[go: up one dir, main page]

MD3224256T2 - Compuși N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidici în calitate de inhibitori ai kalikreinei plasmatice - Google Patents

Compuși N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidici în calitate de inhibitori ai kalikreinei plasmatice Download PDF

Info

Publication number
MD3224256T2
MD3224256T2 MDE20170127T MDE20170127T MD3224256T2 MD 3224256 T2 MD3224256 T2 MD 3224256T2 MD E20170127 T MDE20170127 T MD E20170127T MD E20170127 T MDE20170127 T MD E20170127T MD 3224256 T2 MD3224256 T2 MD 3224256T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
pyrazole
phenyl
fluoro
mmol
Prior art date
Application number
MDE20170127T
Other languages
English (en)
Inventor
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Michael Evans
Simon Teanby Hodgson
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52349552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3224256(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Ltd filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Publication of MD3224256T2 publication Critical patent/MD3224256T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Aceasta invenţie furnizează compuşi cu formula (I):compoziţiile cuprinzând asemenea compuşi; utilizarea unor astfel de compuşi în terapie (de exemplu în tratamentul sau prevenirea unei boli sau afecţiuni în care este implicată activitatea plasmei kallikrein); şi metode pentru tratatrea pacienţilor cu astfel de compuşi; în care R5, R6, R7, A, B, W, X, Y şi Z sunt cum au fost definiţi aici.

Description

Această invenţie se referă la inhibitori ai enzimei care sunt inhibitori ai kalikreinei plasmatice şi la compoziţii farmaceutice care conţin astfel de inhibitori.
Bazele invenţiei
Derivaţii heterociclici conform prezentei invenţii sunt inhibitori ai kalikreinei plasmatice şi au o serie de aplicaţii terapeutice, în special în tratamentul permeabilităţii vasculare retiniene asociate cu retinopatia diabetică şi edemul macular diabetic.
Kalikreina plasmatică este o serin proteză asemănătoare cu tripsina care poate elibera kininele din kininogeni (vezi K. D. Bhoola şi colab., „Kallikrein-Kinin Cascade«, Encyclopedia of Respiratory Medicine, pag. 483-493; J. W. Bryant şi colab., „Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters« Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, pag. 234-250, 2009; K. D. Bhoola şi colab., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; şi D. J. Campbell, „Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides«, Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Aceasta este un membru esenţial al cascadei de coagulare intrinsecă a sângelui, deşi rolul său în această cascadă nu implică eliberarea de bradichinină sau clivaj enzimatic. Prekalikreina plasmatică este codată de o singură genă şi sintetizată în ficat. Aceasta este secretată de hepatocite ca prekalikreină plasmatică inactivă care circulă în plasmă ca un complex heterodimer legat de kininogen cu greutate moleculară mare, care este activat pentru a se obţine kalikreina plasmatică activă. Chininele sunt mediatori puternici ai inflamaţiei care acţionează prin receptorii cuplaţi cu proteine G şi antagonişti ai kininelor (cum ar fi antagoniştii bradichininei) au fost cercetaţi anterior ca agenţi terapeutici potenţiali pentru tratamentul mai multor tulburări (F. Marceau şi D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
Se consideră că kalikreina plasmatică joacă un rol într-o serie de afecţiuni inflamatorii. Inhibitorul major al kalikreinei plasmatice este inhibitorul serpin C1 esterazei. Pacienţii care prezintă o deficienţă genetică în inhibitorul esterazei C1 suferă de angioedem ereditar (HAE), ceea ce duce la umflarea intermitentă a feţei, mâinilor, gâtului, tractului gastro-intestinal şi organelor genitale. Blisterele formate în timpul episoadelor acute conţin niveluri ridicate de kalikreină plasmatică care scindează bradichinina care eliberează kininogenul cu greutate moleculară ridicată, ceea ce duce la creşterea permeabilităţii vasculare. S-a demonstrat că tratamentul cu un inhibitor mare al proteinei kallikreină în plasmă tratează în mod eficient HAE prin prevenirea eliberării bradichininei care determină creşterea permeabilităţii vasculare (A. Lehmann „ Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery», Expert Opin. Biol. Ther. 8, pag. 1187-99).
Sistemul plasmatic kalikreină-chinină este anormal de abundent la pacienţii cu edem macular diabetic avansat. S-a publicat recent că kalikreina plasmatică contribuie la disfuncţiile vasculare ale retinei la şobolanii diabetici (A. Clermont şi colab. „Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats« Diabetes, 2011, 60, pag. 1590-98). Mai mult, administrarea inhibitorului plasmatic al kallikreinei ASP-440 a ameliorat atât anomaliile permeabilităţii vasculare a retinei, cât şi ale fluxului sanguin la nivelul şobolanilor diabetici. Prin urmare, un inhibitor al kalikreinei plasmatice ar trebui să aibă utilitate ca tratament pentru reducerea permeabilităţii vasculare a retinei asociate cu retinopatia diabetică şi edemul macular diabetic.
Alte complicaţii ale diabetului, cum ar fi hemoragia cerebrală, nefropatia, cardiomiopatia şi neuropatia, toate acestrea având asocieri cu kalikreina plasmatică pot fi de asemenea considerate ca ţinte pentru un inhibitor al kalikreinei plasmatice.
Inhibitori sintetici şi cu moleculă mică ai kalikreinei plasmatice au fost descrişi anterior, de exemplu de către Garrett şi colab. („Peptide aldehyide....« J. Peptide Res. 52, pag. 62-71 (1998))), T. Griesbacher şi colab. („Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats« British Journal of Pharmacology 137, pag. 692-700 (2002))), Evans („Selective dipeptide inhibitors of kallikrein«) WO03/076458), Szelke şi colab. („Kininogenase inhibitors« WO92/04371), D. M. Evans şi colab. (Immunopharmacology, 32, p115-116 (1996))), Szelke şi colab. („Kininogen inhibitors« WO95/07921), Antonsson şi colab. („New peptides derivatives«, WO94/29335), J. Corte şi colab. („Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors« WO2005/123680), J. Stьrzbecher şi colab. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, pag. 1929-34 (1994))), Kettner şi colab. (US 5.187.157), N. Teno şi colab. (Chem. Pharm. Bull. 41, pag. 1079-1090 (1993))), W. B. Young şi colab. („Small molecule inhibitors of plasma kallikrein« Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, pag. 2034-2036 (2006)), Okada şi colab. („Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship« Chem. Pharm. Bull. 48, pag. 1964-72 (2000)), Steinmetzer şi colab. („Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use« WO08/049595), Zhang şi colab. („Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors« Medicinal Chemistry 2, pag. 545-553 (2006)), Sinha şi colab. („Inhibitors of plasma kallikrein« WO08/016883), Shigenaga şi colab. („Plasma Kallikrein Inhibitors« WO2011/118672), şi Kolte şi colab. („Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor«, British Journal of Pharmacology (2011), 162 (7), 1639-1649). De asemenea, Steinmetzer şi colab. („Serine protease inhibitors« WO2012/004678) descrie analogi de peptidice ciclizaţi care sunt inhibitori ai plasminei umane şi ai kalikreinei plasmatice.
Până în prezent, niciun inhibitor sintetic de kallikreină plasmatică cu moleculă mică nu a fost aprobat pentru uz medical. Moleculele descrise în stadiul tehnicii suferă de limitări precum selectivitatea slabă faţă de enzimele înrudite, cum ar fi KLK1, trombină şi alte serin proteaze şi o disponibilitate orală slabă. Inhibitorii proteine mari ai kalikreinei plasmatice prezintă riscuri de reacţii anafilactice, aşa cum s-a raportat pentru Ecallantida. Rămâne, aşadar, o necesitate pentru compuşi care inhibă selectiv kalikreina plasmatică, care să nu inducă anafilaxia şi care să fie disponibili pe cale orală. Mai mult, marea majoritate a moleculelor din stadiul tehnicii prezintă o funcţionalitate extrem de polară şi ionizabilă de guanidină sau amidină. Este bine cunoscut faptul că astfel de funcţionalităţi pot fi oprite de permeabilitatea intestinului şi, prin urmare, nu sunt disponibile oral. De exemplu, s-a raportat de către Tamie J. Chilcote şi Sukanto Sinha („ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic Macular Edema«, ARVO 2012 6 mai-9 mai 2012, Fort Lauderdale, Florida, Prezentarea 2240) că ASP-440, o benzamidină, suferă de o disponibilitate orală slabă. S-a raportat suplimentar că absorbţia poate fi îmbunătăţită prin crearea unui precursor de medicament, cum ar fi ASP-634. Cu toate acestea, este binecunoscut faptul că precursorii de medicamente pot suferi de mai multe neajunsuri, de exemplu, stabilitate chimică slabă şi toxicitate potenţială de la purtătorul inert sau de la metaboliţii neaşteptaţi. Într-un alt raport, indol amidele sunt revendicate ca compuşi care ar putea depăşi problemele asociate cu medicamente care posedă ADME-tox şi proprietăţi fizico-chimice slabe sau inadecvate, deşi nu este prezentată sau revendicată o inhibare a kalikreinei plasmatice (Griffioen şi colab., „Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases«, WO2010, 142801).
BioCryst Pharmaceuticals Inc. a raportat descoperirea inhibitorului disponibil oral de kalikreină plasmatică BCX4161 („BCX4161, An Oral Kallikrein Inhibitor: Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers«, Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volumul 133, Numărul 2, Supliment, februarie 2014, pagina AB39 şi „Simple, Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma«, Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volumul 133, Numărul 2, Supliment februarie 2014, pagina AB40). Cu toate acestea, dozele umane sunt relativ mari, în prezent fiind testate în dovezile studiilor conceptuale la doze de 400 mg de trei ori pe zi.
Există doar puţine rapoarte despre inhibitorii plasmatici ai kalikreinei care nu prezintă funcţionalităţi ale guanidinei sau amidinei. Un exemplu este Brandl şi colab. („N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein« WO2012/017020), care descrie compuşi care prezintă o funcţionalitate aminopiridină. Eficacitatea orală la un model de şobolan este demonstrată în doze relativ mari de 30 mg/kg şi 100 mg/kg, dar profilul farmacocinetic nu este raportat. Astfel, nu se ştie încă dacă astfel de compuşi vor oferi o disponibilitate orală sau eficacitate suficiente pentru progresul în clinică. Alte exemple sunt Brandl şi colab. („Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors« WO2013/111107) şi Flohr şi colab. („5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors« WO2013/111108). Cu toate acestea, niciunul dintre aceste documente nu raportează date in vivo şi, prin urmare, nu se ştie încă dacă astfel de compuşi vor oferi o disponibilitate orală suficientă sau eficacitate pentru progresul în clinică. Un alt exemplu este Allen şi colab. „Benzylamine derivatives« WO2014/108679. Mai mulţi inhibitori ai kalikreinei plasmatice sunt dezvăluiţi în WO2014/188211. Prin urmare, rămâne necesitatea de a dezvolta noi inhibitori de kalikreină plasmatică, care vor avea utilitate pentru a trata o gamă largă de tulburări, în special pentru a reduce permeabilitatea vasculară a retinei asociate cu retinopatia diabetică şi edemul macular diabetic. Compuşii preferaţi vor avea un profil farmacocinetic bun şi, în special, vor fi potriviţi ca medicamente pentru administrare orală.
Rezumatul invenţiei
Domeniul de acoperire al invenţiei este definit de revendicările anexate. Orice exemple sau aplica'ii care nu intră în domeniul de acoperire al revendicărilor anexate sunt descrise în scopuri de referinţă.
Prezenta invenţie se referă la o serie de derivaţi heterociclici care sunt inhibitori ai kalikreinei plasmatice. Aceşti compuşi demonstrează o selectivitate bună pentru kalikreina plasmatică şi sunt potenţial utili în tratamentul acuităţii vizuale afectate, retinopatiei diabetice, edemului macular, angioedemului ereditar, diabetului, pancreatitei, hemoragiei cerebrale, nefropatiei, cardiomiopatiei, neuropatiei, bolii inflamatorii intestinale, artritei, inflamaţiei, şocului septic, hipotensiunii arteriale, cancerului, sindromului de detresă respiratorie la adulţi, coagulării intravasculare diseminate, operaţei de bypass cardiopulmonar şi sângerării cauzate de chirurgia postoperatorie. Invenţia se referă suplimentar la compoziţii farmaceutice ale inhibitorilor. Este dezvăluită utilizarea compoziţiilor ca agenţi terapeutici şi metode de tratament folosind aceste compoziţii.
Într-un prim aspect, prezenta invenţie furnizează compuşi având formula I
în care
B este fenil substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi dintre alchilb, alcoxi, OH, halo, CN, heteroaril, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3, şi CF3;
sau B este selectat dintre benzotiofenil, benzofuranil, benzomorfolinil şi un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri conţinând unul sau doi heteroatomi selectaţi dintre N, O şi S; în care respectivul inel heterociclic cu 5 sau 6 membri poate fi aromatic sau non-aromatic; şi în care respectivul benzotiofenil, respectivul benzofuranil, respectivul benzomorfolinil sau respectivul inel heterociclic cu 5 sau 6 membri este substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre alchilb, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, heteroaril, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 şi CF3;
W este C şi X, Y şi Z sunt selectaţi în mod independent dintre C, N, O şi S, astfel încât inelul conţinând W, X, Y şi Z este un heterociclu aromatic cu cinci membri;
R5 şi R6 lipsesc în mod independent sau sunt selectaţi în mod independent dintre H, alchil, cicloalchil, alcoxi, halo, OH, aril, heteroaril, pirolidinil legat de N, piperidinil legat de N, morfolinil legat de N, piperazinil legat de N, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9 şi CF3; în care este prezent cel puţin unul dintre R5 şi R6 şi nu este H;
R7 este H;
A este selectat dintre aril şi heteroaril; în care arilul este substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, heteroaril, -(CH2)0-3-O-heteroaril, arilb, -O-arilb, -(CH2)1-3-arilb, -(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, OCF3 şi CF3; şi heteroarilul este substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroarilb, -COOR10, -CONR10R11 şi CF3;
R8 şi R9 sunt selectaţi în mod independent dintre H şi alchil;
alchil este un hidrocarbură saturată liniară având până la 10 atomi de carbon (C1-C10) sau un hidrocarbură saturată ramificată având între 3 şi 10 atomi de carbon (C3-C10); opţional, alchilul poate fi substituit cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alcoxi (C1-C6), OH, CN, CF3, -COOR10, -CONR10R11, fluoro şi NR10R11;
alchilb este o hidrocarbură saturată liniară care are până la 6 atomi de carbon sau un hidrocarbură saturată ramificată având între 3 şi 6 atomi de carbon (C3-C6); alchilb poate fi opţional substituit cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alcoxi (C1-C6), OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11 şi fluoro;
cicloalchil este un hidrocarbon saturat monociclic având între 3 şi 6 atomi de carbon;
alcoxi este o hidrocarbură liniară legată de O având între 1 şi 6 atomi de carbon (C1-C6) sau o hidrocarbură legată de O având între 3 şi 6 atomi de carbon (C3-C6); alcoxi poate fi în mod opţional substituit cu 1 sau 2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro şi NR10R11;
aril este fenil, bifenil sau naftil; arilul poate fi opţional substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, heteroaril, -(CH2)0-3-O-heteroaril, ariib, -O-ariib, -(CH2)1-3-arilb-(CH2)1-3-heteroaril, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, OCF3 şi CF3;
arilb este fenil, bifenil sau naftil, care poate fi opţional substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 şi NR10R11;
heteroaril este un inel aromatic mono- sau bi-ciclic având 5, 6, 9 sau 10 membri, care conţine, dacă este posibil, 1, 2, 3 sau 4 membri de inel selectaţi independent dintre N, NR8, S şi O; heteroarilul poate fi opţional substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, aril,-(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroarilb, -COOR10, -CONR10R11 şi CF3; heteroarilb este un inel aromatic mono- sau bi-ciclic având 5, 6, 9 sau 10 membri, care conţine, dacă este posibil, 1, 2 sau 3 membri de inel selectaţi independent dintre N, NR8, S şi O; în care heteroarilulb poate fi opţional substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi selectaţi independent dintre alchil, alcoxi, OH, halo, CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -COOR10, -CONR10R11, CF3 şi NR10R11;
R10 şi R11 sunt selectaţi în mod independent dintre H, alchil, ariib şi heteroarilb sau R10 şi R11 împreună cu atomul de azot la care sunt ataşaţi formează un inel heterociclic având 4, 5, 6 sau 7 membri conţinând carbon, conţinând opţional un heteroatom suplimentar selectat dintre N, S şi O, care pot fi saturaţi sau nesaturaţi cu 1 sau 2 legături duble şi care pot fi opţional mono- sau di-substituiţi cu substituenţi selectaţi dintre oxo, alchil, alcoxi, OH, halo şi CF3;
şi tautomeri, stereoizomeri (incluzând enantiomeri, diastereoizomeri şi amestecuri racemice şi scalemice ale acestora), săruri acceptabilie farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ai acestora;
în care compusul este selectat dintre:
şi sărurile acceptabile farmaceutic şi solvaţii acceptabili farmaceutic ai acestora.
Se va înţelege că anumiţi compuşi conform prezentei invenţii pot exista în forme solvatate, de exemplu hidratate, precum şi în forme nesolvatate. Trebuie înţeles că prezenta invenţie cuprinde toate aceste forme solvatate.
Prezenta invenţie cuprinde, de asemenea, dar nu se limitează la compuşii enumeraţi mai jos:
3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamidă;
N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă;
N-[(3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă;
N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă;
N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă;
N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamidă;
N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-2-(trifluorometil)imidazol-4-carboxamidă;
şi săruri şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestora.
Aplicaţii terapeutice
După cum s-a menţionat anterior, compuşii conform prezentei invenţii sunt inhibitori puternici şi selectivi ai kalikreinei plasmatice. Prin urmare, aceştia sunt utili în tratamentul afecţiunilor bolii pentru care supraactivitatea kalikreinei plasmatice este un factor cauzator.
În consecinţă, este dezvăluit un compus având formula (I) pentru utilizare în medicină.
Este dezvăluită, de asemenea, utilizarea unui compus având formula (I) la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei boli sau afecţiuni în care este implicată activitatea kalikreinei plasmatice.
Este dezvăluit, de asemenea, un compus având formula (I) pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei boli sau afecţiuni în care este implicată activitatea kalikreinei plasmatice.
Este dezvăluită, de asemenea, o metodă de tratament a unei boli sau condiţii în care este implicată activitatea kalikreinei plasmatice, care cuprinde administrarea către un subiect care are nevoie de aceasta, a unei o cantităţi eficace terapeutic dintr-un compus având formula (I).
Într-o dezvăluire, boala sau condiţia în care este implicată activitatea kalikreinei plasmatice este selectată dintre acuitatea vizuală afectată, retinopatia diabetică, edemul macular diabetic, angioedemul ereditar, diabetul, pancreatita, hemoragia cerebrală, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, boala inflamatorie intestinală, artrita, inflamaţia, şocul septic, hipotensiunea arterială, cancerul, sindromul de detresă respiratorie la adulţi, coagularea intravasculară diseminată, operaţia de bypass cardiopulmonar şi sângerarea cauzată de chirurgia postoperatorie.
Într-o dezvăluire preferată, boala sau condiţia în care este implicată activitatea kalikreinei plasmatice este permeabilitatea vasculară retinală asociată cu retinopatia diabetică şi edemul macular diabetic.
Terapia combinată
Compuşii conform prezentei invenţii pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici. Terapiile combinate adecvate includ un compus având formula (I), aşa cum se defineşte în revendicările anexate, combinat cu unul sau mai mulţi agenţi selectaţi dintre agenţii care inhibă factorul de creştere derivat din plachete (PDGF), factorul de creştere endotelial (VEGF), integrina alfa5beta1, steroizi, alţi agenţi care inhibă kalikreina plasmatică şi alţi inhibitori ai inflamaţiei. Exemple specifice de agenţi terapeutici care pot fi combinaţi cu compuşii conform prezentei invenţii îi includ pe cei dezvăluiţi în EP2281885A şi de către S. Patel în Retina, iunie 2009; 29 (supliment 6): S45-8.
Când se foloseşte terapia combinată, compuşii conform prezentei invenţii şi agenţii combinaţi menţionali pot exista în aceleaşi sau în compoziţii farmaceutice diferite şi pot fi administraţi separat, secvenţial sau simultan.
Într-o altă dezvăluire, compuşii conform prezentei invenţii pot fi administraţi în combinaţie cu tratamentul cu laser al retinei. Este cunoscută combinaţia terapiei cu laser şi injecţia intravitroasă a unui inhibitor al VEGF pentru tratamentul edemului macular diabetic (Elman M, Aiello L, Beck R şi colab. „Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema«, Ophthalmology, 27 aprilie 2010).
Definiţii
Termenul „alchil« include reziduuri saturate de hidrocarburi, incluzând:
• grupe liniare de până la 10 atomi de carbon (C1-C10), sau de până la 6 atomi de carbon (C1-C6), sau de până la 4 atomi de carbon (C1-C4). Exemple de astfel de grupe alchil includ, dar nu sunt limitate la acestea, C1-metil, C2-etil, C3-propil şi C4-n-butil. • grupe ramificate cuprinse între 3 şi 10 atomi de carbon (C3-C10), sau de până la 7 atomi de carbon (C3-C7), sau de până la 4 atomi de carbon (C3-C4). Exemple de astfel de grupe alchil includ, dar nu se limitează la acestea, C3-izopropil, C4-sec-butil, C4-izo-butil, C4-tert-butil şi C5-neo-pentil.
fiecare substituit în mod opţional aşa cum s-a menţionat mai sus.
Cicloalchil este o hidrocarbură saturată monociclică având între 3 şi 7 atomi de carbon, sau între 3 şi 6 atomi de carbon, sau între 3 şi 5 atomi de carbon. Opţional, cicloalchilul poate fi substituit cu un substituent ales dintre alchil, alcoxi şi NR12R13; în care R12 şi R13 sunt selectaţi în mod independent dintre H şi alchil sau R12 şi R13 împreună cu atomul de azot la care sunt ataşaţi formează un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri care poate fi saturat sau nesaturat cu 1 sau 2 legături duble şi care pot fi opţional mono- sau di-substituite cu substituenţi selectaţi dintre oxo, alchil, alcoxi, OH, F şi CF3. Grupele cicloalchil pot conţine de la 3 până la 7 atomi de carbon, sau de la 3 până la 6 atomi de carbon, sau de la 3 până la 5 atomi de carbon sau de la 3 până la 4 atomi de carbon. Exemple de grupe cicloalchil monociclice adecvate includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil şi cicloheptil.
Termenul „alcoxi« include resturi de hidrocarburi legate de O, incluzând:
• grupe liniare cu 1 până la 6 atomi de carbon (C1-C6), sau între 1 şi 4 atomi de carbon (C1-C4). Exemplele de astfel de grupe alcoxi includ, dar nu se limitează la acestea, C1-metoxi, C2 etoxi, C3-n-propoxi şi C4-n-butoxi. • grupe ramificate cuprinse între 3 şi 6 atomi de carbon (C3-C6) sau între 3 şi 4 atomi de carbon (C3-C4). Exemple de astfel de grupe alcoxi includ, dar nu se limitează la acestea, C3-izo-propoxi şi C4-sec-butoxi şi tert-butoxi.
fiecare substituit în mod opţional aşa cum s-a menţionat mai sus.
Dacă nu se specifică altfel, halo este selectat dintre Cl, F, Br şi I.
Aril este definit ca mai sus. În mod tipic, arilul va fi opţional substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi. Substituenţii opţionali sunt selectaţi dintre cei menţionaţi mai sus. Exemple de grupe aril adecvate includ fenilul şi naftilul (fiecare în mod opţional substituit aşa cum s-a menţionat mai sus). De preferinţă, arilul este selectat dintre fenil, fenil substituit (în care respectivii substituenţi sunt selectaţi dintre cei menţionaţi mai sus) şi naftil.
Heteroaril este definit ca mai sus. De obicei, heteroaril va fi în mod opţional substituit cu 1, 2 sau 3 substituenţi. Substituenţii opţionali sunt selectaţi dintre cei menţionaţi mai sus. Exemple de grupe heteroaril adecvate includ tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazoi, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, piridazinil, pirolinil, piridinil, pirolinil, pirolinil, în mod opţional substituiţi aşa cum s-a menţionat mai sus).
Termenul „legat prin N«, cum ar fi în „pirolidinil legat prin N«, înseamnă că gruparea heterocicloalchil este unită la restul moleculei prin intermediul unui atom de azot din inel.
Termenul „legat prin O«, cum ar fi în „resturi de hidrocarburi legate prin O«, înseamnă că restul de hidrocarburi este unit cu restul moleculei prin intermediul unui atom de oxigen.
În grupuri precum -(CH2)1-3-aril, „-« denumeşte punctul de ataşare a grupei substituente la restul moleculei.
„Sare acceptabilă farmaceutic« înseamnă o sare tolerabilă fiziologic sau toxicologic şi include, după caz, săruri de adiţie bazică acceptabile farmaceutic şi săruri de adiţie acidă acceptabile farmaceutic. De exemplu (i) când un compus al invenţiei conţine una sau mai multe grupe acide, de exemplu grupe carboxi, sărurile de adiţie bazică acceptabile farmaceutic care pot fi formate includ săruri de sodiu, potasiu, calciu, magneziu şi amoniu sau săruri cu amine organice, cum ar fi dietilamina, N-metil-glucamina, dietanolamina sau aminoacizii (de exemplu lizina) şi altele asemenea; (ii) în cazul în care un compus al invenţiei conţine o grupă bazică, cum ar fi o grupă amino, sărurile de adiţie de acid acceptabile farmaceutic care pot fi formate includ clorhidrat, bromhidrat, sulfaţi, fosfaţi, acetati, citraţi, lactaţi, tartraţi, mesilaţi, succinaţi, oxalaţi, fosfaţi, esilaţi, tosilaţi, benzenesulfonaţi, naftalensulfonaţi, maleaţi, adipaţi, fumaraţi, hippuraţi, camforaţi, xinafoaţi, p-acetamidobenzoaţi, dihidroxibenzoaţi, hidroxinaftoaţi, succinaţi, ascorbaţi, oleaţi şi altele asemenea.
Hemisărurile de acizi şi baze pot fi, de asemenea, formate, de exemplu, săruri de hemisulfat şi hemicalciu.
Pentru o revizuire a sărurilor potrivite, vezi „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use« de Stahl şi Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germania, 2002).
„Precursor de medicament« se referă la un compus convertibil in vivo prin mijloace metabolice (de exemplu, prin hidroliză, reducere sau oxidare). Sunt descrise grupe adecvate pentru formarea precursorilor de medicamente în „The Practice of Medicinal Chimistry«, ediţia a II-a, pag. 561-585 (2003) şi în F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Compuşii conform invenţiei pot exista atât sub formă nesolvatată cât şi sub formă de solvat. Termenul „solvat« este utilizat aici pentru a descrie un complex molecular care cuprinde compusul conform invenţiei şi o cantitate stoechiometrică a uneia sau mai multor molecule de solvent acceptabile farmaceutic, de exemplu, etanol. Termenul „hidrat« este folosit atunci când solventul este apă.
În cazul în care compuşii conform invenţiei există într-una sau mai multe forme geometrice, optice, enantiomerice, diastereomerice şi tautomerice, inclusiv, dar fără a se limita la acestea, formele cis- şi trans-, formele E- şi Z-, formele R-, S- şi mezo-, formele ceto- şi enol-. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, o referire la un anumit compus include toate aceste forme izomerice, inclusiv racemice şi alte amestecuri ale acestora. Dacă este cazul, izomerii pot fi separaţi din amestecurile lor prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute (de exemplu, tehnici cromatografice şi tehnici de recristalizare). Dacă este cazul, astfel de izomeri pot fi preparaţi prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute (de exemplu, sinteza asimetrică).
Cu excepţia cazului în care se prevede altfel, compuşii conform invenţiei includ compuşi care diferă numai prin prezenţa unuia sau mai multor atomi îmbogăţiţi izotopic. De exemplu, compuşii în care hidrogenul este înlocuit cu deuteriu sau tritiu sau în care carbonul este înlocuit cu 13C sau 14C, se află în domeniul de acoperire al prezentei invenţii. Aceşti compuşi sunt utili, de exemplu, ca instrumente sau sonde analitice în analize biologice.
În contextul prezentei dezvăluiri, referinţele de aici la „tratament« includ referinţe la tratament curativ, paliativ şi profilactic.
Metode generale
Compuşii având formula (I), aşa cum sunt definiţi în revendicările anexate, trebuie evaluaţi pentru proprietăţile lor biofarmaceutice, cum ar fi solubilitatea şi stabilitatea soluţiei (în domeniul de pH), permeabilitatea, etc., pentru a selecta cele mai potrivite formă de dozare şi cale de administrare pentru tratamentul indicaţiei propuse. Acestea pot fi administrate singure sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi compuşi conform invenţiei sau în combinaţie cu unul sau mai multe alte medicamente (sau ca orice combinaţie a acestora). În general, acestea vor fi administrate sub formă de formule în asociere cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. Termenul „excipient« este utilizat aici pentru a descrie orice ingredient, în afară de compusul (compuşii) conform invenţiei, care poate furniza fie o caracteristică funcţională (adică controlul vitezei de eliberare a medicamentelor), cât şi/sau nefuncţională (adică, ajutor de procesare sau diluant) a formulelor. Alegerea excipientului depinde în mare măsură de factori precum modul particular de administrare, efectul excipientului asupra solubilităţii şi stabilităţii şi naturii formei de dozare.
Compuşii conform invenţiei destinaţiţi utilizării farmaceutice pot fi administraţi ca un solid sau lichid, cum ar fi o tabletă, capsulă sau soluţie. Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru livrarea compuşilor conform prezentei invenţii şi metodele pentru prepararea lor vor fi evidente cu uşurinţă pentru specialiştii în domeniu. Astfel de compoziţii şi metode pentru prepararea lor pot fi găsite, de exemplu, în „Remington's Pharmaceutical Sciences«, ediţia a XIX-a (Mack Publishing Company, 1995).
În consecinţă, aşa cum este definit în revendicările anexate, prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus având formula (I) şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
Pentru tratamentul afecţiunilor precum permeabilitatea vasculară retinală asociată cu retinopatia diabetică şi edemul macular diabetic, compuşii conform invenţiei pot fi administraţi într-o formă potrivită pentru injecţie în regiunea oculară a unui pacient, în special, într-o formă adecvată pentru injecţia intra-vitroasă. Se are în vedere că formulele adecvate pentru o astfel de utilizare vor lua forma unor soluţii sterile ale unui compus al invenţiei într-un vehicul apos adecvat. Compoziţiile pot fi administrate pacientului sub supravegherea medicului curant.
Compuşii conform invenţiei pot fi de asemenea administraţi direct în fluxul sanguin, în ţesutul subcutanat, în muşchi sau într-un organ intern. Mijloacele adecvate pentru administrare parenterală includ intravenos, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranian, intramuscular, intrasinovial şi subcutanat. Dispozitivele adecvate pentru administrare parenterală includ injectoare cu ac (inclusiv micro-ac), injectoare fără ac şi tehnici de perfuzie.
Formulele parenterale sunt de obicei soluţii apoase sau uleioase. În cazul în care soluţia este apoasă, excipienţi, cum ar fi zaharuri (incluzând, dar fără a se limita la acestea, glucoză, manitol, sorbitol, etc.), săruri, carbohidraţi şi agenţi de tamponare (de preferinţă la un pH de la 3 la 9), dar, pentru unele aplicaţii, ele pot fi puse în formulă mai adecvat ca o soluţie sterilă non-apoasă sau ca o formă uscată pentru a fi utilizate împreună cu un vehicul adecvat, cum ar fi apa sterilă, fără pirogen.
Formulele parenterale pot include implanturi derivate din polimeri degradabili, cum ar fi poliesteri (adică, acid polilactic, pollactidă, poliactidă-co-glicolidă, policaprolactonă, polihidroxibutirat), poliortoesteri şi polianhidride. Aceste formule pot fi administrate prin incizie chirurgicală în ţesutul subcutanat, ţesutul muscular sau direct în organe specifice.
Prepararea formulelor parenterale în condiţii sterile, de exemplu, prin liofilizare, poate fi realizată cu uşurinţă folosind tehnici farmaceutice standard bine cunoscute de către specialiştii în domeniu.
Solubilitatea compuşilor având formula (I), aşa cum este definită în revendicările anexate, utilizată la prepararea soluţiilor parenterale poate fi crescută prin utilizarea tehnicilor de formulare adecvate, cum ar fi încorporarea de co-solvenţi şi/sau agenţi de îmbunătăţire a solubilităţii cum ar fi surfactanţii, structurile micelare şi ciclodextrinele.
Într-o dezvăluire, compuşii conform invenţiei pot fi administraţi oral. Administrarea orală poate implica înghiţirea, astfel încât compusul să intre în tractul gastrointestinal şi/sau administrarea bucală, linguală sau sublinguală prin care compusul intră în fluxul sanguin direct din gură.
Formulele adecvate pentru administrare orală includ dopuri solide, microparticulate solide, semisolide şi lichide (incluzând mai multe faze sau sisteme dispersate), cum ar fi tablete; capsule moi sau dure care conţin mai multe sau nano-particule, lichide, emulsii sau pulberi; pastile (inclusiv lichide); gume de mestecat; geluri; forme de dozare cu dispersie rapidă; filme; ovule; spraiuri; şi plasturi bucali/mucoadezivi.
Formulele adecvate pentru administrare orală pot fi de asemenea concepute pentru a furniza compuşii invenţiei într-o manieră cu eliberare imediată sau într-un mod de susţinere a ratei, în care profilul de eliberare poate fi întârziat, pulsat, controlat, susţinut sau întârziat şi susţinut sau modificat în o astfel de manieră care să optimizeze eficacitatea terapeutică a respectivilor compuşi. Mijloacele de eliberare a compuşilor într-o manieră de susţinere a ratei sunt cunoscute în domeniu şi includ polimeri cu eliberare lentă care pot fi puşi în formulă cu aceşti compuşi pentru a controla eliberarea lor.
Exemple de polimeri care susţin rata includ polimeri degradabili şi nedegradabili care pot fi folosiţi pentru eliberarea respectivilor compuşi prin difuzie sau o combinaţie de difuzie şi eroziune de polimeri. Exemple de polimeri care susţin rata includ hidroxipropil metilceluloză, hidroxipropil celuloză, metil celuloză, etil celuloză, carboximetil celuloză sodică, polivinil alcool, polivinil pirolidonă, gumă de xantum, polimetacrilaţi, polietilen oxid şi polietilen glicol.
Formulele lichide (incluzând mai multe faze şi sisteme dispersate) includ emulsii, soluţii, siropuri şi elixiruri. Astfel de formule pot fi prezentate sub formă de materiale de umplutură în capsule moi sau dure (făcute, de exemplu, din gelatină sau hidroxipropilmetilceluloză) şi cuprind de obicei un purtător, de exemplu, apă, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilceluloză sau un ulei adecvat şi unul sau mai mulţi agenţi de emulsionare şi/sau agenţi de punere în suspensie. Formulele lichide pot fi de asemenea preparate prin reconstituirea unui solid, de exemplu, dintr-un plic.
Compuşii conform invenţiei pot fi, de asemenea, utilizaţi în forme de dozare cu dizolvare rapidă şi cu dezintegrare rapidă, precum cele descrise în Liang şi Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
Punerea în formulă a tabletelor este discutată în „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets«, vol. 1, de H. Lieberman şi L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Pentru administrare la pacienţi umani, doza zilnică totală de compuşi conform invenţiei este, în mod tipic, în intervalul dintre 0,01 mg şi 1000 mg, sau între 0,1 mg şi 250 mg sau între 1 mg şi 50 mg în funcţie, desigur, de modul de administrare.
Doza totală poate fi administrată în doze unice sau divizate şi poate, la discreţia medicului, să se încadreze în afara domeniului tipic prezentat aici. Aceste doze se bazează pe un subiect uman mediu având o greutate de aproximativ 60 kg până la 70 kg. Medicul va putea cu uşurinţă să determine dozele pentru subiecţii a căror greutate nu se încadrează în acest interval, cum ar fi sugarii şi vârstnicii.
Metode de sinteză
Compuşii conform prezentei invenţii pot fi preparaţi conform procedurilor din schemele şi exemplele următoare, folosind materiale adecvate şi sunt exemplificate în continuare prin exemplele specifice furnizate în cele ce urmează. Mai mult decât atât, prin utilizarea procedurilor descrise aici, o persoană având o specialitate obişnuită în domeniu poate prepara cu uşurinţă compuşi suplimentari care se încadrează în domeniul de aplicare al prezentei invenţii, revendicat aici. Compuşii ilustraţi în exemple nu sunt însă interpretaţi ca formând singurul gen care este considerat ca invenţie. Exemplele ilustrează în continuare detalii pentru prepararea compuşilor conform prezentei invenţii. Specialiştii în domeniu vor înţelege cu uşurinţă că variaţiile cunoscute ale condiţiilor şi proceselor procedurilor preparative următoare pot fi utilizate pentru prepararea acestor compuşi.
Compuşii conform invenţiei pot fi izolaţi sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, cum ar fi cele descrise anterior aici mai sus.
Poate fi necesară protejarea grupelor funcţionale reactive (de exemplu hidroxi, amino, tio sau carboxi) în intermediarii folosiţi la prepararea compuşilor conform invenţiei pentru a evita participarea lor nedorită la o reacţie care conduce la formarea compuşilor. Grupe de protecţie convenţionale, de exemplu, pot fi folosite cele descrise de T. W. Greene şi P. G. M. Wuts în „Protective grous in organic chemistry« John Wiley and Sons, ediţia a IV-a, 2006. De exemplu, o grupă amino protectoare comună adecvată pentru utilizarea de aici este tert-butoxi carbonil (Boc), care este îndepărtat uşor prin tratarea cu un acid cum ar fi acidul trifluoroacetic sau acidul clorhidric într-un solvent organic cum ar fi diclorometanul. Alternativ, grupa amino protectoare poate fi o grupă benziloxicarbonil (Z) care poate fi îndepărtată prin hidrogenare cu un catalizator de paladiu sub o atmosferă de hidrogen sau o grupă 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc) care poate fi îndepărtată cu soluţii de amine organice secundare, cum ar fi dietilamina sau piperidina într-un solvent organic. Grupele carboxilice sunt protejate în mod tipic ca esteri precum metil, etil, benzil sau tert-butil esterii, care pot fi îndepărtaţi prin hidroliză în prezenţa bazelor precum hidroxid de litiu sau de sodiu. Grupele de protecţie a benzilului pot fi îndepărtate şi prin hidrogenare cu un catalizator de paladiu în atmosfera de hidrogen, în timp ce grupele tert-butil pot fi îndepărtate şi cu acid trifluoroacetic. Alternativ, o grupă protectoare a esterului tricloretilic este îndepărtată cu zinc în acid acetic. O grupă tipică de protecţie a hidroxi adecvată pentru utilizare aici este un metil eter, condiţiile de deprotejare cuprind refluxarea în 48% HBr apos timp de 1-24 ore sau agitarea cu tribromură de bor în diclorometan timp de 1-24 ore. Alternativ, în cazul în care o grupă hidroxi este protejată ca benzil eter, condiţiile de deprotejare cuprind hidrogenarea cu un catalizator de paladiu în atmosferă de hidrogen.
Exemple de metode sintetice care pot fi utilizate pentru prepararea 4-carboxiimidazolilor sunt descrise în EP 1426364 A1 („Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors«, pag. 27-28).
Compuşii conform formulei generale I pot fi preparaţi folosind metode de sinteză convenţionale, de exemplu, dar fără a se limita la acestea, calea prezentată în Schema 1. Amina 2 este cuplat cu un acid 1 pentru a se obţine compusul 3. Această cuplare se realizează de obicei folosind condiţii de cuplare standard, cum ar fi hidroxibenzotriazol şi o carbodiimidă, cum ar fi carbodiimida solubilă în apă, în prezenţa unei baze organice. Alte metode de cuplare standard includ reacţia acizilor cu aminele în prezenţa hexafluorofosfatului de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminium, hexafluorofosfatului (V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronium, hexafluorofosfatului de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirolidino-fosfonium sau hexafluorofosfatului de bromo-trispirolidino-fosfonium în prezenţa bazelor organice precum trietilamina, diizopropiletilamina sau N-metilmorfolina. Alternativ, formarea amidei poate avea loc printr-o clorură acidă în prezenţa unei baze organice. Astfel de cloruri acide pot fi formate prin metode bine cunoscute în literatură, de exemplu, reacţia acidului cu clorură de oxalil sau clorură de tionil.
Schema 1
Compuşii alternativi în conformitate cu formula generală I pot fi preparaţi utilizând ruta prezentată în Schema 2a. Acidul 4 poate fi cuplat cu o amină 2 folosind metode de cuplare adecvate aşa cum s-a descris anterior pentru a se obţine compusul 5. Într-o a doua etapă tipică, azotul inelului heterociclic este alchilat cu compus 6 pentru a se obţine compusul 7. Alchilarea poate fi realizată în prezenţa unei baze precum carbonatul de potasiu, carbonatul de cesiu, carbonatul de sodiu sau hidrura de sodiu, caz în care grupa mobilă este o halogenă sau un sulfonat. Alternativ, alchilarea poate fi efectuată folosind un alcool în condiţii Mitsunobu în prezenţa trifenilfosfinei.
Schema 2a
Într-o variantă a Schemei 2a compuşii conform formulei generale I pot fi preparaţi folosind calea prezentată în Schema 2b. Schema 2b diferă de Schema 2a prin faptul că fragmentul Y este egal cu N, prin urmare se poate folosi o strategie cu grupă protectoare şi etapele de sinteză sunt realizate într-o ordine diferită. Acidul carboxilic pirazol, protejat ca un ester (PG) descris anterior, compusul 8, este alchilat cu compusul 6. Alchilarea poate fi realizată în prezenţa unei baze precum carbonatul de potasiu, carbonatul de cesiu, carbonatul de sodiu sau hidrura de sodiu, caz în care grupa mobilă este o halogenă sau un sulfonat. Alternativ, alchilarea poate fi efectuată folosind un alcool în condiţii Mitsunobu în prezenţa trifenilfosfinei. În acest caz, există doi atomi de azot posibili pentru ca alchilarea să aibă loc, prin urmare, există posibilitatea să se formeze doi regioizomeri 9 şi 10. Compuşii 9 şi 10 pot fi separaţi în acest stadiu sau într-o etapă ulterioară în sinteză folosind metode de separare bine cunoscute specialiştilor în domeniu, de exemplu prin cromatografie sau prin cristalizare fracţională. Grupa de protecţie a compusului 9 se elimină prin hidroliză pentru a se obţine acidul corespunzător 11 folosind metode standard descrise anterior. Compusul 11 poate fi cuplat cu o amină 2 folosind metode de cuplare adecvate aşa cum s-a descris anterior pentru a se obţine compusul 12.
Schema 2b
Compuşii alternativi în conformitate cu formula generală I pot fi preparaţi utilizând calea prezentată în Schema 3. Pirolul 17 poate fi format în două etape, prima dintre acestea implicând reacţia sării de sodiu a unui cetoacetat de alchil 13, protejat în mod tipic cu o grupă protectoare (PG) aşa cum s-a descris anterior, cu o clorocetonă 14 în prezenţa unei baze precum carbonatul de potasiu pentru a se obţine compusul 15, care într-o a doua etapă reacţionează ăn mod tipic cu amina 16 în prezenţa unui acid, cum ar fi, dar fără a se limita la acetia, derivaţii acidului sulfonic, de exemplu acidul p-toluensulfonic pentru a produce compusul 17 care într-o a treia etapă tipică este hidrolizat ulterior la acidul corespunzător 18 folosind metode standard descrise anterior. Într-o a patra etapă, acidul 18 poate fi cuplat cu o amină 2 folosind metode de cuplare adecvate aşa cum s-a descris anterior pentru a se obţine compusul 19.
Schema 3
Amina, compusul 2, poate fi preparată folosind metode de sinteză convenţionale, de exemplu, dar fără a se limita la acestea, căile prezentate în Schema 4. Nitrilul compusului 20 este redus de către agenţi de reducere standard, incluzând, dar fără a se limita la aceştia, hidrură de aluminiu litiu, borohidrură de sodiu, borohidrură de sodiu şi clorură de nichel, borohidrură de sodiu şi clorură de cobalt, boran şi hidrogenare catalitică peste un catalizator cum ar fi: paladiu, platină sau nichel Raney. În unele cazuri, de exemplu, atunci când agentul reducător este borohidrură de sodiu sau se foloseşte hidrogenarea catalitică, este posibil să se efectueze in situ protejarea grupei amino rezultate, de exemplu, rezultând carbamatul 21, de exemplu tert-butoxi carbamatul. Acest lucru poate fi util pentru a permite, de exemplu, purificarea prin cromatografie a compusului intermediar 21. Grupa de protecţie este îndepărtată ulterior folosind condiţiile standard descrise anterior pentru a se obţine compusul 2.
Schema 4
Exemple
Domeniul de acoperire al invenţiei este definit prin revendicările anexate. Oricare dintre următoarele exemple care nu intră în domeniul de acoperire al revendicărilor anexate este descris în scopuri de referinţă.
Invenţia este ilustrată prin următoarele exemple nelimitate în care sunt utilizate abrevierile şi definiţiile care urmează:
aq Soluţie apoasă DCM Diclorometan DMF N,N-Dimetilformamidă DMSO Dimetil Sulfoxid EtOAc Acetat de etil HATU Hexafluorofosfat de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1, 3,3-tetrametilizouroniu (V) h Oră (ore) HOBt Hidroxibenztoriazol LCMS Cromatografie în Lichid Spectrometrie de Masă Me Metil MeCN Acetonitril MeOH Metanol Min Minut(e) MS Spectru de masă RMN Spectrul de rezonanţă magnetică nucleară-Spectrele RMN au fost înregistrate la o frecvenţă de 400 MHz, dacă nu se indică altfel Gazollnă Fracţia de eter de petrol care fierbe la 60-80°C ph Fenil SWFI Apa sterilă pentru injecţie tc Temperatura camerei THF Tetrahidrofuran TFA Acid trifluoroacetic
Toate reacţiile au fost efectuate într-o atmosferă de azot, dacă nu se specifică altfel. Spectrele RMN 1H s-au înregistrat pe un spectrometru Bruker (400 MHz) cu referire la solventul de deuteriu şi la tc.
Ionii moleculari au fost obţinuţi folosind LCMS care a fost efectuată folosind o coloană Chromolith Speedrod RP-18e, 50 × 4,6 mm, cu un gradient liniar de 10% până la 90% 0,1% HCO2H/MeCN în 0,1%2 HCO2H/H2O timp de 13 minute, debit de 1,5 ml/min, sau folosind Agilent, X-Select, acid, 5-95% MeCN/apă timp de 4 minute. Datele au fost colectate folosind un spectrometru de masă MSQ Thermofinnigan Surveyor cu ionizare prin electropulverizare împreună cu un sistem LC Thermofinnigan Surveyor.
În cazul în care produsele au fost purificate prin cromatografie rapidă, termenul „silice« se referă la silicagel pentru cromatografie, 0,035 ăână la 0,070 mm (plasă cu ochiuri de mărimea 220 până la 440) (de exemplu, gel de silice Merck 60) şi la o presiune aplicată de azot până la 10 p.s.i eluare accelerată a coloanei. Purificările HPLC preparative în fază inversă au fost efectuate utilizând un sistem de pompare cu gradient binar Waters 2525 la debitele de 20 ml/min utilizând un detector matricial de fotodiode Waters 2996.
Toţi solvenţii şi reactivii comerciali au fost utilizaţi aşa cum au fost primiţi.
Denumirile chimice au fost generate folosind software automat, cum ar fi software-ul Autonom furnizat ca parte a pachetului ISIS Draw din MDL Information Systems sau software-ul Chemaxon furnizat ca o componentă a MarvinSketch sau ca o componentă a EBS WorkBook.
A. 1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-onă
4-(Clorometil)benzil alcool (5,0 g, 31,93 mmoli) a fost dizolvat în acetonă (150 ml). S-au adăugat 2-hidroxipiridină (3,64 g, 38,3 mmoli) şi carbonat de potasiu (13,24 g, 95,78 mmoli) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura de 50°C timp de 3 ore după care solventul a fost îndepărtat in vacuo şi reziduul preluat în cloroform (100 ml). Această soluţie a fost spălată cu apă (30 ml), soluţie salină (30 ml), uscată (Na2SO4) şi evaporată in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (silice), eluant 3% MeOH/97% CHCl3, pentru a se obţine o substaţă solidă de culoare albă identificaăt ca 1-(4-hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-onă (5,30 g, 24,62 mmoli, randament 77%). [M+Na]+ = 238.
B1. 1-(4-Clorometil-benzil)-1H-piridin-2-onă
1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-onă (8,45 g, 39,3 mmoli), DCM anhidru (80 ml) şi trietilamină (7,66 ml, 55,0 mmoli) au fost răcite într-o baie de gheaţă. S-a adăugat clorură de metansulfonil (3,95 ml, 51,0 mmoli) şi s-a agitat în baie de gheaţă timp de 15 minute. Baia de gheaţă a fost îndepărtată şi agitarea a continuat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între DCM (100 ml) şi soluţie apoasă saturată de. NH4Cl (100 ml). Stratul apos a fost extras cu DCM suplimentar (2 × 50 ml) şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină (50 ml), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a se obţine 1-(4-clorometil-benzil)-1H-piridin-2-onă (8,65 g, 36,6 mmoli, randament 93%) sub forma unei substanţe solide de culoare galben palid. [MH]+ = 234,1.
B2. 1-(4-Bromometil-benzil)-1H-piridin-2-onă
1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona (2,30 g, 6,97 mmoli) a fost dizolvată în DCM (250 ml). La această soluţie s-a adăugat tribromură de fosfor (5,78 g, 21,37 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la tc timp de 18 ore şi diluat cu CHCI3 (250 ml). Filtratul a fost spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (aq) (30 ml), apă (30 ml), soluţie salină (30 ml), uscat (Na2SO4) şi s-a evaporat in vacuo pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare albă, care a fost identificată ca 1-(4-bromometil-benzil)-1H-piridin-2-onă (2,90 g, 10,43 mmoli, 98%). [M+H]+ = 277,7.
C. 3-(Metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilat de metil
S-a adăugat carbonat de potasiu (519 mg, 3,76 mmoli) la o soluţie de 3-(metoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilat de metil; CAS nr. 318496-66-1 (sintetizat în conformitate cu metoda descrisă în WO 2012/009009)) şi 1-(4-(clorometil)benzil)piridin-2(1H)-onă (527 mg, 2,26 mmoli) în DMF (5 ml) şi se încălzeşte la o temperatură mai mare de 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (50 ml) şi spălat cu soluţie salină (2 × 100 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi redus in vacuo. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie flash (coloană de 40 g, 0-100% EtOAc în izohexani) pentru a se obţine doi regioizomeri. Cel de-al doilea izomer din coloană a fost colectat pentru a se obţine 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilat de metil (378 mg, 1,01 mmoli, randament 53,7%) sub forma unei gume incolore. [MH]+ = 368,2.
D. Acid 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilic
La 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilat de metil (3,77 g, 10,26 mmoli) în THF (5 ml) ) şi MeOH (5 ml) s-a adăugat soluţie 2M de NaOH (15,39 ml, 30,8 mmoli) şi s-a agitat la tc peste noapte. S-a adăugat HCI 1 M (50 ml) şi s-a extras cu EtOAc (50 ml). Stratul organic a fost spălat cu soluţie salină (50 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi redus in vacuo pentru a se obţine acid 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilic (1,22 g, 3,45 mmoli, randament 33,6%) sub forma unei pulberi de culoare albă. [MH]+ = 354,2.
G. [4-(4-Metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol
4-(Clorometil)benzil alcool (5,47 g, 34,9 mmoli) a fost dizolvat în acetonă (50 ml). S-au adăugat 4-metilpirazol (2,86 g, 34,9 mmoli) şi carbonat de potasiu (5,07 g, 36,7 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat la tc timp de 18 ore şi la temperatura de 60°C timp de 30 de ore după care solventul a fost îndepărtat in vacuo şi reziduul preluat în EtOAc (100 ml). Această soluţie a fost spălată cu apă (30 ml), soluţie salină (30 ml), uscată (MgSO4) şi evaporată in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash (silice), gradient de eluant de 10 până la 80% EtOAc în izo-hexan, fracţiile au fost combinate şi evaporate in vacuo pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare albă identificată ca [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (3,94 g, 18,90 mmoli, randament cu 54%). [MH]+ = 203.
H. 1-(4-Clorometil-benzil)-4-metil-1H-pirazol
[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanolul (2,03 g, 10,04 mmoli) şi trietilamină (1,13 g, 11,54 mmoli) au fost dizolvate în DCM (40 ml). La această soluţie s-a adăugat prin picurare clorură de metansulfonil (1,26 g, 11,04 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la tc timp de 18 ore şi diluat cu CHCI3 (250 ml). Amestecul a fost spălat cu NH4Cl saturată (30 ml), apă (30 ml), soluţie salină (30 ml), uscat (Na2SO4) şi evaporat in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash (silice), eluare cu gradient de 0 până la 60% EtOAc în izo-hexan, fracţiile au fost combinate şi evaporate in vacuo pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare albă identificată ca 1-(4-clorometil-benzil)-4-metil-1H-pirazol (1,49 g, 6,62 mmoli, randament 60%). [MH]+ = 221, 223.
M. Etil esterul acidului 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic
1-(4-Bromometil-benzil)-1H-piridin-2-ona (850 mg, 3,06 mmoli) a fost dizolvată în DMF (10 ml). S-au adăugat etil ester al acidului 5-amino-1H-pirazol-4-carboxilic (522 mg, 3,36 mmoli) şi carbonat de cesiu (1,99 g, 6,11 mmoli) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura de 50°C timp de 18 ore, după care amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (100 ml). Această soluţie a fost spălată cu apă (30 ml), soluţie salină (30 ml), uscată (Na2SO4) şi evaporată in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash (silice), eluare cu gradient de la 30% gazolină/70% EtOAc până la 100% EtOAc, pentru a se obţine doi regioizomeri. Cel de-al doilea izomer din coloană a fost colectat pentru a oferi etil esterul acidului 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic (480 mg, 1,36 mmoli, randament 45%) sub forma unei substanţe solide de culoare albă. [MH]+ = 353,1.
N. Acid 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic
Etil esterul acidului 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic (480 mg, 1,36 mmoli) a fost dizolvat în THF (50 ml) şi apă (5 ml). S-a adăugat hidroxid de litiu (16 3 mg, 6,81 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura de 50°C timp de 18 ore după care au fost îndepărtate volatilele in vacuo iar reziduul apos spălat cu CHCI3 (150 ml). Stratul apos a fost acidificat cu HCI 1 M până la pH 7 şi extras cu CHCI3 (3 × 50 ml). Extractele combinate au fost spălate cu apă (30 ml), soluţie salină (30 ml), uscate (Na2SO4) şi evaporate in vacuo pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare albă identificată ca acid 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic (370 mg, 1,14mmol, randament 84%). [MH]+ = 325,2.
P. tert-Butil ester al acidului (2-fluoro-3-metoxi-benzil)-carbamic
2-Fluoro-3-metoxibenzonitrilul (500 mg, 3,31 mmoli) a fost dizolvat în metanol (40 ml). Această soluţie a fost răcită la temperatura de 0°C. S-au adăugat clorură de nichel(II) hexahidrat (79 mg, 0,33 mmoli) şi dicarbonat de di-tert-butil (1,44 g, 6,62 mmoli), urmate de brorhidrură de sodiu (876 mg, 23,16 mmoli) în porţii. Amestecul de reacţie a fost agitat, lăsat să se încălzească până la temperatura camerei şi agitat timp de 3 zile. MeOH a fost eliminat in vacuo. Reziduul a fost dizolvat în CHCI3 (150 ml), spălat cu NaHCO3 (aq) sat (50 ml), apă (50 ml), soluţie salină (50 ml), uscat (Na2SO4) şi evaporat in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie (silice), eluant 20% EtOAc/80% gazolină, pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare albă identificată ca tert-butil ester al acidului (2-fluoro-3-metoxi-benzil)-carbamic (540 mg, 0,2 mmoli, randament 64%). [MH]+ = 255,8.
Q. 2-Fluoro-3-metoxi-benzilamină clorhidrat
tert-Butil esterul acidului (2-fluoro-3-metoxi-benzil)-carbamic (600 mg, 2,35 mmoli) a fost dizolvat în HM 4M în dioxan (40 ml). După 2 ore la temperatura camerei, solventul a fost îndepărtat in vacuo pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare galben palid identificată ca 2-fluoro-3-metoxi-benzilamină clorhidrat (414 mg, 2,17 mmoli, randament 92%). [MH]+= 155,9.
T. 4-Etil-3-aminopirazol-1,4-dicarboxilat de 1-tert-butil
La etil esterul acidului 5-amino-1H-pirazol-4-carboxilic (250 mg, 1,61 mmoli) în DCM (10 ml) s-a adăugat dicarbonat de di-tert-butil (352 mg, 1,61 mmoli) şi diizopropiletilamină (702 μl, 521 mg, 4,03 mmoli) şi reacţia a fost agitată la tc peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DCM, i s-a adăugat apă, după care a fost separat, spălat cu soluţie salină, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat in vacuo. Cromatografia flash a oferit 4-etil-3-aminopirazol-1,4-dicarboxilat de 1-tert-butil sub forma unei substanţe solide de culoare albă (122 mg, randament 30%). [MH]+ = 256,2.
U. 3-Acetamido-1H-pirazol-4-carboxilat de etil
Un amestec de 4-etil-3-aminopirazol-1,4-dicarboxilat de 1-tert-butil şi clorură de acetil a fost agitat la temperatura de 0°C apoi încălzit la reflux timp de 2 ore. Excesul de clorură de acetil a fost îndepărtat in vacuo. S-a adăugat apă şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 18 ore la temperatura camerei. Precipitatul a fost colectat prin filtrare sub vacuum şi uscat pentru a se obţine 3-acetamido-1H-pirazol-4-carboxilat de etil sub forma unei substanţe solide de culoare albă (46 mg). Filtratul apos a fost extras cu DCM (4 × 15 ml) şi straturile organice combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate in vacuo pentru a permite o nouă recoltare de 3-acetamido-1H-pirazol-4-carboxilat de etil (48 mg) (randament total 94 mg, 99%). [MH]+= 197,8.
V. Esterul acidului 5-dimetilamino-1H-pirazol-4-carboxilic
Esterul acidului 5-amino-1H-pirazol-4-carboxilic (1,0 g, 6,45 mmoli) a fost dizolvat în metanol (200 ml) şi soluţia a fost purjată cu azot. S-a adăugat formaldehidă (37% di masă, 4,5 ml, 21,18 mmoli) urmată de 10% Pd/C (1,0 g). Amestecul de reacţie a fost agitat pe un hidrogenator Parr la 10 psi timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită pentru a îndepărta catalizatorul şi reziduul a fost spălat cu metanol (200 ml) şi apă (20 ml). Filtratele combinate au fost evaporate in vacuo. Reziduul brut a fost triturat cu metanol/dietil eter şi filtratul concentrat pentru a se obţine un ulei incolor identificat ca fiind compusul din titlu (1,1 g, 6,00 mmoli, randament 93%). [MH]+= 183,7.
Exemplul 1
N-(3,5-Dimetoxibenzil)-3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxamidă
La un amestec de acid 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilic (80 mg, 0,226 mmoli), (3,5-dimetoxifenil)metanamină (45,4 mg, 0,272 mmoli) şi HATU (95 mg, 0,249 mmoli) în DCM anhidru (1,5 ml) şi DMF anhidră (0,3 ml) s-a adăugat N, N-diizopropiletilamină (99 μl, 0,566 mmoli) şi amestecul se lasă sub agitare peste noapte la tc. Reacţia a fost concentrată in vacuo şi reziduul purificat prin cromatografie flash prin încărcarea în DCM, eluând cu un gradient de 1 până la 10% MeOH (conţinând 0,3% NH3)/DCM pentru a se obţine o gumă. Aceasta a fost dizolvată în acetonitril (0,5 ml) şi s-a adăugat apă (3 ml), formând un precipitat. Acesta a fost sonicizat, apoi filtrat şi uscat sub vacuum pentru a se obţine N-(3,5-dimetoxibenzil)-3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxamidă (76 mg, 0,150 mmoli, randament 66,1%) sub forma unei substanţe solide lipiciaose de culoare galben palid. RMN (d6-DMSO) δ: 3,20 (3H, s), 3,71 (6H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,53 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,37 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 9,2, 1,4 Hz), 6,44 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 9,1, 6,6, 2,1Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1Hz), 8,24 (1H, s), 8,32 (1H, t, J = 5,9 Hz). [MH]+ = 503,3.
Exemplul 2
2-Fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic
Acidul 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic (75 mg, 0,23 mmoli) a fost dizolvat în DCM (20 ml) şi DMF (1 ml). Această soluţie a fost răcită la temperatura de 0°C. S-a adăugat 2-fluoro-3-metoxibenzilamină clorhidrat (53 mg, 0,28 mmoli) urmată de HOBt (34 mg, 0,25 mmoli) şi trietilamină (70 mg, 0,69 mmoli). S-a adăugat apoi carbodiimidă solubilă în apă (53 mg, 0,28 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat, lăsat să se încălzească până la temperatura camerei şi agitat timp de 3 zile. Amestecul a fost diluat cu cloroform (200 ml) şi spălat cu NaHCO3 (aq) (50 ml), apă (50 ml) şi soluţie salină (50 ml), uscat (Na2SO4) şi evaporat in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash (silice), eluat cu 4% MeOH/96% CHCl3, pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare albă identificată ca 2-fluoro-3-metoxi-benzilamidă a acidului 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic (92 mg, 0,20 mmoli, randament 86%). [MH]+ = 462,2. RMN 1H: (d6-DMSO) δ: 3,82 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,04 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 0,7 Hz), 6,86-6,87 (1H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 6,6, 1,6 Hz), 8,00 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = 5,9 Hz).
Exemplul 3
2-Fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic
(7-Cloro-chinolin-3-il)-metanol
Acidul 7-clorochinolin-3-carboxilic (500 mg, 2,4 mmoli) a fost dizolvat în THF anhidru (20 ml) şi răcit la temperatura de -20°C. La această soluţie s-a adăugat trietilamină (1,0 ml, 7,23 mmoli) şi cloroformiat de izobutil (0,38 ml, 2,9 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura de -20°C timp de 20 de minute şi apoi turnat într-o soluţie de borohidrură de sodiu (731 mg, 19 mmoli) în apă (2 ml) la temperatura de 0°C. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească până la temperatura camerei şi agitat timp de 18 ore. Amestecul a fost diluat cu EtOAc (50 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu apă (20 ml), soluţie salină (20 ml), uscat (Na2SO4), filtrat şi evaporat in vacuo pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare galbenă. Substanţa solidă a fost purificată prin cromatografie pe silice, eluând cu EtOAc/gazolină pentru a se obţine (7-cloro-chinolin-3-il)-metanol ca o substanţă solidă de culoare albicioasă, 134 mg, cu un randament de 29%. [MH]+= 194,1.
3-Bromometil-7-cloro-chinolină
(7-Cloro-chinolin-3-il)-metanolul (134 mg, 0,692 mmoli) a fost dizolvat în DCM (5 ml). S-a adăugat PBr3 (65 µl, 0,692 mmoli) şi reacţia a fost agitată timp de 3 ore la tc. După finalizare, amestecul de reacţie a fost stins cu NaHCO3 (aq) diluat (10 ml). Straturile s-au separat şi s-a spălat stratul organic cu apă (10 ml) şi soluţie salină (10 ml). Stratul organic a fost uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat in vacuo pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare galbenă, identificată ca 3-bromometil-7-cloro-chinolină (78 mg, randament 44%). [MH]+ = 257,6.
Metil ester al acidului 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic
3-(Metoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilatul de metil (51 mg, 0,304 mmoli; CAS nr. 318496-66-1 (sintetizat în conformitate cu metoda descrisă în WO 2012/ 009009)) a fost preluat în DMF (2 ml) şi tratat cu carbonat de potasiu (84 mg, 0,608 mmoli) şi 3-bromometil-7-cloro-chinolină (78 mg, 0,304 mmoli). Reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura camerei. S-au adăugat EtOAc (60 ml) şi apă (20 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu apă (3 × 10 ml), soluţie salină (10 ml), uscat (MgSO4), filtrat şi evaporat in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie, eluând cu EtOAc/Gazolină, obţinând două produse izomerice. Produsul care rulează mai rapid a fost identificat ca regioizomerul nedorit. Produsul care rulează mai lent a oferit un ulei galben şi a fost identificat ca metili ester al acidului 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic (53 mg, randament 50%). [MH]+ = 345,8.
Acid 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic
La metil esterul acidului 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic (53 mg, 0,153 mmoli) în etanol (10 ml) s-a adăugat hidroxid de sodiu (61 mg, 1,53 mmoli) şi reacţia a fost încălzită la reflux puternic timp de 4,5 ore. Amestecul a fost răcit şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost diluat cu apă (5 ml), ajustat la pH 3,6 cu HCI 2M şi extras cu 90% clorofrom/10% alcool izopropilic (6 × 15 ml). Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate şi concentrate in vacuo pentru a se obţine acid 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic ca o substanţă solidă de culoare galben palid (50 mg, randament 98%). [MH]+ = 332.
2-Fluoro-3-metoxibenzilamida acidului 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic
Acidul 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic (25 mg, 0,075 mmoli) a fost preluat în DCM (5 ml) la temperatura de 0°C. La soluţie s-a adăugat trietilamină (52 μl, 0,377 mmoli), HOBt (12 mg, 0,09 mmoli) şi carbodiimidă hidrosolubilă (20 mg, 0,106 mmoli). După 15 minute, s-a adăugat 2-fluoro-3-metoxi-benzilamină clorhidrat (14 mg, 0,075 mmoli) şi reacţia a fost lăsată să se încălzească până la temperatura camerei şi a fost agitată peste weekend. Reacţia a fost diluată cu CHCI3 (50 ml) şi spălată cu sat. aq. NaHCO3 (20 ml) urmată de apă (20 ml) şi soluţie salină (20 ml). Stratul organic a fost uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat in vacuo. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu 6% metanol/94% DCM pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare albă (16 mg, randament 45%) identificată ca 2-fluoro-3-metoxi-benzilamidă a acidului 1-(7-cloro-chinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxilic. [MH]+ = 469. RMN 1H (DMSO): 3,20 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,54 (2H, s), 5,57 (2H, s), 6,87-6,91 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,1Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,9 Hz ), 8,30 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Exemplul 41
3-Fluoro-4-metoxi-piridin-2-carbonitril
La un flacon mare pentru microunde, s-a adăugat cianocupru (1,304 g, 14,56 mmoli) la o soluţie de 2-bromo-3-fluoro-4-metoxipiridină (1 g, 4,85 mmoli) în DMF (5 ml). Flaconul de reacţie a fost sigilat şi încălzit la temperatura de 100°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (20 ml) şi EtOAc (20 ml). Suspensia groasă a fost sonicizată şi a necesitat apă suplimentară (40 ml) şi EtOAc (2 × 50 ml) cu sonicizare pentru a sparge substanţa solidă precipitată. Straturile combinate au fost filtrate printr-un dop de celită şi stratul organic izolat, spălat cu soluţie salină (50 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi solventul eliminat sub presiune redusă pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare verde palid, identificată ca compusul dorit 3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-carbonitril (100 mg, 0,578 mmoli, randament 12%).
tert-Butil esterul acidului (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-carbamic
3-Fluoro-4-metoxi-piridin-2-carbonitrilul (100 mg, 0,578 mmoli) a fost dizolvat în metanol anhidru (10 ml, 247 mmoli) şi s-a adăugat clorură de nichel hexahidrat (14 mg, 0,058 mmoli), urmat de dicarbonat de di-tert-butil (255 mg, 1.157 mmoli). Soluţia de culoare verde palid rezultată a fost răcită într-o baie de gheaţă până la temperatura de -5°C şi apoi s-a adăugat în porţii borohidrură de sodiu (153 mg, 4,05 mmoli) menţinând temperatura de reacţie la ∼0°C. Soluţia de culoare brun intens a fost lăsată să se agite la temperatura de 0°C şi a fost lăsată încet să se încălzească până la tc şi apoi a fost lăsată să se agite la tc timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscare la temperatura de 40°C pentru a se obţine un reziduu negru care a fost diluat cu DCM (10 ml) şi spălat cu carbonat acid de sodiu (10 ml). S-a format o emulsie, iar organicele au fost separate prin intermediul unui cartuş de separare a fazelor şi concentrate. Lichidul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu EtOAc/izo-hexan pentru a se obţine compusul din titlu, tert-butil ester al acidului (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-carbamic sub forma unui ulei limpede de culoare galbenă (108 mg, randament 62%). [MH]+= 257.
C-(3-Fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamină, sare clorhidrat
tert-Butil esterul acidului (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-carbamic (108 mg, 0,358 mmoli) a fost preluat în alcool izopropilic (1 ml) şi apoi s-a adăugat HCl (6N în alcool izopropilic) (1 ml, 0,578 mmoli) la tc şi s-a lăsat sub agitare la temperatura de 40°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi apoi triturat cu eter, sonicizat şi apoi decantat pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare crem (75 mg, randament 55%) identificată ca C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamină, sare clorhidrat. [MH]+= 157.
(3-Fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amida acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic
Acidul 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilic (75 mg, 0,212 mmoli), C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina, sarea clorhidrat (49 mg, 0,212 mmoli) şi HATU (89 mg, 0,233 mmoli) au fost puse în suspensie în DCM anhidru (3 ml) la care a fost adăugat trietilamină (177 μl, 1,270 mmoli), sonicizate şi apoi lăsate să se agite la tc timp de 4 ore. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul rezultat a fost stins cu soluţie de clorură de amoniu (5 ml). A rezultat o substanţă solidă de culoare albă, care a fost sonicizată, filtrată la presiune redusă, spălată cu apă şi apoi introdusă în cuptorul vid la temperatura de 40°C peste noapte. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu (1% amoniac-metanol)/DCM pentru a se obţine (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amida acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic sub forma unei substanţe solide de culoare albă (67 mg, randament 64%). [MH]+ = 492. RMN (d6-DMSO) δ: 3,25 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,46-4,57 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,2 Hz), 7,17-7,28 (5H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,21-8,29 (2H, m), 8,42 (1H, t, J = 5,4 Hz).
Exemplul 77
Acid 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzoic
La o suspensie de acid 2-fluoro-3-metoxibenzoic (10 g, 58,8 mmoli) în acid acetic (50 ml) şi apă (50 ml) la tc s-a adăugat prin picurare brom (6,06 ml, 118 mmoli). Reacţia a fost apoi încălzită la temperatura de 60°C timp de 1 oră. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi precipitatul alb a fost filtrat. Substanţa solidă a fost spălată cu apă (200 ml) şi izo-hexan (50 ml) pentru a se obţine acid 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzoic sub forma unei substanţe solide de culoare albă, 12,098 g, randament 82%. [MH]+ = 249/251.
(6-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanol
La o soluţie agitată de acid 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzoic (4,13 g, 16,58 mmoli) în THF (20 ml) s-a adăugat 4-metilmorfolină (1,914 ml, 17,41 mmoli) şi apoi cloroformiat de izobutil (2,15 ml, 16,58 mmoli). După 1 oră, amestecul de reacţie a fost filtrat pentru a îndepărta sărurile generate, iar substanţa solidă a fost spălată cu THF suplimentar (10 ml). Filtratul şi spălările au fost combinate şi răcite la temperatura de 0°C într-o baie de gheaţă şi apoi s-a adăugat NaBH4 (0.659 g, 17,41 mmoli) în apă rece (10 ml) într-o porţie (s-a degajat gaz), apoi s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins prin adăugarea atentă a HCl 1M (30 ml) până când s-a obţinut un pH acid. Produsul a fost extras în dietil eter (150 ml). Stratul organic a fost apoi spălat cu NaOH 2M (2 × 100 ml) pentru a elimina acidul carboxilic iniţial, apoi acidificat prin spălare cu HCI 1M (100 ml), urmat de soluţie salină (100 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi solventul a fost îndepărtat in vacuo. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu 0-50% EtOAc/izo-hexan pentru a oferi (6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanol sub forma unui ulei incolor, 1,37 g, randament 50%. [MH]+ = 217/219.
1-Bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metoxi-benzen
O soluţie de (6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanol (500 mg, 2,127 mmoli) în DCM anhidru (4 ml) a fost tratată cu trietilamină (415 μl, 2,98 mmoli), urmată de clorură de metansulfonil (214 μl, 2,77 mmoli). Amestecul a fost lăsat să se agite la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între DCM (50 ml) şi aq. NH4Cl sat. (40 ml). Stratul organic a fost colectat şi stratul apos a fost extras cu DCM suplimentar (40 ml). Organicele combinate au fost spălate cu apă (40 ml), soluţie salină (40 ml), uscate (Na2SO4), filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu un gradient de 0 până la 30% EtOAc/izo-hexan pentru a se obţine 1-bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metoxi-benzen (468 mg, randament 86%) sub forma unei substanţe solide de culoare albă.
2-(6-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzil)-izoindol-1,3-dionă
La o soluţie de 1-bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metoxi-benzen (460 mg, 1,815 mmoli) în DMF anhidru (5 ml) s-a adăugat ftalimidă de potasiu (403 mg, 2,178 mmoli) şi amestecul a fost încălzit la temperatura de 90°C peste noapte. Amestecul a fost diluat cu EtOAc (75 ml) şi spălat cu apă (3 × 35 ml), soluţie salină (35 ml), uscat (Na2SO4), filtrat şi concentrat până la o substanţă solidă de culoare galbenă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie flash, eluând cu un gradient de 0 până la 50% EtOAc/izo-hexan. Produsul 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzil)-izoindol-1,3-dionă dorit a fost izolat sub formă de ace de culoare albă, 372 mg, randament 56%. [MH]+ = 364,0/366,0.
6-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzilamină
O suspensie de 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzil)-izoindol-1,3-dionă (0,368 g, 1,011 mmoli) în metanol (7,5 ml) a fost tratată cu hidrazină hidrat (0,064 ml, 1,314 mmoli) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 5 ore. Amestecul brut a fost încărcat direct pe o coloană SCX (8 g), spălat cu MeOH şi eluat cu 1% NH3/MeOH pentru a se obţine 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzilamină (204 mg, randament 85%) sub forma unui ulei de culoare galbenă. [MH]+= 233,9/235,9.
6-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic
Un balon de 25 ml a fost încărcat cu acid 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilic (130 mg, 0,368 mmoli), (6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzilamină (86 mg, 0,368 mmoli), HATU (154 mg, 0,405 mmoli), DCM anhidru (3 ml) şi DMF anhidră (0,5 ml). S-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (160 μl, 0,920 mmoli) şi amestecul a fost lăsat să se agite la temperatura ambiantă peste noapte. Reacţia a fost concentrată sub vid şi redizolvată în MeOH (4 ml) apoi purificată prin SCX, spălare cu MeOH, eluare cu 1% NH3/MeOH. Reziduul a fost purificat în continuare prin cromatografie eluând cu un gradient de 0 până la 10% MeOH (conţinând 0,3% NH3)/DCM pentru a obţine 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic (191 mg, randament 89%) sub forma unei spume de culoare albă. [MH]+= 569,2/571,2.
6-Ciano-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic
La o soluţie degazată de acid dicianozinc (24,13 mg, 0,205 mmoli) şi 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-benzilamidă a acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic (90 mg, 0,158 mmoli) în dimetilacetamidă (1,2 ml) s-a adăugat tetrakis(trifenilfosfino)paladiu(0) (18,26 mg, 0,016 mmoli) şi amestecul a fost încălzit la temperatura de 110°C peste noapte. Amestecul a fost purificat prin cromatografie, eluând cu un gradient de 0 până la 10% (0,3% NH3/MeOH)/DCM pentru a se obţine 6-ciano-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic sub forma unei spume de culoare galben palid, 21 mg, randament 25%. [MH]+ = 516,3. RMN 1H (d6-DMSO) δ: 3,21 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,47-4,55 (4H, m), 5,06 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,17-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,2 Hz).
Exemplul 83
2-Cloro-3-fluoro-6-metoxi-benzaldehidă
La un balon răcit cu gheaţă cu sare care conţine metanol (8 ml, 198 mmoli) s-a adăugat încet hidrură de sodiu (1.318 g, 33,0 mmoli). O dată ce adiţia a ost completă, baia de răcire a fost îndepărtată şi apoi lăsată să se încălzească până la temperatura camerei. Într-un al doilea vas (balon de 250 ml), s-a dizolvat 2-cloro-3,6-difluorobenzaldehidă (5 g, 27,5 mmoli) într-un amestec de metanol anhidru (60 ml, 1483 mmoli) şi THF (25 ml, 305 mmoli) şi apoi acesta a fost încălzit la temperatura de 60°C. Între timp, soluţia de metoxid de sodiu a fost adăugată încet la amestecul de reacţie la temperatura de 60°C. O dată ce adiţia a fost completă, amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura de 60°C peste noapte. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare galben strălucitor care a fost stinsă cu apă (100 ml), sonicizată şi apoi lăsată să se agite timp de 30 de minute. Substanţa solidă de cumoare galbenă rezultată a fost filtrată, spălată cu apă şi apoi lăsată să se usuce sub presiune redusă înainte de a fi transferată peste noapte într-un cuptor cu vid la temperatura de 40°C. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu EtOAc/izo-hexan pentru a obţine compusul dorit 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-benzaldehidă sub forma unei substanţe solide de culoare albă, 3,19 g, randament 61%. [MH]+ = 189/191.
2-Cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoxi-benzen
2-Cloro-3-fluoro-6-metoxi-benzaldehida (2 g, 10,61 mmoli) a fost dizolvată în DCM anhidru (30 ml, 466 mmoli) sub un balon umplut cu azot şi răcit într-o baie de gheaţă cu sare. La soluţie s-a adăugat prin picurare trifluorură de dietilaminosulf (4,20 ml, 31,8 mmoli) pentru a forma o soluţie de culoare galbenă. Reacţia a fost agitată la temperatura de 0°C timp de 5 minute şi apoi baia de răcire a fost îndepărtată şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins lent în carbonat acid de sodiu saturat (100 ml), stratul organic a fost separat, spălat cu soluţie salină (100 ml) şi uscat utilizând un cartuş de separare a fazelor. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a se obţine un ulei de culoare portocalie, care a fost purificat prin cromatografie eluând cu EtOAc/izo-hexan. 2-Cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoxibenzenul (1,0 g, randament 43%) a fost izolat sub forma unui ulei de culoare galben palid, care s-a solidificat în repaos.
2-Difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzonitril
2-Cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoxi-benzenul (1g, 4,75 mmoli) a fost dizolvat în dimetilacetamidă anhidră (7 ml, 74,7 mmoli) la care s-a adăugat dicianozinc (0,55 g, 4,75 mmoli). S-a barbotat azot în amestecul de reacţie timp de 20 de minute, apoi s-a adăugat un complex de tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,087 g, 0,095 mmoli) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) cu diclorometan (0,139 g, 0,190 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura de 150°C peste noapte sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost stins în apă (100 ml) şi apoi extras cu EtOAc (3 × 200 ml). Organicele combinate au fost spălate cu soluţie salină (3 × 200 ml), uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi evaporate sub presiune redusă pentru a se obţine un ulei de culoare brun închis. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu EtOAc/izo-hexan pentru a se obţine 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzonitril (182 mg, randament 17%) sub forma unei substanţe solide de culoare brună. [MH]+ = 202,1.
tert-Butil esterul acidului (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzil)-carbamic
2-(Difluorometil)-6-fluoro-3-metoxi-benzonitrilul (182 mg, 0,778 mmoli) a fost dizolvat în metanol anhidru (5 ml, 124 mmoli) la care s-a adăugat clorură de nichel hexahidrat (19 mg, 0,078 mmoli), urmată de dicarbonat de di-tert-butil (343 mg, 1,556 mmoli). Soluţia de culoare verde palid rezultată a fost răcită într-o baie de gheaţă până la temperatura de -5°C şi apoi s-a adăugat borohidrură de sodiu (206 mg, 5,45 mmoli) în porţii, menţinând temperatura de reacţie la ∼0°C. Soluţia de culoare brun intens a fost lăsată să se agite la temperatura de 0°C şi a fost lăsată să se încălzească lent până la tc peste noapte. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi apoi partiţionat între DCM (10 ml) şi apă (10 ml). Stratul apos a fost extras din nou cu DCM (2 × 10 ml). Produsele organice combinate au fost spălate cu soluţie salină (10 ml), uscate folosind un cartuş de separare a fazelor şi concentrate in vacuo. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu EtOAc/izo-hexan pentru a se obţine tert-butil ester al acidului (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzil)-carbamic sub forma unei substanţe solide ceroase de culoare albă (158 mg, randament 63%). [MNa]+ = 328.
2-Difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzilamină clorhidrat
tert-Butil esterul acidului (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzil)-carbamic (158 mg, 0,492 mmoli) a fost preluat în alcool izo-propilic (1 ml) şi apoi s-a adăugat HCI (6 N în alcool izo-propilic) (1 ml, 0,778 mmoli) şi s-a agitat la temperatura de 40°C timp de 1 oră. S-a format un precipitat albicios care a fost colectat prin filtrare în vacuum şi spălat cu alcool izo-propilic (1 ml) pentru a se obţine produsul dorit 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzilamină clorhidrat sub forma unei substanţe solide de culoare albă (43 mg, randament 22%). [MH]+ = 206.
2-Difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic
Acidul 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilic (58 mg, 0,162 mmoli), 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzilamină, sare clorhidrat (40,2 mg, 0,163 mmoli) şi HATU (68,3 mg, 0,180 mmoli) au fost puse în suspensie în DCM anhidru (3 ml) la care s-a adăugat trietilamină (91 μl, 0,653 mmoli), sonicizată şi apoi lăsată să se agite la tc timp de 3 ore. Solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul s-a stins cu soluţie de clorură de amoniu (5 ml), rezultând o substanţă solidă de culoare brun palid, care a fost lăsată să se agite peste weekend. Substanţa solidă a fost filtrată sub presiune redusă, spălată cu apă, uscată sub presiune redusă şi apoi plasată în desicator la temperatura de 50°C timp de 3 ore. Produsul dorit, 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic (74 mg, randament 83%) a fost izolat sub forma unei substanţe solide de culoare crem cu curgere liberă. [MH]+ = 541,2. RMN (d6-DMSO) δ 3,12 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,52-4,59 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 1,0, 9,2 Hz), 7,15-7,44 (8H, m), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,08 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,22 (1H, s).
Exemplul 126
5-Bromometil-2-fluoro-piridină
2-Fuoro-5-metilpiridina (5,0 g, 45 mmoli) a fost dizolvată în 1,2-dicloroetan (120 ml). La această soluţie s-au adăugat N-bromosuccinimidă (9,61 g, 54 mmoli) şi azobisizobutironitril (739 mg, 4,5 mmoli). Reacţia a fost agitată la reflux (95°C) timp de 5 ore, apoi reacţia a fost răcită la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost diluat cu CHCI3 (50 ml) şi spălat cu sat. NaHCO3 (1 × 20 ml), apă (1 × 20 ml), urmată de soluţie salină (1 × 20 ml), uscată (Na2SO4) şi a fost filtrată prin hârtie PS şi evaporată in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie (silice), eluând cu 10% EtOAc, 90% gazolină, pentru a se obţine un ulei incolor identificat ca 5-bromometil-2-fluoro-piridină, cu un randament de 5,9 g, 69%. [MH]+ = 191,76. RMN (CDCl3): 4,46 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 7,84 (1H, td, J = 7,8, 2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Etil esterul acidului 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic
3-Trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilatul de etil (1,57 g, 7,53 mmoli) a fost dizolvat în DMF (20 ml), şi s-au adăugat 5-bromometil-2-fluoro-piridină (1,3 g, 6,84 mmoli) şi carbonat de cesiu (6,69 g, 20,53 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura de 50°C timp de 18 ore după care amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (100 ml), această soluţie a fost spălată cu apă (1 × 30 ml), soluţie salină (1 × 30 ml), uscată (Na2SO4) şi filtrată prin hârtie PS şi evaporată in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie (silice), eluând cu gazolină 85%, 15% EtOAc pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare albă spumoasă (1,26 g, randament 58%) identificată ca etil ester al acidului 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic. [MMeCN]+ = 358,75.
Acid 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic
Etil esterul acidului 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic (1,26 g, 3,97 mmoli) a fost dizolvat în THF (50 ml) şi apă (5 ml) după care s-a adăugat hidroxid de litiu (476 mg, 19,86 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura de 50°C timp de 18 ore după care solventul a fost concentrat in vacuo şi reziduul preluat în EtOAc (50 ml). Stratul apos a fost extras şi acidificat cu HCI 1M până la pH 2 şi extras cu CHCI3 (3 × 50 ml). Extractele combinate au fost spălate cu apă (1 × 30 ml) urmate de soluţie salină (1 × 30 ml), uscate (Na2SO4) şi au fost filtrate prin hârtie PS şi evaporate in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie (silice), eluând cu 3% MeOH, 97% CHCI3, pentru a se obţine un ulei incolor identificat ca acid 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic, 946 mg, randament 82%. [MH]+ = 289,82.
Acid 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic
Acidul 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic (300 mg, 1,04 mmoli) a fost dizolvat în dioxan (25 ml) şi pirolidină (2 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura de 80°C timp de 18 ore. După finalizare, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (100 ml), această soluţie a fost spălată cu apă (1 × 30 ml), soluţie salină (1 × 30 ml), uscată (Na2SO4) şi a fost filtrată prin hârtie PS şi evaporată in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografie eluând cu 1% AcOH, 9% MeOH, 90% CHCl3 pentru a se obţine o substanţă solidă spumoasă de culoare albă (267 mg, randament 76%) identificată ca acid 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic. [MH]+ = 340,72.
2-Fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic
2-Fluoro-3-metoxi-benzilamină clorhidrat (56 mg, 0,294 mmoli) şi acid 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-)trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic (100 mg, 0,294 mmoli) au fost combinate şi preluate în DCM (10 ml) la temperatura de 0°C. La soluţie s-au adăugat HOBt (48 mg, 0,353 mmoli), trietilamină (205 μl, 1,469 mmoli) şi carbodiimidă hidrosolubilă (79 mg, 0,411 mmoli). Reacţia a fost lăsată să se încălzească până la temperatura camerei şi a fost agitată timp de 3 zile. Reacţia a fost diluată cu CHCI3 (50 ml) şi s-a adăugat sat. aq. NaHCO3 (20 ml). Stratul organic a fost separat, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie eluând cu MeOH/DCM pentru a se obţine produsul 2-fluoro-3-metoxi-benzilamidă a acidului 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic dorit sub forma unei substanţe solide de culoare albă, 95 mg, randament 68%. [MH]+ = 478,0. RMN 1H (DMSO) δ: 1,90-1,94 (4H, m), 3,31-3,37 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,26 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,85-6,90 (1H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 0,6 Hz), 8,74 (1H, t, J = 5,8 Hz).
Tabelul 1
Nr. de exemplu R14 R15 R16 R17 18 MM a bazei libere [M+H]+ 4 F OMe H H H 501,5 501,8 5 H OMe H H H 483,5 484,1 6 H OEt H H H 497,5 497,6 7 H OCF3 H H H 537,5 537,8 8 H H Me H H 467,5 468,1 9 H OMe H H F 501,5 501,9 10 OMe H OMe H H 513,5 513,8 11 F H OMe H F 519,5 520,0 12 CF3 H OMe H H 551,5 551,8 13 F H H H F 489,4 490,0 14 F H H H CI 505,9 506,0 15 F H H H CF3 539,4 540,0 16 F H CI H F 523,9 523,9 17 F H CI H H 505,9 506,0 18 F CI H H F 523,9 523,9 19 F CI H H H 505,9 505,9 20 F H H CI H 505,9 505,8 21 F CI H H CF3 573,9 573,8 22 CI H H H CI 522,4 593,9 23 H H CI H CF3 555,9 555,8 24 Me H Me H H 481,5 481,9 25 Me H H H Me 481,5 481,9 26 Me H Me H Me 495,5 496,1 27 Me F H H H 485,5 485,9 28 F H Me H H 485,5 486,1
Tabelul 2
Număr de exemplu R14 R15 MM a bazei libere [M+H]+ 29 F H 472,4 472,9 30 H CI 488,9 488,9
Tabelul 3
Număr de exemplu R14 R15 R16 R18 MM a bazei libere [M+H]+ 31 CF3 H H H 511,5 512,0 32 H H Me H 457,5 458,3 33 F OMe H H 491,5 34 NHCOMe H H H 500,5 35 F H H CF3 529,5 36 H H H CF3 511,5 512,3 37 CF3 H H H 511,5 512,0 38 F H H H 461,5 39 H H Me H 457,5 458,3
Tabelul 4
Număr de exemplu R14 R15 R17 MM a bazei libere [M+H]+ 40 H H OMe 473,5 474,0 41 F OMe H 491,5 492,0 42 F H OMe 491,5 492,3
Tabelul 5
Număr de exemplu R14 R16 MW a bazei libere 43 CI H 483,0 44 CI Me 497,0
Tabelul 6
Număr de exemplu A MM a bazei libere [M+H]+ 45 533,0533,0 46 496,0495,9 47 520,0520,0
Tabelul 7
Nr. de exemplu R5 R14 R15 R16 R17 R18 MM a bazei libere [M+H]+ 48 CONH2HHHH481,5482,0 49 HCONH2HHH481,5481,6 50 HHCONH2HH481,5481,7 51 CF3 F H H H CF3 552,4 552,9 52 FOMeHHH486,5486,8 53 CH2OMe F OMe H H H 490,5 491,0 54 CH2OMe F OMe H H OMe 520,6 521,2 55 NHMe F OMe H H H 475,5 56 NHCH2CH3 F OMe H H H 489,5 57 -NHCH (Me)2 F OMe H H H 503,6 58 NH2 H H OCF3 H H 497,5 497,6 59 NMe2 F OMe H H H 489,5 490,2 60 NH2 F OMe H H F 479,5 61 NHMe F OMe H H F 493,5 62 CH2OMe F H H H H 460,5 461,2 63 CH2OMe CF3 H H H H 510,5 511,3 64 CH2OMe F H H OMe H 490,5 491,3 65 CH2OMe F H Me H H 474,5 475,3 66 CH2OMe F OMe H H F 508,5 509,0 67 CH2OMe H CI H OMe H 507,0 507,0 68 CH2OMe CHF2 H H H H 492,5 493,0 69 CH2OMe CHF2 OMe H H H 522,5 523,0 70 NH2 F H H H CF3 499,5 500,0 71 NHCOMe F OMe H H H 503,5 504,0 72 NMeCOMe F OMe H H H 517,6 518,0 73 CH2OMe F CI H H F 512,9 513,2 74 CH2OMe F OMe Me H H 504,6 75 CH2OMe CN H H OMe H 497,5 76 CH2OMe CN H H CI H 502,0 502,2 77 CH2OMe F OMe H H CN 515,5 516,3 78 CH2OMe CF3 OMe H H H 540,5 541,1 79 CH2OMe CF3 H H OMe H 540,5 541,1 80 CH2OMe CHF2 H H H F 510,5 511,2 81 CH2OMe CHF2 H H OMe H 522,5 523,1 82 CH2OMe CHF2 H H OMe F 540,5 83 CH2OMe CHF2 OMe H H F 540,5 541,2 84 CH2OMe CI H H OMe H 507,0 85 CH2OMe CONH2 H H H F 503,5 504,3 86 CH2OMe CONH2 H H OMe H 515,6 516,3 87 CH2OMe COOH H H H H 486,5 487,1 88 CH2OMe HHHF528,5 89 CH2OMe H HHF528,5 90 CH2OMe F OCHF2 H H H 526,5 527,2 91 CH2OMe H OCHF2 H H H 508,5 509,2 92 CH2OMe F H H H OCHF2 526,5 527,3 93 CH2OMe F H Me H CHF2 524,5 94 CH2OMe F H H F H 478,5 479,0 95 CH2OMe H OMe H F H 490,5 491,3 96 CH2OMe F OMe H F H 508,5 509,0 97 CH2OMe F H H H Me 474,5 475,0 98 CH2OMe F OMe H CI H 525,0 99 CH2OMe F OMe H H CI 525,0 525,0 100 CH2OMe F OMe H H CF3 558,5 101 CH2OMe F H Me H CF3 542,5 102 CH2OMe F H CI H CF3 562,9 103 CN F OMe H H H 471,5 129 CH2OMe F OH H H H 476,5 477,0 130 NH2 F OH H H H 447,5 447,9 131 CH2OMe COOMe H H H H 500,6 501,1 132 CH2OMe F CH2Me H H H 488,6 489,3 133 CH2OMe H OMe H H H 472,5 473,1
Tabelul 8
Nr. de exemplu A R5 R18 MM a bazei libere [M+H]+ 104 CH2OMeH491,5492,0 105 CH2OMeF526,5 106 CH2OMeF522,5523,0 107 CH2OMeH508,5 108 CH2OMeF526,5527,0 109 CH2OMeF552,6553,0 110 CH2OMeH507,6 111 CH2OMeH482,5 112 CH2OMeH496,6 113 NH2H448,5 134 CH2OMeCN502,5 135 CH2OMeCN479,5 136 CF3CN503,5 114 CH2OMeH508,5 115 CH2OMeH525,0 116 CH2OMeF444,5 117 CH2OMeH431,4 118 CH2OMeH465,4 119 CH2OMeH467,4
Tabelul 9
Număr de exemplu R5 MM a bazei libere [M + H]+ 121 Me 460,5 461,0 122 NH2 461,5 123 486,5 124 CF3 514,5 515,0 125 CH2OMe 490,5
Tabelul 10
Număr de exemplu R5 R18 MM a bazei libere [M + H]+ 126 CF3 H 477,5 478,0 127 NH2 H 424,5 128 CH2OMe H 453,5 137 CH2OMe CN 478,5 138 CF3 CN 502,5
Tabelul 11
Număr de exemplu T MM a bazei libere [M+H]+ 139 Me 519,0 519,1 140 H 505,0 505,1
Tabelul 12: Nume de compuşi
Nr. de exemplu Nume 4 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 5 N-[(3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 6 N-[(3-etoxifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 7 1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[3-(trifluormetoxi)fenil]metil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 8 N-[(4-metilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 9 N-[(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 10 N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 11 N-[(2,6-difluoro-4-metoxifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 12 N-{[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 13 N-[(2,6-difluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 14 N-[(2-clor-6-fluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 15 N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 16 N-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 17 N-[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 18 N-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 19 N-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 20 N-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 21 N-{[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 22 N-[(2,6-diclorofenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 23 N-{[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 24 N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 25 N-[(2,6-dimetilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 26 1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)-N-[(2,4, 6-trimetilfenil)metil]pirazol-4-carboxamidă 27 N-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 28 N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 29 N-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 30 N-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 31 3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamidă 32 3-(metoximetil)-N-[(6-metilpiridină-3-il)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 33 N-[(4-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 34 N-[(4-acetamidopiridin-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 35 N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 36 3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[2-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamidă 37 3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamidă 38 N-[(4-fluoropiridin-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 39 3-(metoximetil)-N-[(6-metilpiridină-3-il)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 40 3-(metoximetil)-N-[(6-metoxipiridin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 41 N-[(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 42 N-[(3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 43 N-[(3-clorotiofen-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 44 N-[(3-cloro-5-metiltiofen-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 45 N-[(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 46 N-[(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamidă 47 N-[(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 48 N-[(2-carbamoilfenil)metil]-3-ciclopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 49 N-[(3-carbamoilfenil)metil]-3-ciclopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 50 N-[(4-carbamoilfenil)metil]-3-ciclopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 51 N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 52 3-ciclopropil-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 53 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 54 N-[(2-fluoro-3,6-dimetoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 55 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 56 3-(etilamino)-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 57 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(izopropilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 58 3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[4-(trifluorometoxi)fenil]metil}pirazol-4-carboxamidă 59 3-(dimetilamino)-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 60 3-amino-N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 61 N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 62 N-[(2-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 63 3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamidă 64 N-[(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 65 N-[(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 66 N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 67 N-[(3-cloro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 68 N-{[2-(difluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 69 N-{[2-(difluorometil)-3-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 70 3-amino-N-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 71 3-acetamido-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 72 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(N-metilacetamido)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 73 N-[(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 74 N-[(2-fluoro-3-metoxi-4-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 75 N-[(2-ciano-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 76 N-[(5-cloro-2-cianofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 77 N-[(6-ciano-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 78 N-{[3-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 79 N-{[5-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 80 N-{[2-(difluorometil)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 81 N-{[2-(difluorometil)-5-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 82 N-{[6-(difluorometil)-2-fluoro-3-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 83 N-{[2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 84 N-[(2-cloro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 85 N-[(2-carbamoil-6-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 86 N-[(2-carbamoil-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 87 acid 2-({[3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}metil)benzoic 88 N-{[2-fluoro-6-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 89 N-{[2-fluoro-5-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 90 N-{[3-(difluorometoxi)-2-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 91 N-{[3-(difluorometoxi)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 92 N-{[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 93 N-{[2-(difluorometil)-6-fluoro-4-metilfenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 94 N-[(2,5-difluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 95 N-[(3-fluoro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 96 N-[(2,5-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 97 N-[(2-fluoro-6-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 98 N-[(5-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 99 N-[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 100 N-{[2-fluoro-3-metoxi-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 101 N-{[2-fluoro-4-metil-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 102 N-{[4-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 103 3-ciano-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 129 N-[(2-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 130 3-amino-N-[(2-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 131 benzoat de 2-({[3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}metil) 132 N-[(3-etil-2-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 133 3-(metoximetil)-N-[(3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 104 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopirazin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 105 N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(4-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamidă 106 N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 107 1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamidă 108 N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamidă 109 N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(4-etoxi-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamidă 110 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(5-metoxi-4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamidă 111 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{[5-(2-oxopiridin-1-il)tiofen-3-il]metil}pirazol-4-carboxamidă 112 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({5-[(2-oxopiridin-1-il)metil]tiofen-3-il}metil)pirazol-4-carboxamidă 113 3-amino-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 134 6-ciano-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxilic 135 6-ciano-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilic 136 6-ciano-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 1-(2-pirolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic 114 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-fluoro-6-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamidă 115 1-({4-[(2-cloro-6-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamidă 116 N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({2-[(metilamino)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 117 N-[(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{[2-(metilamino)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamidă 118 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{[2-(2,2,2-trifleoroetil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamidă 119 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{[2-(trifluormetoxi)fenil]metil}pirazol-4-carboxamidă 121 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamidă 122 2-amino-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamidă 123 2-ciclopropil-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({14-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamidă 124 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-2-(trifluorometil)imidazol-4-carboxamidă 125 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-2-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamidă 126 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]metil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamidă 127 3-amino-N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamidă 128 N-[(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamidă 137 6-ciano-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 3-metoximetil-1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilic 138 6-ciano-2-fluoro-3-metoxi-benzilamida acidului 1-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilic 139 3-amino-N-[(7-cloro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă 140 3-amino-N-[(7-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamidă
Tabelul 13: Date RMN ale exemplelor (solvent d6-DMSO)
Nr. de exemplu Deplasare chimică 4 1,98 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,22 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,86-6,90 (1H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,19-7,29 (5H, m), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,74 (1H, t, J = 5,7 Hz) 5 1,87 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,22 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,80-6,86 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,29 (4H, m), 7,53 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,75 (1H, br s) 6 1,30 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,98 (3H, s), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,22 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 7,19-7,27 (6H, m), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,75 (1H, t, J = 5,8 Hz) 7 1,98 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,19-7,33 (8H, m), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,53 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,86 (1H, t, J = 5,9 Hz) 8 1,98 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,22 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,11-7,23 (9H, m), 7,54 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,75 (1H, t, J = 5,9 Hz) 9 1,98 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,23 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,84-6,87 (2H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 7,21-7,29 (5H, m), 7,54 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,77 (1H, t, J = 5,7 Hz) 10 1,98 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,25 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,23 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, s ), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 0,6), 8,51 (1H, t, J = 5,6 Hz) 11 1,98 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,33 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 3,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,55 (1H, t, J = 5,0 Hz) 12 1,98 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,23 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,20-7,24 (5H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,78 (1H, t, J = 4,8 Hz) 13 1,98 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,22 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,06-7,09 (2H, m), 7,10-7,13 (2H, m), 7,18-7,26 (3H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 7,54 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,65 (1H, t, J = 5,1 Hz) 14 1,98 (3H, s), 4,49-4,50 (2H, m), 5,21 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,27 (4H, m), 7,34-7,43 (2H, m), 7,54 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,55 (1H, t, J = 4,8 Hz) 15 1,98 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 3,9 Hz), 5,21 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,25 (3H, m ), 7,53 (1H, s), 7,58-7,63 (3H, m), 8,35 (1H, s), 8,51 (1H, t, J = 4,3 Hz) 16 1,98 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,22 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,27 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,54 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,67 (1H, t, J = 5,1 Hz) 17 1,98 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,23 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,24 (1H, s ), 7,26-7,29 (3H, m), 7,37 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 7,55 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,82 (1H, t, J = 5,8 Hz) 18 1,98 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,22 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,18-7,27 (6H, m), 7,53 (1H, s), 7,58-7,62 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,71 (1H, t, J = 5,2 Hz) 19 1,98 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,23 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,19-7,23 (4H, m), 7,27-7,32 (3H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,53 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,82 (1H, t, J = 5,6 Hz) 20 1,98 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,23 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,19-7,30 (6H, m), 7,36-7,40 (2H, m), 7,54 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,80 (1H, t, J = 5,7 Hz) 21 1,98 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 3,7 Hz), 5,21 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 2,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,35 (1H, s), 8,54 (1H, t, J = 4,2 Hz) 22 1,98 (3H, s), 4,61 (2H, d, J = 4,4 Hz), 5,21 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,26 (3H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,49-7,53 (3H, m), 8,38 (1H, s), 8,45 (1H, t, J = 4,3 Hz) 23 1,98 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,23 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,20-7,24 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,53 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,49 (1H, s), 8,90 (1H, t, J = 5,8 Hz) 24 1,98 (3H, s), 2,24 (6H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,22 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,98 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18-7,29 (5H, m), 7,54 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,60 (1H, t, J = 5,6 Hz) 25 1,97 (3H, s), 2,31 (6H, s), 4,38 (2H, d, J = 4,7 Hz), 5,21 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, s ), 7,07-7,11 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,25 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,26 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,38 (1H, s) 26 1,97 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,26 (6H, s), 4,34 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,21 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,84 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,25 (3H, m), 7,53 (1H, s), 8,20 (1H, t, J = 4,7 Hz), 8,38 (1H, s) 27 1,98 (3H, s), 2,19 (3H, d, J = 1,7 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,22 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,04-7,09 (2H, m), 7,16-7,29 (6H, m), 7,53 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,68 (1H, t, J = 5,2 Hz) 28 1,98 (3H, s), 2,29 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,23 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,19-7,22 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,27 (1H s), 7,29 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,44 ( 1H, s), 8,75 (1H, t, J = 5,7 Hz) 29 1,99 (3H, s), 4,55 (2H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 5,23 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,19-7,24 (3H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,67-7,72 (1H, m), 8,36-8,38 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,76 (1H, t, J = 4,2 Hz) 30 1,99 (3H, s), 4,49 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,24 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,20-7,25 (3H, m), 7,30-7,31 (2H, m), 7,49-7,50 (2H, m), 7,55 (1H, s), 8,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,97 (1H, d, J = 5,9 Hz) 31 3,20 (3H, m), 4,53 (2H, d, J = 2,9 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,06 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,19-6,27 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,18-7,34 (4H, m), 7,36-7,47 (1H, m), 7,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 8,24-8,37 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,74-8,86 (2H, m) 32 2,73 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,46-4,58 (4H, m), 5,08 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,20-6,27 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,20-7,32 (4H, m), 7,42 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,5, 6,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 8,64-8,76 (2H, m) 36 3,21 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,07 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,20-7,31 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,9, 4,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,50 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,9 Hz) 37 3,20 (3H, m), 4,53 (2H, d, J = 2,9 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,06 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,19-6,27 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,18-7,34 (4H, m), 7,36-7,47 (1H, m), 7,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 8,24-8,37 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,74-8,86 (2H, m) 39 2,73 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,46-4,58 (4H, m), 5,08 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,20-6,27 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,20-7,32 (4H, m), 7,42 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,5, 6,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 8,64-8,76 (2H, m) 40 3,21 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,55 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,22 (1H, dt, J = 1,4, 6,6 Hz), 6,40 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,1 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 0,8, 8,2 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 0,8, 7,3 Hz), 7,22-7,29 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 9,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,3, 8,2 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 0,8, 2,1, 6,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,42 (1H, t, J = 5,8 Hz) 41 3,25 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,46-4,57 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,2 Hz), 7,17-7,28 (5H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,21-8,29 (2H, m), 8,42 (1H, t, J = 5,4 Hz) 42 3,21 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,49 (2H, dd, J = 2,0, 5,5 Hz), 4,54 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,23 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,38-6,43 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 3,0, 8,9 Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 7,25-7,30 (2 H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,5, 6,8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,31 (1H, t, J = 5,5 Hz) 45 3,17 (3H, s), 4,53 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,06 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,21 (1H, dt, J = 6,8, 1,3 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38-7,42 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 1,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,22 (1H, s), 8,36-8,43 (1H, m) 46 1,91-1,93 (4H, m), 3,19 (3H, s), 3,31-3,36 (4H, m), 4,54 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,12 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,68 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, t, J = 5,2 Hz) 47 1,98 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,53 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,20 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,22 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,7 Hz) 48 0,72-0,75 (2H, m), 0,80-0,84 (2H, m), 2,50-2,55 (1H, m), 4,52 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,06 (2H, s), 5,19 (2H, s ), 6,21-6,25 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,35-7,49 (4H, m), 7,77 (1H, dd, J = 1,9, 6,8 Hz), 7,80 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,31 (1H, t, J = 6,0 Hz) 49 0,72-0,76 (2H, m), 0,79-0,84 (2H, m), 2,52-2,64 (1H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,06 (2H, s), 5,19 (2H, s ), 6,20-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,44 (4H, m), 7,72-7,77 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,9 Hz) 50 0,73-0,76 (2H, m), 0,79-0,84 (2H, m), 2,57-2,62 (1H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,07 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,35 (4H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 1,9, 6,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,20 (1H, t, J = 6,0 Hz) 51 4,52 (2H, d, J = 3,9 Hz), 5,06 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,20-6,24 (1H, m), 6,38 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,26 (4H, s ), 7,39-7,45 (1H, m), 7,63 (3H, t, J = 2,0 Hz), 7,76 (1H, dd J = 4,8, 1,9 Hz), 8,35 (1H, s), 8,51 (1H, t, J = 4,5 Hz) 52 0,72-0,75 (2H, m), 0,79-0,82 (2H, m), 2,56-2,62 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,06 (2H, s ), 5,18 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,86-6,90 (1H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,76 (1H, q, J = 5,1 Hz), 8,12 (1H, s), 8,35 (1H, t, J = 5,9 Hz) 53 3,2 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,52 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,86-6,90 (1H, m), 7,05-7,10 (2H, m), 7,22-7,27 (4H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz), 8,24 (1H, s), 8,34 (1H, t, J = 5,7 Hz) 54 3,16 (3H, s), 3,77 (6H, d, J = 1,8 Hz), 4,39 (2H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 4,45 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,36-6,40 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 1,7, 9,1 Hz), 7,05 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,17-7,27 (4H, m); 7,40 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,1, 6,8 Hz), 7,95 (1H, t, J = 5,1 Hz), 8,21 (1H, s) 58 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,04 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 7,38-7,43 (3H, m), 7,76 (1H, dd, J = 2,0, 6,8 Hz), 7,97 (1H, s), 8,35 (1H, t, J = 5,9 Hz) 59 2,72 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,07 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,21-6,25 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,86-6,89 (1H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,21-7,25 (4H, m), 7,39-7,41 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 6,9, 1,6 Hz), 8,07 (1H, s), 8,35 (1H, t, J = 5,8 Hz) 62 3,20 (3H, s), 4,42 (2H, J = 5,7 Hz), 4,53 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,13-7,38 (8H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,25 (1H, s), 8,35 (1H, t, J = 5,8 Hz) 63 3,20 (3H, s), 4,53 (2H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,07 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,22-7,31 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 8,9, 6,5, 2,1 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,29 (1H, s), 8,43 (1H, t, J = 5,8 Hz) 64 3,20 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,52 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,80-6,81 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 9,6, 8,9 Hz), 7,20-7,30 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 9,2, 6,6, 2,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,25 (1H, s), 8,33 (1H, t, J = 5,7 Hz) ) 65 2,28 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,52 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,93-7,04 (2H, m), 7,18-7,30 (5H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 9,2, 6,6, 2,1 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,24 (1H, s), 8,30 (1H, t, J = 5,7 Hz), 66 3,20 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,49 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,21 (1H, dt, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,1 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 1,9, 9,2 Hz), 7,12 (1H, dt, J = 5,3, 9,3 Hz), 7,18-7,27 (4H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 9,2 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,24 (1H, t, J = 5,3 Hz) 67 3,21 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,54 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,22 (1H, dt, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,40 (1H, ddd, J = 0,7,1,4, 9,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,4, 2,4 Hz), 6,87-6,93 (2H, m), 7,21-7,31 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 9,2 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,24 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 5,9 Hz) 68 3,18 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,53 (4H, d, J = 8,8 Hz), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,22 (1H, tt, J = 1,0, 6,7 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,13-7,45 (8H, m), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,0, 6,8 Hz), 8,25 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 5,9 Hz) 69 3,19 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,52 (2H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 1,0, 9,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14-7,48 (7H, m), 7,76 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, t, J = 5,9 Hz) 70 4,14 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,55 (2H, br s), 5,04 (2H, s), 6,20 (1H, td, J = 6,7, 1,3 Hz), 6,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,60 (3H, br s), 7,74 (2H, dd, J = 6,7, 1,9 Hz), 8,40 (1H, br s), 12,01-12,19 (1H, m) 71 1,98 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,04 (2H, s), 5,59 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 9,1, 0,5 Hz), 6,79-6,83 (1H, m), 7,03-7,05 (2H, m), 7,08-7,10 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,39-7,43 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 6,7, 1,9 Hz), 9,13 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,53 (1H, s) 72 1,93 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,05 (2H, s), 5,64 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,79-6,81 (1H, m), 6,87 (1H, br s), 7,03-7,06 (2H, m), 7,07-7,11 (2H, m), 7,18-7,21 (2H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz), 9,08 (1H, br s) 73 3,22 (3H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,51 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15-7,29 (5H, m), 7,38-7,46 (1H, m), 7,54-7,64 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 1,5, 6,8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,34 (1H, t, J = 5,4 Hz) 76 3,22 (3H, s), 4,54 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,40 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,1 Hz), 7,20-7,30 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 9,2 Hz), 7,52-7,59 (2H, m), 7,76 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 7,84-7,91 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,58 (1H, t, J = 5,7 Hz) 77 3,21 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,47-4,55 (4H, m), 5,06 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,17-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,2 Hz) 78 3,20 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,49-4,56 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,29 (4H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, t, J = 5,8 Hz) 79 3,20 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,53 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 1,0, 9,1 Hz), 6,96-7,05 (2H, m), 7,22-7,31 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,8 Hz) 80 3,16 (3H, s), 4,43-4,52 (4H, m), 5,05 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 1,0, 9,2 Hz), 7,23 (4H, q, J = 8,3 Hz), 7,31-7,62 (5H, m), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,33 (1H, t, J = 5,4 Hz) 81 3,18 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,51 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,40 (1H, dt, J = 1,2, 9,0 Hz), 6,88-6,98 (2H, m), 7,03-7,33 (5H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,38 (1H, t, J = 5,8 Hz) 83 3,12 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,52-4,59 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, t, J = 1,0, 9,2 Hz), 7,15-7,44 (8H, m), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,08 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,22 (1H, s) 85 3,17 (3H, s), 4,44 (2H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,14-7,32 (6H, m), 7,34-7,44 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,07-8,18 (2H, m), 8,21 (1H, s) 86 3,21 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,50 (2H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,06 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,82-6,91 (2H, m), 7,18-7,33 (5H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,8, 2,1 Hz), 7,81 (1H, br s), 8,25 (1H, s), 8,30 (1H, t, J = 6,0 Hz) 87 3,21 (3H, s), 4,50 (2H, s), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,06 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 1,3, 9,1 Hz), 7,21-7,28 (4H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,51 (1H, td, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,1, 6,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,34 (1H, t, J = 5,9 Hz), 13,08 (1H, br s) 90 3,21 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,53 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,16-7,31 (7H, m), 7,24 (1H, t, J = 72 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 7,77 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,26 (1H, s), 8,45 (1H, t, J = 5,8 Hz) 91 3,20 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,54 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,02-7,10 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, t, J = 72 Hz), 7,21-7,29 ( 4H, m), 7,35-7,43 (2H, m), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,24 (1H, s), 8,41 (1H, t, J = 5,9 Hz) 92 3,18 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,47 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 6,6, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, t, J = 72 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36-7,47 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,11 (1H, t, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, s) 94 3,21 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,53 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 1,0, 9,1 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 4,9, 8,4 Hz), 7,20-7,30 (5H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,25 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,8 Hz) 95 3,21 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,55 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,19-6,27 (1H, m), 6,40 (1H, dd, J = 0,6, 9,2 Hz), 6,65-6,75 (3H, m), 7,22-7,31 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 9,0 Hz), 7,73-7,81 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 5,9 Hz) 96 3,21 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,53 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,68 (1H, ddd, J = 9,0, 4,9, 3,1 Hz), 7,02 (1H, ddd, J = 10,1, 6,8, 3,1 Hz), 7,19-7,30 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,25 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 5,8 Hz) 97 2,37 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,42 (2H, dd, J = 1,7, 5,1 Hz), 4,48 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 0,9, 9,2 Hz), 7,02 (2H, dd, J = 8,0, 11,8 Hz), 7,16-7,29 (5H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,74 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 8,04 (1H, t, J = 5,2 Hz), 8,22 (1H, s) 99 3,18 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,49 (4H, d, J = 4,9 Hz), 5,06 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,21 (1H, dt, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,1 Hz), 7,12-7,28 (6H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,7 Hz), 8,14 (1H, t, J = 5,1 Hz), 8,21 (1H, s) 129 3,20 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,52 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,21 (1H, dt, J = 6,6, 1,2 Hz ), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,73 (1H, dt, J = 6,4, 1,4 Hz), 6,83 (1H, dt, J = 8,2, 1,7 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 1,7 Hz), 8,24 (1H, s), 8,28 (1H, t, J = 5,1 Hz), 9,73 (1H, br s) 130 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,03 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,36 (2H, br s), 6,22 (1H, dt, J = 6,6, 1,2 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (1H, dt, J = 7,6, 1,4 Hz), 6,82 (1H, dt, J = 8,3, 1,6 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,75 (1H, dd, J = 7,0, 1,8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,20 (1H, t, J = 5,6 Hz), 9,70 (1H, br, s) 131 3,20 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,50 (2H, s), 4,68 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,06 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, dt, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, ddd, J = 0,6, 1,3, 9,1 Hz), 7,22-7,28 (4H, m), 7,36-7,43 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz), 7,56 (1H, dt, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,32 (1H, t, J = 5,9 Hz) 132 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,20 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,52 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,13-7,30 (6H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 8,26 (1H, s), 8,35 (1H, t, J = 5,8 Hz) 133 3,19 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,35 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,53 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, dt, J = 1,4, 6,7 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 1,0, 9,1 Hz), 6,78-6,83 (1H, m), 6,83-6,88 (2 H, m), 7,18-7,30 (5 H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,7 Hz), 8,25 (1H, s), 8,36 (1H, t, J = 5,9 Hz) 104 3,20 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,52 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,87-6,90 (1H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30-7,35 (3H, m), 7,76 (1H, dd, J = 4,3, 1,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,26 (1H, s), 8,36 (1H, t, J = 5,7 Hz) 106 2,10 (3H, d, J = 0,6 Hz), 3,20 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,49 (2H, s), 5,01 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,07 (1H, dd, J = 6,9, 1,9 Hz), 6,20 (1H, s), 7,01 (1H, td, J = 9,2, 1,7 Hz), 7,09-7,15 (1H, m), 7,18-7,24 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,20 (1H, s), 8,23 (1H, t, J = 5,0 Hz) 108 3,20 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,50 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,49 (2H, s), 5,00 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 10,0, 5,4 Hz), 7,01 (1H, td, J = 9,2, 1,7 Hz), 7,09-7,15 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,53-7,58 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J = 4,6, 3,4 Hz), 8,21 (1H, s), 8,23 (1H, t, J = 5,2 Hz) 109 2,50 (3H, t, J = 1,8 Hz), 3,20 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,49 (2H, s), 4,98 (2H, s), 5,25 (2H, s), 5,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 7,6, 2,9 Hz), 7,01 (1H, td, J = 9,2, 1,7 Hz), 7,09-7,15 (1H, m), 7,18-7,23 (4H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,20 (1H, s), 8,23 (1H, t, J = 5,1 Hz) 121 2,26 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,07 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,22 (1H, ddd, J = 6,6, 6,6, 1,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81-6,85 (1H, m), 7,00-7,07 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 8,9, 6,5, 2,0 Hz), 7,64 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 6,7, 2,0 Hz), 8,31 (1H, t, J = 6,0 Hz) 124 3,82 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,08 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,22 (1H, dt, J = 6,6, 1,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (1H, dt, J = 6,6, 1,8 Hz), 7,01-7,08 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 8,8, 6,6, 2,1H Hz), 7,75 (1H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz), 8,09 (1H, s), 8,68 (1H, br s) 126 1,90-1,94 (4H, m), 3,31-3,37 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,26 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,85-6,90 (1H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,82,4,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 0,6 Hz), 8,74 (1H, t, J = 5,8 Hz) 139 2,81 (3H, s), 2,98 (1H, dd, J = 12,0, 7,3 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 12,0, 2,6 Hz), 3,35-3,45 (2H, m), 4,26-4,28 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,37 (2H, br s), 6,22 (1H, td, J = 6,6, 1,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 7,0, 1,9 Hz), 7,99 (1H, s), 8,00 (1H, t, J = 5,7 Hz) 140 2,96-3,02 (1H, m), 3,29-3,34 (1H, m), 3,34-3,43 (2H, m), 4,07-4,12 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,36 (2H, br s), 5,93 (1H, br s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,55-6,58 (1H, m), 6,68-6,71 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 7,98 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,99 (1H, s)
Metode biologice
Capacitatea compuşilor având formula (I) de a inhiba kalikreina plasmatică poate fi determinată folosind următoarele analize biologice:
Determinarea IC50 pentru kalikreina plasmatică
Activitate inhibitoare a kalikreinei plasmatice in vitro a fost determinată folosind metodele publicate standard (vezi de exemplu Johansen şi colab., Int. J. Tiss. Reac., 1986, 8, 185; Shori şi colab., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stьrzebecher şi colab., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Kalikreina plasmatică umană (Protogen) a fost incubată la temperatura de 25°C cu substratul fluorogen H-DPro-Phe-Arg-AFC şi diferite concentraţii ale compusului de test. Activitatea enzimelor reziduale (viteza iniţială de reacţie) a fost determinată prin măsurarea schimbării absorbanţei optice la 410 nm şi a fost determinată valoarea IC50 pentru compusul de test.
Datele obţinute din aceste analize sunt prezentate în Tabelul 14.
Compuşii selectaţi au fost examinaţi în continuare pentru activitatea inhibitoare împotriva enzimei corelate KLK1. Capacitatea compuşilor având formula (I) de a inhiba KLK1 poate fi determinată folosind următoarea analiză biologică:
Determinarea IC50 pentru KLK1
Activitate inhibitoare KLK1 in vitro a fost determinată folosind metodele publicate standard (vezi de exemplu Johansen şi colab., Int. J. Tiss. Reac., 1986, 8, 185; Shori şi colab., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stьrzebecher şi colab., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). KLK1 umană (Callbiochem) a fost incubată la temperatura de 25°C împreună cu substratul fluorogen H-DVal-Leu-Arg-AFC şi diferite concentraţii ale compusului de test. Activitatea enzimelor reziduale (viteza iniţială de reacţie) a fost determinată prin măsurarea schimbării absorbanţei optice la 410 nm şi a fost determinată valoarea IC50 pentru compusul de test.
Datele obţinute din această analiză sunt prezentate în Tabelul 14.
Compuşii selectaţi au fost analizaţi în continuare pentru activitatea inhibitoare împotriva enzimei asociate FXIa. Capacitatea compuşilor având formula (I) de a inhiba FXIa poate fi determinată folosind următoarea analiză biologică:
Determinarea inhibiţiei % pentru FXIa
Activitatea inhibitoare asupra FXIa in vitro a fost determinată folosind metodele standard publicate (vezi de exemplu Johansen şi colab., Int. J. Tiss. Reac., 1986, 8, 185; Shori şi colab., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stьrzebecher şi colab., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). FXIa umană (Enzme Research Laboratories) a fost incubată la temperatura de 25°C cu substratul fluorogen Z-Gly-Pro-Arg-AFC şi 40 μM din compusul de test. Activitatea enzimelor reziduale (viteza iniţială de reacţie) a fost determinată prin măsurarea schimbării absorbanţei optice la 410 nm.
Datele obţinute din această analiză sunt prezentate în Tabelul 14
Tabelul 14
Nr, de exemplu IC50 (PKal umană) nM IC50 (KLK1 umană) nM % Inhibiţie @ 40 µM (FXIa umană) 1 698 >10000 0 2 8,7 >10000 8 3 2580 >10000 3 4 136 >10000 5 364 >10000 6 2360 >10000 0 7 >10000 >10000 8 539 >10000 9 239 >10000 10 1270 >10000 11 456 >10000 12 746 >10000 13 439 >10000 14 514 >10000 15 219 >10000 16 263 >10000 17 865 >10000 18 373 >10000 19 1130 >10000 20 740 >10000 21 257 >10000 22 1350 >10000 23 1060 >10000 24 717 >10000 25 1840 >10000 26 1340 >10000 27 >10000 >10000 28 280 >10000 29 2190 >10000 30 915 >10000 31 392 >10000 32 7870 >10000 36 4170 >10000 0 37 392 >10000 0 39 7870 >10000 0 40 3700 >10000 1 41 3,3 >40000 0 42 831 >10000 1 45 144 >10000 46 2400 >10000 47 753 >10000 48 647 >10000 2 49 5450 >10000 0 50 1800 >10000 51 48,9 >40000 52 23,3 >40000 1 53 20,2 >10000 54 2,1 >40000 17 58 5780 >10000 0 59 73,4 >10000 0 62 572 >10000 0 63 342 >10000 0 64 35,2 >10000 0 65 43,3 >10000 0 66 4,6 >10000 4 67 393 >10000 0 68 81,1 >10000 6 69 16,8 >40000 0 70 26,7 >10000 6 71 300 >10000 0 72 6610 >10000 1 73 120 >10000 8 76 28,3 >40000 5 77 0,6 >40000 28 78 612 >10000 0 79 14,7 >40000 2 80 20,4 >40000 81 2,3 >40000 1 83 6,8 >40000 14 85 79,2 >40000 46 86 8,7 >40000 87 >10000 >10000 2 90 154 >40000 2 91 523 >10000 0 92 16,0 >10000 4 94 780 >10000 0 95 308 >40000 1 96 75,0 >40000 0 97 153 >10000 0 99 6,4 >10000 4 129 437 >40000 0 130 174 >40000 0 131 1510 >10000 0 132 135 >40000 0 133 90,2 >10000 1 104 691 >10000 0 106 140 >10000 2 108 5,5 >10000 109 2980 >10000 2 121 43,9 >10000 0 124 191 >10000 0 126 742 >10000 10 139 64,7 >40000 33 140 10,6 >40000 9
Parametri farmacocinetici
Studiile farmacocinetice ale compuşilor din Tabelul 15 au fost efectuate pentru a evalua parametrii farmacocinetici după o singură doză orală la şobolani Sprague-Dawley de sex masculin. Doi şobolani au primit o singură doză po de 5 ml/kg dintr-o compoziţie nominală de 2 mg/ml (10 mg/kg) de compus de test în vehicul. După administrare, s-au recoltat probe de sânge pe o perioadă de 24 de ore. Moemtele de timp de prelevare a probelor au fost de 5, 15 şi 30 de minute apoi de 1, 2, 4, 6, 8 şi 12 ore. După colectare, probele de sânge au fost centrifugate şi fracţia de plasmă a fost analizată pentru concentraţia compusului de test prin LCMS. Datele de expunere orală obţinute din aceste studii sunt prezentate mai jos:
Tabelul 15: Date privind expunerea orală
Nr. de exemplu Vehicul Doza po (mg/kg) Cmax (ng/ml) Tmax (minute) 2 10% DMSO / 10% cremofor / 80% SWFI 9,5 351 60 41 10% DMSO / 10% cremofor / 80% SWFI 10,5 1534 180 51 5% cremofor / 5% etanol / 90% soluţie salină tamponată cu fosfat 13,7 101 15 52 10% DMSO / 10% cremofor / 80% SWFI 17,9 1472 45 53 10% DMSO / 10% cremofor / 80% SWFI 8,6 1031 15 66 10% DMSO / 10% cremofor / 80% SWFI 11,3 2892 60 77 10% DMSO / 10% cremofor / 80% SWFI 5,5 397 30

Claims (9)

1. Un compus ales dintre
şi săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestora.
2. Compusul conform revendicării 1 ales dintre:
şi săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestuia.
3. Compusul conform revendicării 1 ales dintre:
şi săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestuia.
4. Compusul conform revendicării 1 ales dintre:
şi săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestuia.
5. Compusul conform revendicării 1 ales dintre:
şi săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestuia.
6. Compusul conform revendicării 1 ales dintre:
şi săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestuia.
7. Compusul conform revendicării 1 ales dintre:
şi săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestuia.
8. Compusul conform revendicării 1 ales dintre:
şi săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestuia.
9. Compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus, sau o sare acceptabilă farmace-utic sau solvat acceptabil farmaceutic al acestuia, conform oricăreia dintre revendi-cările 1 la 8 şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
MDE20170127T 2014-11-27 2015-11-26 Compuși N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidici în calitate de inhibitori ai kalikreinei plasmatice MD3224256T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1421083.5A GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2014-11-27 Enzyme inhibitors
PCT/GB2015/053615 WO2016083820A1 (en) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors,

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3224256T2 true MD3224256T2 (ro) 2019-12-31

Family

ID=52349552

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20191295T MD3567037T2 (ro) 2014-11-27 2015-11-26 Compuși N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamide în calitate de inhibitori ai kallikreinei plasmatice
MDE20191218T MD3556752T2 (ro) 2014-11-27 2015-11-26 Compuși de N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamide în calitate de inhibitori ai kallikreinei plasmatice
MDE20170127T MD3224256T2 (ro) 2014-11-27 2015-11-26 Compuși N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidici în calitate de inhibitori ai kalikreinei plasmatice

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20191295T MD3567037T2 (ro) 2014-11-27 2015-11-26 Compuși N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamide în calitate de inhibitori ai kallikreinei plasmatice
MDE20191218T MD3556752T2 (ro) 2014-11-27 2015-11-26 Compuși de N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamide în calitate de inhibitori ai kallikreinei plasmatice

Country Status (39)

Country Link
US (7) US10364238B2 (ro)
EP (4) EP4039681A1 (ro)
JP (5) JP6653702B2 (ro)
KR (2) KR102267623B1 (ro)
CN (2) CN110577519A (ro)
AR (2) AR102850A1 (ro)
AU (2) AU2015352193B2 (ro)
BR (1) BR112017010882B8 (ro)
CA (1) CA2967894C (ro)
CL (1) CL2017001362A1 (ro)
CO (1) CO2017006230A2 (ro)
CY (3) CY1122255T1 (ro)
DK (3) DK3567037T3 (ro)
EC (1) ECSP17039127A (ro)
ES (3) ES2745815T3 (ro)
GB (1) GB201421083D0 (ro)
HK (1) HK1244268A1 (ro)
HR (3) HRP20220314T1 (ro)
HU (3) HUE053317T2 (ro)
IL (2) IL278182B (ro)
LT (3) LT3224256T (ro)
MA (3) MA47217B1 (ro)
MD (3) MD3567037T2 (ro)
ME (1) ME03514B (ro)
MX (2) MX378283B (ro)
MY (1) MY176853A (ro)
NZ (1) NZ731945A (ro)
PH (1) PH12017500901B1 (ro)
PL (3) PL3567037T3 (ro)
PT (3) PT3556752T (ro)
RS (3) RS59395B1 (ro)
RU (1) RU2707870C2 (ro)
SG (2) SG11201703988PA (ro)
SI (3) SI3556752T1 (ro)
SM (3) SMT202100112T1 (ro)
TW (2) TWI686383B (ro)
UA (1) UA123087C2 (ro)
WO (1) WO2016083820A1 (ro)
ZA (1) ZA201907052B (ro)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
WO2017059178A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
SG11201809922YA (en) * 2016-05-31 2018-12-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) * 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
US11168080B2 (en) 2017-04-26 2021-11-09 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
TW201925188A (zh) * 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
IL312036A (en) 2017-11-29 2024-06-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibitor
CA3093802A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
GB201910125D0 (en) * 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
JP2022549601A (ja) 2019-09-18 2022-11-28 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
PL4031547T3 (pl) 2019-09-18 2024-10-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibitory kalikreiny osoczowej i ich zastosowania
CN113004286B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
CN115210230A (zh) * 2020-03-04 2022-10-18 南京明德新药研发有限公司 杂环类化合物
WO2022079446A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
EP4232031A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
US20240122909A1 (en) 2021-02-09 2024-04-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023185634A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 南京明德新药研发有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环类化合物
KR20250002615A (ko) 2022-04-27 2025-01-07 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 혈장 칼리크레인 저해제의 제형
WO2024025907A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Rezolute, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
WO2024180100A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited New solid form of a plasma kallikrein inhibitor

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
IL144910A0 (en) 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JP4351053B2 (ja) 2001-10-26 2009-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
ATE455104T1 (de) 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
AU2003230829B8 (en) 2002-04-26 2008-12-11 Eli Lilly And Company Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
EP1603883B1 (en) 2003-02-03 2012-03-28 Janssen Pharmaceutica NV Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
PT1660057E (pt) 2003-08-27 2012-08-02 Ophthotech Corp Terapia de associação para o tratamento de distúrbios neovasculares oculares
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
ATE518858T1 (de) 2004-09-03 2011-08-15 Yuhan Corp Pyrroloä3,2-cüpyridinderivate und herstellungsverfahren dafür
EP1858542A4 (en) 2005-02-24 2009-08-19 Joslin Diabetes Center Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF VASPEREPERMABILITY
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
KR20080032188A (ko) 2005-07-14 2008-04-14 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
WO2007011328A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Jackson Kenneth A A method for disabling a hypodermic needle after use
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
GB0606876D0 (en) 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
WO2008003697A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
CA2658523C (en) 2006-07-31 2012-06-12 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
ES2381879T3 (es) 2006-12-29 2012-06-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
WO2008091692A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
CA2680173A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
MY154895A (en) 2007-03-30 2015-08-14 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
EA200970912A1 (ru) 2007-04-03 2010-02-26 Глэксо Груп Лимитед Карбоксамидные производные имидазолидина в качестве модуляторов p2x7
CL2008002172A1 (es) 2007-07-26 2008-11-21 Syngenta Participations Ag Compuestos derivados de pirazol-etiloxiamidas; compuestos intermediarios; metodo para controlar o prevenir la infestacion de plantas utiles por parte de microorganismos fitopatogenos; y composicion para controlar y proteger contra microorganismos fitopatogenos.
JP2010536871A (ja) 2007-08-22 2010-12-02 アラーガン、インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストまたはアンタゴニスト生物学的活性を有するピロール化合物
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester PROCESS FOR EXTENDING THE LIFE OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
EP2259679A4 (en) 2008-01-31 2011-09-14 Joslin Diabetes Ct METHODS OF TREATING KALLIKREIN RELATED DISORDERS
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
CN102026996B (zh) 2008-03-13 2015-01-07 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
WO2010004972A1 (ja) 2008-07-08 2010-01-14 第一三共株式会社 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
KR20120120237A (ko) 2009-12-18 2012-11-01 액티브사이트 파마슈티칼즈, 인크. 혈장 칼리크레인 억제제의 전구약물
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
MX345259B (es) 2010-01-28 2017-01-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Inhibidores de serina proteasas similares a tripsina, y su preparación y uso.
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
EP2590945B1 (en) 2010-07-07 2014-04-30 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Serine protease inhibitors
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
EP2697196A1 (en) 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9133128B2 (en) 2011-06-17 2015-09-15 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
US8952180B2 (en) 2011-09-27 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2760828B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US20140378474A1 (en) * 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2013111107A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013130603A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Ganglioside gd2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
MX2015008293A (es) 2013-01-08 2016-06-02 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de pirimidona y su uso en el tratamiento, mejora o prevencion de una enfermedad viral.
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
US11156612B2 (en) 2013-01-20 2021-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of determining levels of cleaved and/or intact kininogen
EP2968297B1 (en) 2013-03-15 2018-09-26 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
ES2626968T3 (es) 2013-05-23 2017-07-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Derivados heterocíclicos
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
CA2920815C (en) 2013-08-14 2021-09-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US10266515B2 (en) 2013-12-30 2019-04-23 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
NZ762034A (en) 2014-03-07 2022-02-25 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
WO2015171527A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
WO2016011209A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
AU2015305214B2 (en) 2014-08-22 2020-04-23 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and uses of amidine derivatives
JP2017528486A (ja) 2014-09-17 2017-09-28 ヴァーセオン コーポレイション セリンプロテアーゼ阻害剤としてのピラゾリル置換ピリドン化合物
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) * 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
PL3261639T3 (pl) 2015-02-27 2022-12-19 Verseon International Corporation Podstawione związki pirazolowe jako inhibitory proteazy serynowej
EP3317241A4 (en) 2015-07-01 2019-01-23 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
CA2991171A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2017072020A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US10640486B2 (en) 2015-10-27 2020-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
SG11201809922YA (en) 2016-05-31 2018-12-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
EP3481391A4 (en) 2016-07-11 2020-03-11 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
TW201925188A (zh) 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017500901A1 (en) 2017-12-18
NZ731945A (en) 2021-07-30
IL278182A (en) 2020-11-30
EP3567037A1 (en) 2019-11-13
BR112017010882A2 (pt) 2017-12-26
US11084809B2 (en) 2021-08-10
US20200361923A1 (en) 2020-11-19
US20190330200A1 (en) 2019-10-31
US20250074903A1 (en) 2025-03-06
ES2745815T3 (es) 2020-03-03
CY1125214T1 (el) 2023-06-09
RS61497B1 (sr) 2021-03-31
PL3556752T3 (pl) 2022-05-02
MY176853A (en) 2020-08-24
CN107108576B (zh) 2020-03-10
AR121273A2 (es) 2022-05-04
US11198691B2 (en) 2021-12-14
MA47217A (fr) 2019-11-13
EP3556752A1 (en) 2019-10-23
JP2021185138A (ja) 2021-12-09
ES2908303T3 (es) 2022-04-28
JP2022180520A (ja) 2022-12-06
MX2020013038A (es) 2022-12-09
LT3556752T (lt) 2022-03-10
DK3224256T3 (da) 2019-09-23
IL278182B (en) 2022-09-01
CO2017006230A2 (es) 2017-09-11
JP2020033357A (ja) 2020-03-05
NZ770256A (en) 2021-11-26
MD3556752T2 (ro) 2022-07-31
RU2019131174A (ru) 2019-10-10
SMT201900497T1 (it) 2019-11-13
EP3224256B1 (en) 2019-07-03
RU2017122364A (ru) 2018-12-27
SG10201907819WA (en) 2019-09-27
HUE057647T2 (hu) 2022-05-28
CA2967894C (en) 2024-01-30
LT3224256T (lt) 2019-09-25
TW201625548A (zh) 2016-07-16
PT3567037T (pt) 2021-02-23
MD3567037T2 (ro) 2021-05-31
SMT202100112T1 (it) 2021-05-07
TWI741377B (zh) 2021-10-01
KR20210075227A (ko) 2021-06-22
HRP20210350T1 (hr) 2021-04-16
US20180319782A1 (en) 2018-11-08
MX2017006823A (es) 2017-09-27
AU2019240616A1 (en) 2019-10-17
LT3567037T (lt) 2021-02-25
MA52063B1 (fr) 2022-01-31
PL3224256T3 (pl) 2020-01-31
PT3556752T (pt) 2022-04-14
US20220289729A1 (en) 2022-09-15
PH12017500901B1 (en) 2022-04-27
CA2967894A1 (en) 2016-06-02
ZA201907052B (en) 2025-01-29
US10364238B2 (en) 2019-07-30
KR102496404B1 (ko) 2023-02-06
PL3567037T3 (pl) 2021-06-14
SI3556752T1 (sl) 2022-05-31
HRP20191524T1 (hr) 2019-11-29
CL2017001362A1 (es) 2018-02-09
DK3567037T3 (da) 2021-02-08
MA41014B1 (fr) 2019-09-30
RS59395B1 (sr) 2019-11-29
RS63155B1 (sr) 2022-05-31
EP3567037B1 (en) 2020-12-23
CN110577519A (zh) 2019-12-17
CN107108576A (zh) 2017-08-29
SI3224256T1 (sl) 2019-12-31
UA123087C2 (uk) 2021-02-17
MA52063A (fr) 2021-05-26
KR102267623B1 (ko) 2021-06-18
US11001578B2 (en) 2021-05-11
AR102850A1 (es) 2017-03-29
CY1124046T1 (el) 2022-05-27
AU2015352193B2 (en) 2019-10-10
KR20170090451A (ko) 2017-08-07
GB201421083D0 (en) 2015-01-14
HUE053317T2 (hu) 2021-06-28
BR112017010882B1 (pt) 2023-10-31
PT3224256T (pt) 2019-09-23
ECSP17039127A (es) 2017-12-01
US20200199116A1 (en) 2020-06-25
SI3567037T1 (sl) 2021-04-30
SMT202200107T1 (it) 2022-05-12
CY1122255T1 (el) 2020-11-25
ES2858082T3 (es) 2021-09-29
TWI686383B (zh) 2020-03-01
RU2017122364A3 (ro) 2019-06-19
TW202026285A (zh) 2020-07-16
RU2707870C2 (ru) 2019-12-02
JP2025000918A (ja) 2025-01-07
SG11201703988PA (en) 2017-06-29
IL252287B (en) 2020-11-30
HUE047425T2 (hu) 2020-04-28
US10611758B2 (en) 2020-04-07
JP6995101B2 (ja) 2022-01-14
JP7148683B2 (ja) 2022-10-05
WO2016083820A1 (en) 2016-06-02
AU2015352193A1 (en) 2017-06-08
DK3556752T3 (da) 2022-03-07
HK1244268A1 (zh) 2018-08-03
MA41014A (fr) 2017-10-04
EP3224256A1 (en) 2017-10-04
HRP20220314T1 (hr) 2022-05-13
MX378283B (es) 2025-03-10
MA47217B1 (fr) 2021-04-30
AU2019240616B2 (en) 2021-07-29
EP4039681A1 (en) 2022-08-10
JP6653702B2 (ja) 2020-02-26
ME03514B (me) 2020-04-20
BR112017010882B8 (pt) 2023-11-14
JP2017535568A (ja) 2017-11-30
EP3556752B1 (en) 2022-01-05
US20190300517A1 (en) 2019-10-03
IL252287A0 (en) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11198691B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as kallikrein inhibitors
EP3464271B1 (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
RU2821520C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
NZ770256B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
BR122020026459B1 (pt) Compostos de n-((het)-arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inibidores de calicreína plasmática, seus usos, e composição farmacêutica