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CN112912376A - 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物 - Google Patents

用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物 Download PDF

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CN112912376A
CN112912376A CN201980068974.4A CN201980068974A CN112912376A CN 112912376 A CN112912376 A CN 112912376A CN 201980068974 A CN201980068974 A CN 201980068974A CN 112912376 A CN112912376 A CN 112912376A
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CN
China
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alkyl
ptm
substituted
ulm
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Application number
CN201980068974.4A
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English (en)
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安德鲁·P·克鲁
H·董
迈克尔·贝尔林
史蒂芬·M·斯帕克斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arvinas Inc
Arvinas Operations Inc
Original Assignee
Arvinas Inc
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=67841220&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN112912376(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

本公开涉及双官能化合物，所述双官能化合物可用作α‑突触核蛋白(靶蛋白)的调节剂。具体地，本公开涉及双官能化合物，所述双官能化合物在一端上含有与相应E3泛素连接酶结合的希佩尔‑林道、人小脑蛋白、凋亡抑制蛋白或小鼠双微体同源物2配体，并且在另一端上含有结合所述靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近，以实现靶蛋白的降解(和抑制)。本公开展现出与靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理学活性。使用本公开的化合物和组合物治疗或预防由靶蛋白的聚集或积累导致的疾病或病症。这种疾病或病症是与α‑突触核蛋白累积和聚集相关联的α‑突触核蛋白病或神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、路易小体痴呆或多系统萎缩，特别是帕金森病。

Description

用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向 α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
相关申请的引证
本申请要求2018年8月20日提交的标题为蛋白水解调节剂及相关使用方法(MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE)的美国临时申请号62/719,937的权益和优先权，该临时申请出于所有目的整体并入本文中。
通过引证并入
2016年8月5日提交的美国专利申请序列号15/230,354，作为美国专利申请公开号2017/0065719公布；以及2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497，作为美国专利申请公开号2017/0008904公布；以及2016年7月13日提交的美国专利申请15/209,648，作为美国专利申请公开号2017/0037004公布；以及2017年10月11日提交的美国专利申请序列号15/730,728，作为美国专利申请公开号2018/0099940公布；以及2015年4月14日提交的美国专利申请序列号14/686,640，作为美国专利申请公开号2015/0291562公布；以及2015年7月6日提交的美国专利申请序列号14/792,414，作为美国专利申请公开号2016/0058872公布；以及2014年7月11日提交的美国专利申请序列号14/371,956，作为美国专利申请公开号2014/0356322公布；以及2016年3月18日提交的美国专利申请序列号15/074,820，作为美国专利申请公开号2016/0272639公布；以及2018年1月31日提交的美国专利申请序列号；以及2018年1月31日提交的美国专利申请序列号15/885,671，作为美国专利申请公开号2018/0215731 A1公布；以及2016年3月18日提交的国际专利申请公开号PCT/US2016/023258，作为国际专利申请公开号WO2016/149668公布，均以引用方式全文并入本文中。此外，本文引用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关的使用方法。双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是关于被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制的α-突触核蛋白。
背景技术
大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶。E3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。
异双官能小分子化合物，例如美国专利申请公开2015-0291562和2014-0356322(以引用的方式并入本文中)中描述的那些，起到将靶蛋白募集到E3泛素连接酶的作用，从而导致靶蛋白的多泛素化，及其随后经由蛋白酶体的细胞内降解。这些化合物由通过化学接头连接到E3连接酶结合部分的靶蛋白配体组成。在过去的十年中，这类化合物已经被证明可以降解多种靶蛋白。这些化合物提供将弱配体转变成高效降解物、将混杂配体转变成选择性降解物、以及使用变构位点降解蛋白质的能力。
本领域持续需要用于与α-突触核蛋白的过度表达或聚集相关联的疾病的有效治疗剂。然而，非特异性作用以及不能靶向和调节α-突触核蛋白仍然阻碍着有效治疗剂的开发。因此，靶向α-突触核蛋白并调节或增强E3泛素连接酶底物特异性的小分子治疗剂将是非常有用的。
发明内容
本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公开提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被如本文所述的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。本文所提供化合物的优势在于，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致，可以存在广谱药理学活性。此外，本说明书提供了使用有效量的本文所述化合物治疗或改善疾病病状的方法，所述疾病病状为例如与α-突触核蛋白的累积或聚集相关的疾病或病症。这些疾病或病症包括但不限于，α-突触核蛋白病或神经性或神经变性疾病或病症，例如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、痴呆(例如路易小体痴呆(dementia with Lewybodies))或多系统萎缩。
因此，在一个方面，本公开提供了双官能或PROTAC化合物，该化合物包含E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶的配体或“ULM”基团)和靶蛋白结合部分(即，蛋白质/多肽靶向配体或“PTM”基团)，使得靶蛋白/多肽被置于泛素连接酶附近以实现该蛋白的降解(和抑制)。在一个优选的实施方案中，ULM(泛素化连接酶调节剂)可以是希佩尔-林道E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)，或人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(CLM)，或小鼠双微体同源物2(MDM2)E3泛素连接酶结合部分(MLM)，或IAP E3泛素连接酶结合部分(即“ILM”)。例如，双官能化合物的结构可以描绘为：
Figure BDA0003027048450000031
如本文所示的PTM和ULM部分(例如，VLM、CLM、MLM或ILM)的相应位置以及其数目仅为了举例而提供，并非旨在以任何方式限制所述化合物。如本领域技术人员所理解的，可以合成如本文所述的双官能化合物，使得各个官能部分的数目和位置可以根据需要而变。
在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。在该实例中，双官能化合物的结构可以描绘为：
Figure BDA0003027048450000032
其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是接头，例如将PTM偶联至ULM的键或化学基团，并且ULM是IAP E3泛素连接酶结合部分，或希佩尔-林道E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)，或人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(CLM)，或小鼠双微体同源物2(MDM2)E3泛素连接酶结合部分(MLM)。
例如，双官能化合物的结构可以描绘为：
Figure BDA0003027048450000033
其中：PTM是蛋白质/多肽靶向部分；“L”是偶联PTM和VLM、CLM、MLM、ILM或它们的组合中的至少一种的接头(例如键或化学接头基团)；VLM是与VHL E3连接酶结合的希佩尔-林道(Von Hippel-Lindau)E3泛素连接酶结合部分；CLM是与人小脑蛋白结合的人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分；MLM是结合MDM2的MDM2 E3泛素连接酶结合部分；并且ILM是与IAP结合的IAP结合部分。
在某些优选的实施方案中，ILM是AVPI四肽片段。因此，在某些另外的实施方案中，双官能化合物的ILM分别包含氨基酸丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它们的非天然模拟物。在另外的实施方案中，AVPI四肽片段的氨基酸通过酰胺键(即，-C(O)NH-或-NHC(O)-)彼此连接。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个独立选择的ULM、多个PTM、多个化学接头或它们的组合。
在某些实施方案中，ILM包含化学部分，例如本文所述的那些。
在另外的实施方案中，VLM可以是羟脯氨酸或其衍生物。此外，其他设想的VLM包含在美国专利申请公布号2014/03022523中，如上所述，该申请公布全文并入本文。
在一个实施方案中，CLM包含衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。在一个具体实施方案中，化学基团是邻苯二甲酰亚胺基团或其类似物或衍生物。在某些实施方案中，CLM是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排物或其衍生物。其他设想的CLM在美国专利申请公布号2015/0291562中有所描述，该申请公布全文并入本文。
在某些实施方案中，MLM可以是nutlin或其衍生物。此外，其他设想的MLM包含在2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497中，如上所述，该专利申请全文并入本文。在某些另外的实施方案中，双官能化合物的MLM包含化学部分，例如取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮。
在另外的实施方案中，MLM包含上述核心结构，其中相邻的双芳基取代以顺式或反式构型定位。
在某些实施方案中，“L”是键。在另外的实施方案中，接头“L”是具有1至20范围内的线性非氢原子数的连接子。连接子“L”可包含但不限于官能团，例如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头可包含芳族、杂芳族、环状、双环和三环部分。卤素如Cl、F、Br和I的取代可包含在接头中。在氟取代的情况下，可包含单个或多个氟。
在某些实施方案中，VLM是反式-3-羟脯氨酸的衍生物，其中反式-3-羟脯氨酸中的氮和羧酸都被官能化为酰胺。
在某些实施方案中，CLM是哌啶-2，6-二酮的衍生物，其中哌啶-2，6-二酮可以在3-位被取代，并且3-取代可以是具有C-N键或C-C键的双环杂芳族。CLM的实例可以是但不限于泊马度胺、来那度胺和沙利度胺以及它们的衍生物。
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解和/或抑制，并且可以用于治疗或改善通过降解/抑制的蛋白质调节的疾病状态或状况。在某些实施方案中，本文所述的治疗组合物可用于实现所关注蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如α-突触核蛋白病或神经变性疾病或病症。在又一方面，本公开提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施方案中，该方法包括施用如本文所述的双官能化合物，该双官能化合物包含优选通过接头部分连接的ILM和PTM、PTM和VLM、或PTM和CLM、或PTM和MLM，如本文其他地方所述，其中VLM/ILM/CLM/MLM通过接头偶联至PTM以靶向与PTM结合的蛋白质以进行降解。类似地，PTM可通过接头偶联至VLM或CLM或MLM或ILM以靶向蛋白质或多肽进行降解。当靶蛋白被置于E3泛素连接酶附近时，将发生靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白的作用的降解/抑制和蛋白质水平的控制。通过本公开提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，其通过降低患者细胞中该蛋白质的水平而通过靶蛋白调节。
在另一方面，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，例如人类)的疾病、病症或其症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用组合物，该组合物包含有效量(例如治疗有效量)的本文所述化合物或其盐形式，和药学上可接受的载体，其中所述组合物能够有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
前述一般实用领域仅为了举例而给出，并且不希望对本公开的范围和所附权利要求书构成限制。根据本权利要求、说明书和实例，本领域普通技术人员将了解与本公开的组合物、方法和方法相关的另外目的和优点。例如，本公开的各个方面和实施方案可以众多组合利用，所有这些组合都由本说明书明确地加以考虑。这些另外的方面和实施方案明确地包含在本公开的范围内。本文用于阐明本公开的背景并且在特定情况下提供关于实践的另外细节的出版物和其他材料以引用方式并入。
附图说明
并入本说明书中且构成本说明书的一部分的附图示出了本公开的若干实施方案，并且连同本说明书一起用于解释本公开的原理。附图仅用于示出本公开的实施方案的目的，并且不应理解为对本公开的限制。根据与附图结合的下述详细描述，本公开的另外的目的、特征和优点将变得显而易见，所述附图示出了本公开的例示性实施方案，其中：
图1A和图1B。PROTAC功能的一般原理的图示。(A)示例性PROTAC包含蛋白质靶向部分(PTM；深色阴影矩形)、泛素连接酶结合部分(ULM；浅色阴影三角形)和任选的将PTM偶联或束缚至ULM的接头部分(L；黑线)。(B)示出了如本文所述的PROTAC的功能用途。简而言之，ULM识别并结合特定的E3泛素连接酶，并且PTM结合并募集靶蛋白，使其紧密接近E3泛素连接酶。典型地，E3泛素连接酶与E2泛素结合的蛋白质复合，且单独或通过E2蛋白质催化泛素(深色圆圈)连接到靶蛋白上的赖氨酸，此连接是通过异肽键达成。然后靶向多泛素化蛋白质(最右侧)以便细胞的蛋白酶体机器使其降解。
图2A和图2B。预形成的α-突触核蛋白原纤维(α-syn PFF)添加到过表达A53T突变α-syn的TREX四环素诱导型HEK293细胞中，以诱导不溶于洗涤剂的聚集体(通过WESTM测量)(毛细管蛋白分离和免疫印迹分析)。图2A示出用MJFR1抗体通过WESTM分析检测总α-syn。泳道20和23分别示出对照未诱导的肌氨酰不溶性(SI)和可溶性裂解物。用多西环素(Dox)诱导总α-syn A53T表达，并且通过检查MJFR1免疫反应性表征所得肌氨酰不溶性级分与可溶性级分，并且在泳道22相较于泳道25中示出。用预先形成的原纤维(PFF)处理多西环素(Dox)诱导的α-syn A53T细胞，在肌氨酰不溶性级分与可溶性级分产生高阶低聚α-synA53T，分别在泳道21和泳道24中示出。在图2B中，数据表明仅在用PFF处理诱导高阶低聚α-syn A53T后，才观察到含有α-syn物质的肌氨酰不溶性磷酸-S129的存在(在泳道24相较于泳道25中示出)。
图3.通过示例性双官能降解化合物靶向降解肌氨酰不溶性α-突触核蛋白。在用1μm双官能化合物处理PFF诱导的A53Tα-突触核蛋白过表达HEK293细胞后，通过WESTM的MJPR1免疫反应性评估经由双官能降解化合物对肌氨酰不溶性(SI)α-突触核蛋白的靶向降解，与DMSO媒介物对照泳道进行比较(泳道3)。示出分子量梯泳道1和未诱导的A53Tα-突触核蛋白泳道2。泳道5(示例性化合物25)、7(示例性化合物13)、8(示例性化合物12)和9(示例性化合物9)中的双官能降解化合物在所测试的浓度下导致细胞毒性(数据未示出)，并且未看到肌氨酰不溶性α-突触核蛋白的减少。泳道10(示例性化合物6)、11(示例性化合物7)、12(示例性化合物2)和13(示例性化合物5)中的双官能降解化合物大大减少了肌氨酰不溶性α-突触核蛋白。这些数据表明已鉴定出有效降解α-突触核蛋白聚集体的示例性双官能化合物。
图4.α-突触核蛋白聚集体的构象特异性ELISA方法的开发。通过用MJFF-14-6-4-2抗体(Corning；Abcam)包被高结合96孔ELISA板，开发了构象特异性α-突触核蛋白ELISA。PFF低聚突触核蛋白或单体突触核蛋白如Graef等人，2019年(以下包括全部引文)所述制备，并生成了稀释曲线，最高标准浓度为600ng/ml。温育后，将先前与碱性磷酸酶(AP；NovusBiologicals)结合的MJFF-14-6-4-2二抗加入ELISA板中进行检测。低聚α-突触核蛋白的特异性以正方形显示，而单体则以三角形显示。检测低聚α-突触核蛋白的线性范围为约2至约150ng/ml。
图5.示例性α-突触核蛋白靶向双官能降解剂化合物诱导低聚α-突触核蛋白的降解。在用1μM双官能化合物处理PFF诱导的A53Tα-突触核蛋白过表达HEK293细胞后，通过MJFF-14-6-4-2构象特异性ELISA评估示例性双官能化合物对肌氨酰不溶性(SI)α-突触核蛋白的靶向降解。用于产生条2、4和5所示数据的示例性双官能降解化合物25、12和9在所测试的浓度下具有细胞毒性，并且不具有肌氨酰不溶性级分。用于产生条6-9所示数据的示例性双官能降解化合物6、7、2和5，大大减少了肌氨酰不溶性α-突触核蛋白构象物质。这些数据表明本公开的双官能化合物有效地降解α-突触核蛋白聚集体。
图6A和6B.α-突触核蛋白双官能降解化合物活性需要E3连接酶活性以有效降解。预形成的α-突触核蛋白原纤维(α-syn PFF)添加到过表达A53T突变α-syn的TREX四环素诱导型HEK293细胞中，以诱导不溶于洗涤剂的低聚物，如通过低聚物ELISA所测定。将多西环素诱导的α-syn A53T细胞用PFF处理，以在肌氨酰不溶性级分中产生高阶低聚α-syn A53T，并且通过ELISA检测SIα-syn低聚物，如下所述。1uM浓度的示例性双官能降解化合物7和23，用于产生条1和3中所示的数据，减少了肌氨酰不溶性α-syn。十五倍过量E3连接酶配体、VHL配体和人小脑蛋白配体，如图6B所示，用于产生条2和条4所示的数据，当与示例性双官能化合物共温育时，处理有效地竞争示例性双官能化合物的活性以诱导对α-syn的靶向降解。这些数据表明示例性双官能化合物需要将E3连接酶募集到α-syn以有效诱导降解，从而证实双官能化合物的作用机理。
具体实施方式
下述是提供以帮助本领域技术人员实践本公开的详细描述。本领域普通技术人员可以在本文描述的实施方案中进行修改和变化，而不脱离本公开的实质或范围。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其他参考文献均全文以引用方式明确并入。
本发明描述了组合物和方法，所述组合物和方法涉及E3泛素连接酶蛋白(例如，凋亡抑制蛋白(IAP)、希佩尔-林道E3泛素连接酶(VHL)、人小脑蛋白E3泛素连接酶或小鼠双微体同源物2(MDM2)E3泛素连接酶)一旦与靶蛋白通过结合E3泛素连接酶蛋白和靶蛋白的双官能或嵌合构建体邻近定位就会使靶蛋白泛素化的惊人和意外发现。因此，本公开提供了此类化合物和组合物，其包含偶联至蛋白质靶标结合部分(“PTM”)的E3泛素连接酶靶向部分(“ULM”)，这将引起所选靶蛋白的泛素化，从而导致靶蛋白被蛋白酶体降解(参见图1)。本公开还提供了组合物文库及其用途。
在某些方面，本公开提供了包含配体诸如小分子配体(即，分子量低于2,000、1,000、500或200道尔顿)的化合物，所述配体能够与泛素连接酶诸如IAP、VHL、MDM2或人小脑蛋白结合。该化合物还包含能够与靶蛋白结合的部分，以这样的方式使得靶蛋白置于泛素连接酶附近，以实现该蛋白的降解(和/或抑制)。除上述之外，小分子还可以意指该分子是非肽基的，即，它一般不视为肽，例如包含少于4、3或2个氨基酸。根据本说明书，PTM、ULM或PROTAC分子可以是小分子。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中所用的术语仅用于描述特定实施方案，并非旨在限制本公开。
在提供值范围时，应当理解，在本公开内涵盖了每个中间值，至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定(例如在含有多个碳原子的基团的情况下，在这种情况下，提供了落入该范围内的每个碳原子数)，在该范围的上限和下限之间，以及在该所述范围内的任何其他所述值或中间值。可以独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也涵盖在本公开内，遭受在所述范围内的任何特别排除的限制。当所述范围包括限制之一或两者时，排除这两个限制中任一的范围也包括在本公开中。
下述术语用于描述本公开。在其中术语在本文中没有具体定义的情况下，该术语给予由普通技术人员在描述本公开中其使用的背景下应用该术语的领域公认含义。
如本文和所附权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”在本文中用于指冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文另有明确说明。例如，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
如本文在说明书和权利要求中所用，短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即在某些情况下结合地存在且在其他情况下分离地存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应该以相同的方式加以解释，即，如此结合的“一个或多个”要素。除了由“和/或”子句具体鉴定的要素之外，可以任选地存在其他要素，无论与具体鉴定的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性示例，对“A和/或B”的引用在结合诸如“包括”等开放式语言使用时在一个实施方案中可仅指A(可任选地包括除B以外的元素)；在另一实施方案中，仅指B(任选地包括除A以外的元素)；在又一实施方案中，指A和B(任选地包括其他元素)；等等。
如本文在说明书和权利要求中使用的，“或”应该理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分开列表中的项目时，“或”或“和/或”应该解释为包含性的，即包含至少一个，但也包括许多要素或要素列表的多于一个，以及任选地，另外未列出的项目。只有明确指出相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者，当在权利要求中使用时，“由......组成”指许多要素或要素列表的恰好一个要素。一般而言，当之前为排他性术语例如“任一”、“之一”、“仅一个”或“恰好一个”时，如本文使用的，术语“或”应该仅解释为指示排他性替代物(即“一个或另一个但不是两者”)。
在权利要求以及上文说明书中，所有过渡短语、例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“组成”等等应理解为开放式的，即，意指包括但不限于。仅过渡短语“由......组成”和“基本上由......组成”应该分别为闭合式或半闭合式过渡短语，如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of PatentExamining Procedures)第2111.03节中所述。
如本文在说明书和权利要求中使用的，提及一个或多个要素的列表，短语“至少一个”应该理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个和每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的任何要素组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体鉴定的要素之外，可以任选地存在无论与具体鉴定的那些要素相关还是不相关的要素。因此，作为非限制性示例，在一个实施方案中，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”，或等同地，“A和/或B中的至少一个”)可以指至少一个，任选地包括多于一个A，不存在B(和任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，指至少一个、任选地包括多于一个B，不存在A(和任选地包括除A以外的元素)；在又一实施方案中，指至少一个、任选地包括多于一个A，和至少一个B、任选地包括多于一个B(和任选地包括其他元素)；等等。
还应该理解，在本文描述的包括多于一个步骤或动作的某些方法中，该方法的步骤或动作的次序不一定限于其中叙述该方法的步骤或动作的次序，除非上下文另有说明。
术语“共同施用”或“联合疗法”指并行施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和不同时间施用(一种或多种治疗剂的施用时间不同于其他治疗剂或药剂的施用时间)，只要治疗剂在一定程度上，优选按照有效量同时存在于患者中。在某些优选方面，本文所述的一种或多种本发明化合物与至少一种另外的生物活性剂(包括抗神经变性剂)联合共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用产生协同活性和/或治疗，包括抗神经变性活性。
术语“抗神经变性剂”或“另外的抗神经变性剂”用于描述可以与根据本说明书的PROTAC化合物组合以治疗神经变性疾病的抗神经变性剂。
除非另外说明，否则如本文所用，术语“化合物”是指本文所公开的任何具体化合物，并且包括其互变异构体、区域异构体、几何异构体和适用的立体异构体，包括光学异构体(对映体)和其他立体异构体(非对映体)，以及在上下文中，适用的可药用盐及其衍生物(包括前药形式)。设想的氘代小分子是其中药物分子中包含的一个或多个氢原子已被氘取代的那些。
在其在上下文中的使用内，术语化合物一般指单一化合物，但也可包括其他化合物，例如立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及所公开化合物的特定对映体或富含对映体的混合物。在上下文中，该术语还指已进行修饰以促进化合物对活性部位的施用和递送的化合物的前药形式。应注意，在描述本文化合物中，尤其描述了许多取代基以及与其相关的变量。普通技术人员应理解，本文所述的分子是如下文一般描述的稳定化合物。示出键时，双键和单键均在所示化合物和众所周知的价态相互作用规则的背景内表示或理解。
术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特定底物蛋白质的转移以靶向底物蛋白质从而进行降解的蛋白质家族。例如，IAP是E3泛素连接酶蛋白，其单独或与E2泛素缀合酶组合引起泛素与靶蛋白上的赖氨酸的附接，并且随后靶向特定蛋白质底物以被蛋白酶体降解。因此，单独或与E2泛素缀合酶复合的E3泛素连接酶负责泛素至靶蛋白的转移。通常，泛素连接酶涉及多泛素化，使得第二泛素附接于第一泛素；第三泛素附接于第二泛素，如此等等。多泛素化将蛋白质标记用于被蛋白酶体降解。然而，存在一些泛素化事件，其限于单泛素化，其中仅单个泛素通过泛素连接酶加入底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向蛋白酶体进行降解，而是可以在其细胞位置或功能方面改变，例如，经由结合具有能够结合泛素的结构域的其他蛋白质。更复杂的是，泛素的不同赖氨酸可被E3靶向以制备链。最常见的赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用于制备被蛋白酶体识别的聚泛素的赖氨酸。
术语“患者”或“受试者”在说明书自始至终用于描述用根据本公开的组合物对其提供治疗，包括预防性治疗的动物，优选人或驯养动物。对于特定动物(例如人患者)特异性的那些感染、状况或疾病状态的治疗，术语患者指该特定动物，包括驯养动物如犬或猫或者农场动物如马、牛、绵羊等。一般而言，在本公开中，除非另有说明或由该术语使用的上下文暗示，否则术语患者指人类患者。
术语“有效”用于描述化合物、组合物或组分的量，当在其预期用途的上下文内使用时，所述量实现预期结果。术语有效包含在本申请中另外描述或使用的所有其他有效量或有效浓度项。
化合物和组合物
在一个方面，本说明书提供了包含E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)的化合物，该ULM是IAP E3泛素连接酶结合部分(“ILM”)、人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(“CLM”)、希佩尔-林道E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)和/或小鼠双微体同源物2(MDM2)E3泛素连接酶结合部分(MLM)。在一个示例性实施方案中，根据以下结构，ULM经由化学接头(L)偶联至靶蛋白结合部分(PTM)：
(A) PTM-L-ULM
其中L是键或化学接头基团，ULM是E3泛素连接酶结合部分，并且PTM是靶蛋白结合部分。本文示出的化合物中的部分的数目和/或相对位置仅为了举例而提供。如技术人员将理解的那样，本文所述的化合物可以按照各个官能部分的任何所需数目和/或相对位置来合成。
除非上下文另外说明，否则术语ULM、ILM、VLM、MLM和CLM以其包含性意义使用。例如，术语ULM包含所有ULM，包括结合IAP(即ILM)、MDM2(即MLM)、人小脑蛋白(即CLM)和VHL(即VLM)的那些。另外，术语ILM包含所有可能的IAP E3泛素连接酶结合部分，术语MLM包含所有可能的MDM2E3泛素连接酶结合部分，术语VLM包含所有可能的VHL结合部分，并且术语CLM包含所有人小脑蛋白结合部分。
在另一方面，本公开提供了可用于通过诱导靶蛋白的降解来调节蛋白质活性的双官能或多官能化合物(例如PROTAC)。在某些实施方案中，化合物包含偶联(例如，共价、直接或间接连接)至结合靶蛋白的部分(即，蛋白质靶向部分或“PTM”)的ILM或VLM或CLM或MLM。在某些实施方案中，ILM/VLM/CLM/MLM和PTM经由化学接头(L)接合或偶联。ILM结合IAP E3泛素连接酶，VLM结合VHL，CLM结合人小脑蛋白E3泛素连接酶，MLM结合MDM2 E3泛素连接酶，并且PTM识别靶蛋白，各个部分与其靶标的相互作用有利于通过将靶蛋白置于泛素连接酶蛋白附近来降解靶蛋白。示例性双官能化合物可以描绘为：
(B) PTM-ILM
(C) PTM-CLM
(D) PTM-VLM
(E) PTM-MLM
在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。例如，双官能化合物可以描绘为：
(F) PTM-L-ILM
(G) PTM-L-CLM
(H) PTM-L-VLM
(I) PTM-L-MLM
其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是化学接头，ILM是IAP E3泛素连接酶结合部分，CLM是人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，VLM是VHL结合部分，并且MLM是MDM2 E3泛素连接酶结合部分。
在某些实施方案中，ULM(例如，ILM、CLM、VLM或MLM)显示出活性或者以小于约200μM的IC50结合至E3泛素连接酶(例如，IAP E3泛素连接酶、人小脑蛋白E3泛素连接酶、VHL或MDM2E3泛素连接酶)。IC50可根据本领域已知的任何方法测定，例如荧光偏振分析。
在某些另外的实施方案中，本文所述的双官能化合物显示出IC50小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM，或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μm，或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM，或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM的活性。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个PTM(靶向相同或不同的蛋白质靶标)、多个ULM、一个或多个ULM(即，特异性地结合至多个/不同E3泛素连接酶的部分，例如VHL、IAP、人小脑蛋白和/或MDM2)或它们的组合。在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM和ULM(例如，ILM、VLM、CLM和/或MLM)可以直接偶联或经由一个或多个化学接头偶联或它们的组合。在其中化合物具有多个ULM的另外的实施方案中，ULM可以用于相同的E3泛素连接酶，或者每个相应的ULM可以特异性地结合至不同的E3泛素连接酶。在其中化合物具有多个PTM的另外的实施方案中，PTM可以结合相同靶蛋白，或者每个相应的PTM可以特异性地结合至不同靶蛋白。
在其中化合物包含多个ULM的某些实施方案中，ULM是相同的。在化合物包含多个ULM(例如，ULM、ULM’等)的另外的实施方案中，至少一个PTM直接或经由化学接头(L)或这两者偶联至ULM。在某些另外的实施方案中，包含多个ULM的化合物还包含多个PTM。在另外的实施方案中，PTM是相同的或任选地不同的。在其中PTM不同的另外的实施方案中，各个PTM可以结合相同的蛋白质靶标或特异性地结合至不同的蛋白质靶标。
在某些实施方案中，化合物可包含多个ULM和/或多个ULM′。在化合物包含至少两个不同ULM的另外的实施方案中，多个ULM和/或多个ULM’还包含直接偶联或经由化学接头偶联或以这两种方式偶联至ULM或ULM’的至少一个PTM。在本文所述的任何实施方案中，包含至少两个不同ULM的化合物还可以包含多个PTM。在另外的实施方案中，PTM是相同的或任选地不同的。在其中PTM不同的另外的实施方案中，各个PTM可以结合相同的蛋白质靶标或特异性地结合至不同的蛋白质靶标。在另外的实施方案中，PTM本身是ULM(或ULM’)，诸如ILM、VLM、CLM、MLM、ILM’、VLM’、CLM’和/或MLM’。
在另外的实施方案中，本说明书提供了如本文所述的化合物，包括其对映体、非对映体、溶剂化物和多晶型物，包括其药学上可接受的盐形式，例如酸和碱盐形式。
示例性ILM
AVPI四肽片段
在本文所述的任何化合物中，ILM可包含丙氨酸-缬氨酸-脯氨酸-异亮氨酸(AVPI)四肽片段或其非天然模拟物。在某些实施方案中，ILM选自由式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)表示的化学结构：
Figure BDA0003027048450000131
Figure BDA0003027048450000141
其中：
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R1选自H或烷基；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R2选自H或烷基；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R3选自H、烷基、环烷基和杂环烷基；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R5和R6独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基，或更优选地，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R5和R6合在一起形成吡咯烷或哌啶环，其进一步任选地稠合至1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，然后每个环可进一步稠合至另一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R3和R5合在一起可形成5-8元环，其进一步任选地稠合至1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R7选自环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基-C(O)-R4、芳烷基、杂芳基、杂芳基-C(O)-R4、杂芳基-R4、杂芳基-萘、C(O)NH-R4、或杂芳基烷基，每一个进一步任选被1-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、(杂)环烷基、(杂)芳基、-C(O)NH-R4或-C(O)-R4的取代基取代；并且
R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基，进一步任选被1-3个如上所述的取代基取代。
如上所示，式(II)的P1、P2、P3和P4分别与AVPI四肽片段或其非天然模拟物的A、V、P和I相关。类似地，式(I)和(III)至(V)中的每一者具有与AVPI四肽片段或其非天然模拟物的A、V、P和I相关的部分。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(VI)的结构，其是WO公开号2008/014236中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000151
其中：
式(VI)的R1独立地选自H、未取代或取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基或C3-C1O-环烷基；
式(VI)的R2独立地选自H、未取代或取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基或C3-C1O-环烷基；
式(VI)的R3独立地选自H、-CF3、-C2h5、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、-CH2-Z，或任何R2和R3一起形成杂环；
式(VI)的每个Z独立地选自H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH；
式(VI)的R4独立地选自C1-C16直链或支链烷基、C1-C16-烯基、C1-C16-炔基、C3-C10-环烷基、-(CH2)0-6-Z1、-(CH2)0-6-芳基以及-(CH2)0-6-het，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；
式(VI)的R5独立地选自H、C1-10-烷基、芳基、苯基、C3-7-环烷基、-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C1-10-烷基-芳基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基-(CH2)0-6-苯基、-(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-苯基]2、茚满基、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-(CH2)0-6-C(O)-苯基、-(CH2)0-6-het、-C(O)-(CH2)1-6-het，或R5选自氨基酸的残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；
式(VI)的Z1独立地选自-N(R10)-C(O)-C1-10-烷基、-N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het、-C(O)-N(R11)(R12)、-C(O)-O-C1-10-烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6-het、-O-C(O)-C1-10-烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环炔基、-O-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6-het，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；
式(VI)的het独立地选自含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-7元杂环，或包含含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的至少一个5-7元杂环的8-12元稠合环系，该杂环或稠合环系是未取代的或在碳或氮原子上取代的；
式(VI)的R10选自H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl；
式(VI)的R11和R12独立地选自H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、(CH2)0-6-苯基，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；或R11和R12与氮一起形成het，并且
如式(VII)中所示，式(VI)的U独立地是：
Figure BDA0003027048450000161
其中：
式(VII)的每个n独立地选自0至5；
式(VII)的X选自-CH和N；
式(VII)的Ra和Rb独立地选自O、S或N原子或C0-8-烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子任选被选自O、S或N的杂原子取代，并且其中每个烷基独立地是未取代或取代的；
式(VII)的Rd选自Re-Q-(Rf)P(Rg)q和Ar1-D-Ar2；
式(VII)的Rc选自H，或任何Rc和Rd一起形成环烷基或het；其中如果Rc和Rd形成环烷基或het、则R5在C或N原子处附接到所形成的环；
式(VII)的p和q独立地选自0或1；
式(VII)的Re选自C1-8-烷基和烷叉基，并且每个环是未取代或取代的；
Q选自N、O、S、S(O)和S(O)2；
式(VII)的Ar1和Ar2独立地选自取代或未取代的芳基和het；
式(VII)的Rf和Rg化合物独立地选自H、-C1-10-烷基、C1-10-烷芳基、-OH、-O-C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(0)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14、-NR13-S(O)2-R14、-S-Ct-10-烷基、芳基-C1-4-烷基或het-C1-4-烷基，其中烷基、环烷基、het和芳基是未取代或取代的，-SO2-C1-2-烷基、-SO2-C1-2-烷基苯基、-O-C1-4-烷基，或任何Rg和Rf一起形成选自het或芳基的环；
式(VII)的D选自-CO-、-C(O)-C1-7-亚烷基或亚芳基、-CF2-、-O-、-S(O)r(其中r为0-2)、1，3-二噁烷或C1-7-烷基-OH；其中烷基、亚烷基或亚芳基未取代或被一个或多个卤素、OH、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基或-CF3取代；或者每个D独立地选自N(R)h)；
Rh选自H、未取代或取代的C1-7-烷基，芳基、未取代或取代-O-(C1-7-环烷基)、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-C0-10-烷基-芳基、-C-O-C01-10-烷基、-C-O-C0-10-烷基-芳基、-SO2-C1-10-烷基，或-SO2-(C0-10-烷芳基)；
式(VII)的R6、R7R8和R9独立地选自H、-C1-10-烷基、-C1-10-烷氧基，芳基-C1-10-烷氧基、-OH、-O-C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14、或-NR13-S(O)2-R14；其中各烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；并且任何R6、R7、R8和R9任选地一起形成环系；
式(VII)的R13和R14独立地选自H、C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-(CH2)0-6-(CH)0-1-(芳基)1-2、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0·6-het、-C(S)-C1-10-烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基或-C(S)-(CH2)1-6-het，其中每个烷基、环烷基和芳基是未取代或取代的：或任何R13和R14与氮原子一起形成het；
其中式(VII)的R13和R14的烷基取代基是未取代或取代的，并且当被取代时，被选自C1-10-烷基、卤素、OH、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基和-CF3的一个或多个取代基取代；并且R13和R14的取代的苯基或芳基被一个或多个选自卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-4-烷基和-C(O)-O-C1-4-芳基的取代基取代；或其药学上可接受的盐或水合物。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(VIII)的结构，其基于Ndubaku，C.等人，Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient inductionof cell death by small-molecule IAP antagonists，ACS Chem.Biol.，557-566，4(7)(2009)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000181
其中式(VIII)的A1和A2中的每一者独立地选自任选被取代的单环稠环、芳基和杂芳基；并且
式(VIII)的R选自H或Me。
在一个具体实施方案中，接头基团L附接到式(VIII)的A1。在另一个实施方案中，接头基团L附接到式(VIII)的A2。
在一个具体实施方案中，ILM选自
Figure BDA0003027048450000182
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(IX)的结构，其衍生自Mannhold，R.等人，IAP antagonists：promising candidates for cancer therapy，Drug Discov.Today，15(5-6)，210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000191
其中R1选自烷基、环烷基和杂环烷基，最优选地选自异丙基、叔丁基、环己基和四氢吡喃基，并且式(IX)的R2选自-OPh或H。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(X)的结构，其衍生自Mannhold，R.等人，IAP antagonists：promising candidates for cancer therapy，Drug Discov.Today，15(5-6)，210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000192
其中：
式(X)的R1选自H、-CH2OH，--CH2CH2OH、--CH2NH2，、--CH2CH2NH2；
式(X)的X选自S或CH2；
式(X)的R2选自：
Figure BDA0003027048450000193
式(X)的R3和R4独立地选自H或Me
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XI)的结构，其衍生自Mannhold，R.等人，IAP antagonists：promising candidates for cancer therapy，Drug Discov.Today，15(5-6)，210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000201
其中式(XI)的R1选自H或Me，并且和式(XI)的R2选自H或
Figure BDA0003027048450000202
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XII)的结构，其衍生自Mannhold，R.等人，IAP antagonists：promising candidates for cancer therapy，Drug Discov.Today，15(5-6)，210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000203
其中：
式(XII)的R1选自：
Figure BDA0003027048450000211
和
式(XII)的R2选自：
Figure BDA0003027048450000212
在本文所述的任何化合物中，IAP E3泛素连接酶结合部分选自：
Figure BDA0003027048450000213
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIII)的结构，其基于Flygare，J.A.等人，Small-molecule pan-IAP antagonists：a patent review，Expert Opin.Ther.Pat.，20(2)，251-67(2010)中汇总的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000214
其中：
式(XIII)的Z不存在或是O；
式(XIII)的R1选自：
Figure BDA0003027048450000221
Figure BDA0003027048450000222
的R10选自H、烷基或芳基；
X选自CH2和O；并且
Figure BDA0003027048450000223
是含氮杂芳基。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIV)的结构，其基于Flygare，J.A.等人，Small-molecule pan-IAP antagonists：a patent review，Expert Opin.Ther.Pat.，20(2)，251-67(2010)中汇总的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000224
其中：
式(XIV)的Z不存在或是O；
式(XIV)的R3和R4独立地选自H或Me；
式(XIV)的R1选自：
Figure BDA0003027048450000231
Figure BDA0003027048450000232
的R10选自H、烷基或芳基；
Figure BDA0003027048450000233
的X选自CH2和O；和
Figure BDA0003027048450000234
的
Figure BDA0003027048450000235
是含氮杂芳基。
在本文所述的任何化合物中，ILM选自：
Figure BDA0003027048450000236
它们是美国专利公布号2008/0269140和美国专利号7,244,851中公开的配体的衍生物。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XV)的结构，其是WO公开号2008/128171中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000241
其中：
式(XV)的Z不存在或是O；
式(XV)的R1选自：
Figure BDA0003027048450000242
Figure BDA0003027048450000243
的R10选自H、烷基或芳基；
Figure BDA0003027048450000244
的X选自CH2和O；和
Figure BDA0003027048450000245
的
Figure BDA0003027048450000246
是含氮杂芳基；并且
R2式(XV)选自H、烷基或酰基；
在一个具体实施方案中，ILM具有以下结构：
Figure BDA0003027048450000251
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVI)的结构，其基于WO公开号2006/069063中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000252
其中：
式(XVI)的R2选自烷基、环烷基和杂环烷基；更优选地选自异丙基、叔丁基、环己基和四氢吡喃基，最优选地选自环己基；
式(XVI)的
Figure BDA0003027048450000253
为5-或6-元含氮杂芳基；更优选地为5元含氮杂芳基，并且最优选地为噻唑；和
式(XVI)的Ar是芳基或杂芳基。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVII)的结构，其基于Cohen，F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amideisosteres，Bioorg.Med.Chem.Lett.，20(7)，2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000254
其中：
式(XVII)的R1选自te族卤素(例如氟)、氰基、
Figure BDA0003027048450000261
式(XVII)的X选自O或CH2。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVIII)的结构，其基于Cohen，F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amideisosteres，Bioorg.Med.Chem.Lett.，20(7)，2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000262
其中式(XVIII)的R选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基或卤素(在可变取代位置中)。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIX)的结构，其基于Cohen，F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amideisosteres，Bioorg.Med.Chem.Lett.，20(7)，2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000263
其中
Figure BDA0003027048450000264
是6元氮杂芳基。
在某个实施方案中，组合物的ILM选自：
Figure BDA0003027048450000271
在某些实施方案中，组合物的ILM选自：
Figure BDA0003027048450000272
Figure BDA0003027048450000273
以及
Figure BDA0003027048450000274
Figure BDA0003027048450000275
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XX)的结构，其基于WO公开号2007/101347中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000281
其中式(XX)的X选自CH2、O、NH或S。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXI)的结构，其基于美国专利号7,345,081和美国专利号7,419,975中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000282
其中：
式(XXI)的R2选自：
Figure BDA0003027048450000283
式(XXI)的R5选自：
Figure BDA0003027048450000284
并且
式(XXI)的W选自CH或N；并且
Figure BDA0003027048450000291
的R6独立地是单环或双环稠合的芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，化合物的ILM选自：
Figure BDA0003027048450000292
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXII)或(XXIV)的结构，它们衍生自WO公开号2015/006524和Perez HL，Discovery of potent heterodimeric antagonists ofinhibitor of apoptosis proteins(IAPs)with sustained antitumoractivity.J.Med.Chem.58(3)，1556-62(2015)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物，并且接头基团L的化学接头如图所示：
Figure BDA0003027048450000293
Figure BDA0003027048450000301
其中：
式(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的R1选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
式(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的R2选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
或者可替代地，
式(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的R1和R2独立地选自任选被取代的硫代烷基，其中附接到硫代烷基的S原子的取代基为任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23，
其中：
v是1-3的整数；
-(CH2)vCOR20和-CH2R23的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
-CH2CHR21COR2的R21选自NR24R25；
-CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2(OCH2CH2O)mCH3，或多胺链，如精胺或亚精胺；
OR26的R26选自任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；并且
m为1-8的整数；
式(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的R3和R4独立地是任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代基是烷基、卤素或OH；
式(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的R5、R6、R7和R8独立地是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在一个具体实施方案中，根据式(XXII)至(XXIV)的ILM：
R7和R8选自H或Me；
R5和R6选自：
Figure BDA0003027048450000311
R3和R4选自：
Figure BDA0003027048450000312
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXVIII)的结构，它们衍生自WO公开号2014/055461和Kim，KS，Discovery oftetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists.Bioorg.Med.Chem.Lett.24(21)，5022-9(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物，并且接头基团L的化学接头如图所示：
Figure BDA0003027048450000321
其中：
式(XXV)至(XXVIII)的R2选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
或者可替代地；
式(XXV)至(XXVIII)的R1和R2独立地选自H、任选被取代的硫代烷基-CR60R61SR70，其中R60和R61选自H或甲基，并且R70为任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23；
其中：
v是1-3的整数；
-(CH2)vCOR20和-CH2CHR21COR22的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
-CH2CHR21COR22的R21选自NR24R25；
-CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3，或多胺链
Figure BDA0003027048450000332
诸如如精胺或亚精胺，
其中δ＝0-2，Ψ＝1-3，
Figure BDA0003027048450000333
OR26的R26为任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；
m为1-8的整数；
式(XXV)至(XXVIII)的R6和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；并且
式(XXV)至(XXVIII)的R31选自任选进一步被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选地选自：
Figure BDA0003027048450000331
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXIX)或(XXX)的结构，它们衍生自WO公开号2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000341
其中：
式(XXIX)和(XXX)的R43和R44独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、进一步任选被取代的环烷基烷基，并且
式(XXIX)和(XXX)的R6和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基。
式(XXIX)和(XXX)的每个X独立地选自：
Figure BDA0003027048450000342
Figure BDA0003027048450000351
式(XXIX)和(XXX)的每个Z选自
Figure BDA0003027048450000352
其中每个
Figure BDA0003027048450000353
表示与化合物的附接点；和
每个Y选自：
Figure BDA0003027048450000354
Figure BDA0003027048450000361
Figure BDA0003027048450000362
以及
Figure BDA0003027048450000363
其中：
Figure BDA0003027048450000371
表示与化合物的-C＝O部分的附接点；
Figure BDA0003027048450000372
表示与化合物的氨基部分的附接点；
Figure BDA0003027048450000373
表示与Z的第一附接点；
Figure BDA0003027048450000374
表示与Z的第二附接点；和
A选自-C(O)R3或
Figure BDA0003027048450000375
Figure BDA0003027048450000376
或前述任一者的互变异构体形式，其中：
-C(O)R3的R3选自OH、NHCN、NHS02R10、NHOR11或N(R12)(R13)；
NHS02R10和NHOR11的R10和R11独立地选自-C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基(其中任一者是任选被取代的)，以及氢；
N(R12)(R13)的R12和R13中的每一个独立地选自氢、-C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-NH-(C1-C4烷基)、苄基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)OH，
-(C1-C4亚烷基)-C(O)CH3、-CH(苄基)-COOH、-C1-C4烷氧基，和
-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4羟基烷基)；或N(R12)(R13)的R12和R13与它们通常结合的氮原子合在一起形成任选地包含选自N、O和S的一个另外的杂原子的饱和杂环基，并且其中饱和杂环任选被甲基取代。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXI)的结构，其衍生自WO公开号2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000377
其中：
式(XXXI)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
式(XXXI)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提是W1和W2既不是O，也不是S；
式(XXXI)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
当X1选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2时，则X2为C(R2aR2b)；
或者：
式(XXXI)的X1选自CR2cR2d，X2为CR2aR2b，并且R2c和R2a一起形成键；
或者：
式(XXXI)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员；
或者：
式(XXXI)的X1选自CH2，并且X2是C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个Rc独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
CR2cR2d和CR2aR2b的R2a、R2b、R2c、R2d独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
-C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、或-NRDRE；
NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
式(XXXI)的m选自0、1或2；
式(XXXI)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-、或-NHS(＝O)2NH-；
式(XXXI)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
式(XXXI)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和-C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
或者：
式(XXXI)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
或者：
式(XXXI)的R3结合到U的氮原子上形成取代或未取代的5-7元环；
式(XXXI)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代杂芳基；
下列中的每个R7：-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7，独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2，-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
R7的p选自0、1或2；
C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基以及取代或未取代的芳基；
或者：
R8a和R8d如上所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
或者：
R8a和R8d如上所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环、或包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
R8c和R8d如上所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
或者：
R8a和R8b如上所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、异螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)2，或两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的亚甲基二氧基或亚乙二氧基环。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXII)的结构，其衍生自WO公开号2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000401
其中：
式(XXXII)的W1为O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
式(XXXII)的W2为O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提是W1和W2既不是O，也不是S；
式(XXXII)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
当式(XXXII)的X1为N-RA时，则X2为C＝O或CR2cR2d，并且X3为CR2aR2b；
或者：
当式(XXXII)的X1选自S、S(O)或S(O)2时，则X2为CR2cR2d，并且X3为CR2aR2b；
或者：
当X1式(XXXII)为O时，则X2为CR2cR2d和N-RA，并且X3为CR2aR2b；
或者：
当式(XXXII)的X1为CH3时，则X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且X3为CR2aR2b；
当式(XXXII)的X1为CR2eR2f，并且X2为CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键，并且式(XXXII)的X3为CR2aR2b；
或者：
式(XXXII)的X1和X3均为CH2，并且式(XXXII)的X2为C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个RC独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
或者：
式(XXXII)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且X3为CR2aR2b；
或者：
式(XXXII)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且式(XXXII)的X1为CR2eR2f；
N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
-C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、或-NRDRE；
NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
式(XXXII)的m选自0、1或2；
式(XXXII)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-、或-NHS(＝O)2NH-；
式(XXXII)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
式(XXXII)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和--OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和-C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
或者：
式(XXXII)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
或者：
式(XXXII)的R3结合到U的氮原子上形成取代或未取代的5-7元环；
式(XXXII)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代杂芳基；
下列中的每个R7：-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7，独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2，-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
R7的p选自0、1或2；
C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基以及取代或未取代的芳基；
或者：
R8a和R8d如上所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
或者：
R8a和R8d如上所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环、或包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
R8c和R8d如上所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
或者：
R8a和R8b如上所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、异螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；和
R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)2，或两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的亚甲基二氧基或亚乙二氧基环。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLIII)的结构，其衍生自WO公开号2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000441
其中：
式(XXXIII)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
式(XXXIII)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提是W1和W2既不是O，也不是S；
式(XXXIII)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
当式(XXXIII)的X1选自N-RA、S、S(O)或S(O)2时，则式(XXXIII)的X2为CR2cR2d，并且式(XXXIII)的X3为CR2aR2b；
或者：
当式(XXXIII)的X1为O时，则式(XXXIII)的X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且式(XXXIII)的X3为CR2aR2b；
或者：
当式(XXXIII)的X1为CR2eR2f，并且式(XXXIII)的X2为CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键，并且式(XXXIII)的X3为CR2aR2b；
或者：
式(XXXIII)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环，并且式(XXXIII)的X3为CR2aR2b；
或者：
式(XXXIII)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且式(XXXIII)的X1为CR2eR2f；
N-RA的Ra是H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6杂烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
-C(＝O)RB的RB为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、或-NRDRE；
NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
式(XXXIII)的m为0、1或2；
式(XXXIII)的-U-为-NHC(＝O)-，-C(＝O)NH-，-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-、或-NHS(＝O)2NH-；
式(XXXIII)的R3为C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
式(XXXIII)的R4为-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和--OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和-C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
或者：
式(XXXIII)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
或者：
式(XXXIII)的R3结合到U的氮原子上形成取代或未取代的5-7元环；
式(XXXIII)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代杂芳基；
下列中的每个R7：-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7，独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2，-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
R7的p是0、1或2；
C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基以及取代或未取代的芳基；
或者：
R8a和R8d如上所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
或者：
R8a和R8d如上所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环、或包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
R8c和R8d如上所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
或者：
R8a和R8b如上所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、异螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；和
R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)2，或两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的亚甲基二氧基或亚乙二氧基环。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXIV)的结构，其衍生自WO公开号2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000471
其中：
式(XXIV)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
式(XXIV)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提是W1和W2既不是O，也不是S；
式(XXIV)的W3选自O、S、N-RA或C(R8e)(R8f)，条件是所述环包括W1、W2和W3不包含两个相邻的氧原子或硫原子；
式(XXIV)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
当式(XXIV)的X1为O时，则式(XXIV)的X2选自CR2cR2d和N-RA，并且式(XXIV)的X3为CR2aR2b；
或者：
当式(XXIV)的X1为CH2时，则式(XXIV)的X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且式(XXIV)的X3为CR2aR2b；
或者：
当式(XXIV)的X1为CR2eR2f，并且式(XXIV)的X2为CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键，并且式(XXIV)的X3为CR2aR2b；
或者：
式(XXIV)的X1和X3均为CH2，并且式(XXIV)的X2为C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个RC独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
或者：
式(XXIV)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环，并且式(XXIV)的X3为CR2aR2b；
或者：
式(XXIV)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且式(XXIV)的X1为CR2eR2f；
N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6杂烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
-C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、或-NRDRE；
NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
式(XXIV)的m选自0、1或2；
式(XXIV)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-、或-NHS(＝O)2NH-；
式(XXIV)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
式(XXIV)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和-C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
或者：
式(XXIV)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
或者：
式(XXIV)的R3结合到U的氮原子上形成取代或未取代的5-7元环；
式(XXIV)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代杂芳基；
下列中的每个R7：-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7，独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2，-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
R7的p选自0、1或2；
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基以及取代或未取代的芳基；
或者：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8d、R8e和R8f如上定义，并且R8b和R8c一起形成键；
或者：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8d和R8f如上定义，并且R8c和R8e一起形成键；
或者：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8d、R8e和R8f如上定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环、或包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R88a、R8b、R8d和R8f如上定义，并且R8c和R8e与它们所附接的原子一起形成包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环、或包含1-3个选自S、O和N的杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8c、R8d、R8e和R8f如上定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
或者：
R8a、R8b、R8e和R8fC(R8a)(R8b)和C(R8e)(R8f)如上定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
或者：
R8a、R8b、R8c和R8d C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)如上定义，并且R8c和R8f与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或异螺环，其包含1-3个选自S、O和N的杂原子；
或者：
其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、异螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；和
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)2，或两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的亚甲基二氧基或亚乙二氧基环。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXV)、(XXXVI)或(XXXVII)的结构，其衍生自Vamos、M.等人，Expedient synthesis of highly potent antagonists ofinhibitor of apoptosis proteins(IAPs)with unique selectivity for ML-IAP，ACSChem.Biol.，8(4)，725-32(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000511
其中：
式(XXXV)和(XXXVII)的R2独立地选自H或ME；
式(XXXV)的R3和R4独立地选自H或ME；
式(XXXV)和(XXXVII)的X独立地选自O或S；并且
式(XXXV)和(XXXVII)的R1选自：
Figure BDA0003027048450000512
在一个具体实施方案中，ILM具有根据式(XXXVIII)的结构：
Figure BDA0003027048450000521
式(XXXVIII)的其中R3和R4独立地选自H或ME；
Figure BDA0003027048450000522
是选自以下的5元杂环：
Figure BDA0003027048450000523
在一个具体实施方案中，式(XXXVIII)的
Figure BDA0003027048450000524
是
Figure BDA0003027048450000525
在一个具体实施方案中，ILM具有结构并附接到接头基团L，如下所示：
Figure BDA0003027048450000526
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXIX)或(XL)的结构，其基于Hennessy，EJ等人，Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAPantagonists，Bioorg.Med.Chem.Lett.，22(4)，1960-4(2012)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000531
其中：
式(XXXIX)和(XL)R1选自：
Figure BDA0003027048450000532
式(XXXIX)和(XL)的R2选自H或Me；
式(XXXIX)和(XL)的R3选自：
Figure BDA0003027048450000533
的X选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、硝基或三氟甲基。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(XLI)或(XLII)所示的结构并如式所示化学连接至接头，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000541
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLIII)的结构，其基于Cohen，F等人，Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based onan azabicyclooctane scaffold，J.Med.Chem.，52(6)，1723-30(2009)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000542
其中：
式(XLIII)的R1选自：
Figure BDA0003027048450000551
Figure BDA0003027048450000552
的X选自H、氟、甲基或甲氧基。
在一个具体实施方案中，ILM由以下结构表示：
Figure BDA0003027048450000553
在一个具体实施方案中，ILM选自以下结构，并且ILM与接头基团L之间的化学连接如下所示：
Figure BDA0003027048450000554
Figure BDA0003027048450000561
在本文所述的任何化合物中，ILM选自以下结构，其基于Asano，M等人，Design，sterioselective synthesis，and biological evaluation of novel tri-cycliccompounds as inhibitor of apoptosis proteins(IAP)antagonists，Bioorg.Med.Chem.，21(18)，5725-37(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000562
在一个具体实施方案中，ILM选自以下结构，并且ILM与接头基团L之间的化学连接如下所示：
Figure BDA0003027048450000563
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LVIII)的结构，其基于Asano，M等人，Design，sterioselective synthesis，and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins(IAP)antagonists，Bioorg.Med.Chem.，21(18)，5725-37(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000571
其中式(XLIV)的X为独立地选自H、卤素或氰基的一个或两个取代基。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(XLV)或(XLVI)所示的结构并如式所示化学连接至接头基团L，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000572
其中式(XLV)和(XLVI)的X为独立地选自H、卤素或氰基的一个或两个取代基；并且式(XLV)和(XLVI)的L是本文所述的接头基团。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLVII)的结构，其基于Ardecky，RJ等人，Design，sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis(IAP)antagoniststhat are highly selective for the BIR2 domain of XIAP，Bioorg.Med.Chem.，23(14)，4253-7(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000581
其中：
Figure BDA0003027048450000582
的氨基酸是天然或非天然氨基酸；并且
式(LXI)的R2选自：
Figure BDA0003027048450000583
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(XLVIII)或(XLIX)所示的结构并如式所示化学连接至接头基团L，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000584
Figure BDA0003027048450000591
式(XLVIII)和(XLIX)的
Figure BDA0003027048450000592
氨基酸是天然或非天然氨基酸；和
式(XLVIII)和(XLIX)的L是本文所述的接头基团。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有选自以下的结构，其基于Wang，J等入，Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimeticsas selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors，J.Pharmacol.EXp.Ther.，349(2)：319-29(2014)，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000593
在本文所述的任何化合物中，ILM具有根据式(L)的结构，其基于Hird，AW等人，Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP(Inhibitors of ApoptosisProteins)inhibitors，Bioorg.Med.Chem.Lett：24(7)，1820-4(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
Figure BDA0003027048450000594
其中式(L)的R选自：
Figure BDA0003027048450000601
Figure BDA0003027048450000602
的R1选自H或Me；
Figure BDA0003027048450000607
的R2选自烷基或环烷基；
Figure BDA0003027048450000604
的X为独立地选自卤素、羟基、甲氧基、硝基和三氟甲基的1-2个取代基
Figure BDA0003027048450000605
的Z是O或NH；
Figure BDA0003027048450000606
的HET是单环或稠合双环杂芳基；和
式(L)的---是任选的双键。
在一个具体实施方案中，化合物的ILM具有选自以下的化学结构：
Figure BDA0003027048450000611
Figure BDA0003027048450000621
术语“独立地”在本文中用于指示独立应用的变量因应用不同而独立地改变。
术语“烷基”在其上下文中应指直链、支链或环状完全饱和的烃基或烷基，优选C1-C10，更优选C1-C6或者C1-C3烷基，其可以是任选被取代的。烷基的实例尤其是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基-甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基。在某些实施方案中，烷基用卤素基团(At、Br、Cl、F或I)封端。在某些优选的实施方案中，根据本公开的化合物可用于共价结合到脱卤素酶。这些化合物一般含有烷基封端的侧链(通常通过聚乙二醇基团连接)，所述烷基的远端具有卤素取代基(通常为氯或溴)，从而使含有此类部分的化合物共价结合到蛋白质。
术语“烯基”是指含有至少一个C＝C键的直链、支链或环状C2-C10(优选C2-C6)烃基。
术语“炔基”是指含有至少一个C≡C键的直链、支链或环状C2-C10(优选C2-C6)烃基。
术语“亚烷基”在使用时是指可以任选被取代的-(CH2)n-基团(n一般是整数0-6)。被取代时，亚烷基优选地在一个或多个亚甲基上被C1-C6烷基(包括环丙基或叔丁基)取代，而且可以被一个或多个卤基(优选1到3个卤基)或一个或两个羟基、O-(C1到C6烷基)或如本文另外公开的氨基酸侧链取代。在某些实施方案中，亚烷基可以被氨基甲酸酯或烷氧基(或其他基团)取代，所述氨基甲酸酯或烷氧基(或其他基团)进一步被聚乙二醇链(1至10个，优选1至6个，通常1至4个乙二醇单元的聚乙二醇链)取代，所述聚乙二醇链被取代(优选地，但非排他性地在聚乙二醇链的远端被取代)；被单个卤素基团(优选氯基团)取代的烷基链。在其他实施方案中，亚烷基(通常为亚甲基)基团可以被氨基酸侧链基团取代，例如天然或非天然氨基酸的侧链基团，例如丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。
术语“未取代的”应该意指仅被氢原子取代。包括C0的碳原子范围意指碳不存在且替换为H。因此，C0-C6的碳原子范围包括1、2、3、4、5和6个碳原子，并且对于C0，H代替碳。
术语“取代的”或“任选被取代的”应该独立地(即，当存在多于一个取代基时，每个取代基独立于另一个取代基)意指在上下文内的分子上的任何地方的碳(或氮)位置处的一个或多个取代基(根据本公开内容的化合物中的部分上的独立地至多五个取代基，优选至多三个取代基，经常为1或2个取代基，并且可以包括其自身可以进一步取代的取代基)，并且包括羟基、硫醇、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤基(优选1、2或3个卤素，尤其是烷基，尤其是甲基如三氟甲基上)、烷基(优选C1-C10，更优选C1-C6)、芳基(尤其是苯基和取代的苯基，例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选C1-C6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基)、硫醚(C1-C6烷基或芳基)、酰基(优选C1-C6酰基)、酯或硫酯(优选C1-C6烷基或芳基)包括亚烷基酯(使得附接在亚烷基上，而不是在酯官能团处，所述酯官能团优选被C1-C6烷基或芳基取代)，优选C1-C6烷基或芳基、卤基(优选F或Cl)、胺(包括五或六元环状亚烷基胺，还包括C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺，所述烷基可以被一个或两个羟基取代)或任选被取代的-N(C0-C6烷基)C(O)(O-C1-C6烷基)基团(其可以任选被聚乙二醇链进一步取代，含有单个卤素，优选氯取代基的烷基与所述聚乙二醇链进一步结合)、肼、酰氨基，其优选被一个或两个C1-C6烷基取代(包括任选被一个或两个C1-C6烷基取代的甲酰胺)、链烷醇(优选C1-C6烷基或芳基)、或链烷酸(优选C1-C6烷基或芳基)作是取代基。根据本公开的取代基可包括例如-SiR1R2R3基团，其中R1和R2各自如本文其他地方描述的，且R3是H或C1-C6烷基，在本上下文中优选R1、R2、R3是C1-C3烷基(包括异丙基或叔丁基)。上述基团中的每一个可以直接连接到被取代的部分，或者可替代地，取代基可通过任选被取代的-(CH2)m-或可替代地任选被取代的-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-或-(CH2CH2O)m-基团(其可被任一个或多个上述取代基取代)连接到被取代的部分(优选在芳基或杂芳基部分的情况下)。如上文所识别的亚烷基-(CH2)m-或-(CH2)n-基团或其他链(例如乙二醇链)可以在链上的任何地方被取代。亚烷基上的优选取代基包括卤素或C1-C6(优选C1-C3)烷基，其可以任选被一个或两个羟基、一个或两个醚基(O-C1-C6基团)、至多三个卤基(优选F)或如本文其他地方描述的氨基酸的侧链和任选被取代的酰胺(优选如上所述取代的甲酰胺)或氨基甲酸酯基团(经常具有一个或两个C0-C6烷基取代基，所述基团可以进一步被取代)取代。在某些实施方案中，亚烷基(通常为单个亚甲基)被一个或两个任选被取代的C1-C6烷基，优选C1-C4烷基、最通常为甲基或O-甲基或者如本文其他地方描述的氨基酸的侧链取代。在本公开中，分子中的部分可以任选被至多五个取代基，优选至多三个取代基取代。最经常地，在本公开中，被取代的部分被一个或两个取代基取代。
术语“取代的”(每个取代基独立于任何其他取代基)在其使用的上下文中还应该意指C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、酰胺基、甲酰胺基、砜砜(包括磺酰胺)、酮基、羧基、C1-C6酯(氧基酯或羰基酯)、C1-C6酮基、氨基甲酸酯-O-C(O)-NR1R2或-N(R1)-C(O)-O-R1、硝基、氰基和胺(尤其包括C1-C6亚烷基-NR1R2，单-或双C1-C6烷基取代的胺，其可以任选被一个或两个羟基取代)。在上下文内，除非另有说明，否则这些基团中的每一个都含有1至6个碳原子。在某些实施方案中，优选的取代基将包括例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、＝O、-(CH2)m-(在此，m和n在上下文中是1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO2-或-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RS为C1-C6烷基或-(CH2)m-NR1R2基团)、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)，具体取决于取代基的使用上下文。在上下文内，R1和R2各自是H或C1-C6烷基(其可以任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团，优选氟取代)。在所定义的化合物和所使用的取代基的化学上下文内，术语“取代的”还应该意指任选被取代的芳基或杂芳基或者如本文其他地方描述的任选被取代的杂环基。如本文其他地方所公开，亚烷基也可以被取代，优选具有任选被取代的C1-C6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，因此提供手性中心)、如本文其他地方描述的氨基酸基团的侧链、如上所述的酰胺基、或氨基甲酸酯基O-C(O)-NR1R2基团，其中R1和R2如本文其他地方所述，但许多其他基团也可用作取代基。各种任选被取代的部分可以被3个或更多个取代基取代，优选不超过3个取代基，优选1或2个取代基。应注意，在其中需要在分子取代的特定位置处的化合物(主要是由于效价)但未指出取代的情况下，该取代基被解释或理解是H，除非取代的上下文提示并非如此。
在上下文中，术语“芳基”或“芳香族”是指具有单环(例如苯、苯基、苯甲基)或稠环(例如萘基、蒽基、菲基等)的被取代(如本文另外所述)或未被取代的单价芳香族基团，并且能够在环上的任何可用稳定位置或如所呈现的化学结构中另外指示结合到根据本公开的化合物。在上下文中，芳基的其他实例可包括杂环芳香族环系，在环(单环)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的“杂芳基”，例如咪唑、呋喃基、吡咯、呋喃基、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑或稠环系统，例如吲哚、喹啉、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、苯并呋呫等，其可以任选地如上文所述被取代。可以提及的杂芳基包括含氮杂芳基，例如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、啡啶、咔唑、咔唑啉、嘧啶、啡啉、菲烯、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香族杂环，例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香族杂环，例如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；和包含2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳香族杂环，例如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋呫、啡噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑等，所有这些可以任选被取代。
术语“被取代的芳基”是指包含至少一个芳环或多个稠环的芳香族碳环基，所述多个稠环中的至少一个是芳香族，其中所述环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可包含选自以下的取代基：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中所述胺上的烷基任选被1或2个羟基或至多三个卤基(优选F、Cl)基团取代，OH、COOH、C1-C6烷基，优选CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(它们各自可以在苯环的邻、间和/或对位，优选对位被取代)、任选被取代的苯基(所述苯基本身优选地经由接头基团连接到PTM基团，包括ULM基团)，和/或F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一个(在苯环的邻位、间位和/或对位，优选对位)、萘基(其可以任选被取代)、任选被取代的杂芳基(优选任选被取代的异噁唑，包括甲基取代的异噁唑)、任选被取代的噁唑，包括甲基取代的噁唑、任选被取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑、任选被取代的异噻唑，包括甲基取代的异噻唑、任选被取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯、任选被取代的咪唑，包括甲基咪唑、任选被取代的苯并咪唑或甲氧基苯并咪唑、任选被取代的氧杂咪唑或甲基氧杂咪唑、任选被取代的二唑基，包括甲基二唑基、任选被取代的三唑基，任选被取代的吡啶基，包括卤-(优选F)或甲基取代的吡啶基或氧杂吡啶基(其中吡啶基通过氧与苯基连接)、任选被取代的呋喃、任选被取代的苯并呋喃、任选被取代的二氢苯并呋喃、任选被取代的吲哚、吲哚嗪或氮杂吲哚嗪(2、3或4-氮杂吲哚嗪)、任选被取代的喹啉及其组合。
“羧基”表示基团--C(O)OR，其中R是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，然而这些通用取代基的含义与本文所定义的相应基团的定义相同。
术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”可以指(但决不限于)任选被取代的喹啉(其可以连接到药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)、任选被取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选被取代的吲哚嗪、任选被取代的氮杂吲哚嗪(2-氮杂吲哚嗪、3-氮杂吲哚嗪或4-氮杂吲哚嗪)、任选被取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃、任选被取代的咪唑、任选被取代的异噁唑、任选被取代的噁唑(优选被甲基取代)、任选被取代的二唑、任选被取代的三唑、四唑、任选被取代的苯并呋喃、任选被取代的噻吩、任选被取代的噻唑(优选被甲基和/或硫醇取代)、任选被取代的异噻唑、任选被取代的三唑(优选被以下取代的1，2，3-三唑：甲基、三异丙基甲硅烷基、任选被取代的-(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选被取代的-(CH2)M-C(O)-O-C1-C6烷基)、任选地被取代的吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)，或符合以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450000671
其中：
Sc是CHRSS、NRURE或O；
RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选被取代的O-(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团中的每一个任选被一个或两个羟基或至多三个卤素(优选氟基团)取代，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯啶、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选被取代，并且
YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)。
术语“芳烷基”和“杂芳基烷基”是指分别包含芳基或杂芳基的基团，以及符合上述定义的烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环系统。
如本文所用，术语“芳烷基”是指附接到上文所定义的烷基的如上文所定义的芳基。芳烷基通过烷基连接到母体部分，其中所述烷基具有一到六个碳原子。芳烷基中的芳基可以如上文所定义被取代。
术语“杂环”是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的环基，且可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族。因此，取决于其使用的上下文，杂芳基部分包含在杂环的定义下。示例性的杂芳基如上所述。
示范性杂环包括：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、1，4-苯并二噁烷基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、亚乙基脲、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑啶基、异噻唑基、异噁唑啶基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁唑啶基、噁唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、噁烷、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、噻烷等等。
杂环基团可以任选被选自由以下组成的组的成员取代：烷氧基、被取代的烷氧基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、被-SO-取代的烷基、-SO芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、被-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、氧代(＝O)和-SO2-杂芳基。此类杂环基可以具有单个环或多个稠环。氮杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、啡噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、N-吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基和其类似基团，以及N-烷氧基-含氮杂环。术语“杂环”还包括双环基团，其中杂环中的任一个与苯环或环己烷环或另一杂环(例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)稠合。
术语“环烷基”可以指(但决不限于)衍生自如本文中所定义的单环或多环烷基或环烷烃的单价基团，例如环中具有三个至二十个碳原子的饱和单环烃基，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“被取代的环烷基”可以指(但决不限于)单环或多环烷基，且被一个或多个取代基取代，例如氨基、卤素、烷基、被取代的烷基、碳氧基、碳基巯基、芳基、硝基、巯基或磺酸基，而这些通用取代基具有与如此图例中所定义的相应基团的定义相同的含义。
“杂环烷基”是指单环或多环烷基，其中其环状结构中的至少一个环碳原子被选自N、O、S或P组成的组的杂原子置换。“被取代的杂环烷基”是指单环或多环烷基，其中其环状结构中的至少一个环碳原子被选自N、O、S或P组成的组的杂原子置换且所述基团含有一个或多个选自以下组成的组的取代基：卤素、烷基、被取代的烷基、碳基氧基、羰基巯基、芳基、硝基、巯基或磺酸基，而这些通用取代基的含义与此图例所定义的相应基团的定义相同。
术语“烃基”应该意指含有碳和氢且可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳族的化合物，并且包括芳基、烷基、烯基和炔基。
术语“独立地”在本文中用于指示独立应用的变量因应用不同而独立地改变。
术语“低级烷基”是指甲基、乙基或丙基
术语“低级烷氧基”是指甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在本文所述的任何实施方案中，W、X、Y、Z、G、G’、R、R’、R”、Q1-Q4、A和Rn可以独立地与接头和/或附接有一个或多个PTM、ULM、ILM或ILM’基团的接头共价偶联。
示例性MLM
在某些另外的实施方案中，双官能化合物的MLM包含化学部分，例如取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮。
在另外的实施方案中，MLM包含上述核心结构，其中相邻的双芳基取代以顺式或反式构型定位。
在另外的实施方案中，MLM包含如RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242和NVP-CGM-097中的部分结构特征，及其类似物或衍生物。
在某些优选的实施方案中，MLM是如式(A-1)所示的取代的咪唑啉的衍生物、或如式(A-2)所示的噻唑并咪唑啉、或如式(A-3)所示的螺吲哚啉酮、或如式(A-4)所示的吡咯烷、或如式(A-5)所示的哌啶酮/吗啉酮、或如式(A-6)所示的异喹啉酮、或如式(A-7)所示的吡咯并嘧啶/咪唑并吡啶、或如式(A-8)所示的吡咯并吡咯烷酮/咪唑并吡咯烷酮。
Figure BDA0003027048450000701
其中，上述式(A-1)至式(A-8)：
式(A-1)至式(A-8)的X选自碳、氧、硫、亚砜、砜和N-Ra；
Ra独立地是H或碳数为1-6的烷基；
式(A-1)至式(A-8)的Y和Z独立地是碳或氮；
式(A-1)至式(A-8)的A、A’和A”独立地选自C、N、O或S，也可以是形成稠合双环或者6，5-和5，5-稠合芳族双环基团的一个或两个原子；
式(A-1)至式(A-8)的R1、R2独立地选自芳基或杂芳基、具有独立地选自硫或氮的一个或两个杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或者未取代的或被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：
卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺和具有2至6个碳的二烷基胺；
式(A-1)至式(A-8)的R3、R4独立地选自H、甲基和C1至C6烷基；
式(A-1)至式(A-8)的R5选自芳基或杂芳基、具有独立地选自硫或氮的一个或两个杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或者未取代的或被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：
卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺、具有2至6个碳的二烷基胺、烷基醚(C2至C6)、烷基酮(C3至C6)、吗啉基、烷基酯(C3至C6)、烷基氰(C3至C6)；
式(A-1)至式(A-8)的R6为H或-C(＝O)Rb，其中
式(A-1)至式(A-8)的Rb选自烷基、环烷基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、4-吗啉基、1-(3-氧代哌嗪基)、1-哌啶基、4-N-Rc4-吗啉基c-1-哌啶基和3-Rc-1-哌啶基，其中
式(A-1)至式(A-8)的Rc选自烷基、氟取代的烷基、氰基烷基、羟基取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、酰胺烷基、烷基砜、烷基亚砜、烷基酰胺、芳基、杂芳基、单取代、双取代或三取代的芳基或杂芳基、CH2CH2Rd和CH2CH2CH2Rd，其中
式(A-1)至式(A-8)的Rd选自烷氧基、烷基砜、烷基亚砜、N-取代的甲酰胺、-NHC(O)-烷基、-NH-SO2-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
式(A-1)至式(A-8)的R7选自H、C1至C6烷基、环烷基、氟取代的烷基、氰基取代的烷基、5元或6元杂芳基或芳基、取代的5元或6元杂芳基或芳基；
式(A-1)至式(A-8)的R8选自-Re-C(O)-Rf、-Re-烷氧基、-Re-芳基、-Re-杂芳基和-Re-C(O)-Rf-C(O)-Rg，其中：
式(A-1)至式(A-8)的Re是具有1-6个碳的亚烷基或键；
式(A-1)至式(A-8)的Rf是取代的4元至7元杂环；
式(A-1)至式(A-8)的Rg选自芳基、杂芳基、取代芳基或杂芳基和4元至7元杂环；
式(A-1)至式(A-8)的R9选自式(A-3)中稠合双环芳环上的单取代基、双取代基或三取代基，其中取代基独立地选自卤素、未取代的或被Cl或F取代的烯烃、炔烃、烷基；
式(A-1)至式(A-8)的R10选自芳基或杂芳基，其中杂芳基可含有一个或两个杂原子，如硫或氮，芳基或杂芳基可以是单环或双环的，芳基或杂芳基可以是未取代的或被一至三个取代基取代，所述取代基包括卤素、F、Cl、-CN、烯烃、炔烃、C1至C6烷基、C1至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮；
式(A-1)至式(A-8)的R11是-C(O)-N(Rh)(Ri)，其中Rh和Ri选自：
H；任选被取代的直链或支链C1-C6烷基；烷氧基取代烷基；单-和二-羟基取代的烷基(例如C3-C6)、砜取代的烷基；任选被取代的芳基；任选被取代的杂芳基；单-、双-或三-取代芳基或杂芳基；苯基-4-羧酸；取代的苯基-4-羧酸、烷基羧酸；任选被取代的杂芳基羧酸；烷基羧酸；氟取代的烷基羧酸；任选被取代的环烷基、3-羟基环丁烷、4-羟基环己烷、芳基取代的环烷基；杂芳基取代的环烷基；或Rh和Ri合在一起形成环；
式(A-1)至式(A-8)的R12和R13独立地选自H、低级烷基(C1至C6)、低级烯基(C2至C6)、低级炔基(C2至C6)、环烷基(4、5和6元环)、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、5元和6元芳基和杂芳基，R12和R13可连接以形成在环上有或没有取代的5元和6元环；
式(A-1)至式(A-8)的R14选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基；
式(A-1)至式(A-8)的R15为CN；
式(A-1)至式(A-8)的R16选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C2-6烯基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基、其中一个CH2被S(＝O)、-S或-S(＝O)2取代的烷基或环烷基、其中末端CH3被S(＝O)2(烷基)(烷基)、-C(＝O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(＝O)2(烷基)、-C(＝O)2(烷基)、-O(烷基)取代的烷基或环烷基、其中氢被羟基取代的C1-6烷基或烷基-环烷基、任选包含-(C＝0)-基团的3至7元环烷基或杂环烷基，或者5元至6元芳基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基可含有独立地选自O、N或S的一至三个杂原子，并且环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以是未取代的或被独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、含有硫醚、醚、砜、亚砜、氟取代醚或氰基的C1-6烷基的一至三个取代基取代；
式(A-1)至式(A-8)的R17选自(CH2)nC(O)NRkRl，其中Rk和Rl独立地选自H、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷基、其中一个碳被S(O)、S(O)(O)取代的C1-6烷基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷氧基烷基、其中氢被氰基取代的C1-6烷基、5元和6元芳基或杂芳基、其中烷基含有1-6个碳的烷基芳基以及其中烷基含有1-6个碳的烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被取代；
式(A-1)至式(A-8)的R18选自取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，取代基优选地是-N(C1-4烷基)(环烷基)、-N(C1-4烷基)烷基-环烷基和-N(C1-4烷基)[(烷基)-(杂环取代的)-环烷基]；
式(A-1)至式(A-8)的R19选自芳基、杂芳基、双环杂芳基，并且这些芳基或杂芳基可被卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、CF3、F、CN、炔烃、烷基砜取代，卤素取代可以是单取代、双取代或三取代的；
式(A-1)至式(A-8)的R20和R21独立地选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基化C1-6烷氧基和氟取代的C1-6烷氧基，其中R20和R21可进一步连接以形成可进一步被取代的5元、6元和7元环或杂环；
式(A-1)至式(A-8)的R22选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、羧酸、羧酸酯、酰胺、反式酰胺、磺酰胺、反式磺酰胺、N-酰基脲、含氮5元杂环，所述5元杂环可进一步被C1-6烷基、烷氧基、氟取代的烷基、CN和烷基砜取代；
式(A-1)至式(A-8)的R23选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、-NH-烷基、-NH-烷基-环烷基、-N(H)-芳基、-N(H)-杂芳基、-N(烷基)-芳基、-N(烷基)-杂芳基，所述芳基或杂芳基可被卤素、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、环烷基、氟取代的C1-6烷基、CN、烷氧基、烷基砜、酰胺和磺酰胺取代；
式(A-1)至式(A-8)的R24选自-CH2-(C1-6烷基)、-CH2-环烷基、-CH2-芳基、CH2-杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可被卤素、烷氧基、羟基化烷基、氰基取代的烷基、环烷基和取代的环烷基取代；
式(A-1)至式(A-8)的R25选自C1-6烷基、C1-6烷基-环烷基、烷氧基取代的烷基、羟基化烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基、5元、6元和7元含氮饱和杂环、5，6-稠合和6，6-稠合的含氮饱和杂环，这些饱和杂环可被C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、烷氧基、芳基和杂芳基取代；
式(A-1)至式(A-8)的R26选自C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基或环烷基可被-OH、烷氧基、氟取代的烷氧基、氟取代的烷基、-NH2、-NH-烷基，NH-C(O)烷基、-NH-S(O)2-烷基和-S(O)2-烷基；
式(A-1)至式(A-8)的R27选自芳基、杂芳基、双环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可被C1-6烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、卤素或-CN取代，并且所述取代可以独立地是单取代、双取代和三取代；
式(A-1)至式(A-8)的R28选自芳基、5元和6元杂芳基、双环杂芳基、环烷基、饱和杂环，例如哌啶、哌啶酮、四氢吡喃、N-酰基-哌啶，其中环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基可进一步被-OH、烷氧基、单取代基、双取代基或三取代基取代，包括卤素、-CN、烷基砜和氟取代的烷基；并且
式(A-1)至式(A-8)的R1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
在某些实施方案中，式(A-1)至式(A-8)的Rf和Rg中的杂环是取代的吡咯烷、取代的哌啶、取代的哌嗪。
更具体地讲，MLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于下文分子中所示的1种或多种不同特征的组合的那些“杂合”分子。
使用式A-1至A-8中的MLM，可制备以下PROTAC以靶向特定蛋白质进行降解，其中“L”是连接子(即接头基团)，并且“PTM”是与靶蛋白结合的配体。
在某些实施方案中，本说明书提供了一种双官能分子，其包含选自以下的结构：
Figure BDA0003027048450000741
Figure BDA0003027048450000751
其中X、Ra、Y、Z、A、A’、A”、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rc、Rd、R7、Re、Rf、Rg、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rk、Rl、R18、R19、R20、R21、R22、R23，R24、R25、R26、R27、R28和R1”如本文关于式(A-1)至(A-8)所定义。
在某些实施方案中，本说明书提供了具有以下结构的双官能或嵌合分子：PTM-L-MLM，其中PTM是通过L偶联至MLM的蛋白质靶标结合部分，其中L是键(即，不存在)或化学接头。在某些实施方案中，MLM具有选自A-1-1、A-1-2、A-1-3和A-1-4的结构：
Figure BDA0003027048450000752
其中：
式A-1-1至A-1-4(即，A-1-1、A-1-2、A-1-3和A-1-4)的R1’和R2’独立地选自F、Cl、Br、I、乙炔、CN、CF3和NO2；
R3′选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3和-OCH(CH3)2；
式A-1-1至A-1-4的R4’选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-环丙基、-CN、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OCH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2C(O)CH3、-C(CH3)2C(O)NHCH3、-C(CH3)2C(O)N(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O2)CH2CH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、吡咯烷基和4-吗啉基；
式A-1-1至A-1-4的R5’选自卤素、-环丙基、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3，1-吡咯烷基、-NH2、-N(CH3)2，和-NHC(CH3)3；并且
式A-1-1至A-1-4的R6′选自下面给出的结构，其中接头连接点表示为“*”。
除了作为接头附接点的R6’之外，R4’也可用作接头附接位置。在R4’是接头连接位点的情况下，接头将连接至上面所示的R4’基团的末端原子。
在某些实施方案中，式A-1-1至A-1-4的接头连接位置是R4’或R6’中的至少一者或两者。
在某些实施方案中，式A-1-1至A-1-4的R6’独立地选自H、
Figure BDA0003027048450000761
Figure BDA0003027048450000771
Figure BDA0003027048450000772
其中“*”指示接头的附接点。
在某些实施方案中，式A-4-1至A-4-6的接头附接到R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’中的至少一者或它们的组合。
在某些实施方案中，本说明书提供了具有以下结构的双官能或嵌合分子：PTM-L-MLM，其中PTM是通过L偶联至MLM的蛋白质靶标结合部分，其中L是键(即，不存在)或化学接头。在某些实施方案中，MLM具有选自A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5和A-4-6的结构：
Figure BDA0003027048450000781
其中：
式A-4-1至A-4-6(即A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5和A-4-6)的R7′是一种或多种(例如1种、2种、3种或4种)卤素；
式A-4-1至A-4-6的R8’是选自以下的一个或多个基团(例如1、2、3或4个基团)：H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、其他C1-6烷基、其他C1-6烯基和C1-6炔基、单取代、二取代或三取代的；
式A-4-1至A-4-6的R9’选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、烯基和取代的环烯基；
式A-4-1至A-4-6的Z选自H、-OCH3、-OCH2CH3和卤素；
式A-4-1至A-4-6的R10′和R11′各自独立选自H、(CH2)n-R′、(CH2)n-NR′R″、(CH2)n-NR′COR″、(CH2)n-NR′SO2R″、(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOR′、(CH)n-CONR′R″、(CH2)n-OR′、(CH2)n-SR′、(CH2)n-SOR′、(CH2)n-CH(OH)-R′、(CH2)n-COR′、(CH2)n-SO2R’、(CH2)n-SONR′R″、(CH2)n-SO2NR′R″、(CH2CH2O)m-(CH2)n-R′、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR′、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR′R″、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR′COR″、(CH2CH2O)m(CH2)n-NR′SO2R″、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOH、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOR′、(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR′R″、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R′、(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR′、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR′R″、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR′R″、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR′、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR′、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR′R″、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR′COR″、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR′SO2R″、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR′、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR′R″、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R′、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR′、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR′R″、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR′R″、芳基-(CH2)n-COOH和杂芳基-烷基-CO-烷基-NR′R″m，其中烷基可以被OR′取代，和杂芳基-(CH2)n-杂环，其中杂环可以任选被烷基、羟基、COOR′和COR′取代；其中R′和R′″选自H、烷基、被卤素取代的烷基、羟基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、氧代、羧基、氯代烷基和杂芳基；
m、n和p独立地是0至6；
式A-4-1至A-4-6的R12′选自-O-(烷基)、-O-(烷基)-烷氧基、-C(O)-(烷基)、-C(OH)-烷基-烷氧基、-C(O)-NH-(烷基)、-C(O)-N-(烷基)2、-S(O)-(烷基)，S(O)2-(烷基)、-C(O)-(环胺)和-O-芳基-(烷基)、-O-芳基-(烷氧基)；
式A-4-1至A-4-6的R1”选自H、烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
在本文所述的任何方面或实施方案中，烷基、烷氧基等可以是低级烷基或低级烷氧基。
在某些实施方案中，式A-4-1至A-4-6的接头连接位置是Z、R8’、R9’、R10’、R11’、R12”或R1”中的至少一者。
用于设计如A-1-1至A-1-4、A-4-1至A-4-6中所示的嵌合分子的方法可应用于具有式A-2、A-3、A-5、A-6、A-7和A-8的MLM，其中MLM中的溶剂暴露区域可与将与靶蛋白配体“PTM”附接的接头“L”连接，以构建PROTAC。
示例性MDM2结合部分包括但不限于下述：
1.Vassilev，等人，In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2，SCIENCE vol：303，pag：844-848(2004)，和Schneekloth，等人，Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule：En route to chemical proteomics，Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008)5904-5908中鉴定的HDM2/MDM2抑制剂，包括(或附加)如下所述的化合物nutlin-3、nutlin-2和nutlin-1(衍生化)，以及其所有衍生物和类似物：
Figure BDA0003027048450000801
(衍生化，其中接头基团L或-(L-MLM)基团附接在例如甲氧基处或作为羟基)；
Figure BDA0003027048450000802
(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团在例如甲氧基或羟基处附接)；
Figure BDA0003027048450000803
(衍生化，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由甲氧基或作为羟基附接)；和
2.反式-4-碘-4′-硼烷基-查耳酮
Figure BDA0003027048450000811
(衍生的，其中接头基团L或接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由羟基附接)。
示例性CLM
新酰亚胺化合物
在一个方面，本说明书提供了可用于结合和/或抑制人小脑蛋白的化合物。
在某些实施方案中，化合物选自以下化学结构：
Figure BDA0003027048450000812
Figure BDA0003027048450000821
其中：
式(a)至(f)[例如(a1)、(b)、(c)、(d1)、(e)、(f)、(a2)、(d2)、(a3)和(a4)]的W独立地选自CH2O、CHR、C＝O、SO2、NH、N、任选被取代的环丙基、任选被取代的环丁基和N-烷基；
W3选自C或N；
式(a)至(f)的X独立地选自不存在、O、S和CH2；
式(a)至(f)的Y独立地选自CH2、-C＝CR′、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
式(a)至(f)的Z独立地选自不存在、O、S或CH2，除了X和Z不能都不存在或不能都为CH2；
式(a)至(f)的G和G′独立地选自H、任选被取代的直链或支链烷基(例如任选被R′取代)、OH、R′OCOOR、R'OCONRR”、任选被R′取代的CH2-杂环基和任选被R′取代的苄基；
式(a)至(f)的Q1-Q4表示被独立地选自H、R、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(a)至(f)的A独立地选自H、任选被取代的直链或支链烷基、环烷基、Cl和F；
式(a)至(f)的R包括但不限于：-CONR'R”、-OR’、-NR'R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR'R”、-CR'R”-、-CR'NR'R”-、(-CR'O)n’R”、任选取代的杂环基(例如任选取代的C3-C7杂环基)、任选取代的芳基(例如任选取代的C5-C7芳基)、任选取代的烷基-芳基(例如包含任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C5-C7芳基或其组合中的至少一个的烷基-芳基)、任选取代的杂芳基(例如任选取代的C5-C7杂芳基)、未取代或取代的直链或支链烷基(例如C1-C6直链或支链烷基，其任选被一个或多个卤素、环烷基(例如C3-C6环烷基)、或芳基(例如C5-C7芳基)取代)、任选取代的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如C3-C6环烷基)或芳基(例如C5-C7芳基)取代)，任选取代的
Figure BDA0003027048450000831
(例如任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如C3-C6环烷基)或芳基(例如C5-C7芳基)取代)，任选取代的
Figure BDA0003027048450000832
(例如，任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基))取代，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR')R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR'SO2NR’R”、-NR'CONR'R”、-CONR'COR”、-NR'C(＝N-CN)NR'R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR'C(＝N-CN)R”、-NR'C(＝C-NO2)NR'R”、-SO2NR'COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR')R”、-CR'＝CR'R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3，其中至少一个R是独立地选自以下的的官能团或原子：例如O、OH、N、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选取代的杂环基(例如任选取代的C3-C7杂环基)、烷基-芳基(例如包含C1-C6烷基、C4-C7芳基中至少一种或其组合的-烷基-芳基)、任选取代的芳基(例如任选取代的C5-C7芳基)、任选取代的杂芳基(例如任选取代的C5-C7杂芳基)、胺、酰胺或羧基)；
x、y和z中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；
式(a)至(f)的R′和R”独立地选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环、-C(＝O)R、任选被取代的杂环基；
式(a)至式(f)的n′和n各自独立地是1-10的整数(例如1-4、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
Figure BDA0003027048450000841
表示单键或双键；和
Figure BDA0003027048450000842
式(a)至(f)的键表示立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
示例性CLM
在本文所述的任何化合物中，CLM包含选自以下的化学结构：
Figure BDA0003027048450000843
Figure BDA0003027048450000851
其中：
式(a)至(f)[例如(a1)、(b)、(c)、(d1)、(e)、(f)、(a2)、(d2)、(a3)和(a4)]的W独立地选自CH2O、CHR、C＝O、SO2、NH、N、任选被取代的环丙基、任选被取代的环丁基和N-烷基；
式(a)至(f)的X独立地选自不存在、O、S和CH2；
式(a)至(f)的Y独立地选自CH2、-C＝CR′、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
式(a)至(f)的Z独立地选自不存在、O、S或CH2，除了X和Z不能都不存在或不能都为CH2；
式(a)至(f)的G和G′独立地选自H、任选被取代的直链或支链烷基(例如任选被R′取代)、OH、R′OCOOR、R'OCONRR”、任选被R′取代的CH2-杂环基和任选被R′取代的苄基；
式(a)至(f)的Q1-Q4表示被独立地选自H、R、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(a)至(f)的A独立地选自H、任选被取代的直链或支链烷基、环烷基、Cl和F；
式(a)至(f)的R包括但不限于：-CONR'R”、-OR’、-NR'R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR'R”、-CR'R”-、-CR'NR'R”-、(-CR'O)n’R”、任选取代的-芳基(例如任选取代的C5-C7芳基)，任选取代的烷基-芳基(例如包含任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C5-C7芳基或其组合中的至少一个的烷基-芳基)，任选取代的杂芳基(例如任选取代的C5-C7芳基)，任选取代的直链或支链烷基(例如任选被一个或多个卤素取代的C1-C6直链或支链烷基)，环烷基(例如C3-C6环烷基)或芳基(例如C5-C7芳基))，任选取代的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如C3-C6环烷基)或芳基(例如C5-C7芳基)取代))，任选取代的
Figure BDA0003027048450000861
(例如，任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代))，任选取代的
Figure BDA0003027048450000862
(例如，任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)，任选取代的环烷基(例如，任选取代的C3-C7环烷基)，任选取代的杂环基(例如，任选取代的C3-C7杂环基)，-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR')R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR'SO2NR'R”、-NR'CONR'R”、-CONR'COR”、-NR'C(＝N-CN)NR'R”、-C(＝N-CN)NR'R”、-NR'C(＝N-CN)R”、-NR'C(＝C-NO2)NR'R”、-SO2NR'COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR')R”、-CR'＝CR'R”、-CCR'、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3，其中至少一个R(例如，O、OH、N、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基(例如，任选取代的C3-C7环烷基)、任选取代的杂环基(例如，任选取代的C3-C7杂环基)、烷基-芳基(例如，包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或其组合中的至少一个的烷基-芳基)、任选取代的芳基(例如，任选取代的C5-C7芳基)、任选取代的杂芳基(例如，任选取代的C5-C7杂芳基)、胺、酰胺或羧基中至少一个)被修饰以共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM′(例如，CLM′是具有与第一CLM相同或不同结构的另外的CLM)或其组合；
x、y和z中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；
式(a)至(f)的R′和R”独立地选自H、任选被取代的直链或支链烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环、-C(＝O)R、任选被取代的杂环基；
式(a)至(f)的n和n′各自独立地是1-10的整数；
Figure BDA0003027048450000863
表示单键或双键；和
Figure BDA0003027048450000871
式(a)至(f)的键表示立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所述的某些实施方案中，CLM或ULM包含选自以下的化学结构：
Figure BDA0003027048450000872
其中：
式(g)的W独立地选自CH2、O、C＝O、NH和N-烷基；
式(g)的A选自H、甲基或任选被取代的直链或支链烷基；
式(g)的R独立地选自H、O、OH、N、NH、NH2甲基、任选被取代的直链或支链烷基(例如任选被取代的直链或支链C1-C6烷基)、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的杂环基(例如任选被取代的C3-C7杂环基)、任选被取代的-烷基-芳基(例如包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或其组合中的至少一个的-烷基-芳基)、任选被取代的芳基(例如任选被取代的C5-C7芳基)、任选被取代的杂芳基芳基(例如任选被取代的C5-C7杂芳基)、胺、酰胺或羧基)；
式(g)的n表示1至4的整数(例如1、2、3或4)，其中至少一个R(例如下列中的至少一个：O、OH、N、NH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被取代的杂环基(例如C3-C7杂环基)、-烷基-芳基(例如包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或其组合中的至少一个的-烷基-芳基)、芳基(例如C5-C7芳基)、胺、酰胺或羧基)被修饰以共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM′)或其组合；并且
式(g)的
Figure BDA0003027048450000873
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
在本文所述的任何实施方案中，式(a)至(g)的W、X、Y、Z、G、G′、R、R′、R′、Q1-Q4、A和Rn[例如(a1)、(b)、(c)、(d1)、(e)、(f)、(a2)、(d2)、(a3)、(a4)和(G)]可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、CLM或CLM′基团附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM包括1至4个R基团独立选择的官能团或原子，例如O、OH、N、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-烷基-芳基(例如，包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或其组合中的至少一个的-烷基-芳基)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、酰胺或羧基，并且任选地，其中一个被修饰以共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM′)或其组合。
在一些实施方案中，CLM由以下结构表示，其中虚线指示接头附接点：
Figure BDA0003027048450000881
更具体地讲，CLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于下文分子中所示的1种或多种不同特征的组合的那些“杂合”分子。
Figure BDA0003027048450000891
Figure BDA0003027048450000901
Figure BDA0003027048450000911
Figure BDA0003027048450000921
Figure BDA0003027048450000931
Figure BDA0003027048450000941
Figure BDA0003027048450000951
Figure BDA0003027048450000961
Figure BDA0003027048450000971
Figure BDA0003027048450000981
在本文所述的任何化合物中，CLM包含选自以下的化学结构：
Figure BDA0003027048450000991
Figure BDA0003027048450001001
Figure BDA0003027048450001011
Figure BDA0003027048450001021
其中：
W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5分别独立地表示被独立地选自R′、N或N-氧化物基团取代的碳C或N；
R1选自不存在、H、OH、CN、C1-C3烷基、C＝O；
R2选自不存在、H、OH、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO、C(＝O)NH2；
R3选自H、烷基(例如，C1-C6或C1-C3烷基)、取代的烷基(例如，取代的C1-C6或C1-C3烷基)、烷氧基(例如，C1-C6或C1-C3烷氧基)、取代的烷氧基(例如，取代的C1-C6或C1-C3烷氧基)；
R4选自H、烷基、取代的烷基；
R5和R6各自独立地是H、卤素、C(＝O)R′、CN、OH、CF3；
X是C、CH、C＝O或N；
X1是C＝O、N、CH或CH2；
R′选自H、卤素、胺、烷基(例如C1-C3烷基)、取代的烷基(例如C1-C3烷基)、烷氧基(例如C1-C3烷氧基)、取代的烷氧基(例如C1-C3烷氧基)、NR2R3、C(＝O)OR2、任选被取代的苯基；
n是0-4；
Figure BDA0003027048450001031
是单键或双键；并且
CLM共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM或CLM’经由R基团(例如，R1、R2、R3、R4或R′)、W、X或Q基团(例如，Q1、Q2、Q3、Q4或Q5)共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM’或它们的组合。
在本文所述的任何实施方案中，CLM或CLM’经由W、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R′、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM’或它们的组合。
在本文描述的任何实施方案中，W、X、R1、R2、R3、R4、R′、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM′、CLM或CLM′基团附接的接头。
更具体地讲，CLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于组合下述化合物的1种或多种不同特征的“杂合”分子或化合物：
Figure BDA0003027048450001041
Figure BDA0003027048450001051
Figure BDA0003027048450001061
其中：
W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
R1选自不存在、H、CH、CN、C1-C3烷基；
R2是H或C1-C3烷基；
R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
R4是甲基或乙基；
R5是H或卤基；
R6是H或卤基；
R’是H或者PTM、PTM’、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM’的附接点，
Q1和Q2各自独立地是被独立地选自H或C1-C3烷基的基团取代的C或N；
Figure BDA0003027048450001071
是单键或双键；
R包括官能团或原子，例如选自以下的官能团或原子：CONR'R”、-OR'、-NR'R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR'R”、-CR'R”-、-CR'NR'R”-、(-CR'O)n’R”、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(例如任选取代的C5-C7芳基)、任选取代的烷基-芳基(例如包含任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C5-C7芳基或其组合中的至少一者的烷基-芳基)、任选取代的杂芳基(例如任选取代的C5-C7芳基)、-任选取代的直链或支链烷基(例如C1-C6直链或支链烷基，其任选被一个或多个卤素、环烷基(例如C3-C6环烷基)或芳基(例如C5-C7芳基)取代)、任选取代的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如C3-C6环烷基)或芳基(例如C5-C7芳基)取代))，任选取代的
Figure BDA0003027048450001072
(例如，任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代))，任选取代的
Figure BDA0003027048450001073
(例如，任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代))，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR')R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR'SO2NR'R”、-NR'CONR'R”、-CONR'COR”、-NR'C(＝N-CN)NR'R”、-C(＝N-CN)NR'R”、-NR'C(＝N-CN)R”、-NR'C(＝C-NO2)NR'R”、-SO2NR'COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR')R”、-CR'＝CR'R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3
在本文所述的任何方面或实施方案中，至少一个R(例如，OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-烷基-芳基(例如，包含C1-C6烷基、C4-C7芳基中至少一个或其组合的-烷基-芳基)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、酰胺或羧基)被修饰以共价连接至PTM、化学连接基团(L)、ULM、CLM′(例如，CLM′是具有与第一CLM相同或不同结构的另外的CLM)或其组合。
在本文描述的任何实施方案中，W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4R可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM′、CLM或CLM′基团附接的接头。
在本文描述的任何实施方案中，R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4R可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM′、CLM或CLM′基团附接的接头。
在本文描述的任何实施方案中，Q1、Q2、Q3、Q4R可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM’、CLM或CLM’基团附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R被修饰为共价连接至接头基团(L)、PTM、ULM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM′、第二接头或者其中任何多个或组合。
在本文描述的任何方面或实施方案中，CLM选自：
Figure BDA0003027048450001081
Figure BDA0003027048450001091
其中R’是卤素，并且R1如本文所述的任何方面或实施方案中所述。
在某些情况下，“CLM”可以是结合至人小脑蛋白E3连接酶的酰亚胺。这些酰亚胺和接头附接点可以是但不限于下述结构：
Figure BDA0003027048450001101
Figure BDA0003027048450001111
示例性VLM
在如本文所述的化合物的某些实施方案中，ULM是VLM并且包含选自ULM-a的化学结构：
Figure BDA0003027048450001112
其中：
虚线指示至少一个PTM、另一个ULM或VLM或MLM或ILM或CLM(即ULM’或VLM’或CLM’或ILM’或MLM’)或者将至少一个PTM、ULM’或VLM’或CLM’或ILM’或MLM’与接头的另一端偶联的化学接头部分的附接；
式ULM-a的X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2；
式ULM-a的RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，任选被0-3个RP基团取代)；
式ULM-a的RP为0、1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤基、-OH、C1-3烷基、C＝O；
式ULM-a的W3选自任选被取代的T、任选被取代的-T-N(R1aR1b)X3、任选被取代的-T-N(R1aR1b)、任选被取代的-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的T-二杂芳基、任选被取代的-T-杂环、任选被取代的-T-二杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
式ULM-a的X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤基或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
式ULM-a的T选自任选被取代的烷基、-(CH2)n-基团，其中亚甲基中的每一个任选被一个或两个选自卤素、甲基、任选被取代的烷氧基、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-C6烷基、C(O)NR1R1a或NR1R1a的取代基取代，或者R1和R1a连接以形成任选被取代的杂环、或-OH基团或任选被取代的氨基酸侧链；
n是0至6，通常为0、1、2或3，优选是0或1；
式ULM-a的W4为任选被取代的-NR1-T-芳基，其中芳基可以任选被取代的5-6元杂芳基或芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环取代，其中-NR1共价结合至X2，并且R1是H或CH3，优选H。
在本文所述的任何实施方案中，T选自任选被取代的烷基、-(CH2)n-基团，其中亚甲基中的每一个任选被一个或两个选自卤素、甲基、任选被取代的烷氧基、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-C6烷基、C(O)NR1R1a或NR1R1a的取代基取代，或者R1和R1a连接以形成任选被取代的杂环、或-OH基团或任选被取代的氨基酸侧链；并且n是0至6，通常为0、1、2或3，优选是0或1。
在某些实施方案中，式ULM-a的W4为
Figure BDA0003027048450001121
Figure BDA0003027048450001122
其中：W5任选被取代(例如W5为任选被取代的苯基、任选被取代的萘基或任选被取代的5-10元杂芳基)；并且14a、R14b，各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基。
在任何实施方案中，式ULM-a的W5选自苯基或5-10元杂芳基，
式ULM-a的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b，任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环杂烷基；
在另外的实施方案中，用于本公开中的W4取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)W4取代基，其在本文公开的鉴定的化合物中发现。这些W4取代基中的每一个可以与也在本文公开的任何数目的W3取代基结合使用。
在某些另外的实施方案中，ULM-a任选被吡咯烷部分中的0-3个RP基团取代。每个RP独立地是H、卤基、-OH、C1-3烷基、C＝O。
在本文所述的任何实施方案中，式ULM-a的W3、W4可以独立地共价偶联至附接一个或多个PTM基团的接头。
并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM′或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM是VHL，并且由以下结构表示：
Figure BDA0003027048450001131
其中：
式ULM-b的W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
Figure BDA0003027048450001132
式ULM-b的R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
式ULM-b的R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
Figure BDA0003027048450001141
Figure BDA0003027048450001142
式ULM-b的R12选自H或任选被取代的烷基；
式ULM-b的R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
式ULM-b的R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
式ULM-b的W5选自任选被取代的苯基或任选被取代的5-10元杂芳基，
式ULM-b的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b，任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环杂烷基；
式ULM-b的每个R16独立地选自H、CN、卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
式ULM-b的o是0、1、2、3或4；
式ULM-b的R18独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；和
式ULM-b的p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM')或者将至少一个PTM或ULM′或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，式ULM-b的R15是
Figure BDA0003027048450001143
其中R17是H、卤素、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6烯基和C1-6卤代烷基；并且Xa是S或O。
在某些实施方案中，式ULM-b的R17选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在某些另外的实施方案中，式ULM-b的R15选自：
Figure BDA0003027048450001151
在某些实施方案中，式ULM-b的R11选自：
Figure BDA0003027048450001152
Figure BDA0003027048450001161
在某些实施方案中，ULM具有选自以下的化学结构：
Figure BDA0003027048450001162
其中：
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环杂烷基(各自任选被取代)；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的X是C、CH2或C＝O；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R3不存在或者为任选被取代的5或6元杂芳基；和
所述虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM′或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM包含根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001171
其中：
式ULM-f的R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
式ULM-f的R9是H；
式ULM-f的R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
式ULM-f的R11是
Figure BDA0003027048450001172
Figure BDA0003027048450001173
Figure BDA0003027048450001174
或任选被取代的杂芳基；
式ULM-f的p是0、1、2、3或4；
式ULM-f的每个R18独立地是卤基、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
式ULM-f的R12是H、C＝O；
式ULM-f的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基，
式ULM-f的R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基，任选被取代的芳基；
Figure BDA0003027048450001181
Figure BDA0003027048450001182
并且
其中式ULM-f的虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM′或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM选自下述结构：
Figure BDA0003027048450001183
Figure BDA0003027048450001191
其中n是0或1。
在某些实施方案中，ULM选自下述结构：
Figure BDA0003027048450001192
Figure BDA0003027048450001201
Figure BDA0003027048450001211
Figure BDA0003027048450001221
Figure BDA0003027048450001231
其中ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环任选被氟、低级烷基和烷氧基取代，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM′或两者与ULM-a偶联的化学接头部分的附接位点。
在一个实施方案中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环可以被官能化为酯，以使得其成为前药的部分。
在某些实施方案中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9的吡咯烷环上的羟基分别包含酯连接的前药部分。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM′各自独立地是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001232
其中：
ULM-g的R1’是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-(CH2)nOH、任选被取代的-(CH2)nSH、任选被取代的(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、任选被取代的(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)烷基，其含有环氧化物部分WCOCW，其中每个W独立地是H或C1-C3烷基、任选被取代的-(CH2)nCOOH、任选被取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选被取代的-(CH2CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-SO2RS、任选被取代的S(O)RS、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；
ULM-g的R1和R2各自独立地是H或可任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(优选氟)取代的C1-C6烷基；
ULM-g的RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)MNR1R2基团；
ULM-g的X和X’各自独立地是C＝O、C＝S、-S(O)、S(O)2，(优选地X和X’均为C＝O)；
ULM-g的R2'是任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w烷基、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基团、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-XR2’-烷基；任选被取代的-XR2′-芳基；任选被取代的-XR2′-杂芳基；任选被取代的-XR2′-杂环基；任选取代物；
ULM-g的R3’是任选被取代的烷基、任选被取代的-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环；-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-烷基、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环基、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-烷基、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-芳基、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂环基、任选被取代的-XR3’-烷基；任选被取代的-XR3′-芳基；任选被取代的-XR3′-杂芳基；任选被取代的-XR3′-杂环基；任选取代物；
ULM-g的R1N和R2N各自独立地是H、任选被一个或两个羟基和至多三个卤素基团取代的C1-C6烷基或任选被取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
ULM-g的V是O、S或NR1；
ULM-g的R1与上文相同；
ULM-g的R1和R1′各自独立地是H或C1-C3烷基；
ULM-g的XR2’和XR3’各自独立地任选被取代的-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；
ULM-g的每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个m′独立地是0或1；
ULM-g的每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个n′独立地是0或1；
ULM-g的每个u独立地是0或1；
ULM-g的每个v独立地是0或1；
ULM-g的每个w独立地是0或1；和
当PTM不是ULM’时，ULM-g的R1’、R2'、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为通过接头基团共价结合至PTM基团，或当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2'、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM′各自独立地是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001261
其中：
ULM-h的R1’、R2'和R3’中的每一者与上文相同，并且X是C＝O、C＝S、-S(O)基团或S(O)2基团，更优选C＝O基团，并且
当PTM不是ULM’时，ULM-h的R1’、R2’和R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为结合与PTM基团进一步共价结合的接头基团，或者当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2'、R3'中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者
其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM′各自独立地根据化学结构：
Figure BDA0003027048450001262
其中：
当PTM不是ULM’时，ULM-I的R1'、R2'和R3'中的任何一个或多个被任选地修饰为结合与PTM基团进一步共价结合的接头基团，或者当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1'、R2'、R3'中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者
其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
在本公开进一步优选的方面，ULM-g至ULM-i的R1’优选为羟基或者可代谢为羟基或羧基的基团，使得该化合物表示活性化合物的前药形式。示例性优选的R1’基团包括例如-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)或任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)，其中n是0或1。当R1’是或含有羧酸基团时，可以进一步化学修饰羟基或胺基、羟基、羧酸基或胺(其各自可以为任选被取代的)，以提供与PTM基团(包括ULM)和之结合的接头基团的共价连接；
当存在时，ULM-g和ULM-h的X和X’优选地是C＝O、C＝S、-S(O)基团或S(O)2基团，更优选地是C＝O基团；
ULM-g至ULM-i的R2’优选为任选被取代的-NR1-T-芳基，任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，其中R1是H或CH3，优选H和T为任选被取代的-(CH2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤素、如本文其他地方所述的氨基酸侧链或C1-C3烷基，优选一个或两个甲基，其可以是任选被取代的；并且n是0至6，通常为0、1、2或3，优选是0或1。可替代地，T也可以是-(CH2O)n-基团、-(OCH2)n-基团、-(CH2CH2O)n-基团、-(OCH2CH2)n-基团，所有这些基团都是任选被取代的。
ULM-g至ULM-i的R2'的优选芳基包括任选被取代的苯基或萘基，优选为苯基，其中所述苯基或萘基通过接头基团连接至PTM(包括ULM’基团)，并且/或者任选地被卤素(优选F或Cl)、胺、单烷基胺或二烷基胺(优选二甲基胺)、F、Cl、OH、COOH、C1-C6烷基，优选CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(其中每一者可以在苯环的邻位、间位和/或对位中被取代，优选对位)、任选被取代的苯基(苯基本身任选地通过接头基团连接至PTM基团，包括ULM’)取代，并且/或者任选地被F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一者(在苯环的邻位、间位和/或对位中，优选对位)、任选被取代的萘基、任选被取代的杂芳基、优选任选被取代的异噁唑(包括被甲基取代的异噁唑)、任选被取代的噁唑(包括被甲基取代的噁唑)、任选被取代的噻唑(包括被甲基取代的噻唑)、任选被取代的异噻唑(包括被甲基取代的异噻唑)、任选被取代的吡咯(包括被甲基取代的吡咯)、任选被取代的咪唑(包括甲基咪唑)、任选被取代的苯并咪唑或甲氧基苯并咪唑、任选被取代的氧杂咪唑或甲基氧杂咪唑、任选被取代的二唑基团(包括甲基二唑基团)、任选被取代的三唑基团(包括被甲基取代的三唑基团)、任选被取代的吡啶基团(包括被卤基(优选F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团，其中吡啶基团通过氧连接到苯基)、任选被取代的呋喃、任选被取代的苯并呋喃、任选被取代的二氢苯并呋喃、任选被取代的吲哚、吲哚嗪或氮杂吲哚嗪(2-氮杂吲哚嗪、3-氮杂吲哚嗪或4-氮杂吲哚嗪)、任选被取代的喹啉、根据以下化学结构的任选被取代的基团取代：
Figure BDA0003027048450001281
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、或任选被取代的杂环，优选例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；并且
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，或任选被取代的杂环，优选四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪或吗啉(当被取代时，所述基团各自优选被甲基或卤素(F、Br、Cl)取代，所述基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM′基团)连接。
在某些优选的方面，ULM-g至ULM-i的
Figure BDA0003027048450001291
是
Figure BDA0003027048450001292
基团，
其中ULM-g至ULM-i的RPRO和n与上文相同。
关于ULM-g至ULM-i的R2’的优选杂芳基包括任选被取代的喹啉(其可以附接到药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)，任选被取代的吲哚，任选被取代的吲嗪，任选被取代的氮杂吲嗪，任选被取代的苯并呋喃，包括任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噻唑，任选被取代的异噻唑，任选被取代的噻吩，任选被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)，任选被取代的咪唑，任选被取代的吡咯，任选被取代的二唑，任选被取代的三唑、四唑，任选被取代的氧杂咪唑，或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001293
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中ULM-g至ULM-i的Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的，并且
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)，所述基团各自可以任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM'基团)。
ULM-g至ULM-i的R2'优选的杂环基包括四氢呋喃、四氢噻吩、四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、噁烷或噻烷，所述基团各自可以是任选被取代的，或者根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001301
优选地，
Figure BDA0003027048450001302
基团，
其中：
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或者任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(通常是0或1)，所述基团中的每一个可任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM’基团)。
ULM-g至ULM-i的优选R2’取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)R2’取代基，其在本文公开的鉴定的化合物(其包括在本说明书以及与其所附的附图中公开的具体化合物)中发现。这些R2′取代基中的每一个可以与也在本文中公开的任何数目的R3′取代基结合使用。
ULM-g至ULM-i的R3’优选任选被取代的-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，式中R1是H或C1-C3烷基，优选H或CH3，T为任选被取代的-(CH2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤素、C1-C3烷基或如本文其他地方所述的氨基酸侧链，优选甲基，其可以是任选被取代的；并且n是0至6，通常为0、1、2或3，优选是0或1。可替代地，T也可以是-(CH2O)n-基团、-(OCH2)n-基团、-(CH2CH2O)n-基团、-(OCH2CH2)n-基团，这些基团各自是任选被取代的。
ULM-g至ULM-i的RR3’的优选芳基包括任选被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基或萘基任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM’基团)，并且/或者任选被卤素(优选F或Cl)、胺、单烷基胺或二烷基胺(优选二甲基胺)、酰胺基(优选-(CH2)m-NR1C(O)R2基团，其中m、R1和R2与上述相同)、卤基(通常F或Cl)、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或S(O)2RS基团(RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团，其各自可以在苯环的邻位、间位和/或对位中被取代，优选对位)、或芳基(优选苯基)、杂芳基或杂环取代。优选地，所述取代基苯基为任选被取代的苯基(即，取代基苯基本身优选被F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或PTM基团(包括ULM′基团)与之附接的接头基团中的至少一种取代，其中所述取代在苯环的邻位、间位和/或对位中发生，优选对位)，可以任选被取代的包括如上所述的萘基，任选被取代的杂芳基(优选任选被取代的异噁唑包括甲基取代的异噁唑，任选被取代的噁唑包括甲基取代的噁唑，任选被取代的噻唑包括甲基取代的噻唑，任选被取代的吡咯包括甲基取代的吡咯，任选被取代的咪唑包括甲基咪唑、苄基咪唑或甲氧基苄基咪唑、氧杂咪唑(oximidazole)或甲基氧杂咪唑(methyloximidazole)，任选被取代的二唑基包括甲基二唑基，任选被取代的三唑基包括甲基取代的三唑基，吡啶基包括卤素-(优选F)或甲基取代的吡啶基或氧杂吡啶基(其中吡啶基团通过氧与苯基连接)或任选被取代的杂环(四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢喹啉、噁烷或噻烷。芳基、杂芳基或杂环基中的每一个可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM′基团)连接。
ULM-g至ULM-i的R3’的优选杂芳基包括任选被取代的喹啉(其可以附接到药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)，任选被取代的吲哚(包括二氢吲哚)，任选被取代的吲哚嗪，任选被取代的氮杂吲哚嗪(2、3或4-氮杂吲哚嗪)，任选被取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃，任选被取代的咪唑，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噁唑(优选被甲基取代)，任选被取代的二唑，任选被取代的三唑、四唑，任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的噻吩，任选被取代的噻唑(优选被甲基和/或硫醇取代的)，任选被取代的异噻唑，任选被取代的三唑(优选被甲基、三异丙基甲硅烷基、任选被取代的-(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选被取代的-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基取代的1，2，3-三唑)，任选被取代的吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001321
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的，并且
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)。PTM所述杂芳基基团中的每一个可任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM′基团)。
ULM-g至ULM-i的R3’的优选杂环基包括四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、噁烷和噻烷，所述基团中的每一个可以是任选被取代的，或者根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001331
优选地，
Figure BDA0003027048450001332
基团，
其中：
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
ULM-g至ULM-i中的每个n是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，其中所述杂环基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM′基团)连接。
ULM-g至ULM-i的优选R3’取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)R3’取代基，其在本文公开的鉴定的化合物(其包括在本说明书以及与其所附的附图中公开的具体化合物)中发现。这些R3’取代基中的每一个可以与也在本文中公开的任何数目的R2'取代基结合使用。
在某些替代的优选实施方案中，ULM-g至ULM-i的R2′为任选被取代的-NR1-XR2′-烷基、-NR1-XR2′-芳基；任选被取代的-NR1-XR2′-HET、任选被取代的-NR1-XR2′-芳基-HET或任选被取代的-NR1-XR2′-HET-杂芳基，
其中：
ULM-g至ULM-i的R1是H或C1-C3烷基(优选H)；
ULM-g至ULM-i的XR2’为任选被取代的-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基；并且
ULM-g至ULM-i的Xv是H、卤素或者任选被一个或两个羟基或至多三个卤素基团取代的C1-C3烷基；
ULM-g至ULM-i的烷基为任选被取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)基团(在某些优选的实施方案中，烷基用卤素基团(通常是Cl或Br)封端)；
ULM-g至ULM-i的芳基是任选被取代的苯基或萘基(优选苯基)；和
ULM-g至ULM-i的HET为任选被取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001341
Figure BDA0003027048450001351
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)。
所述基团中的每一个可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
在本公开的某些替代优选实施方案中，ULM-g至ULM-i的R3′为任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-RS3’基团、任选被取代的-XR3′-烷基，任选被取代的-XR3′-芳基；任选被取代的-XR3′-HET基团、任选被取代的-XR3′-芳基-HET基团或任选被取代的-XR3′-HET-芳基，
其中：
RS3’为任选被取代的烷基(C1-C10，优选C1-C6烷基)、任选被取代的芳基或HET基团；
R1’是H或C1-C3烷基(优选H)；
V是O、S或NR1’；
XR3’是-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-CH2)n-CH≡CH-或C3-C6环烷基，全都为任选被取代的；
Xv是H、卤素或者任选被一个或两个羟基或至多三个卤素基团取代的C1-C3烷基；
烷基为任选被取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)基团(在某些优选的实施方案中，烷基用卤素基团(通常是Cl或Br)封端)；
芳基为任选被取代的苯基或萘基(优选苯基)；并且
HET为任选被取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001361
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)；
ULM-g至ULM-i的每个m’是0或1；和
ULM-g至ULM-i的每个n’是0或1；
其中所述化合物各自，优选在烷基、芳基或Het基团上，任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM'基团)。
在替代的实施方案中，ULM-g至ULM-i的R3’是-(CH2)n-芳基、-(CH2CH2O)n-芳基、-(CH2)n-HET或-(CH2CH2O)n-HET，
其中：
ULM-g至ULM-i的所述芳基是任选被一个或两个取代基取代的苯基，其中所述取代基优选选自(CH2)nOH、其本身进一步任选被CN取代的C1-C6烷基、卤基(至多三个卤基)、OH、-(CH2)nO(C1-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中所述胺上的烷基任选被1或2个羟基或至多三个卤基(优选F、Cl)基团取代，或者
ULM-g至ULM-i的所述芳基被-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺取代，其中所述胺上的烷基任选被1或2个羟基或至多三个卤基(优选F、Cl)基团、CN、NO2、任选被取代的-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-(V)m’-(C1-C6)烷基、-(V)m’-(CH2CH2O)n-RPEG基团取代，其中V是O、S或NR1’，R1’是H或C1-C3烷基(优选H)，并且RPEG是H或任选被取代(包括任选被羧基取代)的C1-C6烷基，或者
ULM-g至ULM-i的所述芳基基团任选被杂环取代，所述杂环包括杂芳基，选自噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪(当取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)、或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001381
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的HET优选为噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤基，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001401
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或者任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的每个m’独立地是0或1；并且
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，
其中所述化合物各自优选在所述烷基或HET基团上任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM’基团)。
在另外的实施方案中，优选的化合物包括根据以下化学结构的化合物：
Figure BDA0003027048450001411
其中：
ULM-i的R1’是OH或在患者中代谢或经受OH的基团；
ULM-i的R2′是-NH-CH2-芳基-HET(优选地，与甲基取代的噻唑直接连接的苯基)；
ULM-i的R3’是-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基团或-CHRCR3’-R3P2基团；
ULM-i的RCR3’是C1-C4烷基，优选甲基、异丙基或叔丁基；
ULM-i的R3P1是C1-C3烷基(优选甲基)、任选被取代的氧杂环丁烷基团(优选甲基取代的，-(CH2)nOCH3基团，其中n是1或2(优选2)、或
Figure BDA0003027048450001412
基团(乙基醚基团优选在苯基部分上被取代)、吗啉代基团(在2-或3-位处与羰基连接；
ULM-i的R3P2是
Figure BDA0003027048450001413
基团；
ULM-i的芳基是苯基；
ULM-i的HET是任选被取代的噻唑或异噻唑；并且
ULM-i的RHET是H或卤素基团(优选H)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物中的每一种任选经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM’基团)。
在某些方面，双官能化合物包含泛素E3连接酶结合部分(ULM)，其中ULM是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001421
其中：
ULM-j的每个R5和R6独立地是OH、SH或任选被取代的烷基，或者R5、R6和它们所附接的碳原子形成羰基；
ULM-j的R7是H或任选被取代的烷基；
ULM-j的E是键、C＝O或C＝S；
ULM-j的G是键、任选被取代的烷基、-COOH或C＝J；
ULM-j的J是O或N-R8；
ULM-j的R8是H、CN、任选被取代的烷基或任选被取代的烷氧基；
ULM-j的M为任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基或
Figure BDA0003027048450001422
ULM-j的每个R9和R10独立地是H；任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的硫代烷基、二硫键连接的ULM、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；或R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
ULM-j的R11是任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或、或
Figure BDA0003027048450001423
ULM-j的R12是H或任选被取代的烷基；
ULM-j的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；任选被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯，
ULM-j的每个R14独立地是H、卤代烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷基或任选被取代的杂环烷基；
ULM-j的R15是H、任选被取代的杂芳基、卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷氧基或任选被取代的杂环基；
ULM-j的每个R16独立地是卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、CN或任选被取代的卤代烷氧基；
ULM-j的每个R25独立地是H或任选被取代的烷基；或两个R25基团可以合在一起形成氧代或任选被取代的环烷基；
ULM-j的R23是H或OH；
ULM-j的Z1、Z2、Z3和Z4独立地是C或N；并且
ULM-j的o是0、1、2、3或4，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在某些实施方案中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，并且o是0。
在某些实施方案中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，R15为任选被取代的杂芳基，并且o是0。在其他情况下，E是C＝O且M是
Figure BDA0003027048450001431
在某些实施方案中，其中ULM-j的E是C＝O、R11为任选被取代的杂环或
Figure BDA0003027048450001432
并且M是
Figure BDA0003027048450001433
在某些实施方案中，其中ULM-j的E是C＝O，M是
Figure BDA0003027048450001434
并且R11是
Figure BDA0003027048450001435
每个R18独立地是卤基、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；并且p是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，ULM和存在的ULM′各自独立地是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001441
其中：
ULM-k的G是C＝J，J是O；
ULM-k的R7是H；
ULM-k的每个R14是H；
ULM-k的o是0；
ULM-k的R15是
Figure BDA0003027048450001442
并且
ULM-k的R17是H、卤素、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基和卤代烷基。
在其他情况下，ULM-k的R17是烷基(例如甲基)或环烷基(例如环丙基)。
在其他实施方案中，ULM和存在的ULM′各自独立地是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001443
其中：
ULM-k的G是C＝J，J是O；
ULM-k的R7是H；
ULM-k的每个R14是H；
ULM-k的o是0；和
ULM-k的R15选自：
Figure BDA0003027048450001451
Figure BDA0003027048450001452
并且
Figure BDA0003027048450001453
其中ULM-k的R30是H或任选被取代的烷基。
在其他实施方案中，ULM和存在的ULM′各自独立地是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001454
其中：
ULM-k的E是C＝O；
ULM-k的M是
Figure BDA0003027048450001455
和
ULM-k的R11选自：
Figure BDA0003027048450001461
在另外其他实施方案中，具有以下化学结构的化合物，
Figure BDA0003027048450001462
其中ULM-k的E是C＝O；
ULM-k的R11是
Figure BDA0003027048450001463
和
ULM-k的M是
Figure BDA0003027048450001471
ULM-k的q是1或2；
ULM-k的R20是H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或
Figure BDA0003027048450001472
ULM-k的R21是H或任选被取代的烷基；和
ULM-k的R22是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基或卤代烷基。
在本文所述的任何实施方案中，ULM-j或ULM-k的R11选自：
Figure BDA0003027048450001473
Figure BDA0003027048450001481
Figure BDA0003027048450001491
在某些实施方案中，ULM-j或ULM-k的R11选自：
Figure BDA0003027048450001492
Figure BDA0003027048450001501
Figure BDA0003027048450001511
在某些实施方案中，ULM(或存在的ULM′)是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001512
其中：
ULM-1的X是O或S；
ULM-1的Y是H、甲基或乙基；
ULM-1的R17是H、甲基、乙基、羟甲基或环丙基；
ULM-1的M为任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
Figure BDA0003027048450001513
ULM-1的R9是H；
ULM-1的R10是H、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的硫代烷基或环烷基；
ULM-1的R11为任选被取代的杂芳族、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基或；
Figure BDA0003027048450001514
ULM-1的R12是H或任选被取代的烷基；并且
ULM-1的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；任选被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯。
在一些实施方案中，ULM和存在的ULM′各自独立地是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001521
其中：
ULM-m的Y是H、甲基或乙基；
ULM-m的R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
ULM-m的R11是任选被取代的酰胺、任选被取代的异吲哚啉酮、任选被取代的异噁唑、任选被取代的杂环。
在本公开的其他优选实施方案中，ULM和存在的ULM′各自独立地是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0003027048450001522
其中：
ULM-n的R17是甲基、乙基或环丙基；并且
ULM-n的R9、R10和R11如上文所定义。在其他情况下，R9是H；和
ULM-n的R10是H、烷基或环烷基(优选异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，如本文所述的ULM(或存在的ULM’)可以是其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。另外，在本文所述的任何方面或实施方案中，如本文所述的ULM(或存在的ULM’)可经由键或化学接头直接偶联至PTM。
在本公开的某些方面，ULM部分选自：
Figure BDA0003027048450001531
Figure BDA0003027048450001541
Figure BDA0003027048450001551
Figure BDA0003027048450001561
Figure BDA0003027048450001571
Figure BDA0003027048450001581
Figure BDA0003027048450001591
Figure BDA0003027048450001601
Figure BDA0003027048450001611
Figure BDA0003027048450001621
Figure BDA0003027048450001631
Figure BDA0003027048450001641
Figure BDA0003027048450001651
Figure BDA0003027048450001661
Figure BDA0003027048450001671
Figure BDA0003027048450001681
Figure BDA0003027048450001691
Figure BDA0003027048450001701
Figure BDA0003027048450001711
Figure BDA0003027048450001721
Figure BDA0003027048450001731
Figure BDA0003027048450001741
Figure BDA0003027048450001751
其中VLM可以经由如本文所述的接头在任何适当的位置处连接至PTM，包括例如吲哚基团的芳基、杂芳基、苯基或苯基，任选地经由任何适当的官能团，例如胺、酯、醚、烷基或烷氧基。
示例性接头
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含经由化学接头(L)化学连接或偶联至一个或多个ULM(例如，CLM、VLM、MLM、ILM或它们的组合中的至少一者)的一个或多个PTM。在某些实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元(例如，-A1...(AL)q-或-(AL)q-)的基团，其中AL 1是偶联至PTM的基团，并且(AL)q是偶联至ULM的基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM(例如，VLM、ILM、CLM或MLM)的接头(L)连接或偶联是稳定的L-ULM连接。例如，在本文所述的任何方面或实施方案中，当接头(L)和ULM经由杂原子连接时，任何随后的杂原子(如果存在)被至少一个单碳原子(例如，-CH2-)隔开，诸如与缩醛或氨基隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团L是键或由式-(AL)q-表示的化学接头基团，其中A是化学部分，并且q是1-100的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100)，并且其中L与PTM和ULM共价结合，并提供PTM与蛋白靶标以及ULM与E3泛素连接酶的充分结合，从而导致靶蛋白的泛素化。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团L是由式-(AL)q-表示的键或化学接头基团，其中A是化学部分，并且q是1-100的整数，并且其中L与PTM和ULM共价结合，并提供PTM与蛋白靶标以及ULM与E3泛素连接酶的充分结合，从而导致靶蛋白的泛素化。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团L是-(AL)q-，其中：
(A1)Q是连接至ULM(例如CLM或VLM)、PTM部分或其组合中的至少一个的基团；
接头的q是大于或等于1的整数；(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100)；
每个AL独立地选自键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选被0-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被0-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地是任选连接至其他基团以形成任选被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
在某些实施方案中，接头的q是大于或等于0的整数。在某些实施方案中，q是大于或等于1的整数。
在某些实施方案中，例如，当接头的q大于2时，(AL)q是至AL 1和(AL)q的基团，其中单元AL将PTM偶联至ULM。
在某些实施方案中，例如，当接头的q为2时，(AL)q为连接至AL 1和ULM的基团。
在某些实施方案中，例如，当接头的q为1时，接头基团L的结构是-AL 1-，并且AL 1是连接至ULM部分和PTM部分的基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元AL包含由选自以下的通式结构表示的基团：
-NR(CH2)n-(低级烷基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(环烷基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(杂环烷基)-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂环烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-Aryl-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-芳基-CH2、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-芳基-、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-(杂芳基)l-、-NR(CH2CH2)n-(环烷基)-O-(杂环)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(杂环)-(杂环)-CH2、-N(R1R2)-(杂环)-CH2；其中
接头的n可以是0至10；
接头的R可以是H、低级烷基；
接头的R1和R2可通过连接的N形成环。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元AL包含由选自以下的通式结构表示的基团：
Figure BDA0003027048450001781
Figure BDA0003027048450001791
Figure BDA0003027048450001801
Figure BDA0003027048450001811
其中：
每个m、n、o、p、q、r和s独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20；并且
杂环烷基的N*与PTM或ULM共用或通过键与PTM或ULM连接。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元AL包含由选自以下的通式结构表示的基团：
Figure BDA0003027048450001821
其中：
每个m、n、o、p、q、r和s独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20；和
杂环烷基的N*与PTM或ULM共用或通过键与PTM或ULM连接
在本文描述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元A1选自：
Figure BDA0003027048450001822
Figure BDA0003027048450001831
Figure BDA0003027048450001841
Figure BDA0003027048450001851
Figure BDA0003027048450001861
Figure BDA0003027048450001871
其中杂环烷基的N*与PTM或ULM共用或通过键与PTM或ULM连接。
在本文描述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元A1包括选自以下的基团：
Figure BDA0003027048450001872
Figure BDA0003027048450001881
Figure BDA0003027048450001891
Figure BDA0003027048450001901
Figure BDA0003027048450001911
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元AL包含由选自以下的通式结构表示的基团：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-、
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-、
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-、
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
Figure BDA0003027048450001921
Figure BDA0003027048450001931
Figure BDA0003027048450001941
其中
所述接头的m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；
当数目为零时，不存在N-O或O-O键
所述接头的R是H、甲基和乙基；
所述接头的X是H和F
Figure BDA0003027048450001942
其中所述接头的m可以是2、3、4、5
Figure BDA0003027048450001943
Figure BDA0003027048450001951
Figure BDA0003027048450001961
Figure BDA0003027048450001971
Figure BDA0003027048450001981
Figure BDA0003027048450001991
Figure BDA0003027048450002001
Figure BDA0003027048450002011
其中所述接头的每个n和m可以独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20(例如0、1、2、3、4、5或6)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元AL选自：
Figure BDA0003027048450002021
Figure BDA0003027048450002031
Figure BDA0003027048450002041
Figure BDA0003027048450002051
其中每个m和n独立地选自0-20(例如，0-6、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元AL选自：
Figure BDA0003027048450002052
Figure BDA0003027048450002061
Figure BDA0003027048450002071
Figure BDA0003027048450002081
Figure BDA0003027048450002091
Figure BDA0003027048450002101
Figure BDA0003027048450002111
Figure BDA0003027048450002121
Figure BDA0003027048450002131
Figure BDA0003027048450002141
Figure BDA0003027048450002151
Figure BDA0003027048450002161
Figure BDA0003027048450002171
Figure BDA0003027048450002181
Figure BDA0003027048450002191
Figure BDA0003027048450002201
Figure BDA0003027048450002211
Figure BDA0003027048450002221
Figure BDA0003027048450002231
Figure BDA0003027048450002241
Figure BDA0003027048450002251
Figure BDA0003027048450002261
Figure BDA0003027048450002271
Figure BDA0003027048450002281
Figure BDA0003027048450002291
Figure BDA0003027048450002301
Figure BDA0003027048450002302
其中每个m、n、o、p、q、r和s独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元AL选自：
Figure BDA0003027048450002303
Figure BDA0003027048450002311
Figure BDA0003027048450002321
Figure BDA0003027048450002331
Figure BDA0003027048450002341
Figure BDA0003027048450002351
Figure BDA0003027048450002361
Figure BDA0003027048450002371
Figure BDA0003027048450002381
Figure BDA0003027048450002391
Figure BDA0003027048450002401
Figure BDA0003027048450002411
在本文描述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示与PTM或ULM部分的附接点：
Figure BDA0003027048450002412
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、任选被取代的直链或支链C1-C6烷基、任选被取代的直链或支链C1-C6烷氧基，或者2个RQ基团与它们所附接的原子合在一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键，任选被取代的直链或支链C1-C6烷基，并且任选地一个或多个C原子被替换为O；或任选被取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
n是0-10；并且
Figure BDA0003027048450002421
指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示与PTM或ULM部分的附接点：
Figure BDA0003027048450002422
Figure BDA0003027048450002431
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，是芳基、杂芳基、脂环、杂环、C1-6烷基并且任选地一个或多个C原子被替换为O、C1-6烯烃并且任选地一个或多个C原子被替换为O、C1-6炔烃并且任选地一个或多个C原子被替换为O、双环、联芳基、联杂芳基或联杂环，每个任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、任选被取代的直链或支链C1-C6烷基、任选被取代的直链或支链C1-C6烷氧基、任选被取代的OC1-3烷基(例如，任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与它们所附接的原子合在一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选取代)并且任选地一个或多个C原子被替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环或芳环，任选桥联，任选被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、任选地取代的直链或支链C1-6烷基(例如，任选被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基团与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、任选被取代的直链或支链C1-6烷基(例如，任选被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代)，或R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系；
n是0-10；并且
Figure BDA0003027048450002432
指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，接头基团为任选被取代的(聚)乙二醇，其具有1至约100个乙二醇单元(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50等个乙二醇单元)，约1至约50个乙二醇单元，约1至约25个乙二醇单元，约1至10个乙二醇单元，约1至约8个乙二醇单元和1至6个乙二醇单元，约2至4个乙二醇单元；或任选被取代的烷基，其内散杂有任选被取代的O、N、S、P或Si原子。在某些实施方案中，接头被芳基、苯基、苯甲基、烷基、亚烷基或杂环基取代。在某些实施方案中，接头可以是不对称或对称的。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团可以是本文所述的任何合适的部分。在一个实施方案中，接头是取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围是约1到约12个乙二醇单元、1到约10个乙二醇单元、约2到约6个乙二醇单元、约2到5个乙二醇单元、约2到4个乙二醇单元。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含任选被取代的C1-C50烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50烷基)，其中每个碳任选被以下各项取代：(1)选自N、S、P或Si原子的杂原子，其具有适当数量的氢原子、取代基或两者以完成化合价，(2)任选取代的环烷基或双环环烷基，(3)任选取代的杂环烷基或双环杂环烷基，(4)任选取代的芳基或双环芳基，或(5)任选取代的杂芳基或双环杂芳基。在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)不具有杂原子-杂原子键合(例如，没有杂原子是共价接头或相邻定位的)。
在本文描述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含任选被取代的C1-C50烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50烷基)，其中：
每个碳任选被以下基团取代：CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选被0-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被0-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地是任选连接至其他基团以形成任选被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；和
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC3-8环烷基、SC3-8环烷基、NHC3-8环烷基、N(C3-8环烷基)2、N(C3-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)不具有杂原子-杂原子键合(例如，没有杂原子是共价接头或相邻定位的)。
在本文描述的任何方面或实施方案中，接头(L)包括约1至约50(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50)任选取代的亚烷基二醇单元，其中碳或氧可以被选自N、S、P或Si原子的杂原子取代，具有适当数量的氢原子以完成化合价。例如，在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)具有选自以下的化学结构：
Figure BDA0003027048450002461
Figure BDA0003027048450002471
其中碳或氧可以被选自N、S、P或Si原子的杂原子取代，具有适当数量的氢以完成化合价，并且m、n、o、p、q、r和s独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开涉及一种化合物，其包含结合到靶蛋白或多肽(例如，α-突触核蛋白)的如上文所述的PTM基团，所述PTM基团通过泛素连接酶发生泛素化并且在直接化学连接到或通过接头部分L连接到ULM基团，或者PTM替代地是ULM'基团，所述ULM'基团也是泛素连接酶结合部分，可以与如上文所述的ULM基团相同或不同并且直接连接到ULM基团或通过接头部分连接到ULM基团；并且L是如上文所述的接头部分，可以存在或不存在并且使ULM化学(共价)连接至PTM；或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元的基团，所述结构单元独立地选自：
Figure BDA0003027048450002472
X选自O、N、S、S(O)和SO2；n是1至5的整数；RL1是氢或烷基，
Figure BDA0003027048450002481
是任选被1-3个取代基取代的单环或双环芳基或杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基或氰基；
Figure BDA0003027048450002482
是任选被1-3个取代基取代的单环或双环环烷基或杂环基，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基或氰基；并且苯环片段可以任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和氰基。在一个实施方案中，接头基团L包含多至10个共价连接的结构单元，如上所述。
尽管ULM基团和PTM基团可通过对于接头化学性质来说适当且稳定的任何基团共价连接至接头基团，但在本公开的优选方面，接头独立地共价结合至ULM基团和PTM基团，优选地通过酰胺、酯、硫酯、酮基、氨基甲酸酯(氨甲酸酯)、碳或醚共价结合，所述基团中的每一个可插入到ULM基团和PTM基团上的任何地方，以使得泛素连接酶上的ULM基团与待降解的靶蛋白上的PTM基团达成最大的结合。(需注意，在其中PTM基团是ULM基团的某些方面，用于降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身)。在某些优选方面，接头可连接到ULM和/或PTM基团上的任选被取代的烷基、亚烷基、烯基或炔基、芳基或杂环基。
示例性PTM
在本公开的优选方面，PTM基团是结合至靶蛋白的基团。PTM基团的靶标具有多种类型，并且选自在细胞中表达的蛋白质，使得序列的至少一部分存在于细胞中并且可结合至PTM基团。术语“蛋白质”包括足够长度的寡肽和多肽序列，使得它们可结合至根据本公开的PTM基团。如本文其他地方所述，真核系统或微生物系统中的任何蛋白质(包括病毒、细菌或真菌)是由根据本公开的化合物介导的泛素化的靶标。优选地，靶蛋白是真核蛋白质。
根据本公开的PTM基团包含例如特异性结合蛋白质(结合靶蛋白)并包括小分子靶蛋白部分的以下非限制性实例的任何部分：Hsp90抑制剂、α-突触核蛋白抑制剂或配体、激酶抑制剂、HDM2和MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白质的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、核激素受体化合物、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物等等。下文所述的组合物举例说明了小分子靶蛋白结合部分的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型物，以及可靶向所关注蛋白质的其他小分子。这些结合部分优选通过接头连接至泛素连接酶结合部分，以便在泛素连接酶附近呈递靶蛋白(蛋白质靶标部分与之结合)以进行泛素化和降解。
可以与蛋白质靶部分或PTM基团结合并且通过泛素连接酶起作用或降解的任何蛋白质是根据本公开的靶蛋白。通常，靶蛋白可包括例如结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、与细胞整合功能相关的蛋白质(包括参与催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质)、具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节剂活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、对刺激的反应的蛋白质、行为蛋白、细胞粘附蛋白、参与细胞死亡的蛋白质、参与运输的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运蛋白活性、通道转运蛋白活性、载体活性、通透酶活性、分泌活性、电子转运蛋白活性、发病、分子伴侣调节蛋白活性、核酸结合活性、转录调节蛋白活性、细胞外组织和生物发生活性、翻译调节蛋白活性。所关注蛋白质可以包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，包括作为药物治疗靶的人、其他动物包括驯养动物、用于测定抗生素和其他抗微生物剂的靶的微生物和植物、以及甚至病毒，以及许多其他。
本公开可以用于治疗众多疾病状态和/或状况，包括其中蛋白质失调以及其中患者将受益于蛋白质的降解和/或抑制的任何疾病状态和/或状况。
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，和任选地另外的生物活性剂。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或状况。在某些实施方案中，本文所述的治疗组合物可用于实现所关注蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如α-突触核蛋白病或神经性神经变性疾病或病症。在某些附加实施方案中，所述疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆(例如路易小体痴呆)或多系统萎缩。
在替代的方面，本公开涉及一种通过降解用以调节疾病状态或状况的蛋白质或多肽来治疗有需要的受试者的疾病状态或者改善疾病或病症的症状的方法，该方法包括向所述患者或受试者施用有效量例如治疗有效量的至少一种如上所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂和任选地另外的生物活性剂组合，其中所述组合物能够有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。根据本公开的方法可用于通过施用有效量的至少一种本文所述化合物来治疗多种疾病状态或状况，包括神经性或神经变性疾病或病症。疾病状态或状况可以是由微生物剂或其他外源性剂(例如病毒、细菌、真菌、原生动物或其他微生物)引起的疾病，或者可以是由蛋白质的过表达引起的疾病状态，其导致疾病状态和/或状况。
在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
术语“靶蛋白”用于描述蛋白质或多肽，其是用于结合根据本公开的化合物和通过下文的泛素连接酶降解的靶标。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型物，以及可靶向所关注蛋白质的其他小分子。这些结合部分通过至少一个接头基团L连接到至少一个ULM基团(例如VLM、CLM、ILM和/或MLM)。
可结合至蛋白质靶标部分并被泛素连接酶结合部分所结合的连接酶降解的靶蛋白包括任何蛋白质或肽，包括其片段、其类似物和/或其同源物。靶蛋白包括具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。更具体地讲，多种用于人类治疗的药物靶标表示蛋白质靶标部分可结合到其上并掺入根据本公开的化合物中的蛋白质靶标。这些包括可用于在多种多基因疾病中恢复功能的蛋白质，包括例如B7.1和B7、TINFRlm、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和凋亡途径中的其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶类型、PDE IV磷酸二酯酶4型、PDE I、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白(即Gq)、组胺受体、5-脂氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫GAPDH、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR及类似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性(MDR)、蛋白质P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、α-突触核蛋白、CD124、酪氨酸激酶p56 lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、神经激肽(newokinin)和受体、肌苷一磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、Ras/Raf/MEK/ERK通路、白介素-1转换酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCVNS3RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转运蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、雌激素受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基转移酶、香叶酰转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21 neu、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶。另外的蛋白质靶标包括例如蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控氯离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白质、钙释放通道和氯离子通道。另外的靶蛋白包括乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮莽草酸磷酸合酶。
这些蛋白质靶标可用于鉴定与蛋白质结合的化合物部分的筛查中，并且通过将该部分掺入根据本公开的化合物内，可以改变蛋白质的活性水平以实现治疗最终结果。
术语“蛋白质靶标部分”或PTM用于描述这样的小分子，其与靶蛋白或者其他所关注蛋白质或多肽结合，并且将该蛋白质或多肽置于/呈递于泛素连接酶附近，使得可发生通过泛素连接酶的蛋白质或多肽的降解。小分子靶蛋白结合部分的非限制性实例包括卤代烷烃卤化酶抑制剂、Hsp90抑制剂、α-突触核蛋白抑制剂或配体、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物等等。下文所述的组合物举例说明了小分子靶蛋白的一些成员。
本文描述的组合物例证了这些类型的小分子靶蛋白结合部分的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型物，以及可靶向所关注蛋白质的其他小分子。下文引用的参考文献以引用的方式整体并入本文。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM由式IPTM至VIIIPTM表示(例如，IPTM、IAPTM、IBPTM、IIPTM、IIAPTM、IIBPTM、IIIAPTM、IIIBPTM、IIICPTM、IIIDPTM、IVPTM、IVAPTM、IVBPTM、IVCPTM、IVDPTM、VPTM、VAPTM、VBPTM、VCPTM、VIPTM、VIAPTM、VIBPTM、VICPTM、VIDPTM、VIEPTM、VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM、VIIDPTM、VIIIPTM、VIIIAPTM、VIIIBPTM、VIIICPTM、VIIIDPTM、VIIIEPTM、IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM和IXEPTM)：
Figure BDA0003027048450002511
Figure BDA0003027048450002521
Figure BDA0003027048450002531
Figure BDA0003027048450002541
Figure BDA0003027048450002551
Figure BDA0003027048450002561
Figure BDA0003027048450002571
Figure BDA0003027048450002581
其中：
A、B、C、D和E独立地是任选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环(例如，5-或6-元芳基或杂芳基，每个任选被1、2、3或4个选自H、烷基、O、N、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、-SO2-的取代基取代)或任选被取代的4-至7-元环烷基或杂环烷基(例如，任选被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的4-至7-元环烷基或杂环烷基：H、诸如C1-C6烷基的烷基、O、N、卤素、诸如C1-C6卤代烷基的卤代烷基、烷氧基、羟基、羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、-SO2-)，其中圆圈之间的接触指示环稠合，并且M3和M4中的每一个可附接到A1或B1(即M3可附接到1或可附接到B1)或D1和E(即M4可附接到D1或附接到E)；
M1、M2和M3独立地选自：单键；O-；-S-；-NR100-；-SO2-；-S(O)-；-SO2NH-；-C(O)-；-C(O)NH-；任选取代的烷基，其中烷基的碳可以被独立地选自-O-、-S-、-NR100-、-SO2-、-S(O)-、-SO2NH-、-C(O)-或-C(O)NH-取代(例如，烷基任选被卤素、氨基、烷基或卤代烷基如C1-C6烷基或卤代烷基取代)、烯基片段(例如，-CH＝CH-)、炔基片段(例如，-C≡C-)、二至四碳缀合的烯基或炔基片段(例如，-CH＝CH-CH＝CH-、-C≡C-C≡C-或-CH＝CH-C≡C-)或烷基(例如，-CH2)，其中烯基或炔基的碳中的至少一个可以是A、B、C或D的一部分；
每个R100独立地选自H、任选被取代的烷基(例如任选被取代的C1-C6烷基)、任选被取代的卤代烷基(例如任选被取代的Cl-C6卤代烷基)；并且
---表示化学接头部分或ULM(如VLM或CLM)的附接。
在本文描述的任何方面或实施方案中，根据式IPTM至VIIIPTM选择PTM(例如，IPTM、IAPTM、IBPTM、IIPTM、IIAPTM、IIBPTM、IIIAPTM、IIIBPTM、IIICPTM、IIIDPTM、IVPTM、IVAPTM、IVBPTM、IVCPTM、IVDPTM、VPTM、VAPTM、VBPTM、VCPTM、VIPTM、VIAPTM、VIBPTM、VICPTM、VIDPTM、VIEPTM、VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM、VIIDPTM、VIIIPTM、VIIIAPTM、VIIIBPTM、VIIICPTM、VIIIDPTM、VIIIEPTM、IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM和IXEPTM)，其中M1和M2选自单键或C2-C4缀合的烯基片段(例如-CH＝CH-CH＝CH-)。
本发明的优选化合物可以通过本领域技术人员已知的典型的过渡金属介导的芳基-芳基或芳基-链烯基偶联方法合成，并在以下方案中举例说明。
Figure BDA0003027048450002591
存在将杂环环系(例如AB至C)连接在一起的其它方式，并且下文提供了本公开内容的化合物的具体实例。
连接杂环环系之前和之后的官能团的详细说明取决于具体的化合物，并且在下面对于本发明的化合物进行举例说明。
稠合杂环环系(即AB、ABC)可商购获得或使用本领域技术人员已知的方法由各个杂芳基合成，并且也在本公开的示例性化合物的合成中举例说明。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IPTM、IAPTM或IBPTM的B包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002592
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002593
其中---指示与化学接头部分或ULM的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IAPTM的的C包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002594
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002595
(例如，任选被取代的
Figure BDA0003027048450002596
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002597
)，其中---指示与B的稠合附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IPTM、IBPTM、VPTM、VAPTM和VBPTM的A和C中的至少一个(例如A、C或A和C)包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002598
在本文描述的任何方面或实施方案中，式IIPTM、IIAPTM或IIBPTM的
Figure BDA0003027048450002601
包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002602
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002603
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002604
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002605
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002606
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002607
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002608
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002609
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026010
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026011
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026012
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026013
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026014
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026015
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026016
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026017
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026018
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026019
其中---指示与C、化学接头部分或ULM的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IIPTM、IIAPTM、IIBPTM的C包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026020
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026021
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026022
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026023
任选被取代的任选被取代的
Figure BDA00030270484500026024
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026025
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026026
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026027
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026028
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026029
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026030
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026031
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026032
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026033
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002611
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002612
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002613
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002614
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002615
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002616
其中---指示与A、B、化学接头部分或ULM的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IICPTM的C包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002617
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002618
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002619
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026110
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026111
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026112
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026113
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026114
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026115
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026116
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026117
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026118
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026119
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026120
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026121
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026122
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026123
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026124
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026125
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026126
其中---指示与C、化学接头部分或ULM的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，式IIIPTM、IIIAPTM或IIIBPTM的
Figure BDA00030270484500026127
包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026128
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026129
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026130
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026131
其中---指示与C或D的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IIIAPTM、IIIBPTM、IIICPTM和IIIDPTM的C包括任选被取代的
Figure BDA00030270484500026132
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026133
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002621
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002622
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002623
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002624
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002625
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002626
其中---指示与A或B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IIIAPTM、IIIBPTM、IIICPTM和IIIDPTM的D包括任选被取代的
Figure BDA0003027048450002627
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002628
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002629
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026210
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026211
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026212
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026213
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026214
其中---指示与A或B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IIIAPTM、IIIBPTM、IIICPTM或IIIDPTM的C包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026215
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026216
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026217
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026218
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026219
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026220
其中---指示与A或B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IIICPTM或IIIDPTM的D包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026221
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026222
其中---指示与A或B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IIICPTM或IIIDPTM的D中的每一个包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026223
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026224
其中---指示与A或B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IIICPTM或IIIDPTM的C包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026225
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026226
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026227
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026228
其中---指示与A或B的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，式IVPTM、IVAPTM、IVBPTM、IVCPTM或IVDPTM的
Figure BDA0003027048450002631
包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002632
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002633
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002634
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002635
其中---指示与C、化学接头部分或ULM的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IVPTM、IVAPTM、IVBPTM或IVCPTM的C包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002636
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002637
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002638
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002639
其中---指示与C的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IVPTM、IVBPTM、IVCPTM或IVDPTM的D包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026310
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026311
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026312
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026313
其中---指示与C的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IVPTM、IVBPTM、IVCPTM或IVDPTM的D包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026314
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026315
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026316
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026317
其中---指示与C的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VPTM、VAPTM或VBPTM的A包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026318
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026319
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026320
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026321
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026322
其中---指示与B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VPTM、VAPTM或VBPTM的C包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026323
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026324
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026325
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026326
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026327
其中---指示与B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VAPTM的A括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002641
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002642
其中---指示与B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VAPTM的C包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002643
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002644
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002645
其中---指示与B、化学接头部分或ULM的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VPTM、VAPTM或VBPTM的B包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002646
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002647
其中---指示与A或C的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，式VIPTM、VIAPTM、VIBPTM、VICPTM、VIDPTM或VIEPTM的
Figure BDA0003027048450002648
包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002649
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026410
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026411
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026412
其中---指示与C的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，式VIPTM、VIAPTM、VIBPTM、VICPTM、VIDPTM、VIEPTM、VIIIPTM、VIIIAPTM、VIIIBPTM、VIIICPTM、VIIIDPTM或VIIIEPTM的
Figure BDA00030270484500026413
为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026414
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026415
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026416
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026417
其中---指示与C的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，式VIPTM、VIAPTM、VIBPTM、VICPTM、VIDPTM或VIEPTM的
Figure BDA00030270484500026418
包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026419
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026420
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026421
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026422
其中---指示与C的附接点；并且式VIPTM、VIAPTM、VIBPTM、VICPTM、VIDPTM、VIEPTM、VIIIPTM、VIIIAPTM、VIIIBPTM、VIIICPTM、VIIIDPTM或VIIIEPTM的
Figure BDA0003027048450002651
为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002652
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002653
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002654
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002655
其中---指示与C的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的A包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002656
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002657
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002658
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002659
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026510
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026511
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026512
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026513
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026514
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026515
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026516
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026517
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026518
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026519
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026520
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026521
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026522
其中---表示附接点B。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的D包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026523
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026524
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026525
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026526
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026527
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026528
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026529
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026530
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002661
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002662
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002663
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002664
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002665
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002666
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002667
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002668
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002669
其中---表示附接点C。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的A包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026610
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026611
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026612
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026613
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026614
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026615
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026616
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026617
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026618
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026619
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026620
任选被取代的或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026621
其中---表示附接点B；式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的D包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026622
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026623
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026624
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026625
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026626
其中---表示附接点C。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的B包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026627
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026628
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026629
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026630
其中---表示附接点A或C。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的C包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002671
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002672
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002673
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002674
其中---表示附接点B或D。
在本文描述的任何方面或实施方案中，式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的
Figure BDA0003027048450002675
包括或为任选被取代的
Figure BDA0003027048450002676
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002677
或任选被取代的
Figure BDA0003027048450002678
其中---表示附接点A或D。
在本文描述的任何方面或实施方案中，式VIIIPTM、VIIIAPTM、VIIIBPTM、VIIICPTM、VIIIDPTM或VIIIEPTM的
Figure BDA0003027048450002679
为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026710
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026711
其中---指示与A或D的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM或IXEPTM的A包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026712
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026713
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026714
其中---指示与B的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM或IXEPTM的B包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026715
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026716
其中---指示与A或C的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM或IXEPTM的E包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026717
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002681
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002682
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002683
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002684
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002685
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002686
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002687
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002688
任选被取代的
Figure BDA0003027048450002689
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026810
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026811
其中---指示与D的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，式IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM或IXEPTM的
Figure BDA00030270484500026812
包括或为任选被取代的
Figure BDA00030270484500026813
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026814
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026815
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026816
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026817
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026818
任选被取代的
Figure BDA00030270484500026819
或任选被取代的
Figure BDA00030270484500026820
其中---指示与B或E的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM选自被任选取代的：
Figure BDA00030270484500026821
Figure BDA0003027048450002691
Figure BDA0003027048450002701
Figure BDA0003027048450002702
其中---表示化学接头部分或ULM(例如VLM或CLM)(例如---表示化学接头部分或ULM(例如VLM或CLM)通过任何环状基团(例如A、B、C或D)直接或通过官能团或原子的附接点)。
在本文描述的任何方面或实施方案中，PTM选自：
Figure BDA0003027048450002711
Figure BDA0003027048450002712
Figure BDA0003027048450002721
Figure BDA0003027048450002731
Figure BDA0003027048450002732
其中---表示化学接头部分或ULM(如VLM或CLM)的附接点。
在本文描述的任何方面或实施方案中，PTM选自：
Figure BDA0003027048450002741
Figure BDA0003027048450002742
Figure BDA0003027048450002751
Figure BDA0003027048450002761
Figure BDA0003027048450002762
其中---表示化学接头部分或ULM(如VLM或CLM)的附接点。
治疗组合物
药物组合物表示本公开的另外方面，所述药物组合物包含与药学有效量的载体、添加剂或赋形剂组合的、有效量的如本文所述的至少一种双官能化合物和本文其他地方所述的一种或多种化合物的组合。
适用时，本公开包括包含药学上可接受的盐，特别是如本文所述的化合物的酸或碱加成盐的组合物。用于制备可根据此方面使用的上述基础化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸)]盐等等。
药学上可接受的碱加成盐也可以用于制备根据本公开的化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式。在性质中为酸性的、可以用作制备本文化合物的药学可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与此类化合物形成无毒碱性盐的那些化学碱。此类无毒碱性盐包括但不限于源自此类药学上可接受的阳离子的那些，所述阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、锌和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其他碱性盐等等。
如本文所述的化合物可根据本公开通过经口、肠胃外或局部途径以单一剂量或分份剂量施用。活性化合物的施用范围可以从连续(静脉内滴注)到每天几次经口施用(例如，Q.I.D.)，并且可以包括经口、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透增强剂)、经颊、舌下和栓剂施用，以及其他施用途径。肠溶衣经口片剂也可以用于增强来自经口施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型取决于所选择的特定药剂的药代动力学以及患者中的疾病的严重程度。也可以使用作为用于鼻内、气管内或肺部施用的喷雾剂、薄雾或气溶胶的根据本公开的化合物施用。因此，本公开还涉及药物组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。根据本公开的化合物可以立即释放、中间释放或持续或控制释放形式施用。持续或控制释放形式优选经口施用，也可以栓剂和透皮或其他局部形式施用。以脂质体形式的肌内注射也可以用于控制或维持化合物在注射部位处的释放。
如本文所述的组合物可使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，并且还可以在控制释放制剂中施用。可以用于这些药物组合物中的药学可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸醇溶蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如本文所述的组合物可以经口、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。
如本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油照常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然的药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油一样，尤其以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或类似的醇。
如本文所述的药物组合物可以以任何经口可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。需要时，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，如本文所述的药物组合物可以以栓剂的形式施用，用于直肠施用。这些可以通过将试剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
如本文所述的药物组合物也可以局部施用。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。对于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部可接受的透皮贴剂。
对于局部应用，药物组合物可以配制成合适的软膏，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本公开的某些优选方面，可以将化合物涂布到支架上，所述支架将要手术植入患者体内，以便抑制或减少支架在患者中发生阻塞的可能性。
可替代地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用，药物组合物可以配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，使用或不使用防腐剂如苯扎氯铵。可替代地，对于眼部使用，可以将药物组合物配制成软膏例如凡士林。
如本文所述的药物组合物还可通过鼻气溶胶或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并且可以制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。
可以与载体材料组合以制备单一剂型的如本文所述的药物组合物中化合物的量将根据所治疗的宿主和疾病、特定的施用模式而变。优选地，组合物应配制成包含约0.05毫克至约750毫克或更多、更优选地约1毫克至约600毫克、甚至更优选地约10毫克至约500毫克的活性成分，该活性成分单独存在或与至少一种根据本公开的其他化合物组合。
还应该理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、以及治疗医师的判断和待治疗的特定疾病或状况的严重程度。
需要使用根据本文所述方法的化合物的治疗的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用单独或与如本文其他地方鉴定的其他已知治疗剂组合的有效量的根据本公开的化合物来治疗，所述化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中。
这些化合物可通过任何适当的途径施用，例如经口、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部，包括透皮、在液体中、乳膏、凝胶或固体形式或通过气溶胶形式。
活性化合物包括在药学可接受的载体或稀释剂中，其量足以向患者递送对于所需适应症的治疗有效量，而不在所治疗的患者中引起严重的毒性效应。用于所有本文提及状况的活性化合物的优选剂量在约10ng/kg至300mg/kg的范围内，优选地0.1至100mg/kg/天，更一般地0.5至约25mg/千克接受者/患者的体重/天。典型的局部剂量范围为在合适的载体中0.01-5重量％。
该化合物方便地以任何合适的单位剂型施用，包括但不限于每单位剂型含有小于1mg、1mg至3000mg，优选5至500mg的活性成分的单位剂型。约25-250mg的经口剂量通常是方便的。
优选施用活性成分以达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过任选地在盐水或含水介质中的活性成分溶液或制剂的静脉内注射来实现，或作为活性成分的推注来施用。经口施用也适合于生成活性剂的有效血浆浓度。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率，以及本领域技术人员已知的其他因素。应注意，剂量值也将随着待缓解的状况的严重程度而变。还应理解，对于任何特定受试者，应该根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，随着时间过去调整特定剂量方案，并且本文所述的浓度范围仅为示例性的，并且不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量，以不同的时间间隔施用。
经口组合物通常将包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了经口治疗施用的目的，可以将活性化合物或其前药衍生物与赋形剂混合，并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以含有下述成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，分散剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味料。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有修改剂量单位的物理形式的各种其他物质，例如糖包衣、虫胶或肠溶剂。
活性化合物或其药学可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、晶片、口香糖等等的组分施用。除活性化合物之外，糖浆剂还可以含有蔗糖作为甜味剂与某些防腐剂、染料以及着色剂和调味料。
活性化合物或其药学上可接受的盐也可以与不损害所需作用的其他活性材料混合，或与补充所需作用的材料尤其例如抗神经变性剂混合。在本公开的某些优选方面，根据本公开的一种或多种化合物与另一种生物活性剂(例如抗神经变性剂)共同施用，如本文所述。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部施用的溶液或悬浮液可包含下列组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
如果静脉内施用，则优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施方案中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。
脂质体悬浮液也可以是药学可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述(其以引用的方式整体并入本文)。例如，脂质体制剂可以通过将适当的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰基磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解于有机溶剂中来制备，然后蒸发所述有机溶剂，在容器的表面上留下干燥脂质的薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋转容器，以从容器的侧面释放脂质材料且分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
治疗方法
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或状况。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等指对患者提供益处的任何动作，对于所述患者可以施用本文化合物，所述益处包括通过本文化合物与之结合的蛋白质调节的任何疾病状态或状况的治疗。以上阐述了可使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态或状况，包括α-突触核蛋白病、神经性或神经变性疾病或病症。
本说明书提供了如本文所述的治疗组合物，用于实现所关注蛋白质的降解以治疗或改善疾病，例如α-突触核蛋白病或神经性或神经变性疾病或病症，例如帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆(例如，路易小体痴呆)或多系统萎缩。在某些附加实施方案中，所述疾病是帕金森病、痴呆或多系统萎缩。因此，在另一方面，本说明书提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施方案中，该方法包括施用如本文中所述的双官能化合物，该双官能化合物包含例如优选通过如本文另外所述的接头部分连接的ULM和PTM，其中ULM与PTM偶联且其中ULM识别泛素路径蛋白质(例如，泛素连接酶，如E3泛素连接酶，包括人小脑蛋白、VHL、1AP和/或MDM2)并且PTM识别靶蛋白，使得当靶蛋白邻近泛素连接酶定位时，将发生靶蛋白的降解，从而实现靶蛋白的降解/靶蛋白效应的抑制及蛋白质水平的控制。通过本公开提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，其通过降低细胞(例如，患者的细胞)中该蛋白质的水平而通过靶蛋白调节。在某些实施方案中，该方法包括施用有效量的如本文所述的化合物，任选地包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、另一种生物活性剂或它们的组合。
在另外的实施方案中，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，例如人类)的疾病、病症或其症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用组合物，该组合物包含有效量(例如治疗有效量)的本文所述化合物或其盐形式，和药学上可接受的赋形剂、载体、助剂、另一种生物活性剂或它们的组合，其中所述组合物能够有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及治疗需要治疗通过蛋白质调节的疾病状态或状况治疗的人类患者的方法，其中该蛋白质的降解在该患者中产生治疗效果，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据本公开的化合物，任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或状况可以是由微生物剂或其他外源性剂(例如病毒、细菌、真菌、原生动物或其他微生物)引起的疾病，或者可以是由蛋白质的过表达引起的疾病状态，其导致疾病状态和/或状况。
术语“疾病状态或状况”用于描述任何疾病状态或状况，其中发生蛋白质失调(即，患者中表达的蛋白质的量升高)，并且其中患者中一种或多种蛋白质的降解可以为对此有需要的患者提供有益疗法或症状的缓解。在某些情况下，疾病状态或状况可以被治愈。
可使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态或状况包括例如哮喘、自体免疫疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、发炎性肠病、智力迟钝、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不育症、天使综合征、卡纳万病、乳糜泻、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、囊肿性纤维化、杜氏肌营养不良、血色病、血友病、克氏综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病(PKD1)或4(PKD2)、普拉德-威利(Prader-Willi)综合征、镰状细胞病、泰-萨二氏(Tay-Sachs)病、特纳(Turner)综合征。
适用时，术语“药学上可接受的盐”在本说明书中通篇用于描述本文所述的一种或多种化合物的盐形式，其用于增加化合物在患者的胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进化合物的溶出度和生物利用度。适用时，药学上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括源自碱金属如钾和钠的盐，碱土金属如钙、镁和铵盐，以及制药领域中众所周知的众多其他酸和碱。钠盐和钾盐作为根据本公开的磷酸盐的中和盐是特别优选的。
术语“药学上可接受的衍生物”在本说明书中通篇用于描述任何药学上可接受的前药形式(例如酯、酰胺、其他前药基团)，在施用于患者时，其直接或间接提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢产物。
一般合成方法
如本文所述的双官能分子的合成实现和优化可以逐步或模块化的方式进行。例如，如果不能立即获得合适的配体，则鉴定与靶分子结合的化合物可涉及高通量或中通量的筛查活动。初始配体需要迭代设计和优化循环来改善次优方面并不罕见，如通过合适的体外和药理学和/或ADMET测定所确定的那样。优化/SAR活动的一部分将是探测配体的耐受取代的位置，并且可能是附接本文先前提到的化学接头的合适位置。在可获得晶体学或NMR结构数据的情况下，这些可用于集中这样的合成任务。
以非常类似的方式，可以鉴定和优化E3连接酶的配体，即ULM/ILM/VLM/CLM/ILM。
利用PTM和ULM(例如ILM、VLM、CLM和/或ILM)，本领域技术人员可以使用已知的合成方法将它们在有或没有接头部分的情况下进行组合。接头部分可以合成为具有一系列组成、长度和柔韧性，并且被官能化，使得PTM和ULM基团可以顺序地附接到接头的远端。因此，可以在体外和体内药理学和ADMET/PK研究中实现和分析双官能分子文库。与PTM和ULM基团一样，最终的双官能分子可以进行迭代设计和优化循环，以鉴定具有期望特性的分子。
在一些情况下，为了促进所需材料的制备，可能需要保护基团策略和/或官能团相互转化(FGI)。此类化学工艺是有机合成化学工作者众所周知的并且其中许多可以发现于教材中，例如“有机合成中的格林保护基(Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis)”Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene(Wiley)，和“有机合成：拆接途径(Organic Synthesis：The Disconnection Approach)”Stuart Warren和Paul Wyatt(Wiley)。
蛋白质水平控制
本说明书还提供了通过细胞控制蛋白质水平的方法。这基于使用如本文所述的化合物，已知所述化合物与特定靶蛋白相互作用，使得体内靶蛋白的降解将导致控制生物系统中蛋白质的量，优选地实现特定目标蛋白质治疗有益效果。
以下实施方案用于帮助描述本公开，但不应视为以任何方式限制本公开。
本公开的具体实施方案
本公开涵盖以下具体实施方案。如所指出的那些，以下这些实施方案可包括前述实施方案中所述的所有特征。当适用时，下述实施方案还可以包括在任何前述实施方案中包含或交替叙述的特征(例如，第八实施方案可以包括如所述的第一实施方案中所述的特征，和/或第二实施方案到第七实施方案中任一的特征)。
在某些实施方案中，说明书提供表1和表2的以下示例性化合物1-135，包括其盐、前药、多晶型物、类似物、衍生物和氘代形式：
实施例
本公开的示例性化合物的示例性合成
示例性化合物1的示例性合成
Figure BDA0003027048450002841
步骤1
Figure BDA0003027048450002842
在0℃向2-(2-苄氧基乙氧基)乙醇(30g，152.87mmol，1.00当量)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入氢化钠(9.17g，229.31mmol，60％矿物油，1.50当量)。将混合物在20℃搅拌1h。然后将混合物冷却回0℃，加入2-溴乙酸叔丁酯(44.73g，229.31mmol，33.89mL，1.50当量)。将反应混合物在20℃搅拌2h。用饱和氯化铵(600mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(300mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至5∶1)纯化，得到2-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(11g，35.44mmol，23％收率)，为无色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450002851
在氮气下，向2-[2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(11g，35.44mmol，1.00当量)的甲醇(150mL)溶液中加入10％Pd/C(800mg)。将悬浮液真空脱气并用氢气吹扫数次。将反应混合物在20℃在氢气(50psi)下搅拌18h。过滤混合物，并将滤液真空浓缩，得到2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(7.5g，96％收率)，为无色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450002852
向2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯(1.00g，4.54mmol，1.00当量)、三乙胺(1.38g，13.62mmol，3.00当量)和二甲基氨基吡啶(166mg，1.36mmol，0.30当量)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入对甲苯磺酰氯(1.73g，9.08mmol，2.00当量)。将混合物在14℃搅拌1h。通过加入水(200mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝15/1至10/1)纯化。获得2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(800mg，2.14mmol，47％收率)，为无色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450002853
向2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-醇(100mg，0.39mmol，1.00当量)和2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(146mg，0.39mmol，1.00当量)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入碳酸铯(381mg，1.17mmol，3.00当量)。将混合物在85℃搅拌1h。通过加入水(50mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化。获得2-[2-[2-[[2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(100mg，0.22mmol，56％收率)，为黄色油状物。
步骤5
Figure BDA0003027048450002861
向2-[2-[2-[[2-[4-(甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(100mg，0.22mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入三氟乙酸(249mg，2.18mmol，10.00当量)。将混合物在12℃搅拌12h。将反应溶液减压浓缩。将残余物用于下一步骤，无需进一步纯化。获得2-[2-[2-[[2-[4-(甲氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(100mg，粗产物)，为黄色油状物。
步骤6
Figure BDA0003027048450002862
将(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(72mg，0.15mmol，1.00当量)、羟基苯并三唑(20mg，0.15mmol，1.00当量)、碳二亚胺盐酸盐(34mg，0.18mmol，1.20当量)和二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol，3.00当量)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在12℃搅拌30min。向反应物中加入2-[2-[2-[[2-[4-(甲氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(60mg，0.15mmol，1.00当量)。将混合物在30℃搅拌12h。通过加入水(100mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化。获得(2S，4R)-1-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[2-[2-[2-[[2-[4-(甲氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(32mg，0.04mmol，收率25％)，为黄色固体。
示例性化合物2的示例性合成
Figure BDA0003027048450002871
步骤1
Figure BDA0003027048450002872
在0℃向氢化钠(2.26g，56.4mmol，60％矿物油，1.10当量)的四氢呋喃(300mL)的混合物中加入2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙醇(38.5g，256mmol，34.38mL，5.00当量)的四氢呋喃(100mL)溶液。然后将混合物在20℃搅拌1h。在0℃向混合物中加入2-溴乙酸叔丁酯(10g，51.3mmol，7.58mL，1.00当量)的四氢呋喃(100mL)溶液。将混合物在20℃搅拌2h。用饱和氯化铵溶液(100mL)和水(50mL)淬灭反应混合物。分离有机层，将水层用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将有机层合并并经硫酸钠干燥。将粗物质通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1-60∶1)纯化。获得2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(10g，37.8mmol，37％收率)，为黄色油状物。
使用与以上针对示例性化合物1所述的那些类似的程序，将2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯转化成标题化合物，(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-((2-(4-(甲基氨基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。
使用上述方法制备以下实施例：示例性化合物3、示例性化合物4和示例性化合物5。
示例性化合物6和示例性化合物7的示例性合成
Figure BDA0003027048450002881
步骤1
Figure BDA0003027048450002882
向吲哚啉-2-酮(13g，99.89mmol，1.00当量)和3-(4-硝基苯基)丙烯醛(17g，99.89mmol，1.00当量)的乙酸(300mL)溶液中加入盐酸(浓度6mL)。将反应混合物加热至100℃并在100℃搅拌3h。将混合物倒入1000mL水中。过滤形成的固体并真空干燥。获得3-(3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)吲哚啉-2-酮(20g，34.21mmol，68％收率)，为红色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450002891
向3-(3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)吲哚啉-2-酮(20g，68mmol，1.00当量)的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中加入碳酸钾(19g，137mmol，2.00当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(16g，102mmol，14mL，1.50当量)。将混合物在40℃搅拌3h。将混合物倒入盐水(1500mL)中，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用石油醚∶乙酸乙酯(v/v＝3∶1，200mL)研磨。获得1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)吲哚啉-2-酮(20g，48mmol，71％收率)，为红色固体。
步骤3
Figure BDA0003027048450002892
在-60℃向3-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-(4-硝基苯基)丙-2-亚烯基]吲哚啉-2-酮(1.24g，3.01mmol，1.00当量)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三溴化硼(3g，12.03mmol，4.00当量)。当加入完成时，将混合物在-60℃至0℃搅拌2h。将混合物倒入500mL饱和碳酸氢钠溶液中，并在0℃搅拌15min。过滤形成的固体并真空干燥。将残余物用乙酸乙酯∶石油醚(v/v＝3∶1，50mL)研磨。获得3-1-[(4-羟基苯基)甲基]-3-[3-(4-硝基苯基)丙-2-亚烯基]吲哚啉-2-酮(820mg，2.06mmol，68％收率)，为红色固体。
步骤4
Figure BDA0003027048450002901
向3-1-[(4-羟基苯基)甲基]-3-[3-(4-硝基苯基)丙-2-亚烯基]吲哚啉-2-酮(200mg，0.5mmol，1.00当量)和2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(188mg，0.5mmol，1.00当量)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(490mg，1.51mmol，3.00当量)。将反应混合物在85℃搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤(30mL×3)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1至20∶1)纯化，以洗脱的顺序产生两种单独的构型异构体：异构体1(50mg，0.08mmol，33％收率)，为红色固体，暂时指定为2-(2-(2-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(50mg，0.08mmol，33％收率)，和异构体2(120mg，0.2mmol，79％收率)，为红色固体，暂时指定为2-(2-(2-(4-(((E)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯。
步骤5
Figure BDA0003027048450002902
向暂时指定为2-(2-(2-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(50mg，0.08mmol，1.00当量)的异构体1的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在25℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物。获得暂时指定的构型异构体2-(2-(2-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(50mg，粗产物)，为红色固体。
步骤6
Figure BDA0003027048450002911
向2-(2-(2-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(50mg，0.09mmol，1.00当量)、1-羟基苯并三唑(12mg，0.09mmol，1.00当量)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(21mg，0.11mmol，1.20)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(44mg，0.09mmol，1.00当量，盐酸)和二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol，6.00当量)。将反应混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：62％-89％，10min)纯化。获得暂时指定的构型异构体示例性化合物6(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(2-(2-(2-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(11.3mg，0.01mmol，5％收率，74％纯度)，为红色固体。
步骤7
Figure BDA0003027048450002921
向暂时指定的异构体2，即2-(2-(2-(4(((E)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(120mg，0.2mmol，1.00当量)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在25℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物。获得暂时指定的构型异构体2-(2-(2-(4-(((E)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(120mg，粗产物)，为红色固体。
步骤8
Figure BDA0003027048450002922
向2-(2-(2-(4-(((E)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(100mg，0.2mmol，1.00当量)、1-羟基苯并三唑(27mg，0.2mmol，1.00当量)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(42mg，0.22mmol，1.10当量)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(120mg，0.2mmol，1.00当量，盐酸盐)和二异丙基乙胺(142mg，0.11mmol，5.5当量)。将反应混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：65％-92％，10min)纯化。获得暂时指定的构型异构体示例性化合物7(2S，4R)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(2-(2-(2-(4-(((E)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(16mg，0.08mmol，12％收率，96％纯度)，为红色固体。
示例性化合物8的示例性合成
Figure BDA0003027048450002931
步骤1
Figure BDA0003027048450002932
将6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(30.00g，166.5mmol，1.00当量)悬浮于100mL氢氧化钾水溶液(9.34g，166.5mmol，1.00当量)中，并将混合物在100℃搅拌12h。在水溶液中获得2-氨基-5-甲氧基-苯硫酚(25.80g，粗产物)，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2
Figure BDA0003027048450002933
将2-氨基-5-甲氧基-苯硫醇(24.0g，154.6mmol，1.00当量)滴加到1-氯-2，4-二硝基-苯(40.1g，197.9mmol，1.28当量)的乙醇(1200mL)和乙酸(3000mL)溶液中。将混合物在25℃搅拌3h。然后过滤反应混合物，并将固体用水/乙醇(v/v＝1/1，200mL)洗涤，得到2-(2，4-二硝基苯基)硫烷基-4-甲氧基-苯胺(22.0g，粗产物)，为棕色固体。
步骤3
Figure BDA0003027048450002941
向2-(2，4-二硝基苯基)硫烷基-4-甲氧基-苯胺(22.0g，68.5mmol，1.00当量)的乙酸酐(450mL)溶液中加入吡啶(86.2g，1.1mol，15.93当量)。然后将混合物在18℃搅拌1.5h。然后通过在0℃添加水(5000mL)淬灭反应混合物，然后用碳酸氢钠溶液将pH调节至7-8。用乙酸乙酯(500mL×3)萃取溶液。将合并的有机层用盐水(300mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用石油醚(500mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤。分离出N-[2-(2，4-二硝基苯基)硫烷基-4-甲氧基-苯基]乙酰胺(21.0g，57.8mmol，84％收率)，为黄色固体。
步骤4
Figure BDA0003027048450002942
在80℃向N-[2-(2，4-二硝基苯基)硫烷基-4-甲氧基-苯基]乙酰胺(21.0g，57.8mmol，1.00当量)的丙酮(1200mL)和乙醇(400mL)溶液中加入氢氧化钾(6.88g，122.5mmol，2.12当量)，并将混合物在80℃搅拌2h。然后通过在0℃加入水(1500mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩以除去丙酮。过滤残余物以获得滤饼。用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1∶10，2000mL)洗涤滤饼，得到3-甲氧基-7-硝基-10H-吩噻嗪(19.0g，粗产物)，为黑色固体。
步骤5
Figure BDA0003027048450002943
在0℃向3-甲氧基-7-硝基-10H-吩噻嗪(8.10g，29.5mmol，1.00当量)的二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入叔丁醇钾(9.94g，88.6mmol，3.00当量)。将混合物在0℃搅拌30min。然后加入乙酰氯(23.18g，295.3mmol，10.00当量)。将反应混合物在40℃搅拌48h。将混合物倒入400mL饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL×4)洗涤，经无水碳酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)进一步纯化。获得1-(3-甲氧基-7-硝基-吩噻嗪-10-基)乙酮(3.60g，11.4mmol，38％收率)，为红色固体，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤6
Figure BDA0003027048450002951
在-20℃向1-(3-甲氧基-7-硝基-吩噻嗪-10-基)乙酮(3.60g，11.4mmol，1.00当量)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中加入三溴化硼(8.55g，34.1mmol，3.00当量)的二氯甲烷(50mL)溶液。将混合物在-20℃搅拌30min，然后在14℃搅拌2h。通过加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应混合物，用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用二氯甲烷(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化。获得化合物1-(3-羟基-7-硝基-吩噻嗪-10-基)乙酮(2.30g，7.61mmol，67％收率)，为棕色固体。
步骤7
Figure BDA0003027048450002952
向1-(3-羟基-7-硝基-吩噻嗪-10-基)乙酮(150mg，0.50mmol，1.00当量)和2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(186mg，0.50mmol，1.00当量)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入碳酸铯(485mg，1.49mmol，3.00当量)。将混合物在85℃搅拌1h。通过加入水(100mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并进一步用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化。获得化合物2-[2-[2-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(220mg，粗产物)，为棕色油状物。
步骤8
Figure BDA0003027048450002961
向2-[2-[2-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸叔丁酯(220mg，0.48mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入三氟乙酸(1.08g，9.51mmol，20.00当量)。将混合物在14℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Boston Green ODS 150*305u；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：38％-68％，10min)纯化。获得化合物2-[2-[2-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(40mg，0.10mmol，21％收率)，为棕色固体。
步骤9
Figure BDA0003027048450002962
向2-[2-[2-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸(40mg，0.10mmol，1.00当量)和(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(47mg，0.10mmol，1.00当量)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中加入羟基苯并三唑(13mg，0.10mmol，1.00当量)、碳二亚胺盐酸盐(23mg，0.12mmol，1.20当量)和二异丙基乙胺(13mg，0.10mmol，1.00当量)。将混合物在40℃搅拌12h，然后加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并进一步用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：45％-75％，10.5min)纯化。获得化合物(2S，4R)-1-[(2S)-3，3-二甲基-2-[[2-[2-[2-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(15mg，0.02mmol，19％收率)，为棕色固体。
按照上述针对示例性化合物8的方法制备示例性化合物9、10、11和13。
示例性化合物13的示例性合成
Figure BDA0003027048450002971
步骤1
Figure BDA0003027048450002972
在25℃和氮气下，向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(5g，25.7mmol，4.4mL，1当量)和4-甲基苯磺酰氯(1.23g，6.4mmol，0.25当量)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中一次性加入三乙胺(1.30g，12.9mmol，1.8mL，0.5当量)。将混合物在25℃搅拌12h。将混合物用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，得到4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酯(1.98g，5.68mmol，22％收率)，为无色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450002973
在氮气下，在15℃向4-羟基苯-1，2-二羧酸二甲酯(500mg，2.38mmol，1.00当量)和4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酯(828mg，2.38mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中一次性加入碳酸铯(1.55g，4.76mmol，2.00当量)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。将混合物冷却至25℃，并且倒入冰水(w/w＝1/1)(20mL)内且搅拌10min。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(30mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Waters Xbridge150*5010um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：15％-45％，11.5min)纯化，得到4-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(262mg，0.67mmol，29％收率)，为黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450002981
在15℃和氮气下，向4-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(261mg，0.67mmol，1.00当量)、对甲苯磺酰氯(193mg，1.01mmol，1.50当量)和三乙胺(205mg，2.03mmol，3.00当量)在二氯甲烷(6mL)中的混合物中一次性加入N，N--二甲基氨基吡啶(8.25mg，0.06mmol，0.1当量)。将混合物在15℃搅拌6h。将混合物冷却至25℃，并在45℃减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-[2-[2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(216mg，0.39mmol，59％收率)，为黄色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450002982
在15℃和氮气下，向4-[2-[2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(115mg，0.21mmol，1.00当量)和1-(3-羟基-7-硝基-吩噻嗪-10-基)乙酮(64mg，0.21mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中一次性加入碳酸铯(138mg，0.42mmol，2.00当量)。将混合物在85℃搅拌2h。将混合物冷却至25℃，并且倒入冰水(w/w＝1/1)(30mL)内且搅拌15min。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(30mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-[2-[2-[2-[2-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(43mg，0.06mmol，30％收率)，为棕色固体。
步骤5
Figure BDA0003027048450002983
在15℃和氮气下，向4-[2-[2-[2-[2-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(43mg，0.06mmol，1.00当量)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(22mg，0.13mmol，2.00当量，盐酸盐)在吡啶(5mL)中的混合物中一次性加入碘化锂(137mg，1.03mmol，15当量)。将该混合物在130℃搅拌10h。将混合物冷却到25℃并在45℃减压浓缩，将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10/1)纯化，得到2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[2-[2-[2-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚啉-1，3-二酮(27mg，0.03mmol，57％收率)，为红色固体。
按照上述针对示例性化合物13的方法制备示例性化合物14。
示例性化合物16的示例性合成
Figure BDA0003027048450002991
步骤1
Figure BDA0003027048450002992
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙酯(6g，17.22mmol，1当量)中加入33重量％甲胺的EtOH溶液(16.21g，172.2mmol，10当量)。将混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到2-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(4.6g，粗产物)，为淡黄色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450002993
在0℃向2-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(3.86g，18.6mmol，1当量)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.88g，22.4mmol，5.13mL，1.2当量)，并将混合物在15℃搅拌16h。TLC显示一些起始材料剩余，因此加入三乙胺(3.77g，37.25mmol，5.18mL，2当量)，并将混合物在15℃再搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/3)纯化，得到N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基羧酸叔丁酯(5.74g，粗产物)，为淡黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003001
在15℃向N-[2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基羧酸叔丁酯(1g，3.25mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三乙胺(987mg，9.76mmol，1.36mL，3当量)和对甲苯磺酰氯(1.24g，6.51mmol，2当量)，然后将混合物在此温度下搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化。获得4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基乙酯(1.09g，2.36mmol，72％收率)，为淡黄色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003002
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(351mg，0.76mmol，1.1当量)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(190mg，0.69mmol，1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(191mg，1.39mmol，2当量)。然后将反应混合物在50℃搅拌12h。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物用半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30ACN％-60ACN％，20min；50％min)纯化，得到N--[2-[2-[2-[2-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基羧酸叔丁酯(205mg，0.35mmol，50％收率)，为无色油状物。
步骤5
Figure BDA0003027048450003011
在0℃向10H-吩噻嗪(5g，25.09mmol，1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中加入氢化钠(722mg，60％矿物油悬浮液，18.07mmol，0.72当量)，并将混合物在氮气下搅拌0.5H。然后向混合物中加入1，3-二溴丙烷(25.33g，125.46mmol，12.79mL，5当量)，将混合物加热至50℃并搅拌6h。将混合物冷却至25℃并倒入饱和氯化铵溶液(30mL)中，并搅拌15min。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，10/1)纯化，得到10-(3-溴丙基)吩噻嗪(1.6g，5.00mmol，19％收率)，为黄色油状物。
步骤6
Figure BDA0003027048450003012
向2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(150mg，0.30mmol，1当量)和10-(3-溴丙基)吩噻嗪(192mg，0.60mmol，2当量)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碘化钾(5mg，0.03mmol，0.1当量)和N，N-二异丙基乙胺(116mg，0.9mmol，0.16mL，3当量)。将混合物在100℃搅拌8h。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[2-[2-[2-[甲基(3-吩噻嗪-10-基丙基)氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚啉-1，3-二酮(38mg，0.05mmol，17％收率)，为黄色固体。
按照针对示例性化合物16所述的方法制备示例性化合物15。
示例性化合物17的示例性合成
Figure BDA0003027048450003021
步骤1
Figure BDA0003027048450003022
向250-mL圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(150mL)中的4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10g，40.93mmol，1当量)和TEA(12.4g，122.78mmol，3当量)，在室温下向其中分多批加入4-甲基苯-1-磺酰氯(11.8g，61.80mmol，1.51当量)。然后加入DMAP(0.5g，4.09mmol，0.1当量)，将所得混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.8g，49％)，为棕色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450003023
向100mL圆底烧瓶中加入3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(1.4g，6.76mmol，1.35当量)的DMF(20mL)溶液，在0℃向其中缓慢加入NaH(400mg，10.04mmol，2.00当量，60％)，将所得混合物在0℃搅拌30min，然后在0℃向其中滴加4-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，5.02mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液，将反应混合物在50℃搅拌12h，然后在0℃用水/冰(10mL)淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯(50×3mL)萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得到4-[3-([1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg，29％)，为黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003031
在氮气气氛下，向50mL圆底烧瓶中加入在MeOH(20mL)中的4-[3-([1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.15mmol，1当量)和Pd/C(10％，245.5mg，2.31mmol，2.00当量)。然后将烧瓶抽真空并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气气氛下使用氢气球在室温下氢化5h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩。获得4-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，46％)，为黄色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003032
向在氮气气氛下吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中，加入2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(7.3g，29.90mmol，1当量)、(4-溴苯基)硼酸(8.4g，0.04mmol，1.40当量)、K2CO3(8.3g，60.06mmol，2.01当量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(500mg，0.68mmol，0.02当量)的二噁烷(100mL)溶液和H2O(20mL)。将所得混合物在90℃油浴中搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，并通过加入水(200mL)淬灭。过滤除去不溶性固体，将滤液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将所得混合物用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚1∶1(100mL)洗脱。获得4g 2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑，为棕色固体。
步骤5
Figure BDA0003027048450003033
向10-mL小瓶中加入4-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.70mmol，1当量)、2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(222.8mg，0.70mmol，1.00当量)、Cs2CO3(113.4mg，0.35mmol，2当量)、RuPhos预催化剂(58.2mg，0.07mmol，0.1当量)的甲苯(5mL)溶液。在100℃和氮气气氛下搅拌所得混合物16h，然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/MeOH(10∶1)洗脱，得到4-[3-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，43％)，为黄色固体。
步骤6
Figure BDA0003027048450003041
向50mL圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(10mL)中的4-[3-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.37mmol，1当量)，在室温下向其中加入TFA(3mL)。将所得混合物在25℃搅拌2h，然后真空浓缩。由此获得6-甲氧基-2-(4-[3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]氮杂环丁烷-1-基]苯基)-1，3-苯并噻唑三氟乙酸盐(粗产物，200mg)，为黄色固体。
步骤7
Figure BDA0003027048450003042
在氮气气氛下，向10mL小瓶中加入6-甲氧基-2-(4-[3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]氮杂环丁烷-1-基]苯基)-1，3-苯并噻唑(100mg，0.23mmol，1当量)、2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(75.6mg，0.27mmol，1.20当量)、DIEA(0.3mL)的DMSO(3mL)溶液。在氮气气氛下，将所得混合物在130℃搅拌3h。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：XBridge Prep OBD C18柱30*50mm 5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：在8min内49％B到69％B；254nm；Rt：7.93min。冷冻干燥后，得到24.7mg(40％)2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-[4-[3-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)丙基]哌嗪-1-基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮，为黄色固体。
示例性化合物19的示例性合成
Figure BDA0003027048450003051
步骤1
Figure BDA0003027048450003052
在0℃向3-苄氧基环丁醇(7.5g，42.08mmol，1当量)和4-硝基苯甲酸(8.44g，50.50mmol，1.2当量)的四氢呋喃(70mL)溶液中加入三苯膦(13.24g，50.50mmol，1.2当量)和偶氮二羧酸二异丙酯(10.21g，50.50mmol，9.82mL，1.2当量)。将混合物在20℃搅拌8h。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至6∶1)纯化。获得4-硝基苯甲酸(3-苄氧基环丁基)酯(7.7g，23.5mmol，55％收率)，为淡黄色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450003053
向4-硝基苯甲酸(3-苄氧基环丁基)酯(7.7g，23.52mmol，1当量)的甲醇(100mL)溶液中加入甲醇钠(12.71g，235mmol，10当量)。将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物浓缩以除去甲醇，然后用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1∶1)，得到3-苄氧基环丁醇(7.1g)，为淡黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003061
在15℃向3-苄氧基环丁醇(7.1g，39.84mmol，1当量)和吡啶-4-醇(5.68g，59.76mmol，1.5当量)的四氢呋喃(100mL)溶液中一次性加入三苯基膦(12.54g，47.80mmol，1.2当量)和偶氮二羧酸二异丙酯(9.67g，47.80mmol，9.29mL，1.2当量)，并将混合物在50℃搅拌16h。减压浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃。将水(50mL)倒入混合物内且搅拌1min。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，然后通过石油醚/乙酸乙酯＝5/1研磨，得到粗产物，将其通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP250*80mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-45％，35min，40％min)纯化。获得4-(3-苄氧基环丁氧基)吡啶(4.63g，18.13mmol，45％收率)，为淡黄色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003062
向4-(3-苄氧基环丁氧基)吡啶(4.63g，18.13mmol，1当量)的甲苯(70mL)溶液中加入苄基溴(3.10g，18.13mmol，2.15mL，1当量)。将混合物在80℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物，以除去甲苯。将粗产物用石油醚(80mL)研磨。获得1-苄基-4-(3-苄氧基环丁氧基)吡啶-1-鎓(6.3g，粗产物)，为白色固体，无需纯化而使用。
步骤5
Figure BDA0003027048450003063
在0℃向1-苄基-4-(3-苄氧基环丁氧基)吡啶-1-鎓(6.28g，18.13mmol，1当量)的乙醇(120mL)溶液中加入硼氢化钠(4.11g，108.8mmol，6当量)。将混合物在15℃搅拌4h。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后浓缩除去乙醇，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化。获得1-苄基-4-(3-苄氧基环丁氧基)-3，6-二氢-2H-吡啶(4.33g，12.4mmol，68％收率)，为淡黄色固体。
步骤6
Figure BDA0003027048450003071
在氮气气氛下，向1-苄基-4-(3-苄氧基环丁氧基)-3，6-二氢-2H-吡啶(4.13g，11.82mmol，1当量)在乙醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入20％氢氧化钯/碳(1g)、10％钯/碳(1g)和二碳酸二叔丁酯(5.16g，23.64mmol，5.43mL，2当量)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫三次。将混合物在35℃在氢气(50psi)下搅拌16h。过滤反应混合物且浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1洗脱。获得4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，6.26mmol，53％收率)，为白色固体。
步骤7
Figure BDA0003027048450003072
在15℃和氮气下，向4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.11mmol，1当量)和1-(3-羟基-7-硝基-吩噻嗪-10-基)乙酮(367mg，1.22mmol，1.1当量)在甲苯(5mL)中的混合物中一次性加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(418mg，1.66mmol，1.5当量)和三丁基膦(335mg，1.66mmol，0.41mL，1.5当量)。将混合物在110℃搅拌16h。浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/2)纯化，得到700mg粗产物，然后通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化。获得4-[3-(10-乙酰基-7-硝基-吩噻嗪-3-基)氧基环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(227mg，0.36mmol，32％收率)，为红色固体。
步骤8
Figure BDA0003027048450003073
向4-[3-(10-乙酰基-7-硝基-吩噻嗪-3-基)氧基环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(225mg，0.40mmol，1当量)的甲醇(15mL)混合物中一次性加入碳酸钾(167mg，1.21mmol，3当量)，然后在15℃搅拌10h。将反应混合物用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化。获得4-[3-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(177mg，0.34mmol，85％收率)，为红色胶状物。
步骤9
Figure BDA0003027048450003081
向4-[3-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(127mg，0.25mmol，1当量)的二氯甲烷(5mL)溶液中一次性加入盐酸(4M的二噁烷溶液，12.7mL，205当量)。将混合物在20℃搅拌1h。浓缩反应混合物，得到残余物。获得3-硝基-7-[3-(4-哌啶氧基)环丁氧基]-10H-吩噻嗪(120mg，粗产物，盐酸盐)，为红色固体，无需纯化而使用。
步骤10
Figure BDA0003027048450003082
向1，5-二溴戊烷(377mg，1.64mmol，0.22mL，0.9当量)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.82mmol，1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)混合物中一次性加入碳酸钾(252mg，1.82mmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倒入1M盐酸(40mL)中，然后用20mL水稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，然后通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)获得粗产物，然后将粗产物通过半制备型反相HPLC(33-63％乙腈+0.225％甲酸水溶液，25min内)纯化。获得5-(5-溴戊氧基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(220mg，0.52mmol，28％收率)，为淡黄色固体。
步骤11
Figure BDA0003027048450003091
向3-硝基-7-[3-(4-哌啶氧基)环丁氧基]-10H-吩噻嗪(100mg，0.22mmol，1当量，盐酸盐)和5-(5-溴代戊氧基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(98mg，0.23mmol，1.05当量)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(86mg，0.66mmol，0.12mL，3当量)，然后在80℃搅拌16h。将反应混合物用10mL水稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到粗产物。将粗产物通过半制备型反相HPLC(35-65％乙腈+0.225％甲酸水溶液，9min内)纯化。获得2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[5-[4-[3-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]异吲哚啉-1，3-二酮(24mg，0.03mmol，13％收率，甲酸酯)，为暗红色固体。
示例性化合物18的示例性合成
Figure BDA0003027048450003092
步骤1
Figure BDA0003027048450003093
将2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(1g，2.64mmol，1当量，盐酸盐)、2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(1.56g，7.92mmol，1.2mL，3当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.71g，13.20mmol，2.30mL，5当量)置于微波管的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中。将密封管在微波辐射下在100℃下加热2小时。将反应液用水(50mL)稀释，并将有机层用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物用半制备型反相HPLC(柱：Kromasil 250*50mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：6ACN％-36ACN％，27min)纯化，得到5-[4-(2，2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(890mg，1.94mmol，74％收率)，为黄色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450003101
向5-[4-(2，2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，0.87mmol，1当量)的四氢呋喃(13mL)溶液中加入硫酸溶液(2M，13mL，29.80当量)。将反应混合物在60℃下搅拌14小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液将反应溶液的pH调节至7。将有机层用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙醛(140mg，0.36mmol，42％收率)，为黄色固体。
步骤3
Figure BDA0003027048450003102
向3-硝基-7-[3-(4-哌啶氧基)环丁氧基]-10H-吩噻嗪盐酸盐(43mg，0.09mmol，1当量)的二氯甲烷(5mL)和甲醇(2mL)溶液中加入三乙胺(19mg，0.19mmol，0.03mL，2当量)，并在20℃搅拌0.5h。然后加入2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙醛(36mg，0.09mmol，1当量)，并在20℃再搅拌0.5h。之后，在0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol，3当量)，并在20℃搅拌5h。将反应混合物用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过半制备型反相HPLC(25-55％乙腈+0.225％甲酸水溶液，9min内)纯化。获得2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[2-[4-[3-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]乙基]哌嗪-1-基]异吲哚啉-1，3-二酮(16mg，0.02mmol，19％收率，甲酸酯)，为红色固体。
示例性化合物20的示例性合成
Figure BDA0003027048450003111
步骤1
Figure BDA0003027048450003112
在氮气下，向1-(3-甲氧基-7-硝基-吩噻嗪-10-基)乙酮(1.6g，5.06mmol，1当量)在乙醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入10％活性炭载钯催化剂(100mg)。将悬浮液真空脱气并用氢气吹扫3次。将混合物在25℃在氢气(50psi)下搅拌12h。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到1-(3-氨基-7-甲氧基-吩噻嗪-10-基)乙酮(1.2g，3.56mmol)，为棕色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450003113
向1-(3-氨基-7-甲氧基-吩噻嗪-10-基)乙酮(1.2g，4.19mmol，1当量)的乙腈(10mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(790mg，12.57mmol，3当量)和乙酸(251mg，4.19mmol，239L，1当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后加入甲醛(5.10g，62.86mmol，4.68mL，37％水溶液，15当量)，并将混合物在25℃搅拌5h。通过加入水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(100mL×3)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至3∶1)纯化。获得化合物1-[3-(二甲基氨基)-7-甲氧基-吩噻嗪-10-基]乙酮(270mg，0.85mmol，20％收率)，为带蓝色的油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003121
在-20℃向1-[3-(二甲基氨基)-7-甲氧基-吩噻嗪-10-基]乙酮(280mg，0.89mmol，1当量)的二氯甲烷(8mL)混合物中加入三溴化硼(1.12g，4.45mmol，0.43mL，5当量)，然后将混合物在14℃搅拌0.5h。在0℃用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化。获得化合物1-[3-(二甲基氨基)-7-羟基-吩噻嗪-10-基]乙酮(170mg，0.56mmol，63％收率)，为带蓝色的油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003122
将4-[2-[2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(150mg，0.27mmol，1当量)、1-[3-(二甲基氨基)-7-羟基-吩噻嗪-10-基]乙酮(85.85mg，0.28mmol，1.03当量)和碳酸铯(180mg，0.55mmol，2当量)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在85℃和氮气下搅拌1h。将残余物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(9％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化。获得化合物4-[2-[2-[2-[2-[10-乙酰基-7-(二甲基氨基)吩噻嗪-3-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-1，2-二羧酸二甲酯(130mg，0.19mmol，70％收率)，为带蓝色的油状物。
步骤5
Figure BDA0003027048450003131
将4-[2-[2-[2-[2-[10-乙酰基-7-(二甲基氨基)吩噻嗪-3-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(60mg，0.09mmol，1当量)和氢溴酸(357mg，2.12mmol，0.24mL，48％水溶液，23.65当量)在乙醇(1mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在80℃搅拌1h。在0℃通过加入碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化。获得化合物4-[2-[2-[2-[2-[[7-(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-3-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(36mg，0.05mmol，64％收率)，为带蓝色的油状物。
步骤6
Figure BDA0003027048450003132
将4-[2-[2-[2-[2-[[7-(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-3-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1，2-二羧酸二甲酯(80mg，0.12mmol，1当量)、3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐(42mg，0.25mmol，2当量)和碘化锂(205mg，1.53mmol，12当量)在吡啶(8mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫3次，然后将混合物在130℃搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，9min)纯化。获得5-[2-[2-[2-[2-[[7-(二甲氨基)-10H-吩噻嗪-3-基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(10.6mg，0.01mmol，11％收率，甲酸酯)，为深蓝色固体。
按照上述针对示例性化合物20的方法制备示例性化合物21。
示例性化合物22的示例性合成
Figure BDA0003027048450003141
步骤1
Figure BDA0003027048450003142
将吡啶-4-醇(4.12g，43.30mmol，1.5当量)、3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g，28.87mmol，1当量)、三苯基膦(9.09g，34.64mmol，1.2当量)和偶氮二羧酸二异丙酯(7.00g，34.64mmol，6.7mL，1.2当量)在四氢呋喃(80mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫3次，然后将混合物在50℃和氮气气氛下搅拌16h。通过添加水(200mL)来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL×3)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：10％-40％，25min，55％min)深度纯化，产生3-(4-吡啶氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.71g，15.90mmol，78％收率，甲酸酯)，为淡黄色胶状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450003143
向3-(4-吡啶氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.71g，15.90mmol，1当量)的甲苯(47mL)溶液中加入苄基溴(2.72g，15.90mmol，1.9mL，1当量)。将反应在80℃下搅拌14小时。将反应溶液真空浓缩，得到残余物，将其用乙酸乙酯(80mL)研磨，过滤，得到粗的3-(1-苄基吡啶-1-鎓-4-基)氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.55g)，为白色固体。
步骤3
Figure BDA0003027048450003151
在0℃向3-(1-苄基吡啶-1-鎓-4-基)氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.05g，17.72mmol，1当量)的乙醇(120mL)溶液中加入硼氢化钠(4.02g，106.3mmol，6当量)。将反应在10℃搅拌3h。用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应溶液。将反应混合物浓缩以除去溶剂，然后用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将得到的将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至1∶1)纯化，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*80mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：30ACN％-60ACN％，20min；50％min)纯化，得到3-[(1-苄基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.34g，3.89mmol，21％收率)，为淡黄色胶状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003152
在氮气下，向3-[(1-苄基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.34g，3.89mmol，1当量)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入20％的活性炭载氢氧化钯催化剂(200mg)和10％的活性炭载钯催化剂(200mg)。将悬浮液真空脱气并用氢气吹扫三次。将反应混合物在35℃在氢气(50psi)下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到粗3-(4-哌啶氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(830mg，3.24mmol)，为淡黄色胶状物。
步骤5
Figure BDA0003027048450003153
向3-(4-哌啶氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(242mg，0.95mmol，1当量)和5-(5-溴戊氧基)-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，0.95mmol，1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入二异丙基乙胺(366mg，2.84mmol，0.5mL，3当量)。将反应溶液在80℃搅拌14h。将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩获得残余物，将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到3-[[1-[5-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基戊基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.42mmol，45％收率)，为黄色固体。
步骤6
Figure BDA0003027048450003161
向3-[[1-[5-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧基戊基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.43mmol，1当量)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(924mg，8.10mmol，0.6mL，18.7当量)。将反应溶液在20℃搅拌1h。向反应物中加入更多的三氟乙酸(924mg，8.10mmol，0.6mL，18.6当量)，并将反应物在20℃再搅拌1h。将反应溶液真空浓缩，得到残余物，将其用纯水(30mL)稀释并冻干，产生粗5-[5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-哌啶基]戊氧基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮，为棕色固体。
步骤7
Figure BDA0003027048450003162
向5-[5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-哌啶基]戊氧基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(110mg，0.22mmol，1当量)和10-(3-溴丙基)吩噻嗪(85mg，0.26mmol，1.2当量)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物中加入碳酸钾(61mg，0.44mmol，2当量)和碘化钾(4mg，0.022mmol，0.1当量)。将反应在60℃下搅拌2小时。过滤反应混合物，用三氟乙酸将滤液的pH调节至4～5，并将溶液在真空下浓缩，得到残余物。将残余物用制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：17％-47％，10min)纯化，得到2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[5-[4-[1-(3-吩噻嗪-10-基丙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-1-哌啶基]戊氧基]异吲哚啉-1，3-二酮(94mg，三氟乙酸盐)，为黄色固体。
示例性化合物23的示例性合成
Figure BDA0003027048450003171
步骤1
Figure BDA0003027048450003172
向3-(4-哌啶氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(93mg，0.36mmol，1当量)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(74mg，0.73mmol，0.1mL，2当量)，并将混合物在20℃搅拌0.5h。然后加入2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙醛(140mg，0.36mmol，1当量)的二氯甲烷(6mL)溶液，并将混合物在20℃再搅拌0.5h。之后，在0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(232mg，1.09mmol，3当量)，并将混合物在20℃搅拌1h。将反应溶液用水(30mL)稀释。有机层用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，9min)纯化，得到3-[[1-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.22mmol，62％收率)，为黄色固体。
将3-[[1-[2-[4-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-基]乙基]-4-哌啶基]氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯转化为最终化合物，按照上面关于示例性化合物22所述的方法，制备5-(4-(2-(4-((1-(3-(10H-吩噻嗪-10-基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(示例性化合物23)。
示例性化合物24的示例性合成
Figure BDA0003027048450003181
步骤1
Figure BDA0003027048450003182
向250-mL圆底烧瓶中加入4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10g，40.93mmol，1当量)和TEA(12.4g，122.78mmol，3当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液，向其中分多批加入4-甲基苯-1-磺酰氯(11.8g，61.80mmol，1.51当量)。然后加入DMAP(0.5g，4.09mmol，0.1当量)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，得到4-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.8g，49％)，为棕色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450003183
向100mL圆底烧瓶中加入(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁-1-醇(1.2g，6.73mmol，1.34当量)的DMF(40mL)溶液，在0℃向其中加入NaH(401mg，10.04mmol，2.00当量，60％)。将所得混合物搅拌30min，然后在0℃向其中加入4-[3-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，5.02mmol，1当量)。将反应混合物在50℃再搅拌6h。然后用水/冰淬灭反应，并将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3∶1)洗脱，得到4-[3-[(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600mg，23％)，为黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003191
向50-mL容器中加入4-[3-[(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.98mmol，1当量)的MeOH(20mL)溶液，在室温和氮气气氛下向其中加入10％Pd/C(421mg)。将容器抽真空并用氢气冲洗，重复该顺序3次。然后将所得混合物在50atm氢气气氛下在55℃氢化2天。过滤除去固体，用MeOH(100mL 3)冲洗。将滤液真空浓缩，将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：XBridge Prep OBD C18柱30*50mm 5um；流动相A：水(含10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内60％B到85％B；254nm；Rt：254min。由此获得4-[3-[(1s，3s)-3-羟基环丁氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(380mg，49％)，为灰白色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003192
向氮气气氛下进行吹洗并保持的20mL小瓶中加入4-[3-[(1s，3s)-3-羟基环丁氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.95mmol，1当量)、2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-醇(258mg，0.95mmol，1.00当量)和PPh3(375mg，1.43mmol，1.5当量)的甲苯(10mL)溶液。然后加入DIAD(289mg，1.43mmol，1.5当量)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得到4-[3-[(1r，3r)-3-([2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基)环丁氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(280mg，47％)，为黄色油状物。
步骤5
Figure BDA0003027048450003193
向25mL圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(10mL)中的4-[3-[(1r，3r)-3-([2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基)环丁氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.05mmol，1当量)，在室温下向其中加入TFA(4mL)。将所得混合物搅拌2h，然后真空浓缩。获得N，N-二甲基-4-[6-[(1r，3r)-3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]环丁氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基]苯胺(300mg，粗产物)，为黄色固体。
步骤6
Figure BDA0003027048450003201
在室温下，向10-mL小瓶中加入N，N-二甲基-4-[6-[(1r，3r)-3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]环丁氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基]苯胺(270mg，0.58mmol，1当量)、2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(191.8mg，0.69mmol，1.20当量)和DIEA(0.9mL，6.96mmol，9.41当量)的DMSO(5mL)溶液。将所得混合物在130℃搅拌3h，然后冷却至室温，并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化：XBridge Prep OBD C18Column 30*150mm 5um；流动相A：水(含10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内54％B到74％B；检测器：UV254nm；Rt：254min。获得42.7mg(10％)2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-[3-[(1r，3r)-3-([2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基)环丁氧基]丙基]哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮，为黄色固体。
示例性化合物25的示例性合成
Figure BDA0003027048450003202
步骤1
Figure BDA0003027048450003211
向在氮气气氛下吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中加入2-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(7.3g，29.9mmol，1.0当量)、(4-溴苯基)硼酸(8.4g，41.8mmol，1.40当量)、K2CO3(8.3g，60.1mmol，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(500mg，0.68mmol，0.02当量)的二噁烷(100mL)溶液和H2O(20mL)溶液。将所得混合物在90℃油浴中搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，并用水(200mL)淬灭。过滤除去不溶性固体，将滤液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱。获得4g(粗)2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑，为棕色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450003212
向250-mL圆底烧瓶中，加入戊烷-1，5-二醇(6g，57.61mmol，1.00当量)氧化银(20g)和碘化钾(2.9g)的二氯甲烷(100mL)溶液，在室温下向其中加入4-甲苯磺酰氯(10.96g，57.49mmol，1.00当量)。所得混合物在25℃搅拌4h，滤出固体，并浓缩滤液。将残留物用水(50mL)稀释，并将混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脱。获得6.1g(41％)5-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]戊-1-醇，为无色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003213
向100mL圆底烧瓶中加入2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(3g，10.9mmol，1当量)的DMF(50mL)、K2CO3(3.0g，21.9mmol，2.0当量)和5-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]戊-1-醇(8.5g，32.9mmol，3.0当量)溶液。将所得混合物在60℃搅拌16h，然后通过在室温下加入水(50mL)淬灭反应，将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-[(5-羟基戊基)氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(1.5g，38％)，为黄色固体。
步骤4
Figure BDA0003027048450003221
向250-mL圆底烧瓶中加入2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-[(5-羟基戊基)氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(2g，5.55mmol，1当量)、Et3N(1.7g，16.65mmol，3.0当量)和DMAP(67.8mg，0.55mmol，0.1当量)的二氯甲烷(40mL)溶液，在室温下向其中加入TsCl(1.3g，6.82mmol，1.23当量)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得到5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]戊基4-甲基苯-1-磺酸酯(1.8g，63％)，为黄色固体。
步骤5
Figure BDA0003027048450003222
向在惰性氮气气氛下吹扫并保持的500-mL圆底烧瓶中，加入3-(哌啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g，19.5mmol，1当量)和TEA(6mL)的二氯甲烷(100mL)溶液，向其中缓慢加入CbzCl(4.0g，23.4mmol，1.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后通过加入水(100mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱。获得2.3g(30％)苄基-4-([1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)哌啶-1-羧酸酯，为黄色油状物。
步骤6
Figure BDA0003027048450003223
向100mL圆底烧瓶中，加入苄基-4-([1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(500mg，1.28mmol，1当量)的二氯甲烷(40mL)溶液，向其中加入TFA(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并用水(10mL)稀释。用TEA将混合物的pH值调节至7，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱。获得400mg(粗)4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)哌啶-1-羧酸苄酯，为黄色油状物。
步骤7
Figure BDA0003027048450003231
向在惰性氮气气氛下吹扫并保持的25-mL微波管中加入苄基-4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(1g，3.44mmol，1当量)、Cs2CO3(4.5g，13.78mmol，4.00当量)、2-(4-溴苯基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(1.1g，3.44mmol，1.00当量)、RuPhos钯预催化剂(0.3g，0.34mmol，0.1当量)的甲苯(8mL)溶液。将所得混合物在100℃搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(100∶1)洗脱。获得500mg(27％，用于2个步骤)苄基-4-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)哌啶-1-羧酸酯，为黄色固体。
步骤8
Figure BDA0003027048450003232
在100mL圆底烧瓶中，加入苄基-4-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(600mg，1.13mmol，1当量)的THF(10mL)溶液，在0℃滴加LiEt3BH/THF(1M，7mL)，将获得的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物中的固体滤出，用DMF冲洗。浓缩滤液，将残余物施加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脱。由此产生380mg(85％)的6-甲氧基-2-[4-[3-(哌啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]-1，3-苯并噻唑，为黄绿色固体。
步骤9
Figure BDA0003027048450003241
向在惰性氮气气氛下吹扫并保持的25-mL微波管中加入6-甲氧基-2-[4-[3-(哌啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]-1，3-苯并噻唑(70mg，0.18mmol，1.0当量)、K2CO3(73mg，0.53mmol，3.0当量)、5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]戊基4-甲基苯-1-磺酸酯(91.1mg，0.18mmol，1.0当量)和NaI(26.5mg，0.18mmol，1当量)在CH3CN(5mL)中的混合物。将所得混合物在40℃搅拌过夜，然后加热至70℃并在70℃再搅拌5h。滤出固体，并将滤液真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm 5um；流动相，8min内乙腈水溶液(含10mmoL/L NH4HCO3)，49％至69％梯度；检测器，UV。获得49mg(33％)2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-([5-[4-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)哌啶-1-基]戊基]氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色固体。
示例性化合物26的示例性合成
Figure BDA0003027048450003242
步骤1
Figure BDA0003027048450003251
向在惰性氮气气氛下吹扫并保持的25-mL密封管中加入6-甲氧基-2-[4-[3-(哌啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]-1，3-苯并噻唑(110mg，0.28mmol，1当量)、K2CO3(115mg，0.83mmol，3当量)、叔丁基-4-(2-氯乙基)哌嗪-1-羧酸酯(69mg，0.28mmol，1当量)和NaI(4.2mg，0.03mmol，0.1当量)的CH3CN(5mL)溶液。所得混合物在40℃搅拌16h，滤出固体，并浓缩滤液。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱的硅胶柱上。由此获得178mg叔丁基-4-[2-[4-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)哌啶-1-基]乙基]哌嗪-1-羧酸酯，为黄绿色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450003252
向50mL圆底烧瓶中加入叔丁基-4-[2-[4-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)哌啶-1-基]乙基]哌嗪-1-羧酸酯(178mg，0.29mmol，1当量)的DCM(25mL)溶液，向其中加入TFA(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后真空浓缩。由此获得130mg(粗)6-甲氧基-2-[4-[3-([1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]哌啶-4-基]氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]-1，3-苯并噻唑，为红色固体。
步骤3
Figure BDA0003027048450003253
向在惰性氮气气氛下吹扫并保持的25-mL管中加入6-甲氧基-2-[4-[3-([1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]哌啶-4-基]氧基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]-1，3-苯并噻唑(130mg，粗)、DIEA(1mL)和2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮(94.7mg，0.34mmol，1.16当量)的DMSO(5mL)溶液。在130℃用微波辐射反应混合物2h，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm 5um；流动相、水(含10mmol/L NH4HCO3)和CAN，在8min内44％至64％CAN；检测器，UV。由此获得45.7mg(10％)2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-[2-[4-([1-[4-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)哌啶-1-基]乙基]哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮，为黄色固体。
示例性化合物27的示例性合成
Figure BDA0003027048450003261
步骤1
Figure BDA0003027048450003262
向250-mL圆底烧瓶中加入(1r，3r)-3-(苄氧基)环丁-1-醇(8g，44.9mmol，1当量)、吡啶-4-醇(4.27g，44.9mmol，1当量)、PPh3(17.66g，67.3mmol，1.5当量)、DIAD(10.89g，53.9mmol，1.2当量)在甲苯(20mL)中。将所得溶液在油浴中在110℃搅拌过夜。通过加入水(20mL)淬灭混合物。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱。获得11.4g(99％)4-[(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基]吡啶，为黄色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450003263
向250-mL圆底烧瓶中加入4-[(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基]吡啶(11.4g，44.7mmol，1当量)、(溴甲基)苯(8.40g，49.1mmol，1.1当量)的二氯甲烷(20mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱。获得15g(97％)的1-苄基-4-[(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基]吡啶-1-鎓，为白色固体。
步骤3
Figure BDA0003027048450003271
向250mL圆底烧瓶中加入1-苄基-4-[(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基]吡啶-1-鎓(15g，43.3mmol，1当量)的甲醇(20mL)溶液，在其中缓慢加入硼氢化钠(3.29g，86.6mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩，然后加入水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上。获得9.2g(61％)的1-苄基-4-[(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基]-1，2，3，6-四氢吡啶，为黄色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003272
在250-mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，向其中加入1-苄基-4-[(1s，3s)-3-(苄氧基)环丁氧基]-1，2，3，6-四氢吡啶(9.2g，26.3mmol，1当量)的甲醇(30mL)溶液，向其中加入AcOH(0.5mL)和20％Pd(OH)2/C(3g)。然后将烧瓶抽真空并用氢气冲洗。将反应混合物在氢气气氛下于40℃氢化过夜，然后通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。由此产生5.2g粗(1s，3s)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁-1-醇，为黄色油状物。
步骤5
Figure BDA0003027048450003273
向250-mL圆底烧瓶中加入(1s，3s)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁-1-醇(5g，29.2mmol，1当量)的四氢呋喃(40mL)溶液，向其中加入NaOH(3.50g，87.6mmol，3当量)的H2O(10mL)和(Boc)2O(6.37g，29.2mmol，1.00当量)溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物并将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱。获得5.06g(64％)的4-[(1s，3s)-3-羟基环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。
步骤6
Figure BDA0003027048450003281
在50mL圆底烧瓶中，加入PPh3(291mg，1.11mmol，1.5当量)、DIEA(114mg，0.89mmol，1.2当量)、4-[(1s，3s)-3-羟基环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(201mg，0.74mmol，1当量)和2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-醇(200mg，0.74mmol，1当量)的四氢呋喃(15mL)溶液。将所得溶液在60℃油浴中搅拌4h。然后，通过添加水(10mL)来淬灭该反应。用乙酸乙酯(50mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱。合并收集的级分并浓缩。由此获得250mg(65％)4-[(1r，3r)-3-([2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基)环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体。
步骤7
Figure BDA0003027048450003282
在50mL圆底烧瓶中，加入4-[(1r，3r)-3-([2-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基)环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.48mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液，向其中加入三氟乙酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。浓缩混合物。获得240mg粗N，N-二甲基-4-[6-[(1r，3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基]苯胺三氟乙酸盐，为黄色固体。
步骤8
Figure BDA0003027048450003291
在50mL圆底烧瓶中，加入在乙腈(15mL)中的5-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基]戊基4-甲基苯-1-磺酸酯(220mg，0.43mmol，1当量)、K2CO3(177mg，1.28mmol，3当量)、N，N-二甲基-4-[6-[(1r，3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基]苯胺三氟乙酸(223mg，0.428mmol、1当量)、NaI(64mg，0.43mmol，1当量)。将所得混合物在油浴中在70℃搅拌16h。过滤反应混合物且浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Prep OBD C18柱30*150mm 5um；流动相A：水(含10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度：在8min内62％B到76％B；254nm；Rt：6.65min。冷冻干燥后，得到42.9mg(13％)2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-[(5-[4-[(1r，3r)-3-([2-[4-(二甲氨基)苯基]-1，3-苯并噻唑-6-基]氧基)环丁氧基]哌啶-1-基]戊基)氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮，为黄色固体。
示例性化合物28的示例性合成
Figure BDA0003027048450003292
示例性化合物29的示例性合成
Figure BDA0003027048450003293
根据下面的方案，使用类似于上面实施例所述的方法，制备化合物5-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
Figure BDA0003027048450003301
示例性化合物30的示例性合成
Figure BDA0003027048450003302
步骤1
Figure BDA0003027048450003303
在0℃向3-苄氧基环丁醇(5g，28.05mmol，1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(75mL)溶液中加入氢化钠(1.68g，42.08mmol，60％矿物油，1.5当量)，并将混合物在0℃搅拌0.5h。向混合物中加入3-溴丙-1-烯(3.39g，28.05mmol，1当量)，并将反应在15℃搅拌2h。通过在15℃加入氯化铵(200mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL×2)，在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)纯化，产生3-烯丙氧基环丁氧基甲苯(5.8g，26.57mmol，94％收率)，为无色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450003311
在0℃向(3-烯丙氧基环丁氧基)甲苯(5.8g，26.57mmol，1当量)的四氢呋喃(125mL)溶液中加入硼烷二甲基硫醚络合物(10M，5.3mL，2当量)，并将混合物在20℃搅拌1h。在0℃向该溶液中加入四水合过硼酸钠(12.26g，79.71mmol，15.3mL，3当量)在水(98mL)中的溶液，并在20℃搅拌反应2h。过滤该悬浮液，向滤液中加入饱和氯化铵(100mL)。将有机层用乙酸乙酯(800mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1至1∶1)纯化，得到3-(3-苄氧基环丁氧基)丙-1-醇(3.92g，16.59mmol，62％收率)，为无色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003312
在0℃向3-(3-苄氧基环丁氧基)丙-1-醇(3.92g，16.59mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(334mg，1.33mmol，0.08当量)，然后在0℃向该溶液中滴加3，4-二氢-2H-吡喃(2.09g，24.88mmol，2.3mL，1.5当量)的二氯甲烷(8mL)溶液，并在20℃搅拌反应14h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(30mL×2)洗涤。将有机相用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至10∶1)纯化，得到2-[3-(3-苄氧基环丁氧基)丙氧基]四氢吡喃(4.54g，14.17mmol，85％收率)，为无色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003313
在氮气下，向2-[3-(3-苄氧基环丁氧基)丙氧基]四氢吡喃(2.27g，7.08mmol，1当量)在甲醇(20mL)中的溶液中加入活性炭载钯催化剂(300mg，10％纯度)。将悬浮液真空脱气并用氢气吹扫三次。将反应混合物在15psi和20℃搅拌16h。过滤反应混合物且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至8∶1)，得到3g 3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)环丁醇，为无色胶状物。
步骤5
Figure BDA0003027048450003321
在25℃，在氮气下向1-(3-羟基-7-硝基-吩噻嗪-10-基)乙酮(680mg，2.25mmol，1当量)和3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)环丁醇(621mg，2.70mmol，1.2当量)的甲苯(10mL)溶液中依次加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(681mg，2.70mmol，1.2当量)和三丁基膦(546mg，2.70mmol，0.66mL，1.2当量)。将混合物在25℃搅拌10min，然后加热至110℃并搅拌16h。浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至1∶1)，得到粗产物，将其通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％，25min，45％min)纯化，得到1-[3-硝基-7-[3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)环丁氧基]吩噻嗪-10-基]乙酮(548mg，1.06mmol，47％收率)，为棕色油状物。
步骤6
Figure BDA0003027048450003322
在15℃向1-[3-硝基-7-[3-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)环丁氧基]吩噻嗪-10-基]乙酮(548mg，1.06mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中加入4-甲苯磺酸(37mg，0.21mmol，0.2当量)，并将混合物在15℃搅拌2h。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化反应混合物直到pH 8-9，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)，得到1-[3-[3-(3-羟基丙氧基)环丁氧基]-7-硝基-吩噻嗪-10-基]乙酮(387mg，0.90mmol，84％收率)，为红色油状物。
步骤7
Figure BDA0003027048450003323
在0℃向1-[3-[3-(3-羟基丙氧基)环丁氧基]-7-硝基-吩噻嗪-10-基]乙酮(387mg，0.90mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入三乙胺(182mg，1.80mmol，0.25mL，2当量)和对甲苯磺酰氯(257mg，1.35mmol，1.5当量)，然后将混合物在15℃搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化。获得4-甲基苯磺酸3-[3-(10-乙酰基-7-硝基-吩噻嗪-3-基)氧基环丁氧基]丙酯(305mg，0.52mmol，58％收率)，为红色油状物。另外，回收100mg起始材料。
步骤8
Figure BDA0003027048450003331
在15℃向4-甲基苯磺酸3-[3-(10-乙酰基-7-硝基-吩噻嗪-3-基)氧基环丁氧基]丙酯(305mg，0.52mmol，1当量)和2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-1，3-二酮(217mg，0.57mmol，1.1当量，盐酸盐)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(202mg，1.57mmol，0.27mL，3当量)和碘化钾(9mg，0.05mmol，0.1当量)，然后在80℃搅拌2h。将反应混合物用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到5-[4-[3-[3-(10-乙酰基-7-硝基-吩噻嗪-3-基)氧基环丁氧基]丙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(115mg，0.15mmol，28％收率)，为黄色固体。
步骤9
Figure BDA0003027048450003332
在20℃向5-[4-[3-[3-(10-乙酰基-7-硝基-吩噻嗪-3-基)氧基环丁氧基]丙基]哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1，3-二酮(115mg，0.15mmol，1当量)的水(1mL)溶液中加入氯化氢/二噁烷(4M，5mL，131.27当量)，并将混合物在40℃搅拌6h。浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过半制备型反相HPLC(25-52％乙腈+0.225％甲酸水溶液，10min内)纯化。获得2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[4-[3-[3-[(7-硝基-10H-吩噻嗪-3-基)氧基]环丁氧基]丙基]哌嗪-1-基]异吲哚啉-1，3-二酮甲酸盐(36mg，0.04mmol，29％收率)，为红色固体。
示例性化合物31和示例性化合物32的示例性合成
Figure BDA0003027048450003341
步骤1
Figure BDA0003027048450003342
将4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.42mmol，1当量)、氢氧化钾(744mg，13.27mmol，3当量)和对甲苯磺酰氯(2.53g，13.27mmol，3当量)在四氢呋喃(5mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫3次，然后将混合物在20℃和氮气下搅拌1h。通过加入水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化。获得4-[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，3.71mmol，84％收率)，为白色固体。
根据以下方案并使用以上针对示例性化合物6、7和19所述的方法，将4-[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯转化成最终化合物，2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-((1r，3r)-3-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1，3-二酮和2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-((1r，3r)-3-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1，3-二酮。
Figure BDA0003027048450003351
示例性化合物33的示例性合成
Figure BDA0003027048450003352
示例性化合物35的示例性合成
Figure BDA0003027048450003361
步骤1
Figure BDA0003027048450003362
在-78℃向6-甲氧基-2-甲基-喹啉(10g，57.73mmol，1当量)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加三溴化硼(43.39g，173.20mmol，16.69mL，3当量)的二氯甲烷(100mL)溶液。将混合物温热至25℃并在25℃搅拌12h。通过加入甲醇(100mL)淬灭灭反应混合物，然后用水(200mL)稀释，并用二氯甲烷(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到2-甲基喹啉-6-醇(9g，56.54mmol)，为白色固体，直接用于下一步骤。
步骤2
Figure BDA0003027048450003363
在0℃向2-甲基喹啉-6-醇(10g，62.82mmol，1当量)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入氢化钠(2.76g，69.10mmol，60％悬浮液，1.1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后加入溴(甲氧基)甲烷(7.85g，62.82mmol，5.13mL，1当量)。将反应混合物在25℃搅拌2h。通过加入水(200mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得6-(甲氧基)-2-甲基-喹啉(11g，54.12mmol)，为黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003364
将2-甲氧基吡啶-4-甲醛(2g，14.58mmol，1当量)、6-(甲氧基)-2-甲基-喹啉(2.96g，14.58mmol，1当量)和4-甲基苯磺酰胺(2.50g，14.58mmol，1当量)的甲苯(50mL)溶液在120℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。得到6-(甲氧基)-2-[(E)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙烯基]喹啉(4.1g，12.72mmol)，为白色固体。
步骤4
Figure BDA0003027048450003371
向6-(甲氧基)-2-[(E)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙烯基]喹啉(2g，6.20mmol，1当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(6.16g，54.02mmol，4mL，8.71当量)。将反应混合物在25℃搅拌0.5h。用碳酸氢钠将pH调节至8。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到2-[(E)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙烯基]喹啉-6-醇(1.4g，5.03mmol)，为黄色固体，直接用于下一步骤。
使用示例性化合物1所述的方法，将2-[(E)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙烯基]喹啉-6-醇转化为最终化合物，(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-14-((2-((E)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙烯基)喹啉-6-基)氧基)-4-氧代-6，9，12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺。
使用类似的方法制备以下实施例：示例性化合物48。
示例性化合物36的示例性合成
Figure BDA0003027048450003372
步骤1
Figure BDA0003027048450003373
向2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙醇(500mg，2.57mmol，1当量)、氢氧化钾(1.16g，20.59mmol，8当量)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.47g，7.72mmol，3当量)。将混合物在20℃搅拌10min。通过加入水(10mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)纯化，得到4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(0.9g，1.79mmol)，为无色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450003381
在0℃向2-[(E)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙烯基]喹啉-6-醇(100mg，0.35mmol，1当量)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入NaH(17mg，0.44mmol，60％悬浮液，1.25当量)，并将该混合物在25℃搅拌0.5小时。然后加入4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(180mg，0.35mmol，1当量)。将反应混合物在50℃搅拌0.5h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[[2-[(E)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙烯基]-6-喹啉基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(100mg，0.16mmol，45％收率)，为黄色固体。
步骤3
Figure BDA0003027048450003382
向4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[2-[[2-[(E)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙烯基]-6-喹啉基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酯(70mg，0.11mmol，1当量)、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-羟基-异吲哚啉-1，3-二酮(37mg，0.13mmol，1.2当量)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸钾(31mg，0.23mmol，2eq)。将反应混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：23％-53％，10min)纯化。获得2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-[2-[2-[2-[2-[[2-[(E)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙烯基]-6-喹啉基]氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]异吲哚啉-1，3-二酮(22mg，0.02mmol)，为橙色固体。
使用类似的方法制备以下实施例：示例性化合物47。
示例性化合物49的示例性合成
Figure BDA0003027048450003391
步骤1
Figure BDA0003027048450003392
在0℃向搅拌的3-甲基-1H-吲哚(20g，152.46mmol，1.0当量)和AlCl3(61.0g，457mmol，3.0当量)的DCE(300mL)混合物中分批加入戊酰氯(22.0g，182.45mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃用水/冰淬灭反应。用CH2Cl2(3×200mL)萃取混合物。将合并的有机相用3×100ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚洗脱。在以下条件下通过反相快速色谱进一步纯化粗产物：柱，C18；流动相，MeOH/水＝在3h内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。获得9.0g 1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-酮，为棕色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450003393
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100mL圆底烧瓶中，加入1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-酮(8.0g，37.16mmol，1.0当量)、AcONH4(5.7g，74.31mmol，2.0当量)和MeOH(100mL)。在0℃搅拌所得溶液30min。然后将NaBH3CN(4.6g，73.84mmol，2.0当量)加入到烧瓶中。在搅拌下，使所得混合物在油浴中在70℃反应另外3h。减压浓缩所得混合物。将残余物倒入100mL水中。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机层合并，用2×100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚＝0至50％在40min内洗脱。获得1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-胺(5.4g)，为淡黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003401
向2-溴-1，3-噻唑-5-羧酸(580mg，2.79mmol，1.0当量)和1-(1H-吲哚-3-基)己-2-胺(786mg，3.63mmol，1.3当量)、DIEA(1.80g，13.93mmol，5.0当量)的DCM(10mL)和THF(10mL)溶液中加入PyBOP(1.75g，3.36mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在室温下用50mL水淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机相真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(80∶20)洗脱，得到2-溴-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(703mg)，为淡黄色固体。
步骤4
Figure BDA0003027048450003402
在30-mL密封管中加入N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-2-溴噻唑-5-甲酰胺(325mg，0.80mmol，1.0当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(224mg，1.2mmol，1.5当量)、K2CO3(332mg，2.4mmol，3.0当量)和CH3CN(15mL)。将反应混合物在油浴中在80℃搅拌过夜。将反应物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/石油醚(0-100％)洗脱，得到225mg 4-(5-((1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)氨甲酰基)噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色固体。
步骤5
Figure BDA0003027048450003411
将4-(5-((1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-氨甲酰基)-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(225mg，0.44mmol，1.0当量)、DCM(30mL)和TFA(10mL)的溶液在室温下搅拌1h。真空浓缩反应混合物。获得181mg(粗)N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酰胺，为淡黄色半固体。
步骤6
Figure BDA0003027048450003412
向8-mL密封管中加入N-(1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酰胺(103mg，0.25mmol，1.0当量)、2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(157mg，0.38mmol，1.5当量)、CH3CN(3mL)和DIEA(1mL)。将反应混合物在油浴中在80℃搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚＝0至100％在40min内洗脱。由此获得2-(2-(2-(2-(4-(5-((1-(1H-吲哚-3-基)己-2-基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(69mg)，为淡黄色固体。
使用针对示例性化合物1所述的方法，将2-(2-(2-(2-(4-(5-((1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯转化为标题化合物。
使用类似的方法制备以下实施例：示例性化合物50。
示例性化合物52的示例性合成
步骤1
Figure BDA0003027048450003421
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的500mL 3颈圆底烧瓶中，加入三甘醇(2.50g，16.65mmol，1.00当量)、Ag2O(7.72g，33.29mmol，2.00当量)和KI(2.76g，16.65mmol，1.00当量)的DCM(100mL)溶液。然后在0℃搅拌下，在5min内滴加TsCl(1.59g，8.32mmol，0.50当量)的DCM(50mL)溶液。在0℃在水/冰浴中搅拌所得溶液1h。滤出固体。浓缩所得滤液。将残余物施加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(100∶1到10∶1)洗脱，得到2-(2-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基)乙醇(1.2g)，为无色油状物。
步骤2
Figure BDA0003027048450003422
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100mL圆底烧瓶中，加入2-(2-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基)乙醇(1.10g，3.61mmol，1.0当量)和2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚-1，3-二酮(1.09g，3.98mmol，1.1当量)的DMF(20mL)溶液，向混合物中加入K2CO3(1.50g，10.84mmol，3.0当量)。将所得溶液在油浴中在70℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温。浓缩所得混合物。将残余物施加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(50∶1到15∶1)洗脱，得到2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-5-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]异吲哚-1，3-二酮(550mg)，为黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003423
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100mL圆底烧瓶中，加入在DCM(15mL)中的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]异吲哚-1，3-二酮(300mg，0.74mmol，1.0当量)，向其中加入TEA(298mg，2.95mmol，4.0当量)和TsCl(211mg，1.11mmol，1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌12h。真空浓缩所得混合物。将残余物施加到制备型TLC(DCM：MeOH＝10∶1)上，得到219mg 4-甲基苯磺酸2-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙氧基)乙氧基]乙酯，为黄色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003431
向N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-2-(哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(100mg，0.24mmol，1.0当量)和4-甲基苯磺酸2-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]-乙氧基)乙氧基]乙酯(204mg，0.36mmol，1.5当量)在DMF(3ml)中的搅拌混合物中加入DIEA(94mg，0.73mmol，3.0当量)。在氮气气氛下，在油浴中，在70℃搅拌所得混合物过夜。用100mL水淬灭反应。用EtOAc(100×3mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um；流动相、水(0.1％FA)和ACN(16％相B，在9min内高达47％)；检测器，UV。由此获得2-(4-[2-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙氧基)乙氧基]乙基]哌嗪-1-基)-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(15.6mg)，为白色固体。
使用类似的方法制备以下实施例：示例性化合物53和示例性化合物54。
示例性化合物57的示例性合成
Figure BDA0003027048450003441
步骤1
Figure BDA0003027048450003442
在30mL密封管中，加入2-溴-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(700mg，1.72mmol，1.0当量)、4-(哌嗪-1-基)苯酚(335mg，1.89mmol，1.1当量)、K2CO3(477mg，3.45mmol，2.0当量)和CH3CN(15mL)。将该管用惰性氮气气氛吹扫并保持。在油浴中在80℃搅拌混合物15h。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(100mL)淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/石油醚(0∶1至7∶3)洗脱，得到2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(300mg)，为淡黄色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450003443
在氮气气氛下，向搅拌的4-羟基邻苯二甲酸1，2-二甲酯(2g，9.52mmol，1.0当量)和K2CO3(2.64g，19.1mmol，2.0当量)在DMF(30ml)中的混合物中加入2-(2-溴乙氧基)乙醇(5g，29.6mmol，3.1当量)。将反应混合物在油浴中在70℃搅拌1h，然后冷却至室温。通过添加水(100mL)淬灭反应。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(4×100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/石油醚(0∶1至3∶2)洗脱，得到4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]邻苯二甲酸1，2-二甲酯(2.22g)，为淡黄色油状物。
步骤3
Figure BDA0003027048450003451
向在冰/水浴中冷却的0℃50mL圆底烧瓶中，加入1，2-二甲基-4-[2-(2-羟基-乙氧基)乙氧基]邻苯二甲酸酯(1.65g，5.53mmol，1.0当量)、DCM(15mL)、TsCl(1.90g，9.97mmol，1.8当量)和TEA(1.35g，13.3mmol，2.4当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝58∶42)纯化，得到4-(2-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基)邻苯二甲酸1，2-二甲酯(1.5g)，为淡黄色油状物。
步骤4
Figure BDA0003027048450003452
向30mL密封管中加入2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(300mg，0.60mmol，1.0当量)、4-(2-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基)邻苯二甲酸1，2-二甲酯(810mg，1.79mmol，3.0当量)、Cs2CO3(585mg，1.80mmol，3.0当量)、KI(300mg，1.81mmol，3.0当量)和DMF(15mL)。将该管用惰性氮气气氛吹扫并保持。将所得混合物在90℃油浴中搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(100mL)淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA)纯化，得到4-[2-(2-[4-[4-(5-[[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯氧基]乙氧基)乙氧基]邻苯二甲酸1，2-二甲酯(260mg，55.7％)，为淡黄色固体。
步骤5
Figure BDA0003027048450003461
向50mL圆底烧瓶中，加入4-[2-(2-[4-[4-(5-[[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯氧基]乙氧基)乙氧基]邻苯二甲酸1，2-二甲酯(260mg，0.33mmol，1.0当量)、MeOH(12mL)和NaOH(4M，3.0mL)。将所得混合物在油浴中在40℃搅拌1h。用水/冰浴将反应混合物冷却至0℃，用1M HCl将其pH值调节至5。用3×50mL DCM∶MeOH(10∶1)萃取所得混合物。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。由此获得216mg4-[2-(2-[4-[4-(5-[[1-(1H-吲哚-3-基)-己烷-2-基]氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯氧基]乙氧基)乙氧基]苯-1，2-二羧酸，为淡黄色固体。
步骤6
Figure BDA0003027048450003462
在氮气气氛下，向50mL圆底烧瓶中加入4-[2-(2-[4-[4-(5-[[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]苯氧基]乙氧基)乙氧基]苯-1，2-二羧酸(50mg，0.07mmol，1.0当量)、吡啶(5.0mL)和3-氨基哌啶-2，6-二酮(20mg，0.16mmol，2.4当量)。将所得混合物在油浴中在120℃搅拌15h。将反应混合物冷却至室温，然后用50mL水淬灭。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物在以下条件下通过制备型HPLC(柱：YMC-ActusTriart C18，30*250，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CH3CN；流速：50mL/min；梯度：7min内65B到88B；UV：254nm)纯化，得到2-(4-[4-[2-(2-[[2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基]氧基]乙氧基)乙氧基]苯基]-哌嗪-1-基)-N-[1-(1H-吲哚-3-基)己烷-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(26mg)，为灰白色固体。
使用类似的方法，以及实施例A4295所述的方法，制备以下实施例：示例性化合物55、示例性化合物56、示例性化合物58
实施例的示例性化合物65、示例性化合物66、示例性化合物67和示例性化合物68 的示例性合成
Figure BDA0003027048450003471
Figure BDA0003027048450003481
步骤1
Figure BDA0003027048450003482
向搅拌的(3Z)-1-[(4-羟基苯基)甲基]-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]吲哚-2-酮(400mg，1.00mmol，1.0当量)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(699mg，3.01mmol，3.0当量)在DMF(20mL)中的混合物中加入Cs2CO3(981mg，3.01mmol，3.0当量)。将所得混合物在90℃油浴中搅拌1h，然后冷却至室温。用50mL水淬灭反应。用DCM(50mL×3)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM洗脱，得到1-([4-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]苯基]甲基)-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]吲哚-2-酮(300mg)，为红色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450003491
向搅拌的1-([4-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]苯基]甲基)-3-[3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]吲哚-2-酮(300mg，0.55mmol，1.0当量)、(2S，4R)-4-羟基-1-[2-(3-羟基-1，2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(226mg，0.45mmol，0.8当量)和KI(188mg，1.09mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(226mg，1.64mmol，3.0当量)。将所得混合物在油浴中在70℃搅拌5h。将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/CH2Cl2(1∶20)洗脱，得到(2S，4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[3-甲基-2-(3-[2-[2-(4-[[(3Z)-3-[3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]-2-氧代吲哚-1-基]甲基]苯氧基)乙氧基]乙氧基]-1，2-噁唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(270mg)，为红色固体。
步骤3
Figure BDA0003027048450003501
通过制备型HPLC，在以下条件下分离(2S，4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[3-甲基-2-(3-[2-[2-(4-[[(3Z)-3-[3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]-2-氧代吲哚-1-基]甲基]苯氧基)乙氧基]乙氧基]-1，2-噁唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(400mg)：柱：XBridge prep OBD C18柱，30*150mm(5um)；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：12min内56B到66B；254nm。获得呈红色固体的(2S，4R)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(3-(2-(2-(4-(((E)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(140mg，35％)，和呈红色固体的(2S，4R)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(3-(2-(2-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(190mg，47％)。根据Chu，W等人在Journal of Medicinal Chemistry 2015，58，6002-6017中描述的参考NMR数据来指定二烯几何异构体构型。然后，用手性HPLC，在以下条件下分离(2S，4R)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(3-(2-(2-(4-(((E)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(140mg)的两种非对映异构体：柱：CHIRALPAK IA-3，4.6*50mm(5um)；流动相A：MTBE(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：在17min内50B到50B；254nm；由此产生33.7mg(8.4％)(2S，4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-3-甲基-2-(3-[2-[2-(4-[[(3E)-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]-2-氧代吲哚-1-基]甲基]苯氧基)乙氧基]乙氧基]-1，2-噁唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺，为红色固体(暂时指定的i-Pr立体中心构型)，和71.4mg(18％)(2S，4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-3-甲基-2-(3-[2-[2-(4-[[(3Z)-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]-2-]氧代吲哚-1-基]甲基]苯氧基)乙氧基]乙氧基]-1，2-噁唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺，为红色固体(暂时指定的i-Pr立体中心构型)。
通过手性HPLC，在以下条件下分离(2S，4R)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(3-(2-(2-(4-(((Z)-3-((E)-3-(4-硝基苯基)亚烯丙基)-2-氧代吲哚啉-1-基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(190mg)：柱：CHIRALPAK IA-3，4.6*50mm(5um)；流动相A：MTBE(0.1％DEA)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：在17min内50B到50B；254nm；由此产生(2S，4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2S)-3-甲基-2-(3-[2-[2-(4-[[(3Z)-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]-2-氧代吲哚-1-基]甲基]苯氧基)乙氧基]乙氧基]-1，2-噁唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(44mg，11％)，为红色固体(暂时指定的i-Pr立体中心构型)，和(2S，4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2R)-3-甲基-2-(3-[2-[2-(4-[[(3Z)-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]-2-氧代吲哚-1-基]甲基]苯氧基)乙氧基]乙氧基]-1，2-噁唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(84mg，21％)，为红色固体(暂时指定的i-Pr立体中心构型)。
示例性化合物73、示例性化合物74、示例性化合物75及示例性化合物76的示例性 合成
Figure BDA0003027048450003521
Figure BDA0003027048450003531
步骤1
Figure BDA0003027048450003532
向搅拌的1-[(4-羟基苯基)甲基]-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]吲哚-2-酮(400mg，1.00mmol，1.0当量)、2-(2-[2-[(4-硝基苯磺酰基)氧基]乙氧基)乙醇(404mg，1.21mmol，1.2当量)和KI(333mg，2.01mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的混合物中加入Cs2CO3(981mg，3.01mmol，3.0当量)。将所得混合物在油浴中在70℃搅拌3h。在室温下用水(50mL)淬灭反应，并用DCM(50mL×3)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/CH2Cl2(0至3％)洗脱，得到1-[(4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基)甲基]-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]吲哚-2-酮(449mg)，为红色固体。
步骤2
Figure BDA0003027048450003541
向搅拌的1-[(4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基)甲基]-3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]吲哚-2-酮(449mg，0.85mmol，1.0当量)、DMAP(10mg，0.09mmol，0.1当量)、Et3(257mg，2.54mmol，3.0当量)的DCM(50mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(242mg，1.27mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。在室温下用水(100mL)淬灭反应，用DCM(50mL×3)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通快速色谱在硅胶上分离产物，用DCM洗脱，得到4-硝基苯磺酸2-(2-[2-[4-([3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]-2-氧代吲哚-1-基]甲基)苯氧基]乙氧基)乙酯(400mg)，为红色固体。
如以上示例性化合物65-68所述，将4-硝基苯磺酸2-(2-[2-[4-([3-[(2E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-亚基]-2-氧代吲哚-1-基]甲基)苯氧基]乙氧基)乙酯转化成标题化合物。
使用类似的方法制备以下实施例：示例性化合物69、示例性化合物70、示例性化合物71和示例性化合物72。
使用与示例性化合物36的步骤3的操作组合的类似程序，制备以下实施例：示例性化合物59、示例性化合物60、示例性化合物61、示例性化合物62、示例性化合物63、示例性化合物64。
本申请的以下实施例是由3-1-[(4-羟基苯基)甲基]-3-[3-(4-硝基苯基)丙-2-亚烯基]吲哚啉-2-酮(参见示例性化合物6)，使用前面其它实施例所述的相应方法制备的。按照对示例性化合物30所述的示例性方法制备示例性化合物77和78。按照对示例性化合物29和30所述的示例性方法制备示例性化合物79和80。
分析和降解数据
除非另有说明，所有试剂均购自Thermo Fisher Scientific。
表2降解数据。与DMSO媒介物对照相比，在用1μM示例性化合物处理PFF诱导的A53Tα-突触核蛋白过表达HEK293细胞后，通过MJFF-14-6-4-2构象特异性ELISA评估通过示例性双官能化合物对肌氨酰不溶性(SI)α-突触核蛋白的靶向降解。表2的示例性化合物的降解活性表示为％DMSO对照。一些示例性的双官能化合物在测试浓度(1μM)下显示具有毒性作用，其表现为不能有效降解突触核蛋白或细胞不再存在。此外，在该测定中已经显示一些α-突触核蛋白结合部分阻断α-突触核蛋白聚集体的形成。然而，图5中所示的双官能靶向降解物的作用需要完整的E3连接酶结合结构域。
方法
细胞培养。将稳定表达人α-SYN A53T(单克隆)的Trex293(强力霉素诱导型)细胞铺板于包被有聚-d-赖氨酸的T-75组织培养瓶(4.5×10e6细胞/瓶)中，在含有10％无tetFBS、10μg/ml杀稻瘟菌素和400μg/ml Zeocin的DMEM中。过夜温育后，通过用1μg/ml强力霉素(Dox)和示例性双功能化合物处理诱导细胞表达α-SYN。在24小时dox诱导后，将细胞上的培养基更换为Opti-MEM，随后用与Lipofectamine 2000转染试剂预复合的α-SYN预形成原纤维*P*(PFF)(5μg/烧瓶)处理4小时。PFF处理后，将培养基换回DMEM，并添加上述添加物和示例性双官能化合物48h。
肌氨酰不溶性α-SYN的分离。使用0.25％胰蛋白酶从每个烧瓶中收获细胞沉淀，随后以500×g旋转5min。将每个沉淀重悬于1ml冷缓冲液H[缓冲液H-10mM Tris，1mM EGTA，0.8M NaCl，10％蔗糖，pH7.4，含有1X蛋白酶和磷酸酶抑制剂]中，所述缓冲液含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂。将重悬的沉淀在冰上孵育20分钟，随后在4℃以27,200×g离心20分钟。将上清液调整到1％肌氨酰(Sigma)和1％2-巯基乙，然后在设置为400rpm的定轨摇床上于37℃温育1小时。然后在室温下以150,000×g将样品旋转35min。除去上清液并作为可溶性级分保存，将不溶性沉淀重悬于25μl tris缓冲盐水(TBS)。通过NanoDrop测定蛋白质浓度，并通过WES毛细管电泳以及α-SYN低聚物ELISA分析标准化的蛋白质浓度。
预形成原纤维(PFF)的制备。重组人α-SYN购自Proteos。以10mg/ml的10mM Tris、50mM NaCl，pH7.6提供1mg等分试样。将等分试样在冰上解冻，随后在4℃在12,000x g下10min以沉淀任何不溶性物质。取出上清液并在NanoDrop(A280)上使用Beer定律(ε＝5960M-1 cm-1)定量。在PBS中将浓度调节至5mg/ml，然后涡旋3秒以混合内容物。将混合物在设定为37℃的定轨摇床中在1,000rpm下温育7天，随后等分至单个使用小瓶中。在加入细胞之前，将等分试样在室温下解冻，然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释至1mg/ml，接着在化学罩中用探针超声仪超声处理1min(输出1；90％工作循环)。
α-SYN低聚物ELISA。在37℃下用1μg/ml的MJFR 14-6-4-2(Abcam)包被CorningCostar高结合黑孔板1小时，然后用1X TBS+0.1％Tween-20(TBS-T)洗涤，然后用TBS中的3％牛血清白蛋白(BSA)封闭。在再洗涤后，在稀释剂(1％BSA/TBS-T)中稀释后加入样品。使用未超声处理的PFF产生标准曲线。将板与样品在4℃振荡。第二天，将缀合有碱性磷酸酶(AP)的MJFR 14-6-4-2加入到平板中，不进行洗涤，然后在室温下振荡或摇动温育1h。然后再次洗涤平板，加入底物(CDP星碱性磷酸酶检测试剂)，然后在室温下温育30min。在发光板读数器上读取该板。将计数进行对数转换并从标准曲线读出。将双官能化合物处理的样品与DMSO对照进行比较。
分析肌氨酰不溶性α-突触核蛋白。洗涤剂(肌氨酰)不溶性α-突触核蛋白(α-syn)已经牵涉路易小体痴呆包括帕金森氏病的病理进展和传播。在研究靶向α-syn的双官能化合物清除不溶性和可溶性α-syn低聚物物质的能力的努力中，开发了肌氨酰不溶性α-syn测定法。为此，已经产生并表征了稳定表达突变A53Tα-突触核蛋白的四环素诱导的HEK293细胞克隆。加入由重组α-syn合成的预形成原纤维(PFF)，以便将α-syn补充到聚集体中，所述聚集体的特征在于：在丝氨酸129上磷酸化的肌氨酰不溶性(SI)级分和α-syn可溶性级分(图2A)以及洗涤剂不溶性α-syn(图2B)。
通过示例性的双官能化合物降解肌氨酰不溶性α-突触核蛋白。为了评价肌氨酰不溶性α-突触核蛋白的靶向降解，在PFF诱导的HEK293 TREXα-syn A53T细胞中以1μM测试设计结合低聚α-突触核蛋白的示例性双功能化合物。如图3所示，观察到一些示例性的双官能化合物(例如，泳道5、7、8和9中的示例性化合物25、13、12和9)在通过目测确定的测试浓度(1μM)下是细胞毒性的，并且没有有效地降解α-突触核蛋白。重要的是，当与DMSO对照泳道(泳道3)相比时，示例性化合物6、7、2和5(泳道10-13)大大降低了肌氨酰不溶性α-突触核蛋白，如通过WESTM使用MJPR1抗体所测量的，对细胞健康没有任何视觉影响。
α-突触核蛋白聚集体的构象特异性ELISA方法的开发。为了定量α-突触核蛋白聚集物质的降解用于体外和体内药理学研究，我们开发了使用识别病理性的、构象特异性的α-突触核蛋白蛋白质物质的抗体的酶联免疫吸附测定(ELISA)。识别纤维状形式的α-突触核蛋白的MJPR 14-6-4-2抗体被用于捕获纤维状形式的α-突触核蛋白和用于检测。为了评价这种ELISA与单体相比对α-突触核蛋白低聚物的特异性，如所述(Graef等，2019；Lassen等，2018)制备α-突触核蛋白低聚物。如图4所示，MJPR 14-6-4-2抗体捕获和检测ELISA特异性识别α-突触核蛋白的低聚物(正方形)，而非单体(三角形)。这种构象特异性α-突触核蛋白ELISA的线性范围为大约2ng/ml至大约150ng/ml，并用于研究体外和体内的α-突触核蛋白降解。使用对单体α-突触核蛋白特异的微热电泳和定量ELISA的α-突触核蛋白生物物理测定使得能够鉴定双官能降解化合物，其区分单体与低聚物的结合和降解(Wolff等，2016)。
示例性α-突触核蛋白靶向化合物诱导低聚α-突触核蛋白的降解。使用上述构象特异性ELISA来评估用PFF处理以诱导肌氨酰不溶性α-突触核蛋白聚集体的HEK293 TREXα-syn A53T细胞中α-突触核蛋白的降解。如图5所示，观察到在处理后，某些示例性的双官能化合物(例如，条2、4和5的示例性化合物25、12和9)在测试浓度(1μM)下是细胞毒性的，并且不能有效地降解肌氨酰不溶性级分中的低聚α-突触核蛋白，从而证实了图3中所述的细胞毒性。更重要的是，示例性化合物6、7、2和5(条6-9)显著降低了肌氨酰不溶性低聚α-突触核蛋白，如使用MJFF-14-6-4-2构象特异性ELISA所测定的。在突触核蛋白病模型中进一步在体外和体内评价这些靶向α-突触核蛋白的双官能化合物的药理学功效。图6A所示的其它实验，如下所述，检测E3连接酶竞争以证实机制。
通过示例性双官能化合物的α-突触核蛋白靶向降解需要E3连接酶活性以有效降 解。为了确定降解是否需要E3连接酶的活性，进行E3连接酶配体竞争实验。为此，已经产生并表征了稳定表达突变A53Tα-syn的四环素诱导型HEK293细胞克隆。加入由重组α-syn合成的预形成原纤维(PFF)，以便将α-syn补充到特征在于如上所述是肌氨酰不溶性(SI)的低聚物物质中。当与DMSO对照泳道相比时，示例性化合物7和23(条1和3)有效地减少了SIA53Tα-突触核蛋白蛋白质低聚物，如使用低聚物ELISA所测量的(数据未显示)。为了评估α-syn的这种降低是否实际上依赖于由示例性双官能化合物诱导的泛素化，在处理期间，将E3连接酶配体、VHL配体和人小脑蛋白配体(各自示于图6B中)分别以15倍摩尔过量与示例性化合物7和示例性化合物23共温育(条2和4)。如图6A所示，每个示例性双官能化合物的活性与加入过量的E3连接酶配体有效竞争，表明E3连接酶募集是示例性化合物的降解活性所需的。
示例性化合物示于表1中，相关实验数据示于表2中。
表1.本公开的示例性化合物
Figure BDA0003027048450003581
Figure BDA0003027048450003591
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Figure BDA0003027048450003881
表2.通过本公开的示例性化合物进行的目标蛋白质降解
Figure BDA0003027048450003882
Figure BDA0003027048450003891
Figure BDA0003027048450003901
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Figure BDA0003027048450004001
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Figure BDA0003027048450004072
A＝相对于DMSO对照，小于35％的蛋白质剩余；
B＝相对于DMSO对照，35％至70％的蛋白质剩余；
C＝相对于DMSO对照，存在70％至120％的蛋白质；
D＝相对于DMSO对照，存在超过120％的蛋白质。
描述了通过PROTAC技术含有α-突触核蛋白募集部分和E3连接酶人小脑蛋白募集部分的新型双官能分子。本公开的双官能分子主动抑制和/或降解α-突触核蛋白，导致显著和持久的α-突触核蛋白抑制和抗神经变性作用。PROTAC介导的蛋白质降解为通过传统方法靶向“不可摧毁的”病理蛋白提供了有前景的策略。
在某些实施方案中，本说明书提供了如表1和2所示的PTM、L和ULM所例示的化合物。即，本说明书涵盖由于互换表1中所例示的PTM、L和ULM部分以提供如本文所述的化合物的另外的实施方案而形成的化合物。
本申请中通篇引用的所有参考文献、专利、待决专利申请和已公布专利的内容以引用方式明确并入本文。
本领域技术人员将认识到或只使用常规实验便能够确定本文所述的本公开的具体实施方案的许多等同物。此类等效物旨在被所附权利要求书涵盖。应当理解，本文所述的详细实施例和实施方案仅为了举例说明目的而给出，且决不视为对本公开的限制。根据其的各种修改或变化将被所属领域的技术人员考虑到，并且包含在本申请的实质和范围内且被视为在所附权利要求书的范围内。例如，可以改变成分的相对数量以优化所期望的效应，可以添加其他成分，且/或可以用类似成分取代一种或多种所述成分。与本公开的系统、方法和工艺相关的其他有利特点和功能从所附权利要求书将显而易见。此外，所属领域的技术人员仅使用常规实验就认识到或能够确定本文所述的本公开的特定实施方案的许多等效物。此类等效物旨在被所附权利要求书涵盖。
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以下参考文献出于所有目的通过引用整体并入本文。
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Claims (30)

1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
ULM―L―PTM，
或其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中：
ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
PTM是包含α-突触核蛋白靶向部分的小分子；并且
L是连接所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分。
2.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述E3泛素连接酶结合部分靶向选自由希佩尔-林道(VLM)、人小脑蛋白(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP(ILM)组成的组的E3泛素连接酶。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM由下式表示：
Figure FDA0003027048440000011
Figure FDA0003027048440000021
Figure FDA0003027048440000031
Figure FDA0003027048440000041
Figure FDA0003027048440000051
Figure FDA0003027048440000061
其中：
A、B、C、D和E独立地是任选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环(例如，5-或6-元芳基或杂芳基，每个任选被1、2、3或4个选自H、诸如C1-C6烷基的烷基、O、N、卤素、诸如C1-C6卤代烷基的卤代烷基、烷氧基、羟基、羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、-SO2-的取代基取代)或任选被取代的4-至7-元环烷基或杂环烷基(例如，4-至7-元环烷基或杂环烷基，每个任选被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：H、诸如C1-C6烷基的烷基、O、N、卤素、诸如C1-C6卤代烷基的卤代烷基、烷氧基、羟基、羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、-SO2-)，其中圆圈之间的接触指示环稠合，并且M3和M4中的每一个可附接到A1或B1(即M3可附接到A1或可附接到B1)或D1和E(即M4可附接到D或附接到E)；
M1、M2和M3独立地选自：单键；O-；-S-；-NR100-；-SO2-；-S(O)-；-SO2NH-；-C(O)-；-C(O)NH-；任选取代的烷基，其中所述烷基的碳可以被独立地选自-O-、-S-、-NR100-、-SO2-、-S(O)-、-SO2NH-、-C(O)-或-C(O)NH-的基团取代(例如，烷基任选被卤素、氨基、烷基或卤代烷基如C1-C6烷基或卤代烷基取代)、烯基片段(例如，-CH＝CH-)、炔基片段(例如，-C≡C-)、二至四碳缀合的烯基或炔基片段(例如，-CH＝CH-CH＝CH-、-C≡C-C≡C-或-CH＝CH-C≡C-)或烷基(例如，-CH2)，其中烯基或炔基的碳中的至少一个可以是A、B、C或D的一部分；
每个R100独立地选自H、任选被取代的烷基(例如任选被取代的C1-C6烷基)、任选被取代的卤代烷基(例如任选被取代的C1-C6卤代烷基)；并且
---表示化学接头部分或ULM(如VLM或CLM)的附接。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述PTM包括以下中的至少一项：
(a)式IPTM、IAPTM或IBPTM的B包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000071
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000072
其中---指示与化学接头部分或ULM的附接点；
(b)式IAPTM的C包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000073
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000074
其中---指示与B的稠合点；
(c)式IPTM、IBPTM、VPTM、VAPTM和VBPTM的A和C中的至少一个(例如A、C或A和C)包括
Figure FDA0003027048440000081
(d)式IIPTM、IIAPTM或IIBPTM的
Figure FDA0003027048440000082
包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000083
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000084
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000085
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000086
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000087
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000088
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000089
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000810
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000811
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000812
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000813
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000814
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000815
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000816
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000817
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000818
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000819
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400000820
其中---指示与C、所述化学接头部分或ULM的附接点；
(e)式IIPTM、IIAPTM、IIBPTM或IICPTM的C包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400000821
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000822
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000823
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000091
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000092
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000093
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000094
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000095
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000096
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000097
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000098
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000099
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000910
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000911
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000912
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000913
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000914
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000915
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400000916
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000917
其中---指示与A、B、所述化学接头部分或ULM的附接点；
(f)式IIIAPTM、IIIBPTM、IIICPTM和IIIDPTM的
Figure FDA00030270484400000918
为任选被取代的
Figure FDA00030270484400000919
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000920
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000921
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400000922
其中---指示与C或D的附接点；
(g)式IIIAPTM、IIIBPTM、IIICPTM和IIIDPTM的C包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400000923
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000924
任选被取代的
Figure FDA00030270484400000925
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000101
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000102
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000103
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000104
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000105
其中---指示与A或B的附接点；
(h)式IIIAPTM、IIIBPTM、IIICPTM和IIIDPTM的D包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000106
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000107
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000108
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000109
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001010
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001011
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001012
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001013
其中---指示与A或B的附接点；
(i)式IVPTM、IVAPTM、IVBPTM、IVCPTM或IVDPTM的
Figure FDA00030270484400001014
包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001015
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001016
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001017
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001018
其中---指示与C、所述化学接头部分或ULM的附接点；
(j)式IVPTM、IVAPTM、IVBPTM或IVCPTM的C包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001019
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001020
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001021
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001022
其中---表示附接点B或D；
(k)式IVPTM、IVBPTM、IVCPTM或IVDPTM的D包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000111
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000112
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000113
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000114
其中---指示与C的附接点；并且
(l)式VPTM、VAPTM或VBPTM的A包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000115
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000116
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000117
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000118
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000119
其中---指示与B、所述化学接头部分或ULM的附接点；
(m)式VPTM、VAPTM或VBPTM的B包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001110
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001111
其中---指示与A或C的附接点；
(n)式VPTM、VAPTM、或VBPTM的C包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001112
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001113
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001114
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001115
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001116
其中---指示与B、所述化学接头部分或ULM的附接点；
(o)式VIPTM、VIAPTM、VIBPTM、VICPTM、VIDPTM或VIEPTM的
Figure FDA00030270484400001117
包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001118
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001119
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001120
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001121
其中---指示与C的附接点；
(p)式VIPTM、VIAPTM、VIBPTM、VICPTM、VIDPTM、VIEPTM、VIIIPTM、VIIIAPTM、VIIIBPTM、VIIICPTM、VIIIDPTM或VIIIEPTM的
Figure FDA0003027048440000121
包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000122
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000123
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000124
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000125
其中---指示与C的附接点；
(q)式VIIPM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的A包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000126
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000127
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000128
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000129
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001210
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001211
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001212
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001213
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001214
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001215
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001216
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001217
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001218
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001219
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001220
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001221
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001222
其中---表示附接点B；
(r)式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的D包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001223
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001224
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001225
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000131
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000132
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000133
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000134
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000135
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000136
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000137
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000138
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000139
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001310
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001311
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001312
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001313
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001314
其中---表示附接点C；
(s)式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的B包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001315
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001316
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001317
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001318
其中---表示附接点A或C；
(t)式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的C包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001319
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001320
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001321
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001322
其中---表示附接点B或D；
(u)式VIIPTM、VIIAPTM、VIIBPTM、VIICPTM或VIIDPTM的
Figure FDA00030270484400001323
包括任选被取代的
Figure FDA00030270484400001324
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001325
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001326
其中---表示附接点A或D；
(v)式VIIIPTM、VIIIAPTM、VIIIBPTM、VIIICPTM、VIIIDPTM或VIIIEPTM的
Figure FDA0003027048440000141
包括任选被取代的
Figure FDA0003027048440000142
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000143
其中---表示附接点A或D；
(w)式IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM或IXEPTM的A包括或为任选被取代的
Figure FDA0003027048440000144
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000145
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000146
其中---指示与B的附接点；
(x)式IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM或IXEPTM的B包括或为任选被取代的
Figure FDA0003027048440000147
或任选被取代的
Figure FDA0003027048440000148
其中---指示与A或C的附接点；
(y)式IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM或IXEPTM的E包括或为任选被取代的
Figure FDA0003027048440000149
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001410
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001411
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001412
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001413
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001414
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001415
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001416
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001417
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001418
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001419
或任选被取代的
Figure FDA00030270484400001420
其中---指示与D的附接点；
(z)式IXPTM、IXAPTM、IXBPTM、IXCPTM、IXDPTM或IXEPTM的
Figure FDA00030270484400001421
包括或为任选被取代的
Figure FDA00030270484400001422
任选被取代的
Figure FDA00030270484400001423
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000151
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000152
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000153
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000154
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000155
任选被取代的
Figure FDA0003027048440000156
其中---指示与B或E的附接点；或
(aa)它们的组合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中PTM选自任选被取代的：
Figure FDA0003027048440000157
Figure FDA0003027048440000158
Figure FDA0003027048440000161
Figure FDA0003027048440000171
Figure FDA0003027048440000172
其中---表示化学接头部分和/或ULM(如VLM或CLM)的附接点。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中ULM是具有由以下表示的化学结构的希佩尔-林道(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
Figure FDA0003027048440000173
其中：
X1、X2各自独立地选自由键O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2组成的组；
RY3、RY4各自独立地选自下述的组：H、任选地被1个或多个卤基取代的直链或支链C1-6烷基、任选地被0-3个RP基团取代的C1-6烷氧基；
RP是0、1、2或3个独立地选自H、卤基、-OH、C1-3烷基、C＝O的基团；
W3选自下述的组：任选被取代的T、任选被取代的–T-N(R1aR1b)X3、任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-芳基、任选被取代的–T-杂芳基、任选被取代的T-二杂芳基、任选被取代的–T-杂环、任选被取代的–T-二杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b各自独立地选自由下述组成的组：H、任选被1个或多个卤基或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
T选自任选被取代的烷基、-(CH2)n-基团，其中亚甲基中的每一个任选被一个或两个选自卤素、甲基、任选被取代的烷氧基、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-C6烷基、C(O)NR1R1a或NR1R1a的取代基取代，或者R1和R1a连接以形成任选被取代的杂环、或-OH基团或任选被取代的氨基酸侧链；并且
n是0至6，
W4是
Figure FDA0003027048440000181
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自任选被取代的苯基或任选被取代的5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环杂烷基；
并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM’或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中ULM是具有由以下表示的化学结构的希佩尔-林道(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
Figure FDA0003027048440000191
其中：
W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
Figure FDA0003027048440000192
R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
Figure FDA0003027048440000193
Figure FDA0003027048440000194
R12选自H或任选被取代的烷基；
R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自任选被取代的苯基或任选被取代的5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环杂烷基；
每个R16独立地选自H、CN、卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自H、卤基、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；和
p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM’或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述ULM具有选自由以下组成的组的化学结构：
Figure FDA0003027048440000201
Figure FDA0003027048440000211
其中：
R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环杂烷基；
X是C、CH2或C＝O
R3不存在或任选被取代的5或6元杂芳基；和
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM’或两者与所述ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述ULM包含根据以下化学结构的基团：
Figure FDA0003027048440000212
其中：
式ULM-f的R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
式ULM-f的R9是H；
式ULM-f的R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
式ULM-f的R11是
Figure FDA0003027048440000221
Figure FDA0003027048440000222
或任选被取代的杂芳基；
式ULM-f的p是0、1、2、3或4；
式ULM-f的每个R18独立地是卤基、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
式ULM-f的R12是H、C＝O；
式ULM-f的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基，
式ULM-f的R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；
Figure FDA0003027048440000223
Figure FDA0003027048440000224
并且
其中式ULM-f的虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM’或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述ULM是选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物的人小脑蛋白E3连接酶结合部分(CLM)。
11.根据权利要求1-5和10所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
Figure FDA0003027048440000231
Figure FDA0003027048440000241
其中：
W选自CH2O、CHR、C＝O、SO2、NH、N、任选被取代的环丙基、任选被取代的环丁基、以及N-烷基；
每个X独立地选自不存在、O、S和CH2；
Y选自CH2、-C＝CR’、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自不存在、O、S和CH2；
G和G’独立地选自H、任选被取代的直链或支链烷基、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任选被R’取代的CH2-杂环基和任选被R’取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自H、R、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自H、任选被取代的直链或支链烷基、环烷基、Cl和F；
R包含-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、任选被取代的杂环基(例如，任选被取代的C3-C7杂环基)、任选被取代的芳基(例如，任选被取代的C5-C7芳基)、任选被取代的烷基-芳基(例如，包含任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C5-C7芳基或它们的组合中的至少一个的烷基-芳基)、任选被取代的杂芳基(例如，任选被取代的C5-C7芳基)、任选被取代的直链或支链烷基(例如，C1-C6直链或支链烷基，其任选被一个或多个卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中所述烷氧基可被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选被取代的
Figure FDA0003027048440000251
(例如，任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)，任选取代的
Figure FDA0003027048440000252
(例如，任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、氟代烷基、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、任选取代的环烷基(例如，任选取代的C3-C7环烷基)，任选取代的杂环基(例如，任选取代的C3-C7杂环基)、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3，其中至少一个R(例如，O、OH、N、NH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选取代的环烷基(例如，任选取代的C3-C7环烷基)、任选取代的杂环基(例如，任选取代的C3-C7杂环基)、-烷基-芳基(例如，包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或它们的组合中的至少一个的-烷基-芳基)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、酰胺或羧基)被修饰以共价结合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM’(例如，CLM’是具有与第一CLM相同或不同结构的另外的CLM)或它们的组合；
x、y和z中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；
式(a)至(f)的n’表示1至10的整数(例如，1-4、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
R’和R”独立地选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环、-C(＝O)R、任选被取代的杂环基；
Figure FDA0003027048440000253
表示单键或双键；并且
Figure FDA0003027048440000254
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。
12.根据权利要求1-5或10中任一项所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
Figure FDA0003027048440000261
Figure FDA0003027048440000271
Figure FDA0003027048440000281
Figure FDA0003027048440000291
其中：
W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5分别独立地表示被独立地选自R’、N或N-氧化物基团取代的碳C或N；
R1选自不存在、H、OH、CN、C1-C3烷基、C＝O；
R2选自不存在、H、OH、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO、C(＝O)NH2；
R3选自H、烷基(例如，C1-C6或C1-C3烷基)、取代的烷基(例如，取代的C1-C6或C1-C3烷基)、烷氧基(例如，C1-C6或C1-C3烷氧基)、取代的烷氧基(例如，取代的C1-C6或C1-C3烷氧基)；
R4选自H、烷基、取代的烷基；
R5和R6各自独立地是H、卤素、C(＝O)R’、CN、OH、CF3；
X是C、CH、C＝O或N；
X1是C＝O、N、CH或CH2；
R’选自H、卤素、胺、烷基(例如C1-C3烷基)、取代的烷基(例如C1-C3烷基)、烷氧基(例如C1-C3烷氧基)、取代的烷氧基(例如C1-C3烷氧基)、NR2R3、C(＝O)OR2、任选被取代的苯基；
n是0-4；
Figure FDA0003027048440000292
是单键或双键；和
所述CLM共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：
所述ULM是(MDM2)结合部分(MLM)，其具有选自取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮的化学部分；或
所述ULM是包含氨基酸丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它们的非天然模拟物的IAP E3泛素连接酶结合部分(ILM)。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述ULM是包含AVPI四肽片段或其衍生物的IAP E3泛素连接酶结合部分(ILM)。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)包含任选被取代的C1-C50烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50烷基)，其中：
每个碳任选被以下基团取代：CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选被0-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被0-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选连接至其它基团以形成任选被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC3-8环烷基、SC3-8环烷基、NHC3-8环烷基、N(C3-8环烷基)2、N(C3-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2，在本文所述的任何方面或实施方案中，所述接头(L)不具有杂原子-杂原子键合(例如，没有杂原子是共价接头或相邻定位的)。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)包含由下式表示的化学结构单元：
-(AL)q-，
其中：
-(AL)q-是连接到ULM、PTM或两者中的至少一个的基团；
q是大于或等于1的整数；
每个A独立地选自键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基，任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选连接至其它基团以形成任选被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中接头(L)的单元AL包含由选自以下的通式结构表示的基团：
Figure FDA0003027048440000321
Figure FDA0003027048440000331
Figure FDA0003027048440000341
Figure FDA0003027048440000351
其中：
每个m、n、o、p、q、r和s独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20；并且
杂环烷基的N*与所述PTM或所述ULM共用或通过键与所述PTM或所述ULM连接。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中接头(L)的单元AL包含由选自以下的通式结构表示的基团：
Figure FDA0003027048440000352
Figure FDA0003027048440000361
其中：
每个m、n、o、p、q、r和s独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20；并且
杂环烷基的N*与所述PTM或所述ULM共用或通过键与所述PTM或所述ULM连接。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中接头(L)的单元AL选自：
Figure FDA0003027048440000362
Figure FDA0003027048440000371
Figure FDA0003027048440000381
Figure FDA0003027048440000391
Figure FDA0003027048440000401
其中杂环烷基的N*与所述PTM或所述ULM共用或通过键与所述PTM或所述ULM连接。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中接头(L)包含以下化学结构：
Figure FDA0003027048440000411
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、任选被取代的直链或支链C1-C6烷基、任选被取代的直链或支链C1-C6烷氧基，或者2个RQ基团与它们所附接的原子合在一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、任选被取代的直链或支链C1-C6烷基，并且任选地一个或多个C原子被替换为O；或任选被取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
n是0-10；并且
Figure FDA0003027048440000412
指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中接头(L)包含选自以下的结构：
Figure FDA0003027048440000413
Figure FDA0003027048440000421
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，是芳基、杂芳基、环、杂环、C1-6烷基并且任选地一个或多个C原子被替换为O、C1-6烯烃并且任选地一个或多个C原子被替换为O、C1-6炔烃并且任选地一个或多个C原子被替换为O、双环、联芳基、联杂芳基或联杂环，每个任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤基、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、任选被取代的直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代)、任选被取代的直链或支链OC1-3烷基(例如，任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与它们所附接的原子合在一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、任选被取代的直链或支链C1-C6烷基并且任选地一个或多个C原子被替换为O；任选被取代的直链或支链C1-C6烷氧基；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环或芳环，任选桥联，任选被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、任选地取代的直链或支链C1-6烷基(例如，任选被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子合在一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、任选被取代的直链或支链C1-6烷基(例如，任选被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代)，或R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系；
n是0-10；并且
Figure FDA0003027048440000431
指示与所述PTM或ULM部分的附接点。
22.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述化合物选自由表1的化合物(例如，示例性化合物1-135)组成的组。
23.一种组合物，包含有效量的权利要求1-22中任一项所述的双官能化合物和药学上可接受的载体。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物还包含另外的生物活性剂或另一种权利要求1-22中任一项所述的双官能化合物中的至少一种。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗神经变性剂。
26.一种包含药学上可接受的载体和有效量的至少一种权利要求1-22中任一项所述的化合物的组合物，所述组合物用于治疗受试者中的疾病或病症，方法包括将所述组合物施用于有需要的受试者，其中所述化合物有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述疾病或病症与α-突触核蛋白累积和聚集相关联。
28.根据权利要求26或27所述的组合物，其中所述疾病或病症是与α-突触核蛋白累积和聚集相关联的α-突触核蛋白病或神经变性疾病。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、路易小体痴呆或多系统萎缩。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是帕金森病。
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