CN1625393A - 治疗耳鸣的α2δ配体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过施用 α2δ配体治疗耳鸣的方法，其中α2δ配体例如通式(I)的化合物及其药学上可接受盐，其中R1为氢或直链或支链的低级烷基，n为4－6的整数。
Description
本发明涉及通过施用具有α2δ(alpha2delta)配体活性的化合物预防或治疗耳鸣(tinnitus)的方法。这些化合物对钙通道的α2δ亚单位具有亲和性。这类化合物在文献中还被提作是γ-氨基丁酸(GABA)类似物。
发明背景
耳鸣是一种影响到10-13％人口的医学疾病。因此，近36,000,000的美国人和40,000,000的欧洲人正忍受着这种疾病的煎熬。耳鸣可以被定义为大脑或耳朵在没有明显外部刺激时所感受到的听觉。它实质上是主观的，同时也是在处理包括知觉和心理因素在内的听觉信号的过程中所出现的一种故障现象。
沿着听觉通道无论哪里都可能引起耳鸣。出现持久烦人的耳鸣通常被认为是有心理因素在作祟。耳鸣可能伴随着任何形式的感觉神经听力损伤，特别是听力困难，对噪音迟钝以及曝露在噪音之中。中耳手术、鼓膜成形术、慢性支持性中耳炎(chronic supporative otitis media)以及耳硬化症都可能引起传导性听力损伤以及耳鸣。
有几种α2δ配体是已知的。环状α2δ配体—加巴喷丁(gabapentin)如今可以商购得到(Neurontin，Warner-Lambert Company)，并且其广泛临床应用于癫痫症和神经性疼痛的治疗。这类环状α2δ配体描述在美国专利4,024,175及其分案美国专利4,087,544中。其它系列的α2δ配体描述在美国专利5,563,175以及美国专利6,316,638中。在这里将这些专利的全部内容引作参考。
发明概述
本发明提供预防或治疗哺乳动物所患有的耳鸣疾病的方法，包括施用治疗有效量的α2δ配体或其药学上可接受盐。
本发明方法优选的实施方案使用为通式I的环状氨基酸化合物的α2δ配体，
其中R1为氢或低级烷基且n为4-6的整数，及其药学上可接受盐。特别优选的实施方案使用其中R1为氢且n为5的通式I化合物，该化合物即1-(氨基甲基)-环己烷乙酸，也就是通常已知的加巴喷丁(gabapentin)，另外还有噻加宾(tiagabine)。其它的优选α2δ配体或其药学上可接受盐为通式I的化合物，其中该环状环被比如烷基取代，例如甲基或乙基。典型的这类化合物包括(1-氨基甲基-3-甲基环己基)乙酸、(1-氨基甲基-3-甲基环戊基)乙酸、以及(1-氨基甲基-3，4-二甲基环戊基)乙酸。
在另一优选实施方案中，本发明方法使用通式II的α2δ配体
或其药学上可接受盐，其中：
R1为含有1-6个碳原子的直链或支链未取代烷基、未取代的苯基、或者含有3-6个碳原子的未取代环烷基；
R2为氢或甲基；以及
R3为氢、甲基、或羧基。
在本发明方法中可以使用通式II化合物的非对映异构体和对映异构体。
本发明方法特别优选的实施方案使用为(R)、(S)、或(R，S)异构体的通式II化合物，其中R2和R3皆为氢，R1为-(CH2)0-2-异-C4H9。
本发明方法更优选的实施方案使用名为3-氨基甲基-5-甲基-己酸的通式II化合物，或者特别是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸，也就是现在通常已知的富加巴林(pregabalin)。富加巴林也被称作“CI-1008”和“S-(+)-3-IBG”。
本发明方法另一优选的实施方案使用名为3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸或者3-(1-氨基乙基)-5-甲基己酸的通式II化合物。
本发明方法另一优选的实施方案使用为通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的α2δ配体
或
或
或
或
或其药学上可接受盐，其中：
n为0-2的整数；
m为0-3的整数；
R为磺酰胺(sulfonamide)，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，
或者异羟肟酸；
R1-R14每个独立选自氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，未取代或取代的苄基或苯基，其中取代基选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、三氟甲基、以及硝基；
A’为选自下述的桥环：
其中
Z1-Z4每个独立选自氢或甲基；
o为1-4的整数；以及
p为0-2的整数。
在上述通式1中，当m为2且n为1时，R不为磺酸(Suman-Chaulan N.，et al.，
European Journal of Pharmacology，1993；244：293-301)。
本发明方法另一优选的实施方案使用选自下述的通式III、IIIC、IIIF、IIIG或IIIH化合物：
(1-氨基甲基-环己基甲基)-膦酸；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-膦酸；
(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1S-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1R-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-膦酸；
2-(1-氨基甲基-环己基)-N-羟基-乙酰胺；
(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-N-羟基-乙酰胺(acetamide)；
(反式)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1S-顺式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1R-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1R-顺式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(S)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(R)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺(methanesulfonamide)；
(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1R-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1R-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮(thione)；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1R-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环己基]-甲基胺；
(1S-顺式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环己基]-甲基胺；
(反式)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1S-顺式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1R-反式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1R-顺式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1S-反式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(S)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(R)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环丁基]-甲基胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1R-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1S-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1R-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
C-[1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑(oxathiadiazol)-4-基甲基)-环己基]-甲基胺；
(1S-顺式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环己基]-甲基胺；
(反式)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1S-顺式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1R-反式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1R-顺式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1S-反式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(S)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(R)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环丁基]-甲基胺；
(1-氨基甲基-环己基)-甲磺酰胺；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-甲磺酰胺；
(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1R-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1S-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-甲磺酰胺；
(1-氨基甲基-环己基)-甲基磺酸(methanesulfonic acid)；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-甲基磺酸；
(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(1S-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(1R-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-甲基磺酸；
(1-氨基甲基-环戊基甲基)-膦酸；
2-(1-氨基甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
C-[1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲基胺；
(1-氨基甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1-氨基甲基-环戊基)-甲基磺酸；
(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基甲基)-膦酸；
2-(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮
C-[9-(1H-四唑-5-基甲基)-双环[3.3.1]壬-9-基]-甲基胺；
N-[2-(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
3-(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
C-[9-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-双环[3.3.1]壬-9-基]-甲基胺；
(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基)-甲磺酰胺；
(9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基)-甲基磺酸；
(2-氨基甲基-金刚烷-2-基甲基)-膦酸；
2-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
C-[2-(1H-四唑-5-基甲基)-金刚烷-2-基]-甲基胺；
N-[2-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
3-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
C-[2-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-金刚烷-2-基]-甲基胺；
(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-甲磺酰胺；
(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-甲基磺酸；
(1-氨基甲基-环庚基甲基)-膦酸；
2-(1-氨基甲基-环庚基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环庚基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮
N-[2-(1-氨基甲基-环庚基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
C-[1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环庚基]-甲基胺；
(1-氨基甲基-环庚基)-甲磺酰胺；以及
(1-氨基甲基-环庚基)-甲基磺酸。
本发明方法另一优选的实施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中优选的化合物为那些其中R为选自-NHSO2R15或者-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15为直链或支链烷基或三氟甲基的化合物。
本发明方法另一优选的实施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中特别优选的为N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺。
本发明方法另一优选的实施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中其它的优选化合物为那些其中R为膦酸、-PO3H2的化合物。
本发明方法另一优选的实施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中特别优选的为(1-氨基甲基-环己基甲基)-膦酸和(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸。
本发明方法另一优选的实施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中其它的优选化合物为那些其中R为选自下述杂环的化合物：
和
本发明方法另一优选的实施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中特别优选的为C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环己基]-甲基胺和4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺。
本发明方法特别优选的实施方案使用通式III的化合物，其中：
m为0-2的整数；
p为整数2；以及
R为
或
更优选的是使用名为3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，或其药学上可接受盐的本发明方法实施方案。
更优选的是使用名为3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的本发明方法实施方案。
同样优选的是使用名为3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，或其药学上可接受盐的本发明方法实施方案。
同样更优选的是使用名为3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的本发明方法实施方案。
同样优选的是使用名为C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，或其药学上可接受盐的本发明方法实施方案。
同样更优选的是使用名为C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的实施方案。
本发明方法另一优选的实施方案使用为通式IV化合物的α2δ配体
或其药学上可接受盐，其中：
R1为氢、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者苯基；
R2为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，
含有2-8个碳原子的直链或支链烯基，
含有3-7个碳原子的环烷基，
含有1-6个碳原子的烷氧基，
-烷基环烷基，
-烷基烷氧基，
-烷基OH，
-烷基苯基，
-烷基苯氧基，
-苯基或者取代的苯基；并且
当R2为甲基时，R1为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者苯基。
优选的是使用其中R1为氢、R2为烷基的通式IV化合物的本发明方法实施方案。
本发明方法另一优选的实施方案使用其中R1为甲基、R2为烷基的通式IV化合物。
本发明方法再一优选的实施方案使用其中R1为甲基、R2为甲基或乙基的通式IV化合物。
特别优选的是使用选自下述通式IV化合物的本发明方法实施方案：
3-氨基甲基-5-甲基庚酸；
3-氨基甲基-5-甲基辛酸；
3-氨基甲基-5-甲基壬酸；
3-氨基甲基-5-甲基癸酸；
3-氨基甲基-5-甲基十一烷酸；
3-氨基甲基-5-甲基十二烷酸；
3-氨基甲基-5-甲基十三烷酸；
3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
3-氨基甲基-5-环丁基-己酸；
3-氨基甲基-5-环戊基-己酸；
3-氨基甲基-5-环己基-己酸；
3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；
3-氨基甲基-5-苯基-己酸；
3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸；以及
3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸。
本发明方法另一特别优选的实施方案使用选自下述的通式IV化合物：
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；
(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；
3-氨基甲基-4-异丙基-己酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-庚酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-辛酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-壬酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-癸酸；以及
3-氨基甲基-4-苯基-5-甲基-己酸。
本发明方法另一优选的实施方案使用选自下述的通式IV化合物：
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-异丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔丁氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟代甲氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-羟基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-异丙氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟代甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-苄氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-羟基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-异丙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟代甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-苄氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；
(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；
(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一碳-7-烯酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环丁基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环戊基-己酸；以及
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环己基-己酸。
本发明方法再一更优选的实施方案使用选自下述的通式IV化合物：
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环丙基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环丁基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-8-苯基-辛酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；以及
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸。
本发明方法另一优选的实施方案使用为通式(1A)或(1B)化合物的α2δ配体
或
或其药学上可接受盐，其中：
n为0-2的整数；
R为磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或者
异羟肟酸(hydroxamic acid)；
A为氢或甲基；以及
B为
含有1-11个碳原子的直链或支链烷基，或者
-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y为-O-、-S-、-NR’3，其中：
R’3为含有1-6个碳原子的烷基、含有3-8个碳原子的环烷基、苄基或者苯基，其中苄基或者苯基可以为未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、三氟甲基、以及硝基。
优选的实施方案使用为通式(1A)或(1B)化合物的α2δ配体，其中R为选自-NHSO2R15和-SO2NHR15的磺酰胺(sulfonamide)，其中R15为直链或支链烷基或三氟甲基。
特别优选的实施方案使用选自下述的通式(1A)或(1B)化合物：
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺；
3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮，HCl；
(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；
3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
2-环戊基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2γ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；
3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；以及
2-环丁基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2γ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺。
另一优选的实施方案使用通式(1A)或(1B)化合物，其中R为膦酸、-PO3H2。
另一优选的实施方案使用通式(1A)或(1B)化合物，其中R为
或
更优选的是使用通式(1A)或(1B)化合物的实施方案，其中R为
同样更优选的是使用名为3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，3，4]噁二唑-5-酮的通式(1A)或(1B)化合物，或其药学上可接受盐的实施方案。
更优选的是使用名为3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐的通式(1A)或(1B)化合物的实施方案。
本发明另一实施方案使用为通式V、VI、VII、或VIII化合物的α2δ配体
或其药学上可接受盐，其中n为1-4的整数，如果有立体异构中心，每个中心可以独立地为R或S。
优选的实施方案使用通式V、VI、VII、或VIII化合物，其中n为2-4的整数。
另一优选的实施方案使用通式V化合物。
更优选的实施方案使用选自下述的通式V、VI、VII、或VIII化合物：
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚(inden)-2-基)-乙酸；
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸；
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯(pentalen)-2-基)-乙酸；
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸；
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；以及
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸。
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸。
再一更优选的实施方案使用选自下述的通式V、VI、VII、或VIII化合物：
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-八氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-薁-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯(benzocyclophepten)-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，以及
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸。
更优选的实施方案使用名为(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸的通式V、VI、VII、或VIII化合物，或其药学上可接受盐。
再更优选的实施方案使用名为(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐的通式V、VI、VII、或VIII化合物。
本发明其它优选的实施方案涉及上述治疗耳鸣的方法，其中所使用的α2δ配体选自下述化合物及其药学上可接受盐：
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(S，S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；
(R，S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(S，R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，其中环丁基环处于甲基氨基的反式(trans)位置；以及
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺。
制备这些化合物可以按照下面的描述或者按照在世界专利申请WO99/21824、公开于1999年5月6日，世界专利申请WO 00/76958、公开于2000年12月21日，或者世界专利申请WO 01/28978、公开于2001年4月26日中的描述。在这里将这些申请的全部内容引作参考。
更优选的实施方案使用3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的盐酸盐。
发明详述
用于本发明方法的优选α2δ配体选自通式I的环状氨基酸。这些环状氨基酸描述在美国专利4,024,175及其分案美国专利4,087,544中，在这里将这两篇专利均引作参考。
另一优选的方法使用通式II的α2δ配体，这些化合物描述在美国专利5,563,175中，在这里将其引作参考。
另一优选的方法使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的α2δ配体，这些化合物描述在PCT国际申请公开WO 99/31075中，在这里将其引作参考。
另一优选的方法使用通式IV的α2δ配体，它们描述在PCT国际申请公开WO 00/76958中，在这里将其引作参考。
用于本发明方法的其它优选的α2δ配体为通式(1A)和(1B)化合物，它们描述在PCT国际申请公开WO 99/31074中，在这里将其引作参考。
在这里将其引作参考的PCT国际申请公开WO 01/28978描述了用于本发明方法的其它优选的α2δ配体，它们为通式V、VI、VII、以及VIII化合物。
用于本发明方法中的其它优选的α2δ配体描述在PCT国际申请WO99/31057中，在这里将其引作参考。这类α2δ配体为通式(1D)和(1E)化合物
和
或其药学上可接受盐，其中：
n为0-2的整数；
R为磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，
异羟肟酸；以及
X为-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或者NR’1，其中R’1为氢、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、苄基、-C(O)R’2，其中R’2为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基或-CO2R’3，其中R’3为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、或苄基，其中苄基或苯基可以为未被取代的或者被1-3个选自卤素、三氟甲基、以及硝基的取代基取代。
可用于本发明方法的其它优选的α2δ配体描述在PCT国际申请WO98/17627中，在这里将其引作参考。该实施方案使用为下述通式化合物的α2δ配体
或其药学上可接受盐，其中：
R为氢或低级烷基；
R1为氢或低级烷基；
R2为
含有7-11个碳原子的直链或支链烷基，或者
-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中
X为-O-、-S-、-NR3-，其中
R3为含有1-6个碳原子的烷基、含有3-8个碳原子的环烷基、苄基或苯基；
其中苯基和苄基可以是未被取代的或者被1-3个取代基取代，每个取代基独立选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、以及硝基。
可用于本发明方法的其它优选的α2δ配体描述在PCT国际申请WO99/61424中，在这里将其引作参考。本发明方法的实施方案使用为通式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、或(8)化合物的α2δ配体
或其药学上可接受盐或其前药，其中：
R1-R10每个独立地选自氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，苄基，或苯基；
m为0-3的整数；
n为1-2的整数；
o为0-3的整数；
p为1-2的整数；
q为0-2的整数；
r为1-2的整数；
s为1-3的整数；
t为0-2的整数；以及
u为0-1的整数。
上述引用的全部美国专利和WO公开物据此被引作参考。
术语按照下面的定义，或者按照它们每次出现在说明书中的定义。
应该理解的是，在描述本发明实施方案时，术语“使用”、“利用”、以及“用”、及其派生词可以互相替换使用。
短语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或自由基(radical)，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
除非被另外限定，术语“烷基”为含有1-8个碳原子的直链或支链基团，包括但不限制于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、以及辛基。烷基可以为未被取代的或者被羟基或1-3个氟原子取代。优选的基团为甲基和乙基。
术语“烯基”为含有1个或2个或3个双键的具有2-8个碳原子的直链或支链基团，包括但不限制于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、1-己烯-3-基、以及庚-1，3-二烯-7-基。烯基可以为未被取代的或者被1-3个氟原子取代。
术语“环烷基”指含有3-7个碳原子的环状基团，包括但不限制于环丙基、环丁基、以及环庚基。
苄基和苯基可以为未被取代的或者被1-3个每个独立选自卤素、特别是氟，烷氧基，烷基，以及NH2的取代基取代。
卤素包括氟、氯、溴、以及碘。
术语“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基定义如上。
用于定义本发明通式(1A)、(1B)、III、IIIC、IIIF、IIIG、以及IIIH化合物的术语如下所述。
磺酰胺为那些通式-NHSO2R15或者-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者三氟甲基。
酰胺为通式-NHCOR12化合物，其中R12为含有1-6个碳的直链或支链烷基、苄基、以及苯基。
膦酸为-PO3H2。
磺酸为-SO3H。
异羟肟酸为
杂环为含有1-2个环、带有1-6个选自氧、氮、以及硫的杂原子的基团。
优选的杂环为
和
除了被另外限定，术语烷基为含有1-11个碳原子的直链或支链基团，包括但不限制于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、己基、和正己基、庚基、辛基、壬基、癸基、以及十一烷基。
除非有其它的限定，环烷基基团含有3-8个碳原子，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
苄基和苯基可以为未被取代的或者被1-3个选自羟基、羧基、烷氧羰基、卤素、CF3、硝基、烷基、以及烷氧基的取代基取代。优选被卤素取代。
烷氧基如前面对烷基的定义。
卤素为氟、氯、以及溴，优选为氟和氯。
烷氧羰基为-COO烷基，其中烷基如上定义。优选为甲氧羰基和乙氧羰基。
如N.S.Gee et al.，J.Biol.Chem.，1996，271：5879-5776所述，使用放射配体结合分析仪用[3H]加巴喷丁以及由猪脑组织得到的α2δ亚单位，可以测定与α2δ亚单位结合的程度。
使用Carol A.Bauer在“Assessing Tinnitus and Prospective TinnitusTherapeutics Using a Psychological Animal Model”，Journal of the Associationfor Research in Otolaryngology，2/1：054-064(2001)中描述的方法可以评价化合物治疗耳鸣的效果。
在实践中应用本发明方法的要求就是，以对于治疗耳鸣治疗有效的量施用α2δ配体或其药学上可接受盐。这样的耳鸣治疗量一般为患者体重的约1至约300mg/kg。对于正常体重的成人患者其通常剂量为约10至5000mg/天。在临床治疗中，管理机构例如美国的食品与药品监督管理局(“FDA”)会要求一个具体的治疗有效量。
鉴于开业医生或者兽医的经验、已经公开的临床研究成果、患者(例如哺乳动物)的年龄、性别、重量和大致体况、以及疾病类型和程度、被治疗的疾病或状况(condition)、使用其它治疗剂的情况、以及其它的任何被患者考虑到的因素，在决定哪些要素构成根据本发明方法用于治疗耳鸣的有效量或治疗有效量的α2δ配体或其药学上可接受盐时，通常很多因素会被开业医生或兽医予以考虑到。同样地，给药剂量可以落入上面所列举的范围或浓度之内，也可以在该范围或浓度之外改变，也就是或低或高，这种幅度变化范围取决于个体患者的要求、所治疗疾病的严重程度、以及所使用的具体治疗处方。确定具体情况的适当剂量的属于医生或者兽医的技术范畴。通常，治疗可以由使用较小剂量的α2δ配体开始，该较小剂量小于针对具体患者的最佳剂量。此后可以以小增量的方式增加剂量直到达到在这种情况下的最佳有效量。为了方便，如果需要的话，总的日剂量可以分成几份并在一天中一份一份地给药。
通过将剂量单元形式的活性化合物与药物载体进行配方可以制得α2δ配体或其药学上可接受盐的药物组合物。剂量单元形式的一些例子为片剂、胶囊、药丸、粉剂、含水和无水口服溶液和混悬液、以及在包装中的胃肠外溶液，该溶液含有一个或者更多数目的剂量单元并且适合于再分成个体剂量。
适宜的药物载体的一些例子，包括：药物稀释剂，为明胶胶囊；糖类，例如乳糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、以及纤维素醋酸酞酸酯(cellulose acetate phthalate)；凝胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油，例如花生油、棉花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及可可油(oil oftheobroma)；丙二醇，甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；琼脂；(褐)藻酸；等渗盐水，和磷酸盐缓冲溶液；以及其它通常用于药物组合物中的可配伍物质。
用于本发明的组合物还可以含有其它的组分，例如着色剂、调味剂、和/或防腐剂。如果存在的话，这些原料通常以相对较小的用量使用。如果需要的话，组合物还可以含有其它的通常用于治疗耳鸣的治疗剂。另外，如果需要的话，组合物还可以含有其它的通常用于治疗第二症状的治疗剂，例如可能或者可能不伴随着耳鸣的抑郁或者焦虑。例如，组合物可以含有阿司匹林、萘普生(naprosyn)、或者类似的抗炎止痛剂。
前述组合物中活性组分的百分比可以在较宽的范围内变化，但是为了满足实际应用，优选在固体组合物中浓度为至少10％，在原液体组合物中为至少2％。最令人满意的组合物是那些其中存在相当高百分比的活性成分，例如高达至约95％的组合物。
施用α2δ配体或其药学上可接受盐的优选方式为口服或者肠胃外给药。例如，有效的静脉内剂量在5和50mg之间，有效的口服剂量在20和800mg之间。剂量在治疗引起耳鸣的疾病，例如骨关节炎所用剂量的范围之内，或者如前所述它可以由医生视病人需要而决定。
α2δ配体或其药学上可接受盐可以以任何的形式给药。优选地，给药是以单元剂量的形式。用于本发明的α2δ配体或其药学上可接受盐的单元剂量形式还可以包括其它的用于治疗引起耳鸣的疾病的化合物。
在本发明中使用通式I、II、III、IIIC、IIIF、IIIG、IIIH、IV、(1A)、(1B)、V、VI、VII、或者VIII化合物或其药学上可接受盐，包括加巴喷丁、富加巴林(pregabalin)、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐、或者(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基辛酸的优势包括：这些化合物具有相对的无毒性，易于制备，这些化合物耐受性很好，IV易于得到以及这些药物可以口服给药。另外，特别地这些药物在体内通常不代谢。
本发明方法在用于治疗或预防哺乳动物耳鸣的人用和兽用药物中有用。哺乳动物包括人、猫、狗、马、牛、猪以及羊。
用于本发明方法的一些化合物能够进一步形成药学上可接受盐，包括但不限制于酸加成物和/或碱性盐。酸加成盐由碱性化合物形成，碱加成盐由酸性化合物形成。所有的这些形式都落入用于本发明方法的化合物的范围之内。
用于本发明方法的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐包括由无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等衍生而来的无毒性盐，以及由有机酸，例如脂族一元或二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等衍生而来的无毒性盐。因此这类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐(fumarate)、马来酸盐、扁桃酸盐(mandelate)、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐等。被预期的还有例如精氨酸盐等的氨基酸盐、以及葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.et al.，“Pharmaceutical Salts”，J.of Pharma.Sci.，1977；66：1)。
按照常规方法，通过将化合物的游离碱形式与足量适宜的酸接触生成无毒性盐，这样制得用于本发明方法的碱性化合物的酸加成盐。通过将这样形成的酸加成盐与碱接触，然后按照常规方法分离出化合物的游离碱形式，可以再生化合物的游离碱形式。根据本发明方法所制得的化合物的游离碱形式在某些物理特性例如溶解度、晶体结构、吸湿性等方面稍微不同于其相应的酸加成盐形式，但是对于本发明目的而言，化合物的游离碱形式与其相应的酸加成盐形式是等价的。
按照常规方法，通过将化合物的游离酸形式与无毒性的金属阳离子，例如碱或碱土金属阳离子、或者胺，特别是有机胺接触，这样制得本发明方法的酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐。适宜的金属阳离子的例子包括钠离子(Na+)、钾离子(K+)、镁离子(Mg2+)、钙离子(Ca2+)等。适宜的胺的例子为N，N’-二苄基1，2-乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、1，2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、以及普鲁卡因(参见，例如Berge，supra.，1977)。
按照常规方法，通过将化合物的游离酸形式与足量适宜的碱接触生成盐，这样可以制得用于本发明方法的酸性化合物的碱加成盐。通过将这样形成的盐形式与酸接触，然后按照常规方法分离出化合物的游离酸，可以再生化合物的游离酸形式。用于本发明方法的化合物的游离酸形式在某些物理特性例如溶解度、晶体结构、吸湿性等方面稍微不同于其相应的盐形式，但是对于本发明目的而言，该盐与其相应的游离酸是等价的。
用于本发明方法的某些化合物可能以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。一般来说，包括水合形式在内的溶剂化形式与非溶剂化形式是等价的，并且明确指出其也被包括在本发明范围之内。
用于本发明方法的某些化合物具有一个或多个手性中心，每个中心可能以R或S构型存在。本发明方法可以使用α2δ配体或其药学上可接受盐的任一非对映异构、光学异构、或者立体异构形式，以及它们的混合物。
另外，用于本发明方法的某些化合物可能以几何异构体存在，例如烯基的同向(entgegen，E)和反向(zusammen，Z)异构体。本发明方法可以使用α2δ配体或其药学上可接受盐的任一顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、同向(entgegen)、或者反向(zusammen)异构体，以及它们的混合物。
用于本发明方法的某些化合物可能以两种或两种以上的互变异构形式存在。化合物的互变异构形式可以互相变化，例如经烯醇化作用/脱烯醇化作用等。本发明方法可以使用α2δ配体或其药学上可接受盐的任一互变异构形式，以及它们的混合物。
合成用于本发明方法的α2δ配体或其药学上可接受盐的中间体以及其药学上可接受盐可以由有机化学领域普通技术人员通过变换各种各样的为有机化学领域公知的合成步骤来制备得到。这些合成步骤可以在所列出的一些文献中找到，例如在Reagents for Organic Synthsis，Fieser and Fieser著，John Wiley & Sons，Inc，New York，2000；Comprehensive OrganicTransformations，Richard C.Larock著，VCH Publishers，Inc，New York，1898；Compendium of Organic Synthesis Methods丛书，1989，Wiley-Interscience出版；Advanced Organic Chemistry，4th edition，Jerry March著，Wiley-Interscience，New York，1992；或者Handbook of Heterocyclic Chemistry，Alan R.Katritzky著，Pergamon Press Ltd，London，1985中。作为替代方式，熟练技术人员可以通过广泛检索可利用的数据库，例如那些可由Chemical Abstracts Service，Columbus Ohio或者MDL Information Systems GmbH(以前的BeilsteinInformation Systems GmbH)，Frankfurt，Germany得到的数据库，找到化学文献中用于制备这些中间体的方法。
制备用于本发明方法的化合物可以使用那些可由商业来源购买得到的起始原料、反应试剂、溶剂、以及催化剂，或者它们也可以通过变换前面所引参考资料或者资源中的步骤而方便地制备得到。用于制备发明化合物的起始原料、反应试剂、溶剂、以及催化剂的商业来源包括，例如The AldrichChemical Company，以及其它的Sigma-Aldrich Corporation、St.Louis、Missouri、BACHEM、BACHEM A.G.，Switzerland、或者Lancaster SynthesisLtd，United Kingdom子公司。
合成用于本发明方法的一些化合物可以使用含有反应性官能团的起始原料、中间体、或反应产物。在化学反应过程中，反应性官能团通过使用保护基可以被保护，这样使得反应性官能团对于所采用的反应条件基本上呈惰性。在需要保护基时，在反应步骤完成之前将保护基引入至起始原料上。一旦不再需要该保护基，可以除去该保护基。在合成α2δ配体或其药学上可接受盐的过程中引入保护基，然后再除去它们，这显然属于本领域常规技术的范畴。引入和除去保护基的步骤是已知的并且可参考，例如Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.，Greene T.W.和Wuts P.G.，JohnWiley & Son，New York：New York，1991，其因此被引作参考。这样的话，比如，可以使用例如下述的保护基来保护氨基、羟基、以及其它基团：羧酰基，例如甲酰基、乙酰基、以及三氟乙酰基；烷氧基羰基，例如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、β，β，β-三氯代乙氧基羰基(TCEC)、以及β-碘代乙氧基羰基；芳烷基氧基羰基，例如苄基氧基羰基(CBZ)、对甲氧基苄基氧基羰基、以及9-芴基甲氧基羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基，例如三甲基硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)；以及其它基团，例如三苯基甲基(三苯甲游基)、四氢吡喃基、乙烯基氧基羰基、邻硝基苯(亚)磺酰基、二苯基氧膦基、对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、以及苄基。除去保护基的步骤的例子包括：氢化CBZ基团，例如在50psi的氢气压下、存在例如10％钯-碳的氢化催化剂的条件下；酸解BOC基团，例如在氯化氢的二氯甲烷溶液、三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液等中，将甲硅烷基与氟离子反应，然后使用金属锌还原裂解TCEC基团。
通过参考上述专利或者专利申请公开物，引入用于本发明方法的α2δ配体或其药学上可接受盐的制备方法，或者在下面的方案中对该制备方法进行描述。
根据下述方法可以制备通式III、IIIC、IIIF、IIIG、以及IIIH化合物。
由方案1概括的一般路线可以合成磺酰胺。
方案1
试剂：
(i)二乙基氰基甲基膦酸酯，氢化钠，四氢呋喃；
(ii)硝基甲烷，四丁基氟化铵，四氢呋喃；
(iii)硼烷甲硫醚，甲苯；
(iv)三乙基胺，R15SO2Cl，四氢呋喃；
(v)10％Pd-C，氢气，甲醇。
由方案2概括的一般路线可以合成四唑。
方案2
试剂：
(i)三甲基硅烷基叠氮，三甲基铝(2M己烷溶液)，甲苯；
(ii)阮内镍，甲醇。
由方案3概括的一般路线可以合成酰胺。
方案3
试剂：
(i)二乙基氰基甲基膦酸酯，氢化钠，四氢呋喃；
(ii)硝基甲烷，四丁基氟化铵，四氢呋喃；
(iii)硼烷甲硫醚，甲苯；
(iv)三乙基胺，R15COCl，四氢呋喃；
(v)10％Pd-C，氢气，甲醇。
根据方案4概括的一般路线可以合成例如
的杂环。
方案4
(i)NH2OH·HCl，Et3N；
(ii)iBuOCOCl，吡啶，接着在二甲苯中回流；
(iii)Fe/HCl。
可以在存在例如三乙基胺的碱的条件下，用羟胺盐酸盐处理化合物1[(1-硝基甲基-环己基)乙腈]得到化合物2。
通过在存在例如吡啶的碱的条件下用异丁基氯甲酸酯处理，接着在例如二甲苯的溶剂中回流，可以由化合物2制备得到杂环化合物3。硝基化合物(化合物3)通过还原，例如用铁和盐酸，可以转化成所需要的胺。
由方案5a概括的一般路线可以合成例如
的杂环。
方案5a
由方案5b概括的一般路线可以合成例如
的杂环。
方案5b
由下面的方案6概括的一般路线可以合成例如
的杂环。
方案6
(i)NH2OH·HCl，Et3N；
(ii)1，1’-硫代羰基二咪唑，接着DBU或DBN；
(iii)Fe/HCl。
可以在存在例如三乙基胺的碱的条件下，用羟胺盐酸盐处理化合物1[(1-硝基甲基-环己基)乙腈]得到化合物2。
通过用1，1’-硫代羰基二咪唑接着再用碱，例如1，8-二氮杂双环-[4，5，0]-十一碳-7-烯(DBU)或者1，5-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(DBN)处理，可以由化合物2制备得到杂环化合物3。
硝基化合物(化合物3)通过还原，例如用铁和盐酸，可以转化成所需要的胺。
根据方案7所示的一般路线可以合成例如
的杂环。
方案7
(i)NH2OH·HCl，Et3N；
(ii)1，1’-硫代羰基二咪唑，接着硅胶或BF3·OEt2；
(iii)Fe/HCl。
可以在存在例如三乙基胺的碱的条件下，用羟胺盐酸盐处理化合物1[(1-硝基甲基-环己基)乙腈]得到化合物2。
通过用1，1’-硫代羰基二咪唑处理，接着再用硅胶或者三氟化硼乙醚配合物处理，可以由化合物2制备得到杂环化合物3。
硝基化合物(化合物3)通过还原，例如用铁和盐酸，可以转化成所需要的胺。
根据方案8概括的一般路线可以合成例如
的杂环。
方案8
(i)NH2OH·HCl，Et3N；
(ii)吡啶，SOCl2；
(iii)Fe/HCl。
可以在存在例如三乙基胺的碱的条件下，用羟胺盐酸盐处理化合物1[(1-硝基甲基-环己基)乙腈]得到化合物2。
通过在存在例如吡啶的碱的条件下用亚硫酰氯处理，可以由化合物2制备得到杂环化合物3。
硝基化合物(化合物3)通过还原，例如用铁和盐酸，可以转化成所需要的胺。
下面的实施例是对合成通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的说明，它们并不意味着限制本发明范围。
实施例1
试剂：
(i)二乙基氰基甲基膦酸酯，氢化钠，四氢呋喃；
(ii)硝基甲烷，四丁基氟化铵，四氢呋喃；
(iii)硼烷甲硫醚，甲苯；
(iv)三乙胺，甲基磺酰氯，四氢呋喃；
(v)10％Pd-C，氢气，甲醇然后HCl。
环己基乙烯腈(2)
将氢化钠(60％油溶液，0.80g，20mmol)悬溶于50mL四氢呋喃中并在氮气下冷冻于冰中。逐滴加入氰基甲基膦酸二乙酯(3.85g，22mmol)的10mL四氢呋喃溶液，继续搅拌15分钟，得到透明溶液。加入环己酮(1.90g，19mol)的5mL四氢呋喃溶液，然后将该反应混合物加热至室温。澄清溶液，残余物用乙醚洗涤三次。合并溶液和洗涤液，用稀盐酸和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残余物经二氧化硅色谱法纯化，用4∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱得到为无色油状物的所需产物(1.5g，67％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.50(m，6H)，2.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，5.04(s，1H)。
IR vmax 2933，2859，2217，1633，1449
(1-硝基甲基-环己基)-乙腈(3)
将该腈(化合物2，0.78g，6.44mmol)、硝基甲烷(0.80g，13.11mmol)以及四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，10mL，10mmol)在20mL四氢呋喃中加热至70℃过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用稀盐酸和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残余物经氧化硅色谱法纯化，用3∶1的庚烷/乙酸乙酯洗脱得到为黄色油状物的所需产物(0.83g，71％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.57(s，10H)，2.63(s，2H)，4.52(s，2H)。
对C9H13N2O2的分析计算值：
C，59.32；H，7.74；N，15.37。
实测值：C，59.40；H，7.65；N，15.18。
2-(1-硝基甲基-环己基)-乙基胺(4)
在氮气下，将硼烷甲硫醚(2.0M甲苯溶液，1.3mL，2.6mmol)加入至化合物3(0.4g，2.2mmol)的甲苯(10mL)溶液中。加热至60℃持续3小时之后，冷却混合物，然后依次加入15mL甲醇和15mL 4M HCl的二噁烷溶液。回流1小时之后，将混合物蒸发至干。由乙酸乙酯结晶得到为无色结晶的所需产物(0.23g，47％)；mp 170-173℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)：δ1.30-1.50(m，10H)，1.64-1.69(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，4.57(s，2H)，7.89(s，3H)。
对C9H18N2O2·HCl·0.2H2O的分析计算值：
C，47.77；H，8.64；N，12.38。
实测值：C，47.80；H，8.66；N，12.64。
N-[2-(1-硝基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺(5)
将三乙胺(0.64g，6.3mmol)逐滴加入至含有该胺盐酸盐(化合物4，0.70g，3.1mmol)和甲基磺酰氯(0.36g，6.3mmol)的混合物的四氢呋喃(35mL)溶液中。在室温下搅拌2小时后，过滤混合物，用乙酸乙酯稀释，再用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、以及水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残余物用乙酸乙酯/庚烷结晶得到无色结晶(0.39g，47％)；mp 86-88℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)：δ1.35-1.50(m，10H)，1.55-1.60(m，2H)，2.89(s，3H)，2.99-3.06(m，2H)，4.55(s，2H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)。
对C10H20N2O4S的分析计算值：
C，45.44；H，7.63；N，10.60；S，12.13。
实测值：C，45.77；H，7.64；N，10.58；S，12.17。
N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺盐酸盐(6)
在氮气下，将10％的钯-碳加入至化合物5(0.35g，1.3mmol)的甲醇(50mL)溶液中。在40psi的氢气下振摇该混合物6小时，然后通过keiselguhr过滤。将滤液蒸发至干。依次加入4N HCl的二噁烷溶液以及乙醚，得到为无色结晶固体的产物(0.33g，92％)；mp 196-199℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)：δ1.25-1.45(m，10H)，1.55-1.60(m，5H)，2.70-2.75(m，2H)，2.90-2.95(m，5H)，6.86(t，J＝6.0Hz，1H)，7.86(bs，3H)。
对C10H22N2O2S·HCl·0.25H2O的分析计算值：
C，43.63；H，8.60；N，10.17。
实测值：C，43.43；H，8.64；N，9.95。
实施例2
试剂：
(i)三甲基硅烷基叠氮，三甲基铝(2M己烷溶液)，甲苯；
(ii)阮内镍，氢气，甲醇然后HCl。
1-(1H-四唑-5-基甲基)-环己烷腈(2)
在氮气下，向双腈(Griffiths G.，Mettler H.，Mills L.S.，以及Previdoli F.，Helv.Chim.Acta，74：309(1991))(1.48g，10mmol)的甲苯(20mL)溶液中依次加入三甲基硅烷基叠氮(1.15g，10mmol)和三甲基铝(5mL，2.0M的己烷溶液，10mmol)。加热至90℃过夜之后，将混合物冷却并小心加入乙酸乙酯、冰以及6N盐酸。用乙酸乙酯萃取水相，萃取液用水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发至干。结晶得到所需产物(158mg，8％)。
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环己基]-甲基胺盐酸盐(3)
将四唑(化合物8，158mg，0.83mmol)的甲醇溶液加入至洗过的阮内镍的甲醇悬浮液中。在40psi的氢气下振摇该混合物3.5小时，然后过滤除去催化剂并蒸发至干。残余物在乙酸乙酯和稀盐酸之间分层。分离水相并蒸发至干。由甲醇/乙醚重结晶得到所需产物(44mg，23％)；mp 176-179℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)：δ1.20-1.60(m，10H)，2.84(s，2H)，3.07(s，2H)，8.06(bs，3H)。
实施例3
试剂：
(i)二乙基氰基甲基膦酸酯，氢化钠，四氢呋喃；
(ii)硝基甲烷，四丁基氟化铵，四氢呋喃；
(iii)硼烷甲硫醚，甲苯；
(iv)三乙基胺，乙酰氯，四氢呋喃；
(v)10％Pd-C，氢气，甲醇然后HCl。
环己基乙烯腈(2)
将氢化钠(60％油溶液，0.80g，20mmol)悬浮于50mL四氢呋喃中并在氮气下冷冻于冰中。逐滴加入氰基甲基膦酸二乙酯(3.85g，22mmol)的10mL四氢呋喃溶液并搅拌持续15分钟，得到透明溶液。加入环己酮(1.90g，19mmol)的5mL四氢呋喃溶液，然后将该反应混合物加热至室温。溶液澄清后用乙醚洗涤残余物三次。合并溶液和洗涤液，用稀盐酸和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残余物经二氧化硅色谱法纯化，用4∶1的庚烷/乙酸乙酯洗脱得到为无色油状物的所需产物(1.5g，67％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.50(m，6H)，2.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，5.04(s，1H)。
IR vmax 2933，2859，2217，1633，1449。
(1-硝基甲基-环己基)-乙腈(3)
将该腈(化合物2，0.78g，6.44mmol)、硝基甲烷(0.80g，13.11mmol)以及四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，10mL，10mmol)在20mL四氢呋喃中加热至70℃过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，再用稀盐酸和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残余物经二氧化硅色谱法纯化，用3∶1的庚烷/乙酸乙酯洗脱得到为黄色油状物的所需产物(0.83g，71％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.57(s，10H)，2.63(s，2H)，4.52(s，2H)。
对C9H13N2O2的分析计算值：
C，59.32；H，7.74；N，15.37。
实测值：C，59.40；H，7.65；N，15.18。
2-(1-硝基甲基-环己基)-乙基胺(4)
在氮气下，将硼烷甲硫醚(2.0M甲苯溶液，1.3mL，2.6mmol)加入至化合物3(0.4g，2.2mmol)的甲苯(10mL)溶液中。加热至60℃持续3小时之后，冷却混合物，然后依次加入15mL甲醇和15mL 4M HCl的二噁烷溶液。回流1小时之后，将混合物蒸发至干。用乙酸乙酯结晶得到为无色结晶的所需产物(0.23g，47％)；mp 170-173℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)：δ1.30-1.50(m，10H)，1.64-1.69(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，4.57(s，2H)，7.89(s，3H)。
对C9H18N2O2·HCl·0.2H2O的分析计算值：
C，47.77；H，8.64；N，12.38。
实测值：C，47.80；H，8.66；N，12.64。
N-[2-(1-硝基甲基-环己基)-乙基]-乙酰胺(5)
按照实施例1中步骤4所述方法，将该胺盐酸盐(化合物4，0.50g，2.25mmol)与乙酰氯(0.20g，2.55mmol)和三乙胺(0.45g，4.45mmol)在四氢呋喃中反应。经二氧化硅色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱得到为结晶固体的所需产物(0.35g，69％)；mp 68-70℃。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.40-1.60(m，10H)，1.60-1.65(m，2H)，1.98(s，3H)，3.30-3.40(m，2H)，4.40(s，2H)，5.59(bs，1H)。
N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐(6)
根据实施例1、步骤5所述方法，在10％钯-碳的存在下氢化化合物5(0.30g，1.3mmol)，得到为盐酸盐的产物(0.35g，100％)。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)：δ1.20-1.40(m，10H)，1.40-1.50(m，2H)，1.81(s，3H)，2.75(q，J＝6.0Hz，2H)，2.95-3.05(m，2H)，7.99(bs，3H)，8.06(t，J＝4.8Hz，1H)。
IR vmax 3625，2929，1628，1553，1446，1373，1298。
实施例4
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；盐酸盐
[1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-乙酸(2)
将溶于125mL 1N NaOH和50mL THF中的加巴喷丁(1)(9.37g，0.0547mol)溶液冷却至0℃，然后慢慢加入重碳酸二叔丁酯(13.1g，0.06mol)的200mL THF溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，在旋转式蒸发器上浓缩以除去THF。浓缩液用KH2PO4饱和并用EtOAc萃取3次。EtOAc萃取液用盐水洗涤2次并用MgSO4干燥。蒸发得到14.8g(100％)白色固体，mp109-111℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(m，19H)，2.27(s，2H)，3.11(d，2H，J＝6.84Hz)，4.95(宽峰，1H)。
MS(APCI)m/z 272(M+1)。
对C14H25NO4的分析计算值：
C，61.97；H，9.29；N，5.16。
实测值：C，62.36；H，9.27；N，5.19。
(1-氨基甲酰基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3)
将[1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]-乙酸(2)(152g，0.56mol)溶解于1L THF和三乙胺(66.2g，0.65mol)中，并冷却至-10℃。1小时后，加入异丁醛(84.7g，0.62mol)，然后在0℃下搅拌该非均匀混合物15分钟。向该冷的反应混合物鼓泡通入氨气30分钟，将混合物冷却至室温。搅拌16小时后，在旋转蒸发器上蒸发反应混合物至干，残余物溶解于水中，用EtOAc萃取3次，盐水洗涤2次并用MgSO4干燥。蒸发得到油状物，将该油状物用戊烷结晶得到116.5g(77％)白色晶体；mp 123-125℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(m，19H)，2.12(s，2H)，3.13(d，2H，J＝7.08Hz)，4.97(s，IH)，5.43(s，1H)，7.34(s，1H)。
MS(APCI)271 m/z.(M+1)。
对C14H26N2O3的分析计算值：
C，62.19；H，9.69；N，10.36。
实测值：C，62.00；H，9.72；N，9.96。
(1-氰基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(4)
将氰尿酰氯(39.5g，0.214mol)加入至(1-氨基甲酰基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3)(116g，0.429mol)的400mL DMF溶液中。使用冰-水浴以缓和放热，然后在室温下搅拌反应混合物1.5小时。混合物被倾入至含有120g(1.43mol)NaHCO3的冰-水中，用EtOAc萃取4次。萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。蒸发得到油状物，将该油状物溶解于3∶1的己烷/EtOAc中，用硅胶过滤。蒸发得到白色晶体(86.5g，80％)；mp 54-58℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.5(m，19H)，2.30(s，2H)，3.15(d，2h，J＝7.00Hz)，4.60(宽峰，1H)。
MS(APCI)m/z 253(M+1)。
对C14H24N2O2的分析计算值：
C，66.63；H，9.59；N，11.10。
实测值：C，66.64；H，9.52；N，10.80。
[1-(N-羟基脲基(carbamimidoyl)甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(5)
将羟胺盐酸盐(69.5g，1.00mol)的DMSO(300mL)悬浮液置于冰-水中冷却，加入三乙胺(106.7g，1.05mol)。所放出的热量使温度达到20℃。在该温度下搅拌混合物15分钟，然后将三乙胺盐酸盐过滤并用THF洗涤。浓缩滤液以除去THF，然后加入(1-氰基甲基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(4)(50.4g，0.2mol)，在75℃下加热该混合物15分钟。冷却后，反应混合物用水(1L)稀释并用EtOAc萃取3次。EtOAc萃取液用饱和KH2PO4洗涤1次，饱和NaHCO3洗涤1次，盐水洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。蒸发得到胶状固体，将其在Et2O中研碎，得到白色结晶，25.2g(44％)；mp 125-127℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.5(m 19H)，1.99(s，2H)，3.12(d，2H J＝6.84Hz)，4.93(t，1H，J＝6.84Hz)，5.40(s，1H)。
MS(APCI)m/z 286(M+1)。
对C14H27N3O3的分析计算值：
C，58.92；H，9.54；N，14.72。
实测值：C，58.96；H，9.80；N，14.65。
BOC-加巴喷丁偕胺肟氨基甲酸酯(6)
将[1-(N-羟基脲基甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(5)(25.1g，0.088mol)和吡啶(7.82g，0.099mol)的DMF(200mL)溶液置于冰-水中冷却，同时逐滴加入异丁醛(12.32g，0.09mol)。15分钟后，移去该水浴并在室温下搅拌混合物2小时，用水稀释，再用EtOAc萃取3次。萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。蒸发得到34g(100％)油状物，其直接使用不再纯化。
MS(APCI)m/z 386(M+1)。
[1-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(7)
将BOC-加巴喷丁偕胺肟氨基甲酸酯(33.88g，0.088mol)溶解于二甲苯(250mL)中，回流加热2.5小时。蒸发除去二甲苯，将残余物溶解于Et2O中，用75mL 1N NaOH萃取3次。该碱性萃取液用饱和KH2PO4酸化，，然后用Et2O萃取3次。Et2O萃取液用饱和KH2PO4洗涤1次，盐水洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。蒸发得到17.9g(65％)乳状有色固体，mp 140-143℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.0-1.6(m，19H)，2.42(s，2H)，3.00(d，2H，J＝7.32Hz)，4.86(t，1H，J＝7.08Hz)，11.30(s，1H)。
MS(APCI)m/z 312(M+1)。
对C15H25N3O4的分析计算值：
C，57.86；H，8.09；N，13.49。
实测值：C，58.21；H，8.31；N，13.30。
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；盐酸盐(8)
将溶于4M HCl中的BOC-加巴喷丁噁二唑酮(17.7g，0.0568mol)的二噁烷(200mL)溶液静置1.5小时。浓缩至1/2体积，接着加入Et2O得到沉淀，过滤除去该沉淀，由MeOH重结晶得到白色结晶(12.98g，92.7％)，mp209-212℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.5(m，10H)，2.64(s，4H)，2.79(s，2H)，7.98(s，3H)，12.35(s，1H)。
MS(APCI)m/z 212(M+1)。
对C10H17N3O2·HCl的分析计算值：
C，48.49；H，7.32；N，16.96；Cl，14.31。
实测值：C，48.71；H，7.18；N，17.03；Cl，14.32。
实施例5
[1-(5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(9)
将含有[1-(N-羟基脲基甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(4.85g，0.017mol)、90％1，1′-硫羰基二咪唑(3.96g，0.02mol)以及DBU(10.39g，0.068mol)的混合物的MeCN(150mL)溶液在室温下搅拌19小时。将反应混合物蒸发至干，悬溶于饱和KH2PO4中，然后用EtOAc萃取3次。该EtOAc萃取液用饱和KH2PO4洗涤2次，盐水洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。蒸发后接着用硅胶过滤，3∶1的EtOAc/己烷洗脱，蒸发后得到固体，该固体用Et2O/己烷重结晶得到浅红色固体，2.6g(47％)，mp 160-161℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.6(m，19H)，2.53(s，2H)，3.00(d，2H，J＝7.33Hz)，4.90(t，1H，J＝7.08Hz)，12.88(s，1H)。
MS(APCI)m/z 328(M+1)。
对C15H25N3O3S的分析计算值：
C，55.02；H，7.70；N，12.83；S，9.79。
实测值：C，55.34；H，7.80；N，12.72；S，9.43。
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；盐酸盐(10)
将[1-(5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(9)(2.5g，0.0076mol)溶解于4M HCl和1，4-二噁烷(75mL)中，在室温下搅拌。过滤除去所形成的沉淀，然后用MeOH-Et2O重结晶得到1.31g(66％)白色固体，mp 210-212℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.5(m，10H)，2.79-2.85(m，4H)，7.99(s，3H)。
MS(APCI)m/z 228(M+1)。
对C10H17N3OS·HCl的分析计算值：
C，45.53；H，6.88；N，15.93；S，12.16；Cl，13.44。
实测值：C，45.92；H，6.71；N，15.83；S，11.81；Cl，13.48。
实施例6
试剂：
(i)三甲基甲硅烷基叠氮，二丁基氧化锡，甲苯
(ii)镍催化剂，甲醇
9-(1H-四唑-5-基甲基)-双环[3.3.1]壬烷-9-腈(2)的合成
向双腈(参见WO 9733859)(1.2g，6.38mmol)的甲苯(10mL)溶液中依次加入三甲基硅烷基叠氮(1.48g，12.87mmol)和二丁基氧化锡(0.16g，0.64mmol)。加热至95℃持续3天后，该混合物用乙酸乙酯稀释，1N HCl和水洗涤，硫酸镁干燥，然后蒸发至干。结晶得到所需产物(0.3g，20％)；mp189-191℃。
400MHz NMR(d6-DMSO)δ1.50-1.70(m，4H)，1.75-2.10(m，10H)，3.48(s，2H)。
C-[9-(1H-四唑-5-基甲基)-双环[3.3.1]壬-9-基]-甲基胺盐酸盐(3)的合成
将步骤1所得到的四唑(0.60g，2.59mmol)的甲醇(100mL)溶液加入至洗过的镍催化剂的甲醇悬浮液中。在40psi氢气下将该混合物摇匀过夜，然后过滤除去催化剂，蒸发至干。将残余物溶解在甲醇中同时加入醚状氯化氢。加入乙醚并过滤，得到所需产物(0.19g，22％)，mp 232-236℃。
400MHz NMR(d6-DMSO)δ1.40-1.70(m，8H)，1.75-1.95(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，3.13(s，2H)，3.29(s，2H)，8.0(bs，3H)。
实施例7
试剂：
(i)氰基乙酸乙酯，NaH，THF；
(ii)KCN，EtOH，水，回流；
(iii)三甲基甲硅烷基叠氮，二丁基氧化锡，甲苯；
(iv)镍催化剂，甲醇
2-(1H-四唑-5-基甲基)-金刚烷-2-腈(4)的合成
按照与实施例4中9-(1H-四唑-5-基甲基)-双环[3.3.1]壬烷-9-腈相同的方法制备。
C-[2-(1H-四唑-5-基甲基)-金刚烷-2-基]-甲基胺盐酸盐(5)的合成
将按照类似方法制备的步骤3所获得的腈(0.47g，1.9mmol)与镍催化剂(一满勺，洗过的)在50psi氢气下摇匀过夜。用kieselguhr过滤，蒸发，接着用甲醇和醚状氯化氢处理，得到所需产物，该产物是用甲醇和乙腈结晶得到的(25mg，5％)；mp 250-252℃。
400MHz NMRδ1.49(s，2H)，1.54(d，J＝13.7Hz，2H)，1.59(d，J＝13.7Hz)，1.67(s，2H)，1.83(s，1H)，1.90(s，1H)，1.97(d，J＝12.9Hz，2H)，2.19(d，J＝12.7Hz，2H)，3.15(s，2H)，3.34(s，被水屏蔽)，7.99(bs，3H)。
质谱ES+248(100％，(M+H)+)。
实施例8
试剂：
(i)氰基乙酸乙酯，醋酸铵，乙酸，甲苯
(ii)氰化钾，含水乙醇
(iii)三甲基甲硅烷基叠氮，二丁基氧化锡，甲苯
(iv)镍催化剂，甲醇
(反式)氰基-(3，4-二甲基-环亚戊基)-乙酸乙酯(2)的合成
将反式-3，4-二甲基环戊酮(2.91g，25.94mmol)、氰基乙酸乙酯(2.93g，25.93mmol)、醋酸铵(0.20g，2.60mmol)、以及乙酸(0.31g，5.17mmol)在迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)中与回流甲苯一起加热24小时。冷却后用kieselguhr过滤，蒸发得到为白色(off-white)固体的所需产物(5.0g，93％)。
400MHz NMRδ1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.55-1.70(m，2H)，2.30-2.45(m，2H)，3.08(dd，J＝20.0Hz，8.0Hz，1H)，3.43(dd，J＝20.0Hz，7.0Hz，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)。
质谱ES+208.19(M+H)+，225.19，230.16(100％，(M+Na)+)。
(反式)1-氰基甲基-3，4-二甲基-环戊基腈(3)的合成
用氰化钾(1.57g，24.2mmol)的乙醇/10％水(50mL)溶液回流由步骤1得到的产物过夜。蒸发至干，经使用1∶1的乙酸乙酯/庚烷洗脱的色谱法纯化得到为黄色油状物的所需产物2.9g(74％)。使用1∶1的乙酸乙酯/庚烷，其tlc rf值为0.45。
400MHz NMRδ1.05(d，J＝8.4Hz，3H)，1.07(d，J＝8.8Hz，3H)，1.49(dd，J＝13.2，11.6Hz，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.90(m，1H)，1.96(dd，J＝13.6，14.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝14.0，8.4Hz，1H)，2.48(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.73(s，2H)。
(反式)3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊烷腈(4)的合成
将由步骤2得到的双腈(1.62g，10mmol)与三甲基甲硅烷基叠氮(2.84g，24.7mmol)以及二丁基氧化锡(0.24g，0.96mmol)的甲苯(50mL)溶液加热至100℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用稀盐酸和水洗涤。用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。经使用乙酸乙酯洗脱的色谱法纯化得到为无色油状物的所需产物0.94g，(46％)。
质谱ES+206.23(M+H)+，228.26(M+Na)+。
400MHz NMR CDCl3δ1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz)，1.56(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，1.55-1.65(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.83(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.27(dd，J＝14.0，8.0Hz)，2.35(dd，J＝13.0，6.8Hz，1H)，3.36(s，2H)。
(反式)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲基胺盐酸盐(5)的合成
将由步骤3得到的四唑(0.90g，0.44mmol)和镍催化剂(一满勺，洗过的)一起在甲醇(200mL)中摇匀过夜。混合物用kieselguhr过滤让后蒸发至干。残余物用甲醇和醚状(ethereal)氯化氢处理，然后与重碳酸二叔丁酯(0.80g，3.67mmol)和碳酸氢钠(0.80g，9.52mmol)在二噁烷水溶液(1∶1，20mL)中搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释然后分离水相，酸化，用乙酸乙酯萃取3次。萃取液用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发得到无色油状物。该油状物在二噁烷(5mL)中与4M氯化氢一起搅拌过夜，然后蒸发至干得到所需产物0.24g(76％)。
400MHz d6-DMSOδ0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝5.6Hz，3H)，1.15-1.25(m，3H)，1.35-1.45(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.82(d，J＝13.2Hz，1H)，2.89(d，J＝13.2Hz，1H)，3.04(d，J＝15.2Hz，1H)，3.05(d，J＝15.2Hz，1H)。
质谱ES+210 100％，(M+H)+。
对C10H19N5·HCl·0.5H2O的元素分析计算值：
C，47.14；H，8.31；N，27.49。
实测值：C，47.23；H，7.97；N，27.16。
其中R1和R2如上述定义的通式IV化合物可以根据下面的方法制备。
一般合成方案
方法1(方案9)
a)LiAlH4；
b)吡啶鎓重铬酸盐；
c)三乙基二氧磷基丙酮，NaH；
d)硝基甲烷DBU；
e)i.H2 Pd/C；ii.HCl；iii.离子交换色谱法。
方法2(方案10)
X＝OEt或者手性噁唑烷助剂。
a)三乙基二氧磷基丙酮(triethyl phosphonoacetate)，NaH；
b)i.NaOH，ii.三甲基乙酰氯(pivaloyl chloride)，Et3N，XH；
c)R1MgBr，CuBr2 DMS；
d)NaHMDS，BrCH2CO2tBu；
e)R＝叔丁基i.LiOH，H2O2；ii.BH3，iii.TsCl，ET3N，iv.NaN3，DMSO；
f)R＝乙基i.LiOH，H2O2；ii.BH3，iii.PTSA，THF；iv.HBr EtOH，v.NaN3DMSO；
g)i.H2 Pd/C；ii.HCl，iii.离子交换色谱法。
具体实施例
实施例9的合成：3-氨基甲基-5-甲基庚酸
a)PDC，CH2Cl2；
b)NaH，三乙基二氧磷基丙酮；
c)DBU，CH3NO2；
d)H2，10％Pd/C；
e)6N HCl，回流，离子交换树脂(Dowex 50WX8，强酸性)。
3-甲基-1-戊醛11
向搅拌过的吡啶鎓重铬酸盐(112.17g，298.1mmol)的二氯甲烷(500mL)悬浮液中加入3-甲基-1-戊醇10(15g，146.79mmol)。搅拌2.5小时后，加入400mL(乙)醚，继续搅拌5分钟。将该混合物的滤液浓缩至少量体积，经硅酸镁(Florisil)柱处理。化合物用石油醚洗脱，再经硅胶柱色谱法处理，用10％乙醚的石油醚溶液作为洗脱剂，得到11(6.5g，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.72，(d，-CHO)，2.38(dd，1H，-CH2CHO)，2.19(dd，1H，-CH2CHO)，1.95(m，1H，C2H5(CH3)CHCH2)，1.4-1.0(m)，0.9-0.8(m)。
5-甲基-2-庚烯酸乙酯12
氢化钠(60％分散液，2.4g，65mmol)用己烷洗过后，将其悬溶于60mL二甲氧乙烷中。于冰水中冷却的同时慢慢加入三乙基二氧磷基丙酮，持续约5分钟。在0℃下搅拌反应15分钟，然后加入3-甲基-1-戊醛11(6.5g，65mmol)的甲氧乙烷溶液20mL。回流过夜后，浓缩，加入水和己烷，分离有机层，弃去含水部分。溶液用盐水洗涤2次，然后硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂得到12(6.75g，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.89(m，1H，-CH2CH：CHCOOEt)，5.77(d，1H，-CH2CH：CHCOOEt)，4.16(q，2H，-COOCH2CH3)，2.15和1.98(1H单峰和多重峰，-CH2CH：CHCOOEt)，1.48(m，1H，C2H5(CH3)CHCH2)，1.30-1.10(m)，以及0.83。
5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13
在室温下的氮气氛中，将5-甲基-2-庚酸乙酯12(6.75g，39.70mmol)、DBU(6.0g，39.7mmol)、硝基甲烷(21.97g，359.9mmol)的80mL乙腈溶液搅拌过夜。混合物浓缩至油状物。该油状物的醚溶液用1N HCl、盐水洗涤，然后干燥。蒸发得到轻油(light oil)，该轻油经硅胶色谱法处理，用5％-10％乙醚的石油醚溶液洗脱得到13(3.6g，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.49-4.39(m)，4.12-4.07(m)，3.61(m)，2.36(m)，1.36-1.18(m)，0.86-0.79。
3-氨基甲基-5-甲基庚酸(实施例9)
在20％Pd/C存在下，在乙醇中氢化5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13(3.6g)，然后蒸发得到14。加入6当量的盐酸30mL回流过夜。减压下蒸发除去溶剂，残余物与甲苯共沸。残余物的水溶液经已用HPLC纯度水洗至中性的Dowex 50WX 8-100离子交换树脂处理。该柱用水洗脱直到洗脱液为中性PH，然后再用0.5N NH4OH溶液洗脱得到含有3-氨基甲基-5-甲基庚酸的部分。合并各部分，再用C18柱色谱法处理。化合物用40％甲醇的水溶液洗脱，由甲醇-乙醚结晶得到实施例9 630mg。
1H-NMR(CD3OD)δ2.83(m，1H)，2.75(m，1H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)，1.95(1H，bs)，1.38(1H，m)，1.3-1.15(m，2H)，1.14-0.95(m，2H)，0.80(m，2CH3)。
MS在(M+1)174发现分子离子，在156、139、以及102也发现其它的离子。
对C9H19NO2的分析计算值：
C，62.39；H 11.05；N 8.08。
实测值：C，62.00；H，10.83；N，7.98。
下述实施例可以按照类似的方法制备。
3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；
3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；
3-氨基甲基-5-甲基-十三烷酸；
3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
3-氨基甲基-5-环丁基-己酸己酸；
3-氨基甲基-5-环戊基-己酸；
3-氨基甲基-5-环己基-己酸；
3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；
3-氨基甲基-5-苯基-己酸；
3-氨基甲基-5-(2-氯代苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(3-氯代苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(4-氯代苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸；以及
3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸。
实施例10：(3R，4S)3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸的合成
实施例10
试剂和条件：
a)(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮，(CH3)3CCOCl，Et3N，LiCl，THF，-20至23℃；
b)MeMgCl，CuBrSMe2，THF，-35℃；
c)NaHMDS，BrCH2CO2tBu，THF，-78℃至-40℃；
d)LiOH，H2O2，THF，H2O，25℃；
e)BH3SMe2，THF，0-25℃；
f)pTsCl，吡啶，25℃；
g)NaN3，DMSO，60℃；
h)阮内镍，MeOH，H2；
i)3M HCl，回流，离子交换树脂(Dowex 50WX8，强酸性)。
[R-(E)]3-(4-甲基-戊-2-烯酰基(enoyl))-4-苯基-噁唑烷-2-酮16
在-20℃下，将三甲基乙酰氯(7.8g，0.065mol)加入至酸14(6.9g，0.06mol)和三乙胺(18g，0.187mol)的THF(200mL)溶液中。1小时后，加入氯化锂(2.35g，0.55mol)和(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮(8.15g，0.05mol)，然后加热该稠的悬浮液至室温。20小时后，过滤悬浮液，浓缩滤液。所得到的固体用己烷/乙酸乙酯(5∶1)重结晶得到为白色固体的噁唑烷酮16(8.83g，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，7.18(dd，1H，J＝15.4和1.2Hz)，7.02(dd，1HJ＝15.4和6.8Hz)，5.45(dd，1H，J＝8.8和3.9Hz)，4.68(t，1H，J＝8.8Hz)，4.22(dd，1H，J＝8.8 and 3.9Hz)，2.50(m，1H)，1.04(d，1H，J＝1.4Hz)，1.02(d，1H，J＝1.4Hz)。
MS，m/z(相对强度)：260[M+H，100％]。
(3R，3R*)3-(3，4-二甲基-戊酰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮17
在-20℃下，向溴化亚铜(I)-二甲硫醚络合物的THF(45mL)溶液中加入氯化甲基镁(3M THF溶液)。20分钟后，逐滴加入噁唑烷酮16(3.69g，0.014mol)的THF(20mL)溶液持续10分钟。2.5小时后，通过加入饱和的氯化铵水溶液结束反应。将所得到的两层分离，水相用乙醚萃取。合并的有机相用1M盐酸洗涤，然后再用5％氢氧化铵水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4并浓缩得到为白色固体的噁唑烷酮17(3.39g，88％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，1H)，5.40(dd，1H，J＝8.8和3.7Hz)，4.63(t，1H，J＝8.8Hz)，4.21(dd，1H，J＝8.8和3.7Hz)，2.85(dd，1H，J＝16.1和5.6Hz)，2.8(dd，1H，J＝16.1和8.5Hz)，1.90(m，1H)，1.56(m，2H)，0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.78(d，3H，J＝6.8Hz)，0.75(d，3H，J＝6.8Hz)。
MS，m/z(相对强度)：276[M+H，100％]。
[3R-(3R*(R*)，4S*)-4，5-二甲基-3-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-己酸叔丁酯18
在-78℃下，将双(三甲基硅烷基(trimethyl silyl))胺化(amide)钠(14.4mL，0.014mol，1M THF溶液)加入至噁唑烷酮17(3.37g，0.012mol)的THF(35mL)溶液中。35分钟后，加入溴代乙酸叔丁酯(3.5g，0.018mol)同时立即将溶液加热至-40℃。3小时后，通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭反应。将所得到的两层分离，水相用乙醚萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。快速色谱法(flash chromatogramphy)(9∶1-5∶1的己烷/乙酸乙酯梯度)处理得到为白色固体的酯18(3.81g，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.37(dd，1H，J＝8.4和3.1Hz)，4.67(t，1H，J＝8.7Hz)，4.41(dt，1H，J＝12.0和3.5Hz)，4.25(dd，1H，J＝8.68和3.1Hz)，2.65(dd，1H，J＝16.9和12.0Hz)，2.25(dd，1H，J＝16.9和3.5Hz)，1.6(m，1H)，1.45(m，1H)，1.23(s，9H)，1.02(d，1H，J＝6.5Hz)，0.93(d，1H，J＝6.7Hz)，0.80(d，1H，J＝7.0Hz)。
MS，m/z(相对强度)：429[M-H+CH3CN，100％]，388[M-H，20％]。
(3R，4S)-2-(1，2-二甲基-丙基)-琥珀酸4-叔丁酯19
向噁唑烷酮19(3.62g，9.3mmol)的THF(54mL)/水(15mL)溶液中加入氢氧化锂(20mL的0.8M水溶液，0.016mol)/H2O2(5.76mL的30％水溶液)的预混溶液。7小时后，溶液用水稀释并加入亚硫酸钠(～10g)。继续搅拌0.5小时，将两层分离，水相用乙醚萃取。然后用1M盐酸处理水相使其呈酸性(pH2)再用乙醚萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。快速色谱法(5∶1的己烷/乙酸乙酯)处理得到为无色油状物的酸19(2.1g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.0(m，1H)，2.55(dd，1H，J＝16.6和11.2Hz)，2.27(dd，1H，J＝16.6和3.4Hz)，1.70(m，1H)，1.53(m，1H)，1.45(m，1H)，1.43(s，9H)，0.95(d，1H，J＝6.8Hz)，0.90(d，1H，J＝6.6Hz)，0.83(d，1H，J＝6.8Hz)。
MS，m/z(相对强度)：243[M-H，100％]。
(3R，4S)-3-羟甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯20
在0℃下，将硼烷-甲硫醚络合物(16mL，0.032mol的2M THF溶液)加入至搅拌后的酸19(1.96g，8mmol)的THF(20mL)溶液中。20小时后，加入甲醇直到不再产生气泡，浓缩溶液。快速色谱法(5∶1的己烷/乙酸乙酯梯度)处理得到为无色油状物的醇20(1.29g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.62(m，1H)，2.32(m，1H)，2.14(m，1H)，1.6(m，1H)，1.45(s，9H)，1.35(m，1H)，0.93(d，1H，J＝6.8Hz)，0.86(d，1H，J＝6.8Hz)，0.77(d，1H，J＝6.9Hz)。
MS，m/z(相对强度)：175[M-tBu，100％]。
(3R，4S)-4，5-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-己酸叔丁酯21
在0℃下，将对-甲苯磺酰氯(847mg，4.4mmol)加入至搅拌后的醇6(850mg，3.7mmol)、DMAP(10mg，0.08mmol)以及三乙胺(1.23mL，8.88mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加热溶液至室温。15小时后，依次用1N盐酸和盐水洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。快速色谱法(100-92％己烷/乙酸乙酯梯度)处理得到厚胶状的甲苯磺酰酯7(1.22g，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，3.92(m，1H)，2.38(s，3H)，2.20(m，2H)，1.95(m，1H)，1.40(m，1H)，1.32(s，9H)，1.27(m，1H)，0.78(d，1H，J＝6.6Hz)，0.73(d，1H，J＝6.6Hz)，0.63(d，1H，J＝7.1Hz)。
MS，m/z(相对强度)：311[85％]，198[100％]，157[95％]。
(3R，4S)-3-叠氮基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯22
将甲苯磺酰酯21(1.19g，3.1mmol)和叠氮化钠(402mg，6.2mmol)的DMSO(15mL)溶液加热至60℃持续2.5小时。加入水(100mL)然后用乙醚萃取该溶液。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。快速色谱法(9∶1的己烷/乙酸乙酯)处理得到为无色油状物的叠氮化物22(628mg，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.4(dd，1H，J＝12.21和6.11Hz)，3.3(dd，1H，J＝21.11和6.59Hz)，2.30(dd，1H，J＝15.14和3.66Hz)，2.25(m，1H)，2.05(dd，1H，J＝15.14和9.04Hz)，1.55(m，1H)，1.45(s，9H)，1.35(m，1H)，0.95(d，1H，J＝6.59Hz)，0.90(d，1H，J＝6.83Hz)，0.80(d，1H，J＝7.08Hz)。
MS，m/z(相对强度)：228[M-N2，35％]，172[M-N2tBu，100％]。
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯23以及[4R-[4R*(S*)]]-4-(1，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮24
在氢气氛下，将叠氮化物8(640mg，2.5mmol)和阮内镍(1g)的甲醇(50mL)溶液摇匀4小时。过滤溶液，浓缩滤液得到胺23和内酰胺24的混合物，其直接使用不再纯化。
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸(实施例10)
将胺23和内酰胺24(500mg)的3M盐酸溶液加热至回流9小时，然后在室温下搅拌15小时。浓缩溶液，将所得到的固体进行一系列的纯化，包括：离子交换色谱法(Dowex 50WX8，强酸性)处理、形成草酸盐、然后再用离子交换色谱法(Dowex 50WX8，强酸性)处理得到为白色固体的实施例10(343mg)。
1H NMR(D2O)δ2.87(m，2H)，2.22(dd，1H，J＝15.4和3.4Hz)，2.12(m，1H)，1.93(dd，1H，J＝15.4和9.5Hz)，1.38(m，1H)，1.12(m，1H)，0.77(d，1H，J＝6.6Hz)，0.74(d，1H，J＝6.6Hz)，0.70(d，1H，J＝6.8Hz)。
MS，m/z(相对强度)：174[M+H，100％]。
按照类似的方法可以制备下面的实施例：
3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；
(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；
3-氨基甲基-4-异丙基-己酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-庚酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-辛酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-壬酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-癸酸；以及
3-氨基甲基-4-苯基-5-甲基-己酸。
方法3(方案11)
其中
R3＝OMe或H
R4＝Me，Et
n＝0-2
具有结构30的化合物可以由具有结构29的化合物通过在室温左右的温度下，用酸水溶液例如盐酸等处理并回流而制备得到。作为替代方式，具有结构30的化合物也可以由具有结构32的化合物通过用三氟乙酸在例如CH2Cl2或EtOAc等的溶剂中处理而制备得到。化合物32可以通过在碱性媒质中水解Boc保护的内酰胺例如化合物31制备得到，该化合物31本身可以由具有结构29的化合物通过用二-叔丁基重碳酸酯在例如THF等的溶剂中处理而制备得到。例如Boc-内酰胺31用氢氧化钠水溶液处理可以得到酸32。
具有结构29的化合物可以由具有结构28(n＝0)的化合物通过用金属钠或锂在氨水中处理而制备得到。该反应优选使用金属钠在氨水中完成。作为替代方式，具有结构29的化合物也可以由具有结构28(n＝1或2)的化合物通过用硝酸铵高铈在乙腈和水的混合物中处理而制备得到。文献中已知的用于从氮上除去取代的烷氧基苄基的其它方法描述在Green，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，2ed，1991，本发明也可以使用这些方法。
具有结构28的化合物可以由具有结构27的化合物(其中LG为例如卤化物或烷基磺酸酯的适宜离去基团，优选使用碘化物)通过本领域已知的碳-碳双键形成反应而制备得到。文献中记载的几种在多种金属盐存在下，将有机卤化物或有机烷基磺酸酯与有机金属试剂偶联的方法概述在Comprehensive Organic Synthesis，volume 3：413中，本发明也可以使用这些方法。例如，具有结构28的化合物可以由具有结构27的化合物(其中LG为碘化物)通过用适宜的仲卤化物(氯化物和碘化物)在金属镁、碘以及溴化铜二甲硫醚存在下，在例如四氢呋喃等的溶剂中处理而制备得到。作为替代方式，也可以使用根据El Marini，Synthesis，1992：1104的方法。这样，具有结构28的化合物可以由具有结构27的化合物(其中LG为碘化物)通过用适宜的甲基取代的仲卤化物例如碘化物在镁、碘以及四氯铜酸锂存在下，在例如四氢呋喃等的溶剂中处理而制备得到。
具有结构27的化合物包括有适宜的离去基团，该离去基团可以与适宜的亲核试剂发生亲核取代。这类离去基团的例子包括卤化物例如氯化物、溴化物或碘化物，以及磺酸酯例如甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸酯(triflate)、三氟甲苯磺酰酯(nosylate)等。具有结构27的化合物(其中LG＝碘化物)可以由具有结构26的化合物通过用碘、三苯基膦、以及咪唑在例如甲苯等的溶剂中处理而制备得到。
具有结构26的化合物可以由具有结构25的化合物通过用例如硼氢化钠的金属硼氢化物在例如四氢呋喃或DME等的溶剂中处理而制备得到。
按照类似于Zoretic et al，J.Org.Chem.，1980；45：810-814或者Nielsen et alJ.Med.Chem.，1990；33：71-77的方法，使用适宜的苄基胺，例如但不限制于苄基胺、4-甲氧基苄基胺或者2，4-二甲氧基苄基胺可以制备得到化合物25。
作为替代方式，如下所述，可以用金属钠和氨水处理具有结构26的化合物得到4-羟甲基-吡咯烷酮，该4-羟甲基-吡咯烷酮可以被碘化得到4-碘代甲基-吡咯烷酮。按照上述的方法，4-碘代甲基-吡咯烷酮可以接着与有机金属试剂发生偶联而不用对内酰胺上的氮进行保护。
类似于上述方法，可以使用具有结构33的内酰胺(参见Nielsen et.al.，J.Med.Chem.，1990；33：71-77有关制备的一般方法)以在产物氨基酸C3位置上形成稳定的立体化学。
按照这种方法可以制备的化合物包括：
3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；
3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；
3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸
3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-环丙基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-环丁基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；
(3S)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
(3S)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；
(3S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；
(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；
(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；
3-氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-7-环丙基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-环丁基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；
3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；
3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；
3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；
3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；
3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；
3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；
3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；
(E)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(E)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；以及
(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸。
方法4(方案12)
具有结构40的化合物可以在介于-78℃与室温之间的温度下，由具有结构39的化合物通过用二乙氨基硫三氟化物在例如二氯甲烷的溶剂中处理而制备得到。其它的例如在Wilkinson，Chem.Rev.1992；92：505-519中所示例的醇类氟化方法是已知的并且也可以使用。如上述的方法3所述，具有结构40的化合物可以转化成必需γ-氨基酸。
具有结构39的化合物可以由具有结构38的化合物通过用四氧化锇和高碘酸钠在例如THF和水的溶剂中处理，然后再在例如乙醇的溶剂中用硼氢化钠还原所得到的中间体而制备得到。
具有结构38和34的化合物可以由具有结构33的化合物按照方法3所述的原理制备得到。
合成醇39(n＝0)的替代方法包括：用例如硼氢化钠的金属硼氢化物在例如四氢呋喃或DME等的溶剂中处理具有结构36的化合物得到具有结构37的化合物，按照类似于制备具有结构40的化合物的方法氟化该具有结构37的化合物。具有结构36的化合物可以由具有结构35的化合物通过在室温左右的温度下，用氯化钠或氯化锂在DMSO水溶液中处理并回流而制备得到。优选使用氯化钠在回流的DMSO水溶液中完成该反应。具有结构35的化合物可以由具有结构34的化合物通过用适宜的甲基丙二酸二酯，例如甲基丙二酸二甲酯等与氢化钠在例如DMSO或THF的溶剂中处理而制备得到。优选通过向甲基丙二酸二甲酯的DMSO溶液中依次加入NaH和预先溶于DMSO中的内酰胺34(其中LG优选为碘化物或者如方法3所定义)而完成该反应。
如上述的方法所述，化合物39和37可以转化成带有羟基的游离氨基酸。
下述化合物可以按照这种方法制备：
(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
(3S)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-羟基-5-甲基-庚酸；以及
(3S)-3-氨基甲基-6-羟基-5-甲基-己酸。
方法5(方案13)
具有结构41的化合物可以由具有结构39的化合物通过用适宜的例如碘甲烷等的烷基碘化物(或者烷基磺酸酯)与例如正丁基氢化锂或氢化钠等的碱，在例如DMSO或THF的溶剂中处理而制备得到。优选通过向该醇的DMSO溶液中依次加入NaH和烷基碘化物，然后再在室温左右的温度下加热该反应混合物并回流而完成该反应。具有结构41的化合物向γ-氨基酸的转化在前面已经描述过。
作为替代方式，具有结构41的化合物可以由具有结构42的化合物(其中LG＝碘化物、溴化物或者磺酸酯、如方法3所例举的)通过用适宜的烷氧基阴离子在例如DMSO或THF等的溶剂中处理而衍生得到。具有结构42的化合物还可以用作如方法3所概述的方法中碳-碳双键形成步骤中的底物。
按照这种方法可以制备的化合物包括：
(3S)-3-氨基甲基-7-羟基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-氟代甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-羟基-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-氟代甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；以及
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸。
方法6(方案14)
如上所示，具有结构53的化合物可以由具有结构45的化合物按照如Hoekstra et.al.，Organic Process Research and Development，1997；1：26-38所述的方法制备得到。
具有结构45的化合物可以由具有结构44的化合物通过用三氧化铬的水/硫酸溶液处理而制备得到。清除44中的石蜡的替代方法可以使用如Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，ACS 1990：77所详细描述的方法。
具有结构44的化合物(其中R2＝烷基、支链烷基、环烷基、烷基-环烷基)可以由(S)-香茅基溴通过本领域已知的以及如方法3所述的碳-碳双键形成反应而制备得到。用烷氧基阴离子取代(S)-香茅基溴中的卤化物也可以用于制备具有结构44的化合物，其中R＝烷氧基或苯氧基醚类(这种适宜的取代基如通式1)。通过用例如氢化钠的碱处理(S)-香茅醇、再将所得到的醇盐用适宜的烷基卤化物处理得到醚类，这样，作为替代方式(S)-香茅醇也可用于制备具有结构44的化合物。在另一方法中，(S)-香茅基溴(或者适宜的磺酸酯，例如但不限制于甲基磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯基酯)可以用适宜的金属硼氢化物或者例如LAH的氢化铝类还原，得到(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯。
本领域技术人员应该理解的是，选择合适的R-或S-香茅醇或者R-或S-香茅基溴可以得到所需要的在其C5位置上异构的产物氨基酸。
按照这种方法可以制备的化合物包括：
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，SS)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；
(3S，SS)-3-氨基甲基-7-异丙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟代甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-苄氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，SS)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，SR)-3-氨基甲基-7-环丙基-5-甲基-庚酸；
(3S，SR)-3-氨基甲基-7-环丁基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸；
(3S，SR)-3-氨基甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
(3S，SR)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
(3S，SR)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
(3S，SS)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；
(3S，SR)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；以及
(3S，SR)-3-氨基甲基-5，10-二甲基-十一烷酸。
方法7(方案15)
具有结构58的化合物可以由具有结构57的化合物通过用三氟化硼二乙醚酯(borontrifluoride diethyletherate)和三乙基硅烷在例如CH2Cl2的溶剂中处理而制备得到。作为替代方式，也可以使用如Meyers，J.Org.Chem.，1993；58：36-42所描述的方法，也就是用氰代硼氢化钠在溶剂，例如THF/甲醇与3％HCl的甲醇溶液中处理具有结构57的化合物。
具有结构57的化合物可以由具有结构56的化合物通过用二甲基胺在例如DMF等的溶剂中，根据Koot，Tetrahedron Lett.，1992；33：7969-7972的方法处理而制备得到。
具有结构56的化合物可以由具有结构54的化合物通过在标准金属转移条件下将适宜的伯卤化物55(碘化物、溴化物、或者氯化物)用tBuLi处理，然后再将所得到的有机金属试剂用适宜的铜盐，例如但不限制于氯化铜、溴化铜或碘化铜处理而制备得到。将所得到的有机铜酸盐加入至内酰胺(参见Koot et al，J.Org.Chem.，1992；57：1059-1061有关手性内酰胺54的制备)的例如THF等的溶液中。Koot，Tetrahedron Lett.，1992；33：7969-7972具体示例了这种方法。
本领域熟练人员应该理解的是，选择合适的R-或S-伯卤化物55可以得到所需要的在其C5位置上异构的产物氨基酸。
按照这种方法可以制备的化合物包括：
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-异丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔丁氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟代甲氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-异丙氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟代甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-苄氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，10-二甲基-十一烷酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，SR)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；
(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；以及
(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一-7-烯酸。
方法8(方案16)
具有结构60的化合物可以由具有结构59的化合物通过用适当取代的苯酚(包括苯酚)在Mitsunobu，Synthesis，1981：1所描述的条件下处理而制备得到。
具有结构59的化合物可以由具有结构39的化合物通过用金属钠或锂等的氨水溶液处理而制备得到。优选使用金属钠的氨水溶液来完成该反应。
直接水解化合物60可以得到所需要的氨基酸或者可以使用水解Boc保护的内酰胺的方法。
按照这种方法可以制备的化合物包括：
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；以及
(3S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸。
方法9 C-4取代的类似物的合成(方案17)
具有结构64的化合物可以由具有结构63的化合物通过在50psi氢气下，在例如阮内镍的催化剂和例如三乙胺的碱的存在下，在例如甲醇的有机溶剂中处理63而制备得到。所得到的产物然后用酸的水溶液，例如6NHCl在室温左右的温度下处理并回流。所得到的混合物可以经离子交换色谱法分离出产物64。
具有结构63的化合物可以由具有结构62B的化合物通过用适宜的碱，例如但不限制于氢化钠、正丁基锂等和烷基化试剂，例如叔丁基溴乙酸酯(bromoacetate)或苄基溴乙酸酯在例如DMSO或者THF等的溶剂中处理而制备得到。优选通过使用氢化钠处理具有结构62B的化合物的THF溶液，然后再用叔丁基溴乙酸酯烷基化所得到的阴离子来完成该反应。
具有结构62B的化合物可以由具有结构62A的化合物通过在50℃左右的温度下，用氯化钠的例如含水DMSO的溶液处理并回流而制备得到。
具有结构62A的化合物可以由具有结构61的化合物通过用适宜的烷基金属卤化物，例如烷基锂试剂或者有机镁卤化物在例如THF或乙醚的溶剂中，在铜盐，例如但不限制于碘化铜、溴化铜二甲硫醚的存在下处理而制备得到。作为替代方式，通过用烷基镁的氯化物在室温或低于室温的温度下处理该腈的例如乙醚的溶液可以完成该反应。
具有结构61的化合物可以根据已知文献所记载的缩合异丁醛与氰基乙酸甲酯的方法制备得到。
方法10：C-4取代(方案18)
具有双支链的3-取代α2δ配体72可以由叠氮化物71经两步制备得到：在贵金属催化剂例如5％钯/碳存在下将叠氮化物71氢化，然后用强酸例如6N HCl回流水解所得到的内酰胺。终产物72可以用离子交换色谱法分离。
化合物71可以经两步制备得到：在例如0℃的温度下，将例如70的内酯用HBr在例如乙醇的溶剂中处理，然后在介于10℃至80℃之间的温度下，将所得到的溴化物与叠氮化钠在例如二甲基亚砜的溶剂中反应。
内酯70可以经两步制备得到：在介于0℃至100℃之间的温度下，在催化量的三氯化钌的存在下，将例如69的化合物在例如乙腈的溶剂中用例如高碘酸钠的氧化剂氧化，然后接着在介于25℃至70℃之间的温度下，用碳酸钾的甲醇溶液处理所得到的化合物，随后再在室温下用例如对甲基苯磺酸的酸在例如回流THF的溶剂中，或者用酸的水溶液例如HCl的水溶液处理。
例如69的化合物可以通过这样制备得到：将例如68的化合物用氢化物还原剂例如氢化铝锂在例如乙醚或THF的溶剂中还原，然后在例如三乙胺或吡啶等碱的存在下，将所得到的醇与酰化试剂例如乙酸酐反应。
具有结构68的化合物可以通过将例如67的化合物与氢气在大约50psi下，在贵金属催化剂例如5％钯-碳的存在下在例如甲醇的溶剂中反应而制备得到。具有通式67的化合物可以通过将具有结构66的化合物与用溴化氢气体饱和的乙醇溶液反应而制备得到。例如66的化合物可以由例如65的化合物通过用一种例如具有如二异丙基胺锂的强碱的化合物在例如THF的溶剂中、例如-78℃的温度下处理，然后再将所得到的阴离子与例如苄基溴化物或者苄基碘化物的化合物反应而制备得到。由文献中已知的方法可以制备得到具有结构68的化合物(R＝H或者低级烷基)的光学形式(Davies，J.Org.Chem.，1999；64(23)：8501-8508；Koch J.Org.Chem.，1993；58(10)：2725-37；Afonso，Tetrahedron，1993；49(20)：4283-92；Bertus，Tetrahedron，Asymmetry 1999；10(7)：1369-1380；Yamamoto，J.Am.Chem.Soc.，1992；114(20)：7652-60)。
具体实施例
实施例11：3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成
1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮74
将硼氢化钠(8.0g，0.211mol)加入至甲基-1-苄基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸酯73(参见Zoretic et al，J.Org.Chem.，1980；45：810-814有关合成的一般方法)(32.0g，0.137mol)的1，2-二甲氧乙烷(600mL)溶液中并回流19小时。将反应冷却至室温同时加入200mL水。反应用1M柠檬酸猝灭然后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，然后蒸发至干得到17.47g，62％的为透明油状物的醇74。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.38(d，1H，J＝14.7)，4.46(d，1H，J＝14.7)，3.56(m，2H)，3.36(m，1H)，3.10(m，1H)，2.52(m，2H)，2.26(m，1H)。
MS，m/z(相对强度)：207[M+2H，66％]。
IR(KBr)3345，2946，2866，1651，1445，1025，737，以及698cm-1。
1-苄基-4-碘代甲基-吡咯烷-2-酮75
向醇74(11.18g，0.056mol)的甲苯(210mL)溶液中依次加入三苯基膦(20.0g，0.076mol)、咪唑(10.8g，0.159mol)、以及碘(19.0g，0.075mol)。该悬浮液搅拌1.5小时后，将上清液倾入至另一烧瓶中。粘性黄色残余物用乙醚洗涤两次并合并洗液。蒸发除去溶剂，残余物经二氧化硅色谱法处理，用1∶1的丙酮/己烷洗脱得到7.92g，46％的为黄色油状物的碘代内酰胺75。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，4.38(d，1H，J＝14.6)，4.46(d，1H，J＝14.6)，3.38(dd，1H，J＝7.8和2.2)，3.20(dd，1H，J＝5.6和4.4)，3.12(dd，1H，J＝7.3和2.4)，2.96(dd，1H，J＝5.8和4.4)，2.60(m，2H)，2.22(dd，1H，J＝10.5和9.7)。
MS，m/z(相对强度)：224[M-H-Bn，94％]，317[M+2H，64％]。
IR 3027，2917，1688，1438，1267，以及701cm-1。
1-苄基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76
在氮气下，向镁屑(0.50g，0.021mol)的15mL无水THF溶液中加入碘晶和2-溴代戊烷(2.88g，0.019mol)。经放热反应后，该反应被定时置于冰水浴中冷却，在室温下搅拌反应2小时。在0℃下加入8毫升Li2CuCl4(由84mg LiCl和134mg CuCl2的10mL无水THF溶液制得)，然后再逐滴加入1-苄基-4-碘代甲基-吡咯烷-2-酮75的15mL无水THF溶液，所得到的悬浮液在0℃下搅拌3小时。在室温下继续搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液猝灭。加入水溶解所形成的沉淀，然后溶液用乙醚萃取，硫酸镁干燥。在真空下蒸发除去溶剂，残余物经二氧化硅色谱法处理，用1∶1的丙酮/己烷洗脱得到1.13g，69％的1-苄基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.44(m，2H)，3.32(m，1H)，2.86(m，1H)，2.56(m，1H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.30(m，6H)，1.10(m，1H)，0.90(m，6H)。
MS，m/z(相对强度)：261[M+2H，100％]，301[M-H+CH3CN，82％]，260[M+H，72％]。
4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77
将配置有干冰冷凝器的250mL三颈瓶冰冻至-78℃。将氨水(80mL)于该烧瓶中冷凝同时加入1-苄基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76(1.67g，0.006mol)的15mL THF溶液。加入才切割的钠粒直到持续显深蓝色。移去冷却槽，回流(-33℃)搅拌反应1小时。反应用氯化铵猝灭，蒸发除去过量的氨水。将所得到的残余物用水稀释，二氯甲烷萃取，然后用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，接着用二氧化硅色谱法处理，用1∶1丙酮/己烷洗脱得到0.94g，86％4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77。
1H NMR(CDCl3)δ6.25(br，1H)，3.44(m，1H)，2.95(m，1H)，2.54(m，1H)，2.40(m，1H)，1.98(m，1H)，1.30(m，6H)，0.80(m，6H)。
MS，m/z(相对强度)：212[M+2H+CH3CN，100％]，171[M+2H，72％]，170[M+1H，65％]。
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(实施例11)
将4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77(0.94g，0.007mol)溶解于70mL的6N HCl中回流20小时。溶液在真空下蒸发，将残余物的水溶液经已用HPLC纯度水洗过的Dowex 50WX 8-100(强酸性)离子交换树脂处理。柱子先用水洗脱至洗脱液呈恒定pH，再用5％氢氧化铵溶液洗脱。将氢氧化铵洗脱液进行蒸发然后与甲苯共沸。白色固体用丙酮洗涤、过滤，然后在真空电炉中干燥24小时，得到该氨基酸0.61g，59％。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(m，1H)，2.85(m，1H)，2.48(m，1H)，2.30(m，1H)，2.14(brm，1H)，1.60(brm，1H)，1.38(m，4H)，1.18(m，2H)，0.60(m，6H)。
MS，m/z(相对强度)：188[M+H，100％]。
实施例12：3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸的合成
实施例12
1-(4-甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯79
向0℃的4-甲氧基苄基胺(42g，0.306mol)的甲醇(40mL)溶液中加入甲叉丁二酸二甲酯(48g，0.306mol)的甲醇(13mL)溶液。溶液在室温下搅拌4天。向溶液中依次加入1N HCl和乙醚。分离两层，水相用乙醚萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)。经过滤除去干燥剂，从溶液中沉淀出所需产物79，将其收集并在真空下干燥。23.26g，29％。
MS，m/z(相对强度)：264[M+H，100％]。
对C14H17N1O4的分析计算值：
C，63.87；H，6.51；N，5.32。
实测值：C，63.96；H，6.55；N，5.29。
4-羟甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮80
在室温下，将NaBH4(15g，0.081mol)分次加入至酯79的乙醇(600mL)溶液中。4.5小时后，向该溶液中小心加入水(～200mL)然后将溶液在室温下搅拌过夜。通过过滤除去所得到的固体，滤液浓缩得到为油状物的醇80。15.33g，81％。
MS，m/z(相对强度)：235[M+H，100％]。
4-碘代甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮81
向醇80(12.9g，0.055mol)的PhMe溶液中加入三苯基膦(20g，0.077mol)、咪唑(10.8g，0.16mol)、以及碘(19g，0.075mol)。在室温下搅拌该悬浮液5小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液，分离两层。水相用乙醚萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用快速色谱法(6∶1-4∶1甲苯/丙酮)处理得到为油状物的碘化物81。11.9g，63％。
MS，m/z(相对强度)：346[M+H，100％]。
4-(2，4-二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮82
利用类似于1-苄基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76的制备的方法，得到为油状物的4-(2，4-二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮。1.22g，29％。
MS，m/z(相对强度)：304[M+H，100％]。
4-(2，4-二甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮83
向0℃的该内酰胺(1.17g，3.86mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入硝酸铵铈(4.2g，7.7mmol)的水(10mL)溶液。50分钟后，再加入一定量的硝酸铵铈(2.1g，3.86mmol)，1小时后该混合物经二氧化硅吸附和快速色谱法处理得到油状物。
MS，m/z(相对强度)：183[M+H，100％]。
3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸(实施例12)
利用类似于制备3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(实施例3)的方法得到为油状物的该氨基酸。
MS，m/z(相对强度)：202[M+H，100％]。
实施例13：(S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成
实施例13
(S)-4-羟甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮84
向酯33(49g，0.198mol)的EtOH(600mL)溶液中加入硼氢化钠(22g，0.595mol)。7小时后，小心加入1M柠檬酸，直到不再产生气泡，加入水以完全猝灭反应。减压除去乙醇同时加入乙酸乙酯。分离所得到的两层，水相用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到重油。
MS，m/z(相对强度)：[M+H，100％]。
(S)-4-碘代甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮85
利用类似于碘化化合物80的方法得到为油状物的碘化物85。35.2g，56％。
对C13H16I1N1O1的分析计算值：
C，47.43；H，4.90；N，4.25。
实测值：C，47.41；H，4.83；N，4.17。
4-(2-甲基-戊基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮86
利用类似于制备1-苄基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76的方法得到2.71g，81.0％的为油状物的86。
MS，m/z(相对强度)：274[M+1H，100％]，315[M+H+CH3CN，65％]。
(S)-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮87
利用类似于制备4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77的方法得到1.14g，72.8％的为油状物的87。
MS，m/z(相对强度)：170[M+1H，10％]，211[M+1H+CH3CN，90％]。
实施例13：(S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸
利用类似于制备3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(实施例11)的方法得到该氨基酸(实施例5)0.88g，74.3％。
1H NMR(CD3OD)δ2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.40(m，1H)，2.25(m，1H)，2.05(brm，1H)，1.50(brm，1H)，1.30(m，4H)，1.10(m，2H)，0.90(m，6H)。
MS，m/z(相对强度)：188[M+1H，100％]，186[M-1H，100％]，229[M+1H+CH3CN，30％]。
实施例14：(S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸的合成
(S)-4-(2-甲基-戊-4-烯基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮88
按照类似于制备1-苄基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76的方法得到为油状物的加合物88。6g，74％。
MS，m/z(相对强度)：272[M+H，100％]。
(S)-4-(4-羟基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮89
将OsO4(2mL 4重量％的t-BuOH溶液)加入至烯烃88(5.8g，0.021mol)的THF/H2O(3∶1，100mL)溶液中。1小时后，加入高碘酸钠(11.4g，0.053mol)。2小时后，过滤该悬浮液，固体用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，残余物与甲苯共沸。将残余物溶解于乙醇中并加入硼氢化钠(2.5g)。在室温下搅拌该悬浮液过夜。加入1N柠檬酸，混合物用乙醚稀释。分离所得到的两层，水相用乙醚萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物经快速色谱法(1∶1己烷/EtOAc)处理得到油状物。4.2g，73％。
MS，m/z(相对强度)：276[M+H，100％]。
(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮90
在室温下，向醇89(2g，7.66mmol)的DMSO(60mL)溶液中加入NaH(368mg，60％油溶液)。30分钟后，加入碘甲烷(1.08g，7.66mmol)并在室温下搅拌溶液过夜，最后用水(500mL)稀释反应。所得溶液用乙醚萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物经快速色谱法(90％-50％己烷/丙酮)处理得到为油状物的产物90(1.1g，52％)。
MS，m/z 290[M+H，100％]。
(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-酮91
利用类似于合成4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77的方法得到为油状物的内酰胺91。
MS，m/z 186[M+H，100％]。
实施例14：(S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸
按照类似于合成实施例3的方法。由离子交换色谱法分离得到的氨基酸用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到为白色固体的实施例6。
MS，m/z 204[M+H，100％]。
对C10H21N1O3的分析计算值：
C，59.09；H，10.41；N，6.89。
实测值：C，58.71；H，10.21；N，6.67。
实施例15：(S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸的合成
实施例15
2-甲基-2-[(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-丙二酸二甲酯92
在室温下，向甲基丙二酸二甲酯(1.06g，7.29mmol)的DMSO(7mL)溶液中加入NaH(291mg 60％的油分散液)。不再产生气泡后加入内酰胺85(2g，7.29mol)的DMSO(5mL)溶液。1小时后加入水，用乙醚萃取该水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物经快速色谱法(1∶1己烷/丙酮)处理得到为油状物的产物(1.7g，81％)。
MS，m/z 348(M+H，100％)。
2-甲基-3-[(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-丙酸甲酯93
将酯92(483mg，1.4mmol)、NaCl(104mg，1.8mmol)、水(105μl)以及DMSO(5mL)加热至回流2小时。将溶液冷却至室温加入水，用乙醚萃取该水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物经快速色谱法(80％-66％己烷/丙酮)处理得到为油状物的产物(160mg，40％)。
MS，m/z 290(M+H，100％)。
(S)-4-(3-羟基-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮37
向酯93(4.82g，0.017mol)的乙醇(100mL)溶液中加入NaBH4(3.7g，0.10mol)，然后将该混合物加热至回流2.5小时。溶液冷却至0℃，小心加入1M柠檬酸，然后再加入水。浓缩溶液至所加入体积的一半，用乙醚萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物经快速色谱法(1∶1己烷/丙酮)处理得到为油状物的产物(2.6g，59％)。
MS，m/z 262(M+H，100％)。
(S)-4-(3-氟-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮94
向-78℃的DAST(1g，6.2mmol)的CH2Cl2(20mL)中加入醇37的CH2Cl2(10mL)溶液。1小时后将-78℃的该溶液加热至室温。7小时后溶液用饱和碳酸氢钠水溶液小心猝灭，分离两层。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物经快速色谱法(90％-66％己烷/丙酮)处理得到为油状物的产物(600mg，37％)。
MS，m/z 264(M+H，100％)。
(S)-4-(3-氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮95
利用类似于制备4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77的方法得到为油状物的该内酰胺(242mg，68％)。
MS，m/z 159(M，100％)。
实施例15：(S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸
按照类似于合成实施例11的方法。由离子交换色谱法分离得到的氨基酸用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到为白色固体的实施例15。
MS，m/z 177(M，100％)。
对C8H16F1N1O2:0.02H2O的分析计算值：
C，54.11；H，9.10；N，7.89。
实测值：C，53.75；H，9.24；N，7.72。
实施例16：(S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸的合成
实施例16
(S)-4-(3-甲氧基-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮96
利用类似于合成(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮90的方法得到为油状物的乙醚96(90mg，37％)。
MS，m/z 276(M+H，100％)。
(S)-4-(3-甲氧基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮97
利用类似于合成4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77的方法得到为油状物的97(760mg，93％)。
MS，m/z 171(M+H，100％)。
实施例17：(S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸
按照类似于合成实施例11的方法。由离子交换色谱法分离得到的氨基酸用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到为白色固体的实施例16。
MS，m/z 190(M+H，100％)。
对C9H19N1O3的分析计算值：
C，57.12；H，10.12；N，7.40。
实测值：C，57.04；H，10.37；N，7.30。
由母液第二次沉淀出来的产物(1∶5比例的C5异构体，由1H NMR测得)。
MS，m/z 190(M+H，100％)。
实施例17：(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸盐酸盐
(R)-2，6-二甲基-壬-2-烯98
向0℃的(S)-香茅基溴(50g，0.228mol)的THF(800mL)溶液中依次加入LiCl(4.3g)和CuCl2(6.8g)。30分钟后加入氯化甲基镁(152mL 3M的THF溶液，Aldrich)，将溶液加热至室温。10小时后将溶液冷却至0℃，小心加入饱和的氯化铵水溶液。分离所得到的两层，水相用乙醚萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到油状物。32.6g；93％。直接使用不再纯化。
13C NMR(100MHz；CDCl3)131.13，125.28，39.50，37.35，32.35，25.92，25.77，20.31，19.74，17.81，14.60。
(R)-4-甲基-庚酸99
向烯烃98(20g，0.13mol)的丙酮(433mL)溶液中加入CrO3(39g，0.39mol)的H2SO4(33mL)/H2O(146mL)溶液，持续50分钟。6小时后再加入一定量的CrO3(26g，0.26mol)的H2SO4(22mL)/H2O(100mL)溶液。12小时后溶液用盐水稀释，并用乙醚萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。快速色谱法(梯度为6∶1-2∶1己烷/EtOAc)处理得到为油状物的产物99。12.1g；65％。
MS，m/z(相对强度)：143[M-H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮100
向0℃的酸99(19g，0.132mol)和三乙胺(49.9g，0.494mol)的THF(500mL)溶液中加入三甲基乙酰氯(20g，0.17mol)。1小时后依次加入LiCl(7.1g，0.17mol)和该噁唑烷酮(30g，0.17mol)。将混合物加热至室温，16小时后过滤除去滤液并将溶液减压浓缩。快速色谱法(7∶1乙烷/EtOAc)处理得到为油状物的产物100。31.5g；79％。
[α]D＝5.5(c 1 CHCl3溶液)。
MS，m/z(相对强度)：304[M+H，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯101
向-50℃的噁唑烷酮100(12.1g，0.04mol)的THF(200mL)溶液中加入NaHMDS(48mL的1M THF溶液)。30分钟后加入溴代乙酸叔丁酯(15.6g，0.08mol)。在-50℃搅拌该溶液4小时，然后加热至室温。16小时后加入饱和氯化铵水溶液，分离两层。水相用乙醚萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。快速色谱法(9∶1己烷/EtOAc)处理得到为白色固体的产物101 12g；72％。
[α]D＝30.2(c 1 CHCl3溶液)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)176.47，171.24，152.72，133.63，128.87，125.86，80.85，78.88，55.34，39.98，38.77，38.15，37.58，30.60，28.23，20.38，20.13，14.50，14.28。
(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔丁酯102
向0℃的酯101(10.8g，0.025mol)的水(73mL)和THF(244mL)溶液中加入含有LiOH(51.2mL的0.8M溶液)和H2O2(14.6mL的30％溶液)的预混溶液。4小时后再加入12.8mL LiOH(0.8M溶液)和3.65mL的H2O2(30％溶液)。30分钟后加入亚硫酸氢钠(7g)、亚硫酸钠(13g)、以及水(60mL)，再接着加入己烷(100mL)和乙醚(100mL)。分离两层，水层用乙醚萃取。将合并的有机相浓缩成油状，将其溶解于庚烷(300mL)中。过滤除去所得到的固体，将滤液干燥(MgSO4)并浓缩得到油状物(6g，93％)，其直接使用不再纯化。
MS，m/z(相对强度)：257[M+H，100％]。
(3S，5R)-3-羟甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103
向0℃的酸102(3.68g，0.014mol)的THF(100mL)溶液中加入BH3.Me2(36mL的2M THF溶液，Aldrich)，然后将溶液加热至室温。15小时后小心向溶液中依次加入冰(以控制放热)和盐水。溶液用乙醚萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并减压浓缩。快速色谱法(4∶1己烷/EtOAc)处理得到为油状物的醇103(2.0g，59％)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)173.56，80.85，65.91，39.74，39.20，38.90，35.65，29.99，28.31，20.18，19.99，14.56。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104
向室温下的醇103(1.98g，8.1mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入三乙胺(2.4g，0.024mol)、DMAP(20mg)以及甲苯磺酰氯(2.3g，0.012mol)。14小时后加入1N HCl，分离两层。水相用乙醚萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。快速色谱法(95％己烷/EtOAc)处理得到为油状物的甲苯磺酰酯104(2.94g，91％)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)171.60，144.92，133.07，130.02，128.12，80.80，72.15，39.73，38.09，37.89，32.67，29.71，28.22，21.83，20.10，19.54，14.49。
(3S，5R)-3-叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105
将甲苯磺酸酯104(2.92g，7.3mmol)和叠氮化钠(1.43g，0.02mol)的DMSO(30mL)溶液加热至～50℃。2小时后将溶液冷却至室温，用水稀释。用乙醚萃取溶液，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到油状物1.54g，79％。进一步用快速色谱法(95％己烷/EtOAc)纯化得到油状物。
[α]D＝-8.3(c 1 CHCl3溶液)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)172.01，80.73，54.89，39.73，39.46，39.00，33.40，29.85，28.30，20.15，19.82，14.52。
(S)-4-((R)-2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮107和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯106
叠氮化物105用5％Pd/C处理，同时在氢气氛下振摇20小时，然后再加入200mg的5％Pd/C。6小时后浓缩滤液得到油状物，该油状物经1H NMR被证实为伯胺106与内酰胺107(1.75g)的混合物，其直接使用不再纯化。
实施例17：(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸盐酸盐
用3N HCl(40mL)处理该含有胺106与内酰胺107(1.74g)的混合物，溶液加入至50℃持续4小时，然后冷却至室温。12小时后浓缩溶液，将残余物用乙酸乙酯重结晶得到为白色固体的该氨基酸605mg。
MS，m/z(相对强度)：188[M+H，100％]。
对C10H21N1O2:H1Cl1的分析计算值：
C，53.68；H，9.91；N，6.26。
实测值：C，53.83；H，10.12；N，6.07。
实施例18：(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
甲磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯基酯108
在0℃下，向S-(-)-香茅醇(42.8g，0.274mol)和三乙胺(91mL，0.657mol)的CH2Cl2(800mL)的溶液中加入甲基磺酰氯(26mL，0.329mol)的CH2Cl2(200mL)溶液。2小时后，在0℃下该溶液依次用1N HCl和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到油状物(60.5g，94％)，该油状物直接使用不再纯化。
1H NMR(400MHz；CDCl3)5.05(1H，m)，4.2(2H，m)，2.95(3H，s)，1.98(2H，m)，1.75(1H，m)，1.6(3H，s)，1.5(4H，m)，1.35(2H，m)，1.2(1H，m)，0.91(3H，d，J＝6.5Hz)。
(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯109
在0℃下，向烯烃108(60g，0.256mol)的THF(1L)溶液中加入氢化铝锂(3.8g，0.128mol)。7小时后，再加入3.8g氢化铝锂，然后加热该溶液至室温。18小时后，又加入3.8g氢化铝锂。21小时后，小心加入1N柠檬酸结束反应，然后溶液用盐水溶液稀释。分离所得到的两相，将有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到油状物(60.5g，94％)，该油状物直接使用不再纯化。
MS，m/z(相对强度)：139[M-H，100％]。
(R)-4-甲基-己酸110
利用类似于(R)-4-甲基-庚酸99的合成的方法，得到为油状物的酸(9.3g，56％)。
MS，m/z(相对强度)：129[M-H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-己酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮111
利用类似于(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮100的合成的方法，得到为油状物的噁唑烷酮111(35.7g，95％)。
MS，m/z(相对强度)：290[M+H，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-[1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-甲酰基]-庚酸叔丁酯112
利用类似于(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯101的制备的方法，得到为油状物的112(7.48g；31％)。
(S)-2-((R)-2-甲基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯113
在0℃下，向酯112(7.26g，0.018mol)的H2O(53mL)和THF(176mL)溶液中加入含有LiOH(37mL的0.8M溶液)和H2O2(10.57mL的30％溶液)的预混溶液，加热所得溶液至室温。2小时后，加入亚硫酸钠(7g)、硫酸钠(13g)、以及水(60mL)，分离两层并且水层用乙醚萃取。合并的有机相被浓缩成油状物，将其溶解于庚烷(200mL)中。过滤除去所得到的固体，将滤液干燥(MgSO4)并浓缩得到油状物(4.4g)，该油状物直接使用不再纯化。
(3S，5R)-3-羟甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯114
利用类似于(3S，5R)-3-羟甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103的制备的方法，得到为油状物的醇114(2.68g，69％)。
MS，m/z(相对强度)：216[89％]，174[M-(CH3)3C，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯115
在0℃下，向114醇(2.53g，0.011mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液中加入吡啶(2.6g，0.033mol)、DMAP(100mg)、以及甲苯磺酰氯(3.15g，0.016mol)，溶液加热至室温持续3.5小时，在此基础上再加入DMAP和TsCl(3.15g)。14小时后，加入1N HCl并分离两层。有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。快速色谱法(95％-86％的己烷/EtOAc)处理得到为油状物的甲苯磺酰酯115(1.53g，36％)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)130.03，128.12，72.18，37.89，37.71，32.67，31.49，29.88，28.22，21.83，19.07，11.37。
(3S，5R)-3-叠氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯116
利用类似于(3S，5R)-3-叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105的制备的方法，得到油状物0.956g，97％。
MS，m/z(相对强度)：228[M-N2，80％]。
(S)-4-((R)-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-酮118和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯117
叠氮化物116(689mg)用20％Pd/C(90mg)的THF(20mL)溶液处理并在氢气氛下振摇36小时。过滤除去催化剂，所得到的油状物直接使用不再纯化。
实施例18：(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸
将胺117和内酰胺118的混合物用6N HCl处理，将所得溶液加热至50℃持续17小时，然后冷却至室温并浓缩。所得到的油状物经离子交换色谱法(Dowex，强酸性树脂)使用5％氢氧化铵得到乳状固体，将其用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸，实施例10。
MS，m/z(相对强度)：174[M+H，100％]。
对C19H19N1O2的分析计算值：
C，62.39；H，11.05；N，8.08。
实测值：C，62.23；H，11.33；N，7.89。
实施例19：(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成
实施例19
(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119
将CuCl2(5.36g，39.7mmol)和LiCl(3.36，80.0mmol)一起置于无水THF(40mL)中搅拌15分钟。在0℃的氮气氛下，向所得到的溶液中加入氯化甲基镁(3.0M)的THF(168mL)溶液并在该温度下搅拌15分钟。向该反应悬浮液中慢慢加入(R)-(-)-香茅基溴(55.16g，251.8mmol)的THF(100mL)溶液，在0℃下搅拌2.5小时。加热至室温，然后继续再搅拌1小时。混合物冷却至0℃，加入饱和氯化铵溶液结束反应。然后该悬浮液在乙醚中萃取，用水洗涤，MgSO4干燥。溶液减压浓缩得到36.3g；94％的为油状物的(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯。
MS，m/z(相对强度)：153[M-1H，100％]，194[M-1H+CH3CN，45％]。
(S)-4-甲基-庚酸120
在0℃下，向(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119(39.0g，253.2mmol)的丙酮(1L)溶液中逐滴加入琼斯试剂(2.7M，600mL)持续1.5小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入饱和Na2SO4溶液中并在乙醚中萃取。用盐水洗涤并真空浓缩。将油状残余物溶解于甲醇(70mL)和1M NaOH(700mL)中，搅拌30分钟。该水溶液用CH2Cl2洗涤，10％HCl酸化然后在CH2Cl2中萃取。所得溶液用MgSO4干燥并浓缩至干，得到24.22g；66％的为油状物的(S)-4-甲基-庚酸。
MS，m/z(相对强度)：143[M-1H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮121
利用类似于(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮100的制备的方法，得到为油状物的(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮121 6.2g；80.0％。
MS，m/z(相对强度)：304[M+1H，90％]，355[M+1H+CH3CN，60％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122
在-5℃的氮气氛下，将n-BuLi(1.6M)的己烷(18.0mL，30.1mmol)溶液逐滴加入至二异丙基胺(4.6mL，32.6mmol)的无水THF(50mL)溶液中，在滴加的过程中保持温度低于0℃。在-5℃下搅拌该混合物20分钟，然后冷却至-78℃。将121(7.6g，25.1mmol)的无水THF(12mL)溶液加入至LDA溶液中并在-78℃下搅拌30分钟。向反应中加入溴代乙酸叔丁酯(4.8mL，32.6mmol)同时在-78℃下继续搅拌2小时。在再搅拌18小时之前将其加热至室温。反应用饱和NaH2PO4溶液猝灭，在乙酸乙酯中萃取，然后MgSO4干燥。将溶液浓缩得到固体残余物，将其溶解于热的己烷中。将该己烷溶液先冷却至室温，再进一步在冰水浴中冷却。收集所得到的沉淀并风干得到为绒毛状白色固体的122 4.3g；41％。
MS，m/z(相对强度)：362[M-C(CH3)3+1H，100％]，418[M+1H，20％]。
(S)-2-((S)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔丁酯和(3S，5S)-3-羟甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123
在0℃下，向酯122的THF(203.0mL)和水(61.0mL)的混合溶液中加入包含有30％H2O2(12.2mL)和LiOH(0.8M，42.7mL)的预混溶液。在0℃下搅拌所得到的溶液4小时。向该反应中加入亚硫酸钠(7g)、硫酸钠(13g)、以及水(60mL)。然后加入1∶1的乙醚/己烷(200mL)混合物，分离有机相。水相用乙醚萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物溶解于庚烷中并搅拌5分钟。过滤所得到的沉淀，滤液浓缩至干得到油状物。
(3S，5S)-3-羟甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123
按照类似于(3S，5R)-3-羟甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103的制备的方法，得到为油状物的123 4.0g；76.0％。
MS，m/z(相对强度)：230[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，100％]，189[M-C(CH3)3+1H，70％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯124
按照类似于(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104的制备的方法，得到6.9g 124。
MS，m/z(相对强度)：343[M-C(CH3)3+1H，70％]，384[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，100％]。
(3S，5S)-3-叠氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯125
按照类似于(3S，5R)-3-叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105的制备的方法，得到2.9g；66％的为油状物的125。
MS，m/z(相对强度)：212[M-C(CH3)3-1H，45％]。
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126
在41PSI下，将含有125(2.8g，10.4mmol)和10％Pd/C(1.0g)的甲醇(50.0mL)溶液的混合物氢化96小时。将溶液过滤得到1.7g粗产物126，其在下一步骤中直接使用不再纯化。
MS，m/z(相对强度)：244[M+1H，100％]，285[M+1H+CH3CN，25％]。
实施例19(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸
根据类似于实施例18(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸的制备的方法，得到实施例19，380mg；29.0％。
1H NMR(CD3OD)δ2.90(dd，J＝3.9，8.8Hz，1H)，2.80(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，2.40(dd，J＝3.2，12.51Hz，1H)，2.20(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.55(m，1H)，1.30(m，3H)，1.10(m，2H)，0.85(m，6H)。
MS，m/z(相对强度)：187[M+1H，100％]，211[M+1H+CH3CN，30％]。
实施例20：(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
实施例20
(S)-2，6-二甲基-辛-2-烯127
在0℃下，将(R)-(-)-香茅基溴(49.1g，224.2mmol)逐滴加入至LAH(1.0M)的THF(336mL，336mmol)溶液中，持续45分钟。再过4小时后，再继续在在0℃下搅拌。反应先用饱和氯化铵溶液再接着用乙醚(100mL)慢慢猝灭。过滤所得到的白浆，滤液用MgSO4干燥。减压浓缩溶液得到26.2g；83％为油状物的127。
MS，m/z(相对强度)：180[M-1H+CH3CN，100％]，139[M-1H，90％]。
(S)-4-甲基-己酸128
使用类似于用来制备化合物120的方法得到15.9g为油状物的128。
MS，m/z(相对强度)：129[M-1H，100％]，170[M-1H+CH3CN，70％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-己酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮129
使用类似于用来制备(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮121的方法，得到35.0g为油状物的(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-己酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮129的粗产物。它在下一步骤中直接使用不再纯化。
MS，m/z(相对强度)：290[M+1H，100％]，331[M+1H+CH3CN，20％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-庚酸叔丁酯130
使用类似于用来制备(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122的方法，得到4.60g，25.4％为白色固体的130。
MS，m/z(相对强度)：348[M-C(CH3)3+1H，100％]，443[M-1H+CH3CN，100％]，402[M-1H，55％]，404[M+1H，45％]。
(3S，5S)-3-羟甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯131
使用类似于用来制备(3S，5S)-3-羟甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123的方法得到1.2g，52.1％为油状物的131。
MS，m/z(相对强度)：175[M-C(CH3)3+1H，100％]，173[M-C(CH3)3-1H，100％]，216[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，95％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯132
按照类似于制备(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104的方法得到2.1g为油状物的132。该产物在下一步骤中直接使用不再纯化。
MS，m/z(相对强度)：329[M-C(CH3)3+1H，85％]，370[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，65％]。
(3S，5S)-3-叠氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯133
按照类似于制备(3S，5R)-3-叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105的方法得到0.76g，54.0％为油状物的133。
MS，m/z(相对强度)：198[M-C(CH3)31H，100％]。
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯134
使用类似于用来制备(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126的方法得到0.62g为油状物的134。该产物在下一步骤中直接使用不再纯化。
MS，m/z(相对强度)：230[M+1H，100％]，271[M+1H+CH3CN，45％]。
实施例20(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸
使用类似于用于实施例19的方法得到为白色固体的(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸(0.3g，65.1％)。
1H NMR(CD3OD)δ2.80-3.00(m，2H)，2.40(m，1H)，2.20(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.30-1.50(m，3H)，1.00-1.20(m，2H)，0.9(m，6H)。
MS，m/z(相对强度)：187[M+1H，100％]，211[M+1H+CH3CN，30％]。
MS，m/z(相对强度)：174[M+1H，100％]，172[M-1H，100％]，215[M+1H+CH3CN，20％]。
实施例21：(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸盐酸盐的合成
(R)-4-甲基-辛酸136
在室温下将氯化锂(0.39g，9.12mmol)和氯化亚铜(I)(0.61g，4.56mmol)一起溶解于45mL THF中并搅拌15分钟，然后冷却至0℃，同时加入溴化乙基镁(1M THF溶液，45mL，45mmol)。逐滴加入(S)-香茅基溴(5.0g，22.8mmol)，然后将溶液在搅拌中慢慢加热至室温过夜。通过小心加入饱和NH4Cl(溶液)猝灭反应，同时用Et2O和饱和NH4Cl(溶液)搅拌30分钟。分离两相，将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物直接使用不再纯化。
向0℃的烯烃135(3.8g，22.8mmol)的50mL丙酮溶液中加入琼斯试剂(2.7M H2SO4(溶液)溶液，40mL，108mmol)，将溶液在搅拌中慢慢加热至室温过夜。混合物在Et2O和H2O之间分层，分离两相，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经快速色谱法(8∶1己烷∶EtOAc)纯化得到2.14g(59％)为无色油状物的酸136：LRMS：m/z 156.9(M+)；1H NMR(CDCl3)：δ2.33(m，2H)，1.66(m，1H)，1.43(m，2H)，1.23(m，5H)，1.10(m，1H)，0.86(m，6H)。通过将26.7g CrO3与23mL H2SO4发生反应，然后用水稀释至100mL，制得琼斯试剂的2.7M溶液。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮137
向0℃的酸136(2.14g，13.5mmol)的25mL CH2Cl2溶液中加入3滴DMF，再接着加入草酰氯(1.42mL，16.2mmol)，引起大量的气体生成。将溶液直接加热至室温，搅拌30分钟并浓缩。与此同时，向-78℃的噁唑烷酮(2.64g，14.9mmol)的40mL THF溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，9.3mL，14.9mmol)。搅拌该混合物10分钟同时逐滴加入该酸性氯化物的10mLTHF溶液。在-78℃下，搅拌反应30分钟，然后直接加热至室温，用饱和NH4Cl(溶液)猝灭。混合物在Et2O和饱和NH4Cl(溶液)之间分层，分离两相，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到3.2g为无色油状物的噁唑烷酮137。
LRMS：m/z 318.2(M+)；1H NMR(CDCl3)：δ7.34(m，5H)，5.64(d，J＝7.3Hz，1H)，4.73(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.86(m，1H)，1.66(m，1H)，1.47(m，2H)，1.26(m，5H)，1.13(m，1H)，0.88(m，9H)。粗产物直接使用不再纯化。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-壬酸叔丁酯138
向-78℃的二异丙基胺(1.8mL，12.6mmol)的30mL THF溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，7.6mL，12.1mmol)，搅拌混合物10分钟同时逐滴加入噁唑烷酮137(3.2g，10.1mmol)的10mL THF溶液。将溶液搅拌30分钟，在-50℃下快速滴入溴代乙酸叔丁酯(1.8mL，12.1mmol)，将混合物慢慢加热至10℃持续3小时。混合物在Et2O和饱和NH4Cl(溶液)之间分层，分离两相，将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经快速色谱法(16∶1-8∶1己烷∶EtOAc)纯化得到2.65g(61％)为无色结晶固体的酯138，mp＝84-86℃。[α]D 23+17.1(c＝1.00，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)：δ7.34(m，5H)，5.62(d，J＝7.3Hz，1H)，4.73(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.29(m，1H)，2.67(dd，J＝9.8，16.4Hz，1H)，2.40(dd，J＝5.1，16.4Hz，1H)，1.69(m，1H)，1.38(s，9H)，1.28(m，7H)，1.08(m，1H)，0.88(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ176.45，171.22，152.71，133.64，128.86，125.86，80.83，78.87，55.33，40.02，38.21，37.59，36.31，30.86，29.29，28.22，23.14，20.41，14.36，14.26。对C25H37NO5的分析计算值：C，69.58；H，8.64；N，3.25。实测值：C，69.37；H，8.68；N，3.05。
(S)-2-((R)-2-甲基-己基)-琥珀酸4-叔丁酯139
向0℃的酯138(2.65g，6.14mmol)的20mL THF溶液中加入预冷的(0℃)LiOH一水合物(1.0g，23.8mmol)溶液以及过氧化氢(30重量％水溶液，5.0mL)的10mL H2O溶液。混合物剧烈搅拌90分钟，然后加热至室温同时搅拌90分钟。通过加入100mL 10％NaHSO3(溶液)，反应在0℃猝灭，用Et2O萃取。分离两相，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物酸139直接使用不再纯化。
(3S，5R)-3-羟甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯140
向0℃的粗产物酸139(6.14mmol)的30mL THF溶液中加入硼烷-二甲硫醚络合物(2.0M THF溶液，4.6mL，9.2mmol)，慢慢加热混合物至室温过夜。直到酸消耗完全(计算值5mL)，加入BH3-DMS。加入MeOH猝灭反应，然后在Et2O和饱和NaHCO3(溶液)之间分层。分离两相，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到醇140。LRMS：m/z 226.1；1H NMR(CDCl3)：δ3.63(dd，J＝11.0，4.2Hz，1H)，3.42(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H)，2.30(dd，J＝14.9，7.6Hz，1H)，2.20(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.42(s，9H)，1.24(m，6H)，1.02(m，2H)，0.85(m，6H)。粗产物直接使用不再纯化。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-壬酸叔丁酯141
向0℃的醇140(6.14mmol)的30mL CH2Cl2溶液中加入DMAP(0.1g)、对甲苯磺酰氯(1.37g，7.2mmol)，然后再迅速滴入三乙胺(1.8mL，13mmol)。加料之后即刻加热混合物至室温，搅拌过夜，不必提前结束反应。混合物在Et2O和1N HCl(溶液)之间分层，分离两相，将有机相用饱和NaHCO3(溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到苯甲磺酰酯141。该产物直接使用不再纯化。
(3S，5R)-3-叠氮基甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯142
按照类似于制备(3S，5R)-3-叠氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105的方法得到为无色油状物的叠氮化物142。
LRMS：m/z 200.1；1H NMR(CDCl3)：δ3.31(dd，J＝12.2，4.2Hz，1H)，3.19(dd，J＝12.2，5.9Hz，1H)，2.22(m，1H)，2.10(m，1H)，1.39(s，9H)，1.21(m，8H)，1.00(m，2H)，0.81(m，6H)。
实施例21(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸盐酸盐
在20％Pd/C存在下、在45psi H2的EtOH中，将叠氮化物142(1.0g)氢化15小时得到粗产物氨基酯143，将其浓缩直接使用不必纯化。向该氨基酯143中加入6mL 6N HCl(溶液)同时将混合物加热至回流90分钟，冷却并浓缩。用EtOAc∶己烷重结晶得到0.38g(叠氮化物占45％)为无色结晶固体的(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸盐酸盐(HCl盐)，同时还得到82mg(叠氮化物占10％)第二产物。mp＝146-156℃。LRMS：m/z 200.1(M+)；1HNMR(CDCl3)：δ2.87(dd，J＝13.2，5.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.29(d，J＝6.8Hz，2H)，2.08(m，1H)，1.31(m，1H)，1.09(m，7H)，0.92(m，1H)，0.68(m，6H)。对C11H24NO2Cl的分析计算值：C，55.57；H，10.17；N，5.89。实测值：C，55.69；H，10.10；N，5.86。
实施例22：(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸的合成
(S)-酸145由(R)-香茅基溴根据上述制备(R)-4-甲基-辛酸136的方法制得。产率相当，1H NMR谱与其(R)-酸对映异构体的1H NMR谱相同。LRMS：m/z 158.9(M+1)。
噁唑烷酮146由酸145按照上述制备(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮137的方法制得。LRMS：m/z 290.1(M-27)；1HNMR(CDCl3)：δ7.38(m，3H)，7.28(m，2H)，5.64(d，J＝7.1Hz，1H)，4.74(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.92(m，2H)，1.71(m，1H)，1.42(m，7H)，1.18(m，1H)，0.88(m，9H)。
叔丁基酯147由噁唑烷酮146按照上述制备化合物138的方法制得。
LRMS：m/z 348.1(M-83)。
醇149由叔丁基酯147按照上述制备(3S，5R)-3-羟甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯140的方法制得。LRMS：m/z 156.9(M-100)；1H NMR(CDCl3)：δ3.60(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.45(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.04(m，2H)，1.42(s，9H)，1.17-1.38(m，7H)，1.11(m，1H)，0.84(m，6H)。
实施例22：(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸由149按照上述制备(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸盐酸盐的方法得到。这样的达到的粗产物HCl盐经离子交换色谱Dowex 50WX8 50-100目、H-型树脂纯化，使用10％NH4OH作为洗脱剂得到游离碱。将该蜡状固体用Et2O洗涤2次，然后干燥得到无定形的白色固体，mp 144-146℃。LRMS：m/z 172.0(M-28)；1H NMR(CDCl3)：δ2.76(d，J＝5.9Hz，2H)，2.14(m，1H)，1.96(m，2H)，1.25(m，1H)，1.12(m，6H)，0.96(m，2H)，0.66(m，6H)。
实施例23：(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成
(R)-2，6-二甲基十一碳-2-烯153
利用类似于制备(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119的方法得到为无色油状物的153(20.16g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.10-5.06(m，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34-1.23(m，4H)，1.15-1.06(m，2H)，0.88-0.81(m，11H)。
(R)-4-甲基壬酸154
将(R)-2，6-二甲基十一碳-2-烯153(10.03g，55.03mmol)溶解于丙酮(270mL)中并冷却至0℃。逐滴加入琼斯试剂(CrO3/H2SO4)(2.7M，120mL)，将反应加热至室温持续18小时。将反应物倾入至水/Na2SO4(200mL)中，水层用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发得到油状物，将该粗油溶解于CH2Cl2(400mL)中并冷却至-78℃。向反应物中鼓泡充入臭氧直到变蓝以除去微量杂质(6E)(3S)-3，7-二甲基辛-1，6-二烯。加入二甲硫醚(5mL)，在室温下搅拌反应物2小时。除去溶剂，粗产物经二氧化硅色谱法处理，用20％EtOAc/己烷洗脱得到油状物。将该油状物溶解于乙醚(100mL)中并用10％NaOH(2×25mL)萃取。合并水层并用乙醚(50mL)萃取。将水层冷却至0℃并用HCl酸化。该酸性层用EtOAc(3×100mL)萃取，将合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并旋转蒸发得到为油状物的154(6.86g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40-2.25(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.47-1.11(m，8H)，0.87-0.84(m，6H)；[α]D＝-11.4(c 1 CHCl3溶液)。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-壬酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮155
将化合物154(6.504g，37.76mmol)溶解于THF(95mL)中并冷却至0℃。逐滴加入三乙胺(19.74mL，141.6mmol)，接着再逐滴加入三甲基乙酰氯(6.98mL，56.64mmol)。将该白色浓悬浮液在0℃下搅拌90分钟。加入LiCl(1.86g，41.54mmol)、(4R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(6.824g，38.51mmol)，、以及THF(70mL)，将反应物加热至室温过夜。蒸发除去溶剂。将固体溶解于EtOAc中，过滤，用EtOAc充分洗涤。滤液用水(2×50mL)、和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并旋转蒸发。粗产物经二氧化硅色谱法处理，用10％EtOAc/己烷洗脱得到为油状物的155(10.974g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.35(m，3H)，7.31-7.26(m，2H)，5.66(d，J＝7.33Hz，1H)，4.76(五重峰，J＝7.03Hz，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.93-2.86(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.52-1.47(m，1H)，1.46-1.36(m，2H)，1.27-1.16(m，2H)，0.92-0.87(m，8H)；[α]D＝+34.1(c 1 CHCl3溶液)。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯156
按照类似于制备(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122的方法得到为油状物的(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基-癸酸叔丁酯156(0.668g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.28(m，5H)，5.63(d，J＝7.33Hz，1H)，4.74(五重峰，J＝6.84Hz，1H)，4.33-4.26(m，1H)，2.68(dd，J＝16.4，9.77Hz，1H)，2.41(dd，J＝16.6，4.88Hz，1H)，1.68(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.50-1.32(m，10H)，1.28-1.21(m，1H)，1.15-1.08(m，1H)，0.90-0.86(m，9H)；
MS(APCI)m/z 348(M+-97，100％)；[α]D＝+18.8(c 1 CHCl3溶液)。
(S)-2-((R)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯157
将化合物156(5.608b，12.59mmol)溶解于THF/H2O(60mL/14mL)中并冷却至0℃。混合LiOH(1N，18.89mL)和H2O2(35％，4.45mL，50.4mmol)，然后将其逐滴加入至反应物中，保持T＜5℃。在0℃下搅拌反应4小时，逐滴加入Na2SO3(6.3g)和NaHSO3(3.4g)的50mL H2O溶液猝灭反应。搅拌反应15分钟，分层。水层用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤，然后旋转蒸发得到油状物。将粗产物溶解于EtOAc(10mL)中并逐滴加入庚烷(250mL)。搅拌该悬浮液20分钟，过滤除去固体并用庚烷洗涤。将滤液用60℃的H2O(100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，然后旋转蒸发得到为油状物的157(3.52g)。该产物在下一步骤中直接使用。
(3S，5R)-3-羟甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯158
将化合物157(3.52g，12.3mmol)溶解于无水THF(123mL)中并冷却至0℃。逐滴加入硼烷-二甲硫醚络合物(10M，3.69mL)，将该反应加热至室温并搅拌1小时。反应冷却至0℃，逐滴加入MeOH(20mL)猝灭反应。搅拌反应物18小时，然后旋转蒸发除去溶剂。粗产物经二氧化硅色谱法处理，用20％EtOAc/己烷洗脱得到为油状物的158(2.28g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.59(m，1H)，3.43(dd，J＝11.1，6.96Hz，1H)，2.31(dd，J＝14.9，7.57Hz，1H)，2.21(dd，J＝15.1，5.62Hz，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.43(s，9H)，1.40-1.25(m，4H)，1.07-1.13(m，1H)，1.03-0.96(m，1H)，0.86-0.84(m，6H)；MS(APCI)m/z 216(M+-56，100％)。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯159
将化合物158(2.27g，8.33mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中并冷却至0℃。加入甲苯磺酰氯(1.91g，10.0mmol)和催化剂DMAP，再接着逐滴加入三乙胺(2.55mL，18.33mmol)。然后在0℃下搅拌反应18小时。旋转蒸发除去溶剂(在减压下除去)，粗产物用EtOAc洗涤并过滤。固体用EtOAc洗涤，滤液用0.5N HCl(20mL)、盐水(30mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，然后旋转蒸发。油状物经二氧化硅色谱法处理，用5％EtOAc/己烷梯度至10％EtOAc/己烷洗脱的得到为油状物的159(3.399g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.30Hz，2H)，7.31(d，J＝8.30Hz，2H)，3.99(dd，J＝9.65，3.54Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.52，5.37Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.28(dd，J＝14.7，6.23Hz，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.10(dd，J＝14.9，6.35Hz，1H)，1.38(s，9H)，1.31-1.17(m，3H)，1.08-0.81(m，2H)，0.79-0.76(m，6H)；[α]D＝-10.1(c 1 CHCl3溶液)。
(3S，5R)-3-叠氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯160
将化合物159(3.01g，7.05mmol)、叠氮化钠(1.26g，19.40mmol)以及DMSO(12mL)混合加热至60℃持续3小时。向反应物中加入EtOAc(100mL)并过滤。固体用EtOAc(20mL)洗涤，蒸发滤液粗产物经二氧化硅色谱法处理，用5％EtOAc/己烷洗脱得到为油状物的160(1.86g，89％)。
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯161
将化合物160(1.86g，6.25mmol)的THF(50mL)溶液在氢气压下在5％Pd/C上振摇8小时，其间换3次氢气。过滤除去催化剂，然后蒸发滤液。粗产物经二氧化硅色谱法处理，用甲醇洗脱得到为油状物的161(1.21g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(dd，J＝12.9，4.40Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.7，6.59Hz，1H)，2.26(dd，J＝14.5，6.96，1H)，2.12(dd，J＝14.5，6.47Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.91(m，1H)，1.43(s，12H)，1.39-1.25(m，4H)，1.14-1.07(m，1H)，1.03-0.97(m，1H)，0.86-0.82(m，6H)。
实施例23(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸
将化合物161(1.20g，4.44mmol)在3N HCl(30mL)中加热至50℃持续4小时。蒸发除去溶剂，将油状物用甲苯洗涤后蒸发。粗产物经离子交换柱(Dowex 50WX 8-100，强酸性)，依次用水和0.5N NH4OH洗脱。分离得到为白色固体的(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸(0.725g，75％)：mp＝174-175℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.83(dd，J＝12.69，4.88Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.1，7.45 Hz，1H)，2.08(d，J＝6.59Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.28-1.20(m，1H)，1.19-1.09(m，2H)，0.99-0.91(m，2H)，0.66(m，6H)；MS(APCI)m/z 215(M+，10％)，174(M+-41，100％)；[α]D＝-5.7(c 1.025 H2O溶液)。
实施例24：(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成
(S)-2，6-二甲基-十一碳-2-烯162
将氯化正丙基镁/乙醚溶液(2.0M，228mL)在N2气氛下冷冻至-20℃。混合LiCl(3.87g，91.25mmol)、CuCl2(6.13g，45.63mmol)、以及蒸馏过的THF(456mL)并搅拌30分钟。通过套管向格林试剂中加入该Li2CuCl4溶液，将所得到的溶液在-20℃下搅拌30分钟。将R-(-)-香茅基溴(50g，228.1mmol)溶解于THF(60mL)中并逐滴向格林溶液中加入。反应在0℃下搅拌1小时。将反应冷却至-40℃然后逐滴加入NH4Cl(饱和的，200mL)猝灭。分层，水层用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并旋转蒸发得到油状物。该粗产物经二氧化硅色谱法处理，用己烷洗脱得到为无色油状物的162(9.15g，22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.10-5.06(m，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34-1.23(m，4H)，1.15-1.06(m，2H)，0.88-0.81(m，11H)。
(S)-4-甲基壬酸163
将化合物162(7.97g，43.7mmol)溶解于丙酮(214mL)中并冷却0℃。逐滴加入琼斯试剂(CrO3/H2SO4)(2.7M，95mL)，然后将反应加热至室温持续18小时。将反应物倾入至水/Na2SO4(200mL)中，水层用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并旋转蒸发得到油状物。该粗油经二氧化硅色谱法处理，用己烷洗脱得到为无色油状物的163(5.56g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40-2.25(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.47-1.11(m，8H)，0.87-0.84(m，6H)；MS APCI m/z 170.9(M-1，100％)。
(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-壬酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮164
除了将(S)-4-甲基壬酸163(5.56g，32.27mmol)用作反应物之外，利用类似于制备化合物155的方法得到为油状物的164(10.70g 100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.34(m，3H)，7.28(d，J＝6.59Hz，2H)，5.64(d，J＝7.33Hz，1H)，4.74(五重峰，J＝6.78Hz，1H)，2.94-2.85(m，2H)，1.73-1.67(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)，1.39-1.22(m，7H)，0.90-0.84(m，8H)。
(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯165
利用类似于制备化合物156的方法得到为油状物的165(4.25g，61％)。MS(APCI)m/z 446(M++1，10％)，390(M+-55，100％，-tBu)。
(S)-2-((S)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯166
除了将酯165(8.42g，18.89mmol)用作反应物之外，利用类似于制备化合物157的方法得到为油状物的166(5.81g)。该产物在下一步骤中直接使用。MS(APCI)m/z 285(M-1，100％)。
(3S，5S)-3-羟甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯167
除了将(S)-2-((S)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯166(5.78g，20.18mmol)用作反应物之外，利用类似于制备化合物158的方法得到为油状物的167(4.18g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64-3.58(m，1H)，3.84-3.42(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.43(s，9H)，1.26-1.18(m，8H)，1.11-1.04(m，2H)，0.87-0.83(m，6H)；MS(APCI)m/z 217(M+-55，50％，-tBu)。
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯168
除了将(3S，5S)-3-羟甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯167(4.164g，15.29mmol)用作反应物之外，利用类似于制备化合物159的方法得到为油状物的168(4.17g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.30Hz，2H)，7.31(d，J＝8.30Hz，2H)，3.97(dd，J＝9.52，4.15Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.52，5.13Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.28，2.19-2.13(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27-1.01(m，11H)，0.85(t，J＝7.08Hz，3H)，0.76(d，J＝6.35Hz，3H)。
(3S，5S)-3-叠氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯169
除了将(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯168(4.155g，9.74mmol)用作反应物之外，利用类似于制备化合物160的方法得到为油状物的169(2.77g，96％)。MS(APCI)m/z 270(M+-27，30％，-N2)，214(M+-87，100％，-tBu，-N2)。
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯170
除了将(3S，5S)-3-叠氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯169(2.50g，8.405mmol)用作反应物之外，利用类似于制备化合物161的方法得到为油状物的170(1.648g，72％)。MS(APCI)m/z 272(M++1，100％)。
实施例24(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸
除了将(3S，5S)-3-(氨基甲基)-5-甲基癸酸叔丁酯170(1.6g，6.00mmol)用作反应物之外，利用类似于制备实施例15的方法得到为白色固体的实施例16(72％)。MS(APCI)m/z 272(M++1，100％)。mp＝174-175℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.91(dd，J＝12.9，3.91Hz，1H)，2.83(dd，J＝12.7，7.57Hz，1H)，2.43(dd，J＝15.6，3.17Hz，1H)，2.19(dd，J＝15.6，8.80Hz，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38-1.27(m，7H)，1.78-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，6H)，0.66(m，6H)；MS(APCI)m/z 216(M++1，100％)，214(M-1，100％)；[α]D＝+21.4(c 1 MeOH溶液)。
实施例25：(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸的合成
实施例25
(S)-2-苄基-3-甲基-丁烷-1-醇172
参考JACS 1997；119：6510。酰胺171。
由171合成乙酸(S)-2-苄基-3-甲基丁酯173的大规模生产方法
在-78℃下将正丁基锂(10M己烷溶液，100mL，1000mmol，3.9当量)加入至二异丙基胺(108.9g，150.9mL，1.076mol，4.20当量)的THF(600mL)溶液中。将所得到的溶液搅拌10分钟并加热至0℃，维持该温度10分钟。加入一部分硼烷-氨水络合物(31.65g，1.025mmol，4.0当量)，然后在0℃下搅拌该悬浮液15分钟，维持在23℃15分钟，然后冷却至0℃。通过套管向该冷的氢化物中加入酰胺171(86g，256.41mmol，1当量)的THF溶液，持续3分钟。在23℃下搅拌反应过夜，然后冷却至0℃。通过慢慢加入3N HCl(700mL)猝灭过量的氢化物。反应混合物用更多的盐酸水溶液(3N，200mL)、以及盐水洗涤，然后用乙醚(4×15mL)萃取。将该乙醚溶液浓缩至少量体积，加入200mL 2N NaOH，在23℃下搅拌2.5小时。加入更多的乙醚分层。水层用盐饱和再用乙醚(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。残余物经快速色谱法(石油醚-25％乙醚-TEA)处理得到醇172，50g。NMR(CDCl3)δ7.35-7.16(m，5H，C6H5)，3.55(接近t，2H，-CH2OH)，2.71(dd，1H，ArCH2CH-)，2.52(dd，1H，ArCH2CH)，1.87(m，1H，CHCH(Me)，1.67(m，1H，CH(Me)2)，0.98(d，3H，CH3)以及0.96(d，3H，CH3)。
保存一3.3g的样本以供分析，余下的即刻在室温下乙酰化(三乙胺50mL，DMAP 4.6乙酸酐32mL)过夜。然后经硅胶色谱法处理，依次用石油醚(pet ether)和10％乙醚的石油醚溶液洗脱得到62g 173。NMR(CDCl3)δ7.30-7.14(m，5H，C6H5)，3.98(m，2H，-CH2OAc)，2.71(dd，1H，ArCH2CH-)，2.51(dd，1H，ArCH2CH)，1.99(s，3H，CH3C＝O)，1.82(m，1H，CHCH(Me)和CH(Me)2)，0.97(d，3H，CH3)以及0.95(d，3H，CH3)。
(S)-乙酰氧基甲基-4-甲基-戊酸174和(S)-4-异丙基-二氢-呋喃-2-酮175
将乙酸酯173(15g，68.18mmol)溶解于CH3CN(150mL)、四氯化碳(150mL)以及HPLC纯度水(300mL)中同时搅拌。依次加入高碘酸钠(262.50g，1220mmol)和氯化钌(650mg，3.136mmol)。搅拌过夜后用乙醚和水将其稀释，用硅藻滤垫过滤。分离有机相，水相继续用乙醚萃取。硫酸镁干燥后蒸发除去溶剂。向残余物中加入碳酸钾(42g)，在甲醇(250mL)中回流过夜，然后冷却至室温。蒸发后，加入水溶解固体，然后浓缩。加入盐酸调节pH至2。加入氯仿然后萃取过夜。分离有机相，水相继续用氯仿萃取。将合并的有机萃取液干燥并蒸发，产物经硅胶柱纯化，化合物用20％乙醚的二氯甲烷溶液洗脱。洗脱液用tlc检测，斑点用I2/KI溶液检测。合并洗脱液得到4.6g of内酯175。NMR(CDCl3)δ4.38(dd，1H，CHaHbO)，3.93(接近t，1H，CHaHbO)，2.54(dd，1H，CHcHdC＝O)，2.23(m，2H，CHCH(Me)和CHCHdC＝O)，1.60(m，1H，CH(Me)2)，0.92(d，3H，CH3)以及0.85(d，3H，CH3)。
(3R，4R)-3-苄基-4-异丙基-二氢-呋喃-2-酮176
在-78℃的氩气氛下，将双(三甲基硅烷基)胺化锂(1.0M THF溶液，92mL，92mmol)在3-5分钟内加入至(S)-β-(2-丙基)-γ-丁内酯175(11.68g，91.25mmol)的无水THF(100mL)溶液中。搅拌1小时，迅速加入苄基碘化物(21.87g，100.37mmol)的无水THF溶液。继续搅拌1.5小时，通过在-78℃下依次加入盐水溶液和乙酸乙酯溶液猝灭反应。分离有机相，水相继续用乙醚萃取。硅胶色谱先用5％二氯甲烷的石油醚溶液洗脱，最后用10％乙醚的石油醚溶液洗脱，得到所需化合物11.6g，58％。NMR(CDCl3)δ7.19(m，5H，C6H5)，4.02(接近t，1H，CHaHbO)，3.87(dd，1H，CHaHbO)，2.98(d，2H，ArCH2)，2.57(q，1H，BnCHC＝O)，2.05(m，1H，CHCH(Me)2，1.55(m，1H，CH(Me)2)，0.81(d，3H，CH3)以及0.72(d，3H，CH3)。
(2R，3R)-2-苄基-3-溴代甲基-4-甲基-戊酸乙酯177
将内酯176(6.5g，29.8mmol)溶解于无水乙醇(80mL)中并在冰水浴中冷却。向溶液中鼓泡通入无水HBr持续1小时，在室温下搅拌过夜，同时维持反应在无水体系中。将其倾入至经冰冷却后的石油醚和盐水的混合物中。分离有机相，水相继续用石油醚萃取。将合并的有机溶液反复用冷水洗涤然后干燥。真空除去溶剂得到粗产品7.0g。NMR(CDCl3)δ7.27(m，5H，C6H5)，4.02(m，2H，CH3CH2O)，3.70(dd，1H，CHaHbBr)，3.55(dd，1H，CHaHbBr)，2.97(m，2H，ArCH2)，2.83(q，1H，BnCHC＝O)，2.11(m，1H，CHCH(Me)2，1.97(m，1H，CH(Me)2)，1.10(t，3H，CH3CH2O)，0.96(d，3H，CH3)以及0.93(d，3H，CH3)。
(2R，3R)-2-苄基-3，4-二甲基-戊酸乙酯178
在20％Pd/C(1.0g)的存在下，将溴代酯177(7.25g，约80％纯)的含三乙胺(3.2mL)的乙醇(100mL)溶液氢化过夜。将其用硅藻土滤垫过滤，滤饼用乙醇洗涤。蒸发除去溶剂，将残余物溶解于乙醚中，分离出固体(Et3N.HCl)。通过过滤除去固体。浓缩滤液，重复上述步骤以除去所有的盐酸盐。产物经硅胶柱色谱法处理，用石油醚洗脱得到所需脱溴化合物3.35g。NMR(CDCl3)δ7.21(m，5H，C6H5)，3.95(m，2H，CH3CH2O)，2.85(m，2H，ArCH2)，2.64(q，1H，BnCHC＝O)，1.85(m，1H，CHCH(Me)2，1.62(m，1H，CH(Me)2)，1.05(t，3H，CH3CH2O)，0.95(d，3H，CH3)，0.84(d，3H，CH3以及0.82(d，3H，CH3)。MS显示290(M+CH3CN)，249(M+1)，其余在203。再用乙醚洗脱得到内酯(2.25g)，该步骤由前面的步骤继续操作下去。
乙酸(2R，3R)-2-苄基-3，4-二甲基-戊酯179
将乙酯178(3.20g，12.85mmol)溶解于无水乙醚中，在惰性气氛下的冰水浴中冷却。加入氢化铝锂(500mg，13.15mmol)，在室温下搅拌该悬浮液过夜。通过小心加入乙酸乙酯消耗掉过量的LAH，同时在冰水浴中搅拌反应。小心加入饱和硫酸钠以凝结室温下分离出来的为白色沉淀的铝。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后加入无水硫酸钠以干燥混合物。过滤后将溶液浓缩得到油状物3.0g。
将该产物(3.0g)溶解于二氯甲烷(30mL)和三乙胺(2.5mL)、DMAP(200mg)中，然后加入无水醋酸(1.5mL)。在室温下将其搅拌3小时，用乙醚稀释。将该乙醚溶液用水、1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后干燥。真空浓缩溶液得到乙酰氧基化合物179 3.16g。NMR(CDCl3)δ7.19(m，5H，C6H5)，4.03(m，2H，CH3CH2O)，2.69(m，2H，ArCH2)，2.09(m，1H，BnCHCH2O)，2.02(s，3H，CH3C＝O)，1.68(m，1H，CH3CHCH(Me)2，1.23(m，1H，CH(Me)2)，0.87(d，3H，CH3)，0.84(d，3H，CH3)以及0.81(d，3H，CH3)。
(R)-4-((R)-1，2-二甲基-丙基)-二氢-呋喃-2-酮180
向芳香化合物179(5.0g，20.16mmol)的HPLC纯度乙腈(60mL)、四氯化碳(60mL)、以及水(120mL)的溶液中加入高碘酸钠(86.24g，403.32mmol，20当量)，接着再加入RuCl3(414mg，10摩尔％)。在室温下剧烈搅拌该混合物过夜，然后用二氯甲烷(400mL)稀释。用硅藻土滤垫过滤除去固体沉淀。分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机萃取液，将残余物溶解于乙醚中，用硅酸镁柱处理。化合物用3％甲醇的乙醚溶液洗脱，蒸发得到一糊状物，将其溶解于甲醇(100mL)中。加入碳酸钾(8.0g)，将该混合物回流6小时。蒸发除去溶剂，将固体残余物溶解于水中。在冰水浴中冷却搅拌的同时，通过加入浓缩盐酸调节pH至2。向溶液中加入氯仿(200mL)，在室温下搅拌过夜。分离有机相，水相继续用氯仿萃取。干燥后，蒸发除去溶剂得到内酯180 5.0g。NMR(CDCl3)δ4.36(接近t，1H，CHaHbO)，3.85(接近t，1H，CHaHbO)，2.46(m，2H，CHcHdC＝O)，2.13(m，2H，CHCH2C＝O)，1.60(m，1H，CH(Me)2)，1.35(m，1H，CH3CHCH(Me)2)，0.86(d，3H，CH3)以及0.72(t，3H，CH3)。
(3R，4R)-3-溴代甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯181
将内酯180(5.0g)溶解于无水乙醇(25mL)中同时充入氩气搅动。在冰水浴冷却的同时，向混合物中鼓泡通入无水HBr气体持续45分钟，保持室温过夜。将混合物倾入至冰水-盐水和己烷中。分离有机相，水相继续用己烷萃取。将合并的有机萃取液干燥，然后蒸发。经硅胶柱快速色谱法处理，用10％乙醚的石油醚溶液洗脱得到溴代酯181 3.54g。NMR(CDCl3)δ4.14(q，2H，CH3H2O)，3.60(dd，1H，CHaHbBr)，3.41(dd，1H，CHcHbBr)，2.54(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.44(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.22(m，1H，O＝CCH2CHCH2Br)，1.67(m，1H，CHCH3CH(Me)2，1.37(m，1H，CH(Me)2)，1.26(t，3H，CH3CH2O)，0.94(d，3H，CHCH3CH(Me)2)0.81(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)以及0.79(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)。
(3R，4R)-3-叠氮基甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯182以及实施例25(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸
将溴代酯181(3.54g，13.34mmol)、叠氮化钠(1.04g，16.13mmol)的无水DMF(8.0mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入水(16mL)和己烷，分离有机相，水相继续用己烷萃取。将其干燥，蒸发得到叠氮基酯3.0g。NMR(CDCl3)δ4.14(q，2H，CH3H2O)，3.48(dd，1H，CHaHbN3)，3.21(dd，1H，CHcHbN3)，2.34(m 2H，CHaHbC＝O)，2.20(m，1H，O＝CCH2CHCH2N3)，1.60(m，1H，CHCH3CH(Me)2。将化合物进行氢化(HPL，66480×100)。将氢化后的粗产物溶解于6N HCl中并回流过夜。在真空中蒸发除去溶剂，残余物与甲苯共沸。粗产物进一步通过装柱于离子交换柱色谱(Dowex 50Wb x8-100)纯化，用HPLC纯度水洗至中性，接着用0.5N NH4OH溶液洗涤该化合物。用甲醇重结晶该产物得到720mg。NMR(CD3OD)δ3.04(dd，1H，CHaHbNH2)，2.82(dd，1H，CHcHbNH2)，2.52(dd，1H，ChaHbC＝O)，2.40(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.07(m，1H，O＝CCH2CHCH2NH2)，1.67(m，1H，CHCH3CH(Me)2，1.35(m，1H，CH(Me)2)，0.97(d，3H，CHCH3CH(Me)2，0.88(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)以及0.83(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)。[α]D-5.3(c，MeOH，1.9mg/mL)。对C9H19NO2的分析计算值：C 62.39，H 11.05，N 8.08。实测值：C 62.01，H 11.35，N 7.88。MS显示离子在215(M+CH3CN)，197(M+Na+)，174(M+H+)。通过反相HPLC对衍生物进行分析，该反相HPLC其Hypersil BDS C18为5微米，流动相为含有0.1％TFA的50/50 CH3CN-水，得到其保留时间为8.21分钟时纯度为99.93％。
实施例26-28：3-氨基甲基-4-异丙基-庚酸的合成
实施例26R＝nPr
实施例27R＝nBu
实施例28R＝Et
2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯61
将异丁醛(30.0g，416mmol)、氰基乙酸甲酯(20.6g，208mmol)、氢氧化铵(3.2g，41.6mmol)以及乙酸(5.0g，83.2mmol)的500mL甲苯溶液在迪安-斯达克榻分水器中加热至回流12小时。冷却混合物至室温然后分别用饱和NaHSO3(3×100mL)、饱和NaHCO3(3×100mL)、以及100mL盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，蒸发除去溶剂。将残余油状物在真空下(0.5mmHg，B.P.＝115-120℃)蒸馏得到28.8g为油状物的2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯61(产率为90％)。
2-氰基-3-异丙基-己酸甲酯183
向2.0M丙基氯化镁的Et2O(9.8mL，19.6mmol)溶液中加入在氩气氛下的IPA/干冰浴中被冷却至-40℃的2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸(3.0g，19.6mmol)的50mL THF溶液。将溶液搅拌4小时，反应通过加入50mL饱和KH2PO4猝灭。蒸发除去THF，将残余油状物在中等压力下经使用50％CH2Cl2/己烷的硅胶色谱法处理。2-氰基-3-异丙基-己酸甲酯油状物的产率＝1.9g(50％)。
2-氰基-2-(1-异丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯184
向2-氰基-3-异丙基-己酸甲酯(1.9g，9.6mmol)的10mL THF溶液中加入在氩气氛下的冰水浴中冷冻过的NaH浆糊(用己烷0.23g，9.6mmol洗过)的20mL THF溶液。将溶液搅拌10分钟，加入溴代乙酸叔丁酯(2.1g，10.6mmol)。将溶液加热至室温。12小时后，反应通过加入50mL饱和KH2PO4猝灭，蒸发除去THF。在Et2O(3×50mL)中萃取有机产物，然后将合并的有机层用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，将残余油状物在中等压力下经使用25％己烷/CH2Cl2的硅胶色谱法处理。2-氰基-2-(1-异丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯油状物的产率＝1.3g(42％)。
3-氰基-4-异丙基-庚酸叔丁酯185
将含有2-氰基-2-(1-异丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯(1.3g，4.2mmol)、NaCl(0.25g，4.2mmol)、以及H2O(0.15g，8.3mmol)在25mL DMSO中加热至130℃，持续12小时。混合物冷却至室温用100mL盐水稀释。有机产物在Et2O(3×50mL)中萃取。合并有机层并用50mL H2O和50mL盐水洗涤。用Na2SO4干燥，蒸发除去溶剂得到0.8g(产率为75％)为油状物的3-氰基-4-异丙基-庚酸叔丁酯。
4-(1-异丙基-丁基)-2-吡咯烷酮186
将3-氰基-4-异丙基-庚酸叔丁酯(0.8g，3.2mmol)在50psi H2下，在含有TEA和RaNi的MeOH中还原。当计算量的H2被完全吸收后，通过过滤除去催化剂，蒸发除去溶剂得到0.6g(产率为100％)为油状物的4-(1-异丙基-丁基)-2-吡咯烷酮。
实施例26：3-氨基甲基-4-异丙基-庚酸
将4-(1-异丙基-丁基)-2-吡咯烷酮(0.6g，2.3mmol)在50mL 6.0M HCl中加热至回流12小时。溶液冷却至室温，用硅藻土过滤。蒸发滤液，将残余固体用MeOH/EtOAc重结晶。得到0.035g(产率为6％)3-氨基甲基-4-异丙基-庚酸的HCl盐，mp 160-170℃。1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.30(m，5H)，1.78(m，1H)，2.30(m，2H)，2.45(m，1H)，2.95(m，2H)。MS(APCI，CH3CN，H2O)201(M+，100％)。
实施例27：3-氨基甲基-4-异丙基-辛酸
按照实施例26的方法制备。得到0.13g(15％)3-氨基甲基-4-异丙基-辛酸。mp＝160-170℃。1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.30(m，7H)，1.78(m，1H)，2.30(m，1H)，2.45(m，2H)，2.95(m，2H).MS(APCI，CH3CN，H2O)198(M-17，100％)，216(M+，50％)。
实施例28：3-氨基甲基-4-异丙基-己酸
按照实施例26的方法制备。得到0.11g(42％)3-氨基甲基-4-异丙基-己酸。mp＝170-180℃。1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.18(m，1H)，1.39(m，3H)，1.78(m，1H)，2.30(m，1H)，2.45(m，1H)，2.95(m，2H)。MS(APCI，CH3CN，H2O)188(M+，100％)。
实施例29
不饱和酯188的合成
在40℃下，将(S)-(-)-香茅醛187(2.0mL，11.03mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中与三苯基正膦亚基乙酸甲酯(3.69g，11.03mmol)一起搅拌。8小时后降混合物冷却至室温并搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残余物用正戊烷(50mL)搅拌。1小时后过滤除去固体，同时在真空中除去溶剂得到油状物，将其经快速色谱法(二氧化硅。乙酸乙酯∶庚烷1∶9)纯化得到2.05g(88％)为油状物的188。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6Hz)；1.12-1.40(2H，m)；1.60(3H，s)；1.62(1H，m)；1.68(3H，s)；2.01(3H，m)；2.21(1H，m)；3.73(3H，s)；5.08(1H，m)；5.82(1H，d，J＝16Hz)；6.94(1H，m)。
MS(CI+)(m/z)：211(MH+，75％)，179(78％)，151(100％)。
IR(薄膜)(cm-1)v：1271，1436，1728，2917。
硝基酯189的合成
在室温下将酯188(2.02g，9.6mmol)与1，8-二氮双环[5，4，0]十一烷-7-烯(1.44mL，9.6mmol)搅拌溶解于硝基甲烷(25mL)中。23小时后混合物用二乙醚(150mL)稀释，先用水(50mL)洗涤，再用2N HCl(50mL)洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。残余物经快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷3∶7)纯化得到2.26g(87％)为油状物的189。应该指出的是：该化合物以及所有产物均为两种非对映异构体的等克分子混合物。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.90(2×3H，单d，J＝6Hz)；1.09-1.58(10H，m)；1.602(6H，s)；1.685(6H，s)；1.94(4H，m)；2.42(4H，m)；2.66(2H，m)；3.70(6H，s)；4.42(4H，m)；5.07(2H，m)。
MS(CI+)(m/z)：272(MH+，90％)，240(100％)，151(100％)。
IR(薄膜)(cm-1)v：1554，1739，2918。
内酰胺191的合成
将硝基酯189(2.09g，7.7mmol)溶解于甲醇(75mL)中，在35℃的氢气氛(39psi)下，在阮内镍(催化剂，先用水再用甲醇预先洗过)上摇匀。17小时后，用硅藻土过滤混合物。真空除去溶剂得到油状物。1H NMR显示双键已经部分还原，因此继续反应不再纯化。将该部分还原产物的样本(440mg，2.1mmol)溶解于甲醇(40mL)中，在氢气氛(39psi)下的5％Pd-C上摇匀。18小时后用硅藻土过滤除去催化剂得到442mg(99％为部分还原产物)透明油状物，其不必纯化。应该指出的是：该化合物以及所有产物均为两种非对映异构体的等克分子混合物。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.88(18H，m)；1.04-1.58(20H，m)；1.96(2H，m)；2.40(2H，m)；2.58(2H，m)；2.98(2H，m)；(3.45(2H，m)，5.82(2H，br s)。MS(CI+)(m/z)：212(MH+，100％)。
实施例29的合成
将内酰胺191(428mg，2.0mmol)在6N HCl(20mL)中加热至回流。5小时后混合物冷却至室温，用二氯甲烷(2×10mL)洗涤。收集水相，真空除去溶剂。将残余物溶解于水(10mL)中，冷冻干燥得到382mg(71％)为白色固体的实施例29。应该指出的是：该化合物为两种非对映异构体的等克分子混合物。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ0.82(18H，m)；0.95-1.55(20H，m)；2.05-2.45(6H，m)；2.75(4H，m)；7.98(6H，br s)。
MS(CI+)(m/z)：230([MH-HCl]+，90％)，212(100％)。
微量分析：对C13H28NO2Cl的计算值：
C 58.74；H 10.62；N 5.27。
实测值：C 58.46；H 10.50；N 5.33。
对本领域技术人员来说，用(R)-(+)-香茅醛可以得到具有与实施例29相反的C5-立体化学的化合物。
通式(1A)或(1B)化合物的合成如下面的方案19以及实施例30-33所述。
通式(1A)的四唑可以由方案19所概括对路线合成。
下面的实施例系对本发明的描述，其并不意味着限制本发明范围。
实施例30
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺
方案19中的化合物3{2-[(2-氰基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯
将化合物2(8.0g，0.03mol)(按照常规方法由(BOC)2和富加巴林制得)溶解于250mL无水THF中的溶液在冰水浴中冷却。加入三乙胺(4.62mL，0.033mol)后，接着再加入氯甲酸异丁酯(4mL，0.031mol)。在0℃下搅拌反应大约15分钟，其间形成沉淀。将溶于35mL 1M NaOH和300mL THF中的3-氨基丙腈延胡索酸盐(3.95g，0.03mol)溶液置于分离烧瓶中。将该混合物冷却至0℃，然后用分成4份的前面所形成的混合酐处理。在加入每份酐之前，先向混合物中加入35mL 1M NaOH。搅拌反应24小时，然后浓缩除去THF。所得到的水相拥乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液拥盐水洗涤，硫酸镁干燥。低压下除去溶剂得到6.6 g绿色油状物。MS(APCI)m/z312(M+1)。
方案19中的化合物4[4-甲基-2-(1-(2-氰基-乙基)-四唑-5-基甲基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯以及化合物5[4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将氰基酰胺(6.5g，0.0209mol)和三苯基膦(11.06g，0.042mol)溶解于300mL无水THF中。溶液用DEAD(6.7mL，0.0425mol)和TMSN3(5.75mL，0.043mol)处理。搅拌反应24小时，然后将混合物冷却至0℃，用900mL溶有46.9g(NH4)2Ce(IV)NO3的水溶液处理。浓缩反应混合物除去THF，再用三份CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水和Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂得到油状物，将其通过硅胶堵塞得到混有三苯基膦氧化物的产物。将该粗产物溶解于200mL THF和50mL 2N NaOH中。加热混合物至回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。在减压下除去THF，所得到的残余物用水稀释。经乙醚萃取后，将水相酸化至pH为7，用21mL of 4N HCl萃取。水相再用固体KH2PO4饱和。用CH2Cl2萃取该水溶液混合物。有机萃取液用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压蒸发除去溶剂得到3.4g为淡黄色油状物的分离物。
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺
将由前一步骤所得到的产物(0.9g，3.18mmol)溶于20mL 4M HCl的二噁烷溶液中。将反应物静置1小时。形成固体，加入10mL乙醚，过滤反应物得到780mg为白色固体的实施例30；MS(APCI)m/z 184(M+1)。
实施例31
异丁基GABA噁二唑硫酮(G)，又名为3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；HCl
BOC-异丁基GABA(B)
将重碳酸二叔丁酯(13.1g，0.06mol)的THF(200mL)溶液加入至置于冰水浴中冷却的异丁基GABA(9.95g，0.056mol)的1N NaOH(125mL)和THF(50mL)溶液中，持续10分钟。在室温下搅拌该反应混合物3小时，浓缩除去THF，用饱和KH2PO4饱和，用EtOAc萃取3次。萃取液用盐水洗涤2次，MgSO4干燥，蒸发得到13.8g(95％)的白色固体，mp 84-88℃。MS(APCI)m/z 260(M+1)。
BOC-异丁基GABA酰胺(C)
将BOC-异丁基GABA(6.78g，0.026mol)和三乙胺(3.0g，0.030mol)的溶液冷却至0℃，慢慢加入氯甲酸异丁基酯(3.9g，0.029mol)。在0℃下搅拌20分钟后，向反应混合物中鼓泡充入氨气30分钟，然后在室温下将混合物搅拌18小时。浓缩混合物除去THF，悬溶于水中，用EtOAc萃取3次。萃取液用10％Na2CO3洗涤1次，用盐水洗涤2次，然后用Na2SO4干燥。蒸发得到4.9g(73％)油状物，其直接使用不再纯化。MS(APCI)m/z 259(M+1)。
BOC-异丁基GABA腈(D)
迅速向BOC-异丁基GABA酰胺(4.6g，0.0178mol)的DMF(15mL)溶液中加入氰尿酰氯(1.66g，0.009mol)，同时在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾入冷的NaHCO3(4.2g，0.05mol)的水(150mL)溶液中。加入固体K2CO3使得pH达到9，混合物用CH2Cl2萃取2次，盐水洗涤1次，然后用Na2SO4干燥。蒸发得到油状物，将其用硅胶过滤，CH2Cl2-EtOAc洗脱，得到3.8g油状物(89％)，其直接使用不再纯化。MS(APCI)m/z 240(M)，239(M-1)；IR(薄膜)2215cm-1。
BOC-异丁基GABA偕胺肟(E)
通过向羟胺盐酸盐(5.21g，0.075mol)的DMSO(25mL)悬浮液中加入三乙胺(7.62g，0.075mol)得到羟胺溶液。15分钟，过滤除去该三乙胺盐酸盐，向滤液中加入BOC-异丁基GABA腈(3.61g，0.015mol)。在75℃下将混合物加热17小时。混合物用水稀释，EtOAc萃取3次。将萃取液用盐水洗涤2次，Na2SO4干燥，蒸发得到油状物，将其通过短的硅胶柱过滤，用CH2Cl2-EtOAc洗脱得到3.2g(78％)油状物。1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，6H，J＝6.35Hz)，1.11(m，2H)，1.40(s，9H)，1.63(m，1H)，3.05(m，1H)，3.15(m，1H)，4.85(m，1H)，5.43(m 1H)；MS(APCI)274(M+1)。
BOC-异丁基GABA噁二唑硫酮(oxadiazolonethione)(F)
将含有BOC-异丁基GABA偕胺肟(0.5g，0.00183mol)、DBU(1.12g，0.00736mol)以及90％1，1′-硫羰基二咪唑(0.398g，0.002mol)的MeCN(12mL)溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，溶解于EtOAc中，用KHSO4溶液洗涤。EtOAc层用1N NaOH(100mL)萃取。将该碱性萃取液用Et2O洗涤，用饱和KH2PO4酸化，再用EtOAc萃取3次。萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，然后用MgSO4干燥。蒸发得到油状物，0.25g(43％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，6H，J＝6.59Hz)，1.1(m，2H)，1.41(s，9H)，1.65(m，1H)，1.85(m，1H)，2.60(m，2H)，3.1(m，2H)，4.94(m，1H)，12.8(s，1H)。MS(APCI)316(M+1)。
异丁基GABA噁二唑硫酮(G)，又名为3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；HCl
在室温下，将BOC-异丁基GABA噁二唑硫酮(0.25g，0.79mmol)在4MHCl的二噁烷(10mL)溶液中溶解1小时。蒸发后，将残余物用MeCN重结晶得到为奶油色结晶的实施例31，0.108g，mp 183-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(d，6H，J＝6.59Hz)，1.1(m，2H)，1.41(s，9H)，1.65(m，1H)，0.80(d，6H，J＝6.59Hz)，1.06(m，1H)，1.25(m，1H)，1.55(m，1H)，2.1(m，1H)，2.7(m，4H)，7.95(s，3H)；MS(APCI)216(M+1)。对C9H17N30S℃HCl的分析计算值：C，42.93；H，7.21；N，16.69；Cl，14.08。实测值：C，43.38；H，7.24；N，16.29；Cl，14.17。
实施例32
异丁基GABA噁二唑酮(J)，又名为3-(2-氨基甲基-4-甲基戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；HCl
BOC-异丁基GABA偕胺肟氨基甲酸酯(H)
在0℃下，将氯甲酸异丁酯(0.253g，0.00185mol)逐滴加入至BOC-异丁基GABA偕胺肟(0.5g，0.00183mol)和吡啶(0.158g，0.002mol)的DMF(10mL)溶液中。30分钟后在该温度下将反应混合物用水稀释，然后再用EtOAc萃取3次。萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，再用MgSO4干燥。蒸发得到油状物，0.7g(100％)，其直接使用不再纯化。MS(APCI)m/z 374(M+1)。
BOC-异丁基GABA噁二唑酮(I)
将BOC-异丁基GABA偕胺肟氨基甲酸酯(0.7g，0.00183mol)溶解于二甲苯(20mL)中，在回流下加热2小时。蒸发得到深色玻璃状油状物，将其溶解于Et2O中，用1N NaOH萃取。该碱相用饱和KH2PO4酸化并用EtOAc萃取3次。将萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥然后蒸发得到棕色油状物，0.25g(46％)，其直接使用不再纯化。MS(APCI)m/z 300(M+1)。
异丁基GABA噁二唑酮(J)，又名为3-(2-氨基甲基-4-甲基戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；HCl
将BOC-异丁基GABA噁二唑酮(0.25g，0.835mmol)溶解于4M HCl的二噁烷溶液中，静置2.5小时。蒸发后残余物用MeCN-Et2O重结晶得到为棕褐色固体的实施例32，53mg(27％)，mp 181-184℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(d，6H，J＝6.35Hz)，1.1(m，2H)，1.25(s，9H)，1.60(m，1H)，2.10(m，1H)，2.5-2.8(m，4H)，7.95(s，3H)，12.39(s，1H)。MS(APCI)216(M+1)。对C9H17N3O2℃HCl的分析计算值：C，45.86；H，7.70；N，17.83；Cl，15.04。实测值：C，45.40；H，7.55；N，16.79；Cl，15.81。
实施例33
(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸(9)的制备
2-异丁基-琥珀酸-4-叔丁基酯-1-甲基酯(2)的制备：
在-78℃的氩气下，将4-甲基戊酸甲酯(10.0g，76.8mmol)加入至LDA的150mL四氢呋喃溶液中。15分钟后，在-78℃下将该阴离子溶液通过套管加入至溴代乙酸叔丁酯(22.5g，115.2mmol)的50ml THF溶液中，溶液搅拌45分钟。然后将反应混合物加热至室温，用100ml的饱和KH2PO4处理。蒸发除去THF，在Et2O(3×50mL)中萃取有机相。Et2O萃取液用10％Na2S2O3洗涤，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，将残余油状物在真空下(0.1mmHg)蒸馏，得到11.1g(产率为59％)2-异丁基-琥珀酸-4-叔丁基酯-1-甲基酯，沸点为65℃-72℃。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.9(6H，m)；δ1.2(1H，m)；δ1.4(9H，s)；δ1.5(2H，m)；δ2.3(1H，dd)；δ2.5(1H，dd)；δ2.8(1H，m)；δ3.6(3H，s)。
2-异丁基-琥珀酸-4-叔丁基酯(3)的制备：
在室温下，将2-异丁基-琥珀酸-4-叔丁基酯-1-甲基酯(11.1g，45.4mmol)和LiOH℃H2O(2.0g，47.7mmol)在180mL 3∶1 IPA/H2O中搅拌过夜。将反应混合物用Et2O萃取(3×25mL)。用饱和KH2PO4将水相酸化至pH＝4，再用Et2O萃取(3×50mL)。Et2O萃取液用MgSO4干燥，然后蒸发得到8.0g(产率为77％)为油状物的2-异丁基-琥珀酸-4-叔丁酯。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.9(6H，m)；δ1.3(1H，m)；δ1.4(9H，s)；δ1.6(2H，m)；δ2.3(1H，dd)；δ2.6(1H，dd)；δ2.8(1H，m)。
4-异丁基-二氢-呋喃-2-酮(4)的制备：
在氩气下，将2-异丁基-琥珀酸-4-叔丁酯(8.0g，34.7mmol)的100mLTHF溶液冷却至0℃，加入硼烷甲硫醚络合物(2.6g，34.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下过夜。溶液冷却至0℃，加入100mL MeOH。蒸发除去溶剂，残余油状物在高真空下干燥2小时。将残余油状物溶解于100mL THF中，加入催化量的对甲苯磺酸。溶液加热至回流过夜。冷却至室温后，蒸发除去溶剂，油状物溶解于Et2O(100ml)中。该Et2O溶液用2.0N Na2CO3萃取(2×50mL)，接着再用100ml盐水萃取，MgSO4干燥。蒸发除去Et2O后，残余油状物经使用20％EtOAc/己烷的中压色谱法(MPLC)处理得到4.4g(产率为89％)为油状物的4-异丙基二氢-呋喃-2-酮。NMR(H1，400MHz，CDCl3)0.9(6H，m)；δ1.3(2H，dd)；δ1.5(1H，m)；δ2.1(1H，m)；δ2.6(2H，m)；δ3.6(1H，m)；δ4.4(1H，m)。
3-溴甲基-3-异丁基-丙酸乙酯(5)的制备：
将4-异丁基-二氢-呋喃-2-酮(4.4g，30.9mmol)的无水EtOH(50mL)溶液冷却至0℃，通过向其通入HBr气体持续10分钟将其用HBr饱和。溶液加热至室温并搅拌2.5小时。用150mL盐水稀释，然后用Et2O萃取(3×100mL)。MgSO4干燥后蒸发除去溶剂得到4.9g(产率为63％)为油状物的3-溴甲基-3-异丁基-丙酸乙酯。NMR(H1，300MHz，CDCl3)δ0.9(6H，d)；δ81.3(5H，m)；δ1.6(1H，m)；δ2.3(1H，m)；δ2.5(1H，dd)；δ3.2(1H，dd)；δ3.6(1H，dd)；δ4.1(2H，q)。
3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸乙酯(6)的制备：
将3-溴甲基-3-异丁基-丙酸乙酯(4.6g，18.3mmol)在氩气下的170℃油浴中加热。逐滴加入亚磷酸三乙酯(3.6g，22mmol)，持续2小时。完全加入后，将油浴温度升至190℃，持续4小时。反应混合物冷却至室温，产物经使用EtOAc的MPLC处理得到2.7g(产率为48％)3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸乙酯。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.8(6H，d)；δ1.2(5H，m)；δ1.3(6H，m)；δ1.6(1H，m)；δ1.7(1H，d)；δ1.8(1H，d)；δ2.3(2H，m)；δ2.5(1H，dd)；δ4.1(6H，m)。
3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸(7)的制备：
在0℃下，将3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸乙酯(1.0g，3.2mmol)与NaOH(1.8mL，2.0M)一起溶解于10mL EtOH中。15分钟后，将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。蒸发除去EtOH，然后加入50mL 2.0M NaOH。溶液用Et2O萃取(2×50mL)，接着用浓盐酸酸化至pH＝1。该酸性溶液用EtOAc萃取(3×50mL)，合并的萃取液用MgSO4干燥，然后蒸发得到0.65g(产率为72％)为油状物的3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.9(6H，d)；δ1.3(8H，m)；δ1.6(1H，m)；δ1.8(2H，m)；δ2.3(1H，m)；δ2.5(2H，m)；δ4.1(4H，m)。
[2-(苄氧基羰基氨基-甲基)-4-甲基-戊基]磷酸二乙酯(8)的制备：
将3-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-己酸(0.65g，2.3mmol)、二苯基-二-磷酰基-叠氮化物(0.76g，2.8mmol)、三乙基胺(0.47g，4.6mmol)以及苯甲醇(0.5g，4.6mmol)的100mL甲苯溶液加热至回流过夜。蒸发除去甲苯，将残余油状物溶解于50mL EtOAc中。该EtOAc溶液分别用1.0N HCl(2×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)、以及50mL盐水洗涤。Na2SO4干燥后，接着蒸发除去溶剂得到油状物，将其经使用EtOAc的MPLC处理。[2-(苄氧基羰基氨基-甲基)-4-甲基-戊基]磷酸二乙酯的产量为0.46g(52％)。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.9(6H，m)；δ1.1-1.4(9H，m)；1.7(2H，m)；δ2.0(1H，m)；δ3.1(1H，m)；δ3.3(1H，m)；δ4.1(4H，q)；δ5.0(2H，s)；δ5.7(1H，bs)；δ7.3(5H，m)。
(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-磷酸(9)的制备：
将[2-(苄氧基羰基氨基-甲基)-4-甲基-戊基]磷酸二乙酯(0.46g，1.2mmol)的20mL 47％HBr水溶液在回流下加热过夜。将溶液冷却至室温，蒸发除去水。将残余固体溶解于10mL水中，经Celite545过滤，再通过Dowex50离子交换柱(基床体积＝30mL)。柱子用200mL水、150mL 3％NH4OH以及150mL 10％NH4OH洗脱。收集碱性洗脱液并蒸发得到0.14g白色固体。在60℃的真空下用P2O2干燥，得到0.11g(47％)实施例33，(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-磷酸。NMR(H1，400MHz，CD3OD)δ0.9(6H，m)；δ1.2(2H，t)；δ1.4(1H，m)；δ1.7(2H，m)；δ2.1(1H，m)；δ2.7(1H，dd)；δ3.0(1H，dd)。MS(m/e)196(M+1，100％)。对C7H18NO3P的分析计算值：C-43.07，H-9.29，N-7.18。实测值：C-43.08，H-8.62，N-6.89。
下面的实施例是对通式V-VIII化合物的制备的示例。
实施例34
(±)-(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐
步骤(i)
将氢化钠(0.11mg，2.7mmol)与THF(5mL)在0℃的氩气中搅拌。逐滴加入三乙基二氧磷基丙酮(0.5mL)，然后将溶液搅拌10分钟。在搅拌中逐滴加入甲酮(0.37g，7.7mmol)的THF(5mL)溶液，加热至室温。18小时后，反应混合物在水(80mL)和二乙醚(3×20mL)之间分层。真空除去溶剂得到黄色油状物，经快速色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc 19∶1)纯化得到0.34g(62％)为无色油状物的酯：1H NMR(CDCl3)(400MHz)：1.05-1.29(9H，m，环质子+CH3)，1.76-1.78(2H，m，环质子)，1.87-1.97(2H，m，环质子)，2.0-2.16(2H，m，环质子)，2.51-2.56(1H，dd，J＝5.7，27.5Hz，环质子)，3.12-3.18(1H，dd，J＝5.4，18.8Hz，环质子)，4.12-4.20(2H，m，CH2)，5.77(1H，s，CH)。
MS(ES+)m/e 209[M+H)+100％。
步骤(ii)
将酯(0.34g，1.63mmol)溶解于THF(5mL)中，同时在氩气下搅拌。加入硝基甲烷(0.25mL)，将反应物加热至60℃。将TBAF(2.3mL)逐滴加入热溶液中，持续1小时，然后搅拌4小时。反应物在2N HCl和二乙醚之间分层，二乙醚层用盐水洗涤。真空除去溶剂得到黄色油状物，经快速色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc 19∶1)纯化得到0.264g(60％)为无色油状物的产物。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ0.97-1.30(11H，m，环质子+CH3)，1.73-1.95(6H，m，2xCH+4环质子)，2.5(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et)，2.7(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et，4.12-4.18(2H，m，CH2)，4.49-4.51(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.73-4.75(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)。
步骤(iii)
将硝基酯(0.24g，0.9mmol)和海绵镍一起溶解于于甲醇中。反应物在50psi、30℃下氢化15小时。反应混合物用硅藻土过滤，真空除去溶剂得到0.18g(85％)为黄色固体的产物。该产物为内酰胺和氨基酯的混合物。
步骤(iv)
将氨基酯溶解于6N HCl(5mL)和二噁烷(2.5mL)中，加热至回流4小时。溶液用二氯甲烷洗涤(3×5mL)，真空除去含水部分得到0.196g(99％)为无色固体的实施例34。
1H NMR(DMSO)(400MHz)：δ0.86-1.04(2H，m)，1.08-1.17(6H，m)，1.60-1.78(6H，m)，2.35-2.39(1H，d，J＝16Hz，CH2CO2H)，2.46(1H，m，CH2CO2H)，2.83-2.87(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，2.97-3.00(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，7.91(2H，bs，NH2)。
MS(ES+)m/e 212[M+H]+100％。
HPLC，Prodigy C18柱，5％甲醇/乙腈。保留时间＝3.00分钟，纯度为99％。
实施例35
(±)-(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸盐酸盐
步骤(i)
将氢化钠(0.6g，14.5mmol)与THF(50mL)在0℃的氩气下搅拌。逐滴加入三乙基二氧磷基丙酮(2.9mL)，溶液搅拌10分钟。在搅拌中逐滴加入甲酮(1.8g，14.5mmol)的THF(10mL)溶液，加热至室温。18小时后，反应混合物在水(250mL)和二乙醚(3×50mL)之间分层。真空除去溶剂得到黄色油状物，将其经快速色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc 19∶1)纯化得到1.95g(69％)为无色油状物的酯。1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ1.14-1.19(2H，m，CH2)，1.25-1.29(3H，m，CH3)，1.55-1.79(4H，m，2xCH2)，2.03-2.10(4H，m，2xCH2)，2.45-2.55(1H，dd，CH)，3.05-3.15(1H，dd，CH)，4.12-4.17(2H，q，J＝7.3，14.4Hz，COCH2，5.76(1H，m，CH)。
步骤(ii)
将酯(1.9g，10mmol)溶解于THF(15mL)中，同时在氩气中搅拌。加入硝基甲烷(1.4mL)，将反应物加热至60℃。将TBAF(14mL)加入至该热溶液中持续1小时，然后搅拌5小时。反应物在2N HCl和二乙醚之间分成，然后二乙醚层用盐水洗涤。真空除去二乙醚得到橙色油状物，其经快速色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc 19∶1)纯化得到1.59g(64％)为无色油状物的产物。1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ1.14-1.31(7H，m，CH3+环质子)，1.64-1.72(1H，m，环质子)，1.03-1.09(1H，m，环质子)，2.00-2.05(2H，m，环质子)，2.57-2.61(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，2.71-2.75(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，4.12-4.18(2H，q，J＝7.1，14.2Hz，OCH2CH3)，4.56-4.59(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.77-4.80(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)。IR(无杂质)2957，2870，1731，1547，1374，1182，1030cm-1。
步骤(iii)
将硝基酯(1.59g，5.9mmol)与海绵镍一起溶解于甲醇(40mL)中。反应物在50psi、30℃下氢化5小时。反应混合物用硅藻土过滤，真空除去溶剂得到为纯白色固体的内酰胺1.08g(97％)。1H NMR(CDCl3)(400MHz)：δ1.08-1.11(2H，m，环质子)，1.23-1.28(2H，m，环质子)，1.62-1.68(4H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.30-2.40(2H，m，CH2CO)，3.29-3.30(2H，M，CH2NH)，5.45(1H，bs，NH)。MS(ES+)m/e 180[M+H]+3％，359[2M+H]+21％，381[2M+Na]+100％。
步骤(iv)
将内酰胺溶解于6N HCl(20mL)和二噁烷(80mL)中，加热回流4小时。溶液用二氯甲烷洗涤(3×10mL)，在真空中蒸发除去水分得到0.65g(84％)为无色固体的实施例35。1H NMR(DMSO)(400MHz)：δ1.0-1.18(4H，m，环质子)，1.52-1.72(6H，m，环质子)，1.95-2.02(2H，m，环质子)，2.33-2.67(2H，m，CH2CO2H)，2.90-2.94(1H，d，J＝12.9Hz，CH2NH2)，3.00-3.03(1H，d，J＝12.7Hz，CH2NH2)，7.94(2H，bs，NH2)。MS(ES+)m/e 198[M+H]+100％。LCMS(ELSD)Prodigy ODS3 50mm×2mm柱，5％-50％MeCN/H2O。保留时间＝2.30分钟，分子量实测值＝198。纯度为100％。
实施例36
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸盐酸盐
步骤(i)
在0℃的氩气下，向NaH(0.45g，11.3mmol)的THF(25mL)悬浮液中慢慢加入(持续～10分钟)三乙基二氧磷基丙酮(2.3mL，11.6mmol)，接着再加入5(1.29g，10.4mmol 2×3mL THF溶液)。将反应加热至室温，搅拌4小时，之后将其用水(100mL)稀释，乙醚萃取(2×200mL)，饱和盐水(50mL)洗涤，MgSO4干燥。经柱色谱法(9∶1庚烷/乙酸乙酯)处理得到为无色油状物的产物，1.75g，86％。
IR(薄膜)(cm-1)v＝2964，1713，1655，1371，1208，1125，1040。
1H NMR(CDCl3)：δ5.72(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2)，3.02-2.92(1H，m)，2.72-2.54(3H，m)，2.52-2.42(1H，m)，2.28-2.20(1H，m)，1.85-1.31(6H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2)。(m/z AP+195(MI+1)为100％。
步骤(ii)
将TBAF(24mL，24.0mmol)加入化合物6(2.75g，22.2mmol)和THF(22mL)溶液中，再加入硝基甲烷(4.4mL，8.14mmol)。反应加热(60℃油浴)4.75小时，再用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用2M HCl(30mL)和饱和盐水(40mL)洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩。经过柱层析(9∶1庚烷/乙酸乙酯)得到无色油状产物0.73g，产率20％。产物用1H NMR测出为9∶1非对映异构体的混合物。1H NMR(CDCl3)：δ4.67(1H，s)，4.60(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2)，4.14(2H，q，7.2)，2.58(2H，s)，2.49(2H，s)，2.12-2.0(2H+2H，m)，1.63-1.49(4H+4H，m)，1.44-1.36(2H+2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2)，1.27(3H，t，J＝7)，1.16-1.04(2H+2H，m)。
步骤(iii)
将化合物7(0.88g，3.45mmol)的甲醇(100mL)溶液与海绵镍催化剂在30℃和56psi的压力下进行氢化反应，持续5小时。海绵镍催化剂在使用前先用水再用甲醇洗涤数次。氢化反应结束后，将发应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩所得到的溶液得到黄色固体，0.62g，80％。1H NMR(CDCl3)：δ5.43(1H，br s)，3.15(2H，s)，2.56-2.44(3H，m)，1.99(2H，dd，J＝12.6，8.2)，1.64-1.50(2H，m)，1.44-1.34(3H，m)，1.22-1.14(2H，m)。m/z ES+226(MI+1)为100％。
步骤(iv)
将化合物8的6M HCl(30mL)和二噁烷(10mL)溶液加热至回流4小时(100℃的油浴)。冷却后反应用水(40mL)稀释，再用二氯甲烷洗涤(3×40mL)反应物，真空浓缩得到为白色结晶的实施例36，其非对映异构体比例为6∶1。产物用乙酸乙酯/甲醇重结晶两次得到10∶1的非对映异构体混合物。
m/z ES+198(MI+1)为100％。
1H NMR(D2O)：δ3.03(2H，s)，2.50-2.36(4H，m)，1.84(2H，dd，J＝12，8)，1.41(4H，s)，1.26(2H，s)，1.02(2H，m)。
HPLC柱＝Prodigy ODS3，室温＝0.87，纯度＝100％。
实施例37
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐
化合物1的合成
将1，2二氢化茚-2-酮(1.0g，7.6mmol)、1，2-亚乙基二醇(0.43mL，7.6mmol)以及对甲苯磺酸在苯(40mL)中用迪安-斯达克榻分水器回流6小时。冷却混合物后用乙酸乙酯(100mL)稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤。弃去有机层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将合并后的有机萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥，然后减压蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，戊烷/乙酸乙酯，97∶3)处理得到为无色油状物的乙缩醛1(1.14g，85％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.36；vmax(薄膜)/cm-1 1483，1331，1291，1105；δH(400MHz；CDCl3)：7.19-7.14(4H，m，Ph)，4.02(4H，s，2xCH2CO2，3.18(4H，s，2xCH2O)。
化合物2的合成
在氢气氛下(70Psi，50℃)，将乙缩醛化合物1(0.5g，2.84mmol)的乙醇(50mL)溶液在催化量的5％铑-铝上振摇16个小时。过滤除去催化剂，然后在减压下蒸发除去溶剂得到为无色油状物的乙缩醛化合物2(0.51g，99％)；vmax(薄膜)/cm-1 2923，1449，1337，1192，1115，1089；δH(400MHz；CDCl3)：3.89-3.86(4H，m，2xCH2O)，2.10-2.00(2H，m)，1.88(2H，dd，J＝13.9，7.6)，1.81(2H，dd，J＝13.7，7.0)，1.56-1.26(6H，m)。
化合物3的合成
将乙缩醛化合物2(1.01g，5.54mmol)在含有2N盐酸(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中搅拌24小时。完后，tlc显示起始乙缩醛化合物已经完全消耗。加入饱和碳酸钠溶液(20mL)，将混合物用乙醚(3×25mL)萃取。将合并的乙醚萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)处理得到为无色油状物的酮3(0.75g，97％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.42；vmax(薄膜)/cm-1 1743(C＝O)；δH(400MHz；CDCCl3)：2.37-2.28(2H，m)，2.20(2H，dd，J＝18.5，7.5)，2.12(2H，dd，J＝18.7，6.3)，1.65-1.24(1OH，m)。
化合物4的合成
在0℃的氩气下，将三乙基二氧磷基丙酮逐滴加入至搅拌中的NaH(0.22g的60％油分散液，5.43mmol)的THF(15mL)悬浮液中。20分钟后，逐滴加入酮3(0.75g，5.43mmol)的THF(6mL)溶液。混合物加热至室温，搅拌16个小时。加入水(5mL)，混合物用乙醚洗涤(15mL×3)。将合并的有机部分用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)处理得到为无色油状物的酯4(0.81g，72％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.66；vmax(薄膜)/cm-1 1715(C＝O)，1652(C＝C)；δH(400MHz；CDCCl3)：5.80(1H，五重峰，J＝2.2，CHCO2Et)，4.15(2H，q，J＝7.1，CO2CH2Me)，2.79(1H，dd，J＝19.5，8.1)，2.69(1H，ddt，J＝19.8，7.3，2.3)，2.47(1H，dd，J＝17.3，7.2)，2.34(1H，ddt，J＝17.3，5.6，1.8)，2.14(1H，m)，2.02(1H，m)，1.60-1.22(8H，m)；m/z(ES+)209(M+H，57％)，455(2M+K，67)。
化合物5和6的合成
将酯4(0.45g，2.16mmol)、硝基甲烷(0.24mL，4.31mmol)以及四丁基氟化铵(3.10mmol的1M THF溶液，3.10mmol)在THF中加热至65℃持续4小时。冷却混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀释，稀盐酸(15mL)酸化。弃去有机层，水层继续用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，戊烷/乙醚，98∶2)处理得到比例为9∶1的黄色油状物的硝基酯5和6(0.35g，60％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.28；vmax(薄膜)/cm-1 1732(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；主要异构体5：δH(400MHz；CDCCl3)：4.61(2H，s，CH2NO2)，4.15(2H，q，J＝7.2，OCH2Me)，2.70(2H，s，CH2CO2Et)，2.06(2H，m)，1.81(2H，dd，J＝13.9，7.1)，1.56(2H，dd，J＝13.1，6.8)，1.51-1.22(8H，m)1.28(3H，t，J＝7.2)。
化合物7和8的合成
在氢气氛下(50Psi，30℃)，将混合物5和6(0.81g，3.01mmol)的甲醇(30mL)溶液在催化量的海绵镍催化剂上振摇12个小时。过滤混合物，在减压下蒸发除去溶剂后得到为白色固体的含有9∶1的氨基酯7和8的混合物(0.42g，72％)；vmax x(薄膜)/cm-1 3214(NH)，1706(C＝O)；主要异构体7：δH(400MHz；CDCCl3)：5.57(1H，br s，NH)，3.20(2H，s，CH2NH)，2.36(2H，s，CH2CO)，2.04-1.94(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.0)，1.62(2H，dd，J＝13.4，6.7)，1.60-1.20(8H，m)；m/z(ES+)387(2M+H，97％)。
实施例37的合成
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐
将7和8的混合物(0.42g，2.17mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(8mL)和盐酸(20mL的6N溶液)中，混合物回流6小时。冷却后，混合物用水(20mL)稀释，再用二氯甲烷洗涤(2×15mL)。减压蒸发除去水层得到为白色固体的含有9∶1的酸9和10的混合物(0.43g，79％)。用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到纯净的酸，实施例37(0.27g)；δH(400MHz；d6-DMSO)：12.3(1H，br s，CO2H)，7.94(2H，br s，NH2)，2.90(2H，s，CH2NH2)，2.52(2H，s，CH2CO2H)，1.97(2H，br s)，1.65(2H，dd，J＝13.5，6.7)，1.54-1.20(10H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；(实测值：C，56.4；H，8.74；N，5.43。C12H21NO2·1HCl·0.5H2O的理论值：C，56.1；H，9.03；N，5.45％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)；保留时间＝1.53分钟，纯度为98％。
实施例38
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸盐酸盐
化合物1的合成
在-78℃的氩气下，将正丁基锂(5.1mL的2.5M己烷溶液，12.75mmol)逐滴加入至搅拌中的硝基甲烷(0.34mL，6.3mmol)的THF(20mL)和HMPA(2mL)溶液混合物中。然后混合物升温至-60℃搅拌1小时。冷却至-78℃加入3(0.79g，5.73mmol)。再将混合物升温至-60℃继续搅拌2小时。通过加入饱和氯化铵溶液(5mL)猝灭混合物。加热至室温后，加入稀盐酸(10mL)和乙醚(30mL)。分离有机层，水层继续用乙醚萃取(2×25mL)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)处理得到为白色固体的硝基-醇1(0.50g，43％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.14；vmax(CH2Cl2)/cm-1 3424(OH)，1548(NO2)，1379(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)：4.45(2H，s，CH2NO2)，3.26(1H，s，OH)，2.04-1.95(2H，m)，1.85-1.80(4H，m)，1.64-1.24(8H，m)。
化合物2的合成
将含有化合物1(0.50g，2.49mmol)和浓硫酸(1滴)的混合物在乙酸酐(1mL)中加热至50℃持续5分钟。混合物冷却后使其在乙醚(100mL)和水(50mL)之间分层。将乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂得到为无色油状物的硝基-醋酸酯2(0.49g，82％；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.44；vmax(薄膜)/cm-1 1739(C＝O)，1551(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCL3)：4.88(2H，s，CH2NO2)，2.38-2.00(8H，m)，2.07(3H，s，MeCO)，1.62-1.32(6H，m)。
化合物3的合成
在0℃下，将甲氧基钾(0.15g，2.04mmol)的甲醇(3mL)溶液滴加入至搅拌中的2(0.49g，2.04mmol)的甲醇(5mL)溶液中。10分钟后，将混合物在乙醚(100mL)和水(50mL)之间分层。乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，戊烷/乙醚，98∶2)处理得到为浅黄色油状物的硝基-烯烃3(0.21g，57％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.54；vmax(薄膜)/cm-1 1643(C＝C)，1509(NO2)，1342(NO2)；δH(400MHz；CDCL3)：7.12(1H，五重峰，J 2.0，CHNO2)，3.01(1H，ddt，J＝20.5，8.0，2.1)，2.90(1H，ddt，J＝20.5，7.3，2.1)，2.54(1H，ddt，J＝17.8，7.1，2.0)，2.43(1H，ddt，J 17.7，5.6，1.9)，2.21(1H，m)，2.12(1H，m)，1.60-1.24(8H，m)。
化合物4的合成
在-78℃的氩气下，将乙酸乙酯(0.12mL，1.22mmol)的THF(2mL)溶液逐滴加入至搅拌中的双(三甲基硅烷基)酰胺锂溶液(1.22mL的1M THF溶液，1.22mmol)中。20分钟后，加入3(0.21g，1.16mmol)的THF(1mL)溶液，混合物搅拌2小时。通过加入饱和氯化铵溶液(3mL)使混合物猝灭，然后加热至室温。混合物用乙醚(20mL)稀释，再加入稀盐酸(15mL)。分离有机层，水层继续用乙醚萃取(2×10mL)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，99∶1)处理得到为无色液体的硝基-酯4(0.13g，41％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.32；vmax(薄膜)/cm-1 1731(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)：4.73(2H，s，CH2NO2)，4.14(2H，q，J＝7.1，CO2CH2Me)，2.58(2H，s，CH2CO2Et)，2.07(2H，m)，1.71-1.66(4H，m)，1.60-1.24(8H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2，CO2CH2Me)；7MHz(ES+)270(M+H，100％)。
化合物5的合成
在氢气氛下(60Psi，30℃)，将4(0.122g，0.45mmol)的甲醇(40mL)溶液在催化量的海绵镍催化剂上振摇6小时。过滤混合物，在减压下蒸发除去溶剂得到为白色固体的氨基-酯5(0.084g，96％)；vmax(薄膜)/cm-1 3228(NH)，1665(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)：5.49(1H，br s，NH)，3.34(2H，s，CH2NH)，2.25(2H，s，CH2CO)，2.10-1.98(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.1)，1.65(2H，dd，J＝13.2，6.8)，1.62-1.20(8H，m)。
实施例38的合成
将(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸5(0.083g，0.43mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(8mL的6N溶液)中，混合物回流5小时。冷却后，混合物用水(20mL)稀释，再用二氯甲烷洗涤(2×15mL)。在减压下蒸发除去水层得到为白色固体的酸6(0.097g，91％)。将其用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到实施例38(0.057g)；δH(400MHz；d6-DMSO)：7.90(2H，br s，NH2)，3.02(2H，s，CH2NH2)，2.43(2H，s，CH2CO2H)，2.00(2H，br s)，1.53-1.24(12H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)保留时间＝1.12分钟，纯度为100％。
实施例39
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐
化合物1的合成
在0℃的氩气下，将氢化铝锂(69.4mL的1M乙醚溶液，69.4mmol)逐滴加入至搅拌中的顺式-环丁烷-1，2-二羧酸(5g，34.7mmol)的THF(60mL)溶液中。混合物加热至室温，搅拌16小时。冷却至0℃后通过小心加入水(2.7mL)、氢氧化钠溶液(2.7mL的15％w/v溶液)以及水(8.1mL)使混合物猝灭。混合物搅拌15分钟，过滤除去沉淀。在减压下蒸发除去溶剂得到为无色油状物的醇1(4.0g，98％)；δH(400MHz；CDCl3)：3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，3.2(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m)；δC(400MHz；CDCl3)：63.15，37.83，20.40。
化合物2的合成
在-40℃的氩气下，将甲磺酰氯(6.2mL，79.1mmol)逐滴加入至搅拌中的1(4.0g，34.4mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。然后逐滴加入三乙胺(12.0mL，86.0mmol)，将混合物慢慢加热至室温。搅拌16小时后，通过加入稀盐酸(50mL)使混合物猝灭。分离有机层，水层继续用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，戊烷/乙醚，6∶4)处理得到为白色固体的甲磺酸酯2(6.1g，73％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，1∶1)0.18。δH(400MHz；CDCl3)：4.3(4H，m)，3.05(6H，s)，2.9(2H，m)，2.2(2H，m)，1.8(2H，m)；δC(400MHz；CDCl3)：69.51，37.45，35.28，21.09。
化合物3的合成
在氩气下，将无水溴化锂(10.6g，121.8mmol)逐滴加入至搅拌中的2(5.95g，24.4mmol)的丙酮(50mL)溶液混合物中，混合物回流2小时。冷却后，减压蒸发除去丙酮，残余物溶解于乙醚(50mL)中，依次用水(50mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)处理得到为橙色液体的溴化物3(5.36g，86％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)，0.82。δH(400MHz；CDCl3)：3.6(2H，m)，3.45(2H，m)，2.85(2H，m)，2.1(2H，m)，1.7(2H，m；δC(400MHz；CDCl3)：39.70，33.79，23.95。
化合物4的合成
在氩气下，向冷却后的(0℃)氢化钾(1.58g，39.5mmol)(预先用戊烷洗过3次)的四氢呋喃(22mL)悬浊液中加入甲基甲基硫代甲基亚砜(1.36mL，13.04mmol，预先用分子筛干燥3小时)的四氢呋喃(3mL)溶液，持续1小时。再搅拌30分钟后，在0℃下1小时内加入3(3.17g，13.1mmol)的THF(2mL)溶液。然后将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。通过加入氯化铵水溶液(6mL，25％)使混合物猝灭。10分钟后，滤除除去固体，浓缩滤液。将残余物溶解于乙醚(20mL)中，加入9N硫酸(0.05mL)。搅拌30小时后，加入饱和碳酸氢钠。分离除去乙醚相并浓缩至5mL。加入饱和亚硫酸氢钠溶液(1.5g)，混合物搅拌30分钟。分离两相。将醚相与饱和亚硫酸氢钠(0.5g)溶液再搅拌30分钟。分离两相，将收集的水相与氢氧化钠水溶液(5mL，20％)处理，然后用乙醚萃取。将乙醚相干燥(MgSO4)，减压浓缩得到为黄色液体的化合物4(0.16g，11％)。δH(400MHz；CDCl3)：3.0(2H，m)，2.15-2.45(6H，m)，1.65(2H，m)。
化合物5的合成
在0℃的氩气下，将三乙基二氧磷基丙酮(0.32mL，1.61mmol)逐滴加入至搅拌中的氢化钠(0.059g的60％油分散液，1.47mmol)的四氢呋喃(2mL)悬浮液中。20分钟后，逐滴加入酮4(0.16g，1.45mmol)的THF(1mL)溶液。混合物加热至室温，搅拌16小时。加入水(5mL)，混合物再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)处理得到为无色油状物的酯5(0.166g，0.92mmol，64％)；δH(400MHz；CDCl3)：5.9(1H，s)，4.2(2H，q)，3.15(1H，d)，2.9(1H，m)，2.8(1H，m)；2.65(2H，m)，2.3(1H，d)，2.15(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)：169.51，166.98，113.37，59.62，43.23，38.79，38.45，36.20，25.62，24.95，14.44。
化合物6的合成
将酯5(0.152g，0.84mmol)、硝基甲烷(0.092mL，1.7mmol)以及四丁基氟化铵(1.03mL的1M THF溶液，1.03mmol)在THF(1mL)中加热至65℃，持续4小时。混合物冷却后，用乙醚(30mL)稀释，再用2N盐酸(5mL)酸化。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，再减压蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷/乙醚，95∶5)处理得到为无色液体的硝基-酯6(0.085g，0.35mmol，41％)；δH(400MHz；CDCl3)：4.4(2H，s)，4.15(2H，q)，2.75(2H，bs)，2.7(2H，s)，2.3(2H，m)；2.1(2H，m)，1.65(4H，m)，1.15(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)：171.48，79.68，60.52，50.10，44.15，41.06，37.36，25.76，14.28。
化合物7A和7B的合成
在氢气气氛下(50Psi，30℃)，将硝基酯6(0.076g，0.31mmol)的甲醇(10mL)溶液在催化剂量的海绵镍催化剂上振摇12小时。混合物过滤后，减压蒸发除去溶剂得到为白色固体的含有内酰胺7A和氨基酯7B的混合物(0.05g)。其直接使用不再纯化和处理。
实施例39的合成
将7A和7B(0.05g)溶解于盐酸(2mL的6N溶液)中，混合物回流4小时。冷却后，在减压下蒸发除去溶剂得到为白色固体的酸。将其用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到纯净的实施例39(0.045g，0.2mmol，64％)；δH(400MHz；D2O)：3(2H，s)，2.85(4H，m+s)，2.35(2H，m)，2.1(2H，m)，1.75(4H，m)。δC(400MHz；D2O)：167.5，46.64，43.89，42.03，40.89，36.08，23.91。m/z(ES+)184(M+H，100％)。
实施例40
(±)-(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐
化合物1的合成
在0℃的氩气下，将氢化锂铝(134.8mL的1M乙醚溶液，134.8mmol)逐滴加入至搅拌中的顺式-环丁烷-1，2-二羧酸(9.71g，67.39mmol)的THF(120mL)溶液中。混合物加热至室温，然后搅拌16小时。混合物冷却至0℃后通过小心加入水(5.2mL)、氢氧化钠溶液(5.2mL的15％w/v溶液)以及水(15.7mL)使其猝灭。混合物搅拌15分钟，再过滤除去沉淀。在减压下蒸发除去溶剂得到为浅黄色油状物的醇1(6.73g，57.64mmol，85％)；δH(400MHz；CDCl3)：3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，2.9(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m)。
化合物2的合成
在-40℃的氩气下，将甲磺酰氯(29.3mL，373.8mmol)逐滴加入至搅拌中的1(8.85g，75.8mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中。逐滴加入三乙胺(63.4mL，454.4mmol)，将混合物慢慢加热至室温。搅拌16小时后，通过加入稀盐酸(100mL)使混合物猝灭。分离有机层，水层继续用二氯甲烷萃取(2×100mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，6∶4)处理得到为白色固体的甲磺酸酯2(15.89g，58.3mmol，77％)；δH(400MHz；CDCl3)：3.0(6H，m)，2.6(2H，m)，2.05(2H，m)，1.8(2H，m)。
化合物3的合成
在氩气下，将无水溴化锂(25g，287.3mmol)加入到搅拌中的含有2(15.84g，57.4mmol)和丙酮(150mL)的混合物中，混合物回流2小时。冷却后，在减压下蒸发除去丙酮，残余物溶解于乙醚(100mL)中，依次用水(100mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂得到为橙色液体的溴化物3(13.5g，55.8mmol，97％)；δH(400MHz；CDCl3)：3.5(4H，m)，2.45(2H，m)，2.05(2H，m)，1.6(2H，m)。
化合物4的合成
在氩气下，向冷却后的(0℃)氢化钾(1.08g，27mmol)(预先用戊烷洗涤过3次)的THF(15mL)悬浮液中加入甲基甲基硫代甲基亚砜(0.93mL，8.92mmol，预先用分子筛干燥3小时)的THF(2mL)溶液，持续1小时。再搅拌30分钟后，在0℃下1小时内加入3(2.16g，8.93mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。混合物通过加入氯化铵水溶液(6mL，25％)猝灭。10分钟后，过滤除去固体，浓缩滤液。将残余物溶解于乙醚(20mL)中，加入9N硫酸(0.03mL)。搅拌30小时后，加入饱和碳酸氢钠。分离除去乙醚相并浓缩至5mL。加入饱和亚硫酸氢钠(1.5g)溶液，将混合物搅拌30分钟。分离两相。醚相和饱和亚硫酸氢钠(0.5g)溶液一起再搅拌30分钟。分离两相，收集的水相用氢氧化钠溶液(5mL，20％)处理，用乙醚萃取。干燥(MgSO4)乙醚相，减压蒸发除去溶剂得到为黄色液体的4(0.141g，15％)；δH(400MHz；CDCl3)：2.25(4H，m)，2.0(4H，m)，1.7(2H，m)。
化合物5的合成
在0℃的氩气下，将三乙基二氧磷基丙酮(0.28mL，1.41mmol)逐滴加入至搅拌中的氢化钠(0.052g的60％油分散液，1.47mmol)的四氢呋喃(2mL)悬浮液中。20分钟后，逐滴加入酮4(0.141g，1.28mmol)的THF(1mL)溶液。混合物加热至室温，搅拌16小时。加入水(5mL)，然后萃取混合物。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)处理得到为无色油状物的酯5(0.092g，0.51mmol，40％)；δH(400MHz；CDCl3)：5.85(1H，s)，4.1(2H，q)，3.1(1H，d.d)，2.45(1H，d.d)，2.2(2H，m)，1.75(2H，m)，1.4(2H，m)，1.25(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)：170.53，166.57，115.13，59.62，47.06，45.69，39.89，37.24，28.52，28.17，14.44。
化合物6的合成
将酯5(0.09g，0.5mmol)、硝基甲烷(0.055mL，1.02mmol)以及四丁基氟化铵(0.61mL的1M THF溶液，0.61mmol)在THF(1mL)中一起加热至65℃，持续4小时。混合物冷却后，用乙醚(30mL)稀释，再用2N盐酸(5mL)酸化。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，再减压蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷/乙醚，95∶5)处理得到为无色液体的硝基-酯6(0.063g，0.26mmol，52％)；δH(400MHz；CDCl3)：4.65(2H，[AB]q)，4.15(2H，q)，2.65(2H，[AB]q)，1.2-1.95(3H，t和m，13H)；δC(400MHz；CDCl3)：171.28，82.42，60.56，49.97，45.80，45.32，42.88，40.19，40.09，27.64，14.26。
化合物7A和7B的合成
在氢气氛下(50Psi，30℃)，将硝基-酯6(0.063g，0.26mmol)的甲醇(10mL)溶液在催化剂量的海绵镍催化剂上振摇12小时。混合物过滤后，减压蒸发除去溶剂得到为白色固体的含有内酰胺7A和氨基-酯7B的混合物(0.051g)。其直接使用不再纯化和处理。
实施例40的合成
将7A和7B(0.051g)溶解于盐酸(2mL的6N溶液)中，混合物回流4小时。冷却后，减压蒸发除去溶剂得到为白色固体的酸。将其用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到纯净的实施例40(0.046g，0.21mmol，81％)；δH(400MHz；D2O)：3.3(2H，[AB]q)，2.7(2H，[AB]q)，2(2H，m)，1.35-1.85(8H，m)；δC(400MHz；D2O)：174.8，47.50，46.59，44.28，43.61，41.64，38.37，38.09，25.88。
m/z(ES+)184(M+H，100％)。
实施例41
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐
化合物(2)的合成
将二溴化物1(5.7g，22.3mmol)、氰基乙酸乙酯(4.8mL，44.5mmol)以及碳酸钾(6.15g，44.5mmol)一起在DMF(100mL)中搅拌48小时。加入稀盐酸(100mL)，混合物用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)处理得到其非对映异构体混合物为68∶32的氰基酯2(4.3g，100％)：Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.28；vmax(薄膜)/cm-1 2241(CN)，1741(C＝O)；主要非对映异构体：δH(400MHz；CDCl3)4.30(2H，q，J 7.1，CO2CH2Me)，2.98(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.70(2H，m)，1.35(3H，t，J 7.1，Me)；次要非对映异构体：δH(400MHz；CDCl3)4.26(2H，q，J 7.1，CO2CH2Me)，3.05(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.99(2H，m)，1.33(3H，t，J 7.1，Me)。
化合物(3)的合成
将氰基酯2(0.76g，3.91mmol)、水(0.14mL，7.82mmol)以及氯化锂(0.66g，15.6mmol)在DMSO(40mmL)中加热至150℃，持续22小时。将混合物冷却，用水(150mL)稀释，然后用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的乙醚萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)处理得到其非对映异构体混合物为60∶40的氰化物3(0.21g，44％)；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.44；vmax(薄膜)/cm-1 2238(CN)；主要非对映异构体：δH(400MHz；CDCl3)2.97(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)；次要非对映异构体：δH(400MHz；CDCl3)3.13(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)。
化合物(4)的合成
在-78℃的氩气下，将氰化物3(0.86g，7.1mmol)的THF(30mL)溶液逐滴加入至搅拌过的六甲基乙硅烷基叠氮化锂(7.8mL的1M THF溶液，7.8mmol)的THF(40mL)溶液中。将混合物加热至-40℃并搅拌2小时。混合物冷却至-78℃，然后加入二甲基烯丙基溴(1.3mL，10.6mmol)。将混合物在-78℃下再搅拌2小时，然后加热至室温过夜。加入饱和氯化铵(20mL)，混合物先用乙醚(50mL)稀释，再接着用盐酸(30mL)洗脱。水层继续用乙醚萃取(2×50mL)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)处理得到为无色油状物的氰基烯烃4(0.96g，72％)；Rf(庚烷-乙酸乙酯，95∶5)0.38；vmax(薄膜)/cm-1 2230(CN)，1673(C＝C)；δH(400MHz；CDCl3)5.27(1H，tt，J 7.6，1.3，CHCMe2)，2.89(2H，m)，2.30-2.22(4H，m)，2.10(2H，d，J 14.2)，1.94(2H，m)，1.84-1.62(2H，m)，1.65(3H，s，Me)，1.55(3H，s，Me)；m/z(AP+)190(M+H，100％)。
化合物(5)的合成
将氰基烯烃4(0.96g，5.1mmol)和氢氧化钠(10.2mL的2.5M甲醇溶液，25.5mmol)在-78℃的二氯甲烷(80mL)中一起搅拌。向混合物中通过臭氧，混合物即刻变为橙色。2小时后，混合物转为绿色，向溶液中通入氧气净化5分钟，接着再充入氮气净化。向搅拌中的混合物中加入乙醚(100mL)和水(100mL)稀释，然后加热至室温过夜。水层继续用乙醚萃取(2×50mL)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压下蒸发除去溶剂。残余物经色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)处理得到为黄色油状物的氰基酯5(0.70g，71％)；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.36；vmax(薄膜)/cm-1 2233(CN)，1740(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)3.75(3H，s，OMe)，2.94(2H，m)，2.63(2H，s，CH2CO2Me)，2.35-2.21(4H，m)，2.00(2H，m)，1.86(2H，m)；m/z(AP+)194(M+H，95％)。
化合物(6)的合成
在氢气氛下(60Psi，30℃)，将氰基酯5(0.81g，4.2mmol)的甲醇(100mL)溶液在催化量的海绵镍催化剂上振摇6小时。过滤混合物，加压下蒸发除去溶剂得到为白色固体的内酰胺6(0.64g，92％)；vmax(薄膜)/cm-1 1692(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)5.52(1H，br s，NH)，3.54(2H，s，CH2NH)，2.80(2H，m)，2.26(2H，m)，2.16(2H，s，CH2CO)，1.93(2H，ddd，J 13.4，8.1，2.4)，1.74(2H，dd，J 13.0，3.2)，1.64(2H，m)。
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐的合成(实施例41)
将内酰胺6(0.64g，3.87mmol)溶解于1，4-二噁烷(4mL)和盐酸(16mL的6N溶液)中，混合物回流6小时。冷却后，混合物用水(20mL)稀释，然后用二氯甲烷洗涤(2×15mL)。加压下蒸发水层得到为白色固体的酸7(0.67g，79％)。用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到纯净的实施例41(0.26g)；δH(400MHz；d6-DMSO)7.98(2H，br s，NH2)，3.13(2H，s，CH2NH2)，2.70(2H，s)，2.17-2.14(4H，m)，1.85(2H，dd，J 13.3，8.0)，1.63(2H，m)，1.55(2H，dd，J 12.9，5.1)；m/z(ES+)184(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18，50mm×4.6mmid柱，5-50％乙腈/水)保留时间＝2.40分钟，纯度为98％。
下述化合物由实施例34-41中的至少一种方法制备。
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-甘菊环(azulen)-2-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-甘菊环-2-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-甘菊环-2-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，
(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-乙酸，
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-乙酸，
(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-甘菊环-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯(benzocyclophepten)-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-乙酸，
((2α，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-乙酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸，
((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-乙酸。
下面的方法具体涉及实施例42，((1α，3α，5α)-3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸的制备。
方法1
在0℃至120℃的温度下，将硝基甲烷与碱，例如碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯加入至不饱和酯的溶液，例如其二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液中。该方法可以获得高产率的硝基酯，同时与前面的路线相比其降低了脱共轭酯的产率。
方法2A
a)将氰基乙酸烷基酯，例如氰基乙酸乙酯加入至溶于选自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶剂中的通式(1)的环庚酮混合物中，该混合物中还加入乙酸和α-丙胺酸或醋酸铵、或者吡啶。将该混合物在0℃至150℃的温度下搅拌，通过使用例如迪安-斯达克榻分水器或者活化分子筛除去水，得到通式(2)的烯烃；
b)在-100℃至110℃的温度下，将上述步骤a)的产物加入至溶于选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、二乙醚、或者叔丁基乙基醚的无水溶剂中的含有氯化苄基镁或者溴化苄基镁或者碘化苄基镁混合物中，得到通式(3)的加成产物；
c)在25℃至250℃的温度下，将上述步骤b)的产物加入至溶于选自1，2-亚乙基二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷、或者二甘醇的溶剂中的含有选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、或者氢氧化铯的碱混合物中，得到通式(4)的羧酸；
d)将上述步骤c)的产物加入至溶于选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、或者1，4-二噁烷的溶剂中的含有碘甲烷的混合物中，该混合物中还加入例如1，8-重氮基双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、三乙胺、或者1，5-重氮基双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的碱，然后在-40℃至110℃的温度下搅拌得到通式(5)的酯；或者在0℃至100℃的温度下，将上述步骤c)的产物加入至含有甲醇和例如硫酸或者盐酸的浓酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的温度下，将上述步骤c)的产物加入至三甲基硅烷基叠氮甲烷和甲醇的苯溶液或甲苯溶液中；或者在-40℃至40℃的温度下，将上述步骤c)的产物加入至溶于例如苯、甲苯、二氯甲烷、或者二乙醚的溶剂中的重氮甲烷溶液中；
e)将上述步骤d)的产物加入至含有四氯化碳或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中，该混合物中还加入水、高碘酸钠、以及氯化钌(III)，然后在-40℃至80℃的温度下搅拌得到通式(6)的羧酸；
f)将上述步骤e)的产物加入至含有选自三乙胺或者二异丙基乙基胺的碱以及选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙醚、或者正庚烷的溶剂的混合物中，该混合物中还加入二苯基磷酰叠氮(DPPA)，然后在0℃至150℃的温度下搅拌得到通式(7)的异氰酸酯；或者在-40℃至78℃的温度下，将上述步骤e)的产物加入至氯甲酸乙酯或者氯甲酸异丁酯以及例如三乙胺或者二异丙基乙基胺的碱的四氢呋喃溶液或丙酮溶液或二乙醚溶液中，然后接着加入叠氮化钠的水和四氢呋喃或者丙酮溶液，再接着加入甲苯或者苯并回流；然后
g)将上述步骤f)的产物加入至选自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶剂中，该溶剂中还加入甲醇或叔丁醇，得到(8)，然后在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸或者水的溶剂的条件下将(8)加入至浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液中，得到氨基酸(9)；或者将步骤f)的产物加入至选自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶剂中，该溶剂中还加入苄基醇，得到(8)，然后用镍或钯或者铂将(8)氢化得到内酰胺，然后在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸或者水的溶剂的条件下将该内酰胺再用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液中水解得到实施例42。
方法2B
a)在-100℃至110℃的温度下，将氰基酯(2)加入至溶于选自四氢呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、二乙醚、或者叔丁基乙基醚的无水溶剂中的氯化烷基镁或者溴化烷基镁或者氯化2-丁烯基镁溶液中，得到通式(10)的加成产物；
b)在25℃至250℃的温度下，将上述步骤a)的产物加入至溶于选自1，2-亚乙基二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷、或者二甘醇的溶剂中的含有选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、或者氢氧化铯的碱混合物中，得到通式(11)的羧酸；
c)将上述步骤b)的产物加入至溶于选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、或者1，4-二噁烷的溶剂中的含有碘甲烷的混合物中，该混合物中还加入例如1，8-重氮基双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、三乙胺、或者1，5-重氮基双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的碱，然后在-40℃至110℃的温度下搅拌得到通式(11)的酯；或者在0℃至100℃的温度下，将上述步骤b)的产物加入至含有甲醇和例如硫酸或者盐酸的浓酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的温度下，将上述步骤c)的产物加入至三甲基硅烷基叠氮甲烷和甲醇的苯溶液或甲苯溶液中；或者在-40℃至40℃的温度下，将上述步骤b)的产物加入至溶于例如苯、甲苯、二氯甲烷、或者二乙醚的溶剂中的重氮甲烷溶液中；然后d)将上述步骤c)的产物加入至含有四氯化碳或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中，该混合物中还加入水、高碘酸钠、以及氯化钌(III)，然后在-40℃至80℃的温度下搅拌得到实施例42。
方法2C
实施例42
a)将在-100℃至0℃温度下溶于例如四氢呋喃或者二乙醚的溶剂中的有机金属试剂，例如氯化乙烯基镁或溴化乙烯基镁溶液加入至氰基酯(2)中得到(13)；
b)在25℃至250℃的温度下，将上述步骤a)的产物加入至溶于选自1，2-亚乙基二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷、或者二甘醇的溶剂中的含有选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、或者氢氧化铯的碱混合物中，得到通式(14)的羧酸；
c)将上述步骤b)的产物加入至溶于选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、或者1，4-二噁烷的溶剂中的含有碘甲烷的混合物中，该混合物中还加入例如1，8-重氮基双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、三乙胺、或者1，5-重氮基双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的碱，然后在-40℃至110℃的温度下搅拌得到通式(15)的酯；或者在0℃至100℃的温度下，将上述步骤b)的产物加入至含有甲醇和例如硫酸或者盐酸的浓酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的温度下，将上述步骤b)的产物加入至三甲基硅烷基叠氮甲烷和甲醇的苯溶液或甲苯溶液中；或者在-40℃至40℃的温度下，将上述步骤b)的产物加入至溶于例如苯、甲苯、二氯甲烷、或者二乙醚的溶剂中的重氮甲烷溶液中；
d)将上述步骤c)的产物在例如氯仿或二氯甲烷或者甲醇的溶剂中臭氧分解，然后接着在-100℃至0℃的温度下，加入例如三苯基膦或者二甲基硫醚的猝灭剂得到(16)；
e)将上述步骤d)的产物在例如甲醇或者乙醇的溶剂中与氨水溶液或者氨气反应，然后接着用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者三乙酰氧基硼氢化钠还原，或者在存在例如镍、钯或者铂的条件下还原得到(17)；然后
f)在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸、或者水的溶剂的条件下，将上述步骤e)的产物用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液水解得到实施例42。
方法3
在-100℃至0℃的温度下，将该不饱和酯和硫代异氰酸苄基酯在由四氢呋喃、二乙醚、或1，4-二噁烷、例如HMPA或DMPU的配位溶剂以及例如叔丁醇的醇所组成的溶剂混合物中，与碘化亚钐一起搅拌；将所得到的酯在20℃至100℃的温度下在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯的溶剂中，用例如镍、钯、铂、或者铑的催化剂氢化得到氨基酯。
方法4A
a)在-100℃至0℃的温度下，在存在溶于例如四氢呋喃或者二乙醚的溶剂中的路易士酸溶液，例如三氟化硼-乙醚配合物或者氯化铝的条件下，将例如乙烯基锂或乙烯基镁的氯化物或溴化物与二甲基锌、氯化锌、碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)二甲基硫醚络合物、或者氰化铜(I)混合，然后加入不饱和酯(1)得到加成产物(2)；
b)将上述步骤a)的产物在例如氯仿或二氯甲烷或者甲醇的溶剂中臭氧分解，然后接着在-100℃至0℃的温度下，加入例如三苯基膦或者二甲基硫醚的猝灭剂得到(3)；
c)将上述步骤b)的产物在例如甲醇或者乙醇的溶剂中与氨水溶液或者氨气反应，然后接着用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者三乙酰氧基硼氢化钠还原，或者在存在例如镍、钯或者铂的条件下还原得到(4)；然后
d)在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸、或者水的溶剂的条件下，将上述步骤c)的产物用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液水解得到实施例42。
方法4B
a)在-100℃至0℃的温度下，在存在溶于例如四氢呋喃或者二乙醚的溶剂中的路易士酸溶液，例如三氟化硼-乙醚配合物或者氯化铝的条件下，将例如氯化烷基镁或溴化苄基镁与二甲基锌、氯化锌、碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)二甲基硫醚络合物、或者氰化铜(I)混合，然后加入不饱和酯(1)得到加成产物(6)；或者在-100℃至0℃的温度下，在存在溶于例如四氢呋喃或者二乙醚的溶剂中的路易士酸溶液，例如三氟化硼-乙醚配合物或者氯化铝的条件下，将例如氯化苄基镁或溴化苄基镁与二甲基锌、氯化锌、碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)二甲基硫醚络合物、或者氰化铜(I)混合，然后加入不饱和酯(1)得到加成产物(7)；
b)将上述步骤a)的产物加入至含有四氯化碳或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中，该混合物中还加入水、高碘酸钠、以及氯化钌(III)，然后在-40℃至80℃的温度下搅拌得到通式(8)的羧酸；
c)将上述步骤b)的产物加入至含有选自三乙胺或者二异丙基乙基胺的碱以及选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙醚、或者正庚烷的溶剂的混合物中，该混合物中还加入二苯基磷酰叠氮(DPPA)，然后在0℃至150℃的温度下搅拌得到通式(9)的异氰酸酯；或者在-40℃至78℃的温度下，将上述步骤b)的产物加入至氯甲酸乙酯或者氯甲酸异丁酯以及例如三乙胺或者二异丙基乙基胺的碱的四氢呋喃溶液或丙酮溶液或二乙醚溶液中，然后接着加入叠氮化钠的水和四氢呋喃或者丙酮溶液，再接着加入甲苯或者苯并回流；
d)将上述步骤c)的产物加入至选自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶剂中，该溶剂中还加入甲醇或叔丁醇，得到(10)，然后在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸或者水的溶剂的条件下将(10)加入至浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液中，得到氨基酸(5)；或者将步骤c)的产物加入至选自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶剂中，该溶剂中还加入苄基醇，得到(10)，然后用镍或钯或者铂将(10)氢化得到内酰胺，然后在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸或者水的溶剂的条件下将该内酰胺再用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液中水解得到实施例42。
方法5
a)将化合物(1)和氰化钾或氰化钠和水以及乙醇或甲醇一起回流，通过使用例如迪安-斯达克榻分水器除去水，得到(2)；
b)将步骤a)的产物与乙醇或甲苯或者苯一起搅拌，该溶液在-30℃至40℃的温度下用气态盐酸饱和得到(3)；
c)将上述步骤b)的产物在15℃至60℃的温度下在甲醇、乙醇、或者乙酸乙酯中，用例如镍、钯、铂、或者铑的催化剂氢化得到(4)；然后
d)在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸、或者水的溶剂的条件下，将上述步骤c)的产物用浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液水解得到实施例42。
下面的实施例描述了本发明的药物组合物，它含有治疗耳鸣有效量的αδ配体、以及药学上可接受载体、稀释剂、或者赋形剂。这些实施例仅仅是代表性的，而不能解释为限制本发明的任何一方面。
制剂实施例1
片剂制剂：
组分 用量(mg)
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐 25
乳糖 50
玉米淀粉(混合用) 10
玉米淀粉(糊剂) 10
硬脂酸镁(1％) 5
总计 100
将3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、乳糖、以及玉米淀粉(混合用)混合均匀。将玉米淀粉(糊剂)悬溶于200mL水中，加热并搅拌形成糊剂。该糊剂用于使混合的粉末成粒。将湿粒通过8号手工筛，并在80℃下干燥。干燥颗粒用1％硬脂酸镁润滑，并压成片剂。这种片剂可以给人服用以治疗耳鸣，每天1-4次。
制剂实施例2
包衣片剂：
按照传统方法，将制剂实施例1的片剂用蔗糖、马铃薯淀粉、云母、黄芪胶以及着色剂包衣。
制剂实施例3
注射管形瓶：
在3L二次蒸馏水中，将含有500g加巴喷丁和5g磷酸氢二钠的溶液的pH用2M盐酸调节至pH6.5。将溶液无菌过滤，滤液充入注射管形瓶中，在无菌条件下冻干，然后无菌封装。每一注射管形瓶含25mg加巴喷丁。
制剂实施例4
栓剂：
将含有25g(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐、100g大豆卵磷脂、以及1400g可可油的化合物熔化，注模，然后使之冷却。每一栓剂含25mg(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐。
制剂实施例5
溶液剂：
将1g 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮盐酸盐、9.38g NaH2PO4·12H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O、以及0.1g杀藻胺溶解于940mL二次蒸馏水中制得溶液。用2M的盐酸将溶液pH调节至pH6.8。溶液用二次蒸馏水稀释至1.0L，通过辐射消毒。25mL体积的溶液含25mg 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮盐酸盐。
制剂6
软膏：
在无菌条件下，将500mg 3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐与99.5g凡士林进行混合。每5g份软膏含25mg 3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐。
制剂7
胶囊：
按照常规方法，将2kg 3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐填充在硬质明胶胶囊中，这样的每个胶囊含25mg 3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐。
制剂实施例8
安瓿剂：
将2.5kg加巴喷丁溶液溶解于60L二次蒸馏水中。溶液无菌过滤，滤液充入安瓿中。安瓿在无菌条件下冻干并无菌封装。每一安瓿含25mg加巴喷丁。
如上所述，相对于那些治疗包括耳鸣在内的疾病的现有方法，本发明的方法具有明显优势，这些现有治疗方法可以减轻痛苦或者第二症状，但并不具有疾病调节效应。加巴喷丁、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、3-(2-氨基-1-环戊基-乙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、或者(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸盐酸盐在MIA老鼠中的效果表明，α2δ配体对于预防或治疗耳鸣是有用的。
描述完本发明的方法，在此基础之上请求保护本发明的不同实施方案。
Claims (13)
1.治疗哺乳动物所患有的耳鸣的方法，包括施用治疗有效量的不同于加巴喷丁或噻加宾的α2δ配体，或其药学上可接受盐。
2.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式I化合物
及其药学上可接受盐，其中R1为氢或者直链或支链低级烷基，n为4-6的整数。
3.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式II化合物
及其药学上可接受盐，其中：
R1为含有1-6个碳原子的直链或支链未取代烷基、未取代的苯基或者含有3-6个碳原子的未取代环烷基；
R2为氢或甲基；以及
R3为氢、甲基或羧基。
4.根据权利要求3的方法，其中该α2δ配体为富加巴林。
5.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为下述通式化合物
或
或
或其药学上可接受盐，其中：
n为0-2的整数；
m为0-3的整数；
R为磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或者
异羟肟酸；
R1-R14每个独立地选自氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，未取代或取代的苄基或苯基，其中取代基选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基以及硝基；
A’为选自下述的桥环：
和
其中
为联接点；
Z1-Z4每个独立选自氢和甲基；
o为1-4的整数；以及
p为0-2的整数，条件在于，在通式1中当m为2且n为1时，R不为-SO3H。
6.根据权利要求5的方法，其中该α2δ配体为通式III化合物
及其药学上可接受盐，其中：
m为0-2的整数；
p为0-3的整数；以及
R为磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或者
异羟肟酸。
7.根据权利要求5的方法，其中该α2δ配体选自
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、
3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、
(1-氨基甲基-环己基甲基)-膦酸、
(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸、
N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺、
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]-甲基胺、
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺以及
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺，
及其药学上可接受盐。
8.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式IV化合物
或其药学上可接受盐，其中：
R1为氢、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者苯基；
R2为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，
含有2-8个碳原子的直链或支链烯基，
含有3-7个碳原子的环烷基，
含有1-6个碳原子的烷氧基，
-烷基环烷基，
-烷基烷氧基，
-烷基OH，
-烷基苯基，
-烷基苯氧基，
-苯基或者取代的苯基；并且
当R2为甲基时，R1为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或者苯基。
9.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式(1A)或(1B)化合物
或其药学上可接受盐，其中：
n为0-2的整数；
R为磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或者
异羟肟酸；
A为氢或甲基；以及
B为
含有1-11个碳原子的直链或支链烷基，或者
-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y为-O-、-S-、-NR’3，其中
R’3为含有1-6个碳原子的烷基、含有3-8个碳原子的环烷基；苄基或者苯基，其中苄基或者苯基能够是未取代的或被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基以及硝基。
10.根据权利要求9的方法，其中该通式(1A)或(1B)化合物选自下述化合物及其药学上可接受盐：
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺；
3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；
3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
2-环戊基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；
3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
2-环丁基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；
((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)乙酸；
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸；
((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸；
((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸；
((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸；
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)乙酸；
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)乙酸；
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)乙酸；
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.1.0]庚-3-基)乙酸；
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)乙酸；
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)乙酸；
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)乙酸；
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-双环[4.2.0]辛-3-基)乙酸；
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)乙酸；
((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)乙酸；
((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)乙酸；
((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)乙酸；
((2α，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)乙酸；
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)乙酸；
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)乙酸；
((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)乙酸；
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸；
((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸；
(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸；
((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸；以及
((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)乙酸。
11.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为下述通式化合物
或其药学上可接受盐，其中：
R为氢或低级烷基；
R1为氢或低级烷基；
R2为
含有7-11个碳原子的直链或支链烷基，或者
-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中
X为-O-、-S-、-NR3-，其中
R3为含有1-6个碳原子的烷基、含有3-8个碳原子的环烷基、苄基或苯基；
其中苯基和苄基可以是未被取代的或者被1-3个取代基取代，每个取代基独立选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基以及硝基。
12.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体为通式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物
和
或其药学上可接受盐或其前药，其中：
R1-R10每个独立地选自氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，苄基或苯基；
m为0-3的整数；
n为1-2的整数；
o为0-3的整数；
p为1-2的整数；
q为0-2的整数；
r为1-2的整数；
s为1-3的整数；
t为0-2的整数；以及
u为0-1的整数。
13.根据权利要求1的方法，其中该α2δ配体选自下述化合物及其药学上可接受盐：
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(S，S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)乙酸；
(R，S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(S，R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸；
(3-氨基甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸，其中环丁基环处于甲基氨基的反式位置；以及
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺。
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (3)
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| CN101260063B (zh) * | 2008-03-21 | 2013-06-19 | 北京润德康医药技术有限公司 | γ-氨基丁酸衍生物及其制备方法 |
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