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MX2011004669A - Absorbedores de luz uv/visible para materiales de lentes oftalmicas. - Google Patents

Absorbedores de luz uv/visible para materiales de lentes oftalmicas.

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Publication number
MX2011004669A
MX2011004669A MX2011004669A MX2011004669A MX2011004669A MX 2011004669 A MX2011004669 A MX 2011004669A MX 2011004669 A MX2011004669 A MX 2011004669A MX 2011004669 A MX2011004669 A MX 2011004669A MX 2011004669 A MX2011004669 A MX 2011004669A
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MX
Mexico
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ophthalmic device
methacrylate
device material
hydroxy
further characterized
Prior art date
Application number
MX2011004669A
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English (en)
Inventor
Walter R Laredo
Original Assignee
Alcon Inc
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Publication date
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Application filed by Alcon Inc filed Critical Alcon Inc
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Abstract

Se describen monómeros absorbedores de luz UV/Vis de benzotriazol; los absorbedores de UV/Vis son particularmente adecuados para uso en materiales de lentes intraoculares.

Description

ABSORBEDORES DE LUZ UV/VISIBLE PARA MATERIALES DE LENTES OFTÁLMICAS CAMPO TÉCNICO Esta invención está dirigida a absorbedores de luz ultravioleta/visible. En particular, esta invención se refiere a monómeros de benzotriazol novedosos especialmente adecuados para uso en materiales de lentes oftálmicas implantables.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen muchos absorbedores de luz visible y ultravioleta como ingredientes para materiales poliméricos usados para fabricar lentes oftálmicas. Dichos absorbedores preferiblemente están covalentemente unidos a la red polimérica del material de la lente en lugar de simplemente atrapados físicamente en el material para evitar la migración, separación de fases o la filtración fuera del material de la lente. Dicha estabilidad es particularmente importante para las lentes oftálmicas implantables en donde la filtración del absorbedor puede presentar tanto problemas toxicológicos como llevar a la pérdida de la actividad bloqueadora de luz visible/UV en el implante.
Se conocen numerosos absorbedores de benzotriazol, benzofenona y triazina copolimerizables. La mayoría de estos compuestos son conocidos como absorbedores de UV, aunque también se sabe que algunos de ellos también absorben una porción de la luz visible. Muchos absorbedores contienen grupos olefinicos polimerizables convencionales, tales como grupos metacrilato, acrilato, metacrilamida, acrilamida o estireno. La copolimerización con otros ingredientes en los materiales de la lente, típicamente con un radical iniciador, incorpora los absorbedores dentro de la cadena poiimérica resultante. La incorporación de grupos funcionales adicionales en un absorbedor puede influenciar una o más de las propiedades absorbedores de luz, de solubilidad o de reactividad del absorbedor. Si el absorbedor no tiene suficiente solubilidad en el resto de los ingredientes del material de la lente oftálmica o el material de la lente poiimérica, el absorbedor puede fusionarse en dominios que pueden interactuar con la luz y resultar en una claridad óptica disminuida de la lente.
Ejemplos de los materiales de lente oftálmica poiimérica que incorporan absorbedores de UV pueden encontrarse en las Patente de E.U.A. Nos. 5,290,892; 5,331 ,073 y 5,693,095.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee monómeros absorbedores de luz de benzotriazol que absorben tanto la luz ultravioleta como una porción de la luz visible ("absorbedores de UV/Vis"). Estos absorbedores son adecuados para uso en lentes oftálmicas, incluyendo lentes de contacto. Son particularmente útiles en lentes implantables, tales como lentes intraoculares (IOL, por sus siglas en inglés).
Los compuestos absorbedores de la presente invención absorben longitudes de onda de la luz entre 400-450 nm además de rayos UVA de mayor energía entre 400-320 nm, rayos UVB entre 320-280 nm y rayos UVC por debajo de 280 nm. Contienen grupos reactivos, que permiten la unión covalente de los absorbedores a los materiales de la lente ocular. Además, los absorbedores de la presente invención pueden sintetizarse en aproximadamente 5 etapas a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra curvas de porciento de transmitancia para los compuestos absorbedores de UV/Vis WL-1 - WL-7.
Las Figuras 2A-2J muestran curvas de porciento de transmitancia para materiales de IOL que contienen los compuestos absorbedores de UV/Vis WL-1 - WL-4 que son sometidos a pruebas de fotoestabilidad produciendo el equivalente de 10 o 20 años de exposición a la luz.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos de que se indique lo contrario, todas las cantidades de los ingredientes expresadas en términos de porcentaje son presentadas como % en p/p.
Los absorbedores de UV/Vis de la presente invención están representados por la fórmula en donde R1 = H, CH3, CH2CH3, o CH2OH; R2 = alquilo de d-C4 o alcoxi de C1-C4; y R3 = H, CH3> CH30, F, CU Br, I, o CF3.
Los absorbedores de UV/Vis preferidos de la presente invención son esos en donde R = H o CH3; R2 = alcoxi de C1-C4; y R3 = H, CH3l CH3O, F, Cl, o CF3.
Los absorbedores más preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5- (trifluorometil)-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)bencilo; metacrilato de 3-(5-fluoro- 2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo; metacrilato de 3-(2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo; metacrilato de 3-(5-cloro- 2H-benzo[d][1 ,2,3]tr¡azol-2-¡l)-2-h¡droxi-5-metox¡bencilo; metacrilato de 2-hidrox¡-5-metox¡-3-(5-metox¡-2H-benzo[d][1 ,2,3]tr¡azol-2-¡l)benc¡lo; metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5-metil-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)bencilo; y metacrilato de 2-hidroxi-5-metil-3-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)bencilo.
Los absorbedores .de UV/Vis más preferidos de la presente invención son metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)bencilo y 3-(5-cloro-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo.
La síntesis de los absorbedores de UV/Vis de la presente invención se describe a continuación.
Etapa 1 : El derivado de fenol es sintetizado vía la hidroximetilación del p-metoxifenol como se muestra a continuación. 1 En las etapas 2 y 3, la sal de diazonio de un derivado de 2-nitroanilina es sintetizado y subsiguientemente reaccionado con 1 para formar un colorante azo.
Sal de diazonio Etapa 2 Colorante azo En la etapa 4, el colorante azo es tratado con un agente reductor, tal como el ácido formamidinasulfínico, para formar el compuesto benzotriazol correspondiente. La pureza del compuesto benzotriazol aislado puede mejorar mediante las técnicas conocidas en la técnica, incluyendo la filtración del agente reductor en exceso y los subproductos del agente reductor antes de la adición de los ácidos próticos y la cromatografía en columna.
Benzotriazol En la etapa 5, el benzotriazol de la etapa 4 es esterificado para formar un compuesto "reactivo" que contiene un grupo vinilo. Por "reactivo" se entiende que el grupo vinilo puede polimerizar para formar enlaces covalentes cuando reacciona con monómeros de vinilo, co-monómeros, macrómeros, agentes de entrelazamiento, y otros componentes típicamente usados en la fabricación de materiales oculares a base de polímeros, particularmente acrílicos. Los grupos reactivos son preferiblemente grupos acrilato o metacrilato.
, , Compuesto WL-1 Etapa 5 Los absorbedores de UV/Vis de la presente invención son particularmente adecuados para uso en IOL. Los materiales de IOL generalmente contendrán de 0.1 a 3 % (p/p) de un absorbedor de UV/Vis de la presente invención. Preferiblemente, los materiales de IOL contendrán de 0.2 a 2.5% (p/p) de un absorbedor de la presente invención. Más preferiblemente, los materiales de IOL contendrán de 0.3 a 2% (p/p) de un absorbedor de la presente invención. Dichos materiales del dispositivo son preparados al copolimerizar los absorbedores de la presente invención con otros ingredientes, tales como materiales formadores de dispositivos, agentes de entrelazamiento, y opcionalmente cromóforos bloqueadores de la luz azul.
En la técnica se conocen muchos monómeros formadores de dispositivos e incluyen, entre otros, tanto monómeros de acrilico como de silicón. Véase, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 7,101 ,949; 7,067,602; 7,037,954; 6,872,793 6,852,793; 6,846,897; 6,806,337; 6,528,602; y 5,693,095. En el caso de los lOL, cualquier material del dispositivo de lOL conocido es adecuado para uso en las composiciones de la presente invención. Preferiblemente, los materiales de dispositivo oftálmico comprenden un monómero formador del dispositivo de acrílico o metacrílico. Más preferiblemente, los dispositivos formadores del dispositivo comprenden un monómero de la fórmula IV: IV en donde en la fórmula IV: A es H, CH3, CH2CH3, o CH2OH; B es (CH2)m o [0(CH2)2]z; C es (CH2)W; m es 2 - 6; z es 1 - 10; Y no es nada, O, S, o NR\ con la condición de que si Y es O, S, o NR\ entonces B es (CH2)m; R1 es H, CH3, Cn'H2n'+¡ (n'=1-10), iso-OC3H7l C6H5, o CH2C6H5; w es 0 - 6, con la condición de que m + w <8; y D es H, alquilo de C1 - C4> alcoxi de Ci - C4, C6H5, CH2C6H5 o halógeno.
Los monómeros preferidos de la fórmula IV son esos en donde A es H o CH3, B es (CH2)m, m es 2 - 5, Y no es nada u O, w es 0 - 1 , y D es H. Los más preferidos son metacrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 5-fenilpentilo; metacrilato de 2-benciloxietilo; y metacrilato de 3-benciloxipropilo; y sus correspondientes acrilatos.
Los monómeros de la fórmula IV son conocidos, y pueden fabricarse por cualquiera método conocido. Por ejemplo, el alcohol conjugado del monómero deseado puede combinarse en un recipiente de reacción con metacrilato de metilo, titanato de tetrabutilo (catalizador), y un inhibidor de polimerización tal como 4-benciloxi fenol. El recipiente puede entonces ser calentado para facilitar la reacción y destilar los subproductos de la reacción para impulsar la reacción hasta su término. Los esquemas de síntesis alternativos implican la adición de ácido metacrílico al alcohol conjugado y catalizar con una carbodiimida o mezclar el alcohol conjugado con cloruro de metacriloilo y una base tal como una piridina o trietilamina.
Los materiales de dispositivo generalmente comprenden un total de por lo menos aproximadamente 75%, preferiblemente por lo menos aproximadamente 80%, de los monómeros formadores del dispositivo.
Además de un absorbedor de la presente invención y un monómero formador del dispositivo, los materiales del dispositivo de la presente invención generalmente comprenden un agente entrelazante. El agente entrelazante usado en los materiales del dispositivo de esta invención puede ser cualquier compuesto con una terminal etilénica insaturada que tiene más de un grupo insaturado. Los agentes de entrelazamiento adecuados incluyen, por ejemplo: dimetacrilato de etilenglicol; dimetacrilato de dietilenglicol; metacrilato de alilo; dimetacrilato de 1 ,3-propanodiol; dimetacrilato de 2,3-propanodiol; dimetacrilato de 1 ,6-hexanediol; dimetacrilato de 1 ,4-butanodiol; CH2=C(CH3)C(=0)0-(CH2CH20)p-C(=0)C(CH3)=CH2 donde p = 1 - 50; y CH2=C(CH3)C(=0)0(CH2)tO-C(=0)C(CH3)=CH2 donde t = 3 - 20; y sus acrilatos correspondientes^ Un monómero de entrelazamiento preferido es CH2=C(CH3)C(=0)0-(CH2CH20)P-C(=0)C(CH3)=CH2 donde p es tal que el número de peso molecular promedio es aproximadamente 400, aproximadamente 600, o aproximadamente 1000.
Generalmente, la cantidad total del componente entrelazante es por lo menos 0.1% en peso y, dependiendo de la identidad y concentración de los componentes restantes y las propiedades físicas deseadas, puede variar a aproximadamente 20% en peso. El intervalo de concentración preferido para el componente entrelazante es 1 - 5% para compuestos hidrofóbicos pequeños, con pesos moleculares típicamente menores que 500 Daltons, y 5 - 17% (p/p) para compuestos hidrofílicos más grandes con pesos moleculares típicamente entre 500 - 5000 Daltons.
Los iniciadores de la polimerización adecuados para materiales del dispositivo que contienen un absorbedor de UV/Vis de la presente invención incluyen iniciadores térmicos y fotoiniciadores. Los fotoiniciadores térmicos preferidos incluyen iniciadores de radicales libres de peroxi, tales como t-butil (peroxi-2-etil)hexanoato y di(ter-butilciclohexil) peroxidicarbonato (comercialmente disponible como Perkadox® 16 de Akzo Chemicals Inc., Chicago, Illinois). Los iniciadores típicamente están presentes en una cantidad de aproximadamente 5% (p/p) o menos. Ya que los iniciadores de radicales libres no se vuelven químicamente una parte de los polímeros formados, la cantidad total del iniciador comúnmente no se incluye cuando se determinan las cantidades de otros ingredientes.
Los materiales del dispositivo que contienen un absorbedor de UV/Vis de la presente invención opcionalmente también contienen un colorante reactivo. Los compuestos absorbedores de la luz azul reactivos adecuados incluyen esos descritos en la Patente U.S. No. 5,470,932. Los absorbedores de la luz azul están presentes típicamente en una cantidad de aproximadamente 0.01-0.5% (peso).
Los IOL construidos de los materiales de la presente invención pueden ser de cualquier diseño capaz de ser enrollado o plegado hasta una sección transversal pequeña que puede ajustarse a través de una incisión relativamente más pequeña. Por ejemplo, los IOL pueden ser de lo que se conoce como un diseño de una pieza o de piezas múltiples, y comprende componentes ópticos y hápticos. El óptico es esa porción que sirve como la lente. Los hápticos están unidos al óptico y mantienen al óptico en su lugar apropiado en el ojo. El óptico y el háptico(s) pueden ser del mismo o diferente material. Una lente de piezas múltiples se llama así porque el óptico y los hápticos se forman por separado y luego los hápticos se unen al óptico. En una lente de una sola pieza, el óptico y los hápticos son formados a partir de una pieza de material. Dependiendo del material, luego se cortan los hápticos, del material para producir el IOL.
Además de los IOL, los materiales de la presente invención también son adecuados para uso en otros dispositivos oftálmicos, tales como lentes de contacto, queratoprótesis, e incrustaciones o anillos corneales.
La invención será ilustrada adicionalmente mediante los ejemplos siguientes, que pretenden ser ilustrativos, y no limitativos.
EJEMPLO 1 Síntesis de (2-hidroxi-5-metoxi-1 ,3-fenilen)-dimetanol En un matraz de reacción de 2 litros equipado con un agitador magnético fueron suspendidos 200 g de p-metoxifenol en 1300 mi de agua. Se anadió una solución de formaldehído (335 mi, 37% en agua) a la solución en agitación seguido por 55.8 g de óxido de calcio. La mezcla de reacción fue cubierta con una hoja de aluminio y se dejó reposar a temperatura ambiente por 10 días. El sólido fue filtrado y luego suspendido en 1 L de agua desionizada, se añadieron 130 mi de ácido acético glacial a la suspensión en agitación a temperatura ambiente. Se filtró el sólido blanco mate, se enjuagó con hexano, y luego se secó bajo alto vacío por 72 horas para producir 118.9 g (37.8 %). 1H RMN (DMF-d7) delta: 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.73 (s, 4H, CH20), 5.39 (bs, 2H, CH2OH), 6.85 (s, 2H, Ar-H). 3C RMN (DMF-d7) delta: 55.12 (1C, OCH3), 59.84 (2C, CH2OH), 11 1.18 (2C, Ar-CH), 129.51 (2C, Ar-CCH2), 146.30 (1 C, Ar-COH), 152.95 (1C, Ar-COCH3).
EJEMPLO 2 Síntesis de 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-((2-nitro-4-(trifluoro-metil)- fenil)diazenil)-fenol Fueron añadidos a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético 19.9 g de 2-nitro-4-(trifluorometil)-anilina (96.5 mmoles) (Aldrich, Milwakee, Wl), 41 mi de HCI concentrado (ac), 00 mi de agua desionizada, 100 mi de metanol, y 80 mi de THF. La suspensión fue agitada por 30 minutos y se añadió por goteo 7.07 g de nitrito de sodio (102 mmoles) en 30 mi de agua durante 60 minutos mientras se mantenía la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora adicional. Se añadieron 300 mg de ácido sulfámico para destruir el nitrito en exceso. La mezcla fue filtrada para remover los sólidos sin disolver. La mezcla de diazonio filtrada junto con una solución de hidróxido de sodio (15.1 g en 00 mi de agua) fueron añadidos por goteo a una solución que contenía 19.7 g de (2-hidroxi-5-metoxi-1 ,3-fenileno)dimetanol (107 mmoles), 4.3 hidróxido de sodio, 200 mi de agua desionizada, y 50 mi de THF a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C por 1 hora y a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla fue vertida en 3 litros de agua. La mezcla fue acidificada hasta pH 3-4. El producto crudo obscuro fue filtrado y lavado con muchos litros de agua para generar un sólido obscuro que fue secado bajo alto vacio 55 °C por 72 horas para dar 15.2 g (42% de rendimiento) de producto.
Síntesis de 2-(hidroximetil) 4-metoxi-6-(5-(trifluorometil)-2H- benzordin.2.31triazol-2-il)fenol Se añadió a un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético 7.70 g (20.7 mmoles) de 2-(hidroximetil)-4-metox¡-6-((2-nitro-4-(trifluorometil)-fenil)diazenil)-fenol del Ejemplo 2 parte 1 , 25 mi de agua desionizada, 1.85 g de hidróxido de sodio, y 80 mi de 1 -propanol. La mezcla fue calentada a 80 °C y se añadieron 6.55 g (60.6 mmoles) de ácido formamidinasulfínico (Aldrich) lentamente y ¾pncurrentemente con una solución de 3.0 g de NaOH en 50 mi de agua desionizada. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C por 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a -20 °C por 2 horas y filtrada. El sólido fue disuelto en 2.5 L de agua desionizada que contenía 4 gramos de NaOH. El pH fue ajustado a 2.0 usando HCI 1 N. El sólido resultante fue filtrado, lavado con amplias cantidades de agua desionizada, filtrado y secado para dar 2.2 g (31 %) de un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) delta: 1 1.03 (s, 1 H, Ar-OH), 8.30 (s, 1 H, Ar-H benzotriazol posición 4), 8.07 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol posición 6), 7.88 (s, 1 H, Ar-H fenol), 7.69 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7.08 (s, 1 H, Ar-H fenol), 4.84 (s, 2H, Ar-CH2), 3.90 (s, 3H, Ar-OCH3).
EJEMPLO 3 (Compuesto WL-1) Síntesis de metacrilato de 2-hidroxi-5-metox¡-3-(5-(trifluorometil)-2H- benzordiri ,2,31triazol-2-il)bencilo En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético y entrada de nitrógeno se disolvieron 1.15 g (3.39 mmoles) de 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)fenol del Ejemplo 3 en 50 mi de THF anhidro que contenía inhibidor de BHT (Aldrich). Se añadió trietilamina (1.4 mi, 11 mmoles) y la mezcla fue enfriada al -10 °C. Se añadió por goteo cloruro de metacriloilo (0.436 g, 4.17 mmoles) y la mezcla fue agitada por 1 H a -10 °C seguido por 20 horas a temperatura ambiente. El sólido fue filtrado y enjuagado con 100 mi de éter dietílico. El filtrado fue vertido en 100 mi de éter dietílico y lavado con HCI 0.5 N y agua. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada, y luego concentrada vía evaporación rotatoria para dar el producto deseado como un aceite amarillo obscuro que fue recristalizado en metanol para dar 0.35 g de producto (25%).
[M+H+] = 408.1. H RMN (CDCI3) delta: 10.97 (s, 1 H, Ar-OH), 8.30 (s, 1 H, Ar-H benzotriazol), 8.07 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7.91 (s, 1 H, Ar-H fenol), 7.69 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7.10 (s, 1 H, Ar-H fenol), 6.21 (s, 1 H, C=C-H trans), 5.62 (s, 1H, C=C-H cis), 5.40 (s, 2H, Ar-CH2), 3.90 (s, 3H, Ar-OCH3), 2.01 (s, 3H, C=C-CH3). Análisis elemental: calculado %C (56.02), %H (3.96), %N (10.32), %F (13.99); encontrado %C (56.1 1 ), %H (3.96), %N (10.24), %F (14.37).
Compuesto WL-1 WL-1 EJEMPLO 4 Síntesis de 2-((4-fluoro-2-nitrofenil)diazenil)-6-(hidroximetil)-4- metoxifenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético 25.1 g (161 mmoles) de 4-fluoro-2-nitroanilina (Aldrich), HCI(ac) (J.T Baker), 100 mi de agua desionizada, y 100 mi de etanol absoluto. La suspensión fue enfriada a 0 °C. Se añadieron por goteo 1 1.8 g (171 mmoles) de nitrito de sodio (Sigma-Aldrich) en 50 mi de agua durante 60 minutos mientras se mantenía la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora adicional. Se añadieron 420 mg de ácido sulfámico (Aldrich) y la mezcla de reacción fue agitada por 30 minutos adicionales y luego filtrada. En un matraz de fondo redondo de 1 litro fueron combinados 32.5 g (176 mmoles) (2-hidroxi-5-metoxi-1 ,3-fenilen)dimetanol, 200 mi de agua de ionizada, y 200 mi de etanol. Fueron disueltos 32.3 g (807 mmoles) de NaOH (Aldrich) en 100 mi de agua y aproximadamente un cuarto de esto fue añadido a la solución que contenía el derivado de fenol a 0 °C. La solución de la sal de diazonio y la solución restante de hidróxido de sodio fueron añadidas por goteo a la mezcla de reacción a 0 °C durante un periodo de 1 hora y luego se dejó en agitación por 1 hora adicional a 0 °C y 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en 3 litros de agua y el pH fue ajustado hasta 4 usando HCI 1 N. El sólido fue recolectado por filtración, lavado con muchos litros de agua, y secado al vacío (13.33 Pa (0.1 mm Hg)) a 55 °C por 72 horas usando P2O5 como un agente secante para producir 29.9 g (68%) de un sólido oscuro que fue usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 2-(5-fluoro-2H-benzord1M ,2.31triazol-2-il)-6-(hidroxi-metil)-4- metoxifenol En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético, un embudo de adición de líquidos, un embudo de adición de polvo, y una entrada de nitrógeno, se añadió 2-((4-fluoro-2-nitrofenil)diazenil)-6-(hidroximetil)-4-metdxifenol del Ejemplo 5 parte I y 200 mi de etanol. Se disolvieron perlas de NaOH (21.7 g 542 mmoles) (97+%, reactivo A.C.S., Aldrich) en 100 mi de agua desionizada y aproximadamente un cuarto de la solución fue añadida por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla fue subsiguientemente calentada hasta 80 °C y 29.3 g (271 mmoles) de ácido formamidinasulfínico (Aldrich) y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas concurrentemente a la mezcla de reacción durante 30 minutos. La mezcla fue agitada a 80 °C por 3 horas y el contenido fue entonces vertido en 3 L de agua desionizada y acidificada hasta un pH 4 usando HCI 1 N. El sólido fue recolectado por filtración, suspendido en 300 mi de metanol, y agitado por 30 minutos mientras se enfriaba a menos de -20 °C. El sólido fue recolectado por filtración y luego suspendido en 300 mi de etanol, enfriado de nuevo a menos de -20 °C, filtrado, y luego secado para producir 7.8 g (30%) de un sólido amarillo, el cual fue usado en la siguiente etapa de esterificación.
EJEMPLO 5 (Compuesto WL-2) Síntesis de metacrilato de 3-(5-fluoro-2H-benzord1H .2,31triazol-2-in-2- hidroxi-5-metoxibencilo La esterificación fue realizada usando el producto del Ejemplo 5.
En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno se disolvieron 5.06 g (17.5 mmoles) de 2-(5-fluoro-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-6-(hidroximetil)-4-metoxifenol en 60 mi de THF anhidro. Se añadió trietilamina (8.7 mi, 62 mmoles) y la mezcla fue enfriada a -10 °C - 0°C. Se añadió por goteo cloruro de metacriloilo (2.26 g, 21.6 mmoles) y la mezcla fue agitada por 1 hora a -10 °C seguido por 20 horas a temperatura ambiente. Las sales fueron filtradas y enjuagadas con 100 mi de THF (>99.9%, anhidro que contenía el inhibidor, Aldrich). Se añadió éter dietílico (100 mi) al filtrado, el cual fue lavado con HCI 1 N y agua, secado sobre sulfato de magnesio, filtrado, y concentrado por evaporación rotatoria hasta dar el producto deseado, que fue recristalizado en etanol para dar 2.5 g (40%) de un sólido amarillo.
H RMN (CDCI3) delta: 1.03 (s, 1 H, fenol OH), 7.94 (m, 1 H, Ar-H anillo benzotriazol), 7.87 (s, 1 H, Ar-H anillo fenol), 7.53 (m, 1 H, Ar-H anillo benzotriazol), 7.29 (m, 1 H, Ar-H anillo benzotriazol), 7.05 (s, 1 H, Ar-H anillo fenol), 6.21 (s, 1 H, C=C-H trans), 5.61 (s, 1 H, C=C-H cis), 5.39 (s, 2H, Ar-CH2), 3.89 (s, 3H, Ar-OCH3), 2.01 (s, 3H, C=C-CH3).
EJEMPLO 6 Síntesis de 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-((2-nitrofenil)-diazenil)-fenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético 19.9 g (144 mmoles) de 2-nitroanilina (Aldrich), HCI(aq), 100 mi de agua desionizada, y 100 mi de EtOH. La mezcla fue enfriada hasta 0 °C y se añadieron por goteo 10.6 g (153 mmoles) de nitrito de sodio en 50 mi de agua durante 60 minutos mientras se mantenía a la mezcla de reacción entre - 10 -0 °C. La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora adicional. Se añadieron 300 mg de ácido sulfámico para destruir el exceso de nitrito y la mezcla fue agitada por 20 minutos adicionales. Los sólidos fueron filtrados y el filtrado que contenía la sal de diazonio fue colocada aparte y se mantuvo fría a -10 °C. Se disolvió NaOH (29.3 g, 731 mmoles) en 100 mi de agua y se añadió aproximadamente un cuarto a una solución de (2-hidrox¡-5-metoxi-1 ,3-fenileno)dimetanol en 100 mi de agua desionizada y 200 mi de etanol. La mezcla de la sal de diazonio y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas a la mezcla de reacción que contenía el derivado de fenol durante un período de 1 hora a 0 °C. Se dejó a la mezcla de reacción agitando a 0 °C por 1 hora y a temperatura ambiente por 3 horas. El contenido fue vertido en 3 litros de agua y se ajustó el pH hasta 6 usando HCI 1 N. El sólido resultante fue lavado con muchos litros de agua y luego secado a 55 °C por 40 horas usando P2O5 como agente de secado para producir 24.4 g (55.8%) de un sólido oscuro que fue usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 2-í2H-benzord1M ,2,31tr¡azol-2-il)-6-(h¡droximetil)-4-metoxifenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético, un embudo de adición regular, un embudo de adición de polvo, y una entrada de nitrógeno, 23.6 g (77.7 mmoles) 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-((2-nitrofenil)diazenil)fenol y 200 mi de etanol. Se disolvió NaOH (18.8 g, 470 mmoles) en 100 mi de agua desionizada y aproximadamente un cuarto fue añadida por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla fue calentada a 80 °C y 25.1 g (232 mmoles) de ácido formamidinasulfínico y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas por goteo concurrentemente a la mezcla de reacción durante 30 minutos. La mezcla fue agitada a 80 °C por 3 horas, se vertió en 3.5 L de agua, y luego se acidificó hasta un pH de 4 usando HCI 1 N. El sólido resultante fue recolectado por filtración y trabajado como en el Ejemplo 5 para dar un sólido amarillo claro (4.3 g, 20.5%).
EJEMPLO 7 (Compuesto WL-3} Síntesis de metacrilato de 3-(2H-benzordin,2,31triazol-2-¡l)-2-h¡drox¡-5- metoxibencilo En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno, se disolvieron 4.03 g (14.9 mmoles) de 2-(2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-6-(hidroximetil)-4-metoxifenol del Ejemplo 7 en 50 mi de THF anhidro. Se añadió trietilamina (7.4 mi, 53 mmoles) y la mezcla fue enfriada al -10 °C. Se añadió por goteo cloruro de metacriloilo (1.99 g, 19.0 mmoles) y la mezcla fue agitada por 1 hora a 0 °C seguido por 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en 200 mi de éter dietílico y lavada con HCI 0.5 N y agua. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada vía evaporación rotatoria para dar el producto deseado como un aceite amarillo oscuro que fue recristalizado en metanol para dar 1.73 g de un sólido amarillo claro (34%).
H RMN (CDCI3) delta: 1 1.26 (s, 1 H, Ar-OH), 7.92 (d, 2H, Ar-H benzotriazol), 7.91 (s, 1 H, Ar-H meta a fenol), 7.49 (d, 2H, Ar-H benzotriazol, posición 5,6), 7.05 (s, 1 H, Ar-H meta a fenol), 6.21 (s, 1 H, C=C-H trans), 5.61 (s, 1 H, C=C-H cis), 5.40 (s, 2H, Ar-CH2), 3.90 (s, 3H, Ar-OCH3), 2.01 (s, 3H, C=C-CH3).
EJEMPLO 8 Síntesis de 2-((5-cloro-2-nitrofenil)diazenil)-6-(hidroximetil)-4-metoxifenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético 30.0 g (174 mmoles) de 5-cloro-2-nitroanilina (Aldrich), HCI (ac) conc (J.T. Baker), 100 mi de agua desionizada y 100 mi de etanol absoluto. La suspensión fue enfriada a 0 °C y se añadieron por goteo 12.7 g (184 mmoles) de nitrito de sodio en 50 mi de agua durante 30 minutos mientras se mantenía a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora adicional. Se añadió ácido sulfámico (430 mg) para destruir el exceso de nitrito y la mezcla de reacción fue agitada por 20 minutos adicionales. Los sólidos fueron filtrados y el filtrado que contenía la sal de diazonio fue separado y mantenido frío a -10 °C. Se disolvió NaOH (34.9 g, 873 mmoles) en 100 mi de agua y se añadió aproximadamente un cuarto a una solución de (2-hidroxi-5-metoxi-1 ,3-fenilen)dimetanol en 100 mi de agua desionizada y 200 mi de etanol. La mezcla de la sal de diazonio y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas a la mezcla de reacción que contenía el derivado de fenol durante un periodo de 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitando a 0 °C por 1 hora y a temperatura ambiental por 2 horas. El contenido fue vertido en 3 litros de agua y el pH fue ajustado hasta 5 usando HCI 1 N. El sólido resultante fue lavado con muchos litros de agua y luego secado al vacío (13.33 Pa (0.1 mm Hg)) a 55 °C por 40 horas usando P2O5 como agente de secado para producir 28.0 g (48%) de un sólido oscuro que fue usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 2-(5-cloro-2H-benzofdin ,2,31triazol-2-il)-6-(hidroxi-metíl)-4- metoxifenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético, un embudo de adición, un embudo de adición de polvo, y una entrada de nitrógeno 27.4 g (81.0 mmoles) de 2-((5-cloro-2-nitrofenil)diazenil)-6-(hidroximetil)-4-metoxifenol y 200 mi de etanol. Se disolvió NaOH (19.7 g, 493 mmoles) en 100 mi de agua desionizada y aproximadamente un cuarto se añadió por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla fue calentada a 80 °C y 26.5 g (245 mmoles) de ácido formamidinasulfínico y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas concurrentemente por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla fue agitada a 80 °C por 2 horas y luego vertidas en 3 L de agua desionizada. La mezcla fue acidificada hasta un pH de 3 usando HCI 1 N y el sólido fue recolectado por filtración, enjuagado con amplias cantidades de agua, y luego trabajado como en el Ejemplo 5 para producir 7.4 g (30%) de un sólido que fue usado en la siguiente etapa de esterificación.
EJEMPLO 9 (Compuesto WL-4) Síntesis de metacrilato de 3-(5-cloro-2H-benzordiri.2.31triazol-2-il)-2- hidroxi-5-metoxibencilo En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno se disolvieron 3.98 g (13.0 mmoles) de 2-(5-cloro-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-6-(hidroximetil)-4-metoxifenol en 60 mi de THF anhidro. Se añadió trietilamina (6.4 mi) y la mezcla fue enfriada a -10 - 0 °C. Se añadió por goteo cloruro de metacriloilo (1.6 g, 15.5 mmoles) y la mezcla fue agitada por 1 hora a -10 -0 °C seguida por 20 horas a temperatura ambiente. El sólido fue filtrado y enjuagado con 100 mi de éter dietílico. La capa orgánica fue lavada con HCL 1N y agua, secada con sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada vía evaporación rotatoria para producir un aceite amarillo que fue recristalizado en etanol para dar 1.73 g (34%) de un sólido amarillo claro. 1H RMN (CDCI3) delta: 11.00 (s, 1H, Ar-OH), 7.92 (s, 1H, Ar-H benzotriazol), 7.88 (s, 1 H, Ar-H fenol), 7.87 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7.45 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7.06 (s, 1 H, Ar-H fenol), 6.21 (s, 1 H, C=C-H trans), .62 (s, 1 H, C=C-H cis), 5.38 (s, 2H, Ar-CH2), 3.89 (s, 3H, Ar-OCH3), 2.01 (s, H, C=C-CH3).
WL-4 EJEMPLO 10 Síntesis de 2-(2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-(5-metoxi-2H- benzordiri,2.31triazol-2-il)fenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético 24.8 g (148 mmoles) de 4-metoxi-2-nitroanilina (Aldrich), HCI (ac) conc (J.T. Baker), 150 mi de agua y 150 mi de etanol absoluto. La mezcla fue enfriada a - 20 °C y se añadió por goteo una solución comprendida por 10.8 g (156 mmoles) de nitrito de sodio en 40 mi de agua durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora adicional y luego se añadió ácido sulfámico (315 mg) para destruir el exceso de nitrito. Los sólidos sin disolver fueron filtrados y el filtrado que contenía la sal de diazonio fue separado y mantenido frío a -10 °C. Se disolvió NaOH (29.5 g, 739 mmoles) en 100 mi de agua y se añadió aproximadamente un cuarto a una solución comprendida por (2-hidroxi-5-metoxi-1 ,3-fenilen)dimetanol en 100 mi de agua desionizada y 200 mi de etanol. La mezcla de la sal de diazonio y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas a la mezcla de reacción que contenía el derivado de fenol durante un periodo de 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitando a 0 °C por 1 hora y a temperatura ambiente por 3 horas. El contenido fue vertido en 3 litros de agua y el pH fue ajustado hasta 4.5 usando HCI 1 N. El sólido resultante fue lavado con muchos litros de agua y luego secado al vacío (13.33 Pa (0.1 mm Hg)) a 65 °C por 20 horas usando P2O5 como agente de secado para producir 33.5 g (68%) de un sólido oscuro que fue usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-(5-metoxi-2H- benzordiri,2,31triazol-2-il)fenol Se añadió a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mi equipado con un agitador magnético, embudo de adición, embudo de adición de polvo, y una entrada de nitrógeno 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-((4-metoxi-2-nitrofenil)d¡azenil)fenol del Ejemplo 11 y 200 mi de etanol absoluto (Pharmco Products, Brookfield, CT). Se disolvieron perlas de NaOH, 97% (Aldrich, 16.8 g, 420 mmoles) en 80 mi de agua desionizada y aproximadamente un cuarto de la solución fue añadida por goteo a la mezcla del azo. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C y 22.6 g (209 mmoles) de ácido formamidinasulfínico (Aldrich) y la solución de NaOH restante fueron añadidas concurrentemente a la mezcla de azo durante 0.5 hr. La mezcla fue calentada a 80 °C por 3 horas, vertida en 3.5 L de agua, y acidificada a un pH de 4-5 con HCI conc (J.T.Baker). El producto crudo fuera cristalizado de etanol y luego recolectado y secado al vacío (13.33 Pa (0.1 mm Hg)) a 50 °C por 72 horas para dar 7 g (27%) de un sólido amarillo claro.
EJEMPLO 11 (Compuesto WL-5) Síntesis de metacrilato de 2-hidroxi-5^metoxi-3-(5-metoxi-2H- benzord1M ,2,31triazol-2-il)bencilo La esterificación fue realizada usando el producto del Ejemplo 11. En un matraz de fondo redondo de 100 mi de tres bocas equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno se disolvieron 3.24 g (10.8 mmoles) de 2-(hidroximetil)-4-metioxi-6-(5-metioxi-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)fenol en 60 mi de THF anhidro. Se añadió trietilamina (1.2 mi) y la mezcla fue enfriada a -10 - 0 °C. Se añadió cloruro de metacriloilo (1.40 g, 13.4 mmoles) por goteo y la mezcla fue agitada por 2 horas a 0 °C seguido por 20 horas a temperatura ambiente. Las sales fueron filtradas y el filtrado fue vertido en 100 mi de éter dietílico y lavadas con HCI 0.5 N y agua. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada vía evaporación rotatoria para dar el producto deseado como un aceite amarillo obscuro que fue recristalizado en etanol para dar un sólido amarillo claro. 1H RMN (CDC ) delta: 11.20 (s, 1 H, fenol OH), 7.80 (m, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7.77 (s, 1 H, Ar-H fenol), 7.17 (m, 1 H, Ar-H benzotriazol), 7.14 (s, 1 H, Ar-H fenol), 7.10 (m, 1H, Ar-H benzotriazol), 6.21 (s, 1H, C=C-H trans), 5.61 (s, 1 H, C=C-H cis), 5.38 (s, 2H, Ar-CH2), 3.92 (s, 3H, Ar-OCH3, fenol), 3.88 (s, 3H, Ar-OCH3, benzotriazol), 2.01 (s, 3H, C=C-CH3).
WL-5 EJEMPLO 12 Síntesis de 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-((4-metil-2-nitrofenil)-diazenil)fenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético 24.3 g (160 mmoles) de 4-metil-2-nitroanilina, 98% (Aldrich), 67 mi de HCI (ac) conc. 100 mi de agua, y 100 mi de etanol absoluto. La mezcla fue enfriada al -10 - 0 °C y se añadieron por goteo 11.6 g (169 mmoles) de nitrito de sodio en 40 mi de agua durante 30 minutos a -10 -0 °C. La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora adicional y se añadieron 315 mg de ácido sulfámico para destruir el exceso de nitrito. Después de 20 minutos adicionales de agitación, la mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado frío se mantuvo aparte. En un matraz de 1 L fue suspendido (2-hidroxi-5-metoxi-1 ,3-fenilen)dimetanol en 200 mi de agua desionizada y 100 mi de etanol. Se preparó una solución de 32.2 g (805 mmoles) de hidróxido de sodio y se añadió aproximadamente un cuarto al derivado de fenol. El derivado de fenol fue enfriado 0 °C y la mezcla de la sal de diazonio y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas concurrentemente al derivado de fenol durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada a 0 °C por 1 hora y a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla fue vertida en 3 litros de agua y el pH fue ajustado a 4.5 usando HCI 1 N. El producto crudo fue secado a 65 °C por 20 horas bajo alto vacío (13.33 Pa (0.1 mm Hg) usando P205 como agente de secado para producir 30.8 g (61 %). El producto fue usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-(5-metil-2H-benzordiri ,2,31triazol- 2-il)fenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 500 mi de 3 bocas equipado con un agitador magnético, embudo de adición regular, embudo de adición de polvo, y entrada de nitrógeno, 30.0 g (94.6 mmoles) del compuesto azo de la parte 1 y 200 mi de etanol. Se disolvió NaOH (22.9 g, 573 mmoles) en 100 mi de agua desionizada y aproximadamente un cuarto de la solución fue añadida por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue calentada a 80° C. Acido formamidinasulfínico (30.7 g, 284 mmoles) y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas concurrentemente a la mezcla azo durante 30 minutos. La mezcla fue calentada a 80 X por 3 horas. La mezcla fue vertida en 3 L de agua y luego acidificada hasta un pH de 4-5 con HCI 1 N. El sólido fue filtrado y luego disuelto en 3L de agua que contenía 5 gramos de NaOH y se acidificó hasta un pH de 2 con HCI 1 N. El sólido fue filtrado de nuevo y luego secado a 55 °C bajo alto vacío (13.33 Pa (0.1 mm Hg)) por 40 horas para producir 20 g (74%) que fue usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 13 (Compuesto WL-6) Síntesis de metacrilato de 2-hidroxt-5-metoxi-3-(5-mettl-2H- benzoídiri ,2,31triazol-2-il)bencilo Se disolvieron en un matraz de fondo redondo de 100 mi de 3 bocas, equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno, 19.5 g (68.3 mmoles) de 2-(hidroximetil)-4-metoxi-6-(5-metil-2H-benzo[d][1 ,2,3]tr¡azol-2-il)fenol en 200 mi de THF anhidro. Se añadió trietilamina (34 mi, 240 mmoles) y la mezcla fue enfriada a -10 °C. Se añadió por goteo cloruro de metacriloilo (8.55 g, 81.8 mmoles) y la mezcla fue agitada por 2 horas a 0 °C seguido por 20 horas a temperatura ambiente. El sólido fue filtrado y enjuagado con éter dietílico y el filtrado fue vertido en 100 mi de éter dietílico y lavado con HCI 0.5 N y agua. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada vía evaporación rotatoria. El producto crudo fue recristalizado el etanol para dar 7.2 g (30%) de un sólido amarillo claro. 1H RMN (CDCI3) delta: 1 1.28 (s, 1 H, Ar-OH), 7.89 (s, 1 H, Ar-H benzotriazol posición 4), 7.79 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol posición 6), 7.66 (s, 1 H, Ar-H fenol posición 6), 7.26 (d, 1H, Ar-H benzotriazol posición 7), 7.03 (s, 1 H, Ar-H fenol posición 4), 6.21 (s, 1 H, C=C-H trans), 5.61 (s, 1 H, C=C-H cis), 5.39 (s, 2H, Ar-CH2), 3.89 (s, 3H, Ar-OCH3), 2.54 (s, 3H, Ar-CH3), 2.01 (s, 3H, C=C-CH3).
EJEMPL0 14 Síntesis de 2-(hidroximetil -4-metil-6-((2-nitro-4-(trifluorometin-feniH- diazeniDfenol En un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético se combinaron 26.0 g (126 mmoles) de 2-nitro-4-(trifluorometil)-anilina, 53 mi de HCI conc, 100 mi de agua desionizada, y 150 mi de etanol. La mezcla fue enfriada a 0 °C y se añadió por goteo nitrito de sodio en 30 mi de agua durante 60 minutos. La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora adicional y se añadieron 300 mg de ácido sulfámico para destruir el exceso de nitrito. Los sólidos fueron filtrados y el filtrado frío fue puesto aparte. En un matraz de 1 litro se suspendió (2-hidroxi-5-metoxi-1 ,3-fenilen)dimetanol en 200 mi de agua desionizada y 100 mi de etanol. Aproximadamente un cuarto de una solución de hidróxido de sodio (25.4 g, 635 mmoles) en 100 mi de agua fue añadido a la mezcla fenólica a 0 °C. La mezcla de la sal de diazonio y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas concurrentemente a la mezcla fenólica durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó agitando a 0 °C por 1 hora y a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla fue vertida en 3 litros de agua y el pH ajustado hasta 3-4 usando HCI 1 N. El sólido fue filtrado y lavado con amplias cantidades de agua y luego secado al vacío (13.33 Pa (0.1 mm Hg)) a 55 °C por 40 horas para dar 27.4 g (76%) de un sólido rojo.
Síntesis de 2-(hidroximetil)-4-metil-6-(5-(trifluorometil)-2H- benzord1H .2.31triazol-2-il)fenol Se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un agitador magnético, un embudo de adición, un embudo de adición de polvo, una entrada de nitrógeno 26.0 g (73.2 mmoles) de 2-(hidroximetil)-4-metil-6-((2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-diazenil)fenol y 300 mi de etanol. Se disolvió hidróxido de sodio (17.6 g, 441 mmoles) en 100 mi de agua desionizada y aproximadamente un cuarto fue añadida por goteo a la mezcla azo. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C y 23.9 g (221 mmoles) de ácido formamidinasulfínico y la solución de hidróxido de sodio restante fueron añadidas a la mezcla azo durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C por 3 horas, vertida en 3 L de agua desionizada, y acidificada hasta un pH de 4 usando HCI 1 N. El sólido fue recolectado por filtración al vacío, lavado con amplias cantidades de agua, y luego secado por 20 horas bajo vacío (13.33 Pa (0.1 mm Hg)) a 42 °C para dar 18.6 g (79%) de un sólido blanco mate.
EJEMPLO 15 (Compuesto WL-7) Síntesis de metacrilato de 2-hidroxi-5-metil-3-(5-(trifluoromet¡n-2H- benzordiri ,2.31triazol-2-il)bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mi de 3 bocas equipado con un agitador magnético y una entrada de nitrógeno se disolvieron 3.58 g (11.1 mmoles) de 2-(hidroximetil)-4-metil-6-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)fenol en 60 mi de THF anhidro. Se añadió trietanolamina (5.6 mi, 40 mmoles) y la mezcla fue enfriada a -10 °C. Se añadió por goteo cloruro de metacriloilo (1.373 g, 13.1 mmoles) y la mezcla fue agitada por 1 hora a -10 °C seguido por 20 horas a temperatura ambiente. El sólido fue filtrado y enjuagado con éter dietílico y el filtrado resultante fue vertido en 100 mi de éter dietílico y lavado con HCI 0.5 N y agua. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y recristalizada con éter dietílico para dar 1.90 g (44%) de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) delta: 1 1.17 (s, 1 H, Ar-OH), 8.29 (s, 1 H, Ar-H benzotriazol posición 4), 8.21 (s, H, Ar-H fenol posición 6), 8.06 (d, 1H, Ar-H benzotriazol posición 6), 7.69 (d, 1 H, Ar-H benzotriazol posición 7), 7.29 (s, 1 H, Ar-H fenol posición 4), 6.20 (s, 1 H, C=C-H trans), 5.61 (s, 1 H, C=C-H cis), 5.39 (s, 2H, Ar-CH2), 2.42 (s, 3H, Ar-CH3), 2.00 (s, 3H, C=C-CH3).
WL-7 EJEMPLO 16 Las curvas de transmitancia para los Compuestos WL-1 a WL-7 fueron generadas por espectroscopia de UVA is. Cada compuesto fue disuelto en cloroformo y evaluado en un espectrómetro PerkinElmer Lambda 35 UVA/is. Los resultados se muestran en la Figura 1 y los resultados de 1 % de T y 10% de T se muestran en el Cuadro 1.
CUADRO 1 EJEMPLO 17 Formulaciones de IOL de Acrílico Los Compuestos WL-1 - WL-4 fueron formulados en materiales de IOL como se muestra en los Cuadros 2-6. Todos los componentes fueron mezclados por vórtice en un frasco de vidrio de 30 mi desgasado con nitrógeno, y luego filtrados en jeringa o usando un filtro de teflón de 0.2 micrómetros en moldes de polipropileno rectangulares de ~1 mm de profundidad. Las muestras fueron curadas térmicamente a 70 °C por 1 hora y 1 10 °C por 2 horas y luego extraídas en acetona a 50 °C por 6 horas con un reemplazo de disolvente fresco cada 90 minutos.
CUADRO 2 PEA = 2-feniletil acrilato PEMA = metacrilato de 2-feniletilo BzA = acrilato de bencilo BzMA = metacrilato de bencilo BDDA = diacrilato de 1 ,4-butanodiol Etoxilato de alcohol secundario, éster del ácido metacrílico = éster del ácido metacrílico de Tergitol™ 15-S-30 agente tensoactivo (Dow/Union Carbide) AIBN = 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo) CUADRO 3 Componente Ejemplo (% p/p) 17C 17D Compuesto WL-2 (Ejemplo 5) 1.81 1.81 N-2-(3-(2-metilfenilazo)-4-h¡drox¡- 0.021 0.021 fenil)-etilmetilacrilam¡da PEA 48.8 — PEMA 42.9 — BzA — 79.7 BzMA — 12.0 Etoxilado de alcohol secundario, 5.01 5.00 éster del ácido metacrílico BDDA 1.50 1.51 AIBN 0.55 0.53 CUADRO 4 Componente Ejemplo (% p/p) 17E 17F Compuesto WL-3 (Ejemplo 7) 1.80 1.82 N-2-(3-(2-metilfenilazo)-4-hidroxi- 0.021 0.021 fenil)-etilmetilacrilamida PEA 48.8 — PEMA 42.9 — BzA — 79.7 BzMA — 12.0 Etoxilado de alcohol secundario, 5.01 5.00 éster del ácido metacrílico BDDA 1.50 1 .51 AIBN 0.50 0.52 CUADRO 5 CUADRO 6 PoliPEGMA = Macromonómero de poli(etilenglicol) metacrilato de monometil éter (MW=550), Mn (SEC):4100 Daltons, Mn (RMN): 3200 Daltons, PDI = 1.50.
EJEMPLO 18 Fotoestabilidad Muestras de las Formulaciones 17A, 17B, 17C, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 171, y 17J fueron sometidas a radiación UV de 300 a 800 nm usando una cámara de prueba Atlas Suntest CPS+ (Atlas Electric Devices Company, Chicago, Illinois), utilizando una lámpara de arco de xenón con intensidad de luz aproximadamente 8-10 mW/cm2 a la altura de la muestra de prueba. La temperatura del medio PBS fue 35 °C. Se recolectaron los espectros de UVA/is de secciones de muestras de 0.9 mm de espesor usando un espectrómetro PerkinElmer Lambda 35 UV/vis. Los resultados de la exposición a la luz equivalente a 20 años (Ejemplos 17A-17H) o 10 años (Ejemplos 171 y 17J) se muestran en las Figuras 2A-2J.
Esta invención ha sido descrita con referencia a ciertas modalidades preferidas; no obstante, deberá entenderse que puede incorporarse en otras formas específicas o variaciones de la misma sin separarse de sus características especiales o esenciales. Las modalidades descritas anteriormente por lo tanto se consideran ilustrativas en todos aspectos y no restrictivas, eL alcance de la invención siendo indicado por las reivindicaciones anexas más que por la descripción anterior.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de benzotriazol de la fórmula en donde R = H o CH3; R2 = alcoxi de CrC ; y R3 = H, CH3, CH30, F, Cl, o CF3.
2.- El compuesto de benzotriazol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)bencilo; metacrilato de 3-(5-fluoro-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo; metacrilato de 3-(2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo; metacrilato de 3-(5-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo; metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5-metoxi-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)bencilo; metacrilato de 2-hidroxi-5-metoxi-3-(5-metil-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)bencilo
3. - El compuesto de benzotriazol de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto es metacrilato de 2- hidroxi-5-metil-3-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1 l2,3]triazol-2-il)bencilo.
4. - El compuesto de benzotriazol de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto es metacrilato de 3- (5-cloro-2H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-2-il)-2-hidroxi-5-metoxibencilo.
5. - Un material de dispositivo oftálmico que comprende un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1 y un monómero formador de dispositivo seleccionado del grupo que consiste de monómeros de acrílico y monómeros que contienen silicón.
6. - El material de dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el material de dispositivo oftálmico comprende de 0.1 a 3% (p/p) de un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1.
7.- El material de dispositivo oftálmico de conformidad con la - reivindicación 6, caracterizado además porque el material de dispositivo oftálmico comprende de 0.2 a 2.5% (p/p) de un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1.
8.- El material de dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el material de dispositivo oftálmico comprende de 0.3 a 2% (p/p) de un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1.
9.- El material de dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el material de dispositivo oftálmico comprende un monómero formador de dispositivo de la fórmula (IV): en donde en la fórmula [IV]: A es H, CH3, CH2CH3, o CH2OH; B es (CH2)m o [0(CH2)2]2; C es (CH2)W; m es 2-6; z es 1-10; Y no es nada, O, S, o NR', con la condición de que si Y es O, S, o NR', entonces B es (CH2)m; R' es H, CH3, Cn'H2n +i (n'=1-10), ¡SO-OC3H7, C6H5, o CH2C6H5; w es 0-6, con la condición de que m + w < 8; y D es H, alquilo de Ci-C4> alcoxi de C1-C4, C6H5, CH2C6H5 o halógeno.
10.- El material de dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque en la fórmula [IV]: A es H o CH3, B es (CH2)m; m es 2-5; Y no es nada u O; w es 0-1 ; y D es H.
11.- El material de dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 10 caracterizado además porque el material de dispositivo oftálmico comprende un monómero seleccionado del grupo que consiste de: metacrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; metacrtilato de 5-fenilpentilo; metacrilato de 2-benciloxietilo; y metacrilato de 3-benciloxiprop¡lo; y sus acrilatos correspondientes.
12. - El material de dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el material de dispositivo oftálmico comprende un agente entrelazante.
13. - El material de dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el material de dispositivo oftálmico comprende un compuesto reactivo absorbedor de luz azul.
14. - Una lente infraocular que comprende un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1.
15. - Una lente infraocular que comprende un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 2.
16. - Un dispositivo oftálmico que comprende el material de dispositivo oftálmico de la reivindicación 5.
17. - El dispositivo oftálmico de conformidad con la reivindicación„ 16, caracterizado además porque el dispositivo oftálmico se selecciona del grupo que consiste de una lente infraocular; una lente de contacto, una queratoprótesis; y una incrustación o anillo corneal.
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