MX2012010868A - Procedimiento y dispositivo para la preparacion de micro o nanoparticulas. - Google Patents
Procedimiento y dispositivo para la preparacion de micro o nanoparticulas.Info
- Publication number
- MX2012010868A MX2012010868A MX2012010868A MX2012010868A MX2012010868A MX 2012010868 A MX2012010868 A MX 2012010868A MX 2012010868 A MX2012010868 A MX 2012010868A MX 2012010868 A MX2012010868 A MX 2012010868A MX 2012010868 A MX2012010868 A MX 2012010868A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- solvent
- nanoparticles
- substances
- reactor
- gas
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 72
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 28
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003139 biocide Substances 0.000 claims description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 foodstuffs Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Chemical class 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical class O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical class O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N 0.000 description 1
- VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N 0.000 description 1
- SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- FCZYGJBVLGLYQU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCS([O-])(=O)=O)C=C1 FCZYGJBVLGLYQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
- B01J2/06—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a liquid medium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
- B01J2/04—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a gaseous medium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Accessories For Mixers (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua mediante precipitación controlada, coprecipitación y procesos de autoorganización en reactores microjet, en el que se mezclan un disolvente que contiene al menos una molécula diana y una sustancia no disolvente como chorros que se encuentran con velocidades de flujo y presiones definidas en un reactor microjet, en el que se realiza una precipitación muy rápida, una coprecipitación o una reacción química, en cuyo contexto se producen micro o nanopartículas. Para crear un procedimiento de este tipo, en el que puede controlarse de manera dirigida el tamaño de partícula de las micropartículas o nanopartículas resultantes, se propone en el contexto de la invención que se controle el tamaño de partícula mediante la temperatura a la que se realiza la colisión del disolvente con la sustancia no disolvente, la velocidad de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente y/o la cantidad de gas, obteniéndose tamaños de partícula más pequeños en caso de temperaturas más bajas, velocidad de flujo alta del disolvente y de la sustancia no disolvente o ausencia completa de gas.
Description
PROCEDIMIENTO Y DISPOSITIVO PARA LA PREPARACIÓN DE MICRO O
NANOPARTÍCULAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua mediante precipitación controlada, coprecipitación y procesos de autoorganización en reactores microjet, en el que se mezclan un disolvente que contiene al menos una molécula diana y una sustancia no disolvente como chorros que se encuentran con velocidades de flujo y presiones definidas en un reactor microjet, en el que se realiza una precipitación muy rápida, una coprecipitación o una reacción química, en cuyo contexto se producen micro o nanopartículas.
Ésta se refiere también a un dispositivo para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua en reactores microjet que presentan al menos dos boquillas con bomba y línea de alimentación asignadas respectivamente para pulverizar respectivamente un medio líquido en un espacio del reactor rodeado por una carcasa de reactor en un punto de colisión común, en el que está prevista una primera abertura en la carcasa de reactor, a través de la cual puede introducirse un gas para mantener la atmósfera de gas en el espacio de reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman, y está prevista otra abertura para retirar los productos que se forman y el gas en exceso de la carcasa de reactor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Una multiplicidad de sectores industriales, particularmente el sector de la medicina y farmacia, muestran una alta demanda de micronización o nanonización de partículas grandes. Especialmente en el sector de farmacia se usan tales procedimientos cada vez con más frecuencia para aumentar la biodisponibilidad de principios activos o para llevar uno o varios principios activos de manera dirigida a su sitio de acción.
A este respecto, por biodisponibilidad se entiende el grado en el que un principio activo puede facilitarse al tejido diana tras su administración. Se conocen muchos factores que pueden influir en la biodisponibilidad, tales como por ejemplo la solubilidad de la sustancia en agua, la velocidad de liberación o el tamaño de partícula. Por consiguiente, la biodisponibilidad puede mejorarse mediante micronización o nanonización en caso de sustancias que se disuelven mal en agua o bien mediante el aumento de la solubilidad o bien la velocidad de liberación.
La denominada "drug targeting" (selección de objetivo de fármacos) o la "drug delivery" (entrega de fármacos) representa otra posibilidad para aumentar la biodisponibilidad, que se basa en la distribución de las partículas en el tejido diana de manera correspondiente a su tamaño de partícula o mediante una estructura de las partículas, de manera que disponen de modificaciones de superficie adecuadas que les permite alcanzar de manera dirigida el sitio de la absorción o acción.
Tales procedimientos para la preparación de micropartículas y nanopartículas se describen en diversas solicitudes de patentes y patentes, por ejemplo el documento US 5.833.891 A, el documento US 5.534.270 A, el documento US
6.862.890 B, el documento US 6.177.103 B, el documento DE 10 2005 053 862 A1 , el documento US 5.833.891 A, el documento US 5.534.270 A, el documento US 6.862.890 B, el documento US 6.177.103 B, el documento DE 10 2005 017 777 A1 y el documento DE 10 2005 053 862 A1.
En el documento WO 02/60275 A1 se describen procedimientos para la preparación de nanopartículas, en los que se cargan eléctricamente dos líquidos no miscibles para alcanzar una encapsulación. En este caso no se excluye el uso de sustancias tóxicas, lo que puede conducir a una influencia considerable sobre la calidad del producto. Además no es posible con este procedimiento controlar el tamaño de partícula.
En el documento US 2009/0214655 A1 se usan de nuevo dos líquidos no miscibles y aunque allí se usa un microrreactor para la preparación de las nanopartículas, se describe en este caso sólo la preparación de emulsiones. Además, la preparación tiene lugar en un espacio lleno de líquido, en el que no es posible de nuevo controlar el tamaño de partícula o propiedades de partícula y adicionalmente debido al hecho de que las reacciones se realizan en microcanales puede llegarse fácilmente al bloqueo del dispositivo.
Sin embargo, las técnicas conocidas para la preparación de nanopartículas presentan muchos inconvenientes.
Las denominadas técnicas "top-down" (descendentes), que comprenden en la mayoría de los casos procedimientos de trituración mecánicos, tales como moliendas en seco o en húmedo, implican el riesgo de contaminación microbiana, contaminación mediante abrasión de las bolas de molienda o degradación del
principio activo, particularmente, ya que se necesitan tiempos de molienda muy largos para la micronización del principio activo. Aún así pueden alcanzarse en caso de la molienda en seco incluso tras tiempos de molienda muy largos sólo tamaños de partícula más pequeños de aproximadamente 100 micrómetros.
Existe una serie de los denominados enfoques "bottom-up" (ascendentes) para la producción de nanopartículas, tales como la precipitación mediante sales, la emulsión, la evaporación del disolvente o la evaporación por pulverización de líquidos supercríticos.
Independientemente de cuál de estos enfoques se siga estos enfoques para preparar nanopartículas farmacéuticas, se alcanza en cualquier caso un aumento de la superficie en comparación con partículas con un tamaño superior a 1 pm.
El aumento de la superficie y las interacciones de superficie pueden influir positivamente en la velocidad de liberación y permiten controlar las propiedades farmacocinéticas de un fármaco. Sin embargo, la mayor parte de estos procedimientos han puesto límites debido a que requieren un alto uso de energía, presentan un éxito bajo, muestran problemas en el "upscaling" (paso del experimento de laboratorio a la producción industrial), es difícil controlar el tamaño de partícula y propiedades de partícula, deben usarse disolventes orgánicos relativamente tóxicos o los propios procedimientos han de realizarse de manera difícil. Estos factores limitan su uso para la producción comercial de nanopartículas.
Entre estos diversos procedimientos se describió la nano-precipitación o procedimiento de intercambio de disolvente en el documento US 5.118.529 A. Este procedimiento relativamente sencillo implica la formación de nanopartículas por
medio de una precipitación en disolvente-sustancia no disolvente en una etapa. En el caso ideal se disuelve el polímero y el principio activo en el mismo disolvente para que al entrar en contacto con la sustancia no disolvente (en la mayoría de los casos agua) precipiten como nanopartículas.
La rápida formación de nanopartículas se condiciona por el efecto Maragoni como resultado de las turbulencias en el punto de colisión del disolvente con la sustancia no disolvente y la difusión del disolvente y la sustancia no disolvente.
La precipitación tiene como resultado la producción de nanopartículas en el orden de magnitud de 100 a 300 nm con distribución de tamaño de partícula relativamente estrecha usando diversos polímeros. A este respecto, no son necesarios modificadores de superficie en ningún caso. Como disolventes se usan normalmente sólo disolventes no tóxicos.
El estado de la técnica descrito da a conocer que particularmente en la industria farmacéutica se requieren procedimientos novedosos que eviten todos los inconvenientes que están asociados con los procedimientos convencionales descritos anteriormente.
En el documento DE 10 2009 008 478 A1 se describe un procedimiento, en el que se realiza una precipitación en disolvente/sustancia anti-disolvente con un secado por pulverización in-situ en presencia de moléculas tensioactivas, en el que se usa un reactor microjet de manera correspondiente al documento EP 1 165 224 B1. Un reactor microjet de este tipo presenta al menos dos boquillas con bomba y línea de alimentación asignadas respectivamente para pulverizar respectivamente un medio líquido en un espacio del reactor rodeado por una carcasa de reactor en un punto de colisión común, en el que está prevista una primera abertura en la carcasa de reactor a través de la cual puede introducirse un gas, un líquido que se evapora, un líquido refrigerante o un gas refrigerante para mantener la atmósfera de gas en el interior del reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman, y está prevista otra abertura para retirar los productos que se forman y el gas en exceso de la carcasa de reactor. Por tanto se introduce a través de una abertura en el espacio del reactor un gas, un líquido que se evapora o un gas refrigerante para mantener una atmósfera de gas en el interior del reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman y se retiran de la carcasa de reactor los productos que se forman y el gas en exceso a través de una abertura mediante sobrepresión en el lado de entrada de gases o mediante vacío parcial en el lado de salida de productos y gas.
En el documento DE 10 2009 008 478 A1 se disuelve el principio activo en una fase orgánica, miscible con agua, conjuntamente con una molécula tensioactiva. Esta disolución orgánica y agua, que sirve como sustancia no disolvente, se bombean con ayuda de dos bombas a través de los respectivos propios capilares compuestos de acero inoxidable con velocidad de flujo y presión constantes y colisionan entre sí en el microrreactor (el denominado "reactor microjet") como "impinging jets" (chorros que impactan). En el mismo se mezclan muy rápidamente disolventes y sustancias no disolventes, precipitando el principio activo como nanopartículas y la suspensión de nanopartículas así producida se expulsa del reactor microjet o bien con aire comprimido altamente calentado o bien un gas inerte.
A este respecto, el gas evapora el disolvente orgánico y el agua, revistiéndose las nanopartículas de principio activo con las moléculas de superficie modificada, después de lo cual se evaporan ambas fases líquidas. Al final del procedimiento, las nanopartículas se encuentran como polvo.
Un elemento esencial en el documento DE 10 2009 008 478 A1 es por tanto el uso de aire caliente o gas inerte junto con un modificador de superficie de manera que durante la precipitación del principio activo se evaporan el disolvente y la sustancia no disolvente y los modificadores de superficie envuelven las nanopartículas para impedir la agregación posterior de las partículas y el crecimiento de Ostwald.
Aunque mediante el procedimiento descrito en el documento DE 10 2009 008 478 A1 puede controlarse de manera eficaz el tamaño de partícula, la necesidad del uso de modificadores de superficie significa una limitación en el aprovechamiento de la tecnología para diversas estrategias de producción de micropartículas o nanopartículas.
Por consiguiente es objetivo de la invención crear un procedimiento según el preámbulo, en el que pueda controlarse el tamaño de partícula de las micropartículas o nanopartículas resultantes de manera dirigida. A este respecto, éstas deben presentar una distribución de tamaño estrecha e igualmente permiten la preparación de formulaciones de superficie modificada para su uso en la Drug Delivery y Drug Targeting.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Este objetivo se soluciona según la invención debido a que se controla el tamaño de partícula mediante la temperatura a la que se realiza la colisión del disolvente con la sustancia no disolvente, la velocidad de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente y/o la cantidad de gas, obteniéndose tamaños de partícula más pequeños en caso de temperaturas más bajas, velocidad de flujo alta del disolvente y de la sustancia no disolvente o ausencia completa de gas.
Según esto es posible controlar el tamaño de partícula tanto sólo mediante la temperatura, sólo mediante la velocidad de flujo o sólo mediante la cantidad de gas o mediante cualquier combinación de ambos parámetros.
Se encuentra en el contexto de la invención que la molécula diana se selecciona del grupo constituido por sustancias que se usan biológicamente, sustancias que generan imágenes, sustancias cosméticas, colorantes, pigmentos, alimentos, aditivos alimenticios, complementos dietéticos, biocidas, insecticidas, fungicidas, pesticidas, herbicidas, sustancias que se usan farmacéuticamente, particularmente fármacos para humanos o fármacos para animales.
Un perfeccionamiento de la invención consiste en que la sustancia no disolvente contiene al menos un aditivo auxiliar.
La sustancia no disolvente puede estar constituida, sin embargo, exclusivamente por agua.
En este contexto ha resultado ventajoso que la proporción en peso de la molécula diana con respecto al aditivo auxiliar ascienda al menos a 1 :100.
En caso de una configuración preferida de la invención se prevé que el disolvente y la sustancia no disolvente se evaporen a continuación de la suspensión resultante.
En el contexto de la invención se encuentra también un dispositivo para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua en reactores microjet que presentan al menos dos boquillas con bomba y línea de alimentación asignadas respectivamente para pulverizar respectivamente un medio líquido en un espacio del reactor rodeado por una carcasa de reactor en un punto de colisión común, en el que está prevista una primera abertura en la carcasa de reactor a través de la cual puede introducirse un gas para mantener la atmósfera de gas en el espacio de reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman, y está prevista otra abertura para retirar los productos que se forman y el gas en exceso de la carcasa de reactor, en el que están previstos medios para controlar la temperatura de los líquidos, la velocidad de flujo de los líquidos y/o medios para controlar la cantidad de gas en el espacio de reactor.
En el contexto de la invención se estableció sorprendentemente que el tamaño de partícula puede controlarse de manera dirigida decisivamente mediante la temperatura a la que tiene lugar la colisión de los líquidos. A este respecto se llega a tamaños de partícula decrecientes mediante temperaturas más bajas. Igualmente se llega a tamaños de partícula decrecientes reduciendo la cantidad de gas en el espacio de reactor hasta obtener la ausencia completa de gas en el espacio de reactor.
El trasfondo de la presente invención era igualmente el sorprendente conocimiento de que con cantidad de aire creciente pueden verse influidas las interacciones de las capas de difusión que se forman de modo que pueden producirse después de todo nanopartículas más grandes en muchas aplicaciones y puede llegarse de manera correspondiente a esto en algunos casos a un crecimiento de cristal no deseado. Por el contrario se estableció sorprendentemente que la ausencia completa de aire o gas inerte conducía a la formación de partículas más pequeñas. Para el caso en el que no se usa ninguna corriente de gas, la rápida precipitación de las partículas finaliza aparentemente ya en cuanto las corrientes de líquido alcanzan el borde exterior del disco de líquido que se forma mediante la colisión de las corrientes de liquido como "¡mpinging jets". Esto da como resultado probablemente una finalización temprana del crecimiento de partículas y partículas más pequeñas con una distribución de tamaño homogénea.
El efecto del flujo de gas junto con el hecho de calentar para la evaporación del disolvente puede aclararse con respecto al tamaño de partícula en principio de la siguiente manera.
En caso de baja temperatura se reduce la solubilidad y la zona de metaestabilidad se estrecha de manera que puede alcanzarse fácilmente una sobresaturación cuando el disolvente se inyecta en la sustancia anti-disolvente.
El proceso de nucleación es un proceso de la pérdida de energía libre y libera calor, por lo que se favorece una alta velocidad de nucleación en caso de bajas temperaturas.
Una temperatura más baja puede inhibir el crecimiento de partículas. Por tanto se forman partículas de menor tamaño debido a la alta velocidad de nucleación y la lenta velocidad de crecimiento en caso de temperatura más baja.
El conocimiento de que en caso de temperatura creciente disminuye igualmente el tamaño de partícula y el grado de agregación puede derivarse del hecho de que la sustancia o el coadyuvante se encuentra con temperatura creciente próximo a su temperatura de transición vitrea.
Del mismo modo puede controlarse el tamaño de partícula mediante la velocidad de flujo del disolvente y la sustancia no disolvente, consiguiéndose partículas pequeñas en caso de una alta velocidad de flujo y partículas grandes en caso de una velocidad de flujo pequeña.
La expresión reactor de precipitación o reactor microjet implica todas las geometrías tales como se describen en el documento EP 1 165 224 B1 y el documento DE 10 2009 008 478 A1.
En este punto es importante mencionar que un "reactor microjet" accionado sin aire, tal como se conoce por el documento EP 1 165 224 B1 , para el objetivo planteado no puede sustituirse por un microrreactor convencional, dado que el mezclado con un microrreactor convencional, por ejemplo realizado como mezcladora en T, conduce a tiempos de mezclado esencialmente altos, ya que éstos trabajan regularmente en la zona laminar. Para la realización del procedimiento según la invención puede realizarse el reactor microjet también de modo que los chorros de liquido se encuentren en un ángulo que difiera de 180° o que los chorros se mezclen en una superficie de impacto común. Sin embargo en estos casos
aumenta el tamaño de partícula alcanzable.
Adicionalmente puede establecerse que el reactor microjet es el único reactor en el que se realizan la precipitación u otros tipos de reacciones libremente en un espacio lleno de gas. Debido a ello será posible determinar el tamaño de partícula mediante la modificación de los parámetros de procedimiento tales como la temperatura, presión o velocidad de flujo. Debido al hecho de que la reacción tiene lugar en un espacio libre, es imposible que los productos o productos secundarios bloqueen el reactor y puedan conducir así a un estado de parada de todo el sistema.
Las formulaciones de nanopartículas o micropartículas se preparan según la invención también para la Drug Targeting y la Drug Delivery. Para ello es necesario formular sustancias solubles en agua con aditivos auxiliares adecuados para dar sistemas de nanopartículas o micropartículas. Sin embargo, en los procedimientos previos era sólo posible formular principios activos insolubles en agua cuya producción se basa exclusivamente en la precipitación de tales partículas debido a su mala solubilidad en caso de altas temperaturas usando aire o gases inertes calentados.
En el presente montaje de ensayo, en el que no se usa preferentemente ninguna corriente de gas durante el ciclo de funcionamiento, es posible por el contrario preparar nanopartículas de moléculas solubles en agua y esto en caso de reducción simultánea de las temperaturas del líquido usado como sustancia no disolvente, del reactor microjet y/o del disolvente que contiene la sustancia de manera que se reduce igualmente la solubilidad de la sustancia en cuestión en la mezcla de disolvente/sustancia no disolvente, de modo que la sustancia precipita como nanopartículas, pudiéndose recubrir éstas con un coadyuvante adecuado a continuación usando un segundo reactor microjet que está acoplado en un procedimiento de 2 etapas directamente al primer reactor microjet. Las nanopartículas producidas pueden recubrirse con aditivos auxiliares o sustancias biológicamente activas mediante absorción o integración en la superficie, por ejemplo para formular éstas de manera resistente a los jugos gástricos o de manera adhesiva a la mucosa.
Las partículas que se producen en la precipitación pueden someterse preferentemente a un tratamiento mecánico directamente tras la precipitación (por ejemplo en el plazo de 0,1 a 5 s) en un segundo reactor microjet acoplado en cascada o más tarde. Este tratamiento mecánico puede realizarse por medio de ultrasonidos, por medio de compresión de la dispersión con presión a través de boquillas o mediante agitación fuerte, por ejemplo por medio de un aparato Ultra-Turrax o como "impinging jets" (chorros que impactan) mediante tratamiento sencillo o múltiple. De esta manera pueden estabilizarse las partículas en un proceso continuo.
También es posible generar partículas magnéticas con el procedimiento según la invención.
Adicionalmente es igualmente posible precipitar sustancias altamente solubles en agua como nanopartículas mediante un proceso de autoorganización, haciéndose precipitar los derivados insolubles tras una reacción tal como una neutralización o una precipitación con sales que tiene lugar en el reactor microjet. Una molécula diana activa puede hacerse precipitar, por ejemplo, mediante la reacción con uno o varios aditivos auxiliares, de modo que se producen partículas que son insolubles en la mezcla de disolvente/sustancia no disolvente. Igualmente es posible que se precipite conjuntamente una molécula diana activa con el producto de reacción insoluble de dos o varios aditivos auxiliares.
Otra ventaja de la ausencia de gases calientes resulta debido a que pueden formularse igualmente moléculas sensibles incluyendo, pero sin limitarse a, proteínas, péptidos, marcadores biológicos y productos biofarmacéuticos y concretamente sin la pérdida de su actividad biológica.
La presente invención permite igualmente la coprecipitación de una sustancia poco soluble con un coadyuvante farmacéutico sin tensioactivo y la modificación de superficie de tales nanopartículas con moléculas biológicamente activas para su uso en la Drug Delivery y Drug Targeting.
Para que se solucione el objetivo de la presente invención en este caso, se ponen a disposición un procedimiento y un dispositivo que permiten generar nanopartículas o micropartículas estabilizadas como suspensiones de sustancias solubles en agua e insolubles en agua con alto rendimiento basándose en una precipitación en disolvente/sustancia no disolvente usando un reactor microjet. A este respecto es característico que éstas presenten una distribución de tamaño estrecha y permiten igualmente la preparación de formulaciones de superficie modificada para su uso en la Drug Delivery y Drug Targeting. La estructura técnica permite una preparación de procedimiento optimizado mediante el uso de un diseño experimental estadístico y de la parametrización automatizada en relación con una determinación de tamaño en línea de las partículas.
El procedimiento es robusto, dimensionable y aplicable a una multiplicidad de sustancias solubles en agua e insolubles en agua incluyendo sustancias biológicas.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
A continuación se explica en más detalle la invención.
la figura 1 muestra la estructura con alimentación de aire para la producción de micropartículas y nanopartículas,
la figura 2 muestra la estructura sin alimentación de aire para la producción de micropartículas y nanopartículas,
la figura 3 muestra el efecto de la proporción de la velocidad de flujo con respecto al tamaño de partícula,
la figura 4 muestra la representación del efecto de la temperatura con respecto al tamaño de partícula, indicando el eje x la temperatura en °C y el eje y el tamaño de partícula en nm,
la figura 5 muestra la representación del efecto de la presión de gas con respecto al tamaño de partícula, indicando el eje x la presión en kPa y el eje y el tamaño de partícula en nm,
la figura 6 muestra imágenes TEM de nanopartículas que se prepararon con el reactor microjet,
la figura 7 muestra el diagrama en 3D del efecto de gas y temperatura sobre el tamaño de partícula, indicando el eje x la temperatura en °C, el eje y el tamaño de partícula en nm y el eje z la presión en kPa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención usa la precipitación controlada en disolvente/sustancia no disolvente de modo que las corrientes de disolvente y sustancia no disolvente colisionan con velocidades de flujo superiores a 0,1 ml/min. como "impinging jets" (chorros que impactan) y concretamente con una velocidad mayor de preferentemente 1 m/s, mejor superior a 50 m/s y con un número de Reynolds superior a 100, preferentemente superior a 500. El disolvente y la sustancia no disolvente se conforman en boquillas para obtener chorros que son preferentemente inferiores a 1000 µ?t?, de manera especialmente preferente inferiores a 500 pm, de la mejor manera sin embargo inferiores a 300 pm, con presiones de normalmente 100 kPa, preferentemente más de 1000 kPa y de manera especialmente preferente más de 5000 kPa, controlándose la presión en caso del presente procedimiento mediante reguladores de presión.
Estos dos "impinging jets" colisionan en el reactor microjet de manera que la precipitación se realiza en el punto del encuentro de los chorros que forman allí, dependiendo de la geometría del reactor, una estructura en forma de plato doble a partir de las corrientes de líquido que se mueven rápidamente, en cuya "zona de borde de plato" tiene lugar un mezclado muy rápido, normalmente con velocidades de mezclado inferiores a 1 milisegundo, con frecuencia inferiores a 0,5 milisegundo, en la mayoría de los casos inferiores a 0,1 milisegundos.
En la presente invención el término disolvente significa un disolvente con una o varias sustancias diana activas contenidas en el mismo junto con uno o varios aditivos auxiliares, incluyendo, pero sin limitarse a, coadyuvantes farmacéuticos, moléculas de tensioactivos, polímeros, copolímeros o polímeros de bloque.
La expresión sustancia no disolvente significa igualmente un disolvente con una o varias sustancias diana activas o aditivos auxiliares que se usan para la preparación de nanopartículas o micropartículas. contenidos en el mismo
Estos líquidos pueden calentarse o enfriarse y concretamente mediante un calentamiento externo o bien directamente en la bomba para facilitar la disolución de la sustancia diana activa y/o de los aditivos auxiliares o para hacer posible la formación de nanopartículas con el tamaño de partícula deseado y propiedades de superficie o bien para estabilizar las moléculas que se producen.
La presente invención implica procedimientos para la preparación de partículas de sustancias solubles en agua o insolubles en agua por medio de un reactor microjet con estabilización simultánea de éstas o bien con uno o varios aditivos auxiliares o modificadores de superficie y un tamaño de partícula resultante de hasta 2.000 nm, preferentemente inferior a 1000 nm, de manera especialmente preferente inferior a 500 nm y de la mejor manera inferior a 200 nm con índices de polidispersión normalmente inferiores a 2,0, preferentemente inferiores a 1 ,0 y de manera especialmente preferente inferiores a 0,4.
Como alternativa, otra realización de la invención implica un procedimiento y un aparato que permiten procedimientos de autoorganización, en los que reaccionan químicamente una o varias moléculas diana activas con uno o varios aditivos auxiliares adecuados que son solubles en la sustancia no disolvente y así dan como resultado un producto que no es soluble en la mezcla de disolvente/sustancia no disolvente y con ello permite la formación de micropartículas o nanopartículas con diversos tamaños, dependiendo de parámetros incluyendo, pero sin limitarse a, velocidad de flujo o concentración de las sustancias.
Igualmente es posible la coprecipitación de una o varias sustancias diana activas con un producto de reacción no soluble de uno o varios aditivos auxiliares.
La presente invención incluye adicionalmente procedimientos para la coprecipitación de una o varias sustancias diana activas con uno o varios aditivos auxiliares adecuados, en los que se disuelve la sustancia en el aditivo auxiliar en un orden de magnitud molecular de manera que forman sistemas de partículas y el revestimiento de las superficies de tales sistemas con moléculas diana adecuadas incluyendo, pero sin limitarse a, anticuerpos.
En caso de las sustancias diana activas mencionadas anteriormente están incluidas sustancias que pueden usarse biológicamente, sustancias para la generación de imágenes, sustancias que pueden usarse farmacéuticamente, sustancias que pueden usarse cosméticamente, sustancias del sector de los alimentos o complementos dietéticos y particularmente fármacos para la demanda humana así como fármacos para animales.
El disolvente y la sustancia no disolvente son disoluciones y mezclas como componentes líquidos que pueden contener su parte en masa tanto en disolución o como suspensión.
El disolvente y la sustancia no disolvente que se usan en la presente invención pueden ser una fase acuosa u orgánica o disolución, mezcla, emulsión o suspensión o sin embargo una combinación de las mismas.
Tales disolventes orgánicos pueden ser miscibles con agua o pueden ser no miscibles con agua. Disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sustancias que pueden mezclarse bien con agua, tales como etanol, metanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, acetona, 2-isopropanol y sustancias poco miscibles, tales como tolueno, hexano, heptano, pentano y cloruro de metileno.
Las moléculas diana medicamentosas adecuadas pueden seleccionarse de una multiplicidad de clases conocidas de fármacos incluyendo, pero sin limitarse a analgésicos, sustancias antiinflamatorias, antihelmínticos, sustancias antiarrítmicas, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, sustancias antidiabéticas, antiepilépticos, antihistamínicos, sustancias antihipertensoras, antimuscarínicos, sustancias antimicobacterianas, sustancias antineoplásicas, inmunosupresores, sustancias antitiroideas, sustancias antivirales, sedantes ansiolíticos (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, sustancias bloqueadoras de adrenorreceptor beta, productos sanguíneos y sustitutos sanguíneos, sustancias ionotrópicas para el corazón, productos de contraste, corticosteroides, sustancias que suprimen la tos (expectorantes y mucolíticos), sustancias de diagnóstico, sustancias que generan imágenes de manera diagnóstica, diuréticos, sustancias dopaminérgicas (sustancias contra el Parkinson), hemostáticos, sustancias inmunológicas, sustancias para la regulación de grasas, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), sustancias antialérgicas, estimulantes y anoréxigenos, simpatomiméticos, sustancias tiroideas, vasodilatadores y xantinas.
Los principios activos pueden obtenerse comercialmente y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en el mundo técnico. Siempre que puedan emplearse, los principios activos mencionados anteriormente pueden usarse o bien como base libre o como una o varias de sus sales conocidas.
Los principios activos mencionados anteriormente pueden procesarse de modo que pueden usarse en una multiplicidad de diversas formulaciones y composiciones farmacéuticas, tales como por ejemplo para la administración oral como comprimidos, cápsulas o suspensiones, para la administración pulmonar o nasal, la administración tópica como emulsiones, pomadas o cremas, la administración parenteral como suspensiones, microemulsiones o formulaciones de liberación retardada.
A este respecto pueden añadirse aditivos auxiliares adecuados, tales como por ejemplo diluyentes inertes, sustancias que facilitan la disolución, sustancias de suspensión, adyuvantes, sustancias humectantes, sustancias endulzantes, que dan perfume o aromas, sustancias isotónicas, dispersantes coloidales y tensioactivos incluyendo, pero sin limitarse a fosfolípidos cargados, tales como por ejemplo dimiristoil-fosfatidil-glicerol, ácido algínico, alginatos, resina de acacia, goma arábiga, 1 ,3-butilenglicol, cloruro de benzalconio, dióxido de silicio coloidal, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, caseína, estearato de calcio, cloruro de cetil-piridina, alcohol cetílico, colesterol, carbonato de calcio, CRODESTAS F-110, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.), arcillas, caolín y bentonita, derivados de celulosa y sus sales tales como por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de
sodio, carboximetilcelulosa y sus sales, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, fosfato de dicalcio, bromuro de dodecil-trimetil-amonio, dextrano, ésteres dialquílicos del sulfosuccinato de sodio (por ejemplo AEROSEL OT, American Cynamid), gelatinas, glicerol, monoestearato de glicerol, glucosa, P-isononilfenoxipoli(glicidol), igualmente conocido como OLIN 10-G o tensioactivo 10-GR (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); glucamidas tales como octanoil-N-metilglucamida, decanoil-N-metilglucamida, heptanoil-N-metilglucamida, lactosa, lecitina (fosfátidos), maltósidos tales como n-dodecil-B-D-maltósido, manitol, estearato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, aceites tales como aceite de algodón, aceite de semillas, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo; parafina, almidón de patata, polietilenglicol (por ejemplo CARBOWAX 3350 , CARBOWAX 1450 y CARBOPOL 9340 (Union Carbide)), ésteres alquílicos de polioxietileno (por ejemplo macrogoléter tal como CETOMACROGOL 1000), ésteres de ácidos grasos de sorbitol de polioxietileno (por ejemplo TWEENS, ICI Specialty Chemicals), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), fosfatos, polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (igualmente conocido como ASTYLOXAPOL, SUPERIONE y TRITON), poloxámeros y polaxaminas (por ejemplo PLURONICS F68LF, F87, F108 y TETRONIC 908 que pueden obtenerse en BASF Corporation, Mount Olive, N.J.), piranósidos tales como n-hexil- -D-glucopiranósido, n-decil-R-D-glucopiranósido, n-octil-B-D-glucopiranósido, compuestos de amonio cuaternario, ácido silícico, citrato de sodio, almidones, ésteres de sorbitol, carbonato de sodio, polietilenglicoles sólidos, dodecilsulfato de sodio, lau isulfato de sodio (por ejemplo DUPONAL P, DuPont), ácido esteárico, sacarosa, almidón de tapioca, talco, tioglucósidos tales como n-heptil-B-D-tioglucósidos, tragacanto, trietanolaminas, TRITON X-200 (Rohm y Haas); y similares.
Los diluyentes inertes, sustancias que facilitan la disolución, emulsionantes, adyuvantes, sustancias humectantes, sustancias isotónicas, detergentes coloidales y humectantes pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse según procedimientos conocidos para el experto.
Estos coadyuvantes, tales como los que se usan en la presente invención, pueden tener de manera potencial igualmente propiedades propias, incluyendo moléculas antioxidantes, no estando limitados estos coadyuvantes al grupo de las moléculas antioxidantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se prepararon nanopartículas usándose nifedipino como sustancia modelo y
Eudragit S 100 como aditivo auxiliar modelo. Se disolvió Eudragit S 100 en una concentración de 10 mg/ml junto con nifedipino en una concentración de 1 mg/ml en acetona. Como sustancia no disolvente se usó agua. La temperatura del disolvente, sustancia no disolvente y del reactor microjet se ajustó hasta 40°C. Las partículas con distintos tamaños de partícula pudieron prepararse mediante modificaciones de las velocidades de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente. Los tamaños de partícula obtenidos están representados en la tabla (figura 3).
Ejemplo 2
Se prepararon nanoparticulas tal como se describió en el ejemplo 1 , ajustándose de manera estable sin embargo, en caso de distintas temperaturas, las velocidades de flujo para el disolvente y la sustancia no disolvente hasta 10 ml/min. para poder observar la influencia de la temperatura sobre el tamaño de partícula. Los tamaños de partícula obtenidos están representados en el diagrama (figura 4). El eje x indica el tamaño de partícula, el eje y la respectiva temperatura. Con el aumento de la temperatura puede observarse un aumento del tamaño de partícula.
Ejemplo 3
Se prepararon nanoparticulas tal como se describió en el ejemplo 1 , ajustándose de manera estable sin embargo, en caso de distintas presiones de gas, las velocidades de flujo para el disolvente y la sustancia no disolvente hasta 10 ml/min., para poder observar la influencia de la presión de gas sobre el tamaño de partícula. Para este experimento se añadió a la estructura experimental, tal como se describió en la figura 1 , una línea de alimentación de gas adicional, a través de la cual pudo alimentarse gas nitrógeno inerte. Con esta estructura experimental pudo mostrarse un aumento del tamaño de partícula con la presión de gas creciente. Los resultados del experimento de este ejemplo están representados en el diagrama (figura 5). El eje x muestra el tamaño de partícula [nm], el eje y la presión de gas [kPa]. Este ejemplo muestra que con el aumento de la presión de gas puede observarse un aumento del tamaño de partícula.
Una estructura a modo de ejemplo del dispositivo según la invención está representada en la figura 1 y 2, comprendiendo el dispositivo una unidad de cálculo y control (1), una alimentación de aire y gas (2), un transductor piezométrico de presión para la regulación de presión del aire (3), un transductor piezométrico de presión para la regulación de presión (3; 21) de la alimentación de los reactivos, un filtro (5, 20), bombas (6, 19), un recipiente para reactivos de la sustancia no disolvente (7, 8, 9) y una recipiente de reactivos del disolvente (16, 17, 18, 24, 25), un control de la temperatura (10, 15, 23), una unidad de calentamiento/refrigeración con recipientes de calentamiento (1 1 , 14), un reactor microjet (12), un colector de fracciones de salida de producto (13) y una medición de tamaño de partícula en línea (22).
Ejemplo 4
Se prepararon nanopartículas, usándose fenofibrato como sustancia modelo y Pluronic F68 como aditivo auxiliar modelo. Se disolvió Fluronic 68 en una concentración de 10 mg/ml junto con fenofibrato en una concentración de 10 mg/ml. en etanol. Como sustancia no disolvente se usó agua. La temperatura del disolvente, de la sustancia no disolvente y del reactor microjet se ajustó hasta 40°C. El tamaño de partícula pudo ajustarse mediante modificaciones de las velocidades de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente hasta 320 nm, formando las nanopartículas precipitadas aglomerados debido a la maduración de Ostwald sin estabilización adicional en el intervalo de tiempo más corto. El tamaño de partícula de los aglomerados asciende a más de 1.000 nm. Mediante el tratamiento múltiple o bien en reactores microjet acoplados en cascada o bien mediante un nuevo ciclo en el mismo reactor microjet se estabilizaron las partículas. El tamaño de partícula pudo mantenerse a 320 nm y ya no se modificó con el tiempo.
Claims (6)
1 . Un procedimiento para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua mediante precipitación controlada, coprecipitación y procesos de autoorganización en reactores microjet, en el que se mezclan un disolvente que contiene al menos una molécula diana y una sustancia no disolvente como chorros que se encuentran con velocidades de flujo y presiones definidas en un reactor microjet, en el que se realiza una precipitación, una coprecipitación o una reacción química muy rápida, en cuyo contexto se producen micro o nanopartículas, caracterizado porque se controla el tamaño de partícula de las micro o nanopartículas preparadas mediante la temperatura a la que se realiza la colisión del disolvente con la sustancia no disolvente, la velocidad de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente y/o la cantidad de gas en el espacio del reactor del reactor microjet, obteniéndose tamaños de partícula más pequeños de temperaturas más bajas, velocidad de flujo alta del disolvente y de la sustancia no disolvente o ausencia completa de gas.
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la molécula diana se selecciona del grupo constituido por sustancias que se usan biológicamente, sustancias que generan imágenes, sustancias cosméticas, colorantes, pigmentos, alimentos, aditivos alimentarios, complementos dietéticos, biocidas, insecticidas, fungicidas, pesticidas, herbicidas, sustancias que se usan farmacéuticamente, particularmente fármacos para humanos o fármacos para animales.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la sustancia no disolvente contiene al menos un aditivo auxiliar.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la proporción en peso de molécula diana con respecto al aditivo auxiliar asciende al menos a 1 :100.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el disolvente y la sustancia no disolvente se evaporan a continuación de la suspensión resultante.
6. Un dispositivo para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua en reactores microjet que presentan al menos dos boquillas con bomba y línea de alimentación respectivamente asignadas para pulverizar respectivamente un medio líquido en un espacio del reactor rodeado por una carcasa de reactor en un punto de colisión común, en el que está prevista una primera abertura en la carcasa de reactor, a través de la cual puede introducirse un gas para mantener la atmósfera de gas en el espacio de reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman, y está prevista otra abertura para retirar los productos que se forman y el gas en exceso de la carcasa de reactor, caracterizado porque están previstos medios para controlar la temperatura de los líquidos, la velocidad de flujo de los líquidos y/o medios para controlar la cantidad de gas en el espacio de reactor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102010010996 | 2010-03-22 | ||
| PCT/DE2011/075044 WO2011116763A1 (de) | 2010-03-22 | 2011-03-21 | Verfahren und vorrichtung zur herstellung von mikro- oder nanopartikeln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2012010868A true MX2012010868A (es) | 2013-02-26 |
Family
ID=44234404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2012010868A MX2012010868A (es) | 2010-03-22 | 2011-03-21 | Procedimiento y dispositivo para la preparacion de micro o nanoparticulas. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8852644B2 (es) |
| EP (1) | EP2550092B1 (es) |
| JP (1) | JP6025706B2 (es) |
| KR (1) | KR101823706B1 (es) |
| CN (1) | CN102883798B (es) |
| AU (1) | AU2011232103B2 (es) |
| BR (1) | BR112012023983B1 (es) |
| CA (1) | CA2799519C (es) |
| CL (1) | CL2012002625A1 (es) |
| DK (1) | DK2550092T3 (es) |
| EA (1) | EA025562B1 (es) |
| ES (1) | ES2692651T3 (es) |
| MX (1) | MX2012010868A (es) |
| NZ (1) | NZ602674A (es) |
| PL (1) | PL2550092T3 (es) |
| PT (1) | PT2550092T (es) |
| TR (1) | TR201816320T4 (es) |
| WO (1) | WO2011116763A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201206810B (es) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101507408B1 (ko) * | 2012-12-04 | 2015-04-07 | 주식회사 삼양바이오팜 | 마이크로 입자의 제조 장치 및 방법 |
| CN103172877B (zh) * | 2013-03-06 | 2015-09-09 | 珠海市赛纬电子材料有限公司 | 一种纳米材料填充塑料粒子的生产方法 |
| DE102013005359A1 (de) | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Instillo Gmbh | Niederdruck-Gasentladungslampe für die Photoionisation |
| EP2978515B1 (de) * | 2013-03-28 | 2018-12-19 | Instillo GmbH | Vorrichtung und verfahren zum herstellen von dispersionen und feststoffen |
| EP3037087A4 (en) * | 2013-08-21 | 2017-02-22 | NRL Pharma, Inc. | Method for producing microparticles |
| WO2015179334A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-26 | The Medicines Company | Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20150146280A (ko) | 2014-06-23 | 2015-12-31 | 주식회사 진성이앤지 | 나노입자 제조장치 |
| DE202015100862U1 (de) | 2015-02-23 | 2016-05-30 | Care Connection Gmbh | Tannin-Nanopartikel enthaltende Deodorant- oder Antitranspirantzusammensetzung |
| DE202015100863U1 (de) | 2015-02-23 | 2016-05-30 | Care Connection Gmbh | Behälter zur Applikation einer Tannin-enthaltenden Deodorant- oder Antitranspirantzusammensetzung |
| DE102015006727A1 (de) * | 2015-05-30 | 2016-12-01 | Rainer Pommersheim | Verfahren und technischer Prozess zur Herstellung von Mikro- und Nanopartikeln unterschiedlicher Größe |
| DE102015108749A1 (de) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren zur großmaßstäblichen, nasschemischen Herstellung von ZnO Nanopartikeln mit Hilfe von Luftblasen |
| GB201515391D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
| GB201515387D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
| JP6278036B2 (ja) * | 2015-11-30 | 2018-02-14 | トヨタ自動車株式会社 | 粒子の製造方法 |
| DE102016101232A1 (de) * | 2016-01-25 | 2017-07-27 | Instillo Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Emulsionen |
| DK3436188T3 (da) * | 2016-03-30 | 2020-12-21 | Iamfluidics Holding B V | Fremgangsmåde og indretning til fremstilling af enkelt-dråber i bevægelse, sammensatte dråber og formstyrede (sammensatte) partikler eller fibre |
| DE102016108872A1 (de) * | 2016-05-13 | 2017-11-30 | Karlsruher Institut für Technologie | Vorrichtung und Verfahren für die Durchführung von Fällungsreaktionen unter Beteiligung von mindestens zwei Ausgangsprodukten |
| IT201600104601A1 (it) | 2016-10-18 | 2018-04-18 | Menarini Silicon Biosystems Spa | Sistema microfluidico |
| DE102017110293A1 (de) * | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Instillo Gmbh | Verfahren zur Oberflächenmodifikation von verkapselten Stoffen |
| DE102017110292B4 (de) | 2017-05-11 | 2020-06-10 | Instillo Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Reaktionsprodukten |
| US10028988B1 (en) | 2017-06-01 | 2018-07-24 | King Saud Univesity | Synthesis of Nuxia oppositifolia nanoparticles |
| US10278999B2 (en) | 2017-06-01 | 2019-05-07 | King Saud University | Synthesis of Nuxia oppositifolia nanoparticles |
| CN110997569B (zh) * | 2017-06-02 | 2022-06-17 | 奈科斯多特股份公司 | 获得封装的纳米颗粒的方法 |
| DE102017210202A1 (de) * | 2017-06-19 | 2018-12-20 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Fluidreaktor |
| DE102018101109A1 (de) | 2018-01-18 | 2019-07-18 | Mitsubishi Hitec Paper Europe Gmbh | Wärmeempfindliches Aufzeichnungsmaterial umfassend eine Mehrzahl von Submikrometerpartikeln mit monomodaler Partikelgrößenverteilung |
| EP3755148A4 (en) * | 2018-02-23 | 2021-12-15 | RHNanoPharma | SALSALATE NANOSUSPENSIONS AND THEIR PROCESSES FOR USE |
| US11833235B2 (en) * | 2018-04-03 | 2023-12-05 | Sunjin Beauty Science Co., Ltd. | Cosmetic agent comprising insoluble substance and method for manufacturing same |
| US10912326B2 (en) | 2018-08-22 | 2021-02-09 | Rachelle MACSWEENEY | Nanoformulations containing encapsulted omega-3 fatty acids |
| CA3139380A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Leon-Nanodrugs Gmbh | Method for producing nanoparticles |
| JP2022533463A (ja) | 2019-05-23 | 2022-07-22 | ヘルム・アクチエンゲゼルシャフト | エンザルタミドを含むナノ粒子 |
| EP3795646A1 (de) | 2019-12-19 | 2021-03-24 | nanoSaar Lab GmbH | Farb- und füllstoffpasten unter verwendung anorganischer partikel mit beschichteter oberfläche als spacer |
| JP2022545058A (ja) * | 2019-08-09 | 2022-10-25 | ナノザール・プロダクション・ゲーエムベーハー | 表面被覆無機粒子をスペーサーとして使用した着色およびフィラーペースト |
| EP3804703A1 (de) | 2019-10-10 | 2021-04-14 | Bayer AG | Verfahren zur herstellung eines nanopartikulären wirkstoffs |
| EP3804704A1 (de) | 2019-10-10 | 2021-04-14 | Bayer AG | Verfahren zur herstellung nanopartikulären rivaroxabans |
| JP2022551466A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-09 | バイエル、アクチエンゲゼルシャフト | ナノ粒子活性成分の調製方法 |
| EP3915673A1 (de) | 2020-05-25 | 2021-12-01 | Leon-Nanodrugs GmbH | Verfahren zur überprüfung der funktionsfähigkeit einer anlage zur herstellung von nanopartikeln durch gezielte fällung aus übersättigten lösungen |
| EP3915544A1 (en) | 2020-05-25 | 2021-12-01 | Leon-Nanodrugs GmbH | Method for producing a liposome dispersion |
| CN111842926A (zh) * | 2020-07-23 | 2020-10-30 | 中国药科大学 | 一种湍流强化连续制备银纳米颗粒的方法及其所得材料和应用 |
| EP4198105A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-21 | Seaborough IP I B.V. | Microjet reactor based synthesis of nanophosphors |
| CN114797515B (zh) * | 2022-03-18 | 2023-01-31 | 成都科建生物医药有限公司 | 一种中药提取物脂质体的制备装置及其制备方法 |
| CN114950289B (zh) * | 2022-05-13 | 2023-02-28 | 成都科建生物医药有限公司 | 一种谷胱甘肽脂质体的制备装置及其制备方法 |
| CN116813943B (zh) * | 2023-03-29 | 2025-01-03 | 浙江大学 | 一种尺寸均一的淀粉纳米球的制备方法 |
| EP4501320A1 (en) | 2023-08-02 | 2025-02-05 | IQ medical GmbH | A method of preparing an aqueous dispersion of nanoparticles |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54118385A (en) * | 1978-03-08 | 1979-09-13 | Itaru Yamaguchi | Liquid reaction process |
| DE2850271C3 (de) * | 1978-11-20 | 1981-10-01 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Vorrichtung zur intensiven Mischung von Flüssigkeiten |
| US4495509A (en) * | 1983-06-09 | 1985-01-22 | Moore Business Forms, Inc. | Microencapsulation by interchange of multiple emulsions |
| EP0461930B1 (en) | 1990-06-15 | 1995-09-13 | Merck & Co. Inc. | A crystallization method to improve crystal structure and size |
| US5118529A (en) | 1990-06-18 | 1992-06-02 | Gte Laboratories Incorporated | Process for coating finely divided material with titania |
| JPH04183727A (ja) * | 1990-11-20 | 1992-06-30 | Tonen Corp | 球状シリコーン樹脂微粒子の製造方法 |
| GB9313642D0 (en) * | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5833891A (en) | 1996-10-09 | 1998-11-10 | The University Of Kansas | Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
| DE19617085A1 (de) | 1996-04-29 | 1997-10-30 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von feinstteiligen Kristallisationsprodukten |
| JPH10323556A (ja) * | 1996-12-27 | 1998-12-08 | Jiinasu:Kk | 高速衝突反応法 |
| WO1999065469A2 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Rtp Pharma Inc. | Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds |
| GB9828721D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
| JP3862957B2 (ja) * | 1999-01-29 | 2006-12-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 音波衝突ジェット結晶化装置及び方法 |
| AU4910300A (en) * | 1999-04-08 | 2000-11-14 | Bernd Penth | Method and device for carrying out chemical and physical processes |
| TWI236930B (en) | 2000-05-26 | 2005-08-01 | Pfizer Prod Inc | Reactive crystallization method to improve particle size |
| US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| DE60117873T2 (de) | 2000-12-22 | 2006-08-24 | Baxter International Inc., Deerfield | Verfahren zur herstellung von submikropartikel-suspensionen pharmazeutischer substanzen |
| AU2002243760A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-12 | Board Of Regents University Of Texas System | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
| CA2435721A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Production of capsules and particles for improvement of food products |
| DE10214031A1 (de) | 2002-03-27 | 2004-02-19 | Pharmatech Gmbh | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation |
| US7041144B2 (en) | 2003-03-04 | 2006-05-09 | Five Star Technologies, Inc. | Hydrodynamic cavitation crystallization process |
| CN100428959C (zh) | 2003-08-06 | 2008-10-29 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备药物超微粒子的方法和装置 |
| TWI371274B (en) * | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
| CA2550518C (en) * | 2003-12-19 | 2010-02-09 | Scf Technologies A/S | Systems for preparing fine particles and other substances |
| JP4442869B2 (ja) * | 2004-04-16 | 2010-03-31 | ホソカワミクロン株式会社 | 複合微粒子の製造方法及び微粒子製造装置 |
| DE102005048201A1 (de) | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Penth, Bernd, Dr. | Kontinuierliche Fällung von nanoskaligen Produkten in Mikroreaktoren |
| ES2257968B1 (es) | 2005-01-28 | 2007-07-01 | Universidad De Sevilla | Procedimiento y dispositivo para la obtencion de particulas de tamaño micro y nanometrico. |
| DE102005011786A1 (de) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| DE102005017777A1 (de) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen |
| DE102005048021B3 (de) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Abb Patent Gmbh | Lokal bedienbares Automatisierungsgerät |
| DE102005053862A1 (de) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pharmasol Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel |
| JP2007252987A (ja) * | 2006-03-20 | 2007-10-04 | Fujifilm Corp | 無機微粒子及びその製造方法 |
| US20090252789A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-10-08 | Gil Trophardy | One step spray-drying process |
| US8633152B2 (en) * | 2007-08-07 | 2014-01-21 | Nanomaterials Technology Pte Ltd | Process for making micro-sized protein particles |
| JP2010075914A (ja) * | 2008-08-25 | 2010-04-08 | National Institute Of Advanced Industrial Science & Technology | 高温高圧マイクロ混合デバイス |
| DE102009008478A1 (de) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | PHAST Gesellschaft für pharmazeutische Qualitätsstandards mbH | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel in Mikroreaktoren |
-
2011
- 2011-03-21 PL PL11718264T patent/PL2550092T3/pl unknown
- 2011-03-21 PT PT11718264T patent/PT2550092T/pt unknown
- 2011-03-21 ES ES11718264.2T patent/ES2692651T3/es active Active
- 2011-03-21 CA CA2799519A patent/CA2799519C/en active Active
- 2011-03-21 EA EA201201311A patent/EA025562B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-21 TR TR2018/16320T patent/TR201816320T4/tr unknown
- 2011-03-21 CN CN201180020602.8A patent/CN102883798B/zh active Active
- 2011-03-21 AU AU2011232103A patent/AU2011232103B2/en active Active
- 2011-03-21 US US13/636,347 patent/US8852644B2/en active Active
- 2011-03-21 KR KR1020127027398A patent/KR101823706B1/ko active Active
- 2011-03-21 MX MX2012010868A patent/MX2012010868A/es active IP Right Grant
- 2011-03-21 EP EP11718264.2A patent/EP2550092B1/de active Active
- 2011-03-21 DK DK11718264.2T patent/DK2550092T3/en active
- 2011-03-21 NZ NZ602674A patent/NZ602674A/xx unknown
- 2011-03-21 WO PCT/DE2011/075044 patent/WO2011116763A1/de active Application Filing
- 2011-03-21 JP JP2013500331A patent/JP6025706B2/ja active Active
- 2011-03-21 BR BR112012023983-0A patent/BR112012023983B1/pt active IP Right Grant
-
2012
- 2012-09-12 ZA ZA2012/06810A patent/ZA201206810B/en unknown
- 2012-09-21 CL CL2012002625A patent/CL2012002625A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2550092T3 (en) | 2018-12-10 |
| EA025562B1 (ru) | 2017-01-30 |
| ES2692651T3 (es) | 2018-12-04 |
| AU2011232103A1 (en) | 2012-10-25 |
| CA2799519A1 (en) | 2011-09-29 |
| AU2011232103B2 (en) | 2013-10-24 |
| EP2550092B1 (de) | 2018-08-15 |
| PT2550092T (pt) | 2018-11-13 |
| CL2012002625A1 (es) | 2013-02-15 |
| BR112012023983A2 (pt) | 2016-08-02 |
| PL2550092T3 (pl) | 2019-01-31 |
| WO2011116763A1 (de) | 2011-09-29 |
| KR20130062270A (ko) | 2013-06-12 |
| JP6025706B2 (ja) | 2016-11-16 |
| CN102883798B (zh) | 2016-02-24 |
| BR112012023983A8 (pt) | 2018-01-02 |
| TR201816320T4 (tr) | 2018-11-21 |
| CA2799519C (en) | 2017-04-25 |
| JP2013522028A (ja) | 2013-06-13 |
| BR112012023983B1 (pt) | 2019-03-26 |
| US20130012551A1 (en) | 2013-01-10 |
| EP2550092A1 (de) | 2013-01-30 |
| EA201201311A1 (ru) | 2013-03-29 |
| KR101823706B1 (ko) | 2018-01-30 |
| NZ602674A (en) | 2013-10-25 |
| CN102883798A (zh) | 2013-01-16 |
| ZA201206810B (en) | 2013-05-29 |
| US8852644B2 (en) | 2014-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2012010868A (es) | Procedimiento y dispositivo para la preparacion de micro o nanoparticulas. | |
| Gigliobianco et al. | Nanocrystals of poorly soluble drugs: drug bioavailability and physicochemical stability | |
| JP5197564B2 (ja) | 微細粉砕及び微細な種での結晶化により有機結晶微細粒子組成物を製造する方法 | |
| Chang et al. | Nanocrystal technology for drug formulation and delivery | |
| JP4419157B2 (ja) | 生体摂取物微粒子の製造方法 | |
| Kaialy et al. | Recent advances in the engineering of nanosized active pharmaceutical ingredients: promises and challenges | |
| Alshora et al. | Nanotechnology from particle size reduction to enhancing aqueous solubility | |
| Kumar Singh et al. | Nanosuspension: principles, perspectives and practices | |
| CN107960055A (zh) | 颗粒的连续制备 | |
| Mu | DissoCubes—a novel formulation for poorly soluble and poorly bioavailable drugs | |
| Chavhan et al. | Nanosuspensions in drug delivery: recent advances, patent scenarios, and commercialization aspects | |
| Elizondo et al. | High loading of gentamicin in bioadhesive PVM/MA nanostructured microparticles using compressed carbon-dioxide | |
| Hanumanaik et al. | Solid lipid nanoparticles: a review | |
| Marques et al. | Factors affecting the preparation of nanocrystals: characterization, surface modifications and toxicity aspects | |
| P. Patel et al. | Nanocrystallization and Nanoprecipitation Technologies | |
| Ubgade et al. | Nanosuspensions as Nanomedicine: Current Status and Future Prospects | |
| Gandhi et al. | Nano-sizing Crystals: An Exquisite Way of Drug Conveyance | |
| US20220378704A1 (en) | Process for the preparation of a nanoparticulate active ingredient | |
| Abdelmonem et al. | Advancing Nanoparticle Production: Scaling Up Techniques, Challenges, and Future Perspectives in Pharmaceutical Applications | |
| Sunil et al. | Perspectives in Nanosuspension drug delivery. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Change of company name or juridical status |
Owner name: CICLOFILIN PHARMACEUTICALS CORP. |
|
| FG | Grant or registration |