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MX2011004470A - Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento de cancer. - Google Patents

Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento de cancer.

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Publication number
MX2011004470A
MX2011004470A MX2011004470A MX2011004470A MX2011004470A MX 2011004470 A MX2011004470 A MX 2011004470A MX 2011004470 A MX2011004470 A MX 2011004470A MX 2011004470 A MX2011004470 A MX 2011004470A MX 2011004470 A MX2011004470 A MX 2011004470A
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MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
alkyl
chh
compound
phenyl
Prior art date
Application number
MX2011004470A
Other languages
English (en)
Inventor
George W Muller
Alexander L Ruchelman
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of MX2011004470A publication Critical patent/MX2011004470A/es

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Abstract

Proporcionados en la presente son compuestos isoindolina tales como aquellos de la fórmula (I), composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y métodos de su uso para tratar, prevenir o administrar varias enfermedades. Fórmula (I).

Description

COMPUESTOS DE ISOINDOLINA PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE CÁNCER 1. CAMPO Se proporcionan en la presente compuestos de isoindolina, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y métodos de su uso para tratar, prevenir, o manejar diversas enfermedades. 2. ANTECEDENTES 2.1 PATOLOGÍA DE CÁNCER Y OTRAS ENFERMEDADES El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes mediante estas células anormales, o células malignas linfáticas o transportadas por la sangre esparcida en los nodos linfáticos regionales y en los sitios distintos (metástasis) . Los datos clínicos en los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de multietapas que comienza con cambios preneoplásicos menores, los cuales pueden bajo ciertas condiciones tener un progreso a neoplasia. La lesión neoplásica pueden evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad incrementada para invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las cuales las células neoplásicas evaden la supervisión inmune del huésped. Roitt et al., Immunology 17.1-17.12 (3a. ed. , Mosby, St. Louis, Mo. , 1993 ) .
Existen enormes variedades de cánceres que se describen en detalle en la literatura médica. Los ejemplos incluyen cáncer del hígado, colón, recto, próstata, pecho, cerebro, e intestino. La incidencia de cáncer continúa en asenso conforme las edades de población general, conforme nuevos desarrollos de cánceres, y conforme poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar) crece. Sin embargo, las opciones para el tratamiento de cáncer se limitan. Por ejemplo, en el caso de cánceres de sangre (por ejemplo, mieloma múltiple) , están disponibles pocas opciones de tratamiento, especialmente cuando falla la quimioterapia convencional y el transplante de médula espinal no es una opción. Por lo tanto existe una tremenda demanda para nuevos métodos y composiciones que puede utilizarse para tratar a pacientes con cáncer.
Muchos tipos de cánceres se asocian con la nueva formación de vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis . Varios de los mecanismos involucrados en la angiogénesis inducida por el tumor se han esclarecido. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas . Ejemplos de estas citocinas incluyen el factor de crecimiento acídico y fibroblástico básico (a,ß-FGF), angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , y TNF-a. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y el rompimiento subsecuente de la matriz extracelular donde algunas citocinas se almacenan (por ejemplo, ß-FGF) . La angiogénesis también puede inducirse indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su liberación subsecuente de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-a, (ß-FGF).
Una variedad de otras enfermedades y trastornos también se asocian con, o se caracterizan por, angiogénesis no deseada. Por ejemplo, la angiogénesis mejorada o no regulada se ha implicado en una serie de enfermedades y padecimientos médicos que incluyen pero no se limitan a, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de retina, rúbeosis (neovasculación del ángulo) , enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, y enfermedades autoinmunes . Ejemplos de tales enfermedades y padecimientos incluyen pero no se limitan a: retinopatía diabética, retinopatía prematura, rechazo de injerto corneal, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, artritis y vitreoretinopatía proliferativa .
Por consecuencia, los compuestos pueden controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluyendo TNF-a, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de diversas enfermedades y padecimientos . 2.2 MÉTODOS PARA TRATAR CÁNCER La terapia actual de cáncer puede involucrar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol . 3, Rubenstein and Federman, eds . , Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia de cáncer también puede involucrar terapia biológica o inmunoterapia . Todos de estos métodos poseen desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede contraindicarse debido a la salud de un paciente o puede no ser aceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugía puede no eliminar por completo el tejido neoplásico. La terapia de radiación sólo es efectiva cuando el tejido neoplásico exhibe una sensibilidad más elevada a la radiación que el tejido normal. La terapia de radiación también puede algunas veces producir serios efectos secundarios . La terapia hormonal raramente se da como un agente sencillo. Aunque la terapia hormonal puede ser efectiva, algunas veces se utiliza para prevenir o retardar la reaparición de cáncer después de que otros tratamientos se han eliminado de la mayoría de las células cancerígenas. Las terapias biológicas y las inmunoterapias se limitan en número y pueden producir efectos secundarios tales como salpullidos o inflamaciones, síntomas como gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo, o reacciones alérgicas .
Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento de cáncer. Una mayoría de quimioterapéuticos de cáncer actúan mediante la inhibición de síntesis de ADN, ya sea directa o indirectamente inhibiendo la biosíntesis de precursores de trifosfatos desoxirribonucleótidos para prevenir la replica de ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis oí Therapeutics, Décima Ed. (McGraw Hill, New York) .
A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas desventajas. Stockdale, Medicine, vol . 3, Rubenstein and Federman, eds . , Capítulo. 12, secc. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y algunas veces peligrosos, que incluye nauseas severas, depresión de la médula espinal, y la inmunosupresión . Adicionalmente, aún con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos , muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, aquellas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento, algunas veces prueban ser resistentes a otros fármacos, aún si aquellos agentes actúan mediante diferentes mecanismos de aquellos de los fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se refiere al fármaco pleiotrópico o la resistencia de multifármacos . Debido a la resistencia del fármaco, muchos cánceres demuestran o se vuelven refractarios en protocolos de tratamiento terapéutico normal .
Otras enfermedades o padecimientos asociados con, o caracterizadas por, angiogénesis no deseada, también son difíciles de tratar. Sin embargo, algunos compuestos tales como protamina, heparina y esteroides se han propuesto para utilizarse en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); y Patentes Estadounidenses Nos. 5, 001, 116 y 4, 994, 443.
Aún existe una necesidad significativa para métodos efectivos para tratar, prevenir y manejar el cáncer y otras enfermedades y padecimientos, particularmente para enfermedades que son refractarias a tratamientos normales, tales como cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y terapia hormonal, mientras reduce o evita las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales . 3. COMPENDIO Se proporcionan en la presente compuestos de isoindolina y sales, solvatos, profármacos, o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se proporcionan también en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de la Formula I, que incluyen un enantiómero sencillo, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Además, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir, o manejar diversas enfermedades en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente, por ejemplo, un compuesto de la Formula I, que incluye un enantiómero sencillo, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA 4.1 DEFINICIONES Para facilitar el entendimiento de la descripción establecida en la presente, se definen en lo siguiente una serie de términos .
Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio en la química orgánica, química medicinal, y farmacología descritos en la presente, son aquellos bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todas las técnicas y términos científicos utilizados en la presente, generalmente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, a la cual pertenece esta descripción.
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a, un primate (por ejemplo, humano), vaca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejos, rata, o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan intercambiablemente en la presente con referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.
Los términos "tratar", "que trata", y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En general, el tratamiento se da después del inicio de la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a minimizar la propagación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con tal enfermedad o trastorno.
Los términos "prevenir", "que previene", y "prevención" se refiere a la prevención del inicio, recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de los mismos. En general, la prevención ocurre antes del inicio de la enfermedad o trastorno.
Los términos "manejar", "que maneja", y "manejo" se refieren a la prevención o desaceleración del progreso, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de los mismos. Algunas veces los efectos benéficos que un sujeto deriva de un agente profiláctico o terapéutico no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa incluir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar alguna extensión, de uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad, o padecimiento que se trata. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para producir la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, animal, o humano, el cual se pretende por un investigador, veterinario, médico, o cirujano.
El término "IC50" se refiere a una cantidad, concentración, o dosis de un compuesto que se requiere para la inhibición al 50% de una respuesta máxima en un ensayo que mide tal respuesta.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" , "excipiente farmacéuticamente aceptable", "portador fisiológicamente aceptable", o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido o rellenador sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación . En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y es adecuada para el uso en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, proporcionado con una respuesta de proporción benéfica/riesgo razonable. Véase, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21-. Edición, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceu ical Excipiente, 59. Edición, Ro e et al., Eds . , The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Phar aceutical Additives, 3a. Edición, Ash and Ash Eds . , Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation y Formulation, Gibson Ed. , CRC Press LLC : Boca Ratón, FL, 2004.
El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, el cual depende en parte de cómo se mida o determine el valor. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 ó 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, o 0.05% de un valor o margen dado.
Los términos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, el cual se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas de un padecimiento, trastorno o enfermedad. Como se utiliza en la presente "ingrediente activo" y "sustancia activa" pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente .
Los términos "fármaco", "agente terapéutico", y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto o una composición farmacéutica de los mismos, el cual se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más de los síntomas de un padecimiento, trastorno o enfermedad.
El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquilo puede opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes . El término "alquilo" también abarca tanto el alquilo lineal como ramificado, a menos que se especifique de otro modo. En ciertas modalidades, el alquilo es un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene átomos de carbono de 1 a 20 (C1-20) , 1 a 15 (C1-15) , 1 a 12 (Ci-12), 1 a 10 (C1-10), o 1 a 6 (Ci-d) , o radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de átomos de carbono de 3 a 20 (C3-20) 3 a 15 (C3-15) , 3 a 12 (C3-12) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) · Como se utiliza en la presente, los grupos de alquilo de C -6 ramificado y C1-6 lineales también se refieren como "alquilo inferior". Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas) , n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas) . Por ejemplo, el alquilo de Ci-6 se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una modalidad, uno a cinco, enlaces dobles de carbono-carbono . El alquenilo puede ser uno o más sustituyentes opcionalmente sustituidos. El término "alquenilo" también abarca radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o alternativamente, configuraciones "E" y "Z", como se aprecia por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" abarca tanto el alquenilo lineal como ramificado, a menos que se especifique de otro modo. Por ejemplo, el alquenilo de C2-6 se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquenilo es un radical de hidrocarburo monovalente lineal de átomos de carbono de 2 a 20 (C2-20) , 2 a 15 (C2-15) , 2 a 12 (C2-12) , 2 a 10 (C2-io) , o 2 a 6 (C2-e) < o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de átomos de carbono de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 12 (C3-12) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) . Ejemplos de grupos alquenilo incluyen pero no se limitan a, etenilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo, y 4-metilbutenilo .
El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una modalidad, uno a cinco, enlaces triples de carbono-carbono. El alquinilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes . El término "alquinilo" también abarca tanto el alquinilo lineal como ramificado, a míenos que se especifique de otro modo. En ciertas modalidades, el alquinilo es un radical de hidrocarburo monovalente lineal de átomos de carbono de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15) , 2 a 12 (C2-12), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-e) , o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de átomos de carbono de 3 a 20 (C3-20) 3 a 15 (C3-15) , 3 a 12 ( C3-12) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) · Ejemplos de grupos alquinilo incluyen pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) y propargilo (—CH2C=CH) . Por ejemplo, el alquinilo de C2-6 se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radial de hidrocarburo monovalente no puenteado y/o puenteado saturado cíclico, el cual puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el cicloalquilo tiene átomos de carbono de 3 a 20 (C3-20) - de 3 a 15 (C3-15) , de 3 a 12 (C3-12) , de 3 a 10 (C3-10) . o de 3 a 7 (C3-7) · Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo, y adamantilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo de hidrocarburo aromático. En ciertas modalidades, el arilo tiene átomos en el anillo de 6 a 20 (C6-2o) de 6 a 15 (C6-15) , o de 6 a 10 (C6-io) · Ejemplos de grupos arilo incluyen pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, y terfenilo. El arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, donde uno de los anillos es aromático y los otros de los cuales pueden ser saturados, parcialmente insaturados, o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo, o tetrahidronaftilo ( tetralinilo) . En ciertas modalidades, el arilo también puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
El término "aralquilo" o "aril-alquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con arilo. En ciertas modalidades, tanto el alquilo como el arilo puede ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de O, S, y N. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos O, uno o dos átomos S, y/o uno a cuatro átomos N, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. El heteroarilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbón que resulte en la creación de un compuesto estable. En ciertas modalidades, el heteroarilo tiene átomos en el anillo de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10. Ejemplos de grupos monocíclico heteroarilo incluyen pero no se limitan a, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo , imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo , isotiazolilo , furanilo, tienilo, oxadiazolilo , piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y triazinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo , isoquinolinilo , benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo , tienopiridinilo, dihidroisoindolilo, y tetrahidroquinolinilo . Ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen pero no se limitan a, carbazolilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, y xantenilo. En ciertas modalidades, el heteroarilo también puede ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes .
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico y/o sistema de anillo multicíclico que contiene al menos un anillo no aromático, donde uno o más de los átomos en el anillo no aromáticos son heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S, o N; y los átomos en el anillo restantes son átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene átomos en el anillo de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6. En ciertas modalidades, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico , que puede incluir un sistema de anillo fusionado o puenteado, y en el cual los átomos de nitrógeno o azufre pueden opcionalmente oxidizarse, los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse, y algunos anillos pueden ser parcial o completamente saturados o aromáticos . El heterociclilo también puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen pero no se limitan a, acridinilo, azepinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, benzoisoxazolilo , benzisoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo , benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo , benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo , benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo benzoxazolilo , benzotiazolilo, ß-carbolinilo, carbazolilo cromanilo , cromonilo, cinnolinilo, coumarinilo decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo dihidrobenzisotiazinilo, dihidrobenzisoxazinilo dihidrofurilo, dihidropiranilo, dioxolanilo dihidropirazinilo , dihidropiridinilo, dihidropirazolilo dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4· ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo indolilo, isobenzotetrahidrofuranilo isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo isocoumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo isotiazolidinilo , isotiazolilo , isoxazolidinilo , isoxazolilo morfolinilo, naf iridinilo, octahidroindolilo octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pteridinilo purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo , pirimidinilo pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetra idrofurilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, y 1 , 3 , 5-tritianilo . En ciertas modalidades, el heterocíclico también puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes .
El término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y/o yodo.
Los términos "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refieren a una recolección de moléculas, las cuales tienen un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente 50%, no menos de aproximadamente 70%, no menos de aproximadamente 80%, no menos de aproximadamente 90%, no menos de aproximadamente 91%, no menos de aproximadamente 92%, no menos de aproximadamente 93%, no menos de aproximadamente 94%, no menos de aproximadamente 95%, no menos de aproximadamente 96%, no menos de aproximadamente 97%, no menos de aproximadamente 98%, no menos de aproximadamente 99%, no menos de aproximadamente 99.5%, o no menos de aproximadamente 99.8%.
Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se utilizan para indicar la configuración absoluta de la molécula aproximadamente o sus centros quirales. El ( + ) y (-) se utilizan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la cual un plano de la luz polarizada se gira por el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto es levogiratorio, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la izquierda o en el sentido contrario de las manecillas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrogiratorio, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la derecha o en sentido de las manecillas del reloj. Sin embargo, la señal de rotación óptica, (+) y (-), no se relaciona con la configuración absoluta de la molécula R y S .
El término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente o una sal de la misma, el cual además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del solvente unido por las fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato. 4.2 COMPUESTOS Se proporcionan en la presente los compuestos de isoindolina, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos, y métodos de su uso para tratar, prevenir o manejar diversas enfermedades .
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula I : o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; Y es 0, cianamido (N-=N) , o amido (NH) ; m es un número entero de 0, 1, 2, o 3 ; R1 es hidrógeno o alquilo de Ci-6; R2 es hidrógeno, —N02, alquilo de Ci-io, alquilo de Co-6- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilo de Co-6-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquilo de C0-6_OH, alquilo de C0-4-NH2, -NHCO-alquilo de Ci-6, -0R21, o -(CH2-Z)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) , en donde cada heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos de Ci-6; R3 es hidrógeno, halógeno, — 02, alquilo de Co-6- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) , alquilo de C0-6_ (heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquilo de C0-6-OH, alquilo de C0-4-NH2, -NHCO-alquilo de Ci-6, -OR21, o -(CH2-Z)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) , en donde cada heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos de Ci-6; R21 es arilo de Ce-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, o -CO (CH2) 0-2R22 en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo cada uno se sustituyen opcionalmente con uno o más alquilos de Ci-6; R22 es — H2 o heterociclilo de 5 a 6 miembros; y Z es CH2, NH, u O; con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno, entonces R2 no sea hidrógeno o alquilo de Ci-io; con la condición de que cuando Y sea O, entonces R3 no sea halógeno; y con la condición de que cuando Y sea O y R3 sea halógeno, entonces R2 sea alquilo de Co-6- (heterociclilo de 5-6 miembros ) .
En ciertas modalidades, X es CH2. En ciertas modalidades, X es C(=0) .
En ciertas modalidades, Y es O. En ciertas modalidades, Y es cianamido. En ciertas modalidades, Y es amido .
En ciertas modalidades, Z es CH2. En ciertas modalidades, Z es NH. En ciertas modalidades, Z es O.
En ciertas modalidades, m es 0. En ciertas modalidades, m es 1. En ciertas modalidades, m es 2. En ciertas modalidades, m es 3.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 es alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes Q como se describe en la presente. En ciertas modalidades, R1 es metilo.
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R2 es halógeno. En ciertas modalidades, R2 es nitro. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de Ci-io. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de C e- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) , donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos de Ci-6. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de C0-6- (heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos de Ci-e- En ciertas modalidades, R2 es alquilo de C0-6-OH. En ciertas modalidades, R2 es alquilo de C0-6-NH2. En ciertas modalidades, R2 es —NHCO-alquilo de Ci-6- En ciertas modalidades, R2 es -OR21, donde R21 es como se describe en la presente. En ciertas modalidades, R2 es o -(CH2-Y)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) , donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos de Ci-6. En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno, amino, acetamido, hidroxi , nitro, aminometilo, hidroximetilo, 2-metil-lH-imidazol-l-ilo, 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-il)metilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 1-metil-lH-pirazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 4-metil-4H-1 , 2 , 4-triazol-3-ilo, morfolinometilo, (piridin-4-il ) metilo, (piridin-4-iloxi ) metilo, feoxi, piridin-2-iloxi , piperidin-4-iloxi, 2-aminoacetoxi , o 2-piperazin-l-ilacetoxi .
En ciertas modalidades, R es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 es nitro. En ciertas modalidades, R3 es alquilo de Co-6- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos de Ci-6. En ciertas modalidades, R3 es alquilo de C0-6-(heterociclilo de 5 a 6 miembros) , donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos de Ci-6. En ciertas modalidades, R3 es alquilo de C0-6-OH. En ciertas modalidades, R3 es alquilo Co-4-NH2. En ciertas modalidades, R3 es -NHCO-alquilo de Ci-6. En ciertas modalidades, R3 es -OR21, donde R21 es como se describe en la presente. En ciertas modalidades, R3 es o — (CH2-Y) 0-2- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos de C1-6. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno, amino, acetamido, hidroxi, nitro, metilo, aminometilo, hidroximetilo, 2-metil-lH-imidazol-l-ilo, 3-metil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-il )metilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, l-metil-lH-pirazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-ilo , morfolinometilo, (piridin-4-il)metilo, (piridin-4-iloxi ) metilo, feoxi, piridin-2-iloxi , piperidin-4-iloxi , 2-aminoacetoxi , o 2-piperazin-l-ilacetoxi .
En una modalidad, el compuesto es: ?? o una sal, solvato, profármaco, y estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, proporcionado en la presente se encuentra un compuesto de la Fórmula II: (?) o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéu icamente aceptable del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; m es un número entero de 0 , 1 , 2 , o 3 ; R4 es cicloalquilo de C3-10, heterociclo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alquilo de C0-4-NR41R42; en donde el cicloalquilo, heterociclilo , y heteroarilo se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más halógenos, alquilo de Ci-6, -CO-NR43R44, -COOR45, o alquilo de C0-4, arilo de C6-10/ en donde el arilo por sí mismo puede sustituirse opcionalmente con uno o más halógenos; y R41, R42, R43 R4 , y R45 cada uno son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-g.
En ciertas modalidades, X es CH2. En ciertas modalidades, X es C(=0) .
En ciertas modalidades, m es 0. En ciertas modalidades, m es 1. En ciertas modalidades, m es 2. En ciertas modalidades, m es 3.
En ciertas modalidades, R4 es cicloalquilo de C3-10/ opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de (Ci-d) o alquilo de Co-4-arilo de Ce-io- En ciertas modalidades, R4 es heterociclilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de (Ci-6) o alquilo de Co- 4-arilo de C6-io-En ciertas modalidades, R4 es alquilo de C0 - 4-NR41R42 , donde R41 Y R42 cada uno se describe en la presente.
En ciertas modalidades, R4 es 3-(N,N-dietilamino)propilo, 4-acetamidofenilo, 3- ( 2-aminoacetoxi ) -4-metilfenilo, 3-aminometil-4-metilfenilo, 2-aminometil-5-metilfenilo, 3-aminofenilo, 3 -amino-4-rnetilfenilo , 3-cloro-4-metilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 3- ( 2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 3- ( 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) fenilo, 4-metil-3 - ( 2-piperazin-l-ilacetoxi) -fenilo, 3- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) fenilo, 3- (l-metil-l-fí-pirazol-3-il) fenilo, 3- ( 2-metil-2H-pirazol-3-il)fenilo, 3- (2-metiltiazol-4-il) fenilo, 4- (4-metil-4fí-l, 2 , 4-triazol-3-il ) fenilo, 3 - (morfolinometil ) fenilo, 4- (morfolinometil ) fenilo , 4-nitrofenilo , fenilo, 3 - (piperidin- 4- iloxi ) fenilo, 4- (piridin-4-il )metilfenilo, 4- ( (piridin-4-iloxi ) metil ) fenilo, 3- (piridin-2-iloxi ) fenilo, 3-fenoxifenilo, 4- ter-butilciclohexilo, cis-4-ter-butilciclohexilo, trans-4- er-butilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, cis-4-metilciclohexilo, trans-4-metilciclohexilo, l-bencilpiperidin-4-ilo, 4-metiltetrahidro-2fí-piran-4-ilo, piperidin-4-ilo, 4- fenilciclohexilo, cis-4-fenilciclohexilo , o trans-4- fenilciclohexilo .
En una modalidad, el compuesto es: o una sal, solvato, profármaco, o es tereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra modalidad, proporcionado en la presente se encuentra un compuesto de la Fórmula III: (III) o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es C( =0 ) o CH2; m es un número entero de 0 , 1 , 2 , o 3 ; R5 y R5 cada uno son independientemente: hidrógeno, halo, alquilo de C 6, oxo, -N02 , alcoxi de Ci-6 , -Z-alquilo de Ci-6, alquilo de Co-e- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilo de C0-6- (heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquilo de C0-6-OH, alquilo de C0-4-NH2, -NHCO-alquilo de C g, -OR21, o -(CH2-Y)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) , en donde Z es S o S02 ; en donde R21 es como se define anteriormente; en donde cada heteroarilo y heterociclilo anterior se sustituye opcionalmente con uno o más de alquilo de Ci-6 ; y en donde el alquilo o alcoxi anterior puede sustituirse opcionalmente con uno o más: halógeno; ciano; nitro; amino; alquilidendioxi de Ci-6; alcoxi de Ci-6, opcionalmente sustituido por sí mismo con uno o más halógenos; o alquiltio de Ci-6 , opcionalmente sustituido por sí mismo con uno o más halógenos; R7 es -COR71 O -PO (OR72) (OR73) ; R71 es alquilo de Ci-io, arilo de C6-10, o heterociclilo de 5 a 6 miembros; en donde el alquilo, arilo, heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más amino, alquilamino de Ci-6, di (alquilo de Ci-s)amino, o -COOR74; y R 72 R 73 y R son cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-io.
En ciertas modalidades, X es CH2. En ciertas modalidades, X es C(=0). ciertas modalidades, m es 0. En ciertas modalidades, m es 1. En ciertas modalidades, m es 2. En ciertas modalidades, m es 3.
En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R5 es halo. En ciertas modalidades, R5 es fluoro o cloro.
En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R6 es halo. En ciertas modalidades, R5 es fluoro o cloro.
En ciertas modalidades, R7 es -COR41, donde R41 es como se describe en la presente. En ciertas modalidades, R7 es -PO (OR42) (OR43) , donde R42 y R43 cada uno son como se describe en la presente.
En una modalidad, el compuesto es : o una sal, solvato, profármaco, o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 y R6 son como se define anteriormente.
En aún otra modalidad, proporcionado en la presente se encuentra un compuesto de la Fórmula IV: (IV) o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; n es un número entero de 0 ó 1 ; R8 es hidrógeno o halo; y R9 es hidrógeno, amino, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo; con la condición de que cuando m sea 0, R9 no sea hidrógeno.
En ciertas modalidades, X es CH2. En ciertas modalidades, X es C(=0).
En ciertas modalidades, n es 0. En ciertas modalidades, n es 1.
En ciertas modalidades, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R8 es halo. En ciertas modalidades, R8 es fluoro o cloro.
En ciertas modalidades, R9 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R9 es amino. En ciertas modalidades, R9 es heteroarilo de 5 a 10 miembros. En ciertas modalidades, R9 es heterociclo de 5 a 10 miembros.
En una modalidad, el compuesto es: o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra modalidad, proporcionado en la presente se encuentra un compuesto de la Fórmula V: (V) o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; m es un número entero de 0, 1, 2, o 3 ; R10 y R11 cada uno son independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de Ci-e, o ariloxi de C6-10 en donde el alquilo y arilo cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más halo.
En ciertas modalidades, X es CH2. En ciertas modalidades, X es C(=0) .
En ciertas modalidades, m es 0. En ciertas modalidades, m es 1. En ciertas modalidades, m es 2. En ciertas modalidades, m es 3.
En ciertas modalidades, R10 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R10 es halo. En ciertas modalidades, R10 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades, R10 es alquilo de Cx-6, opcionalmente sustituido con uno o más halo. En ciertas modalidades, R10 es ariloxi de C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más halo. ciertas modalidades, R11 es hidrógeno. En ciertas modalidades, Ru es halo. En ciertas modalidades, R11 es fluoro o cloro. En ciertas modalidades, R11 es alquilo de Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más halo. En ciertas modalidades, R11 es ariloxi de C6-io/ opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En una modalidad, el compuesto es : o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra modalidad, proporcionado en la presente se encuentra un compuesto de la Fórmula VI: (VI) o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es CH2 o C=0 m y n son cada uno independientemente 0 ó 1 ; p es 0 , 1 , 2 , o 3 ; R81 es heterociclilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; y R82 es hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, X es CH2. En otra modalidad, X es C=0.
En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1.
En una modalidad, p es 0. En otra modalidad, p es 1. En otra modalidad, p es 2. En otra modalidad, p es 3.
En una modalidad, R81 es heterociclo de 5 miembros. En otra modalidad, los 5 miembros de heterociclo son sustituidos con alquilo de Ci-g. En otra modalidad, R81 es 6 miembros de heterociclo. En otra modalidad, los 6 miembros de heterociclo son sustituidos con alquilo de Ci-6- En una modalidad, R82 es hidrógeno. modalidad, R82 es halógeno.
En una modalidad, el compuesto es: 41 o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra modalidad, proporcionado en la presente se encuentra un compuesto de la siguiente Fórmula: o una sal, solvato, profármaco, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos proporcionados en la presente se pretende que abarquen todos los estereoisómeros posibles, a menos que se especifique una estereoquímica particular. Donde el compuesto proporcionado en la presente contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como una o más mezclas de isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) . Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles vía una barrera de energía baja, el compuesto puede existir como tautómero sencillo o una mezcla de tautómeros . Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protón en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima; o los tautómeros de valencia así llamados en el compuesto que contiene una porción aromática. Resulta que un compuesto sencillo puede exhibir más de un tipo de isomerismo.
Los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, tal como un enantiómero sencillo o un diastereómero sencillo, o ser mezclas estereoisómericas , tales como una mezcla de enantiómeros , una mezcla racémica o una mezcla diastereomérica . Como tal, alguien con experiencia en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para los compuestos que experimentan epimerización in vivo, para la administración del compuesto en su forma (S) . Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluye síntesis a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida aquirales o resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diastereomérica, o derivación en aductos diastereoméricos seguidos por separación.
Cuando los compuestos proporcionados en la presente contienen una porción acídica o básica, también puede proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable (Véase, Berge et al., J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed. ; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
Los ácidos adecuados para el uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2 , 2-dicloroacético, ácidos aminoacilados , ácido adípico, ácido algínico, ácido ascorbíco, Ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, Ácido canforsulfónico, ácido (+) - ( IS) -canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilosulfúrico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hippúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±) -DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido laúrico, ácido maleico, ácido ( - ) -L-málico, ácido malónico, ácido ( ± ) -DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 , 5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+) -L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico, y ácido valérico.
Las bases adecuadas para el uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas primarias, secundarias, terciarias, y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, que incluyen L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2- (dietilamino) -etanol , etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazol, L-lisina, morfolina, 4- (2-hidroxietil ) -morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1- (2-hidroxietil) -pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2- (hidroximetil ) -1 , 3-propandiol , y trometamina .
El compuesto proporcionado en la presente también puede proporcionarse como un profármaco, que es un derivado funcional del compuesto y se convierte fácilmente en el compuesto principal in vivo. Los profármacos algunas veces son útiles debido a que en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto principal. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles para la administración oral, mientras que el compuesto principal no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el compuesto principal. Un profármaco puede convertirse en el fármaco principal por varios mecanismos, incluyendo, procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progrese in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. en "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, "Roche Ed. , APHA Acad. Pharm. Sci . 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed. , APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; ang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al . , Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al . , Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al . , Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad en "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al . , Ed. , Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al . , Eur . J. Drug Metab. Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol . 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol . 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci . 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc. , Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus , Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; y Waller et al., Br. J. Clin. Phar ac . 1989, 28, 497-507. 4.3 MÉTODOS PARA TRATAMIENTO, PREVENCIÓN Y ADMINISTRACIÓN En una modalidad, proporcionados en la presente se encuentran los métodos para tratar, prevenir, y/o manejar diversas enfermedades o trastornos que utilizan un compuesto proporcionado en la presente, incluyendo un enantiómero sencillo, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de los mismos, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Sin limitarse por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden controlar angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citocinas que incluyen, pero no se limitan a, TNF-a, IL-?ß, IL-12, IL-18, GM-CSF, y/o IL-6. Sin limitarse por una teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente pueden estimular la producción de ciertas otras citocinas que incluyen IL-10, y también actuar como una señal coestimulante para la activación de células T, resultando en la producción incrementada de citocinas tales como, pero no limitadas a, IL-12 y/o IFN-?. Además, los compuestos proporcionados en la presente pueden mejorar los efectos de las células NK y la citoxicidad celular mediada por el anticuerpo (ADCC) . Además, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser inmunomoduladores y/o citotoxicos, y de este modo, pueden ser útiles como agentes quimioterapéuticos . Por consecuencia, sin limitarse por una teoría particular, algunas o todas de las características poseídas por los compuestos proporcionados en la presente, puede describirlas utilizando en el tratamiento, manejo, y/o prevención de diversas enfermedades o trastornos. En alguna modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son citotóxicos.
Las enfermedades o trastornos tratables con los métodos proporcionado en la presente incluyen, pero no se limitan a, cáncer, trastornos asociados con angiogénesis , dolor que incluye Síndrome de Dolor Regional Complejo ("CRPS"), Degeneración Macular ("MD") y síndromes relacionados, enfermedades de la piel, trastornos pulmonares, trastornos relacionados con asbestos, enfermedades parasíticas, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos del SNC, lesión del SNC, aterosclerosis y trastornos relacionados, sueño disfuncional y trastornos relacionados, hemoglobinopatía y trastornos relacionados (por ejemplo, anemia), TNFa y otros trastornos relacionados con citocinas, y otras diversas enfermedades y trastornos .
Ejemplos de cáncer y padecimientos precancerígenos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,281,230 y 5,635,517 para Muller et al., en varias Publicaciones de Patente Estadounidense para Zeldis, incluyen las Publicaciones Nos. 2004/0220144A1, publicada el 4 de noviembre de 2004 (Tratamiento de Síndrome Mielodisplásico) ; 2004/0029832A1 , publicada el 12 de febrero de 2004 (Tratamiento de Varios Tipos de Cáncer); y 2004/0087546, publicada el 6 de mayo de 2004 (Tratamiento de Enfermedades Mieloproliferativas ) . Ejemplos también incluyen aquellos descritos en PCT/US04/14004 , presentada el 5 de mayo de 2004. Toda de estas referencias se incorpora en la presente en sus totalidades para referencia.
Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cánceres de piel, tal como melanoma; nodo linfo; pecho; cerviz; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; tiroides; riñon; páncreas; hueso; vaso; hígado; vejiga; laringe; pasajes nasales; y cánceres relacionados con SIDA. Los compuestos proporcionados en la presente se utilizan para tratar cánceres de la sangre y médula espinal, tales como mieloma múltiple y leucemias aguda y crónica, por ejemplo, leucemias linfoblásticas , mielógenas, linfocíticas , y mielocíticas . Los compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar, prevenir, o manejar ya sea tumores primarios o metastásicos .
Otros ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan a, malignidad avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis del cerebro múltiple, multiformas del glioblastoma, glioblastoma , glioma del tronco encefálico, tumor del cerebro maligno de prognosis escasa, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorectal Dukes C S D, carcinoma colorectal no extirpable, carcinoma epatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda del cariotipo, leucemia linfocítica crónica (CLL) , linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula T cutáneo, linfoma de célula B cutáneo, linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular de bajo grado, melanoma metastásico (melanoma localizado, incluyendo, pero no limitado a, melanoma ocular) , mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusión pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma del tejido suave, escleroderma, vasculitis cutánea, histiocitosis celular de Langerhans , leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata refractaria de hormona, sarcoma del tejido suave de alto riesgo resectado, carcinoma hepatocelular no extirpable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer de trompas de falopio, cáncer de próstata independiente andrógeno, cáncer de próstata no metastásico de fase IV dependiente de andrógeno, cáncer de próstata insensible a la hormona, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular, carcinoma tiroideo medular y leiomioma. En ciertas modalidades, el cáncer es metastásico. En ciertas modalidades, el cáncer es refractario o de resistencia a la quimioterapia o radiación.
En otra modalidad, proporcionados en la presente se encuentran los métodos para tratar, prevenir o manejar varias formas de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda, incluyendo leucemias que son reincidentes, refractarias o resistentes, como se describió en la Publicación Estadounidense No. 2006 / 0030594 , publicada el 9 de febrero de 2006 , la cual se incorpora en su totalidad para referencia. El término "leucemia" se refiere a neoplasmas malignos de los tejidos hematopoyéticos . La leucemia incluye, pero no se limita a, leucemia linfocítica crónica, ' leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser reincidente, refractaria o resistente a la terapia convencional. El término "recaída" se refiere a una situación dónde los pacientes que han tenido una remisión de leucemia después de la terapia, tienen un retorno de las células de leucemia en la médula y una disminución en las células sanguíneas normales. El término "refractaria o resistente" se refiere a una circunstancia dónde los pacientes, aún después del tratamiento intensivo, tienen células de leucemia residuales en su médula.
En todavía otra modalidad, proporcionados en la presente están los métodos para tratar, prevenir o manejar varios tipos de linfomas, incluyendo Linfoma No de Hodgkin (NHL) . El término "linfoma" se refiere a un grupo heterogeno de neoplasmas que surge en los sistemas reticuloendoteliales y linfáticos. "NHL" se refiere a la proliferación monoclonal maligna de las células linfoide en sitios del sistema inmunológico, incluyendo los nodos linfo, médula ósea, bazo, hígado y tracto gastrointestinal. Los ejemplos de NHL incluyen, pero no se limitan a, linfoma de células del manto, MCL, linfoma linfocítica de diferenciación intermedia, linfoma linfocítica intermedia, ILL, linfoma linfocítica diferenciada escasamente difusa, PDL, linfoma centrocítica, linfoma celular dividida en pequeña propagación, DSCCL, linfoma folicular y cualquier tipo de linfomas de células del manto que pueden verse bajo el microscopio (linfoma de zona nodular, difusa, blástica y de manto) .
Ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, angiogénesis no deseada que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedad neovascular de retina, y rubeosis (neovascularización del ángulo) . Los ejemplos específicos de las enfermedades y trastornos asociados con o caracterizados por, angiogénesis no deseada incluyen, pero no se limitan a, endometriosis , enfermedad de Crohn, deficiencia cardiaca, deficiencia cardiaca avanzada, deterioro renal, endotoxemia, síndrome de ataque tóxico, osteoartritis , repetición del retrovirus, desgaste, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbesto, trastorno veterinario, hipercalcemia asociada con malignidad, apoplejía, ataque circulatorio, periodontitis , gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria y síndrome de eliminación de 5q.
Ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la Publicación de Patente Estadounidense. No. 2005/0203142, publicada el 15 de septiembre de 2005, que se incorpora en la presente para referencia. Los tipos específicos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor mezclado de dolor nociceptivo y neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y dolor post-operativo .
Ejemplos de dolor nociceptivo incluyen, pero no se limitan a, dolor asociado con quemaduras químicas o termales, cortes de la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis y dolor miofascial.
Ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, CRPS tipo 1, CRPS tipo II, distrofia de reflejo simpático (RSD) , reflejo de distrofia neurovascular, distrofia de reflejo, síndrome de dolor simpáticamente mantenido, causalgia, atrofia Sudeck de hueso, algoneurodistrofia, síndrome de hombro-mano, distrofia post-traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia post herpética, dolor relacionado con cáncer, dolor en miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de lesión de la médula espinal, dolor post-ataque central, radiculopatia, neuropatía diabética, dolor post-ataque, neuropatía luética, y otros padecimientos neuropáticos de dolor como aquéllos inducidos por drogas tales como vincristina y velcade. Como se utiliza en la presente, los términos "síndrome de dolor regional complejo", "CRPS" y "CRPS y síndromes relacionados" significan un trastorno de dolor crónico caracterizado por uno o más de siguiente: dolor, si es espontáneo o evocado, incluyendo alodinia (contestación dolorosa a un estímulo que no es normalmente doloroso) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que normalmente es sólo ligeramente doloroso) ; dolor que es desproporcionado al evento incitante (por ejemplo, años de dolor severo después de un esguince del tobillo) ; dolor regional que no se limita a una distribución del nervio periférico sencillo; y desregulación autonómica (por ejemplo, edema, alteración en el flujo sanguíneo e hiperhidrosis) asociado con cambios en la piel trópicos (anormalidades de crecimiento de pelo y uñas y ulceración cutánea) .
Ejemplos de MD y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación de patente Estadounidense No. 2004/0091455, publicada el 13 de mayo de 2004, la cual se incorpora en la presente para referencia. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, MD (seco) atrófico, MD (húmedo) exudativo, maculopatía relacionada con la edad (ARM) , neovascularización coroidal (CNVM) , separación del epitelio de pigmento retinal (PED) y atrofia del epitelio de pigmento retinal (RPE) .
Ejemplos de enfermedades superficiales incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la Publicación Estadounidense No. 2005/0214328A1 , publicada el 29 de septiembre de 2005 que se incorpora en la presente para referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, queratosas y síntomas relacionados, enfermedades de la piel o trastornos caracterizados con crecimientos excesivos de la epidermis, acné y arrugas. Como se utiliza en la presente, el término "queratosis" se refiere a cualquier lesión en la epidermis marcada por la presencia de crecimientos excesivos circunscritos de la capa córnea, mientras incluyen pero no limitan a queratosis actínica, queratosis seborréica, queratoacantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier) , queratosis folicular invertida, queratoderma del palmoplantar (PPK, queratosis palmaris et plantaris), queratosis pilaris y queratosis de estuco. El término "queratosis actínico" también se refiere a la queratosis senil, queratosis senilis, verruga senilis, plana senilis, queratosis solar, queratoderma o queratoma. El término "queratosis seborráica" también se refiere a la verruga seborréica, verruga senil o papiloma de célula basal. La queratosis se caracteriza por uno o más de los siguientes síntomas: apariencia áspera, escamosa, pápulas eritematosas , placas, espículas o nodulos en superficies expuestas (por ejemplo, cara, manos, orejas, cuello, piernas y tórax), excrecencias de queratina llamadas como cuernos cutáneos, hiperqueratosis , telangiectasias , elastosis, lentigines pigmentada, acantosis, paraqueratosis , disqueratoses , papilomatosis , hiperpigmentacion de las células básales, atipia celular, figuras mitóticas, adherencia de célula-célula anormal, hidratado inflamatorio denso y predominio pequeño de carcinomas de célula escamosa.
Ejemplos de enfermedades de la piel o trastornos caracterizados con los crecimientos excesivos de la epidermis incluyen, pero no se limitan a, cualesquier condiciones, enfermedades o trastornos marcados por la presencia de crecimientos excesivos de la epidermis, incluyendo pero sin limitarse a, infecciones asociadas con virus del papiloma, queratosis arsenical, señal de Leser-Tréla , disqueratoma verrugosa (WD) , espinulosa tricostasis (TS) , variabilis de eritroqueratodermia (EKV) , ictiosis fetal (ictiosis de arlequín) , almohadillas articulares, melanoacantoma cutáneo, poroqueratosis , psoriasis, carcinoma de célula escamosa, papilomatosis confluente y reticulada (CRP) , acrocordones , cuerno cutáneo, enfermedad de cowden (síndrome de hamartoma múltiple) , nigra papulosa dermatosis (DPN) , síndrome de nevo epidérmico (ENS) , ichtiosis vulgaris, mulusco contagioso, prurigo nodularis y acantosis nigricans (AN) .
Ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense. No. 2005/0239842A1 , publicada el 27 de octubre de 2005 que se incorpora en la presente para referencia. Ejemplos específicos incluyen hipertensión pulmonar y trastornos relacionados. Ejemplos de hipertensión pulmonar y los trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: hipertensión pulmonar primaria (PPH) ; hipertensión pulmonar secundaria (SPH) ; PPH familiar; PPH esporádico; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión arterial pulmonar (PAH) ; hipertensión de arteria pulmonar; hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA) ; arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar de clases funcionales I a IV; e hipertensión pulmonar asociada con, relacionado a, o secundaria a, disfunción del ventrículo izquierdo, enfermedad valvular mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, desagüe venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vasular de colágeno, enfermedad congénita del corazón, infección del virus VIH, drogas y toxinas tal como fenfluraminas , enfermedad congénita del corazón, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del pulmón intersticial, respiración trastornada por el sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a alta altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, enfermedad de hoz celular, otro trastorno de coagulación, tromboembolia crónica, enfermedad del tejido conjuntivo, lupus incluyendo lupus sistémico y cutáneo, esquistosomiasis , sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Ejemplos de trastornos relacionados con asbestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense. No. 2005/0100529, publicada el 12 de mayo de 2005 que se incorpora en la presente para referencia. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, mesotelioma, asbestosis, efusión pleural maligna, efusión exudativa benigna, placas pleurales, calcificación pleural, espesor pleural difuso, atelectasis redondeado, masas fibróticas y cáncer pulmonar.
Ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense. No. 2006/0154880, publicada el 13 de julio de 2006 que se incorpora en la presente para referencia. Las enfermedades parasitarias incluyen enfermedades y trastornos provocados por parásitos intracelulares humanos tal como, pero no limitados a, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. trópica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansoníi , S. haematobium, Trypanosoma ssp. , Toxoplasma ssp., y O. volvulus. Otras enfermedades y trastornos provocados por parásitos intracelulares no humanos, tales como pero no limitados a, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Citauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., y Theileria ssp., también se abarcan. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis , toxoplasmosis , meningoencefalitis, queratitis, amebiasis, giardiasis, criptosporidiosis , isosporiasis , ciclosporiasis , microsporidiosis , ascariasis, trichuriasis , ancilostomiasis , estrongiloidiasis , toxocariasis , triquinosis, filariasis linfático, oncocerciasis , filariasis, esquistosomiasis y dermatitis provocada por esquistosomas de animal.
Ejemplos de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense. No. 2006/0188475, publicada el 24 de agosto de 2006 que se incorpora en la presente para referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no limitan a, deficiencia de adenosina desaminasa, deficiencia de anticuerpos con Igs normal o elevado, ataxia-tenlangiectasia, síndrome de linfocito desnudo, inmunodef iciencia inconstante común, deficiencia Ig con hiper-IgM, eliminaciones de cadena pesada Ig, deficiencia IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgenesis reticular, síndrome de Nezelof, deficiencia de subclase IgG selectivo, hipogamaglobulinemia transiente de la infancia, síndrome de Wistcott-Aldrich, agamaglobulinemia ligada a X, inmunodeficiencia combinada severa ligada a X.
Ejemplos de trastornos del SNC incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense. No. 2005/0143344A1 , publicada el 30 de junio de 2005 que se incorpora en la presente para referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, Esclerosis Secundaria Amiotrófica, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Esclerosis múltiple, otros trastornos neuroinmunológicos tales como Síndrome de Tourette, delirio o perturbaciones en la conciencia que ocurren durante un período corto de tiempo, y trastorno amnésico o deterioros de memoria discretos que ocurren en la ausencia de otros deterioros del sistema nervioso central .
Ejemplos de lesiones del SNC y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense. No. 2006/0122228, publicada el 8 de junio de 2006 que se incorpora en la presente para referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, lesión del SNC/daño y síndromes relacionados, incluyen, pero no se limita a, lesión del cerebro primaria, lesión del cerebro secundaria, lesión del cerebro traumática, lesión del cerebro focal, lesión axonal difusa, lesión de cabeza, conmoción, síndrome de post-conmoción, contusión cerebral y laceración, hematoma subdural, hematoma epidérmico, epilepsia post-traumática, estado vegetativo crónico, SCI completo, SCI incompleto, SCI agudo, SCI subagudo, SCI crónico, síndrome del cordón central, síndrome Brown-Sequard, síndrome del cordón anterior, síndrome de cono terminal, síndrome de cauda equina, ataque neurogénico, ataque espinal, nivel alterado de conciencia, dolor de cabeza, náusea, émesis, pérdida de memoria, vértigo, diplopia, visión borrosa, inestabilidad emocional, perturbaciones del sueño, irritabilidad, incapacidad para concentrarse, nerviosismo, deterioro conductual, déficit cognoscitivo y crisis.
Otras enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades virales, genéticas, alérgicas, y autoinmune. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, VIH, hepatitis, síndrome de estrés respiratorio del adulto, síndromes de reabsorción ósea, enfermedades respiratorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis quística, ataque séptico, sepsis, ataque endotóxico, ataque hemodinámico, síndrome de sepsis, daño de reperfusión post isquémico, meningitis, psoriasis, enfermedad de fibrosis, caquexia, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo al injerto, enfermedad auto-inmune, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, lupus eritrematoso sistémico, ENL en lepra, daño por radiación, cáncer, asma, o daño alveolar hiperoxico.
Los ejemplos de aterosclerosis y padecimientos relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense No. 2002/0054899, Publicada el 09 de mayo de 2002, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, todas las formas de padecimientos que involucran aterosclerosis, incluyendo restenosis después de la intervención de vasculación tal como angioplastia , estenosis, aterotomía e injerto. Todas las formas de intervención vascular se contemplan por la descripción que incluyen enfermedades del sistema cardiovascular y renal, tal como, pero no limitado a, angioplastia renal, intervención coronaria percutánea (PCI) , angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) , angioplastia transluminal percutánea carotidea (PTA) , injerto de derivación coronaria, angioplastia con implantación de stent, intervención transluminal percutánea de las arterias iliacas, arterias femoral o poplítea, e intervención quirúrgica utilizando injertos artificiales impregnados. La siguiente gráfica proporciona un listado de arterias sistémicas principales que pueden estar en necesidad del tratamiento, todos de los cuales se contemplan por la descripción: Arteria Área Corporal Suministrada Axialmente Hombro y axila Braquial Brazo Superior Braquiocefálico Cabeza, cuello y brazo Celiático Dividir a la izquierda del gástrico, esplénico y las arterias hepáticas Carótida común Cuello Iliaco común Dividir en arterias iliacas externas e interiores Coronario Corazón Femoral profundo Muslo Digital Dedos Dorsalis pedís Pie Carótida externa Regiones de cabeza externa y cuello Iliaca externa Arteria Femoral Femoral Muslo Gástrica Estómago Hepática Hígado, vesícula, páncreas y duodeno Mesentérica inferior Colon descendente, recto y la pared pélvica Carótida interior Regiones de cabeza interna y cuello Iliaca interior Recto, vejiga urinaria, genitales externos, músculos de las nalgas, útero y vagina Gástrica izquierda Esófago y estómago Sacral Media Sacro Ováricos Ovarios Arco Palmar Mano Peroneal Pantorrilla Popliteal Rodilla Tibia posterior Pantorrilla Pulmonar Pulmones Radial Antebrazo Renal Riñon Esplénica Estómago, páncreas y bazo Subclavia Espalda Mesentérico superior Páncreas, intestino delgado, colon ascendente y transverso Testicular Testículos Cubital Antebrazo Ejemplos de síndromes de sueño dis funcional y relacionados, incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense No. 2005/0222209A1, publicada el 6 de octubre de 2005, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, terrores nocturnos, sonambulismo de comer dormido, y sueño disfuncional asociado con padecimientos neurologicos o inflamatorios crónicos . Los padecimientos neurologicos inflamatorios crónicos incluyen, pero no se limitan a, Síndrome de Dolor Regional Complejo, dolor crónico de espalda baja, dolor musculoesquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con el cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabéticas, post-herpética, traumática o inflamatoria) , y trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis secundaria amiotrófica, esclerosis múltiple, Enfermedad de Huntington, bradicinesia, rigidez muscular, temblores parkinsonianos , modo de andar parkinsoniana, paralización de movimiento; depresión; memoria a largo plazo defectuosa, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) , demencia, inestabilidad postural, trastornos hipocinéticos ; trastornos sinucleína, atrofia de sistemas múltiples; degeneración estriatonigral , atrofia olivopontocerebelosa, síndrome de Shy-Drager, enfermedad neuronal motriz con características de Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy; trastornos por patología de la Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal ; demencia frontotemporal , trastornos de patología amiloide, deficiencia cognitiva suave; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz ; enfermedad de Chediak-Hagashi ; ataxia espinocerebelar SCA-3; distonia X-unidas a parkinsonismo, enfermedad de prion, trastornos hipercinéticos , corea, balismo; temblores de distonia; Esclerosis Secundaria Amiotrófica (ALS) ; trauma y mioclonías del SNC.
Los ejemplos de hemoglobinopatía y trastornos relacionados, incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación Estadounidense No. 2005/0143420A1 , publicada el 30 de junio de 2005, la cual se incorpora aquí para referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, hemoglobinopatías , anemia de células falciformes, y cualquier otros trastornos relacionados con la diferenciación de células CD34+.
Los Ejemplos de TNFa y otras citocinas de trastorno relacionadas incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en WO 98/03502 y WO 98/54170, ambos de los cuales se incorporan en la presente en sus totalidades para referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: endotoxemia o síndrome de ataque tóxico; caquexia; síndrome de angustia respiratoria del adulto; enfermedades de reabsorción ósea tales como artritis; hipercalcemia; Reacción de Injerto contra Huésped; malaria cerebral; inflamación; crecimiento tumoral; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; lesión por reperfusión, infarto al miocardio; ataque circulatorio;; artritis reumatoide, enfermedad de Crohn; infección por VIH y SIDA; otros trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros padecimientos artríticos, ataque séptico, septis, ataque endotóxico, enfermedad de huésped contra injerto, enfermedad degenerativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistemico, ENL en lepra, VIH, SIDA, e infecciones oportunistas en SIDA; trastornos relacionados con cA P tal como ataque séptico, sepsis, ataque endotóxico, ataque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión de reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacterial, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo al injerto, padecimientos oncogénicos o cancerosos, asma, enfermedad de autoinmune, daños por radiación, y daño alveolar hiperóxico, infecciones virales, tales como aquellas provocadas por el virus del herpes, conjuntivitis viral, o dermatitis atópica.
En ciertas modalidades, el uso de los compuestos proporcionados en la presente y varias aplicaciones inmunológicas , en particular, como adyuvantes de vacuna, particularmente adyuvantes de vacuna anticancerigena, como se describe en la Publicación Estadounidense No. 2007/0048327, publicada el 1 de marzo de 2007, la cual se incorpora en la presente en su totalidad para referencia, también se abarca. Este aspecto de la descripción también abarca el uso de compuestos proporcionados en combinación con vacunas para tratar o prevenir cáncer o enfermedades infecciosas, y otros diversos usos de compuestos inmunomoduladores tal como reducción o desensibilización de reacciones alérgicas.
Dependiendo del padecimiento, trastorno, o enfermedad que va a tratarse y el padecimiento del sujeto, un compuesto proporcionado en la presente puede administrarse en forma oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, ICV, inyección intracistemal o infusión, inyección subcutánea, o implantes), inhalación, rutas de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual, y/o tópica (por ejemplo, transdérmica o local) , y pueden formularse solas o juntas en unidad de dosis adecuada con un vehículo, portador, diluyente, excipiente, o una mezcla, farmacéuticamente aceptable de los mismos, apropiados para cada ruta de administración.
La dosis puede estar en la forma de una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más sub-dosis que se administran en intervalos apropiados por días. La dosis o sub-dosis puede administrarse en la forma de unidades de dosis que contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1,000 mg, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg del o los ingredientes activos por unidad de dosis, y si el padecimiento de los pacientes lo requiere, la dosis puede, a modo de alternativo, administrarse como una infusión continua .
En ciertas modalidades, un nivel de dosis apropiado es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg por peso corporal del paciente en kg por día (mg/kg por día) , aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg por día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día, o aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día, la cual puede administrarse en dosis sencilla o múltiple. El nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Dentro de este margen, la dosis puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.0, de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 10, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/kg por día.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1,000 mg del ingrediente activo, de manera particular aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900, y aproximadamente 1,000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis en el paciente que va tratarse. Las composiciones pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, incluyendo una vez, dos veces, tres veces, y cuatro veces por día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud en general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, la severidad del padecimiento particular, y la terapia experimentada por el huésped. 4.4 AGENTES ACTIVOS SECUNDARIOS Los compuestos proporcionados en la presente también se combinan o utilizan en combinación con otros agentes terapéuticos que utilizan el tratamiento, prevención y/o manejo de varias enfermedades o trastornos para los cuales los compuestos proporcionados en la presente son útiles. Se cree que ciertas combinaciones pueden trabajar sinergísticamente en el tratamiento de tipos particulares de enfermedades o trastornos y padecimientos y síntomas asociados con las enfermedades o trastornos. Un compuesto proporcionado en la presente, incluye un enantiómero sencillo, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de los mismos, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, también puede trabajar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos agentes activos secundarios, y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el término "en combinación" incluye el uso de más de uno de los agentes terapéuticos. Sin embargo, el uso del término "en combinación" no se restringe al orden o ruta en el cual los agentes terapéuticos se administran a un sujeto con un padecimiento, trastorno, o afección. Un primer agente terapéutico (por ejemplo, un agente terapéutico tal como un compuesto proporcionado en la presente) puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes) , concomítantemente con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de un agente terapéutico secundario en un sujeto que va tratarse.
La idoneidad de una ruta particular de administración empleada para un agente activo en particular dependerá del agente activo en sí (por ejemplo, si puede administrarse oralmente sin la descomposición previa a la entrada de la corriente sanguínea) y la enfermedad que se trata. En ciertas modalidades, la ruta de administración para los compuestos proporcionados en la presente es oral. En ciertas modalidades, las rutas de administración para los agentes o ingredientes activos secundarios proporcionados en la presente son aquellos como se describe en Physicians Desk Reference, 1755-1760 (56a ed. , 2002) En una modalidad, el agente activo secundario se administra intravenosa o subcutáneamente y una vez o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del agente activo secundario dependerá el agente específico utilizado, el tipo de enfermedad que se trata o maneja, la severidad y la etapa de la enfermedad, y la o las cantidades de los compuestos proporcionados aquí y cualesquier agentes activos adicionales opcionales concurrentemente administrados al paciente.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adverso o no deseados asociados con la terapia convencional que incluye, pero no se limita a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia de biológica e inmunoterapia . Los compuestos proporcionados aquí y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes de, o durante o después de la ocurrencia de los efectos adversos asociados con la terapia convencional .
Cuando un compuesto proporcionado en la presente se utiliza contemporáneamente con uno o más agentes terapéuticos, una composición farmacéutica que contiene tales otros agentes además de los compuestos proporcionados en la presente, puede utilizarse pero no requerirse. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente incluyen aquellas que también contienen uno o más agente terapéuticos, además de un compuesto proporcionado en la presente.
Uno o más ingredientes o agentes activos secundarios pueden utilizarse en los métodos y composiciones proporcionadas en la presente. Los agentes activos secundarios pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas sintéticas, organometálicas, u orgánicas).
Ejemplos de agentes activos de molécula grande incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento nematopoyético, citocinas, y anticuerpos monoclonales y policlonales . Los ejemplos específicos de los agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (tales como, por ejemplo, SGN-40, Herceptina, rituximab) ; inhibidores de istona desacetilasa (tales como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824) ; inhibidores de proteína-90 de ataque al corazón (tal como, por ejemplo, 17-AAG) ; inhibidores de cinasas del receptor de factor-1 de crecimiento similar a insulina; inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial bascular (tales como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor de factor de crecimiento de insulina; inhibidores de aciltransferasa del ácido lisofosfatídico; inhibidores de cinasa IkB; inhibidores p38MAPK; inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL) ; anticuerpos HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Hercepti®) y pertuzumab (Omnitarg™) ) ; anticuerpos VEGFR (tales como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin™) ) ; inhibidores VEGFR (tal como, por ejemplo, inhibidores cinasas específicos flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584) ; inhibidores de P13K (tales como, por ejemplo, wortmanina) ; inhibidores de C-Met (tal como, por ejemplo, PHA-665752 ) ; anticuerpos monoclonales (tales como, por ej mplo, ri uximab (Rituxan®) , tositumomab (Bexxar®) , edrecolomab (Panorex®) y G250) ; y anticuerpos anti-TNF-a. Los ejemplos de agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-cancerígenos de molécula pequeña y antibióticos (por ejemplo, claritromicina) .
Los compuestos activos secundarios específicos pueden combinarse con compuestos proporcionados en la presente variando la dependencia en la indicación específica que va a tratarse, prevenirse o manejarse.
Por ejemplo, para el tratamiento, prevención y administración de cáncer, los agentes activos secundarios incluyen, pero no se limitan a: semaxanib; ciclosporina; etanercepto ; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina ; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino ; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida,- citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de drornostañolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato estramustina de sodio; etanidazol; etoposido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil ; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótido, acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina ; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurin; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina ; estreptozocina ; sulofenur; talisomicina ; tecogalan sódico; taxotero; tegafur; clorhidrato de teloxantrono ; temoporfin; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato ; glucuronato de trimetrexato; triptorelin; clorhidrato tubulozol; uracil mustard; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina.
Otros agentes secundarios incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo ; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina ; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolido ; inhibidores de angiogenesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 anti-dorsalizing morfogenética; antiandrógeno carcinoma prostética; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; afidicolin glicinato; moduladores del gen de apoptosis; moduladores; reguladores del apoptosis; ácido apurínico; ara- CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivado de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilstaurosporina; derivado de beta lactamas; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafido; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina butionina; calcipotriol ; calfostina; derivado de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores (ICOS) de caseína quinasa; castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorinas; Sulfonamida de cloroquinoxalina ; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogo clomifen; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de com retastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol; criptoficin 8; A derivados A criptoficin; curacin A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnin B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnin B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol ; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxol; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de la estramustina; agonistas de los estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestaño; fostriecina; fotemustina; gadolinio texapirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato ; imatinib (Gleevec®) , imiquimodo; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidor del receptor del factor-1 del crecimiento semejante a la insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleuquinas ; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina,- isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F; lamelarin-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de leucocito; leuprolida+estrógeno+proges erona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamida lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; lutetio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de matriz de metaloproteinasa; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida ; inhibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina factor del crecimiento del fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadrotropina coriónica humana; lípido monofosforilo A + pared sk celular miobacterio; mopidamol; agente de mostaza contra el cáncer; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacterial ; miriaporona; N-acetildinalina ; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina ; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimerseno (Genasense®) ; 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductor oral de citocina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido de pamidrónico; panaxitriol ; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfonato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida ; alcohol de perililo; fenazinomicina; fenilacetato ; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidróxido de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejos de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en la proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosido foforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado piroxilado de polioxietileno de hemoglobina antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores ras de farnesil-prote na transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl ; ruboxilo; safingol; saintop na; sarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescence; oligonucleótidos sensibles; inhibidores de transduccion de señal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; prote na enlazante de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores estromelisina; sulfinosina; antagonista superactivo de péptido intestinal vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio ; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista del receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina ; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina-quinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de la uroquinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y estimalamero de zinostatina .
Agentes activos secundarios específicos incluyen, pero no se limita a, 2-metoxiestradiol , telomestatina, inductores de apoptosis en células de mieloma múltiples (tal como, por ejemplo, TRAIL) , estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomib, oblimerseno (Genasense®) , remicado, docetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, alfa interferón, alfa interferón pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol , pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sodio (Emcyt®) , sulindac y etoposida.
Del mismo modo, ejemplos de agentes secundarios específicos de acuerdo con las indicaciones a considerarse, prevenirse o administrarse pueden encontrarse en las siguientes referencias, todas de las cuales se incorporan en la presente en su totalidad: Pat . Norteamericanas Nos. 6,281,230 y 5,635,517; Sol. Norteamericanas Nos. 10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154 y 10/981,189; y Sol. Prov. Norteamericanas Nos. 60/554,923, 60/565,172, 60/626,975, 60/630,599, 60/631,870 y 60/533,862.
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de dolor incluyen, pero no se limita a, los utilizados terapéuticos convencionales para tratar o evitar dolor como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos , anxiolíticos , bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, anti-inflamatorios , inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores , agonistas o antagonistas del receptor alfa-adrenérgico, agentes inmunosupresivos , corticoesteroides , oxígenos hiperbárico, quetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA, y otros encontrados terapéuticos, por ejemplo, en el Physícian's Desk Reference 2003. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ácido acetil salicílico (Aspirin®) , celecoxib (Celebrex®) , Enbrel®, quetamina, gabapentina (Neurontin®) , fenitoina (Dilantin ) , carbamazepina (Tegretol ) , oxcarbazepina (Trileptal®) , ácido valpróico (Depakene®) , sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, quetorolac (Acular®) , tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO) , clonidina (Catapress®) , bretilio, quetanserina, reserpina, droperídolo, atropina, fentolamina, bupivacaina, lidocaina, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®) , amitriptilina (Elavil®) , imipramina (Tofranil®) , doxepina (Sinequan®), clomipramina (Anafranil®) , fluoxetina (Prozac®) , sertralina (Zoloft®) , nefazodona (Serzone®) , venlafaxina (Effexor®) , trazodona (Desyrel®) , bupropiona (Wellbutrin®) , mexiletina, nifedipina, propranolol, tramado1 , lamotrigina, ziconotida, quetamina, dextrometorfano, benzodiazepinas , baclofeno, tizanidina y fenoxibenzamina .
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de MD y síndromes relacionados incluyen, pero no se limita a, un esteroide, un sensibilizador ligero, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona del crecimiento, un factor neutrotrófico, un regulador de neovascularizacion, un anticuerpo anti-VEGF, un prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto de antiangiogenesis , o una combinación de los mismos. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, rhuFab, interferón-2a, pentoxifilina, etiopurpurina de estaño, motexafin lutecio, 9-fluoro-11, 21-dihidroxi-16 , 17-1-metiletilidin-bis (oxy)pregna-1 , 4-dien-3 , 20-diona, latanoprost (véase Patente Norteamericana No. 6,225,348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivado, macrolidos, metronidazol (Patente Norteamericana Nos. Patente. 6,218,369 y 6,015,803), genisteina, genistina, genistina de 6'-0-Mal, genisteina de 6'-0-Ac, daidzeina, daidzina, daidzina de 6'-0-Mal, daidzina de 6'-0-Ac, gliciteina, glicitina, glicitina de 6 ' -O-mal , biochanina A, formononetina (Patente Norteamericana No. 6,001,368), acetomida de triamcinolona, dexametasona (Patente Norteamericana No. 5,770,589), talidomida, glutationa (Patente Norteamericana No. 5,632,984), factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) , transformador de crecimiento de factor b (TGF-b) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factor activador de plasminógeno tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals ) , LY333531 (Eli Lilly), Miravant, e implante RETISERT (Bausch & Lomb) . Todas las referencias citadas en lo anterior se incorporan en la presente en su totalidad para referencia.
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de enfermedades de la piel incluyen, pero no se limita a, agentes gueratolíticos , retinoides, a-hidroxi ácidos, antibióticos, colágeno, toxina botulino, interferón e inmunomoduladores . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, tretinoina, isotretinoina, antibióticos, colágeno, toxina botulino, interferón, corticosteroide, ácido transretinóico y colágenos tal como colágeno de placenta humana, colágeno de placenta animal, Dermalogeno, AlloDermo, Fascia, Cimetra, Autologen, Ziderm, Ziplast, Resoplast e Isolageno .
Ejemplos agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de hepertensión pulmonar y los trastornos relacionados incluyen, pero no se limita a, anticoagulantes, diuréticos, glicósidos cardíacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, inhibidores de PDE V) , inhibidores de endopeptidasa, agentes disminuidores de lípidos, inhibidores de tromboxano y otros conocidos terapéuticos para reducir la presión arterial pulmonar. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, warfarina (Coumadin®) , un diurético, un glicósido cardíaco, digoxin-oxígeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador como prostaciclina (por ejemplo, prostaglandina 12 (PGI2) , epoprostenol (EPO, Floran ) , treprostinilo (Remodulin ) , óxido nítrico (NO) , bosentano (Tracleer®) , amlodipina, epoprostenol (Floran®) , treprostinilo (Remodulin®) , prostaciclina , tadalafilo (Cialis®) , simvastatina (Zocor®) , omapatrilat (Vanlev®) , irbesartano (Avapro®) , pravastatina ( Pravachol®) , digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafilo (Viagra®) .
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de trastornos relacionados a asbesto incluyen, pero no se limitan a, antraciclina, platino, agente de alguilación, oblimerseno (Genasense®) , cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, taxotera, irinotecano, capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina.
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención 1 y/o manejo de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina , hidroxicloroquina, proguanil, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol , nifurtimox, benznidazol, amfotericina >B, compuestos antimonio pentavalentes (por ejemplo, estiboglucuronato de sodio) , interferón gamma, itraconazol, una combinación de promastigotes muertos y BCG, leucovorin, corticosteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serolog a) , trimetoprim y sulfametoxazol .
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a: antibióticos (terapéutico o profiláctico) como, pero no limitado a, ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas , estreptomicina, kanamicina y eritromicina; antivirales tales como, pero no limitados a, amantadina, rimantadina, aciclovir y ribavirina; inmunoglobulina; plasma; fármacos mejoradores inmunológicos tales como, pero no limitados a, levamisol e isoprinosina; biológicos tales como, pero no limitados a, gammaglobulina, factor de transferencia, interleuquinas e interferones ; hormonas tales como, pero no limitados a, timico; y otros agentes inmunológicos tales como, pero no limitados a, estimuladores de célula B (por ejemplo, BAFF/BlyS) , citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4 e IL-5) , factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-a) , anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 e IgM) , oligonucleótidos que contienen motivos CpG no metilados, y vacunas (por ejemplo, vacunas de péptido viral y de tumor) .
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de CNS trastornos incluyen, pero no se limitan a: agonista o antagonista de dopamina, tal como, pero no limitados a, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol , clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR y Symmetrel; un inhibidor de MAO, tales como, pero no limitados a, iproniazid, clorgilina, fenelzina e isocarboxazid; un inhibidor de COMT, tales como, pero no limitados a, tolcapona y entacapona; un inhibidor de colinesterasa, tales como, pero no limitados a, saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxim, endrofonio, piridostigmina y demecario; agente antiinflamatorio, tales como, pero no limitados a, sodio de naproxeno, diclofenaco de sodio, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Inmuno Globulina Rho-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimo, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicilico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina, cetorolac, diclofenaco, flurbinprofen, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona , oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de sodio de oro, auranofin, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otro glucocorticoides; y agente antiemético, tales como, pero no limitados a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, monoetanolamina de acetilleucina , alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina , bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metallatal, metopimazina, nabilon, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de lesiones de CNS y los síndromes relacionados incluyen, pero no se limita a, agentes inmunomodulatorios , agentes in unosupresivos , antihipertensivos , anticonvulsantes , agentes fibrinolíticos , agentes antiplaqueta, antipsicóticos , antidepresivos, benzodiazepinas , buspirona, amantadina y otros agentes conocidos o convencionales usados en pacientes con lesión/daño de CNS y síndromes relacionados. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: esteroides (por ejemplo, glucocorticoides , tales como, pero no limitados a, metilprednisolona , dexametasona y betametasona; agente antiinflamatorio, incluyendo, pero no limitados a, naproxen de sodio, diclofenaco de sodio, diclofenaco de potasio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofen, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Inmuno Globulina RHo-D, mofetilo de micofenilato , ciclosporina , azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico , salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, sodio de meclofenamato, tolmetina, cetorolac, diclofenaco, flurbinprofen, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de sodio de oro, auranofin, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona ; un análogo cAMP que incluye, pero no se limita a, db-cAMP; un agente que comprende una droga de metilfenidato que comprende 1-treo-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, y una mezcla de los mismos; y un agente diurético tal como, pero no limitado a, manitol, furosemida, glicerol, y urea.
Ejemplos de agentes activos secundarios que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o manejo de sueño disfuncional y los síndromes relacionados incluye, pero no se limitan a, agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor de reincorporación de serotonina selectiva, un agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato) , agente antiarítmico, un agente de bloqueo de canal de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente de opioide, un segundo compuesto inmunomodulador , un agente de combinación, y otros agentes conocidos o convencionales usados en la terapia del sueño. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina , benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina , clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazid, tolcapona, entacapona, saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, monoxim de diacetilo, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxen sódico, diclofenaco de sodio, potasio de diclofenaco, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Inmuna Globulina RHo-D, mofetil de micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicólico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, cetorolac, diclofenac, flurbinprofen, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona , oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofin, rnetotrexato, colquicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona , betametasona y otros glucocorticoides , metoclopromida , domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metallatal , metopimazina , nabilona, oxipemdil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol , tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, y mezclas de los mismos .
Ejemplos de agentes activos secundariosa que pueden utilizarse para el tratamiento, prevención y/o gestión de hemoglobinopatia y trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: interleuquinas , tal como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y canaripox IL-2), IL-10, IL-12, e IL-18; interferones , tal como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gamma-I b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; óxido nítrico; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; véase Patente Estadounidense No. 5,800,819); antagonistas del canal Gardos tal como clotrimazol y derivados de triaril metano; Deferoxamina; proteína C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto de sangre tal como Hemospan™ o Hemospan™ PS (Sangart) .
La dosificación dada dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se observa que los valores de dosificación también variarán con la severidad del padecimiento que se aliviará. Además, se entenderá que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos y los programas deberán ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
La proporción en peso de un compuesto se proporciona en la presente en el ingrediente activo secundario dependiendo de la dosificación efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosificación efectiva en cada uno. De este modo, por ejemplo, cuando un compuesto se proporcionado en la presente, se combina con un agonista PPAR, la proporción en peso del compuesto proporcionado en la presente en el agonista PPAR generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000 o aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto proporcionado en la presente y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro de los margenes antes mencionados, aunque en cada caso, se utilizará una dosis efectiva de cada ingrediente activo . 4.5 TERAPIA DE CICLIZACIÓM En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos proporcionados en la presente, se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica involucra la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido por el resto durante un periodo de tiempo y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo a la resistencia de una o más de las terapias, evitando o reduciendo los efectos secundarios de una de las terapias, y/o involucrando la eficacia del tratamiento.
En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, se administra diariamente en una dosificación sencilla o dividida en cuatro o seis ciclos a la semana con el resto del periodo de aproximadamente una semana o dos semanas. La descripción adicional permite la frecuencia, número y longitud de ciclos de dosificación a ser incrementados. En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente se administra para más ciclos que son típicos cuando se administran solos. En ciertas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente se administra para un número mayor de ciclos que causaría típicamente la toxicidad que limita la dosis en un paciente a quien un ingrediente activo secundario no se le está administrando también.
En una modalidad, un compuesto proporcionado en la presente se administra diariamente y en forma continua durante tres o cuatro semanas en una dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg por día, seguido por un receso de una a dos semanas. En otras modalidades la dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, seguido por un receso .
En una modalidad, un compuesto proporcionado en la presente y un ingrediente activo secundario se administran en forma oral con la administración del compuesto proporcionado en la presente, que ocurre en 30 a 60 minutos previos al ingrediente activo secundario, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra modalidad, la combinación de un compuesto proporcionada en la presente y un ingrediente activo secundario se administra por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En ciertas modalidades, el número de ciclos durante el cual el tratamiento combinatorial se administra a un paciente, es de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, o desde aproximadamente cuatro hasta aproximadamente tres ciclos. 4.6 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMA DE DOSIFICACIÓN Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de formas de dosificación de unidad sencilla, individual. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden un compuesto proporcionado en la presente, o una sal, solvato, estereoisó ero, o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente pueden además comprender uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales . Ejemplos de los ingredientes activos secundarios opcionales o adicionales, se describen en la Sección 4.4, anterior.
Las formas de dosificación de unidad sencilla proporcionadas en la presente, son adecuadas para la adminis ración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular, o intra-arterial ) , tópica (por ejemplo, gotas en los ojos u otras preparaciones oftálmicas) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas; comprimidos, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave, obleas, trociscos, grageas, dispersiones, supositorios, polvos, aerosoles (por ejemplo, aspersores nasales o inhaladores), geles, formas de dosificación líquida adecuada para la administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o unas emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral de un paciente; gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquida adecuada para administración parenteral a un paciente.
La composición, forma, y tipo de forma de dosificación proporcionadas en la presente, típicamente variará dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener grandes cantidades de uno o más de los ingredientes activos, que comprende una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. En forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprenden una forma de dosificación utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las cuales las formas de dosificación específica abarcadas por esta descripción variarán de uno a otro, serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente, comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la técnica de farmacia, y los ejemplos no limitantes de los excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, la forma en la cual la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para el uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente en particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada.
Consecuentemente, esta descripción abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si la hay, lactosa u otros mono o di sacáridos. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la tasa de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones libres de lactosa proporcionadas en la presente, pueden comprender excipientes que se conocen bien en la técnica y se listan, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En las composiciones libres de lactosa, generales, comprenden ingredientes activos, un aglutinante/rellenador , y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las formas de dosificación libres de lactosa proporcionadas en la presente comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato de magnesio.
La descripción además abarca composiciones farmacéuticas anhídridas y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta más ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio de simular el almacenaje a largo plazo para determinar las características tales como la vida de anaquel o la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a. Ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran significancia ya que la hidratación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, envío y uso de formulaciones .
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación proporcionadas en la presente pueden prepararse utilizando un anhidro o hidratación que contiene ingredientes y condiciones de baja hidratación o baja humedad. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son anhidros, si el contacto sustancial con la humedad y/o la humedad durante la fabricación, empacado y/o almacenaje se espera.
Una composición farmacéutica anhidra se preparará y almacenará de modo que mantenga su naturaleza anhidra. En ciertas modalidades, las composiciones anhidras se empacan utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua, de modo que pueden incluir equipo de formulación adecuado. Los ejemplos y empaques adecuados se incluyen, pero no se limitan a, hojas herméticamente selladas, plásticos, contenedores de dosificación de unidad (por ejemplo, frascos), empaques de ampolletas y empaques de tiras.
La descripción además abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la tasa, por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos que se refieren en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como, ácido ascórbico, reguladores de pH o reguladores de sal . Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación, pueden diferir dependiendo de los factores tales como, pero no limitados a, las rutas por las cuales se administra a los pacientes, en ciertas modalidades, las formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden un compuesto proporcionado en la presente en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 500 mg. En ciertas modalidades, las formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden un compuesto proporcionado en la presente en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg.
En ciertas modalidades, las formas de dosificación comprenden el ingrediente activo secundario en una cantidad de 1 a aproximadamente 1,000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del agente activo secundario dependerá del agente específico utilizado, el tipo de enfermedades que se trata o maneja y las cantidades de un compuesto proporcionado en la presente y cualesquier agentes activos adicionales opcionales actualmente administrados al paciente. 4.6.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente que son adecuadas para la administración oral pueden estar presentes como formas de dosificación discretas, tales como, pero no se limitan a tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , pastillas, tabletas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed. , Mack Publishing, Easton PA (1990) .
En ciertas modalidades, las formas de dosificación oral proporcionadas en la presente se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un incipiente de acuerdo con técnicas de compuestos farmacéuticos convencionales . Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para el uso de formas de dosificación liquida oral o aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas sólidas de dosificación oral (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y pastillas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas, representan las formas de unidad de dosis oral más ventajosas, en las cuales se emplean excipientes sólidos en caja. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas estándar o no acuosas. Tales formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando en forma uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces forman el producto en la preparación deseada si es necesario.
Por ejemplo, una tableta puede prepararse por comprensión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse por comprensión en una máquina adecuada, los ingredientes activos en una forma libre de fluidez, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo hidratado con diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosificación oral proporcionadas en la presente, incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, rellenadores , desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algílico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, celulosa de carboximetilo de calcio, celulosa de carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado , celulosa de hidroxipropilmetilo, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y celulosa de carboximetilo de sodio vendidas como AVICEL RC-581. El anhidro adecuado o excipientes de baja humedad o aditivos incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Ejemplos de rellenadores adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos , caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos en ciertas modalidades, el aglutinante o rellenador en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente están presentes en aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los desintegrantes se utilizan en las composiciones proporcionadas en la presente para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen mucho más desintegrantes, pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras que aquellas que contienen mucho menos pueden desintegrarse en una tasa deseada o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni mucho ni poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos, debe utilizarse para formar formas de dosificación oral sólidas proporcionadas en la presente. La cantidad de desintegrante utilizado varia basado en el tipo de formulación y es fácilmente discernible para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los desintegrantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato sódico de almidón, papa o almidón de tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y forma de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co . de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (fabricado por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co . de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utiliza en todos, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales se incorporan.
Una forma de dosificación oral sólida proporcionada en la presente, comprende un compuesto proporcionado en la presente, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.6.2 FORMAS CON DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA Los ingredientes activos proporcionados en la presente pueden administrarse por medio de liberación controlada o por dispositivos de liberación que se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Tales formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos que utilizan, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa , otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, cubiertas de multilcapa, micropartíclas , liposomas, microesferas , o una combinación de las mismas para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuada, conocidas por aquellos expertos en la técnica, incluyen aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para utilizarse con los ingredientes activos proporcionados en la presente, puede seleccionarse fácilmente para el uso con los ingredientes activos proporcionados en la presente. La descripción de este modo abarca las formas de dosificación de unidad sencilla adecuadas para la administración oral tal como, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y pastillas que se adaptan para liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia del fármaco sobre el que se logre por sus contrapartes no controladas. En forma ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para cura o controlar el padecimiento en una cantidad de tiempo mínimo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y conformidad del paciente incrementada. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo y el inicio de la acción u otras características, tales como niveles sanguíneo del fármaco y pueden de este modo afectar la frecuencia de los efectos secundarios (por ejemplo, adversos) .
Más formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce puntualmente los efectos terapéuticos deseados y libera en forma gradual y continuamente las otras cantidades del fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo extendido. Para mantener este nivel constante del fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse desde la forma de dosificación en una tasa que remplazará la cantidad del fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por diversos padecimientos que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otros padecimientos o compuestos fisiológicos. 4.6.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERALES Las formas de dosificación parenterales pueden administrarse a pacientes por varias rutas que incluyen pero no se limitan a, subcutáneas, intravenosas (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intra-arterial . Debido a que su administración típicamente evita las protecciones naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosificación parenterales se prefieren en forma estéril o capaces de esterilizarse previas a la administración a un paciente. Ejemplos de las formas de dosificación parenteral incluyen pero no se limitan a, soluciones fáciles para la inyección, productos secos fáciles para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones fáciles para inyección, y emulsiones.
Los vehículos adecuados que puede utilizarse para proporcionar formas de dosificación parenteral proporcionadas en la presente, se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no se limitan a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos misibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, propilenglicol , y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de estilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenterales proporcionadas en la presente. Por ejemplo, ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse para incrementar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador proporcionado en la presente y sus derivados . Véase, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente para referencia. 4.6.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICA Y MÜCOSAL Las formas de dosificación tópica y mucosal proporcionadas en la presente incluyen, pero no limitan a, aspersores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a. y 18a. eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction a Pharmaceutical Dosage Forms, 4a. ed. , Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral puede formularse como enjuagues bucales o como geles orales .
Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosal abarcadas por esta descripción se conocen bien por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas y dependen del tejido particular en el cual se da una composición farmacéutica o forma de dosificación que se aplicará. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1 , 3-diol , miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables . Las hidratantes o humectantes también pueden agregarse a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16 a. y 18 a. eds . , Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) .
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también puede ajustarse para mejorar la liberación de uno o más ingrediente activos. Similarmente, la polaridad de un portador de solvente, su resistencia iónica o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos también pueden agregarse a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar venta osamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingrediente activos, así como para mejorar el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípido para la formulación, como un agente de emulsificación o tensoactivo, y como un agente mejorador de liberación o mejorador de penetración.
Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos puede utilizarse para ajuste adicional de las propiedades de la composición resultante. 4.7 EQUIPOS Los compuestos proporcionados en la presente también puede proporcionarse como un artículo de fabricación que utiliza materiales de empacado bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5,323,907; 5,052,558; y 5,033,252. Los ejemplos de los materiales de empaque farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, paquetes de ampolletas, botes, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos, contenedores, jeringas, y cualesquier material de empacado adecuados para una formulación seleccionada y modo pretendido de administración y tratamiento.
Se proporcionan también en la presente los equipos los cuales, cuando los utilizan los médicos, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un sujeto. En ciertas modalidades, el equipo proporcionado en la presente incluye un contenedor y una forma de dosificación de un compuesto proporcionado en la presente, incluyendo un enantiómero sencillo, una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual, o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas modalidades, el equipo incluye un contenedor que comprende una forma de dosificación del compuesto proporcionado en la presente, incluyendo un enantiómero sencillo, una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual o una mezcla de los diastereómeros de los mismos; o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en un contenedor que comprende uno o más de otros agentes terapéuticos descritos en la presente. Los equipos proporcionados en la presente pueden además comprender ingredientes activos adicionales tales como oblimersen (Genasense®) , melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazina, irinotecan, taxótero, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13 cis-retinóico, o un mutante derivado farmacológicamente activo de los mismos, o una combinación de los mismos. Ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la presente.
Los equipos proporcionados en la presente pueden incluir además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhalantes.
Los equipos proporcionados en la presente pueden incluir además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida debe reconstituirse para administración parenteral, el equipo puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en el que el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: vehículos acuosos, que incluyen pero no se limitan a, Agua para Inyección USP, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Destrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección Ringer Lactado; vehículos miscibles en agua, incluyendo, pero no limitado a, alcohol etílico, propilen glicol, y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos, incluyendo, pero no limitado a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
La descripción será entendida además por los siguientes ejemplos no limitantes. 5. EJEMPLOS 5.1 1- [2- (2/6-Dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (4-piridin-4-ilmetil-fenil) - urea ? A una suspensión de sal del ácido matansulfónico 3-( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.18 g, 0.5 mmoles) en DMF (2 mL) se agregó CDI (81 mg, 0.5 mmoles) . La mezcla se agitó a TA durante la noche. Se agregó 4-piridin-4-ilmetil-fenilamina (92 mg, 0.5 mmoles) a la mezcla y la mezcla se agitó a TA durante 4 horas . Luego se elevó la temperatura a 402C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 8 horas. La mezcla se enfrió a TA, se agregó agua (5 mL) , y se agitó durante 10 min. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , EtOAc (20 mL) , y CH3CN (20 mL) para dar el producto como un sólido blancuzco (100 mg, 41% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente 5% 100% en 5 min, CH3CN/0.1% H3P04, 4.69 min (94%); pf : 290-2922C; XH NMR (DMSO-d<?) d 1.93-2.06 (m, 1H, CHH) , 2.29-2.44 (m, 1H, CHH) , 2.54-2.68 (m, 1H, CHH), 2.82-3.02 (m, 1H, CHH), 3.88 (s, 2H, CH2), 4.24-4.54 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.10 (dd, J= 5.0, 13.7 Hz, 1H, NCH) , 6.70 (s, 1H, H) , 7.10 (d, J= 8.3 Hz , 2H, Ar), 7.22 (d, J= 5.3 Hz, 2H, Ar) , 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.39-7.48 (m, 1H, Ar) , 7.51 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.40-8.52 (m, 2H, Ar) , 8.59 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C MR (DMSO-d6) d 22.49, 31.20, 40.63, 42.76, 47.12, 51.56, 118.03, 121.83, 122.91, 123.99, 126.86, 129.06, 130.27, 132.08, 138.75, 142.36, 144.87, 149.42, 155.22, 163.87, 167.93, 170.98, 172.85; LCMS MH+ = 484; Anal. Cale, para C27H25N504 + 1.5 H20: C, 63.52; H, 5.53; N, 13.72; S, 6.55; Encontrado: C, 63.68; H, 5.24; N, 13.79. 5.2 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il)-l-Q O-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetill-3-(4-hidroximetil-fenil)- urea A una suspensión de la sal del ácido metansulfónico 3- (5-aminometil-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2,6-diona (0.18 g, 0.5 mmoles) en DMF (2 mL) se agregó CDI (81 mg, 0.5 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante la noche. Se agregó alcohol 4-amino-bencilo (62 mg, 0.5 mmoles) a la mezcla y la mezcla se agitó a TA durante 4 horas. Luego se elevó la temperatura a 402C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 8 horas. La mezcla se enfrió a TA, se agregó agua (5 mL) y se agitó durante 10 min. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , EtOAc (20 mL) , y CH3CN (20 mL) para dar un sólido rojizo (100 mg, 41% de rendimiento) : El sólido se purificó sobre columna de gel de sílice ISCO utilizando metanol y DCM como eluyente para dar el producto como un sólido blanco (30 mg, 15% de rendimiento) : HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente 5% 100% en 5 min, CH3CN/0.1% H3P04, 4.99 min (97%); pf : 309-3112C; 2H NMR (DMSO-d6) S 1.92-2.10 (m, 1H, CHH) , 2.20-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.54-2.69 (m, 1H, CHH) , 2.80-3.07 (m, 1H, CHH), 4.19-4.54 (m, 6H, CH2, CH2, CH2) , 4.94-5.05 (m, 1H, OH), 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz , 1H, CHN) , 6.70 (t, J= 6.0 Hz, 1H, NH) , 7.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H, Ar) , 7.28-7.40 (m, 2H, Ar) , 7.39-7.48 (m, 1H, Ar) , 7.52 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.57 (s, 1H, NH) , 10.98 (S, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d5) d 22.49, 31.18, 42.77, 47.12, 51.56, 62.67, 117.49, 121.89, 122.93, 126.91, 127.05, 130.29, 135.22, 138.99, 142.38, 144.88, 155.25, 167.95, 170.99, 172.85; LCMS MH+ = 423; Anal. Cale, para C22H22N05+ 0.4 H20: C, 61.50; H, 5.35; N, 13.04; Encontrado: C, 61.21; H, 5.05; N, 12.80. 1- [2- (2 , 6-Dioxo-piperidin-3-il ) -1-oxo-2 , 3-dihidro- lg-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3- il) -fenil] -urea A una mezcla de 5- ( 3-isocianato-fenil ) -l-metil-lfí-pirazol (0.22 g, 1.1 mmoles) y sal del ácido metansulfónico 3- (5-aminometil-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2,6-diona (0.40 g, 1.1 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se agregó TEA (0.31 mL, 2.2 mmoles) a TA, y la mezcla se mantuvo durante 22 horas. Se agregó agua (25 mL) a la mezcla y la mezcla se agitó a TA durante 3 horas. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , EtOAc (20 mL) , y agua (20 mL) para dar un sólido. El sólido se purificó con HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blanco (122 mg, 24% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cis , 5µ?t?, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04, 3.34 min ( 99.8%); pf: 260-2622C; XH NMR (DMSO-d d 1. 88-2. 10 (m, 1H, CHH) , 2.27-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.55-2. 66 (m, 1H, CHH) , 2.80-3.02 (m, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH3) , 4.30 (d, J= 17.6 Hz, 1H, CHH), 4.40-4.50 (m, 3H, CHH, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.2, 13.3 Hz, 1H, NCH) , 6.35 (d, J= 1.9 Hz, 1H, Ar), 6.83 (t, J= 6.1 Hz, 1H, H) , 7. 06 (dt, J= 1.4, 7. 6 Hz, 1H, Ar) , 7.31-7.38 (m, 1H, Ar) , 7.40-7.48 (m, 3H, Ar) , 7.53 (d, J= 0.4 Hz, 1H, Ar) , 7. 63 (t, J= 1.9 Hz, 1H, Ar) , 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 8.82 (s, 1H, NH) , 10.98 (br. S., 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-<¾) d 22.48, 31.19, 37.45, 42.78, 47.11, 51.55, 105.55, 117.62 (2 carbones por HMQC) , 121.18, 121.87, 122.93, 126.87, 129.08, 130.29, 130.51, 137.86, 140.73, 142.38, 142.82, 144.76, 155.21, 167.94, 170.98, 172.84; LCMS MH+ = 473; Anal. Cale. para C25H24N6O4 : C, 63.55; H, 5.12; N, 17.79; Encontrado: C, 63.36; H, 5.17; N, 17.72. 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetill-3- [3- (2-metil-imidazol-l- il) -fen.il·] -urea; ácido fórmico Una mezcla de sal del ácido metansulfónico 3- (5-aminometil-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.40 g, 1.1 mmoles) y CDI (0.19 g, 1.2 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a TA durante 18 horas. A la mezcla se agregó 3- (2-metil-imidazol-l-il ) -fenilamina (0.19 g, 1.1 mmoles) a TA, y la mezcla se agitó a 60SC durante 24 horas. A la mezcla se agregó agua (25 mL) y éter (20 mL) . La mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , acetato de etilo (20 mL) , y agua (20 mL) para dar un sólido. El sólido se purificó con HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blanco (100 mg, 20% de rendimiento): HPLC : Waters Symmetry Cíe, 5 µ???, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente 5% 95% en 5 min, CH3CN/0.1% H3P04, 4.48 min (96.8%); pf : 218-2202C; lR NMR (DMSO-d^) d 1.89-2.12 (m, 1H, CHH) , 2.25-2.29 (m, 3H, CH3), 2.30-2.46 (m, 1H, CHH), 2.54-2.68 (m, 1H, CHH) , 2.78-3.04 (m, 1H, CHH), 4.31 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.38-4.53 (m, 3H, CHH, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 6.89 (d, J= 1.3 Hz, 1H, Ar) , 6.92-7.05 (m, 2H, Ar, NH) , 7.23 (d, J= 1.3 Hz, 1H, Ar) , 7.32-7.40 (m, 2H, Ar) , 7.41-7.49 (m, 1H, Ar) , 7.52 (s, 1H, Ar) , 7.57-7.65 (m, 1H, Ar) , 7,69 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 8.18 (s, 1H, HCOOH) , 9.03 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d5) d 13.60, 22.49, 31.20, 42.77, 47.12, 51.58, 114.22, 116.89, 111.61, 120.68, 121.88, 122.93, 126.89, 127.13, 129.63, 130.30, 137.90, 141.50, 142.38, 143.43, 144.69, 155.16, 163.44, 167.93, 170.98, 172.85; LCMS MH+ = 473; Anal. Cale, para C25H24N6O4 + HCOOH + 1.5 H20: C, 57.24; H, 5.36; N, 15.40; Encontrado: C, 57.43; H, 5.11; N, 15.57. 5.5 1- [2- e-Dioxo-piperidin-S-il^l-oxo^S-dihidro- lH-isoindol-S-ilmetill-S- [4- (4-metil-4H- [1/ 2, 4] triazol-3-il) -fenill-urea A una suspensión agitada de 4- (4-metil-4H-[1, 2, 4] triazol-3-il) -fenilamina (0.31 g, 1.77 mmoles) en DMF (10 mL) a 40SC se agregó CDI (0.32 g, 1.94 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min, seguida por adición de sal de ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.65 g, 1.77 mmoles). Se detuvo el calentamiento después de 1.5 horas y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blanco (0.13 g, 15% de rendimiento): HPLC, Waters Symmetry Cis, 5um, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 14/86 CH3CN/0.1% ?3?04) 4.70 min (93.9%); pf, 248-2502C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.93-2.06 (m, 1H, CHH) , 2.29-2.46 (m, 1H, CHH) , 2.55-2.70 (m, 1H, CHH), 2.82-3.02 (m, 1H, CHH) , 3.72 (s, 3H, CH3), 4.24-4.55 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.11 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 6.95 (t, J= 5.7 Hz , 1H, NH) , 7.41-7.81 (m, 7H, ArH) , 8.51 (s, 1H, ArH) , 9.02 (s, 1H, NH) , 10.99 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-dtf) d 22.49, 31.20, 31.94, 42.79, 47.13, 51.58, 117.50, 119.49, 121.88, 122.94, 126.91, 128.80, 130.32, 141.84, 142.39, 144.72, 145.76, 153.08, 155.12, 167.95, 170.99, 172.85; LC/MS MH+ = 474; Anal. Cale, para C24H23N7O4: C, 60.88; H, 4.90; N, 20.71. Encontrado: C, 58.28; H, 4.67; N, 19.49 (Nota: Este análisis se terminó, y tanto la HPLC como XH NMR mostraron 6% de impureza) . 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro- ljy-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (2-metil-tiazol-4-il ) - A una mezcla de 4- (3-isocianato-fenil ) -2-metil-tiazol (0.25 g, 1.2 mmoles) y sal del ácido metansulfónico 3-( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.43 g, 1.2 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se agregó TEA (0.33 mL, 2.3 mmoles) a TA, y la mezcla se mantuvo durante 3 horas. Se agregó agua (25 mL) a la mezcla y la mezcla se agitó a TA durante 3 horas. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , acetato de etilo (20 mL) , y agua (20 mL) para dar un sólido. El sólido se purificó con HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blanco (160 mg, 28% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.93 min (99.4%); pf : 252-254aC; XH MR (DMSO-d*) d 1.92-2.06 (m, 1H, CHH) , 2.27-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.54-2.66 (iti, 1H, CHH), 2.71 (s, 3H, CH3) , 2.81-3.01 (m, 1H, CHH), 4.31 (d, J= 17.6 Hz, 1H, CHH), 4.38-4.53 (m, 3H, CHH, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 6.74 (t, J= 6.0 Hz, 1H, NH) , 7.20-7.32 (m, 1H, Ar) , 7.40 (ddd, «7= 1.1, 2.3, 8.1 Hz, 1H, Ar) , 7.46 (dq, J= 1.4, 7.6 Hz, 2H, Ar) , 7.53 (s, 1H, Ar) , 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.81 (s, 1H, Ar) , 8.02 (t, J= 1.9 Hz, 1H, Ar), 8.79 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-dg) d 18.91, 22.51, 31.18, 42.79, 47.12, 51.56, 113.55, 115.55, 117.28, 118.86, 121.86, 122.94, 126.89, 129.01, 130.29, 134.58, 140.82, 142.39, 144.90, 153.89, 155.21, 165.29, 167.95, 170.99, 172.85; LCMS MH+ = 490; Anal. Cale, para C25H23N5O4S : C, 61.34; H, 4.74; N, 14.31; S, 6.55; Encontrado: C, 61.09; H, 4.60; N, 14.19; S, 6.49. 5.7 1- [2- (2.6-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetill-3- [3- (l-metil-lH-pirazol-3- il) -fenil] -urea A una suspensión agitada de 3- ( 3-isocianato-fenil ) -l-metil-lH-pirazol (0.25 g, 1.25 mmoles) y sal del ácido metansulfónico 3- (5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.46 g, 1.25 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) a TA se agregó TEA (0.35 mL, 2.51 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 horas, seguida por adición de 1N HCl (10 mL) , el cual se agitó durante 10 min. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blancuzco (0.22 g, 38% de rendimiento): HPLC, Waters Symmetry Cíe, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3P04, 5.99 min (99.9%); pf, 232-234sC; XH NMR (DMSO-d*) d 1.93-2.07 (m, 1H, CHtf) , 2.29-2.46 (m, 1H, CHH) , 2.55-2.68 (m, 1H, CHH) , 2.82-3.01 (m, 1H, CHH) , 3.87 (s, 3H, CH3), 4.24-4.55 (m, 4H, CH2, C2¾) , 5.11 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH) , 6.57 (d( J= 2.3 Hz, 1H, ArH) , 6.73 (t, J=5.9 Hz, 1H, NH) , 7.18-7.37 (m, 3H; ArH) , 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H, ArH) , 7.53 (s, 1H, ArH) , 7.65-7.77 (m, 2H, ArH) , 7.89 (s, 1H, ArH) , 8.71 (s, 1H, Nfi) , 10.98 (s, 1H, NJÍ) ; 13C NMR (DMSO-d*) <J 22.51, 31.18, 38.60, 42.79, 47.13, 51.58, 102.33, 114.31, 116.77, 118.16, 121.86, 122.93, 126.89, 128.85, 130.29, 132.17, 133.85, 140.66, 142.39, 144.91, 150.03, 155.22, 167.95, 170.99, 172.85; LC/ S MH+ = 473; Anal. Cale, para C25H24 604 +0.5 H20: C, 62.36; H, 5.23; N, 17.45. Encontrado: C, 62.06; H, 5.19; N, 17.28. 5.8 Formiato de 1- ( (2- (2, e-dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il)metil) -3- (3- (morfolinometil) fenil)urea A una mezcla agitada de clorhidrato de 3- (5 aminometil-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1.00 mmoles) y 4- (3-isocianatobencil) morfolina (0.22 g, 1.00 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se agregó TEA (0.28 mL, 2.00 mmoles) a TA bajo nitrógeno. Después de 2 horas, adicionales se agregaron 4- (3-isocianatobencil) morfolina (0.22 g, 1.00 mmoles) y TEA (0.28 mL, 2.00 mmoles). Después de 12 horas, se filtró el sólido no deseado y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa (gradiente: CH3CN + 0.1% ácido fórmico/H20 + 0.1% ácido fórmico: 10/90 durante 5 min, a 100/0 en 10 min, 100/0 durante 5 min) . Después de la evaporación del solvente, el residuo se trituró en éter (20 mL) durante 1 hora. El producto entonces se aisló por filtración y se secó in vacuo para dar el producto como un sólido beige (0.16 g, 30% de rendimiento) : HPLC: aters Symmetry Cis, 5µG?, 3.9 x 150 min, 1 mL/min, 240 nm, gradiente: CH3CN/0.1% H3P04: 10/90 a 90/10 en 10 min, 90/10 (5 min): 4.64 min (95.84%); pf : 198-2002C; 1H NMR (DMSO-d*) ¿ 1.83-2.12 (m, IH, CHH) , 2.21-2.47 (m, 5H, CHH, CH2, CH2), 2.54-2.69 (m, J= II.0 Hz, 1H, CHH), 2.79-3.03 (m, 1H, CHH), 3.38 (s, 2H, CH2) , 3.52-3.72 (m, 4H, CH2, CH2) , 4.31 (d, J= 17.2 Hz, 1H, CHH), 4.37-4.55 (m, 3H, CHH, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, CH) , 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar) , 6.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H, NH) , 7.15 (t, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.39 (s, 1H, Ar) , 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.52 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.29 (br. s., 1H, HCOO) , 8.90 (s, 1H, NH) , 10.98 (br. s., 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-ds) d 22.51, 31.20, 42.73, 47.12, 51.56, 53.20, 62.69, 66.17, 116.42, 118.13, 121.72, 121.83, 122.90, 126.86, 128.34, 130.25, 138.24, 140.48, 142.36, 144.99, 155.31, 164.30, 167.95, 170.98, 172.85; LCMS : MH+ = 492; Anal. Cale. para C27H3i 507 + 3 H20: C, 54.82; H, 6.30; N, 11.84; Encontrado: C, 55.12; H, 6.12; N, 11.72. 5.9 1- ( (2- (2, 6-dio3eopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5- il)metil) -3- (4-metil-3-nitrofenil)urea A una mezcla agitada de clorhidrato de 3-(5-aminometil-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (1.00 g, 2.70 mmoles) y 4-metil-3-nitrofenilisocianato (0.48 mL, 2.70 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se agregó TEA (0.75 mL, 5.40 mmoles) a TA bajo nitrógeno. Después de 2 horas, se agregó 1N HCl (20 mL) y los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con agua (3 x 20 mL) . El producto sin purificar se trituró en EtOAc (50 mL) durante 12 horas. El producto se aisló por filtración y se secó in vacuo para dar el producto como un sólido amarillo (0.74 g, 61% de rendimiento) : HPLC : Waters Symmetry Cis, 5 µ?t?, 3.9 x 150 m , 1 mL/min, 240 nm, gradiente: CH3CN/0.1% H3P04: 10/90 a 90/10 en 10 min, 90/10 (5 min) : 7.94 min (96.79%); pf : 230-2322C; 2H MR (DMSO-dg) d 1.87-2.08 (m, 1H, CHH) , 2.26-2.48 (m, 3H, CHH, CH3) , 2.60 (d, J= 17.6 Hz, 1H, CHH) , 2.79-3.07 (m, 1H, CHH) , 4.31 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH) , 4.38-4.55 (m, 3H, CHH, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H, CH) , 6.92 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar) , 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 7.49-7.60 (m, 2H, Ar) , 7.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.26 (d, J= 2.3 Hz, 1H, Ar), 9.07 (s, 1H, NH) , 10.99 (s, 1H, NH) ; 13C MR (DMSO-ds) ¿ 18.95, 22.49, 31.20, 42.82, 47.12, 51.56, 112.74, 121.92, 122.45, 122.94, 124.71, 126.92, 130.33, 132.84, 139.46, 142.38, 144.59, 148.72, 155.02, 167.93, 170.98, 172.85; LCMS : MH+ = 452; Anal. Cale, para C22H21 4O6 : C, 58.53; H, 4.69; N, 15.51; Encontrado: C, 58.23; H, 4.58; N, 15.34. .10 1- (3-amino-4-metil£enil) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin- 3-il) -l-oxoisoindolin-5-il)metil)urea A una solución de 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3 - ( 4-me il-3 -nitrofenil ) urea (0.30 g, 0.66 mmoles) en DMF (50 mL) se agregó Pd-C (0.10 g, 10% en peso) . La mezcla de reacción se hidrogenó con un agitador Parr a 55 psi . Después de 16 hrs , la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual se lavó con DMF adicional (20 mL) . El filtrado entonces se evaporó y el residuo se agitó en agua (100 mL) durante 3 horas. El sólido se filtró, se lavó con agua adicional (50 mL) , y se secó. El producto verde sin purificar se disolvió en DMF (100 mL) , se agregó carbono decolorado, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla entonces se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual se lavó con DMF adicional (50 mL) . El filtrado entonces se evaporó y el residuo se agitó en agua (100 mL) durante 4 horas. El sólido se filtró, se lavo con agua adicional (50 mL) , y se secó in vacuo. El sólido se trituró con éter durante 1 hora y el producto se aisló por filtración para dar el producto como un sólido verde pálido (0.22 g, 79% de rendimiento): HPLC : Waters Symmetry Cis, 5 µp\, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente: CH3CN/0.1% H3P04: 10/90 a 90/10 en 10 min, 90/10 (5 min) : 4.50 min (96.74%); pf : 228-230sC; XH NMR (DMSO-d*) d 1.82-2.10 (m, 4H, CHH, CH3), 2.25-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.59 (d, J= 18.3 Hz, 1H, CHH), 2.77-3.02 (m, 1H, CHH), 4.30 (d, J= 17.6 Hz, 1H, CHH), 4.35-4.53 (m, 3H, CH2, CHH), 4.93 (br. s., 2H, NH2), 5.11 (dd, J= 5.0, 12.9 Hz, 1H, CH) , 6.51 (dd, J= 1.9, 7.9 Hz, 1H, Ar) , 6.58 (t, J= 5.7 Hz, 1H, NH) , 6.75 (d, J= 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 7.50 (s, 1H, Ar), 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.23 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) S 16.75, 22.49, 31.20, 42.74, 47.10, 51.56, 104.16, 106.57, 114.59, 121.86, 122.90, 126.89, 129.79, 130.25, 138.75, 142.36, 145.06, 146.12, 155.22, 167.95, 170.98, 172.85; LCMS : MH+ = 422; Anal. Cale, para C22H23N5O4+ 0.1 H20 + 0.5 Et20: C, 62.62; H, 6.17; N, 15.21; Encontrado: C, 62.30; H, 5.89; N, 14.89. 5.11 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (3-fenoxi-fenil) -urea Se agregó TEA (0.20 g, 2.00 mmoles) a una mezcla agitada de metansulfonato de 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1.00 mmoles) y l-isocianato-3-fenoxi-benceno (0.212 g, 1.00 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) bajo nitrógeno a TA. Después de 3 hrs, se agregó 1N HCl (10 mL) , y la mezcla se agitó durante 10 min. Los sólidos se aislaron por filtración, y se lavaron con agua (20 mL) y acetonitrilo (10 mL) . El producto sin purificar se disolvió en una cantidad mínima de DMF y el producto se precipitó mediante adición lenta de agua (-30 mL) . Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con Et20, y se secaron in vacuo durante 18 horas para dar el producto como un sólido blanco (422 mg, 87%) : HPLC: aters Symmetry Cíe, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 n , 35/65, CH3CN/0.1% H3P04, 3.76 min (99.3%); pf: 224-2262C; XH NMR (DMSO-dg) d 1.99 (s, 4H, CH, CH3) , 2.29-2.46 (m, 1H, CH) , 2.55-2.66 (m, 1H, CH) , 2.80-3.01 (m, 1H, CH) , 4.18-4.56 (m, 4H, CH2, CH2), 5.10 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, CH) , 6.71 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 7.23-7.36 (m, 1H, Ar) , 7.36-7.48 (m, 2H, Ar), 7.51 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.55 (s, IH, NH) , 9.75 (S, 1H, NH) , 10.67-11.27 (m, 1H, NH) ; 13C MR (DMSO-dff) S 22.49, 23.82, 31.18, 42.77, 47.12, 51.56, 118.12, 119.57, 121.85, 122.91, 126.88, 130.26, 133.18, 135.70, 142.36, 144.94, 155.29, 167.67, 167.95, 170.98, 172.85; LCMS : MH+ = 485; Anal. Cale, para C27H24N405 : C, 66.93; H, 4.99; N, II.56. Encontrado: C, 67.03; H, 4.72; N, 11.41. .12 1- ( (2- (2, 6-Dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5- il)metil) -3- (4-nitrofenil)urca Se agregó TEA (0.20 g, 2.0 mmoles) a una mezcla agitada de metansulfonato de 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-dione (0.37 g, 1.0 mmoles) y l-isocianato-4-nitrobenceno (164 mg, 1.0 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a TA durante 3 horas, tiempo durante el cual permaneció como una suspensión. Se agregó una solución de 1N HC1 (10 mL) , y la mezcla se agitó durante 10 min. El sólido se aisló por filtración y se lavó con agua adicional (20 mL) y acetonitrilo (10 mL) . El sólido se disolvió en cantidad mínima de DMF y el producto se precipitó mediante adición lenta de agua (-30 mL) . El sólido se recolectó por filtración y se lavó con Et20 para eliminar la mayoría del residuo de color amarillo. El sólido restante se secó en un horno al vacío durante la noche para proporcionar el producto como un sólido blancuzco (330 mg, 75%): HPLC: Waters Sy metry Ci8, 5 pm, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70, CH3CN/0.1% H3PO4, 6.15 min (97.1%); pf : 272-2742C; ?? MR (DMSO-d¿) d 1.84-2.13 (m, 1H, CHH) , 2.24-2.44 (m, 1H, CHH) , 2.55-2.66 (m, 1H, CHH) , 2.77-3.02 (m, 1H, CHH), 4.16-4.55 (m, 4H, CH2 , CH2) , 5.11 (dd, J= 4.7, 13.0 Hz, 1H, CH) , 7.07 (t, J= 5.6 Hz , 1H, NH) , 7.37-7.83 (m, 5H, Ar) , 8.15 (d, J= 8.9 Hz, 2H, Ar) , 9.48 (s, 1H, NH) , 10.98 (S, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 22.48, 31.17, 42.83, 47.11, 51.57, 116.97, 121.94, 122.96, 125.09, 126.93, 130.38, 140.48, 142.41, 144.26, 147.04, 154.51, 167.91, 170.98, 172.85; LCMS : MH+ = 438; Anal. Cale, para C2iHi9N505+ 0.5 H20: C, 56.50; H, 4.52; N, 15.69; Encontrado: C, 56.45; H, 4.31; N, 15.71. 5.13 lV-(4-{3- [2-(2, 6-Dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3- dihidro-lff-isoindol-5-ilmetil] -ureodo}-fenil) - acetamida Etapa 1: Preparación de 1- (4-amino-fenil) -3- [2-(2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea . A una mezcla agitada de l-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (4-nitrofenil ) urea (150 mg, 0.343 mmoles) en EtOH (2 mL) se agregó ditionita de sodio (597 mg, 3.43 mmoles) en agua (2 mL) . La mezcla resultante se calentó a 60 SC durante 20 min en cuyo tiempo LC-MS indicó la desaparición completa del material de partida nitro. La mezcla de reacción se combinó con el producto sin purificar desde una corrida separada y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en un mínimo de DMF y se sometió a cromatografía en una columna HPLC preparativa C-18 equipada con una colección que provoca la masa. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar 1- (4-amino-fenil) -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea como un sólido amarillo pálido (90 mg, 40% rendimiento promedio combinado de dos carreras separadas) : pf : >4002C; LCMS: MH+ = 408.
Etapa 2: Preparación de N- (4- {3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -ureido} - fenil ) -acetamide . Se agitó 1- (4-amino-fenil) -3- [2-(2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lfí-isoindol-5-ilmetil ] -urea (64 mg, 0.157 mmoles) a temperatura ambiente en anhídrido acético (5 mL) durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se disolvió en un mínimo de DMF y se purificó en una columna HPLC preparativa C-18. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido amarillo pálido (37 mg, 52% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 µp\, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 17/83, CH3CN/0.1% H3P04, 5.19 min (97.4%); pf : 265-2672C; LH NMR (DMSO-d*) d 1.99 (s, 4H, CH, CH3), 2.29-2.46 (m, 1H, CH) , 2.55-2.66 (m, 1H, CH) , 2.80-3.01 (m, 1H, CH) , 4.18-4.56 (m, 4H, CH2 , CH2), 5.10 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, CH) , 6.71 (t, J= 5.9 Hz , 1H, H) , 7.23-7.36 (m, 1H, Ar) , 7.36-7.48 (m, 2H, Ar) , 7.51 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.55 (S, 1H, NH) , 9.75 (s, 1H, NH) , 10.67-11.27 (m, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d<j) d 22.49, 23.82, 31.18, 42.77, 47.12, 51.56, 118.12, 119.57, 121.85, 122.91, 126.88, 130.26, 133.18, 135.70, 142.36, 144.94, 155.29, 167.67, 167.95, 170.98, 172.85; LCMS : MH+ = 450; Anal. Cale, para C23H23N505 + 1.0 H20: C, 59.09; H, 5.39; N, 14.98; Encontrado: C, 58.75; H, 4.99; N, 14.59. 5.14 3- [2- ( 2 , 6-Dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro- lH-isoindol-5-imetil] -1-metil-l-fenil-urea A una suspensión de sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (0.18 g, 0.5 mmoles) en CH3CN (10 mL) se agregó DIPEA (0.4 mL, 2.5 mmoles) y cloruro N-metilfenil carbámico (178 mg, 1.05 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , acetato de etilo (20 mL) , y CH3CN (20 mL) para dar el producto como un sólido blanco (200 mg, 47% de rendimiento) : HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5 m, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.56 min (96%); pf : 168-1702C; H NMR (DMSO-d*) S 1.89-2.07 (m, 1H, CHH) , 2.30-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.55-2.69 (m, 1H, CHH), 2.79-3.01 (m, 1H, CHH), 3.18 (s, 3H, CH3) , 4.22-4.58 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH) , 6.68 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 7.16-7.35 (m, 3H, Ar) , 7.36-7.44 (m, 3H, Ar) , 7.46 (s, 1H, Ar) , 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1H, Ar) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d¿) d 22.51, 31.21, 37.14, 43.76, 47.10, 51.55, 121.85, 122.71, 125.78, 126.54, 126.86, 129.23, 130.04, 142.19, 144.02, 145.41, 156.74, 168.02, 171.02, 172.86; LCMS MH+ = 407; Anal. Cale, para C22H22N40+ 0.5 H20: C, 63.60; H, 5.58; N, 13.49; S, Encontrado: C, 63.61; H, 5.51; N, 13.48. 5.15 l-Bifenil-4-il-3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1- oxo-2 , 3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmeti1] -urea A una suspensión de sal del ácido metansulfónico 3- { 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1 mmoles) en DMF (2 mL) se agregó CDI (162 mg, 1 mmoles) . La mezcla se agitó a TA durante la noche. Se agregó 4-fenilanilina (169 mg, 1 mmoles) a la mezcla y la mezcla se agitó a TA durante 4 horas. Luego se elevó la temperatura a 40 SC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 8 horas. La mezcla se enfrió a TA. La suspensión se filtró y al filtrado se agregó CH3CN (5 mL) y la suspensión resultante se filtró. El sólido recolectado se recristalizó de DMF para dar el producto como un sólido blanco (30 mg, 15% de rendimiento): HPLC : Waters Symmetry de, 5µ??, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 50/50 CH3CN/0.1% H3P04, 2.78 min (95%); XH MR (DMSO-<¾) ¿ 2.02 (br. s., 1H, CHH) , 2.28-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.60 (d, J= 18.5 Hz, 1H, CHH), 2.82-3.04 (m, 1H, CHH), 4.23-4.59 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.11 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 6.73-6.83 (m, 1H, NH) , 7.22-7.35 (m, 1H, Ar) , 7.37-7.66 (m, 10H, Ar) , 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 8.75 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, H) ; C MR (DMSO-d<j) d 22.51, 31.20, 42.80, 47.13, 51.58, 118.09, 121.89, 122.94, 125.99, 126.64, 126.85, 128.82, 130.30, 132.86, 139.93, 142.40, 144.81, 155.18, 167.95, 170.99, 172.85; LCMS MH+ = 423. 5.16 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetil]-3- [3- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -fenil] -urea A una suspensión agitada de 3-(3-metil-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -fenilamina (0.22 g, 1.09 mmoles) y sal del ácido metansul fónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-dione (0.40 g, 1.09 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) a TA se agregó TEA (0.31 mL, 2.19 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas, seguida por adición de 1N HC1 (10 mL) , el cual se agitó durante 10 min. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blanco (0.10 g, 19% de rendimiento): HPLC, Waters Symmetry Cis, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 mi /min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04, 4.37 min (99.3%); pf, 242-2442C; XH NMR (DMSO-dff) d 1.92-2.07 (m, 1H, CHH) , 2.30-2.46 (m, 4H, CH3, CHH), 2.55-2.67 (m, 1H, CHH) , 2.82-3.02 (m, 1H, CHH), 4.24-4.56 (m, 4H, CH2l CH2) , 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 6.91 (t, J= 5.8 Hz, 1H, NH) , 7.39-7.80 (m, 6H, ArH) , 8.37 (s, 1H, ArH) , 9.05 (S, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-(¼) d 11.25, 22.49, 31.20, 42.83, 47.12, 51.58, 116.37, 120.24, 121.93, 121.96, 122.94, 123.77, 126.94, 129.90, 130.33, 141.41, 142.39, 144.68, 155.10, 167.61, 167.93, 170.99, 172.85, 174.86. LC/MS MH = 475; Anal. Cale, para C24H22N605 + 0.4 H20: C, 59.85; H, 4.77; N, 17.45; Encontrado: C, 59.53; H, 4.68; N, 17.30. 5.17 l-(3-Aminofenil)-3-( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1- oxoisoindolin-5-il)metil)urea Etapa 1: A una mezcla agitada de clorhidrato de 3-(5-aminometil-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.74 g, 2.00 mmoles) y 3-nitrofeni isocianato (0.33 g, 2.00 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se agregó TEA (0.56 mL, 4.00 mmoles) a TA bajo nitrógeno. Después de 12 hrs, el sólido se filtró y se purificó por HPLC preparativa (gradiente: CH3CN /H20: 15/85 durante 5 min, a 100/0 en 10 min, 100/0 durante 5 min) . Después de la evaporación del solvente, el residuo se trituró en éter (20 mL) durante 1 hora. El producto entonces se aisló por filtración y se secó in vacuo para dar 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (3-nitrofenil) urea como un sólido amarillo (0.34 g, 39% de rendimiento).
Etapa 2: A una solución de l-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) -3- (3-nitrofenil ) urea (0.33 g, 0.80 mmoles) en DMF (80 mL) se agregó Pd-C (0.10 g, <10% en peso). La mezcla de reacción se hidrogenó con un agitador Parr a 55 psi. Después de 12 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual se lavó con DMF adicional (50 mL) . El filtrado entonces se evaporó y el residuo se agitó en agua (150 mL) durante 3 horas. El sólido se filtró, se lavó con agua adicional (50 mL) , y se secó. El producto sin purificar se disolvió en DMF (50 mL) , se agregó carbono decolorado, y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla entonces se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual se lavó con DMF adicional (50 mL) . El filtrado entonces se evaporó y el residuo se agitó en agua (100 mL) durante 3 horas. El sólido se filtró, se lavó con agua adicional (50 mL) y se secó in vacuo para dar el producto como un sólido amarillo pálido (0.24 g, 77% de rendimiento): HPLC: X-Terra RP 18, 3.9 X 150 mm, 5 um, 1 mL/min, 240 nm: CH3CN/0.1% (HC02)NH4: 15/85: 7.95 min (95.27%); pf : 233-235eC; 1H NMR (DMSO-d5) ¿ 1.78-2.08 (m, 1H, CHH) , 2.38 (qd, J= 4.5, 13.2 Hz, 1H, CHH) , 2.59 (d, J= 17.8 Hz, 1H, CHH) , 2.79-3.06 (m, 1H, CHH) , 4.18-4.36 (m, 1H, CHH) , 4.36-4.60 (m, 3H, CHH , CH2) , 4.91-5.36 (m, 3H, NH2, CH) , 6.15 (ddd, J= 0.9, 2.1, 7.9 Hz, 1H, Ar) , 6.48-6.58 (m, 1H, Ar) , 6.63 ( t , J= 6.0 Hz, 1H, NH) , 6.76 (t, J= 2.0 Hz, 1H, Ar), 6.85 (t, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.51 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.9 Hz , 1H, Ar) , 8.32 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C MR (DMSO-d*) ¿ 22.51, 31.20, 42.73, 47.12, 51.58, 103.78, 106.20, 107.79, 121.86, 122.91, 126.89, 128.89, 130.26, 140.92, 142.38, 144.99, 148.44, 155.16, 167.95, 170.99, 172.85; LCMS : MH* = 408; Anal. Cale, para C21H21N5O4: C, 61.91, H, 5.20, N, 17.19; Encontrado: C, 62.40, H, 5.67, N, 15.59. 5.18 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (piridin-2-iloxi ) -fenill-urea Se suspendieron metansulfonato de 3 - ( 5-aminometil-1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (1.11 g, 3.0 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (535 mg, 3.3 mmoles) en DMF seco (20 mL) y la mezcla se agitó a TA durante 24 horas. Mientras se agitaba, una porción de la mezcla de reacción (6.7 mL, -1 mmoles) se transfirió a un frasco conteniendo 3-(piridin-2-iloxi) -fenilamina (205 mg, 1.1 mmoles). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche y el progreso de la reacción se monitoreó mediante LCMS. Después de 48 horas, se transfirió 3- (piridin-2-iloxi ) -fenilamina (37 mg, 0.2 mmoles) adicional a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido ac dico y agua. Los volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se disolvió en DMF y se purificó utilizando HPLC preparativa C-18 para dar 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3-[3- (piridin-2-iloxi) -fenil] -urea como un sólido blanco (310 mg, 64% de rendimiento): HPLC:Waters Symmetry Ci8, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04, 4.81 min (98.6%); pf : 298-3002C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.84-2.06 (m, 1H, CHH) , 2.19-2.44 (m, 1H, CHH) , 2.54-2.68 (m, 1H, CHH) , 2.79-3.05 (m, 1H, CHH), 4.08-4.60 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.10 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, CH) , 6.64 (dd, J= 1.4, 8.0 Hz, 1H, Ar) , 6.81 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 6.99 (d, J= 8.3 Hz, 1H, Ar) , 7.07-7.18 (m, 2H, Ar) ; 7.24 (t, J= 8.1 Hz , 1H, Ar) , 7.33 (t, J-= 2.1 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.50 (s, 1H, Ar) , 7.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.78-7.97 (m, 1H, Ar) , 8.16 (dd, J= 1.5, 4.9 Hz, 1H, Ar) , 8.82 (s, 1H, NH) , 10.97 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) d 22.49, 31.18, 42.73, 47.12, 51.56, 110.23, 111.51, 113.54, 113.68, 118.99, 121.85, 122.93, 126.86, 129.56, 130.29, 140.10, 141.79, 142.39, 144.77, 147.52, 154.37, 155.09, 163.03, 167.93, 170.99, 172.85; LCMS : MH = 486; Anal Cale, para C26H23N5O5 + 0.3 H20: C, 63.61; H, 4.85; N, 14.27. Encontrado: C, 63.62; H, 4.62; N, 14.18. 5.19 1- ( (2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5- iDmetil) -3- (3- (piperidin-4-iloxi)fenil)urea Utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15, el producto se prepara a partir de 3-(piperidin-4-iloxi ) anilina y sal del ácido metansul fónico 3-( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona. 5.20 1- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5- ol)metil) -3- (3-hidroxi-4-metilfenil)urea Etapa 1: Utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15, se prepara l-(3-(ter-butildimetilsililoxi) -4-metilfenil ) -3- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-yi)metil) urea a partir de 3- ( ter-butildimetilsililoxi ) -4-metilanilina y sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona .
Etapa 2: Una mezcla de 1- (3- (ter-butildimetilsililoxi ) -4-metilfenil ) -3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) urea (0.54 g, 1.0 mmoles) y fluoruro de cesio (0.15 g, 1.0 mmoles) en DMF (10 mL) se calienta a 702C durante 8 horas. La mezcla se enfría y diluye con agua (10 mL) . El sólido precipitado se filtra, se enjuaga con agua (10 mL) , y se seca bajo vacío para proporcionar el producto. .21 Clorhidrato de 2-aminoacetato de 5-(3-((2-(2,6- Dioacopiperidin-3-i1 ) -1-oxoisoindolin-5- il)metil)ureido) -2-metilfenilo Etapa 1: Utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15, Se prepara 2-(ter-butoxicarbonilamino) acetato de 5- (3- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) ureido) -2-metilfenilo a partir de 2 -( ter-butoxicarbonilamino) acetato de 5-amino-2-metilfenilo y sal del ácido metansulfónico 3- (5-aminometil-l-oxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona .
Etapa 2: A una mezcla de 2-(ter-butoxicarbonilamino) acetato de 5- (3- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3 -il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) ureido) -2-metilfenilo (0.58 g, 1.0 mmoles) en DCM (50 mL) se agrega 2M HC1 en éter (1 mL) , y la mezcla se agita durante 24 horas. El sólido precipitado se filtra, se enjuaga con DCM (10 mL) , y se seca bajo vacío para proporcionar el producto. 5.22 Clorhidrato de 2- (piperazin-l-il) acetato de 5- (3- ( (2- (2/ 6-Dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5- il)metil)ureido) -2-metilfenilo Etapa 1: Utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15, se prepara 4- (2- (5- (3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) ureido) -2-metilfenoxi ) -2-oxoetil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo a partir de 4- (2- (5-amino-2-metilfenoxi ) -2-oxoetil ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo y sal del ácido metansulfónico 3-( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona .
Etapa 2: A una mezcla de 4- (2- (5- (3- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) ureido) -2 -metilfenoxi ) -2-oxoetil ) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.65 g, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno (50 mL) se agrega 2M HC1 en éter (1 mL) , y la mezcla será agitada durante 24 horas. El sólido precipitado se filtra, se enjuaga con DCM (10 mL) , y se seca bajo vacío para proporcionar el producto. 5.23 1- (3- (Aminometil) -4-metilfenil) -3- ( (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-i1 ) -1-oxoisoindolin-5- il)metil)urea Etapa 1: Utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15, se prepara 1- (3-ciano-4-metilfenil ) -3- ( (2- (2 , 6-dioxopipe idin-3 -il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) urea a partir de 5-amino-2-metilbenzonitrilo y sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona.
Etapa 2: Una mezcla de 1- (3-ciano-4-metilfenil ) -3-( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) urea (0.54 g, 1.0 mmoles), óxido de platino (0.1 g) , y 5-6M HC1 en isopropanol (2 mL) en ácido acético (15 mL) se hidrogena bajo 50 psi de hidrógeno durante 48 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, el filtrado se evapora bajo vacio, y el residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el producto. .24 l-(2-(2^ainometil)-5-iaetilfenil)-3-( (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5- il)metil)urea Etapa 1 : Utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15, se prepara 1- (2-ciano-5-metilfenil ) -3- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il)metil) urea a partir de 2-amino-4-metilbenzonitrilo y sal del ácido metansulfónico 3- (5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona .
Etapa 2: Una mezcla de 1- (2-ciano-5-metilfenil ) -3- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) urea (0.54 g, 1.0 mmoles), óxido de platino (0.1 g) , y 5-6M HCI en isopropanol (2 mL) en ácido acético (15 mL) se hidrogena bajo 50 psi de hidrógeno durante 48 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, el filtrado se evapora bajo vacio, y el residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el producto. 5.25 1- ( (2- (2 , 6-Dioxopiperidin-3-i1 ) -1-oxoisoindolin-5- il)metil) -3- (4- (morfolinometil) feniDurea Utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15, el producto se prepara a partir de 4-(morfolinometil ) nilina y sal del ácido metansulfónico 3-(5-aminometil-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona . 5.26 1- ( ( 2- ( 2 , 6-Dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5- il)metil)-3-(3-( (4-metilpiperazin-l-il) Utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15, el producto se prepara a partir de 3-((4-metilpiperazin-l-il ) metil ) anilina y sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona . 5.27 Compuestos de Isoindolina Los compuestos de isoindolina mostrados en lo anterior se hacen utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15. 5.28 Sal del ácido clorhídrico 1- [2- (2 , 6-Dioxo- piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5- ilmetil] -3- [4- (2-piridin-4-il-etil ) -fenil] -urea Etapa 1 : Preparación de 4- [2- ( 4-nitro- fenil ) -vinil ] -piridina A una solución CH3CN de l-yodo-4-ni robenceno (498 mg, 2 mmoles) y 4-vinilpiridina (262 mg, 2.5 mmoles) se agregó TEA (350 uL, 2.5 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.45 mg, 0.2 mmoles) . La mezcla se calentó a 1002C durante 48 horas en un tubo Pyrex tapado. Se enfrió entonces a temperatura ambiente, se extinguió bruscamente con 1N HC1(20 mL) y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla se filtró y el sólido se recuperó en EtOAc (30 mL) y se lavó con 1N NaOH (30 mL) . La capa orgánica se concentró, se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar 4- [2- (4-nitro-fenil ) -vinil] -piridina como un sólido amarillo (160 mg, 37%) .
Etapa 2: Preparación de 4- (2-piridin-4-il-etil ) -fenilamina A la solución EtOAc (30 mL) de 4- [2- (4-nitro-fenil ) -vinil ] -piridina (160 mg, 0.71 mmoles) se agregó paladio sobre carbono (0.1 g, 50% humedad). La suspensión se hidrogenó a 50 psi de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite. El filtrado se concentró para dar 4- (2-piridin-4-il-etil) -fenilamina como un sólido amarillo (140 mg, 100%) .
Etapa 3: Preparación de sal del ácido clorhídrico 1- [2- (2 , 6-Dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3 - [4- (2-piridin-4-il-etil ) - fenil ] -urea A una suspensión de sal del ácido metansulfónico 3-( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1 mmol) en DMF (2 mL) se agregó diimidazol carbonilo (162 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agrego 4-Piridin-4-iletil-fenilamina (140 mg, 0.7 mmoles) se agregó a la mezcla y la mezcla se agitó a 40SC durante la noche luego a 802C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agrego agua (5 mL) y se agitó durante 10 min. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró y se purificó sobre HPLC prep.. El resultado sólido después de la purificación se agitó con 1N HC1, se filtro y el filtrado se concentró para dar sal del ácido clorhídrico 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- [4- (2-piridin-4-il-etil ) -fenil ] -urea como un sólido blancuzco (30 mg, 8% de rendimiento). HPLC: Waters Symmetry Cíe, 5µp?, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 5% grad 95% en 5 min, CH3CN/0.1% H3P04, : tR =4.70 min (92%); pf : > 400aC; XH NMR (DMS0-d6) 6 1.89-2.06 (m, 1H, CHH) , 2.37 (br. s., 1H, CHH) , 2.55-2.67 (m, 1H, CHH) , 2.82-3.01 (m, 3H, CH2, CHH), 3.12 (d, J= 7.7 Hz, 2H, CH2) , 4.20-4.53 (m, 5H, CH2, CH2) , 5.11 (dd, . J= 4.8, 13.3 Hz, 1H, NCH) , 6.89 (br. s., 1H, H) , 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar) , 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar) , 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 7.51 (s, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.83 (d,J= 5.5 Hz, 2H, Ar) , 8.71-8.78 (m, 2H, Ar) , 8.80 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) . 13C NMR (DMSO-d6) d 22.44, 31.13, 34.25, 36.52, 42.64, 47.05, 51.49, 117.59, 121.78, 122.84, 126.56, 126.78, 128.49, 130.19, 132.39, 138.59, 142.12, 142.28, 144.86, 155.24, 167.86, 170.91, 172.78; LCMS MH = 498; Anal. Cale, para C28H27 504+ 1.55 HCl + 0.75H2O + 0.15 CH3CN C, 56.78; H, 5.29; N, 11.64; Cl, 8.87; Encontrado: C, 56.47; H, 5.15; N, 11.99; Cl , 8.85. 5.29 Compuestos de Isoindolina Estos compuestos de isoindolina mostrados en lo anterior se hacen utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15. 5.30 N"- (3-Cloro-4-metil-fenil) -N' - [2- (2, 6-dioxo- piperidin-3-il ) -l-oxo-2 / 3-dihidro-1H-isoindol-5- ilmetil] -N-ciano-guanidina Etapa 1: Preparación de feniléster del ácido (3-cloro-4-metil-fenil ) -carbámico . Se disolvió 2-cloro-4-amino tolueno (282 mg, 2 mmoles) en THF (10 mL) . A la mezcla se agregó hidruro de sodio (128 mg, 3.2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrego N-ciano-carbonimidato de difenilo (715 mg, 3.0 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió bruscamente por NH4CI saturado (10 mL) , se filtró y el sólido se secó en horno para dar feniléster del ácido (3-cloro-4-metil-fenil) -carbámico como un sólido (0.5 g, 87%).
Etapa 2: Preparación de N" - ( 3 -cloro-4-metil-fenil ) - 1 - [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -N-ciano-guanidina A una suspensión de sal del ácido metansulfónico 3-( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.18 g, 0.5 mmoles) en DMF (2 mL) , se agregó feniléster del ácido { 3-cloro-4-metil-fenil ) -carbámico (143 mg, 0.5 mmoles) y DIPEA (83 uL, 0.5 mmoles). La mezcla se agitó a 1002C durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar el DMF, se purificó sobre columna de gel de sílice se eluyó utilizando metanol y cloruro de metileno para dar N"- (3-cloro-4-metil-fenil ) - ' -[2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -N-ciano-guanidina como un sólido blanco (40 mg, 17% de rendimiento). HPLC : Waters Symmetry Cj.8, 5µ?? 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 50/50, CH3CN/0.1% H3P04: tR =3.06 min (96.5%); pf: 325-3272C; XH MR (DMSO-d6) 8 1.93-2.09 (m, 1H, CHH) , 2.25-2.32 (m, 3H, CH3), 2.33-2.45 (m, 1H, CHH) , 2.55-2.67 (m, 1H, CHH), 2.82-3.01 (m, 1H, CHH), 4.27-4.57 (m, 4H, CH2, CH2), 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 7.13 (dd, J= 2.3, 8.1 Hz, 1H, Ar) , 7.32 (d, J= 1.5 Hz, 2H, Ar) , 7.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.51 (s, 1H, Ar) , 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.85 (s, 1H, NH) , 9.20 (s, 1H, NH) , 10.99 (s, 1H, NH) . 13C NMR (DMSO-d5) 5 18.98, 22.49, 31.20, 44.70, 47.15, 51.58, 116.88, 121.98, 122.94, 124.33, 126.97, 130.52, 131.41, 132.08, 133.10, 136.46, 142.36, 142.97, 158.15, 167.86, 170.98, 172.86.; LC-MS: 465; Anal Cale, para C23H21Cl 603 + 0.6 H20 + 0.2 EtOAc : C, 57.94; H, 4.86; N, 17.03; Encontrado: C, 57.66; H, 4.81; N, 17.10. 5.31 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetill-3- [4- (lH-imidazol-2-il) - fenill-urea Una mezcla de sal del ácido metansulfónico 3-(5-aminometil-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.40 g, 1.1 mmoles) y CDI (0.19 g, 1.2 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se agregó 4- ( lH-imidazol-2-il ) -fenilamina (0.17 g, 1.1 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 602C durante 1 día. A la mezcla se agregó agua (25 mL) y acetato de etilo (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL) para dar un sólido. El sólido se purificó con HPLC prep. para dar 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- [4- (lH-imidazol-2-il ) -fenil] -urea como un sólido blanco (150 mg, 30% de rendimiento) : HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5µp\, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 5/95 grad 95/5 en 5 min CH3CN/0.1% H3P04, 4.41 min (95.9%); pf : 190-1922C; XH NMR (DMS0-d6) d 1.91 - 2.08 (m, 1H, CHH) , 2.27-2.47 (m, 1H, CHH), 2.54-2.66 (m, 1H, CHH), 2.81-3.01 (m, 1H, CHH), 4.31 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.38-4.52 (m, 3H, CHH, CH2 ) , 5.11 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH) , 6.78 (t, J= 6.0 Hz, 1H, NH) , 7.33-7.76 (m, 9H, Ar) , 8.17 (s, 1H, HCOOH) , 8.67 (s, 1H, NH) , 10.99 (S, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 22.41, 31.10, 42.69, 47.02, 51.49, 114.17 (br) , 117.80, 121.79, 122.84, 124.55, 126.81, 126.98, 130.19, 135.46, 138.55, 142.31, 144.83, 155.14, 163.19 (HCOOH), 167.88, 170.92, 172.77; LCMS H = 459; Anal. Cale, para C24H22 6O4 + 2H20 + 0.7 HCOOH + 0.3 DMF: C, 56.04; H, 5.42; N, 16.08; Encontrado: C, 55.84; H, 5.34; N, 16.11. 5.32 1- [3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -4-cloro-fenil] -3- [2- (2,6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-1H- isoindol-5-ilmeti11-urea Una mezcla de sal del ácido metansulfónico 3- (5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.40 g, 1.1 mmoles) y CDI (0.21 g, 1.3 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se agregó 3- ( lH-benzoimidazol-2-il ) -4-cloro-fenilamina (0.32 g, 1.3 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 aC durante 18 horas. A la mezcla se agregó agua (25 mL) y éter (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se decantó. El sólido se purificó con HPLC prep. para dar 1- [3- ( lH-benzoimidazol-2-il) -4-cloro-fenil] -3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea como un sólido blanco (130 mg, 22% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cig, 5um, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3P04, 4.44 min (99.2%); pf: 275-2772C; XH MR (DMSO-d6) d 1.90-2.10 (m, 1H, CHH) , 2.23-2.46 (m, 1H, CHH) , 2.54-2.68 (m, 1H, CHH) , 2.80-3.02 (m( 1H, CHH), 4.31 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.37-4.51 (m, 3H, CHH, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH) , 6.89 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 7.23 (d, J= 4.5 Hz, 2H, Ar) , 7.40-7.76 (m, 7H, Ar) , 8.07 (d, J= 2.5 Hz, 1H, Ar) , 9.02 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) , 12.64 (br. s., 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-de) ? 22.39, 31.10, 42.75, 47.02, 51.48, 111.62, 118.88, 120.11, 120.62, 121.55, 121.83, 122.56, 122.85, 126.85, 129.79, 130.23, 130.35, 134.56, 139.56, 142.29, 143.00, 144.58, 149.12, 154.96, 162.96, 167.86, 170.91, 172.76; LCMS MH = 543, 545; Anal. Cale, para C28H23N6O4C I + 3 H20: C, 56.33; H, 4.90; N, 14.08; Encontrado: C, 56.73 ; H, 4.67; N, 14.09. 5.33 Clorhidrato de N- (3-cloro-4-metil-fenil) -?' - [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-1H- isoindol-5-ilmetil] -guanidina Etapa 1: 3-cloro-4-metil-fenil ) -tiourea A una solución de 2-cloro-4-isotiocianato-l-metil-benceno (2 gm, 10.89 mmoles) en acetonitrilo seco (10 mL) se agregó una solución de NH3 en MeOH (2N, 6 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción provocando que se forme un precipitado. La pulpa de reacción se concentró in vacuo a -1/4 del volumen y el sólido blanco se recolectó por filtración y se secó en un horno al vacío para dar 2.1 gm (96% de rendimiento) de 3-cloro-4-metil-fenil ) -tiourea como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional. LCMS: MH = 201.
Etapa 2: Clorhidrato de 1- (3-cloro-4-metil-fenil) -2-metil-isotiourea A una pulpa de 3-cloro-4-metil-fenil ) -tiourea (2.1 gm, 10.46 mmoles) en MeOH (15 mL) se agregó yoduro de metilo (2.5 mL, 40 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y al residuo, se agregó una pequeña porción de diclorometano y los volátiles se eliminaron in vacuo. Este proceso se repitió dos veces más para proporcionar una espuma café claro la cual se secó en un horno al vacío durante la noche para dar 3.5 gm (98% de rendimiento) de (2x) yodohidrato de 1- (3-cloro-4-metil-fenil) -2-metil-isotiourea sin purificar. Este material se encontró ser altamente higroscópico y se almacenó en un evaporador para uso adicional. LCMS: MH = 215.
Etapa 3: Clorhidrato de N- (3-cloro-4-metil-fenil) - ' - [ 2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -guanidina En un frasco para microondas adaptado con una barra de agitación, se combinaron yodohidrato de 1- (3-cloro-4-metil-fenil ) -2-metil-isotiourea (597 mg, 1.74 mimóles), metan sulfonato de 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (560 mg, 1.52mmol), y DIEA (1.1 mL, 6.06 mmoles) en DMF anhidro (5 mL) . El frasco se selló y se irradió en un microondas durante 30 min a 1202C. A la mezcla de reacción se agregaron 100 mg adicionales de metan sulfonato de 3- (5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona y la reacción se irradió durante 30 min a 1202C. Este proceso se repitió dos veces más para consumir todo el material de partida de yodohidrato de l-(3-cloro-4-metil-fenil ) -2-metil-isotiourea como se encontró co-eluido con el producto deseado en LCMS. La mezcla de reacción se acidificó con ácido acético y los volátiles se evaporaron in vacuo. El residuo se disolvió en un mínimo de DMF, se filtró, y se purificó utilizando HPLC preparativa C-18. A las fracciones combinadas que contienen el producto deseado, se agrego 1N HCl y los solventes se eliminaron in vacuo. El sólido blanco obtenido se disolvió en un mínimo de agua y se liofilizó para dar 180 mg (27% de rendimiento) de clorhidrato de N- (3-cloro-4-metil-fenil) -N ' - [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -guanidina: HPLC : Waters Syirarietry Ci8, 5 µp?, 3.9 x 150 rran, 1 ml/min, 240 niti, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.73 min (97.4%); pf : >400SC; ¾ MR (DMSO-de) d 1.91-2.09 (m, 1H, CHH) , 2.33 (s, 3H, CH3) , 2.41 (dd, J= 4.3, 13.2 Hz, 1H, CHH), 2.54-2.68 (m, 1H, CHH), 2.80-3.05 (m, 1H, CHH), 4.21-4.56 (m, 2H, CH2) , 4.66 (d, J= 5.7 Hz, 2H, CH2) , 5.13 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, CH) , 7.14 (dd, J= 1.9, 8.1 Hz, 1H, Ar) , 7.34 (d, J= 1.9 Hz, 1H, Ar) , 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H, Ar), 7.51 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 7.61 (s, IH, Ar) , 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.98 (br. s., 1H, H) , 8.62 (br. s., 1H, NH) , 10.16 (S, 1H, NH) , 11.00 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) 5 21.04, 24.19, 32.95, 46.33, 49.85, 54.03, 124.13, 125.48, 125.79, 127.28, 129.17, 132.57, 134.20, 135.82, 135.95, 136.64, 143.17, 144.68, 156.84, 170.94, 173.00, 175.82/ LCMS : MH = 440, 442; Anal Cale. para C22H23C12N503 + 2.3 H20 + 1.9 HC1 + 0.2 HCOOH: C, 44.72; H, 5.05; N, 11.74; Cl, 23.19; Encontrado: C, 44.55; H, 4.71; N, II.48; Cl, 22.92. 5.34 1- ( (2-(2, 6-Dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5 il)metil)-3-(3-hidroxi-4-meti1 eni1)urea Etapa 1: Una mezcla de 2-metil-5-nitrofenol (3.0 g, 19.6 mmoles) TBS-C1 (3.0 g, 19.6 mmoles), y TEA (2.2 g, 21.6 mmoles) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (3 x 100 mL) y se evaporó bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía en un gradiente de hexanos-acetato de etilo, proporcionando 4.7 g de ter-butildimetil (2-metil-5-nitrofenoxi ) silano, en 91% de rendimiento; 1H MR (DMSO-d6) d 0.27 (s, 6H) , 1.01 (s, 9H) , 2.27 (s, 3H) , 7.47 (d, J= 8.5 Hz , 1H), 7.52 (d, 7= 2.3 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H) .
Etapa 2: Una mezcla del producto de la Etapa 1 (4.7 g, 17.6 mmoles) y 10% Pd-C (1.0 g, 50% de humedad) en acetato de etilo se hidrogenó bajo 50 psi de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla entonces se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó bajo vacío, proporcionando 3.9 g de -( ter-butildimetilsililoxi ) -4-metilanilina, en 94% de rendimiento; 1H NMR (DMSO-d6) d 0.17 (s, 6H) , 0.97 (s, 9H) , 1.96 (s, 3H) , 4.81 (s, 2H) , 6.00-6.21 (m, 2H> , 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H) .
Etapa 3: Una mezcla de metansulfonato de 3- (5-(aminometil ) -l-oxoisoindolin-2-il ) piperidin-2 , 6-diona (0.74 g, 2.0 mmoles) y CDI (0.32 g, 2.0 mmoles) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se agregó el producto de la Etapa 2 (0.47 g, 2.0 mmoles). La mezcla se calentó a 702C durante 16 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió bruscamente con 1N HCl (30 mL) . La mezcla resultante se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa utilizando un gradiente de acetonitrilo-agua, y proporcionando 0.38 g de 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- ( 3-hidroxi- -metilfenil ) urea como un sólido blanco, en 46% de rendimiento; HPLC: Waters Symmetry C18, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3 PO4 , 4.80 min (100.00%); pf 273-2752C; XH NMR (DMSO-de) 6 2.02 (s, 4H) , 2.27-2.47 (m, 1H) , 2.63 (m. , 1H) , 2.80-3.04 (m, 1H) , 4.17-4.59 (m, 4H) , 5.11 (dd, J= 4.7, 13.0 Hz, 1H) , 6.47-6.72 (m, 2H) , 6.86 (d, J= 7.9 Hz( 1H) , 7 04 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) 6 15.35, 22.49, 31.20, 42.74, 47.12, 51.58, 104.76, 108.45, 116.48, 121.86, 122.91, 126.91, 130.19, 130.26, 138.92, 142.36, 144.96, 155.18, 155.29, 167.95, 170.99, 172.85; LCMS MH = 423; Anal. Cale, para C22H22N4O5 : C, 62.55; H, 5.25; N, 13.26; Encontrado: C, 62.27; H, 5.15; N, 13.18. .35 1- ( (2- (2, 6-Dioxopiperiain-3-il)-l-oxoisoindolin-5- il)metil) -3- (4-hidroxi-3-metilfenil )urea Etapa 1: Una mezcla de 2-metil-4-nitrofenol (3.0 g, 19.6 minóles), TBS-Cl (3.0 g, 19.6 mmoles), y TEA (2.2 g, 21.6 mmoles) en DMF (30 mL) agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre 10% de solución de bicarbonato de sodio acuoso (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) , y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 100 mL) y agua (100 mL) , y se evaporó bajo vacio. El residuo se sometió a cromatografía en gradiente de hexanos-acetato de etilo, proporcionando 3.9 g de ter-butildimetil (2-metil-4-nitrofenoxi ) silano, en 75% de rendimiento; XH NMR (DMSO-d6) d 0.29 (s, 6H) , 1.00 (s, 9H) , 2.24 (s, 3H) , 7.03 (d, J= 8.9 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J= 2.8, 8.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H) .
Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 (3.9 g, 14.6 mmoles) y 10% Pd-C (0.5 g, 50% de humedad) en acetato de etilo se hidrogenó bajo 50 psi de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó, produciendo 3.2 g de 4-(ter-butildimetilsililoxi ) -3-metilanilina, en 93% de rendimiento.
Etapa 3: Una mezcla de metan sulfonato de 3- (5-(aminometil ) -l-oxoisoindolin-2-il ) piperidin-2 , 6-diona (0.74 g, 2.0 mmoles) y CDI (0.32 g, 2.0 mmoles) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se agregó el producto de la Etapa 2 (0.47 g, 2.0 mmoles) . La mezcla se calentó a 702C durante 30 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió bruscamente con 1N HCl (30 mL) , resultando en un precipitado sólido. Este sólido se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, utilizando un gradiente de cloruro de metileno-metanol, y proporcionando 0.59 g de l-(4-(ter-butildimetilsililoxi ) -3-metilfenil )-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) urea como un sólido blancuzco, en 55% de rendimiento ; XH MR (DMSO-d6) d 0.16 (s, 6H) , 0.97 (s, 9H) , 1.88-2.06 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.25-2.47 (m, 1H) , 2.53-2.70 (m, 1H) , 2.80-3.02 (m, 1H) , 4.31 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.36-4.52 (m, 3H) , 5.11 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H) , 6.51-6.74 (m, 2H) , 7.08 (dd, J= 2.5, 8.6 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H) .
Etapa 4: A una solución del producto de la Etapa 3 (0.5 g, 0.9 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se agregó 2N HCl en éter (2 mL) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto precipitado se aisló por filtración, y se enjuagó con cloruro de metileno (20 mL) y se secó bajo vacío, proporcionando 0.4 g de l-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) -3- (4-hidroxi-3-metilfenil ) urea como un sólido blancuzco, en rendimiento cuantitativo; HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04, 1.88 min (96.94%); pf 210-212fiC; XH NMR (DMSO-d6) d 1.94-2.18 (m, 4H) , 2.30-2.51 (m, 1H) , 2.58-2.72 (m, 1H) , 2.87-3.06 (m, 1H) , 4.25-4.56 (m, 4H) , 5.15 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H) , 6.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J= 2.5, 8.6 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.73 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 8.32 (br. S. , 1H) , 11.02 (S, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 16.15, 22.51, 31.20, 42.77, 47.12, 51.56, 114.47, 117.11, 121.32, 121.83, 122.88, 123.61, 126.86, 130.22, 131.72, 142.35, 145.17, 150.10, 155.58, 170.99, 172.85; LCMS MH = 423; Anal. Cale, para C22H22N405 + 0.25 CH2C12: C, 60.23; H, 5.11; N, 12.63; Encontrado: C, 60.14; H, 5.43; N, 12.54. 36 1- (4-ter-Butil-ciclohexil) -3- [2- (2, 6-dioxo- piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol- A una suspensión agitada de 4-ter-butil-ciclohexilamina (0.20 g, 1.28 mmoles) en DMF (5 mL) a 402C se agregó CDI (0.23 g, 1.40 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min, seguida por adición de sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2,6-diona (0.47 g, 1.28 mmoles) . Se detuvo el calentamiento después de 1.5 horas y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blanco (0.076 g, 13% de rendimiento): HPLC, Waters Symmetry Cis, 5µ??, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 n , 35/65 CH3CN/0.1% H3P04, 13.37 in (44.7%), 14.68 min (54.3%); pf, 182-1842C; XH NMR (DMSO-d5) d 0.83 (s, 9H, CH3, CH3, CH3), 0.90-1.21 (m, 4H, CH2, CH2) , 1.30-1.58 (m, 2H, CHH, CHH) , 1.61-1.78 (m, 2H, CHH, CHH) , 1.87 (br. s., 1H, CHH), 1.95-2.06 (m, 1H, CHH), 2.28-2.47 (m, 1H, CHH), 2.63 (br. s., 1H, CHH), 2.83-3.00 (m, 1H, CHH), 3.78 & 3.27 (2s, IH, CH) , 4.23-4.50 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.0, 13.1 Hz, 1H, NCH) , 5.79-6.12 (m, 1H, NH) , 6.25-6.44 (m, 1H, NH) , 7.38 (t, J= 6.8 Hz, 1H, ArH) , 7.45 (d, J= 6.2 Hz, 1H, ArH) , 7.67 (dd, J= 4.1, 7.6 Hz, 1H, ArH), 10.99 (s, 1H, NH) ; (Nota: ?? NMR mostró aproximadamente 55% a 45% de relación de isómero); 13C NMR (DMSO-d6) d 21.33, 22.49, 25.95, 27.38, 27.45, 31.02, 31.20, 32.06, 32.26, 33.76, 42.87, 43.43, 46.81, 47.10, 47.42, 48.69, 51.56, 121.76, 121.88, 122.83, 122.90, 126.81, 126.88, 130.11, 130.19, 142.29, 142.35, 145.36, 145.52, 157.35, 167.98, 170.99, 172.85. LC/MS MH+ = 455; Anal. Cale, para C25H34N4C +0.7 H20: C, 64.27; H, 7.64; N, II.99; Encontrado: C, 63.98; H, 7.98; N, 11.92. 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (4-metil-ciclohexil) -urea A una suspensión agitada de 4-metil-ciclohexilamina (mezcla de isómeros cis/trans, 0.21 g, 1.86 mmoles) en DMF (10 mL) a 402C se agregó CDI (0.33 g, 2.04 mmoles) . La mezcla se agitó durante 15 min, seguida por adición de sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.69 g, 1.86 mmoles) . Se detuvo el calentamiento después de 1.5 horas y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blanco (0.14 g, 18% de rendimiento) : HPLC, Waters Symmetry Cis, 5 µ?t?, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3P04, 11.33 min (59.1%), 12.41 min (39.7%); pf, 223-2252C; H MR (DMSO-d6) d 0.81-0.93 (m, 3H, CH3), 0.95-1.35 (m, 3H, CHH, CHH, CHH) , 1.37-1.57 (m, 4H, CHH, CHH, CHH, CH) , 1.58-1.70 (m, 1H, CHH), 1.73-1.88 (m, 1H, CHH), 1.92-2.07 (m, 1H, CHH) , 2.30-2.47 (m, 1H, CHH), 2.54-2.67 (m, 1H, CHH) , 2.83-3.00 (m, 1H, CHH), 3.20-3.75 (m, 1 H, CH) , 4.21-4.51 (m; 4H, CH2/ CH2), 5.11 (dd, J= 5.0, 13.1 Hz, 1H, NCH) , 5.78-6.11 (m, 1H, NH) , 6.24-6.40 (m, 1H, NH) , 7.34-7.42 (m, 1H, ArH) , 7.42-7.50 (m, 1H, ArH) , 7.63-7.72 (m, 1H, ArH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; (Nota: H NMR mostró aproximadamente 60% a 40% de relación de isómero); 13C NMR (DMS0-d6) d 21.47, 22.17, 22.49, 29.42, 29.77, 30.42, 31.20, 31.50, 33.28, 33.73, 42.86, 44.54, 47.09, 48.37, 51.56, 121.78, 122.87, 126.81, 130.16, 142.33, 145.44, 145.52, 157.33, 167.98, 170.99, 172.85; LC/MS MH+ = 413; Anal. Cale, para C22H28N4O +0.4 H20: C, 63.23; H, 6.90; N, 13.41; Encontrado: C, 62.93; H, 6.92; N, 13.09. 5.38 1- (3-Dietilamino-propil) -3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin- 3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] - urea, sal de ácido fórmico A la solución de cloroformiato de para-nitrofenilo (202 mg, 1 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó por goteo a 0SC una solución de N,N-dietil-propan-l , 3-diamina (130 mg, 1 mmol) y DIPEA (0.082 mL, 1 mmol) en CH3CN (5 mL) . La mezcla se agitó a 0SC durante 10 min. Se agregó sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-Aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1 mmol), seguido por DIPEA adicional (0.082 mL, 1 mmol). La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante la noche a TA. A la mezcla se agregó 1N HC1 (15 mL) y se filtró. El resultado sólido se purificó sobre HPLC preparativa para dar el producto como un sólido blancuzco (280 mg, 65% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 um, 3.9 x 150 miti, 1 mL/min, 240 nm, gradiente 5% 100% en 5 min, CH3CN/0.1% H3PO4, 4.46 min (97%); pf : 90-92sC; 1H NMR (DMSO-d¿) d 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 6H, CH3 , CH3), 1.58 (quin, J= 7.1 Hz, 2H, CH2) , 1.94-2.06 (m, 1H, CHH) , 2.39 (qd, J=4.5, 13.2 Hz, 1H, CHH), 2.55-2.73 (m, 7H, CH2, CH2, CH2, CHH), 2.83-2.99 (m, 1H, CHH), 3.05 (d, J= 5.3 Hz, 2H, CH2) , 4.15-4.56 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.10 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H, NCH) , 6.17 (br. s., 1H, NH) , 6.60 (s, 1H, H) , 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.45 (s, 1H, Ar) , 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 8.25 (br. s., 1H, HCOOH) , 10.98 (br. s., 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-c¾) d 10.25, 22.49, 26.14, 31.20, 37.39, 42.93, 46.11, 47.09, 51.56, 121.73, 122.81, 126.76, 130.13, 142.27, 145.54, 158.18, 167.99, 171.01, 172.86; LCMS MH+ = 430; Anal. Cale, para C23H33N5O6 +2 H20: C, 54.00; H, 7.29; N, 13.69; Encontrado: C, 54.04; H, 6.92; N, 13.63. 5.39 1- [2- (2, 5-Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (4-metil-tetrahidro-piran- 4-il) -urea A la solución de cloroformiato de para-nitrofenilo (202 mg, 1 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó por goteo a 02C una solución de 4-metil-tetrahidro-piran-4-ilamina (150 mg, 1 mmol) y DIPEA (0.082 mL, 1 mmol) en CH3CN (5 mL) . La mezcla se agitó a 02C durante 10 min. Se agregó sal del ácido metansul fónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1 mmol), seguido por DIPEA adicional (0.082 mL, 1 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a TA. A la mezcla se agregó 1N HC1 (15 mL) y se filtró. El resultado sólido se purificó sobre HPLC preparativa para dar un sólido. El sólido se recristalizó de DMF (1 mL) y agua (1 mL) para dar el producto como un sólido blanco (55 mg, 12% de rendimiento) : HPLC: Waters Symmetry Cíe, 5µp?, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente 5% 100% en 5 min, CH3CN/0.1% H3P0 , 5.02 min (98%) ; pf : 158-1602C; ¾ MR (DMSO-d5) 6 1.29 (s, 3H, CH3) , 1.40-1.58 (m, 2H, CHH) , 1.84-1.96 (m, 2H, CHH, CHH) , 1.99 (s, 1H, CHH), 2.30-2.45 (m, 1H, CHH) , 2.55-2.65 (m, 1H, CHH) , 2.84-2.99 (m, 1H, CHH) , 3.44-3.68 (m, 4H, CH2, CH2) , 4.22-4.58 (m, 4H, CH2, CH2) , 4.95-5.29 (m, 1H, NCH) , 5.85 (s, 1H, NH) , 6.08-6.52 (m, 1H, NH) , 7.33-7.42 (m, 1H, Ar) , 7.45 (s, 1H, Ar), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-ds) 5 22.48, 27.00, 31.20, 36.93, 42.58, 47.10, 48.85, 51.56, 62.92, 120.99, 121.67, 122.88, 126.69, 142.35, 145.48, 157.22, 167.98, 171.01, 172.86; LCMS MH+ = 415; Anal. Cale, para C21H26 4O5+O .5 H20: C, 59.56; H, 6.43; N, 13.23; Encontrado: C, 59.34; H, 6.35; N, 13.21. 5.40 1- (l-Bencil-piperidin-4-il) -3- [2- (2, 6-dioxo- piperidin-3-i1 ) -1-oxo-2 , 3-dihidro-1H-isoindol-5- A la solución de cloroformiato de para-nitrofenilo (202 mg, 1 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó por goteo a 02C una solución de 4-amino-bencil-piperidina (190 mg, 1 mmol) y DIPEA (0.082 mL, 1 mmol) en CH3CN (5 mL) . La mezcla se agitó a 02C durante 10 min. Se agregó sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-di idro-isoindol-2-il ) -piperidin-2,6-diona (0.3 7 g, 1 mmol), seguido por DIPEA adicional (0.082 mL, 1 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a TA. A la mezcla se agregó 1N HCl (15 mL) y se filtró. El resultado sólido se purificó sobre HPLC preparativa para dar un sólido pegajoso. El sólido se disolvió en D F (1 mL) y se agregó solución de NaHC03 acuoso por goteo hasta que la precipitación empezó a ocurrir. Se saturó aún a A durante 30 min y el sólido se filtró para dar el producto como un sólido blanco (55 mg, 12% de rendimiento): HPLC: aters Symmetry Ci8, 5 µ??, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente 5% 100% en 5 min, CH3CN/0.1% H3P04, 4.64 min (99%); pf : 208-2102C; H NMR (DMS0-d6J á 1.21-1.52 (m, 2H, CHH) , 1.63-1.82 (m, 2H, CHH) , 1.89-2.14 (m, 3H, CHH, CHH , CHH) , 2.39 (d,J= 13.6 Hz, 1H, CHH) , 2.55-2.65 (m, 1H, CHH) , 2.64-2.75 (m, 2H, CHH, CHH) , 2.83-3.02 (m, 1H, CHH) , 3.37-3.41 (m, 1H, CH) , 3.43 (s, 2H, CH2) , 4.21-4.50 (m, 3H, CH2, CH2) , 5.10 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH) , 5.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H, NH) , 6.34 (t, J= 6.0 Hz, 1H, NH) , 7.13-7.48 (m, 6H, Ar), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar) , 10.97 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) 5 22.49, 31.20, 32.46, 42.86, 46.43, 47.09, 51.55, 51.90, 62.19, 121.78, 122.84, 126.79, 128.10, 128.69, 130.13, 138.64, 142.29, 145.44, 157.32, 167.96, 170.99, 172.85; LCMS MH+ = 490; Anal. Cale, para C2iH26 4O5+0.5 H20: C, 59.56; H, 6.43; N, 13.23; Encontrado: C, 59.34; H, 6.35; N, 13.21. 5.41 Sal del clorhidrato de 1- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3- il)-l-oxo-2/3-dihidro-lH-lsoindol-5-ilmetil]-3- piperidin-4-il-urea Etapa 1. Una mezcla de sal del ácido metansul fónico 3- (5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2,6-diona (1.25 g, 3.39 mmoles) y CDI (0.61 g, 3.73 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a TA durante la noche. Se agregó entonces ter-butiléster del ácido 4-amino-piperidin-l-carboxílico (0.68 g, 3.39 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar ter-butiléster del ácido 4- {3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -ureido} -piperidin-l-carboxílico como un sólido blancuzco (0.46 g, 27% de rendimiento). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC, Waters Symmetry Ci8, 5 pm, 3.9 x 150 m, 1 l/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04, 4.35 min (99.4%).
Etapa 2: Una mezcla de ter-butiléster del ácido 4-{3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -ureido} -piperidin-l-carboxílico (0.45 g, 0.90 mmoles) en 2M clorhidrato en dietil éter (30 mL, 9.01 mmoles) se agitó durante la noche. La suspensión blanca se filtró y se lavó con dietil éter. El sólido blanco resultante se agitó en acetonitrilo (80 mL) a 502C durante la noche. La suspensión se filtró, se lavó con acetonitrilo, y se secó al vacío para dar el producto como un sólido blanco (0.34 g, 86% de rendimiento): HPLC: Waters Xterra Ci8, 5pm, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 5/95 CH3CN/0.1% HCOONH4 gradiente a 95/5 en 5 min, mantener 5 min, 3.10 min (95.1%); pf, 340-342sC; H MR (DMSO-d6) d 1.46-1.65 (m, 2H, CHH, CHH) , 1.85-2.05 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 2.30-2.47 (m, 1H, CHH), 2.55-2.67 (m, 1H, CHH), 2.83-3.03 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 3.15-3.27 (m, 2H, CHH, CHH) , 3.59-3.77 (m, 1H, CH) , 4.23-4.51 (m, 4H, CH2l CH2) , 5.11 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 6.40-6.57 (m, 2H, NH, NH) , 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H, ArH) , 7.45 (s, 1H, ArH) , 7.67 (d, J= 7.7 Hz, 1H, ArH) , 8.75 (br. s., 2H, C1H2N) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C MR (DMSO-d6) d 22.49, 28.92, 31.20, 41.96, 42.82, 43.95, 47.09, 51.55, 121.76, 122.84, 126.76, 130.14, 142.29, 145.35, 157.32, 167.98, 171.01, 172.87; LC/MS MH+ = 400; Anal. Cale, para C2oH26N504Cl +1.7 H20: C, 51.49; H, 6.35; N, 15.01; Cl, 7.60; Encontrado: C, 51.18; H, 6.15; N, 14.90; Cl, 7.51. 5.42 Compuestos de isoindolina Los compuestos de isoindolina mostrados en lo anterior están utilizando el procedimiento como se describe en la Sección 5.15. 5.43 Amida del ácido 4-{3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) - 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmeti1] -ureido} - ciclohexancarboxílico A la solución de cloroformiato de para-nitro-fenilo (200 mg, 1 mmol) en CH3CN (5 mL) , se agregó la solución de CH3CN (5 mL) de amida del ácido 4-amino-ciclohexancarboxílico (210 mg, 1 mmol) y DIPEA (0.3 mL, 2 mmoles) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 in. Se agregó sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1 mmol) seguido por DIPEA adicional (0.15 mL, 1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla entonces se filtró. El filtrado se purificó sobre HPLC prep. para dar amida del ácido 4- (3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -ureido) -ciclohexancarboxílico como un sólido blanco (130 mg, 30% de rendimiento). HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5um, 3.9 x 150 MI , 1 mL/min, 240 nm, 5% grad 95% en 5 min, CH3CN/0.1% H3P04, : tR =4.78 min (92%); pf: 195-1972C; XH NMR (D SO-d6) d 1.32-1.73 (m, 8H, CHH+CHH+CHH+CHH) , 1.97 (br. S., 1H, CHH) , 2.09-2.21 (m, 1H, CHH) , 2.40 (d, 13.4 Hz, 1H, CHH), 2.62 (br. S., 1H, CHH), 2.80-3.03 (m, 1H, CHH), 3.70 (br. S., 1H, CHH), 4.18-4.58 (m, 4H, CH2 +CH2) , 5.11 (dd, 1H, CHN) , 6.15 (d, J= 7.9 Hz, 1H, H) , 6.38 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 6.67 (br. S., 1H, NH) , 7.19 (br. S., 1H, NH) , 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.45 (s, 1H, Ar) , 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 10.98 (br. S., 1H, NH);13C NMR (DMSO-d6, ) d 0.03, 22.42, 24.06, 24.19, 29.73, 41.73, 42.79, 44.16, 47.03, 51.49, 121.68, 122.80, 126.71, 130.09, 142.26, 145.37, 157.28, 163.37, 167.89, 170.92, 172.78, 176.83; LC-MS: 442; Anal Cale, para C22H27N505 +0.5 HCOOH+ 1 H20 + 0.2 CH3CN: C, 56.05; H, 6.21; N, 14.84; Encontrado: C, 55.70; H, 6.46; N, 14.78. 5.44 1- (6-cloro-piridin-3-il) -3-12- (2, 6-dioxo-piperidin- 3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea A una suspensión de sal del ácido metansulfónico 3-(5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1 mmol) en DMF (3 mL) se agregó diimidazol carbonilo (162 mg, 1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó 5-amino-2-cloro-piridina (128.5 mg, 1 mmol) a la mezcla y la mezcla se calentó a 80SC durante 6 horas. La mezcla se concentró entonces bajo presión reducida y la mezcla resultado se purificó en columna de gel de sílice se eluyó con cloruro de metileno y metanol para dar 11- ( 6-cloro-piridin-3-il ) -3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -1-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea como un sólido blancuzco (20 mg, 5% de rendimiento): HPLC : Waters Symmetry Cía, 5µ??, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 5% grad 95% en 5 min, CH3CN/0.1% H3P04, tR = 5.43 min (97%); pf : 224-2262C; t? NMR (DMSO-d6) d 1.89-2.09 (m, 1H, CHH) , 2.29-2.44 (m, 1H, CHH) , 2.54-2.66 (m, 1H, CHH) , 2.83-3.04 (m, 1H, CHH) , 4.20- 4.57 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz , 1H, NCH) , 6.99 (t, J= 6.2 Hz, 1H, NH) , 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H, Ar) , 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.52 (s, 1H, Ar) , 7.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.95 (dd, J= 2.8, 8.7 Hz, 1H, Ar) , 8.42 (d, J= 2.3 Hz, 1H, Ar), 9.03 (s, 1H, H) , 10.98 (s, 1H, H) ; 13C MR (DMSO-de) d 22.49, 31.18, 42.86, 47.12, 51.58, 121.91, 122.94, 123.89, 126.92, 128.37, 130.42, 136.75, 139.04, 142.39, 144.50, 154.97, 167.93, 171.01, 172.86, 215.61; LC- MS: 428; Anal Caled para C20H18 5O4CI + 0.1 H20 C, 55.91; H, 4.27; N,16.30; Cl, 8.25; Encontrado: C, 56.31; H, 4.51; N, 15.92; Cl, 8.47. 5.45 1- [4- (2, -Difluoro-fenil) -tiazol-2-il] -3-(2-(2,6- dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH- Una mezcla de sal del ácido metansul fónico 3-(5- aminometil-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.40 g, 1.1 mmoles) y CDI (0.18 g, 1.1 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se agregó 4- (2 , 4-difluoro-fenil ) -tiazol-2-ilamina (0.23 g, 1.1 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 1002C durante 2 días. A la mezcla se agregó agua (25 mL) y acetato de etilo (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL) para dar un sólido. El sólido se purificó con HPLC prep. para dar 1- [4- (2, 4-difluoro-fenil) -tiazol-2-il]-3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea como un sólido blanco (70 mg, 13% de rendimiento): HPLC : Waters Symmetry C18, Bmm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1% H3P04, 6.43 min (97.7%); pf : 264-2662C; 1H MR (DMSO-d6) 1.93-2.05 (m, 1H, CHH) , 2.30-2.45 (m, 1H, CHH), 2.55-2.68 (ra, 1H, CHH), 2.82-3.00 (m, 1H, CHH), 4.32 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.41-4.54 (m, 3H, CH2 , CHH), 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 7.09-7.24 (m, 2H, Ar, NH) , 7.28-7.41 (m, 2H, Ar) , 7.46 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.53 (s, 1H, Ar) , 7.71 (d, J= 7.9 Hz , 1H, Ar) , 7.93-8.10 (m, 1H, Ar), 10.85 (s, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) 22.48, 31.18, 42.94, 47.12, 51.57, 104.54 (t, JC-F = 26.4 Hz), 110.67 (d, JC-F = 14.3 Hz) , 111.81 (dd, JC-F = 3.3, 20.9 Hz), 118.91 (dd, JC-F = 2.8, 11.6 Hz) , 121.95, 123.03, 126.95, 130.29 (dd, JC-F = 4.4, 9.9 Hz) , 130.49, 141.44, 142.45, 143.95, 154.02, 159.48 (dd, JC-F = 252.2, 12.1 Hz) , 159.36, 161.24 (dd, JC-F = 246.9, 13.2 Hz), 167.88, 170.98, 172.85; LCMS MH = 512; Anal. Cale, para C24H19N504F2S : C, 56.36; H, 3.74; N, 13.69; Encontrado: C, 56.16; H, 3.80; N, 14.07. 5.46 Terbutiléster del ácido 6- {3- [2- ( 2 , 6-Dioxo- piperidin-3-i1 ) -1-oxo-2 , 3-dihidro-1H-isoindol-5- ilmetill-ureido}-3/4-dihidro-lH-isoquinolin-2- carboxílico Se suspendieron metan sulfonato de 3- ( 5-aminometil-1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (1.11 g, 3.0 mmoles) y 1 , 1 ' -Carbonildiimidazol (535 mg, 3.3 mmoles) en DMF seco (20 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 24 horas. Mientras se agitaba, una porción de la mezcla de reacción (6.7 mL, -1 mmoles) se transfirió a un frasco conteniendo 6-amino-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo (273 mg, 1.1 mmoles). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche y el progreso de reacción se monitoreó mediante LCMS. Después de 48 horas, se transfirió 6-amino-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo (50 mg, 0.2 mmoles) adicional a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido acídico y agua. Los volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se disolvió en DMF y se purificó utilizando HPLC preparativa C-18 para dar ter-butiléster del ácido 6- {3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -1-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -ureido}-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxíloco como un sólido blanco (290 mg, 53% de rendimiento): HPLC: aters Sy metry Cis, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1% H3P04, 5.02 min (96.5%); pf: 230-232aC; XH MR (DMSO-d6) 6 1.42 (s, 9H, (CH3)3), 1.90-2.11 (m, 1H, CHH) , 2.23-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.60 (d, J= 17.9 Hz, 1H, CHH), 2.70 (t, J= 5.6 Hz, 2H, CH2) , 2.81-3.06 (m, 1H, CHH), 3.51 (t, J= 5.7 Hz, 2H, CH2) , 4.18-4.58 (m, 6H, CH2, CH2, CH2) , 5.11 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, CH) , 6.72 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar) , 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H, Ar) , 7.27 (br. s., 1H, Ar) , 7.44 (d, J"= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.51 (S, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 8.56 (S, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 22.46, 28.07, 28.44, 31.16, 41.51, 42.75, 45.04, 47.08, 51.55, 78.81, 116.01, 117.49, 121.87, 122.90, 126.20, 126.36, 126.88, 130.25, 134.70, 138.56, 142.35, 144.86, 153.97, 155.21, 167.93, 170.96, 172.83; LCMS : MH = 548; Anal Cale, para C29H33 5O6+ 1.1 H20: C, 61.39; H, 6.25; N, 12.34. Encontrado: C, 61.38; H, 6.11; N, 12.29. .47 Compuestos de isoxndolina de la Fórmula III (III) Los compuestos de isoindolina de la Fórmula como se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1 III A una solución de la 5-aminometilisoindolinona glutarimida 1 (1.134 inmoles) en DMF seco (10 mL) se agregó CS2CO3 (406 mg, 1.248 mmoles) . Después de 5 minutos de agitación, se agregó un reactivo de clorometoxicarbonilo apropiado 2 (1.248 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 502C durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con 0.5N HCl y luego se concentró hasta sequedad in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa, seguida por la eliminación de grupos protectores, si es necesario, bajo condiciones estándar para producir un compuesto de la Fórmula III . 5.48 3-{5- [3-(3-cloro-4-metil-fenil)-ureidometil] -1-oxo- 1, 3-dihidro-isoindol-2-il}-2, 6-dioxo-piperidin-l- ilmetiléster del ácido 2,2-dimetil-propiónico A una solución de 1- (3-cloro-4-metil-fenil) -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea (500 mg, 1.134 mmoles) en DMF seco (10 mL) se agregó CS2CO3 (406 mg, 1.248 mmoles). Después de 5 min de agitación, se agregó pivalato de clorometilo (188 mg, 1.248 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 502C durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con 0.5N HCl y luego se concentró hasta sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se agregó agua lentamente resultando formar un precipitado. El sólido se recolectó por filtración y se disolvió en DMF para purificación en una columna de HPLC preparativa C-18 (50/50 CH3CN/agua) . Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, se concentraron in vacuo para eliminar la mayoría del CH3CN, y luego se liofilizaron para proporcionar el producto como un sólido blanco (81 mg, 13% de rendimiento) .-HPLC: aters Symmetry Cis, 5µt?, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 55/45 CH3CN/0.1% H3P04, 4.58 min (97.2%); pf: 155-1572C; 2H MR (DMSO-d6) d 0.95-1.23 (m, 9H, cBu) , 1.96-2.15 (m, 1H, CH) , 2.23 (s, 3H, CH3), 2.31-2.47 (m, 1H, CH) , 2.83 (d, J= 16.6 Hz, 1H, CH) , 3.00-3.22 (m, 1H, CH) , 4.17-4.60 (m; 4H, CH2, CH2) , 5.30 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H, CH) , 5.47-5.83 (m, 2H, CH2) , 6.79 (t, J= 5.9 Hz, 1H, CH2NH) , 7.02-7.28 (m, 2H, Ar) , 7.36-7.60 (m, 2H, Ar) , 7.60-7.86 (m, 2H, Ar) , 8.74 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-ds) d 18.73, 21.56, 26.62, 31.21, 38.21, 42.79, 47.04, 52.01, 63.39, 116.45, 117.66, 121.95, 123.01, 126.98, 127.42, 130.11, 131.00, 132.99, 139.58, 142.36, 144.87, 155.07, 167.96, 170.13, 171.23, 176.51; LCMS : H+ = 555, 557; Anal. Cale, para C28H3iClN406+ 0.2 H20: C, 60.20; H, 5.67; N, 10.03; Cl, 6.35; Encontrado: C, 60.20; H, 5.74; N, 9.94; Cl, 6.39. 5.49 Clorhidrato de piperidin-4-carboxilato de (3- (5- ( (3- (3-cloro-4-metilfenil)ureido)metil)-l- oxoisoindolin-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l-il)metilo A 4-(3-(5-((3- (3-cloro-4-metilfenil)ureido)metil) -l-oxoisoindolin-2-il ) -2 , ß-dioxopiperidin-l-il ) metilpiperidin-1 , 4-dicarboxilato de 1-ter-butilo (300 mg, 0.44 mmoles) , obtenido como se describe en el ejemplo previo) se agregó 2 N HCI en Et20 (15 mL) . La pulpa se agitó vigorosamente durante 2 horas a ta. El sólido se filtró, se lavó con Et20 copioso, y se secó en un horno al vacío durante la noche para dar clorhidrato de (3- (5- ( (3- (3-cloro-4-metilfenil)ureido)metil) -l-oxoisoindolin-2-il ) -2, 6-dioxopiperidin-l-il ) metilpiperidin-4-carboxilato como un sólido blanco (285 mg, 105% de rendimiento): HPLC:Waters Symmetry Cis, 5pm, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P0 , 3.26 min (98.2%); pf : 234-2362C; XH MR (DMSO-d6) d 1.62-1.81 (m, 2H, CHH, CHH) , 1.87-2.01 (m, 2H, CHH, CHH), 2.02-2.16 (m, 1H, CHH), 2.16-2.29 (m, 3H, CH3), 2.32-2.47 (m, 1H, CHH), 2.59-2.76 (m, 1H, CHH), 2.77-2.99 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 3.00-3.28 (m, 3H, CHH, CHH, CHH) , 4.15-4.66 (m, 4H, CH2, CH2 ) , 5.26 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, CH) , 5.55-5.80 (m, 2H, CH20) , 7.02 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 7.09-7.29 (m, 2H, Ar) , 7.45 (d, J= 7.9 Hz , 1H, Ar), 7.53 (s, 1H, Ar) , 7.62-7.82 (m, 2H, Ar) , 8.41-8.96 (m, 2H, NH, NH) , 9.09 (s, 1H, NH) ; 13C MR (DMSO-d6) d 18.73, 21.46, 24.31, 31.24, 37.30, 42.00, 42.73, 47.20, 52.09, 63.40, 116.31, 117.50, 121.91, 122.99, 12697, 127.27, 130.09, 130.99, 132.96, 139.69, 142.38, 144.94, 155.21, 167.96, 170.19, 171.29, 172.20; LCMS : MH = 582, 584; Anal Cale . para C29H33Ci2 506+ 1.6 H20 + 0.6 HC1 + 0.2 Et20 + 0.4 cBuCl : C, 53.35; H, 6.05; N, 9.91; Cl , 13.04. Encontrado: C, 53.13; H, 6.06; N, 9.70; Cl, 13.25. 5.50 4-(3-(5-( (3-(3-cloro-4-metilfenil)ureido)metil)-l- oxoisoindolin-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l- il)metilpiperidin-l,4-dicarboxilato de 1-ter-butilo Etapa 1: 4-clorometilpiperidin-l , 4-dicarboxilato de 1-tert-butilo A una mezcla de ácido l-(ter-butoxicarbonil ) iperidin-4-carboxílico (3 g, 13.1 mmoles) en dielorómetaño (40 mL) y agua (50 mL) se agregó NaHC03 (4.4 g, 52.3 mmoles) y sulfato ácido de tetrabutilammonio (444 mg, 1.3 mmoles) . Después de agitar la mezcla en un baño de hielo a 02C durante ~10 min, se agregó clorosulfato de clorometilo (2.59 g, 15.7 mmoles) en 10 mL de diclorometano por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla se transfirió a un embudo de separación con diclorometano y agua (200 mL, cada uno) . La capa orgánica se lavó con agua adicional y salmuera, se secó ( a2S04) , y se concentraron in vacuo para dar 4-clorometilpiperidin-1 , 4-dicarboxilato de 1-tert-butilo como un aceite claro (3.5 g, 96% de rendimiento). Este material se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (DMSO-d6) d 1.26-1.48 (m, 11H, CHH, CHH, terBu) , 1.83 (dd, J= 3.0, 13.2 Hz, 2H, CHH, CHH), 2.58-2.75 (m, 1H, CH) , 2.74-2.99 (m, 2H, CHH, CHH), 3.61-4.02 (m, 2H, CHH, CHH), 5.87 (s, 2H, CH20) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 27.16, 27.98, 39.58, 42.35, 69.41, 78.67, 153.75, 172.25; LCMS : MH = 278.
Etapa 2: 4-yodometil piperidin-1 , 4-dicarboxilato de 1-ter-butilo A una solución de Nal (1.6 g, mmoles) en acetonitrilo seco (8 mL) se agregó por goteo 4-clorometil piperidin-1 , 4-dicarboxilato de 1-ter-butilo (2.8 g, 10.08 mmoles) en 2 mL de acetonitrilo. La mezcla se volvió anaranjado oscuro y se agitó a TA en la oscuridad durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el NaCl y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo restante se dividió entre DCM y 5% de solución de NaHS03 acuosa. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), y se concentraron in vacuo para dar 4-yodometilpiperidin-l , 4-dicarboxilato de 1-ter-butilo como un aceite amarillo pálido (3.5 g, 94%) . Los intentos para caracterizar por NMR en DMSO-d6 resultaron en descomposición rápida. El material se almacenó en la oscuridad a -202C para minimizar la descomposición antes de uso adicional. LCMS : MH = 370.
Etapa 3: 4- (3- (5- ( (3- (3-cloro-4-metilfenil ) ureido) metil ) -l-oxoisoindolin-2-il ) -2,6-dioxopiperidin-l-il ) metilpiperidin-1 , 4-dicarboxilato ter-butilo Se agitaron 1- (3-cloro-4-metil-fenil) -3- [2- (2,6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea (400 mg, 0.907 mmoles) y NaH (43.5 mg, 1.82 mmoles) en D F seco (15 mL) durante ~10 min. A la mezcla se agregó 4-yodometil piperidin-1 , 4-dicarboxilato de 1-ter-butilo (402 mg, 1.09 mmoles) y la reacción se agitó en la oscuridad a ta durante 2 horas. La reacción se extinguió bruscamente con ácido acético (5 mL) y se concentró in vacuo. El residuo se dividió en agua y EtOAc (100 mL, cada uno) . La capa orgánica separada se lavó con agua adicional y salmuera, se seco (Na2S04) , y se concentraron in vacuo para dar 1.4 gm de un sólido amarillento el cual se disolvió en DMF por purificación en una columna de HPLC prep C-18. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, se concentraron in vacuo para remover la mayoría del CH3CN, y luego se liofilizó para proporcionar 4- (3- ( 5- ( (3- (3-cloro-4-metilfenil ) ureido) metil ) -l-oxoisoindolin-2-il ) -2 , 6-dioxopiperidin-l-il ) metil piperidin-1 , -dicarboxilato de 1-ter-butilo como un sólido blanco (380 mg, 49% de rendimiento teórico de dos corridas separadas que se combinaron antes de HPLC prep). HPLC:Waters Symmetry Ci8, 5 µp?, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 CH3CN/0.1% H3P04, 5.82 min (99.4%); pf : 157-1592C; H M R (DMSO-d6) 5 1.23-1.51 (m, 11H, (CH3)3, CHH, CHH) , 1.68-1.84 (m, 2H, CHH, CHH), 1.97-2.13 (m, 1H, CHH), 2.15-2.31 (m, 4H, CH3, CH) , 2.32-2.46 (m, 1H, CHH), 2.68-2.94 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 2.98-3.21 (m, 1H, CHH), 3.69-3.89 (m, 2H, CHH, CHH) , 4.20-4.57 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.27 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H, CH) , 5.53-5.73 (m, 2H, CH20) , 6.81 (t, J= 5.9 Hz, 1H, NH) , 7.06-7.24 (m, 2H, Ar) , 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.53 (s, 1H, H) , 7.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H, Ar) , 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.76 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 18.66, 21.39, 27.38, 27.97, 31.16, 42.72, 47.08, 51.98, 63.15, 78.60, 116.37, 117.60, 121.88, 122.93, 126.91, 127.34, 130.06, 130.94, 132.91, 139.52, 142.32, 144.82, 153.74, 155.01, 167.90, 170.11, 171.18, 172.97 (dos señales 13C que surgen del anillo piperidina no son observadas debido a la superposición con DMSO-d6) ; LCMS : MH = 682, 684; Anal Cale, para C3 H40C I 5O8 + 1.0 H20: C, 58.32; H, 6.05; N, 10.00; Cl, 5.06. Encontrado: C, 58.41; H, 5.93;N, 9.96; Cl , 5.22.
N- [2- (2, 6-Dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2, 3-dihidro- 1H-isoindol-5-ilmetil] -4-imidazol-1-i1-benzamida Una mezcla de ácido 4-imidazol-l-il-benzoico (0.21 g, 1.1 mmoles) y CDI (0.19 g, 1.2 mmoles) en DMF (14 mL) se agitó a 402C durante 2 horas. A la suspensión se agregó sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (0.40 g, 1.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 402C durante 20 horas. Se agregó agua (20 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , acetato de etilo (20 mL) , y agua (20 mL) para dar el producto como un sólido blanco (340 mg, 71% de rendimiento) : HPLC: Waters Xterra Cíe, 5 , 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente 5% 95% en 5 min, CH3CN/0.1% NH4OOCH, 3.92 min (99.0%) ; pf: 268-270sC; XH NMR (DMS0-d5) d 1.90-2.08 (m, 1H, CHH) , 2.24-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.54-2.67 (m, 1H, CHH) , 2.82-3.02 (m, 1H, CHH), 4.31 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.45 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.62 (d, J= 5.7 Hz, 2H, CH2), 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 7.14 (s, 1H, Ar), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 7.56 (s, 1H, Ar) , 7.71 (d, J= 7.7 Hz , 1H, Ar) , 7.77-7.91 (m, 3H, Ar) , 8.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H, Ar) , 8.39 (e, 1H, Ar), 9.24 (t, J"= 5.9 Hz, 1H, NH) , 10.98 (br. s., 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 22.49, 31.20, 42.79, 47.13, 51.58, 117.78, 119.59, 122.10, 122.97, 127.08, 129.02, 130.20, 130.39, 132.07, 135.60, 138.99, 142.40, 143.83, 165.25, 167.92, 170.99, 172.86; LCMS: MH+ = 444; Anal. Cale, para C24H2iN504 + 1.5 H20: C, 61.27; H, 5.14; N, 14.89; Encontrado: C, 61.03; H, 4.93; N, 14.75. 5.52 N- [2- (2/6-Dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2, 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetil] -4-morfolin-4-il-benzamida Una mezcla de ácido 4-morfolin-4-il-benzoico (0.22 g, 1.1 mmoles) y CDI (0.19 g, 1.2 mmoles) en DMF (4 mL) se agitó a 40 SC durante 2 horas. A la suspensión se agregó sal del ácido metansulfónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (0.40 g, 1.1 mmoles), y la mezcla se agitó a 40SC durante 2 horas. Se agregó agua (20 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (20 mL) , acetato de etilo (20 mL) , y agua (20 mL) para dar el producto como un sólido blanco (370 mg, 74% de rendimiento) : HPLC: Waters Xterra Ci8, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente 5% 95% en 5 min, CH3CN/0.1% NH400CH, 1.10 min (96.5%); pf : 275-277sC; t NMR (DMSO-d6) 6 2.00 (d, J= 5.1 Hz, 1H, CHH) , 2.38 (m, 1H, CHH) , 2.54-2.66 (m, 1H, CHH) , 2.81-3.01 (m, 1H, CHH), 3.15-3.28 (m, 4H, CH2, CH2) , 3.65-3.80 (m, 4H, CH2, CH2), 4.30 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J= 17.6 Hz, 1H, CHH), 4.56 (d, J= 5.9 Hz , 2H, CH2) , 5.10 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 6.98 (d, J= 9.1 Hz, 2H, Ar) , 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.51 (s, 1H, Ar) , 7.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.81 (d, J= 8.9 Hz, 2H, Ar) , 8.88 (s, 1H, H) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) 6 22.46, 31.15, 42.54, 47.07, 47.33, 51.53, 65.86, 113.40, 121.96, 122.86, 123.72, 126.99, 128.50, 130.24, 142.31, 144.38, 152.95, 165.87, 167.91, 170.96, 172.83; LCMS : MH+ = 463; Anal. Cale, para C25H26 405 +0.6 H20: C, 63.44; H, 5.79; N, 11.84; Encontrado: C, 63.19; H, 5.42; N, 12.09. 5.53 Clorhidrato de 2-Amino-2- (4-clorofenil) -N- ( (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5- il )metil ) acetamida Etapa 1: A una solución agitada de N-Boc-(4'-clorofenil) glicina (1.16 g, 4.10 mmoles) en DMF (20 mL) se agregó CDI (0.69 g, 4.30 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 402C durante 2 horas. Se agregó entonces clorhidrato de 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (1.50 g, 4.10 mmoles). Después de 3.5 horas a 402C, se agregó agua (70 mL) . Se aisló el sólido precipitado por filtración, se lavó con agua (3 x 20 mL) , y se secó in vacuo para producir 1- ( 4-clorofenil ) -2- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metilamino) -2-oxoetilcarbamato de ter-butilo como un sólido blanco (1.77 g, 80% de rendimiento) . El producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: A una solución agitada de l-(4-clorofenil) -2- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il)metilamino) -2-oxoetilcarbamato de ter-butilo (0.84 g, 1.50 mmoles) en EtOAc (35 mL) se agregó una solución de HCl diluido (2N en éter, 30 mL) . Después de 3 días, el sólido se aisló por filtración, se lavó con éter (3 X 10 mL) , y se secó in vacuo. El sólido se disolvió entonces en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . La fase acuosa se concentró y el residuo se trituró con éter durante 1 hora. El producto se aisló por filtración y se secó in vacuo para dar el producto como un sólido blanco (0.65 g, 88% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cig, 5 um, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente: CH3CN/0.1% H3P04: 10/90 a 90/10 en 10 min, 90/10 (5 min): 4.91 min (98.00%); pf : 255-2572C; H NMR (DMSO-de) d 1.93-2.09 (m, 1H, CHH) , 2.39 (qd, J= 4.4, 13.1 Hz, 1H, CHH), 2.54-2.69 (m, 1H, CHH), 2.82-3.03 (m, 1H, CHH), 4.24 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.30-4.54 (m, 3H, CH2, CHH), 5.02-5.19 (m, 2H, CH, CH) , 7.22-7.41 (m, 2H, Ar) , 7.47-7.71 (m, 5H, Ar) , 9.35 (t, J= 5.9 Hz , 1H, NH) , 10.99 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-dg) d 22.48, 31.20, 42.26, 47.03, 51.59, 54.80, 121.89, 121.96, 122.85, 126.97, 128.80, 129.81, 130.49, 133.02, 133.99, 142.27, 142.70, 167.22, 167.82, 170.98, 172.85; LCMS : MH+ = 441/443; Anal. Cale, para C22H22 404Cl2 +0.6 H20: C, 54.13; H, 4.79; N, 11.48; Encontrado: C, 53.89; H, 4.82;N, 11.60. 5.54 2-Amino-5-cloro-N- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1- oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -benzamida Se agregó DIPEA (1.46 mL, 8.12 mmoles) a una mezcla agitada de metansulfonato de 3- ( 5-aminometil-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (1.0 g, 2.71 mmoles) y 5-cloro-isatoico anhídrido 3 (0.535 g, 2.71 minóles) en acetonitrilo (10 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 14 horas, en cuyo tiempo el LCMS indicó que la reacción se completó. Se agregó agua a la pulpa y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua adicional, y se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (860 mg, 74% de rendimiento): HPLC : Waters Symmetry Cía, 5 um, 3.9 x 150 itim, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.30 min (98.7%); pf: 242-244aC; aH NMR (DMSO-d6) d 1.79-2.16 (m, 1H, CHH) , 2.29-2.46 (m, 1H, CHH), 2.60 (d, J= 16.6 Hz, 1H, CHH), 2.74-3.08 (m, 1H, CHH), 4.08-4.69 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.11 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, CH) , 6.60 (s, 2H, NH2), 6.73 (d, J= 8.7 Hz, 1H, Ar) , 7.18 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H, Ar) , 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 7.53 (s, 1H, Ar) , 7.59-7.76 (m, 2H, Ar) , 9.01 (t, J= 5.8 Hz, 1H, NH) , 10.98 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 22.51, 31.20, 42.44, 47.12, 51.56, 114.81, 117.71, 118.12, 122.07, 122.91, 127.07, 127.33, 130.35, 131.60, 142.38, 143.92, 148.78, 167.67, 167.92, 170.98, 172.85; LCMS : MH+ = 427, 429; Anal. Cale, para C2iHi9ClN404+ 0.2 H20: C, 58.73; H, 4.32; N, 13.05; Encontrado: C, 58.68; H, 4.26; N, 12.80. 5.55 Compuestos de Isoindolina Los compuestos de isoindolina mostrados en lo anterior se hacen como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2 a mezcla agitada e me an sulfonato de 3- ( 5-aminometil-l-oxo- 1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona 3 (0.26 g, 1.0 mmoles) y un nitrofenilisotiocianato apropiado 4 (1.1 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a TA durante 12 horas. Se agrega solución de 1N HCl (10 mL) y el sólido formado se filtra, se lava con agua adicional, y se seca para proporcionar 1- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3 -il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (2-nitrofenil) tiourea sustituida 5.
Etapa 2: A una mezcla agitada se agrega este intermediario 5 (1.0 mmoles) en EtOH (10 mL) una solución de ditionita de sodio (1.74 g, 10 mmoles) en agua (10 mL) . La mezcla se calentó a 60 SC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad para producir el compuesto 6, el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: El compuesto 6 se suspende en DMF y se agrega EDCI (0.19 g, 1.0 mmoles). La mezcla se agita durante la noche y la mezcla de reacción se extingue bruscamente por adición de ácido acético (2 mL) . El producto sin purificar se purifica utilizando HPLC preparativa para proporcionar un compuesto 7. 5.56 Compuestos de isoindolina De acuerdo con los procedimientos proporcionados en las Secciones 5.34-5.35, se prepara l-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (2-hidroxi-4 , 5-dimetilfenil ) urea iniciando a partir de 4,5-dimetil-2-nitrofenol .
Procedimiento General A: Una mezcla del material de partida ácido carboxilico apropiado (2.0 mmoles) y CDI (0.32 g, 2.0 mmoles) en DMF (30 mL) se agita durante 2 horas a 402C, y luego se agrega metan sulfonato de 3- (5- (aminometil ) -l-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2 , 6-diona (0.74 g, 2.0 mmoles), y continuar agitando durante 24 horas. La mezcla se evapora bajo vacio y el residuo se purifica por HPLC preparativa .
Utilizando el Procedimiento General A, se preparan los siguientes compuestos: N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) - 2- (3- (morfolinometil ) fenil) acetamida; N- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il )metil ) - 2- (3- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) fenil ) acetamida; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il )metil) - 2- (4-metil-3- (morfolinometil ) fenil) acetamida; 2- (4-cloro-3- (morfolinometil ) fenil ) -N- ( (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il )metil ) acetamida; N- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 2- (3- (2-morfolinoetil ) fenil ) acetamida; N- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 2 - ( 4-metil-3 - ( 2 -mo folinoetil ) fenil ) acetamida; 2- (4-cloro-3- (2-morfolinoetil) fenil ) -N- ( (2- (2, 6- oxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il )metil ) acetamida; N- ( ( 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 2- (4- (morfolinometil ) fenil ) acetamida; N- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 2- (4- ( ( 4-metilpiperazin-l-il ) metil ) fenil ) acetamida; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 2- (3-metil-4- (morfolinometil ) fenil) acetamida; 2- (3-cloro-4- (morfolinometil) fenil) -N- ( (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) acetamida; il)metil) N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil) 2- (3-metil-4- (2-morfolinoetil) fenil ) acetamida; 2 - ( 3-cloro-4- (2-morfolinoetil ) fenil ) -N- ( (2- (2,6- dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il )metil) acetamida; N- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) 2- ( 4- ( 2-morfolinoetoxi ) fenil ) acetamida; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il )metil ) - 2- (3-metil-4- ( 2-morfolinoetoxi ) fenil) acetamida; 2- (3-cloro-4- ( 2-morfolinoetoxi ) fenil) -N- ( (2- (2, 6- dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il )metil ) acetamida; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) - 2- (3- (2-morfolinoetoxi ) fenil ) acetamida; N- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 2- (4-metil-3- (2-morfolinoetoxi ) fenil) acetamida; 2- (4-cloro-3- ( 2-morfolinoetoxi ) fenil) -N- ( (2- (2, 6- dioxopiperidin-3 -il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) acetamida; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il) metil) 4- (morfolinometil ) enzamida ; (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) 4- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil)benzamida; (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) 3-metil-4- (morfolinometil ) benzamida; -cloro-N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5- il ) metil ) -4- (morfolinometil ) benzamida ; ( 2 , 6-dioxopiperidin-3 -il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 4- (2-morfolinoetil ) benzamida; ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) 3-metil-4- (2-morfolinoetil) benzamida; -cloro-N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5- il) metil) -4- ( 2-morfolinoetil ) benzamida ; (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 3- (morfolinometil ) benzamida; N- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il) metil) - 3- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil)benzamida; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-ilmetil ) -4- metil-3- (morfolinometil ) benzamida; 4-cloro-N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5- il)meti ida ; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) - 3- ( 2-morfolinoetil ) benzamida; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 4-metil-3- (2-morfolinoetil ) benzamida; 4-cloro-N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3 -il ) -l-oxoisoindolin-5- il)metil) -3- ( 2-morfolinoetil ) benzamida; N- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)me il) 4- ( 2-morfolinoetoxi) benzamida; N- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil) 3-metil-4- ( 2-morfolinoetoxi ) benzamida; 3-cloro-N- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5- iDmetil) -4- ( 2-morfolinoetoxi ) benzamida; N- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) 3- ( 2-morfolinoetoxi ) benzamida ; N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) 4-metil-3- ( 2-morfolinoetoxi ) benzamida; y oro-N- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5- il) metil) -3- ( 2-morfolinoetoxi ) benzamida. .57 3- [5- (6-cloro-4-oxo-4H-¾uinazolin-3-ilmetil) -1-???- 1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -piperidin-2 , 6-diona Se suspendió 2-amino-5-cloro-N- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -benzamida (250 mg, 0.586 mmoles) en ortoformiato de trimetilo (3 mL) y la mezcla se calentó a 85 SC durante la noche. Se agregó ácido fórmico (100 L) a la reacción y la mezcla se calentó durante ' 1 hora. Se agrego agua a la reacción resultando en un precipitado blanco. El sólido se filtró, se lavó con agua adicional, y se secó en un horno al vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco (140 mg, 55% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Ci8, 5 µ??, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 n , 30/70 CH3CN/0.1% H3P04, 7.20 min (97.9%); pf: 308-3102C; XH MR (DMSO-c¾) ¿ 1.90-2.08 (m, 1H, CHH) , 2.37 (qd, J= 4.3, 13.2 Hz, 1H, CHH) , 2.59 (d, J= 17.6 Hz, 1H, CHH), 2.78-3.03 (m, 1H, CHH), 4.23-4.35 (m, 1H, NCHH), 4.38-4.51 (m, 1H, NCHH), 5.10 (dd, J= 5.0, 13.1 Hz, 1H, NCH) , 5.33 (s, 2H, NCH2) , 7.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.59 (s, 1H, Ar), 7.67-7.80 (m, 2H, Ar) , 7.88 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1H, Ar) , 8.09 (d, J= 2.3 Hz , 1H, Ar) , 8.66 (s, 1H, NCHN) , 10.98 (s, 1H, CONH) ; 13C NMR (DMSO-<¾) d 22.45, 31.17, 47.13, 49.20, 51.59, 122.68, 122.91, 123.23, 125.11, 127.56, 129.59, 131.14, 131.50, 134.59, 140.45, 142.59, 146.68, 148.47, 159.20, 167.63, 170.92, 172.82; LCMS : MH+ = 437, 439; Anal. Cale, para C22H17CI 4O4+ 0.4 H20: C, 59.51; H, 4.04; N, 12.62; 7.98, Cl; Encontrado: C, 59.29; H, 3.66; N, 12.39; 7.82, Cl. 5.58 6-cloro-3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3- dihidro-lff-isoindol-5-ilmeti1] -1H-quinazolin-2,4- diona A una pulpa de 2-amino-5-cloro-iV- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -benzamida (250 mg, 0.586 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se agregó DIPEA (0.204 mL, 1.171 mmoles), seguido por fosgeno (0.62 mL, 1.171 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 602C. Después de 4 horas, se agregó fosgeno adicional (0.31 mL) y se continuó agitando durante 1 hora, en cuyo tiempo el LC-MS indicó la finalización de la reacción. La pulpa de reacción se extinguió bruscamente con HCl diluido, y el sólido blanco se recolectó por filtración y se lavó con agua adicional y Et20 copioso. La torta se secó en un horno al vacío para producir el producto como un sólido blanco (185 mg, 84% de rendimiento): HPLC : Waters Symmetry Ci8, 5 µ??, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04, 7.97 min (97.6%); pf: 358-3602C; H MR (DMSO-d6) ¿ 1.88-2.07 (m, 1H, CHH) , 2.24-2.45 (m, 1H, CHH) , 2.53-2.68 (m, 1H, CHH) , 2.79-3.01 (m, 1H, CHH), 4.17-4.36 (m, 1 H, CHH), 4.36-4.54 (m, 1H, CHH), 5.09 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, CH) , 5.19 (s, 2H, PhCH2), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 1H, Ar) , 7.47 (d, 7= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.54 (s, 1H, Ar) , 7.68 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 7.74 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H, Ar) , 7.89 (d, J= 2.3 Hz, 1H, Ar) , 10.98 (S, 1H, NH) , 11.72 (S, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 22.46, 31.18, 43.50, 47.12, 51.58, 115.11, 117.49, 122.29, 122.96, 126.37, 126.54, 127.29, 130.65, 135.04, 138.38, 141.17, 142.39, 149.90, 161.08, 167.79, 170.94, 172.83. LCMS : MH -453, 455; Anal. Cale, para C22H17CI 4 O5 + 0.3 H20: C, 57.66; H, 3.87; N, 12.23; Cl , 7.74; Encontrado: C, 57.60; H, 3.90; N, 11.97; Cl, 7.72. 5.59 4-cloro-3-metil-£enil éster del ácido [2-(2,6- Dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH- isoindol-5-ilmetil] -carbámico A la solución de cloroformiato de para-nitro-fenilo (1000 mg, 0.5 mmoles) en CH3CN (5 mL) , se agregó la solución de CH3CN (5 mL) de 4-cloro-m-cresol (71.3 mg, 0.5 inmoles) y DIPEA (0.24 mL, 1.5 mmoles) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó sal del ácido metansul fónico 3- ( 5-aminometil-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (0.37 g, 1 mmol) seguido por DIPEA adicional (0.24 mL, 1.5 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla entonces se filtró. El resultado sólido se purificó sobre columna de gel de sílice eluído utilizando metanol y cloruro de metileno para dar 4-cloro-3-metil-feniléster del ácido [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -carbámico como un sólido blanco (30 mg, 14% de rendimiento). HPLC: Waters Syitimetry Cis, 5µp?, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 50/50, CH3CN/0.1% H3P04, : tR =3.0 min (97%); pf 225-227aC; XH NMR (DMS0-d6) 8 1.91-2.08 (m, 1H, CHH) , 2.32 (s, 3H, CH3) , 2.40 (dd, J= 4.3, 12.8 Hz, 1H, CHH) , 2.63 (br. s., 1H, CHH), 2.83-3.02 (m, 1H, CHH), 4.22-4.56 (m, 4H, CH2, CH2), 5.12 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, NCH) , 7.01 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H, Ar) , 7.17 (d, J=2.3 Hz , 1H, Ar) , 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H, Ar) , 7.46 (d, J= 7.4 Hz, 1H, Ar) , 7.55 (s, 1H, Ar), 7.72 (d, J= 7.9 Hz, 1H, Ar) , 8.47 (t, J= 6.0 Hz, 1H, NH) , 10.99 (s, 1H, NH) . 13C NMR (DMSO-d6) 6 19.52, 22.49, 31.20, 44.04, 47.15, 51.59, 121.03, 122.04, 123.04, 124.43, 127.01, 129.33, 130.58, 136.54, 142.45, 143.35, 145.35, 149.62, 154.43, 167.87, 170.99, 172.86; LC-MS : 442; Anal Cale, para C22H20CI 3O6 C, 59.80; H, 4.56; N, 9.51; Encontrado: C, 59.74; H, 4.45; N, 9.58. 1-11- (3, 4-Dicloro-fenil) -etil-3-12- (2, 6-dioxo- piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5- ilmeti1-urea Una mezcla agitada de metansulfonato de 3 aminometil-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6 diona (0.37 g, 1.00 mmoles) y CDI (0.18 g, 1.10 mmoles) en N, N-dimetilformamida (10 mL) se calentó a 40SC bajo nitrógeno durante la noche. Se agregó entonces 1- (3 , -dicloro-fenil ) -etilamina (0.19 g, 1.00 mmoles) y la mezcla se calentó a 402C durante la noche. Se agregó agua (60 mL) , el sólido precipitado, se filtró, se lavó con agua (30 mL) y se purificó por HPLC preparativa (gradiente: CH3CN/H20: 10/90 durante 5 min, a 100/0 en 10 min, 100/0 durante 5 min) . Se evaporó el solvente y el residuo se trituró en éter (20 mL) durante 1 hora. El producto entonces se aisló por filtración y se secó in vacuo para dar 1- [ 1- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -etil ] -3-[2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea como un sólido blanco (0.084 g, 17% de rendimiento): HPLC: Waters Symmetry Cig, 5µ??, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, gradiente: CH3CN/0.1% H3P04: 10/90 a 90/10 en 10 min, 90/10 (5 min): 8.57 min (96.68%); pf: 200-202sC; XH NMR (DMSO-d6) 6 1.32 (d, J= 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.88-2.13 (m, 1H, CHH) , 2.28-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.55-2.70 (m, 1H, CHH) , 2.79-3.04 (m, 1H, CHH), 4.18-4.55 (m, 4H, CH2, CH2) , 4.74 (quin, J= 7.0 Hz, 1H, CH) , 5.11 (dd, J= 4.9, 13.2 Hz, 1H, CH), 6.51 (s, 1H, NH) , 6.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H, NH) , 7.20-7.46 (m, 3H, Ar) , 7.48-7.62 (m, 2H, Ar) , 7.65 (d, J= 7.7 Hz , 1H, Ar), 10.99 (s, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 22.51, 22.80, 31.20, 42.86, 47.07, 48.18, 51.55, 121.61, 122.81, 126.28, 126.70, 127.78, 128.79, 130.14, 130.38, 130.77, 142.26, 145.29, 147.41, 157.20, 167.95, 170.98, 172.85; LC S : MH -489, 491; Anal Cale, para C23H22N4O4CI 2 + 0.9 H20: C, 54.64, H, 4.75, N, 11.08; Encontrado: C, 54.27, H, 4.66, N, 10.98. 5.61 1- ( 3-cloro-4- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) fenil) -3- ( (2¦ (2/ 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5- il)metil)urea Se suspendieron metansulfonato de 3- ( 5-aminometil-1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (1.11 g, 3.0 minóles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (535 mg, 3.3 mmoles) en DMF seco (20 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 24 horas. Mientras se agitaba, una porción de la mezcla de reacción (6.7 mL, ~1 mmoles) se transfirió a un frasco conteniendo clorhidrato de 3-cloro-4- (2- (2-metoxietoxi) etoxi) anilina (310 mg, 1.1 mmoles). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche y el progreso de la reacción se monitoreó mediante LCMS. Después de 48 horas, se transfirió clorhidrato de 3-cloro-4- ( 2- ( 2-metoxietoxi ) etoxi ) aniline adicional (56 mg, 0.2 mmoles) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 1N HCl y agua se agregó con agitación hasta que se formó un precipitado. El sólido se recolectó por filtración, se seco por succión, luego se disolvió en DMF y se purificó utilizando HPLC preparativa C-18 para dar 1- (3-cloro-4- (2- (2-metoxietoxi ) etoxi ) fenil ) -3- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) urea como un sólido blanco (390 mg, 72% de rendimiento): HPLC:Waters Symmetry Ci&, 5 µ??, 3.9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3P04, 5.40 min (99.8%); pf: 188-190SC; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.92-2.10 (m, 1H, CHH) , 2.29-2.47 (m, 1H, CHH) , 2.60 (dd, J= 2.2, 15.4 Hz, 1H, CHH) , 2.82-3.01 (m, 1H, CHH), 3.25 (s, 3H, CH3) , 3.46 (dd, c7= 3.7, 5.6 Hz, 2H, CH2) , 3.61 (dd, J= 3.8, 5.7 Hz, 2H, CH2) , 3.73 (d, J= 4.7 Hz, 2H, CH2) , 4.09 (t, J= 4.9 Hz, 2H, CH2) , 4.24-4.55 (m, 4H, CH2, CH2) , 5.11 (dd, J= 5.1, 13.2 Hz, 1H, CH) , 6.77 (t, J= 5.9 Hz, 1H, H) , 7.04 (d, J= 9.1 Hz, 1H, Ar), 7.19 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz, 1H, Ar) , 7.38-7.49 (m, 1H, Ar), 7.51 (s, 1H, Ar) , 7.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H, Ar) , 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H, Ar) , 8.65 (s, 1H, NH) , 10.98 (S, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 22.51, 31.20, 42.80, 47.12, 51.56, 58.05, 68.80, 68.85, 69.84, 71.29, 114.66, 117.58, 119.49, 121.24, 121.88, 122.91, 126.89, 130.29, 134.53, 142.38, 144.84, 148.40, 155.25, 167.95, 171.01, 172.86; LCMS : MH = 545, 547; Anal Cale, para C26H29C1N407 + 0.4 H20: C, 56.55; H, 5.44; N, 10.15. Encontrado: C, 56.64; H, 5.34; N, 10.15. 5.62 Ensayos 5.62.1 Ensayo de Inhibición TNFoc en PMBC Las células mononucleares de sangre periferal (PBMC) de los donadores normales se obtienen por Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA) centrif gación de densidad. Las células se cultivan en RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, USA) suplementados con 10% de AB+ suero humano (Gemini Bio-products , Woodland, CA, USA), 2 mM L-glutamina, 100 U/ml penicilina, y 100 pg/mL estreptomicina (Life Technologies) .
PBMC (células 2 x 105) se colocan en placas, en placa de cultivo de tejido Costar de fondo plano de 96 pozos (Corning, NY, USA) por triplicado. Las células se estimulan con LPS (de Salmonella abortus equi, Sigma cat.no. L-1887, St.Louis, MO, USA) en 1 ng/mL final en la ausencia o presencia de compuestos . Los compuestos proporcionados en la presente se disuelven en DMSO (Sigma) y diluciones adicionales se hacen en el medio de cultivo inmediatamente antes del uso. La concentración de DMSO final en todos los ensayos puede ser de aproximadamente 0.25%. Los compuestos se agregan a las células 1 hr antes de la estimulación LPS. Las células entonces se encuban durante 18-20 hrs a 37°C en 5% de C02, y sobrenadantes entonces se colectan, se diluyen con el medio de cultivo y se someten a ensayo por niveles de TNFa por ELISA (Endogen, Boston, MA, USA) . IC50s se calculan utilizando regresión no lineal, respuesta de dosis sigmoidal, conteniendo la parte superior el 100% y en la parte baja el 0%, permitiendo una inclinación variable (GraphPad Prism v3.02) . 5.62.2 Producción de IL-2 y MIP-3<x por células T PBMC se representa de los monocitos adherentes colocando 1 x 108 PBMC en 10 mL del medio completo (RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal inactivado por calor, 2 mM L-glutamina, 100 U/mL penicilina, y 100 ng/mL de estreptomicina) por 10 cm en plato de cultivo de tejido, en 37°C, 5% C02 incubador durante 30-60 minutos. El plato se enjuagó con el medio para eliminar todo del PBMC no adherente . Las células T se purificaron por selección negativa utilizando el anticuerpo siguiente (Farmingen) y se mezcla Dinabead (Dinal) para cada 1 x 108 PBMC no adherente: 0.3 mL de cuentas IgG anti-ratón Sheep, 15 ^iL anti-CDl6, 15 UL anti-CD33, 15 \xh anti-CD56, cuentas de 0.23 mL anti-CDl9, cuentas de clase II 0.23 mL anti-HLA, y cuentas de 56 \xh anti-CD14. Las células y mezcla de cuentas /anticuerpo se giran extremo sobre extremo durante 30-60 min a 4°C. Las células T purificadas se eliminan de las cuentas utilizando un imán Dynal . El rendimiento típico es de aproximadamente 50% de células T, 87-95% de CD3+ por citometría de flujo.
Las placas de fondo plano de 96-pozos de cultivo de tejido se recubrieron con anticuerpo anti-CD3 OKT3 en 5 ^ig/mL en PBS, 100 µ?. por pozo, incubado a 37°C durante 3-6 hrs , entonces se lavaron cuatro veces con el medio completo, 100 uL/pozo justo antes de que se agregaran las células T. Los compuestos se diluyeron 20 veces del final en una placa de 96 de pozos de tejido de cultivo en el fondo redondo. Las concentraciones finales fueron de aproximadamente de 10 µ? a aproximadamente 0.00064 µ?. Una existencia de 10 mM de los compuestos proporcionados en la presente se diluyeron con 1:50 en el complemento para la primera dilución de 20x de 200 µ? en 2% DMSO se diluyeron en forma serial 1:5 en 2% DMSO . Cada compuesto se agregó a 10 µL por 200 µL de cultivo, para dar una concentración final DMSO de 0.1%. Los cultivos se incubaron a 37°C, 5% de C02 durante 2-3 días, y los sobrenadantes se utilizaron para IL-2 y MIP-3a por ELISA (R&D Sistemas) . Los niveles de IL-2 y MIP-3 se normalizaron en la cantidad producida en presencia de una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente, y EC50S se calcularon utilizando regresión no lineal, la dosis de respuesta sigmoidal, limitando la parte superior a 100% y la parte base al 0%, permitiendo la inclinación variable (GraphPad Prism v3.02) . 5.62.3 Ensayo de Proliferación Celular Las líneas celulares Namalwa, MUTZ-5, y UT-7 se obtienen de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Germany) . La línea celular KG-1 se obtiene de American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA) . La proliferación celular como se indica por la incorporación de 3H-timidina se mide en todas las líneas celulares como sigue.
Las células se colocan en placas de 96-pozos en 6,000 células por pozo en el medio. Las células se pre-tratan con los compuestos a aproximadamente 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 y 0 µ? en una concentración final de aproximadamente 0.25% DMSO por triplicado a 37°C en un incubador humificado a 5% de C02 durante 72 hrs. Un microcurie de 3H-timidina (Amersham) entonces se agrega a cada pozo y las células se incuban nuevamente en 37°C en un incubador humificado a 5% de C02 durante 6 hrs. Las células se cosechan en placas de unifiltro GF/C (Perkin Elmer) utilizando un cosechador de célula (Tomtec) , y las placas permiten que se sequen durante la noche. Se agrega microscint 20 (Packard) (25 uL/pozo) y las placas se analizan en TopCount NXT (Packard) . Cada pozo se cuenta durante un minuto. La inhibición del porciento de la proliferación celular se calcula promediando todos los triplicados y normalizando el descontrol DMSO (0% de inhibición) . Cada compuesto se probó en cada línea celular en tres experimentos separados. Se calcularon IC50 finales calculados utilizando regresión no lineal, respuesta de dosis sigmoidal, limitando la parte superior en 100% y la parte base al 0%, permitiendo la inclinación variable. (GraphPad Prism v3.02). 5.62.4 Inmunoprecipitación e Inmuno-transferencia Lasa células Namalwa se trataron con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente durante 1 hr, entonces se estimularon con 10 U/mL de Epo (R&D Sistems) durante 30 minutos. Los lisatos de célula se prepararon y ya sea se inmunoprecipitaron con el receptor Ab Epo o se separaron inmediatamente por SDS-PAGE. La inmunotransferencia se probó con Akt, fospo-Akt (Ser473 o Thr308), fosfo-Gab 1 (Y627), Gab 1, IRS2, actin, e IRF-1 Abs y se analizaron en un Storm 860 Imager utilizando el software ImageQuant (Molecular Dynamics) . 5.62.5 Análisis del Ciclo Celular Las células se trataron con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente durante la noche. Se realizó la tinción de yodo de Propidium durante el ciclo celular utilizando CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de acuerdo al protocolo del fabricante. Siguiendo la tinción, las células se analizaron por un citómetro de flujo FACSCalibur utilizando el software ModFit LT (Becton Dickinson) . 5.62.6 Análisis Apoptosis Las células se trataron con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente en varios puntos de tiempo, entonces se lavó con amortiguador de lavado annexin-V (BD Biosciences ) . Las células se incubaron con proteína de aglutinante annexin-V e yoduro de propidio (BD Biosciences) durante 10 minutos. Las muestras se analizaron utilizando citometría de flujo. 5.62.7 Ensayo de Luciferasa Las células Namalwa se transfirieron con 4pg de APl-luciferasa (Stratagene) por 1 x 105 de células y reactivo de 3 pL Lipofectamina 2,000 (Invitrogen) de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Seis horas post-transfección, las células se trataron con DMSO o una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente. La actividad de luciferasa se sometió a ensayo utilizando amortiguador de lisis de luciferasa y substrato (Promega) y se midió utilizando un luminometro (Turner Designs) . 5.62.8 Ensayos de Anti-Proliferación Día 1 : Las células se sembraron en placas de 96-pozos con 50ul/pozo en 10%FBS RPMI (p/Glutamina, p/o banda de pluma) durante la noche. Se utilizaron las células siguientes : Célula de cáncer colorectal: Coló 205 3200células/pozo; irinotecan de control positivo Célula de cáncer pancreático: BXPC-3 1200células/pozo; gemcitabina de control positivo Célula de cáncer de próstata: PC3 1200 células /pozo; docetaxol de control positivo Célula de cáncer de mama: MDA-MB-231 2400 células/pozo; paclitaxel de control positivo Día 2 : Los compuestos se diluyeron en forma serial desde 0.00001 µp?~10 µp? (o 0.000001-1 µ?) con 50 µ?/???? (de 2x) y se agregaron a las placas por duplicado con control positivo relativo. Las placas entonces se incubaron a 37 °C durante 72 horas.
Día 5 : Los resultados se detectaron por método Glo CellTiter. Se agregó el reactivo CellTiter Glo a las placas que se encuban durante 10 minutos a temperatura ambiente, y entonces se analizaron en el reactivo contador superior. El IC50 de cada compuesto se basó típicamente en los resultados de dos o más experimentos individuales . 5.63 Inhibición TNFa Las propiedades de ciertos compuestos proporcionados en la presente en inhibir TNFa se evaluaron utilizando procedimientos sustancialmente similares a aquellos descrito en la Sección 6.62.1 anterior. Los compuestos probados incluyen: 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- ( 4-piridin-4-ilmetil-fenil) -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- ( 4-hidroximetil-fenil ) -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (2-metil-2H-pirazol-3-il ) -fenil] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- [3- (2-metil-imidazol-l-il ) -fenil] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [4- (4-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il) -fenil ] -urea; 1- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (2-metil-tiazol-4-il) -fenil ] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- [3- ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- ( 3- (morfolinometil ) fenil ) urea; 1-( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3-( 4-metil-3 -ni rofenil ) urea ; 1- ( 3-amino-4-metilfenil ) -3- ( (2-(2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) urea; 1-[2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (3-fenoxi-fenil) -urea; 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (4-nitrofenil ) urea; N- (4-13- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -1-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -ureido} -fenil ) -acetamida; 1- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) -3- (3 -hidroxi-4-metilfenil ) urea; 1- [ 3- ( lH-benzoimidazol-2-il ) -4-cloro-fenil] -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; 1- (4-tert-£>util-ciclohexil) -3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3-(4-metil-ciclohexil) -urea; 1- ( 6-cloro-piridin-3-il ) -3- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; ácido 1- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; y 2 , 2-dimetil-propiónico 3 - { 5- [ 3 -(3-cloro-4-metil-fenil ) -ureidometil ] -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il} -2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilmetil éster. Los valores IC50 para todos los compuestos probados se determinan para estar en el margen de aproximadamente de 0.2 a 300 nM. 5.64 Antiproliferación — Namalwa La antiproliferación de ciertos compuestos proporcionados en la presente se evaluaron utilizando células Namalwa mediante los siguientes procedimientos sustancialmente similares a aquellos descrito en la Sección 5.62.3 anterior. Los compuestos de prueba incluyen: l-[2-{ 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- ( 4-piridin-4-ilmetil-fenil ) -urea; 1- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3-(4-hidroximetil-fenil) -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -1-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (2-metil-imidazol-l-il) -fenil ] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- [3- (2-metil-tiazol-4-il) -fenil] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (1-metil-lH- pirazol-3-il ) -fenil] -urea; 1- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (3- (morfolinometil) fenil)urea; 1-( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3-( 4-metil-3-nitrofenil ) urea; 1- ( 3 -amino-4-metil fenil) -3- ( (2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) urea; 1-[2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (3-fenoxi-fenil) -urea; 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (4-nitrofenil ) urea; 1- [ 2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -fenil] -urea; 1- ( 4 - tert-butil -ciclohexil) -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea; 1 - [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3-( 4-metil-ciclohexil ) -urea; y ácido 2 , 2-dimetil-propiónico 3-{5- [3- ( 3-cloro-4-metil-fenil ) -ureidometil ] -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il } -2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilmetil éster. Los valores IC50 para todos los compuestos probados se determinan para estar en la gama de aproximadamente 0.02 a 40 nM. 5.65 Antiproliferación - PC3 La antiproliferación de ciertos compuestos proporcionados en la presente se probaron utilizando células PC3 mediante los siguientes procedimientos sustancialmente similares a aquellas descritos en la Sección 5.62.8 anterior. Los compuestos probados incluyen: 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (4-piridin- 4-ilmetil-fenil ) -urea; 1- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -1-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (2-metil-2H-pirazol-3-il ) -fenil ] -urea; 1- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- ( 2-metil-tiazol-4-il ) -fenil ] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- [3- ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- ( 3- (morfolinometil ) fenil ) urea; 1-( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3-( 4-metil-3-ni rofenil ) urea ; 1- ( 3 -amino-4-metilfenil ) -3- ( ( 2-(2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) urea; 1-[2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol- 5- ilmetil] -3- (3-fenoxi- fenil) -urea; 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il) metil) -3- (4-ni rofenil ) urea; 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (3-hidroxi-4-metilfenil)urea; 1-[3- ( IH-benzoimidazol-2-il ) -4 -cloro- fenil] -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; 1- (4-tert-butil-ciclohexil) -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea; 1- [2-(2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- ( 4-metil-ciclohexil ) -urea; 1- ( 6-cloro-piridin-3-il)-3-[2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea; 1- [4- (2, 4-difluoro-fenil ) -tiazol-2-il]-3-[2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; ácido 2 , 2-dimetil-propiónico 3-{5-[3- ( 3-cloro-4-metil-fenil ) -ureidometil ] -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il} -2 , ß-dioxo-piperidin-l-ilmetil éster; y 1-[1-( 3 , 4-dicloro- fenil) -etil]-3-[2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -1-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea. Los valores IC50 para todos los compuestos probados se determinan para estar en la gama de aproximadamente de 0.001 a 0.74 µ?. 5.66 Antiproliferación — BxPC3 La antiproliferación de ciertos compuestos proporcionados en la presente se probaron utilizando BxPC3 células mediante los siguientes procedimientos sustancialmente similares a aquellos descritos en la Sección 5.62.8 anterior. Los compuestos probados incluyen: l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (4-piridin-4-ilmetil-fenil) -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3-[3- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3-[3- (2-metil-tiazol-4-il) -fenil] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3-[3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- ( (2 - (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (3-(morfolinometil ) fenil)urea; 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il) metil) -3- ( 4-metil-3 -nitrofenil ) urea ; 1- (3-amino-4-metilfenil) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) urea; 1- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- ( 3-fenoxi-fenil) -urea; 1- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il)metil) -3- ( 4-nitrofenil ) urea; 1- ( ( 2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxo isoindolin-5-il ) metil ) -3- (3-hidroxi-4-metilfenil ) urea; 1- [3- (lH-benzoimidazol-2-il ) -4-cloro-fenil ] -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea; 1- (4-tert-£>utiI-ciclohexil) -3- [2-( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; 1- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3 -il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro- lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- (4-metil-ciclohexil ) -urea; 1- [4- (2, 4-difluoro-fenil) -tiazol-2-il] -3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3 -il ) -l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; ácido 2 , 2-dimetil-propiónico 3-{5- [3- (3-cloro-4-metil-fenil ) -ureidometil] -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il} -2,6-dioxo-piperidin-l-ilmetil éster; y 1- [ 1- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -etil] -3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea . Los valores IC50 para todos los compuestos de prueba se determinan para estar en el margen de aproximadamente de 0.01 a 0.94 µ?. 5.67 Antiproliferación - MDAMB321 La antiproliferación de ciertos compuestos proporcionados en la presente se valoraron utilizando células MDAMB321 mediante los siguientes procedimientos sustancialmente similares a aquellos descritos en la Sección 5.62.8 anterior. Los compuestos probados incluyen: l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- (4-piridin-4-ilmetil-fenil) -urea; 1- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3-[3 - (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- [2 - (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3-[3- (2-metil-tiazol-4-il) -fenil] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3 -il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3-[3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- ( 3-(morfolinometil ) fenil ) urea; 1- ( (2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il) metil) -3- (4-metil-3-nitrofenil) urea; 1-(3-amino-4-metilfenil) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il ) metil ) urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- (3-fenoxi-fenil) -urea; 1- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolin-5-il)metil) -3- (4-nitrofenil)urea; 1- [2- {2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- [3- (3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -fenil] -urea; l-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- ( 3-hidroxi-4-metilfenil ) urea; 1- [3- ( lH-benzoimidazol-2-il ) -4-cloro-fenil] -3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-di idro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; 1- (4-tert-butil-ciclo exil) -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2 , 3- dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3-(4-metil-ciclohexil ) -urea; 1- ( 6-cloro-piridin-3-il ) -3- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea; 1- [4- (2, 4-difluoro-fenil ) - iazol-2-il ] -3- [2-(2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea; ácido 2 , 2-dimetil-propiónico 3- {5- [3- ( 3-cloro-4-metil-fenil) -ureidometil ] -1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il} -2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilmetil éster; y 1- [ 1- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -etil]-3-[2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea . Los valores IC50 para todos los compuestos de prueba se determinan para estar en el margen de aproximadamente de 0.4 a 380 nM. 5.68 Antiproliferación — Colo205 La antiproliferación de ciertos compuestos proporcionados en la presente se probaron utilizando células Colo205 mediante los siguientes procedimientos sustancialmente similares a aquellas descritos en la Sección 5.62.8 anterior. Los compuestos probados incluyen: l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- ( -piridin-4- ilmetil- fenil ) -urea; 1- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3-[3- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3 -il ) -l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3 -[3- (2-metil-tiazol-4-il) -fenil] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo- piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3-[3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] -urea; 1- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il ) metil ) -3- (3-(morfolinometil ) fenil)urea; 1- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) -3- (4-metil-3-nitrofenil) urea; 1-(3-amino-4-metilfenil) -3- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3 -il ) -1-oxoisoindolin-5-il)metil)urea; 1- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3- (3-fenoxi-fenil ) -urea; 1- ( (2- ( 2 , 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindolin-5-il)metil)-3- ( 4-nitrofenil ) urea; 1- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -3- [3- (3-metil-[1, 2, ]oxadiazol-5-il) -fenil] -urea; 1- ( (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il ) -l-oxoisoindolin-5-il)metil) -3- (3-hidroxi-4-metilfenil)urea; 1- [3- ( lH-benzoimidazol-2-il ) -4-cloro- fenil] -3- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; 1- (4-tert-butil-ciclohexil) -3- [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; 1- [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -3-(4-metil-ciclohexil) -urea; 1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- [2- ( 2 , 6-dioxo-piperidin-3 -il ) -l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil] -urea; 1- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -tiazol-2-il] -3- [2-( 2 , 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea; ácido 2 , 2-dimetil-propiónico 3- {5- [3- (3-cloro-4-metil-fenil) -ureidometil ] -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il } -2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilmetil éster; y 1- [1- (3 , 4-dicloro-fenil ) -etil]-3-[2-(2, 6-dioxo-piperidin-3-il ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilmetil ] -urea . Los valores IC50 para todos los compuestos de prueba se determinan para estar en el margen de aproximadamente de 0.15 a 130 nM.
Los ejemplos establecidos en lo anterior se proporcionaron para dar aquellas con experiencia ordinaria en la técnica con una descripción completa y la descripción de cómo hacer y utilizar las modalidades reclamadas, y no se pretende para limitar el alcance que se describe en la presente. Las modificaciones que son obvias para personas con experiencia en la técnica se pretenden para estar dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente se citan en esta especificación y se incorporan en la presente para referencia en su totalidad como si cada una de la publicación, patente o solicitud de patente se indican específica e individualmente para incorporarse en la presente para referencia.

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; Y es 0, cianamido (N-=N) , o amido (NH) ; m es un número entero de 0, 1, 2, ó 3; R1 es hidrógeno o alquilo de Ci-g; R2 es hidrógeno, - O2 , alquilo de C1-10 alquilo de Co-6- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilo de Co-6- (heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquilo de C0-6-OH, alquilo de C0-6-NH2 , -NHCO-alquilo de Ci-6, -OR21 , o -(CH2-Z)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) , en donde cada heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más de alquilo de Ci-6; R3 es hidrógeno, halógeno, -N02, alquilo de C0-6- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilo de Co-6- (heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquilo de C0-6-OH, alquilo de C0-4-NH2 , -NHCO-alquilo de Ci-6,-OR21, o -(CH2-Z)o-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) , en donde cada heteroarilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo de Ci-6; R22 es arilo de Ce-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, o -CO(CH2) 0-2R22 en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más de alquilo de Ci-e; R22 es -NH2 o heterociclilo de 5 a 6 miembros; y Z es CH2, NH, o O; con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, entonces R2 no es hidrógeno o alquilo de C1-10; con la condición de que cuando Y es O, entonces R3 no es halógeno; y con la condición de que cuando Y es O y R3 es halógeno, entonces R2 es alquilo de C0-6- (heterociclilo de 5-6 miembros) .
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno o metilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, donde R2 es hidrógeno, amino, acetamido, hidroxi, nitro, aminometilo , hidroximetilo , 2-metil-lH-imidazol-l-ilo, 3-metil-1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 4-metilpiperazin-l-il)metilo, 2-metil-2fí-pirazo 1-3-ilo, l-metil-lfí-pirazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 4-metil-4tf-l , 2 , -triazol-3-ilo, morfolinometilo, (piridin-4-il)metilo, (piridin-4-iloxi ) metilo , feoxi, piridin-2-iloxi , piperidin-4-iloxi , 2-aminoacetoxi , o 2-piperazin-l-ilacetoxi .
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 es hidrógeno, amino, acetamido, hidroxi, nitro, aminometilo, hidroximetilo, 2-metil-lH-imidazol-l-ilo, 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il , 4-metilpiperazin-l-il ) metilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 1-metil-lH-pirazol-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 4-metil-4fí-1 , 2 , 4-triazol-3-ilo, morfolinometilo, (piridin-4-il)metilo, (piridin-4-iloxi)metilo, feoxi, piridin-2-iloxi , piperidin-4-iloxi, 2-aminoacetoxi , o 2-piperazin-l-ilacetoxi .
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es : ??? una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, y estereoisómero de los mismos.
  6. 6. Un compuesto de la Fórmula II: (?) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; m es un número entero de 0, 1, 2, ó 3 ; R4 es cicloalquilo de C3-10, heterociclo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alquilo de C0-4 -NR41R42; en donde el cicloalquilo, heterociclilo , y heteroarilo se sustituye cada uno opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-6, -CO-NR3R44, -COOR45, o alquilo de Co-4-arilo de Ce-io, en donde el arilo por si mismo puede sustituirse opcionalmente con uno o más de halógeno; y R41 R42, R43, R44' y R45 cada uno son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, donde R4 es 3- (N,N-dietilamino)propilo, 4-acetamidofenilo, 3-(2-aminoacetoxi ) -4-metilfenilo, 3-aminometil-4-metilfenilo, 2-aminometil-5-metilfenilo, 3-aminofenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 3- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 3- (3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) fenilo, 4-metil-3- ( 2-piperazin-l-ilacetoxi ) -fenilo, 3- ( (4-metilpiperazin-l-il ) metil ) fenilo, 3- ( l-metil-lH-pirazol-3-il) fenilo, 3- ( 2-metil-2H-pirazol-3-il ) fenilo, 3- (2-metiltiazol-4-il) fenilo, 4- ( 4-metil-4fí-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenilo, 3- (morfolinometil ) fenilo, 4- (morfolinometil ) fenilo, 4-nitrofenilo , fenilo, 3- (piperidin-4-iloxi) fenilo, 4- (piridin-4-il )metilfenilo, 4- ( (piridin-4-iloxi )metil ) fenilo, 3- (piridin-2-iloxi ) fenilo, 3-fenoxifenilo, 4- tert-butilciclohexilo, cis-4-tert-butilciclohexilo, trans-4- tert-butilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, cis-4-metilciclohexilo, trans- -metilciclohexilo, l-benzilpiperidin-4-ilo, 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-4-ilo, 4-fenilciclohexilo, cis-4-fenilciclohexilo, o trans-4-fenilciclohexilo .
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6, el cual es: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo.
  9. 9. Un compuesto de la Fórmula III: (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; m es un número entero de 0, 1, 2, ó 3; R5 y R6 cada uno son independientemente: hidrógeno, halo, alquilo de Ci-6, oxo, -N02, alcoxi de Ci-6 / -Z-alquilo de Ci-6 alquilo de C0-e- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilo de Co-6- (heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquilo de Co-6-??, alquilo de C0-4-NH2, -NHCO-alquilo de Ci-6, -0R21, o-(CH2-Y) 0-2- (heteroarilo de 5 a 10 miembros), en donde Z es S o S02; en donde R21 es como se define anteriormente; en donde cada heteroarilo y heterociclilo anterior se sustituye opcionalmente con uno o más de alquilo de Ci-6; y en donde el alquilo o alcoxi anterior puede sustituirse opcionalmente con uno o más: halógeno; ciano; nitro; amino; alquilidenodioxi de Ci-6; alcoxi de Ci-6, opcionalmente sustituido por sí mismo con uno o más halógenos; o alquiltio de Ci-6, opcionalmente sustituido por sí mismo con uno o más halógenos; R1 es -COR71 O -PO(OR72) (OR73); R71 es alquilo de Ci-io, arilo de C6_io/ o heterociclilo de 5 a 6 miembros; en donde el alquilo, arilo, heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más amino, alquilamino de Ci-6, di (alquilo de Ci-6)amino, o-COOR74; y R72, R73, y R74 cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-io.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 9, donde R5 es flúor o cloro.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 9 ó 10, donde R6 es flúor o cloro.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 9, el cual es : 25 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, estereoisómero del mismo.
  13. 13. Un compuesto de la Fórmula IV: (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; n es un número entero de 0 ó 1; R8 es hidrógeno o halo; y R9 es hidrógeno, amino, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo; con la condición de que cuando m es 0, R9 no es hidrógeno.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 13, donde n es 1.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 13, el cual es : o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, estereoisómero del mismo.
  16. 16. Un compuesto de la Fórmula V: (V) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo, en donde: X es C(=0) o CH2; m es un número entero de 0, 1, 2, ó 3 ; R10 y R11 cada uno son independientemente hidrógeno, halo, alquilo de Ci-e, o ariloxi de C6-ic en donde el alquilo y arilo cada uno se sustituye opcionalmente con uno o más halo .
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 16, el cual es .· o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo.
  18. 18. Un compuesto de la Fórmula (VI): (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo, en donde: X es CH2 o C=0 m y n cada uno son independientemente 0 ó 1 ; p es 0, 1, 2, 0 3; R es heterociclilo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6; y R82 es hidrógeno o halógeno .
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 18, el cual es : ??? una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisomero del mismo.
  20. 20. Un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, o estereoisómero del mismo.
  21. 21. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
  22. 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, además comprende un agente terapéutico secundario .
  23. 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 21 ó 22, en donde la composición se formula para administración de dosificación sencilla.
  24. 24. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde la composición se formula como forma de dosis oral, parenteral, o intravenosa.
  25. 25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en donde la forma oral de dosificación es una tableta o cápsula.
  26. 26. Un método para tratar, administrar o prevenir una enfermedad o trastorno los cuales comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde la enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con angiogénesis , dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, enfermedad de la piel, trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con asbestos, una enfermedad parasítica, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno CNS, lesión CNS, aterosclerosis o un trastorno relacionado, sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con TNFa.
  27. 27. El método de la reivindicación 26, donde la enfermedad es cáncer .
  28. 28. El método de la reivindicación 27, en donde el cáncer es cáncer hematologico o sólido.
  29. 29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, el cual además comprende la administración de uno o más agentes activos adicionales.
  30. 30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, donde el compuesto se administra oral o parenteralmente.
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