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KR101823706B1 - 마이크로입자 또는 나노입자의 제조 방법 및 제조 장치 - Google Patents

마이크로입자 또는 나노입자의 제조 방법 및 제조 장치 Download PDF

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KR101823706B1
KR101823706B1 KR1020127027398A KR20127027398A KR101823706B1 KR 101823706 B1 KR101823706 B1 KR 101823706B1 KR 1020127027398 A KR1020127027398 A KR 1020127027398A KR 20127027398 A KR20127027398 A KR 20127027398A KR 101823706 B1 KR101823706 B1 KR 101823706B1
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reactor
particle size
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베른트 바움스튐믈러
베른트 펜트
펠릭스 펜트
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인스틸로 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 표적 분자를 함유하는 용매 및 비용매가 소정의 압력 및 유속에서 마이크로제트(microjet) 반응기에서 서로 충돌하는 제트(jet)로서 혼합되어, 매우 빠른 침전, 공침전(co-precipitation) 또는 화학반응이 일어나 마이크로입자 또는 나노입자를 형성하는, 마이크로제트 반응기에서 침전, 공침전 및 자율형성(self-organization) 공정을 조절함으로써 수용성 및 수불용성 물질의 마이크로입자 또는 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
얻어진 마이크로입자 또는 나노입자의 입자 크기가 구체적으로 조절될 수 있는, 이런 방법을 창출하기 위하여, 입자 크기가 용매와 비용매가 충돌하는 온도, 용매 및 비용매의 유속 및/또는 기체의 양에 의해 조절되고, 더 낮은 온도, 용매 및 비용매의 빠른 유속 또는 기체의 완전한 부재에서 더 작은 입자 크기가 얻어진다.

Description

마이크로입자 또는 나노입자의 제조 방법 및 제조 장치{METHOD AND DEVICE FOR PRODUCING MICROPARTICLES OR NANOPARTICLES}
본 발명은 마이크로제트(microjet) 반응기에서 침전, 공침전(co-precipitation) 및 자율형성(self-organization) 공정을 조절함으로써 수용성 및 수불용성 물질의 마이크로입자 또는 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 표적 분자를 함유하는 용매, 및 비용매가 소정의 압력 및 유속에서 마이크로제트 반응기에서 서로 충돌하는 제트(jet)로서 혼합되어 매우 빠른 침전, 공침전 또는 화학반응이 일어나고, 이 과정 동안 마이크로입자 또는 나노입자가 형성된다.
본 발명은 추가적으로 마이크로제트 반응기에서 수용성 및 수불용성 물질의 마이크로입자 또는 나노입자를 제조하는 장치에 관한 것이고, 상기 장치는 각각 자신의 펌프를 가지는 둘 이상의 노즐 및 각 경우에 반응기 하우징에 둘러싸인 반응기 챔버 내로 및 공유 충돌 지점 상에 하나의 액체 매질을 주입하기 위한 공급 라인을 가지고, 반응기 내에, 특히 두 액체 제트의 충돌 지점에서 기체 분위기를 유지하기 위해, 및 얻어진 생성물을 냉각시키기 위해 주입될 수 있는 기체가 통과하는 제1 개구부, 및 얻어진 생성물 및 과량의 기체를 반응기 하우징 밖으로 제거하기 위한 추가적인 개구부가 반응기 하우징에 제공된다.
많은 산업 분야에서, 특히 의학 및 제약학 분야에서, 큰 입자를 미분화 또는 나노화할 빈번한 필요성이 있다. 이 방법은 특히 제약학 분야에서, 활성 성분의 생물학적 이용 가능성을 향상시키기 위해 또는 표적 작용점에 하나 이상의 활성 성분을 운반하기 위해 점점 더 자주 사용되고 있다.
용어, 생물학적 이용 가능성이란 이들의 투여 후에 활성 성분이 표적 조직에 이용가능하게 될 수 있는 정도를 지칭한다. 많은 인자가, 예를 들어 물에 대한 물질의 용해도, 그것의 방출 속도 또는 입자 크기가 생물학적 이용 가능성에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 따라서 물에 거의 용해되지 않는 물질을 그들의 용해도를 개선시키거나 또는 그들의 방출 속도를 증가시킴으로써, 미분화 또는 나노화하는 것이 그들의 생물학적 이용 가능성을 향상시킨다.
생물학적 이용 가능성을 향상시키는 또 다른 방법은, 약물 표적화 또는 약물 전달을 통해, 입자를 그들의 크기에 따라 표적 조직에 분포시키거나 또는 그들이 표적 흡수 지점 또는 작용점에 도달할 수 있게 적합한 표면 개질을 가지도록 설계하는 것이다.
마이크로입자 및 나노입자의 이런 제조 방법은 다양한 특허 출원 및 특허, 예를 들어 US 5,833,891 A, US 5,534,270 A, US 6,862,890 B, US 6,177,103 B, DE 10 2005 053 862 A1, US 5,833,891 A, US 5,534,270 A, US 6,862,890 B, US 6,177,103 B, DE 10 2005 017 777 A1 및 DE 10 2005 053 862 A1에서 설명한다.
WO 02/60275 A1은 두 개의 섞이지 않는 액체가 피막화를 달성하기 위해 전기적으로 충전된 나노입자의 제조 방법을 설명한다. 이 경우에, 유독 물질의 사용이 배재되지 않는데, 이는 결과적으로 생성물 품질에 상당한 영향을 줄 수 있음을 의미한다. 게다가, 입자 크기는 이 방법으로 조절될 수 없다.
US 2009/0214655 A1도 또한 두 개의 섞이지 않는 액체의 사용을 설명한다. 나노입자의 제조를 위해 여기서 마이크로반응기(microreactor)를 사용한다고 하지만, 단지 에멀젼의 제조만이 설명되어 있다. 덧붙여서, 나노입자는, 다시 한번, 입자 크기 또는 입자 성질 중 하나를 조절하는 것이 불가능한 액체-충전된 공간에서 제조된다. 게다가, 상기 장치는 반응이 마이크로채널(microchannel)에서 수행된다는 사실 때문에 쉽게 막힐 수 있다.
공지된 나노입자의 제조 기술에는 많은 단점이 있다.
대부분이 건조 또는 습윤 밀링(milling)과 같은 기계적 분쇄 방법을 포함하는 "위에서 아래로(top-down)"의 기술은, 특히 활성 성분을 미분화하기 위해 매우 긴 밀링 시간이 필요하므로, 미생물 오염, 밀링-볼 마모로부터의 오염 또는 활성 성분의 열화의 위험성이 있다. 건조 밀링의 경우에는, 게다가, 매우 긴 밀링 시간 후에 얻을 수 있는 최소의 입자 크기가 심지어 여전히 약 100 마이크로미터이다.
초임계 액체의 염석, 유화, 용매 증발 또는 분무 증기화와 같이 나노 입자 제조를 위한 많은 "아래에서 위로(bottom-up)"의 접근이 있다.
제약학적 나노입자의 제조에 어떤 접근 방식을 사용하는지에 상관없이, 1 μm를 넘는 크기의 입자의 것과 비교하여 항상 표면적의 증가가 얻어질 것이다.
표면적 및 표면 상호작용의 증가는 방출 속도에 긍정적인 영향을 줄 수 있고 약물의 약물 동력학 성질을 조절하는 것을 가능케 할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 대부분의 이들 방법은 다음의 한계점을 가진다: 고에너지 유입; 낮은 수준의 성공; 규모 증가의 문제 (실험실 실험에서 산업적 규모의 제조로의 이행); 입자 크기 및 성질을 조절하기 어려움; 비교적 유독한 유기 용매가 사용되어야 하거나 또는 방법 그 자체가 수행하기 어려움. 이러한 요소들이 나노입자의 상업적 제조를 위한 이 방법의 사용을 제한한다.
언급한 다양한 방법 중 하나로서, 나노-침전 또는 용매-교환 방법이 US 5,118,529 A에서 설명되었다. 이 비교적 간단한 방법은 한 단계로 용매/비용매 침전에 의한 나노입자의 형성을 포함한다. 이상적으로는, 비용매 (보통 물)와 접촉시에 나노입자로 침전시키기 위해 중합체 및 활성 성분을 같은 용매에 용해시킨다.
용매/비용매 충돌 지점의 소용돌이 및 비용매 내로의 용매의 확산의 결과로서 마란고니 효과(Marangoni effect)에 의해 나노입자의 빠른 형성이 야기된다.
다양한 중합체를 사용하는 경우에, 침전이 100 내지 300 nm로 측정되고 비교적 좁은 입자 분포를 보이는 나노입자의 제조를 야기한다. 모든 경우에서 표면 개질제는 요구되지 않는다. 보통, 무독성 용매만으로 구성된 것이 사용된다.
설명한 선행 기술에서는, 특히 제약학적 산업에서, 상기의 개요를 서술한 통상적인 방법과 관련된 모든 단점을 피할 새로운 방법이 필요하다고 개재한다.
DE 10 2009 008 478 A1은 현장 스프레이 건조와 함께 용매/역용매(anti-solvent) 침전이 표면-활성 분자의 존재하에 일어나는 방법을 설명하고, 여기서는 EP 1 165 224 B1에서 설명한 종류의 마이크로제트 반응기를 사용한다. 이 종류의 마이크로제트 반응기는 각각 자기의 펌프를 가지는 둘 이상의 노즐 및 각 경우에 반응기 하우징에 둘러싸인 반응기 챔버 내로 및 공유 충돌 지점 상에 한 액체 매질을 주입하기 위한 공급 라인을 가지고, 반응기 하우징에는 반응기 내에, 특히 두 액체 제트의 충돌 지점에서 기체 분위기를 유지하기 위해, 및 얻어진 생성물을 냉각시키기 위해 주입될 수 있는 기체, 휘발성 액체, 냉각 액체 또는 냉각 기체가 통과하는 제1 개구부, 및 반응기 하우징 밖으로 얻어진 생성물 및 과량의 기체를 제거하기 위한 추가적인 개구부가 제공된다. 따라서, 반응기 내, 특히 두 액체 제트의 충돌 지점에서 기체 분위기를 유지하기 위해, 및 얻어진 생성물을 냉각시키기 위해 개구부를 통해 반응기 챔버 내에 기체, 휘발성 액체 또는 냉각 기체가 주입되고, 얻어진 생성물은 과량의 기체와 함께 개구부를 통해 기체 유입부 상의 정압 또는 생성물 및 기체 배출부 상의 음압에 의해 반응기 하우징으로부터 제거된다.
DE 10 2009 008 478 A1에서, 활성 성분 및 표면-활성 분자가 물-혼화성 유기 상에 용해된다. 이 유기 용액 및 비용매로 제공되는 물은 각각, 일정 유속 및 압력에서 전용 스텐레스 강 모세관을 통해, 마이크로반응기 ("마이크로제트 반응기"로 지칭됨) 내로 두 개의 펌프에 의해 펌핑되고, 여기서 그들은 충돌 제트(impinging jet)로서 충돌한다. 반응기 내에서, 용매 및 비용매가 매우 빠르게 혼합되고, 나노입자로 침전되어 나오는 활성 성분 및 얻어진 나노입자 현탁액은 매우 뜨거운 압축 공기 또는 비활성 기체 중 하나에 의해 마이크로제트 반응기로부터 배출된다.
기체가 유기 용매 및 물을 증발시켜, 두 액체 상이 증발된 후에, 활성 성분의 나노입자가 표면-개질된 분자로 코팅된다. 본 방법의 마지막에 나노입자는 분말 형태이다.
DE 10 2009 008 478 A1에서 필수 요소는 따라서 표면 개질제와 함께, 가열된 공기 또는 비활성 기체의 사용이고, 이런 방법에서 활성 성분이 침전하는 동안에 용매 및 비용매가 증발하고 표면 개질제가 나노입자를 코팅함으로써, 입자의 추가적인 응집 및 오스트발트 성장(Ostwald growth)을 막는다.
DE 10 2009 008 478 A1에 설명된 방법으로 입자 크기가 유효하게 조절될 수 있을지라도, 표면 개질제 사용의 필요성이 다양한 마이크로입자 또는 나노입자 제조 전략을 위한 이 기술의 사용을 제한한다.
본 발명의 목적은 따라서, 얻어지는 마이크로입자 또는 나노입자의 입자 크기를 선택적으로 조절하는 것이 가능한, 서두에 따른 방법을 제공하는 것이다. 본 목적은 이들이 좁은 입자-크기 분포를 가지는 것이고 또한 약물 전달 및 약물 표적화 시스템에 사용하기 위한 표면-개질된 제형의 제조를 가능케 하는 것이다.
이 목적은 입자 크기가 용매 및 비용매가 충돌하는 온도, 용매 및 비용매의 유속 및/또는 기체의 양에 의해 조절되는 본 발명에 따라 실현되고, 더 낮은 온도, 용매 및 비용매의 빠른 유속 및/또는 기체의 완전한 부재 시에 더 낮은 입자 크기가 얻어진다.
입자 크기는 오직 온도만을 통해, 오직 유속만을 통해, 오직 기체의 양을 통해 또는 이들 파라미터의 임의적 조합을 통해 조절될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 생물학적으로 유용한 물질, 영상화 물질, 화장품용 물질, 착색제, 안료, 식품, 음식 첨가제, 식이 보조제, 살생물제, 살충제, 살진균제, 농약, 제초제, 제약학적으로 유용한 물질, 특히 인간용 약물 또는 동물용 약물로 구성되는 군으로부터 표적 분자를 선택한다.
본 발명에서 개선된 것은 비용매가 하나 이상의 보조제를 함유한다는 것에 있다.
비용매는 또한 오로지 물로만 구성될 수 있다.
이와 관련하여, 표적 분자 대 보조제의 중량비가 적어도 1:100인 것이 유리하다는 것을 입증해왔다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 용매 및 비용매는 이어서, 얻어진 현택액으로부터 그들을 증발시켜 제거한다.
본 발명은 또한 마이크로제트 반응기에서 수용성 및 수불용성 물질의 마이크로입자 또는 나노입자를 제조하는 장치를 포함하고, 상기 장치는 각각 자기의 펌프를 가지는 둘 이상의 노즐 및 각 경우에 반응기 하우징에 둘러싸인 반응기 챔버 내로 및 공유 충돌 지점 상에 한 액체 매질을 주입하기 위한 공급 라인을 가지고, 반응기 내, 특히 두 액체 제트의 충돌 지점에서 기체 분위기를 유지하기 위해 및 얻어진 생성물을 냉각시키기 위해 주입될 수 있는 기체가 통과하는 제1 개구부, 및 얻어진 생성물 및 과량의 기체를 반응기 하우징 밖으로 제거하기 위한 추가적인 개구부가 반응기 하우징에 제공되어 있고, 반응기 챔버 내에 액체의 온도, 액체의 유속 및/또는 기체의 양을 조절하기 위한 수단이 제공된다.
본 발명은 놀랍게도 액체가 충돌하는 온도가 입자 크기의 선택적 조절에 중요하다는 것을 보였다. 더 낮은 온도는 입자 크기의 감소로 이어진다. 더 작은 입자 크기는 또한 반응기 챔버 내 기체 양을 감소시켜 - 이들의 완전한 부재로 바로 이어짐 - 얻어진다.
본 발명은 또한 공기의 양을 증가시키는 것이, 많은 적용분야에서, 궁극적으로 비교적 큰 나노입자가 형성되고 일부 경우에는 원하지 않은 결정의 성장으로 이어지는 식으로 성장하는 확산 층들 사이의 상호작용에 영향을 줄 수 있다는 놀라운 발견에 기초한 것이다. 역으로, 놀랍게도 공기 또는 비활성 기체의 완전한 부재는 더 작은 입자의 형성으로 이어진다는 것을 발견했다. 기체 스트림을 사용하지 않는 경우에, 액체 제트가 그들이 충돌 제트로서 충돌하는 때에 형성되는 액체 디스크의 바깥쪽 주변부에 도달하자마자 입자의 빠른 침전이 분명하게 끝난다. 이것은 아마도 입자 성장의 이른 종결 및 균질한 입자 분포를 보이는 더 작은 입자를 야기한다.
용매를 증발시키는데 필요한 가열 및 기체 흐름의 입자 크기에 대한 영향은 일단 다음과 같이 설명할 수 있다:
더 낮은 온도에서, 용해도는 감소하고 준안정성 구역(metastability zone)이 너무 좁아 용매를 역용매 내에 주입하는 경우 과포화가 쉽게 일어난다.
핵형성 방법은 자유 에너지를 잃고 열을 방출하는 방법이다: 따라서 저온이 높은 핵형성 속도를 촉진한다.
더 낮은 온도는 입자 성장을 억제할 수 있다. 저온에서의 높은 핵형성 속도 및 느린 성장 속도는 따라서 더 작은 입자의 형성을 야기한다.
입자 크기 및 응집 정도가 온도 증가와 함께 증가한다는 발견은, 온도가 증가할 때, 물질 또는 첨가제가 그 유리 전이 온도에 접근한다는 사실로 설명될 수 있다.
입자 크기는 또한 용매 및 비용매 유속을 통해 조절될 수 있고; 작은 입자는 빠른 유속을 선택함으로써, 큰 입자는 느린 유속을 선택함으로써 얻어진다.
용어 "침전 반응기" 또는 "마이크로제트 반응기"는 EP 1 165 224 B1 및 DE 10 2009 008 478 A1에서 설명하는 모든 기하학적 구조를 포함한다.
이 시점에서, 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 예를 들어, T-혼합기(T-mixer)처럼 설계된 통상적인 마이크로반응기에서의 혼합은 이들 반응기가 층류 범위 내에서 일상적으로 작동되기 때문에 실질적으로 더 긴 혼합 시간으로 이어지므로, 공기없이 작동되는 EP 1 165 224 B1에서 설명하는 종류의 마이크로제트 반응기 대신에, 통상적인 마이크로반응기를 사용하는 것은 불가능하다는 것을 언급해두어야 한다. 본 발명의 방법을 수행하기 위해, 마이크로제트 반응기는 또한 액체 제트가 180 °외의 각도에서 충돌하거나 또는 제트가 공유 충돌 표면 상에서 혼합되도록 설계될 수 있다. 그러나, 이러한 경우에 얻을 수 있는 입자 크기는 더 크다.
추가적인 관찰은 마이크로제트 반응기가 침전 반응 또는 다른 종류의 반응이 기체-충전된 챔버에서 자유롭게 수행될 수 있는 유일한 반응기 형태라는 것이다. 이것이 온도, 압력 또는 유속과 같은 공정 파라미터를 변화시킴으로써 주어진 입자 크기를 얻는 것을 가능케 한다는 것이다. 반응이 자유 공간에서 일어난다는 사실때문에, 생성물 또는 부생성물이 반응기를 막는 것이 불가능하고 전체 시스템을 유지하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르면, 나노입자 또는 마이크로입자 제형은 또한 약물 표적화 및 약물 전달 시스템을 위해 제조된다. 이를 위해, 적합한 보조제를 사용하여 나노- 및 마이크로-미립자 시스템에 수용성 물질을 제제화하는 것이 필요하다. 그러나 이전 방법에서는, 수불용성 활성 성분을 제제화하는 것만 가능했고, 이의 생성물은, 가열된 비활성 기체 또는 공기를 사용하여, 고온에서 그들의 좋지 않은 용해성에 기인하는 이런 입자의 침전만을 오로지 기초로 했다.
대조적으로, 바람직하게는 작동 사이클 동안 기체 흐름을 사용하지 않는 본 발명의 실험적 구성에서는, 수용성 분자의 나노입자의 제조 또한 가능하다. 그렇게 해서, 용매/비용매 혼합물 내에 문제의 물질의 용해도가, 물질이 나노입자로 침전되어 나오기에, 충분히 낮아지도록, 비용매로서 사용되는 액체의 온도, 마이크로제트 반응기의 온도 및/또는 물질을 함유하는 용매의 온도를 일제히 감소시키는 것이 가능하다. 이들은 이어서 2-단계 방법에서, 제1 마이크로제트 반응기와 바로 결합된 제2 마이크로제트 반응기에서 적합한 첨가제로 코팅될 수 있다. 형성된 나노입자는 그들을, 예를 들어 위액에 저항성이 있거나 또는 점막점착성인 제형으로 얻기 위해 흡수 또는 통합에 의해 보조제 또는 생물학적 활성 물질로 표면 코팅될 수 있다.
침전되는 동안 형성되는 입자를 바람직하게는 침전 후 즉시 (예를 들어 0.1 내지 5 초 내에) 제2 캐스케이딩(cascading) 마이크로제트 반응기에서 처리할 수 있고 또는 후에 기계적으로 처리할 수 있다. 이 기계적 처리는 초음파에 의해, 노즐을 통한 압력 하에서 분산을 압박함으로써, 예를 들면 울트라-투락스(Ultra-Turrax)로 격렬히 교반함으로써, 또는 충돌 제트로 한 번 또는 반복적으로 처리하는 형태를 취할 수 있다. 입자는 계속되는 방법에서 이렇게 하여 안정화될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 자성 입자(magnetic particle)의 제조를 위해 제공된다.
게다가 또한 자율형성 공정에 의해 매우 수용성인 물질을 나노입자로 침전되어 나오게 하는 것이 가능하다. 이를 위해서, 마이크로제트 반응기에서 일어나는 반응, 예컨대 중화반응 또는 염석 반응으로부터 얻어지는 불용성 유도체가 침전되어 나온다. 활성 표적 분자가 예를 들어 하나 이상의 보조제와 반응하여 침전될 수 있고, 이런 방법으로 용매/비용매 혼합물에서 불용성인 입자를 제조한다. 활성 표적 분자가 둘 이상의 보조제의 불용성 반응 생성물과 공침전하는 것이 또한 가능하다.
가열된 기체의 부재로부터 얻어지는 추가적인 이점은 또한 그들의 생물학적 활성을 파괴하지 않으면서 민감한 분자를 제제화하는 것이 가능하다는 것이다. 이런 분자는, 비제한적으로, 단백질, 펩타이드, 생물학적 마커(marker) 및 생물제약학적 성분을 포함한다.
본 발명으로, 또한 계면활성제를 요구하지 않으면서 제약학적 부형제과 함께 거의 불용성인 물질을 공침전시키는 것 및 생물학적 활성 분자와 이런 나노입자를 약물 전달 및 약물 표적화에 사용하기 위해 표면-개질시키는 것이 가능하다.
본 발명의 목적, 즉 마이크로제트 반응기에서 용매/비용매 침전에 의해 수용성 및 수불용성 물질의 현탁액으로서 안정화된 나노입자 또는 마이크로입자의 높은 수율의 제조를 가능케하는 방법 및 장치를 제공한다는 목적은 여기서 달성된다. 본 발명 특유의 특징은 이들 입자가 좁은 입자-크기 분포를 가지고 또한 약물 전달 및 약물 표적화 시스템에서 사용하기 위한 표면-개질된 제형을 생산케 한다는 것이다. 본 장치는 DoE(디자인 오브 익스페리멘츠; Design of Experiments)의 사용을 통해 및 온라인 입자-크기 결정기와 결합한 자동 파라미터화를 통해 최적화된 방법으로의 제조를 허용한다.
본 방법은 튼튼하고, 스케일 조정 가능하고, 생물학적 물질을 포함하는 수용성 및 수불용성 물질의 넓은 범위에 대해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기에서 더 자세히 설명한다.
도 1은 마이크로입자 및 나노입자의 제조를 위한 공기 공급을 포함하는 구성을 보여주고;
도 2는 마이크로입자 및 나노입자의 제조를 위한, 공기 공급을 배재한 구성을 보여주고;
도 3은 입자 크기에 미치는 유속 사이의 관계의 효과를 보여주고;
도 4는 입자 크기에 미치는 온도의 효과를 보여주는 그래프이고, 여기서 x-축은 ℃ 단위의 온도를, y-축은 nm 단위의 입자 크기를 나타내고;
도 5는 입자 크기에 미치는 기체 압력의 효과를 보여주는 그래프이고, 여기서 x-축은 bar 단위의 압력을, y-축은 nm 단위의 입자 크기 나타내고;
도 6은 마이크로제트 반응기에서 제조된 나노입자의 TEM 영상을 보여주고;
도 7은 입자 크기에 미치는 기체 및 온도의 효과를 보여주는 3-D 도표이고, 여기서 x-축은 ℃ 단위의 온도를, y-축은 nm 단위의 입자 크기를 및 z-축은 bar 단위의 압력을 나타낸다.
본 발명은 0.1 ml/분 초과의 유속을 가지는 용매 및 비용매 스트림이 바람직하게는 1 m/초 초과, 더욱 바람직하게는 50 m/초 초과의 속도로 및 100 초과의, 바람직하게는 500 초과의 레이놀드 수(Reynolds number)로 충돌 제트로서 충돌하는 방식으로 조절되는 용매/비용매 침전을 사용한다. 용매 및 비용매는 노즐에서 바람직하게는 1,000 μm 미만, 더욱 바람직하게는 500 μm 미만 및 가장 바람직하게는 300 μm 미만이고 보통 1 bar, 바람직하게는 10 bar 초과 및 더욱 더 바람직하게는 50 bar 초과의 압력을 가지는 제트로 형성되고, 압력은 본 방법에서 압력 조절기에 의해 조절된다.
이들 두 충돌 제트는 제트의 충돌 지점에서 침전이 일어나도록 하는 방식으로 마이크로제트 반응기에서 충돌하고, 반응기의 기하학적 구조에 따라, 빠르게 움직이는 액체 제트를 포함하는 이중 원판 모양의 구조를 형성한다. 원판 모서리 영역에서, 매우 빠른 혼합이 보통 1000분의 1초 미만, 흔히 0.5 ms 미만 및 대부분 0.1 ms 미만의 혼합 속도로 발생한다.
본 발명에서, 용어 "용매"는 하나 이상의 활성 표적 물질과 함께, 비제한적으로, 제약학적 부형제, 계면활성제 분자, 중합체, 공중합체 또는 블록 중합체를 포함하는 하나 이상의 보조제를 함유하는 용매를 의미한다.
용어 "비용매"는 또한 나노입자 또는 마이크로입자를 제조하기 위해 사용되는 보조제 또는 하나 이상의 활성 표적 물질을 함유하는 용매를 의미한다.
활성 표적 물질 및/또는 보조제를 용해하기 위해, 원하는 입자 크기 및 표면 성질을 가지는 나노입자의 형성을 가능하게 하기 위해 또는 얻어진 분자를 안정화시키기 위해, 이들 액체가, 즉 펌프에서 바로 또는 외부 가열 수단에 의해 가열되거나 냉각될 수 있다.
본 발명은 마이크로제트 반응기 내에서 수용성 및 수불용성 물질의 입자를 제조하면서 동시에 이들은 하나 이상의 보조제 또는 표면 개질제 중 하나로 안정화하는 방법을 포함하고, 얻어진 입자는 보통 2.0 미만, 바람직하게는 1.0 미만 및 가장 바람직하게는 0.4 미만의 복합 분산 지수와 함께 2,000 nm 이하, 바람직하게는 1,000 nm 미만, 더욱 바람직하게는 500 nm 미만 및 가장 바람직하게는 200 nm 미만의 입자 크기를 가진다.
대안으로, 본 발명의 또 다른 실시양태는 하나 이상의 활성 표적 분자가 비용매에 용해성인 하나 이상의 적합한 보조제와 화학적으로 반응하는 자율형성 공정을 허용하여 용매/비용매 혼합물에서 불용성인 생성물을 야기하는 방법 및 장치를 포함하고, 따라서 비제한적으로, 물질의 농도 또는 유속을 포함하는 파라미터에 따라 달라지는 크기를 가지는 마이크로입자 또는 나노입자의 형성을 가능케 한다.
또한 하나 이상의 보조제의 불용성 반응 생성물과 하나 이상의 활성 표적 물질을 공침전시키는 것이 가능하다.
게다가 본 발명은 하나 이상의 적합한 보조제와 하나 이상의 활성 표적 물질의 공침전 방법을 포함하고, 여기서 물질은 미립자 시스템을 형성하는 것과 같이 분자 규모로 용해되며, 비제한적으로, 항체를 포함하는 적합한 표적 분자를 이런 시스템의 표면-코팅을 제공한다.
상기에서 언급한 활성 표적 물질은 생물학적으로 유용한 물질, 영상화 물질, 제약학적으로 유용한 물질, 화장품으로 유용한 물질, 음식 또는 식이 보충제 분야로부터의 물질 및 특히 인간용 및 동물용 약물을 포함한다.
용매 및 비용매는 용액으로 또는 부유 형태로 그들의 질량 분율을 함유할 수 있는 액체 성분을 구성하는 용액 및 혼합물이다.
본 발명에서 사용되는 용매 및 비용매는 수성 또는 유기 상 또는 용액, 혼합물, 에멀젼 또는 현탁액, 또는 이들의 조합물일 수 있다.
이 종류의 유기 용매는 물과 혼화되거나 또는 혼화되지 않을 수 있다. 적합한 유기 용매는, 비제한적으로, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 아세톤 및 2-이소프로판올과 같은 쉽게 물-혼화되는 물질 및 톨루엔, 헥산, 헵탄, 펜탄 및 염화 메틸렌과 같은 거의 혼화되지 않는 물질을 포함한다.
적합한 약제 표적 분자는 비제한적으로, 진통제, 소염제 물질, 구충제, 항부정맥 물질, 항생제 (페니실린 포함), 항응혈제, 항우울제, 항당뇨병 물질, 항간질제, 항히스타민제, 강압제 물질, 항무스카린 물질, 항마이코박테리아 물질, 항종양 물질, 면역 억제제, 항갑상선 물질, 항바이러스 물질, 불안 완화 진정제 (수면제 및 신경 이완제), 수축제, 베타-아드레날린성 수용체 길항제, 혈액 생성물 및 혈액 대체 생성물, 심장을 위한 수축 물질, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침을 막아주는 물질 (거담제 및 점액 용해제), 진단 물질, 진단 영상화 물질, 이뇨제, 도파민성 물질 (파키슨씨 병(Parkinson's disease) 예방 물질), 지혈제, 면역 물질, 지방 조절 물질, 근육 이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선의 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 성호르몬 (스테로이드 포함), 항알레르기제, 흥분제 및 식욕 감퇴제, 교감 신경 흥분제, 갑상선 물질, 혈관 확장 신경약 및 크산틴을 포함하는 넓은 범위의 공지된 약물 분류로부터 선택될 수 있다.
활성 성분은 상업적으로 입수가능하고 및/또는 이 분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 적용가능한 범위로, 상기 나열한 활성 성분이 유리 염기로 사용되거나 또는 하나 이상의 그들의 알려진 염으로 사용될 수 있다.
상기-열거한 활성 성분은 많은 다양한 제약학적 조성물 및 제형, 예를 들어 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 현탁액으로, 폐의 또는 비강 투여, 국소 투여를 위한 에멀젼, 연고 또는 크림, 또는 비경구 투여를 위한 현탁액, 마이크로에멀젼 또는 데포 제형(depot formulation)으로 사용될 수 있도록 가공될 수 있다.
비제한적으로, 전하를 띈 인지질 예컨대 디미리스토일포스파티딜글리세린, 알지닌산, 알지네이트, 아카시아 수지, 아라비아 검, 1,3-부틸렌 글리콜, 염화 벤잘코늄, 콜로이드성 이산화 규소, 세토스테릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 카제인, 칼슘 스테아레이트, 염화 세틸피리딘, 세틸 알콜, 콜레스테롤, 칼슘 카보네이트, 수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 CRODESTAS F-110 (크로다 인크; Croda Inc.), 점토, 고령토 및 벤토나이트, 셀룰로오스의 유도체 및 이들의 염, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 염, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로오스, 이칼슘 포스페이트, 브롬화 도데실트리메틸암모늄, 덱스트란, 나트륨 술포숙시네이트의 디알킬에스테르 (예를 들어 에어로셀(AEROSEL) OT; 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid)), 젤라틴, 글리세롤, 글리세롤 모노스테아레이트, 글루코스, 또한 올린(Olin) 10-G 또는 10-GR 계면활성제 (코네티컷주 스탬퍼드 소재의 올린 케미칼즈; Olin Chemicals)로 알려져있는 p-이소노닐페녹시폴리 (글리시돌); 글루카미드 예컨대 옥타노일-N-메틸글루카미드, 데카노일-N-메틸글루카미드 및 헵타노일-N-메틸글루카미드, 락토오스, 레시틴 (포스파타이드), 말토사이드 예컨대 n-도데실-베타-D-말토사이드, 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 오일 예컨대 면실유, 종유, 올리브유, 피마자유 및 참기름; 파라핀, 감자 전분, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 카보왁스(CARBOWAX) 3350, 카보왁스 1450 및 카보폴(CARBOPOL) 9340; 유니온 카바이드(Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르 (예를 들어 마크로골에테르 예컨대 세토마크로골(CETOMACROGOL) 1000), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르 (예를 들어 트윈스(TWEENS), ICI 스페셜티 케미칼스(ICI Specialty Chemicals)), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 포스페이트, 산화 에틸렌 및 포름알데히드를 가지는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 중합체 (또한 티록사폴(TYLOXAPOL), 수페리온(SUPERIONE) 및 트리톤(TRITON)으로 알려짐), 폴록사머 및 폴락사민 (예를 들어 뉴저지주 마운트 올리브 소재의 바스프 코포레이션(BASF Corporation) 사에서 입수가능한 플루로닉스(PLURONICS) F68LF, F87, F108 및 테트로닉(TETRONIC) 908), 피라노사이드 예컨대 n-헥실-β-D-글루코피라노사이드, n-데실-β-D-글루코피라노사이드, n-옥틸-β-D-글루코피라노사이드, 사차 암모늄 화합물, 실리카, 나트륨 시트레이트, 전분, 소르비톨 에스테르, 나트륨 카보네이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 도데실 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트 (예를 들어 듀포날(DUPONAL) P, 듀퐁(DuPont)), 스테아르산, 수크로스, 타피오카 전분, 탈크, 티오글루코사이드 예컨대 n-헵틸-β-D-티오글루코사이드, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 트리톤 X-200 (롬 앤 하스; Rohm und Haas); 등을 포함하는 비활성 희석액, 가용화제, 현탁제, 아쥬반트, 습윤제, 감미료, 향수 또는 향료 물질, 등장성 물질, 콜로이드성 분산제 및 계면활성제와 같은 적합한 보조제가 첨가될 수 있다.
비활성 희석제, 가용화제, 유화제, 아쥬반트, 습윤제, 등장성 물질, 콜로이드성 세제 및 계면활성제는 상업적으로 입수가능하거나 또는 이 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 첨가제는 또한 잠재적으로 그들 자신의 활성을 보일 수 있다. 이들 첨가제는, 비제한적으로, 항산화제 분자의 군을 포함한다.
실시예
실시예 1
모델 물질로 니페디핀(Nifedipin) 및 모델 부형제로 유드라지트(Eudragit) S 100을 사용하여 나노입자를 제조했다. 유드라지트 S 100 및 니페디핀을 함께 아세톤에 용해시켜 각각 10 mg/ml 및 1 mg/ml의 농도로 제공했다. 비용매로 물을 사용했다. 용매, 비용매 및 마이크로제트 반응기를 40 ℃의 온도로 설정했다. 용매 및 비용매 유속을 변화시켜 다양한 입자 크기를 가지는 입자를 제조했다. 도 3의 표가 얻어진 입자 크기를 보여준다.
실시예 2
입자 크기에 대한 온도의 영향을 관찰하기 위하여, 용매 및 비용매 유속을 10 ml/분으로 고정한 반면에 온도를 다양하게 한 것을 제외하고는 실시예 1에서 설명한 것처럼 나노입자를 제조했다. 도 4의 그래프가 얻어진 입자 크기를 보여준다. x-축은 입자 크기 및 y-축은 상응하는 온도를 지시한다. 입자 크기는 온도가 증가함에 따라 증가하는 것으로 보인다.
실시예 3
입자 크기에 대한 기체 압력의 영향을 관찰하기 위해, 용매 및 비용매 유속을 10 ml/분으로 고정한 반면에 기체 압력을 다양하게 한 것을 제외하고는 실시예 1에서 설명한 것처럼 나노입자를 제조했다. 이 실험을 위해서, 비활성 질소 기체를 주입하기 위한 추가적인 기체 송입 라인을 도 1에서 보여주는 실험적 구성에 추가하였다. 이 실험적 구성을 사용하여 기체 압력이 증가함에 따라 입자 크기도 증가한다는 것을 입증했다. 도 5의 그래프가 이 실시예의 실험 결과를 보여준다. x-축은 입자 크기 [nm] 및 y-축은 기체 압력 [bar]을 지시한다. 이 실시예는 기체 압력이 증가하면, 입자 크기도 역시 증가한다는 것을 보여준다.
도 1 및 2는 본 발명에 따른 장치의 통상적인 구성을 보여준다. 장치는 연산 및 조절 유닛 (1), 공기 및 기체 송입 (2), 공기 압력을 조절하기 위한 압력 센서 (3), 반응물 송입의 압력을 조절하기 위한 압력 센서 (3, 21), 여과기 (5, 20), 펌프 (6, 19), 비용매 반응물 탱크 (7, 8, 9) 및 용매 반응물 탱크 (16, 17, 18, 24, 25), 온도 조절 수단 (10, 15, 23), 온도 조절 용기(vessel)를 가지는 가열/냉각 유닛 (11, 14), 마이크로제트 반응기 (12), 생성물 배출 부분 수집기 (13) 및 온라인 입자 크기 측정 수단 (22)을 포함한다.
실시예 4
모델 물질로 페노피브라트(Fenofibrat) 및 모델 부형제로 플루로닉 F68을 사용하여 나노입자를 제조했다. 플루로닉 68 및 페노피브라트를 함께 에탄올에 용해시켜 각각 10 mg/ml의 농도로 제공했다. 비용매로 물을 사용했다. 용매, 비용매 및 마이크로제트 반응기를 40 ℃의 온도로 설정했다. 입자 크기는 용매 및 비용매의 유속을 개질함으로서 320 nm로 설정했다. 추가적인 안정화 없이는, 침전된 나노입자는 오스트왈트 숙성(Ostwald ripening) 때문에 매우 빠르게 응집한다. 응집된 입자 크기는 1,000 nm를 초과한다. 입자를, 캐스케이딩 마이크로제트 반응기에서 반복적인 처리로, 또는 같은 마이크로제트 반응기를 통해 이동을 재개함으로써 안정화시켰다. 입자 크기를 320 nm로 안정하게 유지했고 시간이 지남에 따라 추가적으로 변화되지 않았다.

Claims (8)

  1. 하나 이상의 표적 분자를 함유하는 용매 및 비용매가 소정의 압력 및 유속에서 마이크로제트(microjet) 반응기에서 서로 충돌하는 제트(jet)로서 혼합되어, 매우 빠른 침전, 공침전(co-precipitation) 또는 화학반응이 일어나고, 그 과정 동안 마이크로입자 또는 나노입자가 형성되는, 마이크로제트 반응기에서 침전, 공침전 및 자율형성(self-organization) 공정을 조절함으로써 수용성 및 수불용성 물질의 마이크로입자 또는 나노입자를 제조하는 방법이며,
    상기 반응이 기체-충전된 챔버에서 자유롭게 수행되며, 용매 및 비용매가 충돌하는 온도, 용매 및 비용매의 유속 및/또는 기체의 양에 의해 입자 크기가 조절되고, 더 낮은 온도, 용매 및 비용매의 빠른 유속 및/또는 기체의 완전한 부재 하에서 더 작은 입자 크기를 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 표적 분자가 생물학적으로 유용한 물질, 영상화 물질, 화장품용 물질, 착색제, 안료, 식품, 음식 첨가제, 식이 보조제, 살생물제, 살충제, 살진균제, 농약, 제초제, 제약학적으로 유용한 물질로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 비용매가 하나 이상의 보조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 표적 분자 대 보조제의 중량 비율이 적어도 1:100인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 얻어진 현탁액으로부터 용매 및 비용매를 증발시킴으로써 후속적으로 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 각각 자신의 펌프를 가지는 둘 이상의 노즐 및 각 경우에 반응기 하우징에 둘러싸인 반응기 챔버 내로 및 공유 충돌 지점 상에 하나의 액체 매질을 주입하기 위한 공급 라인을 가지고, 반응기 내에서 기체 분위기를 유지하기 위해 및 얻어진 생성물을 냉각시키기 위해 주입될 수 있는 기체가 통과하는 제1 개구부, 및 얻어진 생성물 및 과량의 기체를 반응기 하우징 밖으로 제거하기 위한 추가적인 개구부가 반응기 하우징에 제공되어 있는, 마이크로제트 반응기에서 수용성 및 수불용성 물질의 마이크로입자 또는 나노입자를 제조하는 장치이며,
    장치에 반응기 챔버 내 액체의 온도, 액체의 유속 및/또는 기체의 양을 조절하기 위한 수단이 제공되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제2항에 있어서, 표적 분자가 인간용 약물 또는 동물용 약물인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 제1 개구부를 통해 두 액체 제트의 충돌 지점에서 기체 분위기를 유지하기 위해 및 얻어진 생성물을 냉각시키기 위해 주입될 수 있는 기체가 통과하는 것을 특징으로 하는 장치.
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