TWI464151B

TWI464151B - 用於眼用鏡片材料之ｕｖ／可見光吸收劑

Info

Publication number: TWI464151B
Application number: TW099120413A
Authority: TW
Inventors: Walter R Laredo
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 2009-07-06
Filing date: 2010-06-23
Publication date: 2014-12-11
Also published as: AR077381A1; WO2011005711A1; US20110004301A1; CA2764899A1; AU2010270757A1; US8262947B2; JP2012532196A; EP2451791B1; CN102510860B; RU2012103836A; CN102510860A; JP5732455B2; BR112012000390A2; RU2519256C2; AU2010270757B2; EP2451791A1; CA2764899C; ES2548994T3; TW201105639A

Description

用於眼用鏡片材料之UV/可見光吸收劑

發明領域

本發明係針對紫外光/可見光吸收劑。特別，本發明係關於特別適合用於可植入的眼用鏡片材料之新穎苯并三唑單體。

發明背景

已知多種紫外光及可見光吸收劑作為用於製造眼用鏡片之聚合物材料成分。此等吸收劑較佳係共價鍵結至水晶體材料之聚合物網絡而非單純物理性捕捉於材料內部來防止其遷移、相分離或從水晶體材料中滲濾出。此等安定性用於植入式眼用鏡片特別重要，此處吸收劑的滲濾可能產生中毒問題，結果導致植體中之紫外光/可見光遮蔽活性喪失。

已知多種可共聚合之苯并三唑、二苯甲酮及三吸收劑。大部分此等化合物已知為紫外光吸收劑，但若干可能為已知可吸收某些部分的可見光。多種吸收劑含有習知烯屬可聚合基諸如甲基丙烯酸基、丙烯酸基、甲基丙烯醯胺基、丙烯醯胺基或苯乙烯基。與水晶體材料之其它成分典型與自由基起始劑共聚合，將吸收劑結合入所得聚合物鏈。額外官能基結合於吸收劑上可能影響吸收劑的光吸收性質、溶解度或反應性中之一者或多者。若吸收劑於眼用鏡片材料成分或聚合物水晶體材料之其餘部分不具有足夠溶解度，則吸收劑可能融結入某些領域可能與光交互作用結果導致水晶體的光透明度減低。

結合UV吸收劑之聚合物眼用鏡片材料之實例可參考美國專利案5,290,892；5,331,073及5,693,095號。

發明概要

本發明提供吸收紫外光及部分可見光二者之苯并三唑光吸收劑單體(「UV/VIS吸收劑」)。此等吸收劑適合用於眼用鏡片，包括隱形眼鏡。特別可用於植入性鏡片諸如人工鏡片(IOL)。

除了400-320奈米間之較高能量UVA射線、320-280奈米間之UVB射線及低於280奈米之UVC射線外，本發明之吸收劑化合物吸收400-450奈米間之光波長。該材料含有反應性基團，允許吸收劑共價附接至眼用鏡片材料。此外，本發明之吸收劑可以約4-6個步驟而自方便易得的起始材料合成。

本發明亦係關於含有此種UV/Vis吸收劑之眼用裝置材料。

圖式簡單說明

第1圖顯示UV/Vis吸收劑化合物2於各種濃度之透光率百分比曲線。

第2圖顯示於丙酮萃取之前及之後於聚合物式樣內之化合物2之透光率百分比曲線。

第3圖顯示化合物2之吸光率曲線。

較佳實施例之詳細說明

除非另行指示，以百分比表示之全部成分數量皆以% w/w呈現。

本發明之UV/Vis吸收劑具有如下結構式

其中X=C₃ -C₄ 烯基、C₃ -C₄ 烷基、CH₂ CH₂ CH₂ SCH₂ CH₂ 或CH₂ CH₂ CH₂ SCH₂ CH₂ CH₂ ；若X=C₃ -C₄ 烯基則Y=不存在，否則Y=-O-C(=O)-C(R¹ )=CH₂ 、-O-C(=O)NHCH₂ CH₂ OC(=O)-C(R¹ )=CH₂ 或-O-C(=O)NHC(CH₃ )₂ (C₆ H₄ )C(CH₃ )=CH₂ ；R¹ =H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 或CH₂ OH；R² =C₁ -C₄ 烷基；及R³ =H、CH₃ 、CH₃ O、F、Cl、Br、I或CF₃ 。

較佳本發明之UV/Vis吸收劑為該等化合物其中X=C₃ -C₄ 烯基、C₃ -C₄ 烷基或CH₂ CH₂ CH₂ SCH₂ CH₂ ；若X=C₃ -C₄ 烯基則Y=不存在，否則Y=-O-C(=O)-C(R¹ )=CH₂ ；R¹ =H或CH₃ ；R² =C₁ -C₂ 烷基；及R³ =CH₃ 、CH₃ O、F、Cl或CF₃ 。

本發明之三種較佳吸收劑為：2-(3-(3-(5-氯-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-羥-5-甲氧苯基)丙基硫)甲基丙烯酸乙酯(「化合物1」)；4-烯丙基-2-(5-氯-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-6-甲氧酚(「化合物2」)；3-(3-(5-氯-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-羥-5-甲氧苯基)甲基丙烯酸丙酯(「化合物3」)；4-烯丙基-2-甲氧-6-(5-(三氟甲基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)酚(「化合物4」)；及3-(4-羥-3-甲氧-5-(5-三氟甲基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苯基)甲基丙烯酸丙酯(「化合物5」)。

本發明之UV/Vis吸收劑之合成說明如下。

1.UV吸收劑係以4-6步驟合成。於步驟1，透過丁香油酚之羥甲基化合成酚衍生物1，丁香油酚油衍生自精油諸如丁香油、肉豆蔻、桂皮、及月桂葉之廉價起始物料。

2.於步驟2及3，製備2-硝基苯胺衍生物之重氮鎓鹽及隨後與1反應來形成偶氮染料。

3.於步驟4，偶氮染料使用還原劑諸如甲脒亞磺酸處理而形成相對應之苯并三唑化合物。於此階段，由於丙烯基雙鍵的存在，可於自由基調節下聚合，苯并三唑可結合入IOL調配物內。另外，如步驟5及6所示，雙鍵可轉成其它更佳官能基。

4.　得自步驟4之苯并三唑可進一步如步驟5及6反應而形成中間產物，其含有羥基，然後羥基可經酯化而含有(甲基)丙烯酸基。羥基之結合可使用寬廣範圍之合成方法進行，包括使用硫醇之麥可加合反應(Michael Addition)或使用含硼化合物諸如硼烷/甲基硫錯合物之加氫硼化/氧化反應。然後所得羥基可轉成可聚合之(甲基)丙烯酸基。然後(甲基)丙烯酸基當與乙烯基單體、共聚單體、大分子單體、交聯劑、以及其它典型用於製造以聚合物為主之眼用材料的組分，特別為亞克力反應時可形成共價鍵。

本發明之UV/Vis吸收劑特別適合用於IOL。IOL材料通常含有0.1%至5%(w/w)本發明之UV/Vis吸收劑。較佳，IOL材料將含有0.5%至4%(w/w)本發明之吸收劑。最佳，IOL材料將含有1%至3%(w/w)本發明之吸收劑。此等裝置材料係經由將本發明吸收劑與其它成分諸如裝置形成材料、交聯劑、及選擇性之藍光遮蔽發色基團共聚合。

其它裝置生成性單體為技藝界所已知且包括含丙烯酸系及含聚矽氧單體。例如參考U.S. Nos. 7,101,949；7,067,602；7,037,954；6,872,793；6,852,793；6,846,897、6,806,337；6,528,602；及5,693,095。以IOL為例，任一種已知之IOL裝置材料皆適合用於本發明組成物。較佳眼用裝置材料包括丙烯酸系或甲基丙烯酸系裝置生成性單體。更佳，裝置生成性單體包含式IV單體：

其中於式IV中：A為H、CH₃ 、CH₂ CH₃ 、或CH₂ OH；B為(CH₂ )_m 或[O(CH₂ )₂ ]_z ；C為(CH₂ )_W ；m為2-6；z為1-10；Y為不存在、O、S或NR’，但若Y為O、S或NR’則B為(CH₂ )_m ；R’為H、CH₃ 、C_n’ H_2n’+1 (n’=1-10)、iso-OC₃ H₇ 、C₆ H₅ 或CH₂ C₆ H₅ ；w為0-6，但限制條件為m+w≦8；及D為H、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₆ H₅ 、CH₂ C₆ H₅ 或鹵素。

較佳式IV單體為其中A為H或CH₃ ，B為(CH₂ )_m ，m為2-5，Y為不存在或O，w為0-1，及D為H。最佳為甲基丙烯酸2-苯基乙酯；甲基丙烯酸4-苯基丁酯；甲基丙烯酸5-苯基戊酯；甲基丙烯酸2-苄基氧乙酯；及甲基丙烯酸3-苄基氧丙酯；及其相對應之丙烯酸酯類。

式IV單體為已知且可藉已知方法製造。例如期望單體之綴合物醇可於反應容器內與甲基丙烯酸甲酯、鈦酸四丁酯(催化劑)、及聚合抑制劑諸如4-苄基氧酚組合。然後容器經加熱來協助反應，及蒸餾去除反應副產物而將反應推動至完成。另一種合成方案涉及添加甲基丙烯酸酯至綴合物醇及使用甲二醯亞胺化，或綴合物醇與甲基丙烯醯氯以鹼諸如吡啶或三乙基胺混合。

裝置材料通常包含至少約75%，較佳至少約80%總量之裝置生成性單體。

除了本發明之吸收劑及裝置生成性單體外，本發明之裝置材料通常包含交聯劑。用於本發明之裝置材料之交聯劑可為任一種具有多於一個不飽和基之端末烯屬不飽和化合物。適當交聯劑例如包括：二甲基丙烯酸乙二醇酯；二甲基丙烯酸二乙二醇酯；甲基丙烯酸烯丙酯；二甲基丙烯酸1,3-丙二醇酯；二甲基丙烯酸2,3-丙二醇酯；二甲基丙烯酸1,6-己二醇酯；二甲基丙烯酸1,4-丁二醇酯；CH₂ =C(CH₃ )C(=O)O-(CH₂ CH₂ O)_p -C(=O)C(CH₃ )=CH₂ 此處p=1-50；及CH₂ =C(CH₃ )C(=O)O-(CH₂ )_t O-C(=O)C(CH₃ )=CH₂ 此處t=3-20；及其相對應之丙烯酸酯類。較佳交聯單體為CH₂ =C(CH₃ )C(=O)O-(CH₂ CH₂ O)_p -C(=O)C(CH₃ )=CH₂ 此處p使得數目平均分子量為約400、約600或約1000。

大致上，交聯組成分總量至少為0.1%重量比，以及依據其餘組分之身分及濃度及期望之物理性質而定，可於約20%重量比之範圍。交聯組分之較佳濃度範圍對分子量典型小於500道爾頓之小型斥水性化合物為1-5%，而對分子量典型為500-5000道道爾頓之大型親水性化合物為5-17%(w/w)。

用於含有本發明之UV/Vis吸收劑之裝置材料之適當聚合起始劑包括熱起始劑及光起始劑。較佳熱起始劑包括過氧自由基起始劑，諸如(過氧-2-乙基)己酸第三丁酯及過氧二碳酸二-(第三丁基環己基)酯(市面上以波卡多斯(Perkadox)得自艾克佐化學公司(Akzo Chemicals Inc.)，伊利諾州，芝加哥)。起始劑典型係以約5%(w/w)或以下之數量存在。由於自由基起始劑不會變成所形成的聚合物之化學上的一部分，當測定其它成分數量時，習知不包括起始劑總量。

含有本發明之UV/Vis吸收劑之裝置材料選擇性地也含有反應性著色劑。適當反應性藍光吸收性化合物包括美國專利案第5,470,932號所述。藍光吸收劑典型係以約0.01-0.5%(重量比)之數量存在。

除了式I UV/Vis吸收劑、裝置生成性單體、交聯劑及選擇性地，UV吸收劑或其它紫外光吸收劑外，本發明材料也含有其它成分，包括但非限於減低沾黏性或閃光劑。減低沾黏性劑之實例為揭示於美國公告案第2009/0132039 A1及2009/0137745 A1號。減低閃光劑之實例係揭示於美國公告案第2009/0093604 A1及2009/0088544 A1號。

由本發明材料所組成之IOL可具有任一種適合捲起或摺起成為較小剖面而可塞入相對較小的切口之任一種設計。例如IOL可為已知單塊設計或多塊設計，且包含光學組件及觸覺組件。光學部分為用作為鏡片之該部分。觸碰件附接至光學部分且將光學部分固定於眼睛的適當位置。光學部分及觸碰件可由相同材料或不同材料製成。多塊式鏡片之稱謂係由於光學部分及觸碰件係分開製造，然後將觸碰件附接至光學部分。於單塊式鏡片，光學部分與觸碰件係由一塊材料所製成。依據材料而定，觸碰件然後由該材料切割或銑割來製造IOL。

除了IOL外，本發明材料也適合用於其它眼用裝置，諸如隱形眼鏡、角膜塑形及角膜嵌入物或角膜環。

將藉下列實例進一步舉例說明本發明，該等實例意圖供舉例說明而非限制性。

實例1

4-烯丙基-2-(羥甲基)-6-甲氧酚之合成。於裝配有氮氣進氣口及磁攪拌器之2升圓底瓶內溶解丁香油酚99%(阿法亞瑟(Alfa Aesar))於0℃包含286克NaOH於1.2升水之溶液。甲醛(828克，10.2莫耳)溶液，37 wt%於水溶液，A.C.S.試劑(西格瑪-亞利希(Sigma-Aldrich))逐滴添加至攪拌中之溶液。混合物於周圍溫度於氮氣下攪拌4小時，然後於55℃攪拌20小時。反應混合物倒入1升乙酸乙酯，以1N鹽酸及去離子水洗滌。含約30 mol%未反應之丁香油酚之粗產物未經進一步純化即用於次一步驟。

實例2

4-烯丙基-2-((5-氯-2-硝苯基)重氮烯基)-6-甲氧酚之合成。於裝配有磁攪拌器之1000毫升3頸圓底瓶內添加5-氯-2-硝苯胺(亞克斯歐根尼(Acros Organics)，29.9克，173毫莫耳)，濃水性鹽酸(36.5-38.0%，75毫升)，150毫升去離子水，及150毫升絕對乙醇。懸浮液冷卻至-10℃，於-10℃以30分鐘時間逐滴添加亞硝酸鈉(西格瑪-亞利希，12.7克，184毫莫耳)於50毫升水溶液。反應混合物攪拌1小時及添加324毫克胺磺酸(亞利希)。攪拌10分鐘後固體經過濾出，及冷溶液靜置一旁。經由將NaOH(亞利希，37.7克，944毫莫耳)溶解於120毫升去離子水製備NaOH溶液。約四分之一氫氧化鈉溶液逐滴添加至得自實例1之4-烯丙基-2-(羥甲基)-6-甲氧酚於100毫升水及300毫升絕對乙醇之溶液。重氮鎓混合物及其餘NaOH溶液以1小時同時於-10℃逐滴添加至4-烯丙基-2-(羥甲基)-6-甲氧酚溶液。所得深色混合物於0℃攪拌1小時，及於周圍溫度攪拌2小時。內容物倒入3升去離子水，使用1N鹽酸將pH調整至5。固體經過濾及使用五氧化二磷乾燥劑於50℃乾燥64小時獲得28克(46%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。

實例3

4-烯丙基-2-(5-氯-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-6-甲氧酚之合成。於裝配有磁攪拌器、添加漏斗、粉末添加漏斗及氮氣進氣口之1升圓底燒瓶內添加得自實例2之4-烯丙基-2-((5-氯-2-硝苯基)重氮烯基)-6-甲氧酚(27.9克，80.2毫莫耳)及300毫升絕對乙醇。NaOH(19.3克，483毫莫耳)溶解於140毫升去離子水及約四分之一體積逐滴添加至反應混合物。反應混合物加熱至80℃及緩慢添加甲脒亞磺酸(亞利希，26.0克，241毫莫耳)，及同時以30分鐘時間添加剩餘氫氧化鈉溶液。反應混合物倒入3升去離子水，且以1N鹽酸酸化至pH 4。黃色固體於42℃乾燥20小時，然後經由溶解於熱甲苯及過濾出深色雜質純化。濾液經濃縮及透過於乙醇及乙醚再結晶純化獲得純產物(5克，20%)。¹ H NMR(CDCl₃ )δ：11.03(s,1H,酚OH)，7.94(s,1H,Ar-H苯并三唑環，4位)，7.89(m,1H,Ar-H苯并三唑環，7位)，7.80(s,1H,Ar-H酚，5位)，7.44(m,1H,Ar-H苯并三唑環，6位)，6.81(s,1H,Ar-H酚，3位)，6.00(m,1H,H C=CH₂ )，5.16(m,2H,HC=CH ₂ )，3.97(s,3H,CH₃ O)，3.43(d,2H,Ar-CH ₂ )。

化合物2(0.002% w/v於CHCl₃ )之單純吸光率作圖係使用10毫米石英光試管透過UV/Vis光譜術產生。結果顯示於第3圖。

實例4

化合物2於各種濃度之透光率曲線係藉UV/Vis光譜術產生。化合物1溶解於氯仿及於柏金艾瑪(PerkinElmer)λ35 UV/Vis光譜儀評估。結果示於第1圖。

實例5

含化合物2之聚合物試樣

得自實例3之化合物1如表1所示調配。全部組分皆係於40毫升玻璃小瓶內渦旋混合，使用氮氣除氣，然後使用0.2微米鐵弗龍過濾器經注射器過濾至約1毫米深矩形聚丙烯模具內。試樣於90℃熱硬化1小時及於110℃熱硬化2.5小時，然後每90分鐘更換新鮮溶劑萃取入回流丙酮中歷時6小時。

BzA=丙烯酸苄酯

BzMA=甲基丙烯酸苄酯

polyPEG=甲基丙烯酸聚乙二醇酯(550)之4000分子量聚合物

(polyPEG大分子單體)

BDDA=二丙烯酸1,4-丁二醇酯

AlBN=2,2’-偶氮貳(2-甲基丙腈)

聚合物試樣測試%可萃取物、折射率及平衡水含量(35℃)如表2所示。試樣於45℃平衡20小時，接著冷卻至22℃後也檢查閃光。測定拉力性質，數值報告於表3。

¹ 試樣於去離子水於45℃平衡20小時，然後冷卻至周圍溫度及於1-2小時後藉光學顯微鏡檢查

得自約1毫米厚度試樣截面的UV/Vis光譜使用柏金艾瑪λ35 UV/Vis光譜儀收集。如第2圖所示，實例5之聚合物材料之經過萃取試樣及未經萃取試樣之UV/Vis光譜證實並非全部UV吸收劑皆共價摻混入聚合物網絡。表2中相當高百分比可萃取物可佐證此項結果。此點係歸因於化合物1之丙烯基雙鍵的反應動力學於給定的反應條件下極為緩慢。UV/Vis吸收劑之相對低結合容易經由將丙烯基雙鍵轉成如前文說明之(甲基)丙烯酸基克服(例如化合物2及3)。

實例6

丙烯酸系IOL調配物

如表4所示化合物2調配成IOL材料。全部組分皆於30毫升玻璃小瓶內混合，以氮氣除氣，然後使用0.2微米鐵弗龍過濾器經注射器過濾至約1毫米深矩形聚丙烯模具內。試樣於70℃熱硬化1小時及於110℃熱硬化2小時，然後於50℃丙酮萃取6小時，每90分鐘更換新鮮溶劑。

PEA=丙烯酸2-苯基乙酯

PEMA=甲基丙烯酸2-苯基乙酯

BzA=丙烯酸苄酯

BzMA=甲基丙烯酸苄酯

BDDA=二丙烯酸1,4-丁二醇酯

二級醇乙氧酸酯，甲基丙烯酸酯=特吉妥(Tergitol)NP-70界面活性劑之甲基丙烯酸酯(陶氏(Dow)/永備聯合電石(Union Carbide))

PolyPEGMA=聚(乙二醇)一甲基醚甲基丙烯酸酯之大分子單體(MW=550)，Mn(SEC)：4100道爾頓，Mn(NMR)：3200道爾頓，PDI=1.5 AlBN=2,2’-偶氮貳(2-甲基丙腈)

已經參考若干較佳實施例說明本發明；但須了解可未悖離其特定或主要特性而以其它特定形式或變化例實施。因此前述實施例就各方面而言須視為舉例說明而非限制性，本發明之範圍係由隨附之申請專利範圍而非由前文說明指示。

第3圖顯示化合物2之吸光率曲線。

Claims

一種苯并三唑化合物，其中該化合物為2-(3-(3-(5-氯-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-羥-5-甲氧-苯基)丙基硫)甲基丙烯酸乙酯。
一種苯并三唑化合物，其中該化合物為3-(4-羥-3-甲氧-5-(5-三氟甲基)-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)苯基)甲基丙烯酸丙酯。