KR101142363B1 - 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents
피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물을 제공한다:
<화학식 1>
식 중, A, B, 및 D 는 각각 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고, A, B, 및 D 중 어느 하나는 N 이고 나머지는 CH 이고,
R1은 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1-C6 알킬; C1-C3 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아세톡시, 및 1,3-다이옥솔레인일로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1-C3 알킬; C2-C6 알켄일; C1-C3 알킬로 치환된 C2-C6 알켄일; C2-C5 알카인일; 벤질 (단, 벤질은 할로겐, 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알킬, 또는 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알콕시로 치환될 수 있다); 또는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신일메틸이고,
R2 는 C1-C3 알킬이고,
R3는 C1-C3 알킬 또는 벤질이고,
R4는 수소; 아미노카보닐; 또는 C3-C7 사이클로알킬-아미노카보닐이고, 및
R5는 나프틸; 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; C1-C3알킬로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; 벤질아미노; 할로겐으로 1개 또는 2개 치환된 벤질아미노; 벤질옥시(단, 벤질기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시로 1개 또는 2개 치환될 수 있다); 페닐-C1-C3 알킬; 페닐; 메틸설판일페닐; 또는 벤조[1,3]다이옥솔일메톡시를 나타낸다.
피롤로피리딘, 항암제
Description
본 발명은 항암제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피롤로피리딘 유도체 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
현재 공지되어 사용되고 있는 다양한 항암제는 DNA를 표적으로 하여 DNA를 알킬화시키거나, DNA의 합성을 억제하거나, 또는 대사길항물질로서 작용하여 세포를 사멸시키는 메커니즘을 갖는다. 그러나, 이러한 메커니즘은 암세포에만 특이한 것이 아니라 정상세포에도 동일하게 작용함으로써, 정상세포와 암세포 사이의 선택성이 낮고, 그로 기인한 독성 및 부작용, 예를들어, 탈모, 골수기능 저하, 위점막 손상, 통증, 구토 등을 유발한다. 따라서, 부작용이 적고 보다 안전성이 우수한 항암제의 개발 필요성이 요구되고 있다.
한편, 본 발명자들은 가역적으로 위산분비억제 작용기전을 갖는 위산펌프 길항제(Acid Pump Antagonist)로서 유용한 화합물을 개발하여 특허출원을 완료한 바 있다. 상기 본 발명자들이 개발한 화합물은 피롤로피리딘 유도체 또는 그의 염으로 서, 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 그의 염(대한민국 특허출원 제2004-70533, 2004년 9월 3일자 출원), 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 염(대한민국 특허출원 제2004-70534, 2004년 9월 3일자 출원), 피롤로[3,2-b]피리딘 유도체 또는 그의 염(대한민국 특허출원 제2004-70535, 2004년 9월 3일자 출원)및 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 염(대한민국 특허출원 제2004-70536, 2004년 9월 3일자 출원) 등이다.
본 발명자들은 상기 피롤로피리딘 유도체 또는 그의 염에 대한 연구를 수행하던 중, 놀랍게도 상기 피롤로피리딘 유도체 또는 그의 염이 우수한 항암 효과를 가진다는 것을 발견하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 피롤로피리딘 유도체 또는 그의 염을 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물이 제공된다:
식 중, A, B, 및 D 는 각각 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고, A, B, 및 D 중 어느 하나는 N 이고 나머지는 CH 이고,
R1은 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1-C6 알킬; C1-C3 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아세톡시, 및 1,3-다이옥솔레인일로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1-C3 알킬; C2-C6 알켄일; C1-C3 알킬로 치환된 C2-C6 알켄일; C2-C5 알카인일; 벤질 (단, 벤질은 할로겐, 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알킬, 또는 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알콕시로 치환될 수 있다); 또는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신일메틸이고,
R2 는 C1-C3 알킬이고,
R3는 C1-C3 알킬 또는 벤질이고,
R4는 수소; 아미노카보닐; 또는 C3-C7 사이클로알킬-아미노카보닐이고, 및
R5는 나프틸; 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; C1-C3알킬로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; 벤질아미노; 할로겐으로 1개 또는 2개 치환된 벤질아미노; 벤질옥시(단, 벤질기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시로 1개 또는 2개 치환될 수 있다); 페닐-C1-C3 알킬; 페닐; 메틸설판일페닐; 또는 벤조[1,3]다이옥솔일메톡시를 나타낸다.
본 발명의 항암제 조성물은, R1은 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1-C6 알킬; C3-C7 사이클로알킬 또는 1,3-다이옥솔레인일로 치환된 메틸; C1-C3 알킬로 치환된 C2-C6 알켄일; C2-C5 알카인일; 벤질 (단, 벤질은 할로겐, 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알킬, 또는 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알콕시로 치환될 수 있다); 또는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신일메틸이고,
R2 및 R3는 각각 메틸이고,
R4는 수소이고, 및
R5는 나프틸; 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; C1-C3알킬로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; 벤질아미노; 벤질옥시(단, 벤질기는 할로겐, 또는 C1-C3 알킬로 1개 또는 2개 치환될 수 있다); 또는 페닐-C1-C3 알킬인
화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 바람직하게 포함할 수 있다.
본 발명의 항암제 조성물에 더욱 바람직하게 포함될 수 있는 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 다음과 같다:
1-(3-메틸-뷰텐-2-일)-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-아민 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-사이클로뷰틸메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-(3-메틸-2-뷰텐-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-(tert-뷰틸벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-(2-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-(3-메틸-뷰텐-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-(2-아세톡시에틸)-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-사이클로프로필메틸-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-1-([1,3]다이옥솔란-2-일메틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤 로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-1-(2-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-1-에틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-1-(4-메틸벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-에틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-1-에틸-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-1-프로필-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-알릴-2,3-다이메틸-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-사이클로프로필메틸-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-(3-메톡시벤질)-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-(3-플루오로벤질)-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-사이클로뷰틸메틸-7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-1-(3-메톡시벤질)-7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
1-(1,3-다이옥솔란-2-일메틸)-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2-(1-에틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일메틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤 로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-사이클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-벤질-2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-알릴-7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이 드로아이소퀴놀린 나트륨염;
7-(4-클로로벤질아미노)-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
7-(벤질아미노)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
1-벤질-2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
1-(2-메톡시에틸)-2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-7-(4-메틸설판일페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘;
2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
1-(3-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 사이클로프로필아마이드.
또한, 본 발명의 항암제 조성물에 특히 바람직하게 포함될 수 있는 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 다음과 같다:
1-사이클로뷰틸메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-프로필-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-(3-메틸-뷰텐-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-1-([1,3]다이옥솔란-2-일메틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-1-프로필-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;
2-(1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일메틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-사이클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
7-(벤질아미노)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;
1-(3-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염.
화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있으며, 그 염으로는 항암제 분야에서 통상적으로 사용가능한 무독성 염, 예를 들면, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 생성된 염 또는 알칼리성 금속염의 형태일 수 있다. 이러한 통상적인 무독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설폰산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메테인설폰산, 타타르산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시-벤조산, 퓨마르산, 톨루엔설폰산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 제조된 염 및 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘과 같은 알칼리성 금속으로부터 제조된 염 등을 포함한다. 일반적으로, 염은 유기 염기를 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산 또는 유기산, 또는 수산화금속 또는 수소화금속과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 항암제 조성물에 포함되는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 본 발명자들이 2004년 9월 3일자로 출원한 특허출원인, 대한민국 특허출원 제2004-70533, 대한민국 특허출원 제2004-70534, 대한민국 특허출원 제2004-70535, 및 대한민국 특허출원 제2004-70536에 개시된 제조방법으로 제조할 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1a를 제조한 후, R1-X 와 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
상기 화학식 2, 화학식 3, 및 반응식 1에서, A, B, D, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하고, X는 할로겐을 나타낸다.
상기 화학식 2의 화합물은 공지의 방법(Tetrahedron 1987, 43, 2557, Tetrahedron 1990, 54, 6311, Eur. J. Med. Chem. 1996, 31,359 및 J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131)을 응용하여 제조할 수 있으며, 화학식 3의 화합물은 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 무수 극성 비양자성 용매 중에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 무수 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 반응온도는 저온(-78℃ ~ 0℃) 또는 실온에서 반응시킬 수 있다.
중간체로서 얻어지는 화학식 1a의 화합물은 적절한 염기 및 용매 조건하에서 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 사용가능한 염기는 소듐 하이드라이드, tert-뷰톡시화 칼륨 등의 금속염을 포함하며, 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드 등을 포함한다. 반응온도는 40℃ ~ 100℃ 또는 실온에서 반응시킬 수 있다. 또한, 반응의 진행 속도 및 수율 향상을 위해 촉매량의 18-크라운-6-에테르가 사용될 수 있다.
또 다른 방법으로, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 화학식 4의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하고, 화학식 5의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 6의 화합물을 제조한 후, 화학식 6의 화합물을 R5-Y 와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조한 후, R1-X 와 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
상기 화학식 4 내지 6 및 반응식 2에서, A, B, D, R1, R2, R3, R4, R5, 및 X는 상기에서 정의한 것과 동일하고, Y는 수소 또는 보론산을 나타낸다.
화학식 4의 화합물은 공지의 방법(Tetrahedron, 1976, 32(12), 1383)을 응용하여 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 4의 화합물을 다이페닐 에테르 등의 높은 비점을 가지는 유기용매 중에서 환류하여 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 포스포러스옥사이클로라이드 등의 할로겐화제를 사용하여 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응 온도는 환류 조건에서 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 6의 화합물을 공지의 방법(Tetrahedron 1987, 43, 2557, Tetrahedron 1990, 54, 6311, Eur. J. Med. Chem. 1996, 31,359 및 J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131)을 응용하여 R5-Y 와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 1a의 화합물은 적절한 염기 및 용매 조건하에서 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 사용가능한 염기는 소듐 하이드라이드, tert-뷰톡시화 칼륨 등의 금속염을 포함하며, 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드 등을 포함한다. 반응온도는 40℃ ~ 100℃ 또는 실온에서 반응시킬 수 있다. 또한, 반응의 진행 속도 및 수율 향상을 위해 촉매량의 18-크라운-6-에테르가 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 공지되어 사용가능한 유화제, 현탁제, 완충제, 등장화제 등을 포함할 수 있으며, 경우에 따라 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구투여 또는 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태로, 또는 수성용제 또는 현탁제로서 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우 부형제로서 락토즈 및 옥수수 전분이 포함될 수 있고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 캡슐제 형태의 경우 희석제로서 락토즈 및 건조 옥수수 분말을 포함할 수 있다. 경구용 수성 현탁제의 경우 유화제 및 현탁제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 특정 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 통상 활성 성분의 멸균 용액을 제조하고, 용액의 pH를 적합하게 조절할 수 있는 완충제를 포함할 수 있으며, 정맥내 투여의 경우 제제에 등장성이 부여되도록 등장화제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태가 될 수 있으며, 용액제의 형태로 국소적으로 환자의 근육내 혈류에 도입할 수 있다.
본 발명의 조성물은 암세포의 성장을 효과적으로 억제함으로써, 위암, 대장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 또는 골수성 백혈병 등의 암환자에게 투여될 수 있으며, 그 투여용량은 통상 각 환자의 연령, 체중 및 환자의 증상에 따라 일반적으로 변화시킬 수 있는 용량, 예를들어 1일 약 0.1mg/kg 내지 약 20mg/kg, 바람직하게는 1일 0.5mg/kg 내지 약 10mg/kg, 으로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시를 위해 기재하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
참조예 1. 2-(3-나이트로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
<단계 1> 4-클로로-3-나이트로피리딘
4-하이드록시-3-나이트로피리딘(10g, 71.38mmol)을 100ml의 포스포러스옥시트라이클로라이드에 가하고 1시간 동안 환류, 교반하였다. 반응혼합물을 감압, 농축하고 잔사를 500ml의 얼음물에 가한 후 2N-수산화나트륨수용액으로 중화하였다. 300ml의 메틸렌클로라이드로 추출하고 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압, 농축하여 미황색 고체인 표제화합물(9.2g, 92.0%)을 제조하였다.
Rf(n-헥세인/에틸아세테이트=2/1(v/v))=0.5
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 9.12(s,1H), 8.69(d,1H), 7.55(d,1H)
<단계 2> 2-(3-나이트로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1.06ml, 8.05mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(30ml)에 녹이고 0℃에서 소듐 하이드라이드(386.4mg, 9.66mmol)를 가하고 동일온도에서 10분간 교반하였다. 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘(1.124g, 7.09mmol)을 반응혼합물에 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반 후, 10ml의 물과 100ml의 에틸아세테이트를 가하여 희석하고 물로 세척(100mlX2)하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하여 황색 고체인 표제화합물(1.13g, 89.3%)을 제조하였다.
Rf(n-헥세인/에틸아세테이트=2/1(v/v))=0.3
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.86(s,1H), 8.36(d,2H), 7.22(m,3H), 7.12(m,1H), 6.96(d,1H), 4.35 (s,2H), 3.53(t,2H), 3.03(t,2H)
참조예 2. 4-(4-플루오로벤질옥시)-3-나이트로피리딘
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘(2.0g, 12.62mmol)을 100ml의 무수 톨루엔에 4-플루오로벤질 알코올(2.04ml, 18.92mmol), 탄산칼륨(1.74g, 12.62 mmol), 수산화칼륨(2.38g, 50.48mmol)을 가한 현탁액에 적가하고, 촉매량의 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민을 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 감압농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인=1/1(v/v))로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(2.5g, 86.3%)을 제조하였다.
Rf(n-헥세인/에틸아세테이트=2/1(v/v))=0.4
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.57(s,1H), 7.28(m,3H), 7.16(m,2H), 6.70(d,1H), 5.05(s,2H)
참조예 3. (2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-카밤산 t-뷰틸에스터
<단계 1> (4-플루오로벤질)-(3-나이트로피리딘-4-일)-아민
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘(3.0g, 18.92mmol)을 30ml의 무수 N,N-다이메틸포름아마이드에 녹이고 탄산나트륨(3.20g, 30.27mmol), 4-플루오로벤질아민(2.14ml, 18.92mmol)을 가하고 80℃에서 1시간 동안 가온, 교반하였다. 반응혼합물에 10ml의 물과 100ml의 에틸아세테이트를 가하여 희석하고 물로 세척(100mlX2)하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압농축하여 황색 고체인 표제화합물(3.01g, 83.5%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.60(s,1H), 7.29(m,3H), 7.18(m,2H), 6.70(d,1H), 5.20(s,2H)
<단계 2> (4-플루오로벤질)-(3-나이트로피리딘-4-일)-카밤산 t-뷰틸에스터
단계 1에서 제조한 (4-플루오로벤질)-(3-나이트로피리딘-4-일)-아민(3.07g, 12.42 mmol)을 100ml의 테트라하이드로퓨란에 녹이고 다이 tert-뷰틸 다이카보네이트(8.13g, 37.25mmol) 와 N,N-다이메틸아미노피리딘(2.27g, 18.63mmol)을 가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥세인=1/1 (v/v))로 정제하여 황색 유체상의 표제화합물(2.9g, 75.6%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.60(s,1H), 7.29(m,3H), 7.18(m,2H), 6.70(d,1H), 5.10(s,2H), 1.3(s,9H)
<단계 3> (2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-카밤산 t-뷰틸에스터
<단계 2>에서 제조한 (4-플루오로벤질)-(3-나이트로피리딘-4-일)-카밤산 t- 뷰틸에스터(10.2g)를 질소 기류하에서 무수 테트라하이드로퓨란(200ml)에 용해하고 -78℃에서 1-메틸-1-프로펜일 마그네슘브로마이드(테트라하이드로퓨란 0.5M 용액 110ml, 130.5mmol)를 가하였다. -20℃에서 5시간 동안 교반 후 20%(w/v)암모늄클로라이드수용액 20ml를 가하고 에틸아세테이트(200mlX2)로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올=10/1 (v/v))로 정제하여 미황색 고체인 표제화합물(3.8g, 28.9%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.31(d,1H), 8.12(s,1H), 7.40(m,1H), 7.18(d,2H), 7.09(d,2H), 3.16(s,3H), 2.53(s,3H), 2.48(s,3H), 1.41(s,9H)
참조예 4. 2-(4-나이트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
<단계 1> 3-브로모피리딘-N-옥사이드
3-브로모피리딘(32g, 0.202mol)을 120ml의 아세트산에 녹인 후, 30% 과산화수소수(41ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 70~80℃에서 9시간 동안 교반 후 감압농축하고 과량의 탄산나트륨으로 염기화 하여 100ml의 메틸렌클로라이드로 희석하였다. 불용성 무기물을 여과하여 제거하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축 한 잔사를 더 이상의 분리, 정제과정없이 단계 2에 사용하였다.
<단계 2> 3-브로모-4-나이트로피리딘-N-옥사이드
단계 1에서 제조한 3-브로모피리딘-N-옥사이드(31.9g, 0.181mol)를 77ml의 진한황산에 녹이고 0~5℃를 유지하면서 128ml의 진한 질산과 77ml의 진한 황산을 서서히 가하였다. 반응혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반 후 실온으로 식히고, 반응혼합물을 1L의 얼음물에 가하고 50% 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과, 분리하고 건조하여 황색 고체인 표제화합물(29.3g, 72.0%)을 제조하였다.
Rf(n-헥세인/에틸아세테이트=1/1(v/v))= 0.3
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 7.9-8.4(m,2H), 8.6(s,1H)
<단계 3> 2-(4-나이트로-1-옥시-피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
단계 2에서 제조한 3-브로모-4-나이트로피리딘-N-옥사이드(1.0g, 4.53mmol)를 tert-뷰탄올(30ml), tert-뷰톡시화칼륨 (507mg,4.53mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(0.79ml, 6.34mmol) 반응 혼합물에 가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응혼합물에 물(10ml)을 가하고 에틸아세테이트(100ml)로 추출후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압농축하였다. 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인=1/1 (v/v))로 정제하여 황색 고체인 표제화합물(600mg)을 제조하였다.
Rf(n-헥세인/에틸아세테이트=1/1(v/v))= 0.2
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.13(s,1H), 7.83(d,1H), 7.71(d,1H), 7.24(m,3H), 7.09(m,1H), 4.32(s,2H), 3.46(t,2H), 3.06(t,2H)
<단계 4> 2-(4-나이트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
단계 3에서 합성한 2-(4-나이트로-1-옥시-피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(8.5g, 25.3mmol)을 100ml의 에틸아세테이트에 녹이고 포스포러스트라이클로라이드(3.81ml, 28.9mmol)를 0℃에서 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고 2N-수산화나트륨 수용액으로 염기화하고 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하여 황색 고체인 표제화합물(65.3%)을 제조하였다. 추가의 분리정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
참조예 5. 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-나이트로피리딘
<단계 1> 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-나이트로피리딘-N-옥사이드
참조예 4의 단계 2에서 제조한 3-브로모-4-나이트로피리딘-N-옥사이드와 4-플루오로벤질 알코올을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 14.6%의 수율로 표제화합물을 제조하였다.
Rf(n-헥세인/에틸아세테이트=1/1(v/v)) = 0.2
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.5(s,1H), 8.33(d,1H), 8.20(m,2H), 8.17(d,1H), 8.15 (m,2H), 5.21(s,2H)
<단계 2> 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-나이트로피리딘
단계 1에서 제조한 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-나이트로피리딘-N-옥사이드를 사용하여 참조예 4의 단계 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하여 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 6. 4-클로로-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘
<단계 1> 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온
2,4-다이하이드록시피리딘(20.3g, 183.0mmol)을 2-메톡시에탄올(400ml)과 하이드라진수용액 (35 wt.%, 80ml) 반응혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응혼합물을 24시간 동안 환류, 교반 후 감압농축한 잔사를 에탄올로 재결정하여 백색 고체인 표제화합물(20.1g, 88.3%)을 제조하였다.
Rf(메틸렌클로라이드/메탄올 = 10/1(v/v)) = 0.1
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 10.30 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.91 (brs, 2H)
<단계 2> 4-(N'-sec-뷰틸이덴-하이드라지노)-1H-피리딘-2-온
단계 1에서 제조한 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온(20.1g, 161.0mmol)과 2-뷰탄온(21.6ml, 241.0mmol)을 400ml 에탄올에 가하고 4시간 동안 환류, 교반 하였다. 0℃로 냉각 한 후 생성된 고체를 여과, 분리하고 냉각된 에탄올로 세척하여 75.0%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
Rf(메틸렌클로라이드/메탄올= 10/1(v/v)) = 0.3
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 10.48 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.18 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 0.99 (t, 3H)
<단계 3> 2,3-다이메틸-1,5-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
단계 2에서 제조한 4-(N'-sec-뷰틸이덴-하이드라지노)-1H-피리딘-2-온(16.6g, 92.6 mmol)을 200ml의 다이페닐에테르에 가하고 5시간 동안 환류, 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 200ml의 n-헥세인을 가하여 교반 후, 생성된 고체를 여과 분리하고 메탄올로 재결정하여 미황색 고체인 표제화합물(10.9g, 73.2%)을 제조하였다.
Rf(에틸아세테이트(100%)) = 0.2
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 10.99 (brs, 1H), 10.55 (brs, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
<단계 4> 4-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 3에서 제조한 2,3-다이메틸-1,5-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(6.0g,37.0mmol)을 포스포러스옥시트라이클로라이드(230ml)에 가하고 6시간 동안 환류, 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고 생성된 고체를 여과 분리한 후 메탄올에 용해하고 포화암모니아메탄올 용액으로 염기화하였다. 감압농축한 잔사를 실리카겔층을 사용하여 여과하고 재결정하여 미황색 고체인 표제화합물(2.87g, 43.0%)을 제조하였다.
Rf (에틸아세테이트/n-헥세인=1/1(v/v)0 = 0.4
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 11.55 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
참조예 7. 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
<단계 1> N-(2-페닐에틸)-아세트아마이드
다이클로로메테인(50ml)에 펜에틸아민(50g, 413mmol)을 첨가하고 이 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액(30ml)를 첨가한 후 0 ℃에서 아세틸 클로라이드(33ml, 457mmol)를 서서히 적가한 후, 반응 혼합물을 철야 교반하였다. 다이클로로메테인으로 희석하고 물과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척후 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압, 농축하여 백색 고체상의 표제 화합물(59g)을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 1-메틸-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린
단계 1에서 제조한 N-(2-페닐에틸)-아세트아마이드(12g, 73.5mmol)와 폴리포스포릭애시드(200ml) 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 얼음물에 붓고 2N 수산화 칼륨 수용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과후 감압, 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리정제하여 갈색 오일상의 표제 화합물(4.1g, 38%)을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 3> 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
단계 2에서 제조한 1-메틸-3,4-다이하이드로-아이소퀴놀린(4.1g, 28mmol)을 메탄올(100ml)에 용해하고 소듐보로하이드라이드(2.12g, 56mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고 감압, 농축하여 수산화칼륨으로 염기화하여 다이클로로메테인으로 추출, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 갈색 오일상의 표제 화합물(3.8g, 92%)을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 1. 1-(3-메틸-뷰텐-2-일)-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
참조예 1에서 제조한 2-(3-나이트로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(5g, 19.58mmol)을 질소 기류하에서 무수 테트라하이드로퓨란(200ml)에 용해하고 -78℃에서 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드(테트라하이드로퓨란 0.5M 용액 80ml, 117.5 mmol)를 가하였다. -20℃에서 5시간 동안 교반 후 20%(w/v) 암모늄클로라이드 수용액(20ml)을 가하고 에틸아세테이트(200mlX2)로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/메틸렌클로라이드/메탄올=10/10/1(v/v/v))로 정제한 후, 농축하여 미황색 고체인 표제화합물(2.1g, 25.3%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.26(d,1H), 7.77(s,1H), 7.19(m,4H), 6.59(d,1H), 4.46(s,2H), 3.64(t,2H), 3.04(t,2H), 2.41(s,3H), 2.30(s,3H)
<단계 2> 1-(3-메틸-뷰텐-2-일)-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2- 일)]-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(30mg, 0.108mmol)과 tert-뷰톡시화칼륨(13.6mg, 0.162mmol), 촉매량의 18-크라운-6-에테르를 무수 테트라하이드로퓨란(2ml)에 용해하고 4-브로모-2-메틸-2-뷰텐을(0.07ml ,0.162mmol)를 적가한 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축한 잔사를 짧은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/메틸렌클로라이드/메탄올=10/10/1 (v/v/v))로 정제한 후, 농축하고 1ml의 에틸아세테이트에 녹인 후 염산기체를 포화시켜 생성된 침전물을 여과, 분리하여 백색 고체인 표제화합물(6.9mg, 15.8%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.35(s,1H), 7.51(m,4H), 7.10(s,1H), 4.86(d,2H), 4.39(s,2H), 4.10(m,1H), 3.57(m,2H), 2.95(m,2H), 2.56(s,3H), 2.35(s,3H), 1.89(s,6H)
실시예 2. (1-알릴-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-아민 염산염
<단계 1> (1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-카밤산 t-뷰틸에스터 염산염
참조예 3 에서 제조한 (2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-카밤산 t-뷰틸에스터와 알릴브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 88.6%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다. 더 이상의 분리정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> (1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-아민 염산염
단계 1에서 제조한 (1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-카밤산 t-뷰틸에스터 염산염(101.3mg)을 5ml의 에틸아세테이트에 녹이고 염산기체를 5분 동안 포화시키고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과 분리하고 건조하여 백색 고체인 표제화합물(35.3mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 7.91(t,1H), 7.11(m,2H), 6.48(s,1H), 6.48(m,1H), 6.35(m,1H), 6.11(m,1H), 5.26(d,1H), 5.05(s,2H), 4.71(d,1H), 4.56(d,2H), 2.42(s,3H), 2.28(s,3H)
실시예 3. 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
참조예 2에서 제조한 4-(4-플루오로벤질옥시)-3-나이트로피리딘(4.8g, 19.34mmol)을 질소 기류하에서 무수 테트라하이드로퓨란(200ml)에 용해하고 -78℃에서 1-메틸-1-프로펜일 마그네슘브로마이드(테트라하이드로퓨란 0.5M용액 116ml, 58.02mmol)를 가하였다. -20℃에서 5시간 동안 교반 후 20%(w/v)암모늄클로라이드 수용액 20ml를 가하고 에틸아세테이트(200mlX2)로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 ( 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드/메탄올=10/10/1 (v/v/v))로 정제하여 미황색 고체인 표제화합물(2.45g, 28.3%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.29(d,1H), 7.97(s,1H), 7.43(m,2H), 7.10(m,2H), 6.60(d,1H), 5.18(s,2H), 2.39(s,3H), 2.30(s,3H)
<단계 2> 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘)과 1-아이오도-2-메틸프로페인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 86.0%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.34(d,1H), 7.25(m,5H), 5.68(s,2H), 4.85(d,2H), 2.56(s,3H), 2.33(s,3H), 1.78(m,1H), 1.58(d,6H)
실시예 4. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 3의 단계 1에서 제조한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 프로파질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 58.6%의 수율로 미황색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.37(s,3H), 7.53(m,2H), 7.16(m,2H), 6.94(s,1H), 5.41(s,2H), 5.12(s,2H), 2.56(s,3H), 2.50(s,3H), 2.38(s,1H)
실시예 5. 1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 3의 단계 1에서 제조한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 89.3%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.37(s,1H), 7.29(m,3H), 7.01(m,4H), 6.84(s,1H), 6.66(m,2H), 5.56(s,2H), 5.22(s,2H), 2.61(s,3H), 2.38(s,3H)
실시예 6. 1-사이클로뷰틸메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 3의 단계 1에서 제조한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 (브로모메틸)사이클로뷰테인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 78.6%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.37(s,1H), 7.50(m,2H), 7.18(m,3H), 5.37(s,2H), 4.28(s,2H), 2.54(m,1H), 2.55(s,3H), 2.45(s,3H), 1.79(m,3H), 1.57(m,3H)
실시예 7. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-(3-메틸-2-뷰텐-2-일)
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 3의 단계 1에서 제조한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피 롤로[3,2-b]피리딘과 4-브로모-2-메틸-2-뷰텐을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 59.8%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.35(s,1H), 7.43(m,2H), 7.14(m,2H), 6.85(s,1H), 5.36(s,2H), 5.04(m,1H), 4.94(s,2H), 2.54(s,3H), 2.39(s,3H), 1.58(s,6H)
실시예 8. 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-프로필-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 3의 단계 1에서 제조한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 1-아이오도프로페인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 78.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.36(s,1H), 7.48(m,2H), 7.17(m,2H), 6.89(s,1H), 5.34(s,2H), 4.17(t,2H), 2.54(s,3H), 2.40(s,3H), 1.66(m,2H), 0.72(t,3H)
실시예 9. 1-(tert-뷰틸벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 3의 단계 1에서 제조한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 4-tert-뷰틸벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 68.2%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.35(s,1H), 7.29(d,2H), 6.99(m,4H), 6.90(s,1H), 6.61(s,2H), 5.60(s,2H), 5.22(s,2H), 2.60(s,3H), 2.38(s,3H), 1.32(s,9H)
실시예 10. 1-(2-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 3의 단계 1에서 제조한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘)과 2-플루오로벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 86.3%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.43(s,1H), 7.53(m,2H), 7.27(m,1H), 7.05(m,4H), 6.23(m,2H), 5.61(s,2H), 5.30(s,2H), 2.63(s,3H), 2.49(s,3H)
실시예 11. 1-벤질-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 4-(4-클로로벤질옥시)-3-나이트로피리딘
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘과 4-클로로벤질 알코올을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 백색 고체인 표제화합물을 78.0%의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 9.04(s,1H), 8.62(d,1H), 7.40(m,4H), 7.04(d,1H), 5.28(d,1H)
<단계 2> 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
단계 1에서 제조한 4-(4-클로로벤질옥시)-3-나이트로피리딘과 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 23.8%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.28(d,1H), 8.02(s,1H), 7.38(m,4H), 6.58(d,1H), 5.19(s,2H), 2.40 (s,3H), 2.30(s,3H)
<단계 3> 1-벤질-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 69.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.36(d,1H), 7.30(m,5H), 6.98(d,2H), 6.84(d,1H), 6.68(d,2H), 5.57(s,2H), 5.23(s,2H), 2.60(s,3H), 2.38(s,3H)
실시예 12. 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-(3-메틸-뷰텐-2-일)
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 11의 단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 4-브로모-2-메틸-2-뷰텐을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 58.6%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.33(d, 1H), 7.41(m, 4H), 6.85(d,1H), 5.39(s,2H), 5.05(m,1H), 4.95(d,2H), 2.54(s,3H), 2.32(s,3H), 1.41(s,6H)
실시예 13. 1-(2-아세톡시에틸)-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 11의 단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 2-브로모에틸아세테이트를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 77.6%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.33(d,1H), 7.45(m,4H), 6.92(d,1H), 5.38(s,2H), 4.59(d,2H), 4.25(d,23H), 2.62(s,3H), 2.45(s,3H), 2.06(s,3H)
실시예 14. 1-사이클로프로필메틸-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 11의 단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 (브로모메틸)사이클로프로페인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 88.1%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.34(d,1H), 7.44(m,4H), 6.89(d,1H), 5.36(s,2H), 4.22(d,2H), 2.55(s,3H), 2.44(s,3H), 1.10(m,1H), 0.48(d,2H), 0.20(d,2H)
실시예 15. 7-(4-클로로벤질옥시)-1-([1,3]다이옥솔란-2-일메틸)-2,3-다이메 틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 11의 단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 2-브로모메틸-1,3-다이옥솔레인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 58.4%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.28(d,1H), 7.44(m,4H), 6.86(d,1H), 5.38(s,2H), 5.09(m,1H), 4.53(s,2H), 3.76(s,2H), 3.60(s,2H), 2.58(s,3H), 2.46(s,3H)
실시예 16. 7-(4-클로로벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2,3-다이메틸
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H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 11의 단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 4-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 85.3%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.36(s,1H), 7.30(m,4H), 7.04(d,2H), 6.88(s,1H), 6.60(d,2H), 5.51(s,2H), 5.23(s,2H), 2.59(s,3H), 2.37(s,3H)
실시예 17. 7-(4-클로로벤질옥시)-1-(2-플루오로벤질)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 11의 단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동 일한 방법으로 86.0%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.38(s,1H), 7.28(m,3H), 6.99(m,4H), 6.73(s,1H), 6.13(s,1H), 5.62(s,2H), 5.30(s,2H), 2.61(s,3H), 2.38(s,3H)
실시예 18. 7-(4-클로로벤질옥시)-1-에틸-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 11의 단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 아이오도에테인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 88.3%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.33(s,1H), 7.44(m,4H), 6.89(s,1H), 5.38(s,2H), 4.35(d,2H), 2.53(s,3H), 2.42(s,3H), 1.29(t,3H)
실시예 19. 7-(4-클로로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 11의 단계 2에서 제조한 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 3-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 79.8%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.35(s,1H), 7.39(m,1H), 7.27(s,1H), 7.18(t,1H), 7.00(d,2H), 6.82(d,2H), 6.22(d,2H), 5.52(s,2H), 5.22(s,2H), 3.77(s,3H), 2.59(s,3H), 2.37(s,3H)
실시예 20. 7-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-1-(4-메틸벤질)-2,3-다이메틸
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H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-3-나이트로피리딘
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘(3.0g,18.92mmol)과 피페로닐알코올(3.45ml, 18.92mmol)을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 황색 고체인 표제화합물(3.08g, 88.6%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 9.02(s,1H), 8.60(d,1H), 7.06(d,1H), 6.91(t,2H), 6.84(d,1H), 5.99(s,2H), 5.21(s,2H)
<단계 2> 7-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
단계 1에서 제조한 4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-3-나이트로피리딘과 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 28.9%의 수율로 백색고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.28(d,1H), 7.94(s,1H), 6.94(m,2H), 6.82(d,1H), 6.60(d,1H), 5.99(s,2H), 5.11(s,2H), 2.39(s,3H), 2.21(s,3H)
<단계 3> 7-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-1-(4-메틸벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 7-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-2,3-다이메틸-1H-피롤 로[3,2-b]피리딘과 4-메틸벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 66.0%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.33(d,1H), 7.08(d,2H), 6.88(m,2H), 6.63(m,3H), 6.42(s,1H), 5.99(s,2H), 5.52(s,2H), 5.16(s,2H), 2.58(s,3H), 2.47(s,3H), 2.32(s,3H)
실시예 21. 1-벤질-7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸
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H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 4-(2,4-다이클로로벤질옥시)-3-나이트로피리딘
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘과 2,4-다이클로로벤질 알코올을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 백색 고체인 표제화합물을 89.3%의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 9.05(s,1H), 8.60(d,1H), 7.13(d,1H), 5.29(d,1H)
<단계 2> 7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
단계 1에서 제조한 4-(2,4-다이클로로벤질옥시)-3-나이트로피리딘과 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 28.6%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.29(d,1H), 8.01(s,1H), 7.52(m,3H), 6.53(d,1H), 5.18(s,2H), 2.41(s,3H), 2.31(s,3H)
<단계 3> 1-벤질-7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 86.4%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.33(d,1H), 7.43(s,3H), 7.11(m,2H), 6.89(m,1H), 6.67(m,2H), 5.58(s,2H), 5.32(s,2H), 2.64(s,3H), 2.41(s,3H)
실시예 22. 7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 21의 단계 2에서 제조한 7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 (브로모메틸)사이클로프로페인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 78.3%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.41(d,1H), 7.60(m,2H), 7.52(m,1H), 7.38(m,1H), 5.45(s,2H), 4.33(d,2H), 2.56(s,3H), 2.47(s,3H), 1.11(m,1H), 0.48(m,2H), 0.19(m,2H)
실시예 23. 7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-에틸-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 21의 단계 2에서 제조한 7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 아이오도에테인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 75.9%의 수율로 미황색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.37(d,1H), 7.55(s,1H), 7.52(d,1H), 7.43(d,1H), 6.93(d,1H), 5.45(s,2H), 4.34(m,2H), 2.58(s,3H), 2.42(s,3H), 1.11(t,3H)
실시예 24. 7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 21의 단계 2에서 제조한 7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 75.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.40(d,1H), 7.44(s,1H), 7.19(m,2H), 6.90(m,3H), 6.38(m,2H), 5.52(s,2H), 5.32(s,2H), 2.61(s,3H), 2.39(s,3H)
실시예 25. 2,3-다이메틸-1-에틸-7-(3-메틸벤질옥시)
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 4-(3-메틸벤질옥시)-3-나이트로피리딘
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘과 3-메틸벤질 알코올을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 황색 고체인 표제화합물을 89.8%의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 9.03(s,1H), 8.62(d,1H), 7.45(m,4H), 7.09(d,1H), 5.35(d,1H), 1.53(s,3H)
<단계 2> 7-(3-메틸벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
단계 1에서 제조한 4-(3-메틸벤질옥시)-3-나이트로피리딘과 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 28.3%의 수율로 미황색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.29(d,1H), 8.01(s,1H), 7.40(m,4H), 6.58(d,1H), 5.23(s,2H), 2.40(s,3H), 2.30(s,3H), 1.55(s,1H)
<단계 3> 2,3-다이메틸-1-에틸-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 7-(3-메틸벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 아이오도에테인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 69.0%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.31(s,1H), 7.34(m,4H), 6.86(d,1H), 5.37(s,2H), 4.38(m,2H), 2.53(s,3H), 2.42(s,3H), 2.40(s,3H), 1.29(t,3H)
실시예 26. 2,3-다이메틸-1-프로필-7-(3-메틸벤질옥시)
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 25의 단계 2에서 제조한 7-(3-메틸벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 1-아이오도프로페인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 78.2%의 수율로 미황색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.34(s,1H), 7.34(m,4H), 6.881(s,1H), 5.33(s,2H), 4.20(t,2H), 2.40(s,3H), 2.17(s,3H), 1.69(m,2H), 0.75(t,3H)
실시예 27. 1-알릴-2,3-다이메틸-7-(3-메틸벤질옥시)
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 25의 단계 2에서 제조한 7-(3-메틸벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 알릴 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 72.3%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.33(d,1H), 7.31(m,3H), 6.85(d,1H), 5.90(m,1H), 5.35(s,2H), 5.15(d,1H), 4.97(s,2H), 4.57(d,1H), 2.57(s,3H), 2.39(s,6H)
실시예 28. 1-사이클로프로필메틸-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 4-(2-에톡시벤질옥시)-3-나이트로피리딘
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘과 2-에톡시벤질 알코올을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 황색 고체인 표제화합물을 65.9%의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 9.04(s,1H), 8.62(d,1H), 7.32(m,4H), 7.04(d,1H), 5.33(d,1H), 2,87(m,2H), 1.2(t,3H)
<단계 2> 7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
단계 1에서 제조한 4-(2-에톡시벤질옥시)-3-나이트로피리딘과 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 25.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.30(d,1H), 8.01(s,1H), 7.25(m,4H), 6.58(d,1H), 5.30(s,2H), 3.12(m,2H), 2.41(s,3H), 2.26(s,3H), 1.21(t,3H)
<단계 3> 1-사이클로프로필메틸-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 (브로모메틸)사이클로프로페인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 82.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.33(t,1H), 7.39(m,2H), 6.96(m,3H), 5.44(s,2H), 4.23(d,2H), 4.12(m,2H), 2.55(s,3H), 2.43(s,3H), 1.41(t,3H), 1.12(m,1H), 0.43(m,2H), 0.20(m,2H)
실시예 29. 1-(3-메톡시벤질)-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로 [3,2-b]피리딘 염산염
실시예 28의 단계 2에서 제조한 7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 3-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 79.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.32(t,1H), 7.31(m,1H), 7.16(t,1H), 6.92(d,2H), 6.84(m,3H), 6.26(s,2H), 5.57(s,2H), 5.35(s,2H), 4.01(m,2H), 3.68(s,3H), 2.57(s,3H), 2.35(s,3H), 1.34(t,3H)
실시예 30. 1-(3-플루오로벤질)-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 28의 단계 2에서 제조한 7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 86.7%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.33(d,1H), 7.33(t,1H), 7.19(m,1H), 6.94(t,3H), 6.85(m,2H), 6.43(m,2H), 5.55(s,2H), 5.34(s,2H), 3.99(m,2H), 2.59(s,3H), 2.36(s,3H), 1.34(t,3H)
실시예 31. 1-사이클로뷰틸메틸-7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 4-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-3-나이트로피리딘
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘과 3,5-다이플루오로벤질 알코올을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 황색고체인 표제화합물을 78.0%의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 9.06(s,1H), 8.73(s,1H), 8.65(d,1H), 7.40(s,1H), 7.35(s,1H), 7.04(d,1H), 5.28(d,1H)
<단계 2> 7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
단계 1에서 제조한 4-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-3-나이트로피리딘과 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 20.4%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.75(s,1H), 8.66(d,1H), 8.01(s,1H), 7.40(s,1H), 7.35(s,1H), 7.04(d,1H), 5.28(d,1H), 2.11(s,3H), 2.35(s,3H)
<단계 3> 1-사이클로뷰틸메틸-7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 (브로모메틸)사이클로뷰테인을 이용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 70.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.36(s,1H), 7.02(m,2H), 6.91(m,1H), 6.82(m,1H), 5.36(s,2H), 4.35(d,2H), 2.67(m,1H), 2.55(s,3H), 2.44(s,3H), 1.73(m,2H), 1.67(m,2H)
실시예 32. 1-벤질-7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 31의 단계 2에서 제조한 7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 80.9%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.35(d,1H), 7.42(m,4H), 6.80(m,4H), 6.55(d,1H), 5.60(s,2H), 5.25(s,2H), 2.62(s,3H), 2.45(s,3H)
실시예 33. 2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)
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1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
<단계 1> 4-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-3-나이트로피리딘
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-클로로-3-나이트로피리딘과 4-트라이플루오로메틸벤질 알코올을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 황색고체인 표제화합물을 89.5%의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 9.03(s,1H), 8.66(d,1H), 7.38(m,4H), 7.02(d,1H), 5.29(d,1H)
<단계 2> 7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b] 피리딘
단계 1에서 제조한 4-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-3-나이트로피리딘과 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 29.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.28(d,1H), 8.01(s,1H), 7.36(m,4H), 6.57(d,1H), 5.20(s,2H), 2.41(s,3H), 2.31(s,3H)
<단계 3> 2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 4-메틸벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 88.6%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.37(d,1H), 7.55(d,2H), 7.16(m,2H), 7.13(d,2H), 6.81(m,1H), 6.58(d,2H), 5.55(s,2H), 5.32(s,2H), 2.61(s,3H), 2.38(s,3H), 2.35(s,3H)
실시예 34. 2,3-다이메틸-1-(3-메톡시벤질)-7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)
-
1
H-
피롤로[3,2-b]피리딘 염산염
실시예 33의 단계 2에서 제조한 7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘과 3-메톡시벤질 브로마이드를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 89.0%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.34(t,1H), 7.55(d,2H), 7.18(m,3H), 6.83(d,2H), 6.22(s,2H), 5.54(s,2H), 5.30(s,2H), 3.70(s,3H), 2.60(s,3H), 2.38(s,3H)
실시예 35. 1-(1,3-다이옥솔란-2-일메틸)-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
<단계 1> 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
참조예 4에서 제조한 2-(4-나이트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 19.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 10.21(s,1H), 8.50(s,1H), 7.88(s,1H), 7.21(m,3H), 7.07(d,1H), 4.35(s,2H), 3.49(t,2H), 3.15(t,2H), 2.54(s,3H), 2.27(s,3H)
<단계 2> 1-(1,3-다이옥솔란-2-일메틸)-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린과 2-브로모메틸-1,3-다이옥솔레인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 55.8%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.35(s,1H), 8.10(s,1H), 7.85(m,2H), 7.23(m,3H), 5.91(d,2H), 4.35(s,2H), 4.04(m,4H), 3.96(s,2H), 2.79(m,2H), 2.38(s,3H), 2.29(s,H)
실시예 36. 2-(1-에틸-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
실시예 35의 단계 1에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린과 아이오도에테인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 65.8%의 수율로 백색고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.65(s,1H), 8.13(s,1H), 7.23(m,3H), 7.08(m,1H), 4.59(m,2H), 4.23(m,2H), 3.51(m,2H), 3.23(m,2H), 2.45(s,3H), 2.34(s,3H), 1.25(d,3H)
실시예 37. 2-(1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일메틸)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
실시예 35의 단계 1에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린과 2-브로모메틸-1,4-다이벤조옥살레인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 35.3%의 수율로 백색고체인 표제화 합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.36(s,1H), 7.58(m,4H), 7.15(s,1H), 7.10(m,3H), 5.16(s,2H), 4.69(s,2H), 4.33(m,2H), 3.57(m,2H), 3.01(m,2H), 2.57(s,3H), 2.47(s,3H)
실시예 38. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일
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1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
<단계 1> 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
참조예 5에서 제조한 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-나이트로피리딘(6.6g, 26.59mmol)을 질소 기류 하에서 무수 테트라하이드로퓨란(300ml)에 용해하고 -78℃에서 1-메틸-1-프로펜일마그네슘브로마이드(테트라하이드로퓨란 0.5M용액 80ml)를 가하였다. -20℃에서 5시간 동안 교반 후 20%(w/v)암모늄클로라이드 수용액 20ml를 가하고 에틸아세테이트(200mlX2)로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축 한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올=10/1 (v/v))로 정제, 농축하고 10ml의 에틸아세테이트에 녹인 후 염산기체를 포화시켜 생성된 침전물을 여과, 분리하여 백색 고체인 표제화합물(910mg, 13.5%)을 제조하였다.
Rf(에틸아세테이트/메탄올=10/1(v/v)) = 0.2
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.46(s,1H), 8.20(s,1H), 7.94(s,1H), 7.43(m,2H), 7.09(m,2H), 5.18(s,2H), 2.36(s,3H), 2.25(s,3H)
<단계 2> 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 화합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 처리한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(20.0mg, 0.073mmol)과 프로파질 브로마이드(0.08ml,0.109mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 40.1%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
Rf(에틸아세테이트/메틸렌클로라이드/메탄올= (10/1/1)) = 0.4
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.55(s,1H), 7.94(s,1H), 7.49(d,2H), 7.14(d,2H), 5.30(s,2H), 5.21(s,2H), 2.50(s,3H), 2.42(s,1H), 2.32(s,3H)
실시예 39. 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 38의 단계 1에서 제조한 화합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 처리한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘과 2-브로모에틸메틸에테르를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 54.3%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.54(s,1H), 7.91(s,1H), 7.44(d,2H), 7.15(d,2H), 5.30(s,2H), 5.21(t,2H), 3.57(d,2H), 3.21(s,3H), 2.46(s,3H), 2.05(s,3H)
실시예 40. 1-사이클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 38의 단계 1에서 제조한 화합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 처리한 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘과 (브로모메틸)사이클로프로페인을 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 58.4%의 수율로 미황색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 8.55(s,1H), 7.95(s,1H), 7.46(d,2H), 7.17(d,2H), 5.28(s,2H), 4.29(d,2H), 2.44(s,3H), 2.32(s,3H), 1.21(m,1H), 0.48(d,2H), 0.22(d,2H)
실시예 41. 1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)
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1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
<단계 1> 2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
참조예 6 에서 제조한 4-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(1.16g, 6.43mmol)과 4-플루오로벤질아민(3ml)을 160℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:100%)로 정제, 농축 한 후 10ml의 에틸아세테이트에 녹인 후, 염산기체를 포화 시켜 생성된 침전물을 여과, 분리하여 백색 고체인 표제화합물(1.47g, 85.0%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD) d 7.44 (brs, 3H), 7.06 (brs, 2H), 6.90 (brs, 1H), 4.87 (brs, 2H), 2.33 (brs, 6H)
<단계 2> 1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 화합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 처리하여 얻은 2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(20mg, 0.065mmol)을 1ml의 N,N-다이메틸포름아마이드에 녹이고 소듐 하이드라이드(60%, 4.9mg, 0.118mmol)를 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 30분동안 교반하고, (브로모메틸)사이클로프로페인(0.046ml, 0.0515mmol)을 적가하여 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 10ml의 에틸아세테이트를 가하여 희석하고 10ml의 물로 3회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하고 1ml의 에틸아세테이트에 녹인 후, 염산기체를 포화시켜 생성된 침전물을 여과, 분리하여 65.5%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 7.79 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.81 (brs, 1H), 5.87(brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.39 (brs, 3H), 2.35 (brs, 3H), 1.12 (brs, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.34 (m, 2H)
실시예 42. 1-벤질-2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)
-
1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 41의 단계 1에서 제조한 화합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 처리하여 얻은 2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘과 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 41의 단계 2와 동일한 방법으로 58.4%의 수율로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 7.73-6.78(m, 11H), 6.07 (brs, 1H), 5.28 (brs, 2H), 5.12(brs, 2H), 2.42 (brs, 3H), 2.25 (brs, 3H)
실시예 43. 2,3-다이메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)
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1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 41의 단계 1에서 제조한 화합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 처리하여 얻은 2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘과 2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 41의 단계 2와 동일한 방법으로 35.4%의 수율로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 7.78 (brs, 1H), 7.52 (brs, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.79 (brs, 1H), 6.53 (brs, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.32 (brs, 2H), 5.15(brs, 2H), 2.43 (brs, 3H), 2.27 (brs, 3H)
실시예 44. 3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)
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1
H-
피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
<단계 1> 4-[N'-(1-메틸-3-페닐프로필이덴)-하이드라지노]-1H-피리딘-2-온
참조예 6의 단계 1에서 제조한 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온(5.39g, 43.1mmol)과 벤질아세톤(9.70ml, 64.6mmol)을 사용하여 참조예 6의 단계 2와 동일한 방법으로 백색고체인 표제화합물(7.30g, 66.5%)을 제조하고 추가의 분리정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 3-벤질-2-메틸-1,5-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
단계 1에서 제조한 4-[N'-(1-메틸-3-페닐프로필이덴)-하이드라지노]-1H-피리딘-2-온(7.30g,28.6mmol)을 참조예 6의 단계 3과 동일한 방법으로 백색 고체인 표제화합물(6.41g, 94%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 10.99 (brs, 1H), 10.55 (brs, 1H), 7.33(m,5H), 6.86 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.10(s,2H), 2.25 (s, 3H)
<단계 3> 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 2에서 제조한 3-벤질-2-메틸-1,5-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온(4.82g, 20.2mmol)을 사용하여 참조예 6의 단계 4와 동일한 방법으로 미황색 고체인 표제화합물(1.74g, 33%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 10.54 (brs, 1H), 7.32(m,5H), 7.12 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.11(s,2H), 2.28 (s, 3H)
<단계 4> 3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 3에서 제조한 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘과 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용하여 실시예 41의 단계 1과 동일한 방법으로 미황색 고체인 표제화합물(89.7%)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d 7.82 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.26-7.02 (m, 6H), 6.90 (brs, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 45. 1-알릴-7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
<단계 1> 2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-3-나이트로피리딘
2-클로로-3-나이트로피리딘(3.0 g, 18.92 mmol)과 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2.37 ml, 18.92 mmol)를 사용하여 참조예 3의 단계1과 동일한 방법으로 98%의 수율로 황색 고체인 표제화합물 4.8 g을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.35(d,1H), 8.17(d,1H), 7.19(m,3H), 7.11(m,1H), 6.73(m,1H), 4.48(s,2H), 3.76(t,2H), 3.01(t,2H)
<단계 2> 7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 2-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-3-나이트로피리딘 (4.8 g, 18.8 mmol)과 1-메틸-1-프로펜일 마그네슘브로마이드(0.5M 테트라하이드로퓨란 용액,112 ml)를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 얻은 7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 에틸아세테이트에 용해하고 염산기체를 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 황색 고체인 표제화합물 1.3 g을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 13.05(brs,1H), 11.59(brs,1H), 7.54(brs,1H), 7.08(brs,1H), 6.98(m,1H), 6.91(brs,1H), 6.78(s,2H), 5.04(s,2H), 3.97(s,2H), 2.89(s,2H), 2.63(s,3H), 2.14(s,3H)
<단계 3> 1-알릴-7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염(92.3 mg, 0.333 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(10 ml)에 용해하고 0℃에서 소듐 하이드라이드(60%, 40 mg, 0.999 mmol), 알릴 브로마이드(0.385 ml, 0.399 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음을 첨가하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 얻은 1-알릴-7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 에틸아세테이트에 용해하고 염산기체를 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 백색 고체인 표제화합물 23.7 mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.14(d,1H), 7.46(d,1H), 7.21(m,3H), 7.03(d,1H), 5.18(m,1H), 5.14(d,1H), 5.05(s,2H), 4.55(br,2H), 4.50(d,1H), 3.91(t,2H), 3.12(t,2H), 2.42(s,3H), 2.30(s,3H)
실시예 46. 2-(2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
<단계 1> 1-메틸-2-(3-나이트로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
2-클로로-3-나이트로피리딘과 참조예 7에서 제조한 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린를 사용하여 참조예 3의 단계1과 동일한 방법으로 97%의 수율로 미황색 유체인 표제화합물을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1에서 제조한 1-메틸-2-(3-나이트로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 얻은 화합물 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 에틸아세테이트에 용해하고 염산기체로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 40%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.58 (bs,1H), 7.93 (m,1H), 6.97 (m,5H), 5.20 (q,1H), 3.91 (m,1H), 3.59 (t,1H), 3.02 (m,1H), 2.83 (d,1H), 2.35 (s,3H), 2.19 (s,3H), 1.27 (d,3H)
실시예 47. 2-(2,3-다이메틸
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피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 나트륨염
실시예 46에서 제조한 화합물을 포화탄산수소나트륨으로 처리한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(78.5mg, 0.27mmol) 과 소듐 하이드라이드(6.5mg, 0.27mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 용액(2ml)을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축한 후 잔사를 재결정하여 미황색 고체인 표제화합물 75mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 7.94(d, 1H), 7.90(brs, 1H), 7.20(s, 4H), 7.05(d, 1H), 5.19(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.94(dd, 1H), 2.38(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.37(d, 3H)
실시예 48. 7-(4-클로로벤질아미노)-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸
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1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
<단계 1> 7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
질소 충진하에서 2-클로로-3-나이트로피리딘(8 g, 50.46 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(200 ml)에 용해시킨 후, -78℃에서 1-메틸-1-프로펜일 마그네슘브 로마이드(0.5M 테트라하이드로퓨란 용액, 252 ml, 126.15 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 -20℃에서 2시간 동안 교반하고 20% 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 용매를 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인=1/3, v/v)로 분리, 정제하여 30%의 수율로 미황색 고체인 표제화합물 2.73 g을 제조하였다
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45(brs, 1H), 7.97(d, 1H), 7.30(d, 1H), 2.43(s, 3H), 2.21(s, 3H)
<단계 2> 7-클로로-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
단계 1에서 제조한 7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(100 mg, 0.53 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(2.8 ml)에 용해시키고 소듐 하이드라이드(60%, 33 mg, 0.83 mmol)를 가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 1-아이오도-2-메틸프로페인(64 ml, 0.67 mmol)을 첨가하고 상온에서 철야 교반한 후 물을 첨가하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압, 증류한 후 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인=1/9, v/v)로 분리, 정제하여 86%의 수율로 백색 고체인 표제화합물 108 mg을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.25 (s, br, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 0.89 (d, 6H)
<단계 3> 7-(4-클로로벤질아미노)-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
트리스(다이벤질아이덴아세톤)다이팔라듐(0)(11 mg, 0.0106 mmol), 4-클로로벤질 아민(40 ml, 0.317 mmol)의 톨루엔(1.1 mL)용액에 탄산세슘(97 mg, 0.317 mmol), (S)-2,2′비스(다이페닐포스피노)-1,1′바이나프틸(20 mg, 0.0317 mmol)과 단계 2에서 제조한 7-클로로-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(50 mg, 0.211 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 40시간 동안 환류시킨 후 반응 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인=15/85, v/v)로 정제하고 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해한 후 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 21%의 수율로 백색 고체인 표제화합물 15 mg를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.43 (br, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.77 (d, 6H)
실시예 49. 7-(벤질아미노)-2,3-다이메틸
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1
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피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
<단계 1> 2-벤질아미노-3-나이트로피리딘
2-클로로-3-나이트로피리딘과 벤질 아민을 사용하여 참조예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 91%의 수율로 황색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
Rf (에틸아세테이트/n-헥세인=1/5, v/v)= 0.5
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (brs, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 6.68 (m, 1H), 4.87 (d, 2H)
<단계 2> 2-(N-벤질-N-tert-뷰톡시카보닐)아미노-3-나이트로피리딘
단계 1에서 제조한 2-벤질아미노-3-나이트로피리딘(12.2 g, 53.2 mmol)과 다이-tert-뷰틸다이카보네이트(36.68 ml, 160 mmol)를 사용하여 참조예 3의 단계 2와 동일한 방법으로 황색 오일상의 표제화합물 17.5 g을 제조하였다.
Rf(에틸아세테이트/n-헥세인=1/5, v/v) = 0.4
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)
<단계 3> 7-(N-벤질-N-tert-뷰틸옥시카보닐)아미노-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
단계 2에서 제조한 2-(N-벤질-N-tert-뷰틸옥시카보닐)아미노-3-나이트로피리딘(17.5 g, 53.1 mmol)과 1-메틸-1-프로펜일마드네슘브로마이드(0.5M 테트라하이드로퓨란 용액, 318 ml, 159mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 황색의 고체인 표제화합물 7.5 g을 제조하였다.
Rf (에틸아세테이트 / n-헥세인 = 1 / 1, v/v)= 0.1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
<단계 4> 7-(벤질아미노)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
단계 3에서 제조한 7-(N-벤질-N-tert-뷰틸옥시카보닐)아미노-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(37.0 mg)을 에틸아세테이트에 용해한 후 염산가스로 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 96%의 수율로 백색 고체인 표제화합물 29.0 mg을 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/MeOD) δ 7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
실시예 50. 1-벤질-2,3-다이메틸-7-펜에틸
-
1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
<단계 1> 3-펜에틸-2-나이트로피리딘
1,4-다이옥산(60 ml)에 2-클로로-3-나이트로피리딘(4.37 g, 27.6 mmol), 펜에틸보론산(4.6 g, 30.4 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(3.19 g, 2.76 mmol) 및 탄산칼륨(11.4 g, 82.8 mmol)을 첨가하고 24시간 동안 환류교반한 후 실온으로 냉각하여 셀라이트 패드 위로 여과하였다. 용매를 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제한후 에틸 에테르로 결정화하여 55%의 수율로 백색 고체인 표제화합물 4.1 g을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.78 (d,1H), 8.21 (d,1H), 7.35(m,1H), 7.29 (m,4H), 7.22 (m,1H), 3.42 (m,2H), 3.11 (m,2H)
<단계 2> 2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
단계 1에서 제조한 3-펜에틸-2-나이트로피리딘을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 43%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.92(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.22(m, 3H), 7.11(d,2H), 3.54(t, 2H), 3.16(t, 2H), 2.54(s, 3H), 2.30(s,3H)
<단계 3> 1-벤질-2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘과 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 52%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.16(bs, 1H), 7.64(bs, 1H), 7.31(m, 3H), 7.23(m,3H), 7.12(bs, 2H), 6.71(bs, 2H), 5.40(bs, 2H), 3.57(bs,2H), 3.14(bs,2H), 2.42(s,3H), 2.37(s,3H)
실시예 51. 1-(2-메톡시에틸)-2,3-다이메틸-7-펜에틸
-
1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
실시예 50의 단계 2에서 제조한 2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘과 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 49%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.13(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.29(m, 4H), 7.23(m,1H), 4.36(bs, 2H), 3.85(bs, 2H), 3.58(s, 3H), 3.24(bs,2H),3.20(s,3H), 2.48(s,3H), 2.29(s,3H)
실시예 52. 2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-펜에틸
-
1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
실시예 50의 단계 2에서 제조한 2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘과 4-메틸벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 56%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.25(m, 3H), 7.03(m,4H), 6.59(bs, 2H), 3.58(bs, 2H), 3.14(bs, 2H), 2.41(s,3H),2.35(s,3H), 2.31(s,3H)
실시예 53. 2,3-다이메틸-7-(4-메틸설판일페닐)
-
1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘
<단계 1> 3-나이트로-2-(4-메틸싸이오페닐)피리딘
2-클로로-3-나이트로피리딘(4.37 g, 27.6 mmol), (4-메틸싸이오페닐)보론산(5.8 g, 30.4 mmol)을 사용하여 실시예 50의 단계 1과 동일한 방법으로 77%의 수율로 백색 고체인 표제화합물 6.3 g을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 2,3-다이메틸-7-(4-메틸설판일페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
단계 1에서 제조한 3-나이트로-2-(4-메틸싸이오페닐)피리딘을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 35%의 수율로 백색 고체인 표제화합물 을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.31(d,1H), 8.17(bs,1H), 7.82(d,2H), 7.41(d,2H), 7.35 (d,1H), 2.54(s,3H), 2.41(s,3H), 2.24(s,3H)
실시예 54. 2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)
-
1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
<단계 1> 2-(나프탈렌-2-일)-3-나이트로피리딘
2-나프탈렌일보론산을 사용하여 실시예 50의 단계 1과 동일한 방법으로 72%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
<단계 2> 2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 2-(나프탈렌-2-일)-3-나이트로피리딘을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 얻은 화합물 2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 에틸아세테이트에 용해하고 염산기체를 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 46%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.37(d,1H), 8.33(s,1H), 8.20(d,1H), 8.01(s,1H), 7.95 (m,1H), 7.85(m,1H), 7.55(m,2H), 7.35(d,1H),7.10(d,1H), 2.44(s,3H), 2.17(s,3H)
실시예 55. 1-(3-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)
-
1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘 염산염
실시예 54에서 제조한 화합물을 포화탄산수소나트륨으로 처리한 2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘과 3-플루오로벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 43%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.23(s,1H), 8.15(s,1H), 7.82(m,2H), 7.76(d,2H), 7.56 (m,3H), 7.08(m,1H), 6.91(t,1H), 5.98(d,1H),5.90(d,1H), 5.01(s,2H), 2.43(s,3+3H)
실시예 56. 1-알릴-7-(3,4-다이하이드로
-
1
H-
아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸
-
1
H-
피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
<단계 1> 2-(6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
2,6-다이클로로-3-나이트로피리딘(10 g, 51.8 mmol) 및 탄산나트륨(8.8 g, 82.9 mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(250 ml)에 가하고, 0℃에서 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(7.14 ml, 82.9 mmol)을 천천히 첨가한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인=1/5, v/v)로 분리, 정제하여 황색 고체인 표제화합물 10 g을 제조하였다(수율: 81%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 1H), 7.20(m, 3H), 7.12(m, 1H), 6.68(d, 1H), 4.47(s, 2H), 3.75(t, 2H), 3.02(t, 2H)
<단계 2> 2-(5-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
단계 1에서 제조한 2-(6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린를 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 37%의 수율로 황색 오일상의 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(s, 1H), 7.15(m, 4H), 6.98(s, 1H), 4.60(s, 2H), 3.71(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.36(s, 3H), 2.13(s, 3H)
<단계 3> 7-(3,4-하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카보나이트릴
단계 2에서 제조한 2-(5-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1.8 g, 3.94 mmol)과 시안화 구리(I)(705 mg, 7.88 mmol)를 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(30 ml)에 녹인 후 48시간 동안 환류시킨 후 반응액을 상온으로 식힌다. 반응액에 에틸아세테이트를 첨가하고 불용성고체를 여과하였다. 용액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이드/n-헥세인=1/3, v/v)로 분리, 정제하여 15%의 수율 로 백색 고체인 표제화합물 120 mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(m, 4H), 4.67(s, 2H), 3.78(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.42(s, 3H), 2.20(s, 3H)
<단계 4> 1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카보나이트릴
단계 3에서 제조한 7-(3,4-하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카보나이트릴과 알릴 아이오다이드를 사용하여 실시예 41의 단계 2과 동일한 방법으로 56%의 수율로 백색 고체인 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.09(m, 1H), 5.84(m, 1H), 5.10(d, 3H), 4.63(d, 1H), 4.341(br, 2H), 3.44(br, 2H), 3.07(br, 2H), 2.33(s, 3H), 2.17(s, 3H)
<단계 5> 1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
단계 4에서 제조한 1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카보나이트릴(300 mg, 0.89 mmol)을 에탄올(7 ml)과 물(1 ml)에 희석시킨 반응 용액에 수산화칼륨(502 mg, 8.9 mmol)을 첨가하고 72시간 동안 환류시킨 후 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유 기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인=1/1, v/v)로 분리, 정제하여 73%의 수율로 백색 고체인 표제화합물 210 mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 1H), 7.21(m, 3H), 7.09(m, 1H), 5.86(m, 1H), 5.12(br, 2H), 5.09(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.36(brs, 2H), 3.50(br, 2H), 3.0(br, 2H), 2.33(s, 3H), 2.10(s, 3H)
<단계 6> 1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 사이클로프로필아마이드
단계 5에서 제조한 1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(20 mg, 0.056 mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(11.4 mg, 0.085 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(16.3 mg, 0.085 mmol), 사이클로프로필 아민(5.8 ㎕, 0.085 mmol)을 다이클로로메테인(1 ml)에 용해시키고 2시간 동안 교반한 후 반응 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인=1/3 , v/v)로 분리, 정제하여 65%의 수율로 백색 고체인 표제화합물 9.1 mg을 제조하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.18(m, 3H), 7.11(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.10(brs, 2H), 5.05(d, 1H), 4.62(d, 1H), 4.30(br, 2H), 3.40(br, 2H), 3.00(br, 2H), 2.90(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.27(s, 3H), 0.84(t, 2H), 0.58(t, 2H)
시험예 1. 암세포 성장억제 효과
인간 폐암세포 H460(ATCC HTB-177), 대장암 세포 HCT116(ATCC CCL-247) 및 인간 유방암 세포 MCF-7(ATCC HTB-22)에 대해 피롤로피리딘 유도체 또는 그의 염의 암세포 증식억제 효과를 측정하였다. 폐암세포 H460 과 대장암 세포 HCT116은 각각 1,000개씩을, 유방암세포 MCF-7은 2,000개씩을 100ul 배지 [5 % FBS (fetal bovine serum)가 포함된 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)]에 부유시켜 96 웰 플레이트(well plate)에 분주하고, 37 ℃, 5 % CO2 하에서 24 시간 동안 배양하여 세포를 안정화시켰다. 시험화합물을 농도별로 암세포에 처리한 다음(비교화합물로서, 5-FU(5-Fluorouracil)을 사용하였다), 4일간 배양시킨 후 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드(MTT, Sigma)를 처리하여 살아있는 암세포를 염색하였다. 염색된 세포를 다이메틸설폭사이드로 용해시켜 흡광도를 측정함으로써 시험화합물의 암세포 증식에 미치는 효과를 측정하였으며, 측정된 값을 근거로 세포성장을 50 % 억제하는 농도 (IC50)를 구하였다. 상기 시험결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | IC50(uM) | ||
| H460 | HCT116 | MCF-7 | |
| 6 | 2.0 | 1.2 | 2.9 |
| 8 | 1.9 | 0.1 | 2.7 |
| 12 | 0.4 | 0.4 | 3.7 |
| 15 | 0.7 | 0.8 | 4.7 |
| 19 | 1.9 | 2.0 | 2.5 |
| 22 | 1.2 | 0.7 | 3.1 |
| 24 | 1.9 | 1.3 | 4.6 |
| 26 | 0.6 | 0.6 | 2.9 |
| 37 | 1.6 | 3.3 | 0.6 |
| 38 | 0.8 | 0.7 | 1.6 |
| 40 | 2.0 | 0.9 | 3.4 |
| 46 | 0.4 | 1.0 | 2.7 |
| 49 | 1.4 | 2.8 | 1.9 |
| 52 | 1.9 | 1.3 | 3.4 |
| 54 | 0.4 | 0.4 | 3.4 |
| 55 | 3.7 | 1.1 | 3.3 |
| 5-FU | 5.9 | 3.7 | >10 |
상기 표 1의 결과로부터, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 우수한 인체 암세포에 대한 성장억제효과를 가짐을 알 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 우수한 암세포 성장억제효과를 가짐으로써, 우수한 항암제로서의 효과를 갖는다.
Claims (4)
- 삭제
- 화학식 1의 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물:<화학식 1>
식 중, A, B, 및 D 는 각각 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고, A, B, 및 D 중 어느 하나는 N 이고 나머지는 CH 이고,R1은 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1-C6 알킬; C3-C7 사이클로알킬 또는 1,3-다이옥솔레인일로 치환된 메틸; C1-C3 알킬로 치환된 C2-C6 알켄일; C2-C5 알카인일; 벤질 (단, 벤질은 할로겐, 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알킬, 또는 직쇄상 또는 분지상 C1-C4 알콕시로 치환될 수 있다); 또는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신일메틸이고,R2 및 R3는 각각 메틸이고,R4는 수소이고, 및R5는 나프틸; 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; C1-C3알킬로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; 벤질아미노; 벤질옥시(단, 벤질기는 할로겐, 또는 C1-C3 알킬로 1개 또는 2개 치환될 수 있다); 또는 페닐-C1-C3 알킬이다. - 1-(3-메틸-뷰텐-2-일)-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-(4-플루오로벤질)-아민 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-사이클로뷰틸메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-(3-메틸-2-뷰텐-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-(tert-뷰틸벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-(2-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-벤질-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-(3-메틸-뷰텐-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-(2-아세톡시에틸)-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-사이클로프로필메틸-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-1-([1,3]다이옥솔란-2-일메틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-1-(2-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-1-에틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-1-(4-메틸벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-벤질-7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-에틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-1-에틸-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-1-프로필-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-알릴-2,3-다이메틸-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-사이클로프로필메틸-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-(3-메톡시벤질)-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-(3-플루오로벤질)-7-(2-에톡시벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-사이클로뷰틸메틸-7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-벤질-7-(3,5-다이플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-1-(3-메톡시벤질)-7-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;1-(1,3-다이옥솔란-2-일메틸)-[7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)]-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2-(1-에틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;2-(1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일메틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-사이클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-벤질-2,3-다이메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-알릴-7-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 나트륨염;7-(4-클로로벤질아미노)-1-아이소뷰틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;7-(벤질아미노)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;1-벤질-2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;1-(2-메톡시에틸)-2,3-다이메틸-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-7-(4-메틸설판일페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘;2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;1-(3-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염; 및1-알릴-7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 사이클로프로필아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물.
- 1-사이클로뷰틸메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-프로필-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-(3-메틸-뷰텐-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-1-([1,3]다이옥솔란-2-일메틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;7-(2,4-다이클로로벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-1-프로필-7-(3-메틸벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 염산염;2-(1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일메틸)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1-프로프-2-인일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-사이클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;7-(벤질아미노)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-1-(4-메틸벤질)-7-펜에틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염;2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염; 및1-(3-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제 조성물.
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