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BR112017010882B1 - Compostos de n-((het)-arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inibidores de calicreína plasmática - Google Patents

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BR112017010882B1
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BR
Brazil
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methyl
phenyl
pyrazol
carboxamide
fluoro
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BR112017010882-8A
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English (en)
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BR112017010882A2 (pt
BR112017010882B8 (pt
Inventor
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Michael Evans
Simon Teanby Hodgson
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52349552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112017010882(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Limited filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Limited
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Publication of BR112017010882B1 publication Critical patent/BR112017010882B1/pt
Publication of BR112017010882B8 publication Critical patent/BR112017010882B8/pt

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Abstract

COMPOSTOS DE N-((HET)-ARILMETIL)- HETEROARIL-CARBOXAMIDAS COMO INIBIDORES DE CALICREÍNA PLASMÁTICA. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): composições compreendendo tais compostos; o uso de tais compostos em terapia (por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada); e métodos de tratamento de pacientes com tais compostos; em que R5, R6, R7, A, B, W, X, Y e Z são como definidos aqui.

Description

[01] Esta invenção refere-se aos inibidores de enzima que são inibidores de calicreína plasmática e às composições farmacêuticas contendo e aos usos de tais inibidores.
Antecedentes da Invenção
[02] Os derivados heterocíclicos da presente invenção são inibi dores de calicreína plasmática e têm diversas aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento de permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético.
[03] Calicreína plasmática é uma serina protease semelhante à tripsina que libera cininas de cininogênios (veja, K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Enciclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma Kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters"Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, páginas 234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; and D. J. Camp-bell,"Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Ela é um membro essencial da cascata de coagulação sanguínea intrínseca, embora seu papel nesta cascata não envolva a liberação de bradicinina ou clivagem en- zimática. Pré-calicreína plasmática é codificada por um único gene e sintetizado no fígado. Ela é secretada por hepatócitos cmo uma pré- calicreína plasmática que circula no plasma como um complexo hete- rodímero ligado ao cininogênio de peso molecular elevado que é ativado para fornecer a calicreína plasmática ativa. Cininas são mediadores potentes de inflamação que agem através de receptores acoplados à proteína G e antagonistas de cininas (tal como antagonistas de bra- dicinina) foram anteriormente investigados como agentes terapêuticos potenciais para o tratamento de diversos distúrbios (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
[04] Acredita-se que a calicreína plasmática desempenhe um papel em diversos distúrbios inflamatórios. O principal inibidor de cali- creína plasmática é o inibidor de serpina C1 esterase. Pacientes que se apresentam com uma deficiência genética em inibidor de C1 esterase sofrem de angioedema hereditária (HAE) que resulta em inchaço intermitente de face, mãos, garganta, trato gastrointestinal e genitais. As bolhas formadas durante episódios agudos contêm níveis elevados de calicreína plasmática que cliva o cininogênio de peso molecular de peso elevado induzindo à permeabilidade vascular aumentada. O tra-tamento com um inibidor de calicreína plasmática de proteína grande mostrou tartar eficazmente HAE impedindo a liberação de bradicinina que causa permeabilidade vascular aumentada (A. Lehmann "Ecallan- tide (DX-88), a plasma Kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothora- cic surgery"Expert Opin. Biol. Ther. 8, páginas 1187-99).
[05] O sistema de calicreína plasmática-cinina é anormalmente abundante em pacientes com edema macular diabético avançado. Foi recentemente publicado que a calicreína plasmática contribui para disfunçõesvasculares retinais em ratos diabéticos (A. Clermont et al. "plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats"Diabetes, 2011, 60, p1590-98). Além disso, a administração do inibidor de calicreína plasmática ASP-440 melhorou tanto a permeabilidade vascular retinal quanto as anormalidades de fluxo sanguíneo retinal em ratos diabéticos. Portanto, um inibidor de calicreína plasmática mostra ter utilidade como um tratamento para reduzir a permeabilidade vascular retinal associada com retinopa- tia diabética e edema macular diabético.
[06] Outras complicações de diabetes tais como hemorragia ce rebral, nefropatia, cardiomiopatia e neuropatia, todas as quais têm associações com calicreína plasmática, podem também ser consideradas como alvos para um inibidor de calicreína plasmática.
[07] Inibidores de calicreína plasmática sintética e de molécula pequena foram anteriormente descritos, por exemplo, por Garrett et al. ("Peptide aldehyde...."J. Peptide Res. 52, pp. 62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma Kal- likrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatite in rats"British Journal of Pharmacology 137, pp. 692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, pp. 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. ("Six mem-bered heterocycles useful as serine protease inhibitors" WO2005/123680), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, pp. 1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, pp. 1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma Kallikrein"Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, pp. 2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma Kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship"Chem. Pharm. Bull. 48, pp. 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors"Medicinal Chemistry 2, pp. 545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of Plasma Kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma Kallikrein Inhibitors" WO2011/118672), and Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). Além disso, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors" WO2012/004678) descrevem análogos de peptídeo ciclizados que são inibidores de plasmíneo humano e cali- creína plasmática.
[08] Até hoje, nenhum inibidor de calicreína plasmática sintética de molécula pequena foi aprovado para uso médico. As moléculas descritas na técnica conhecida sofrem de limitações tais como má seletividade sobre as enzimas relacionadas tal como KLK1, trombina e outras serina proteases, e má disponibilidade oral. Os inibidores de calicreína plasmática de proteína grande apresentam riscos de reações anafiláticas, como foi reportado por Ecallantide. Desse modo, permanece uma necessidade quanto aos compostos que seletivamente inibem calicreína plasmática, que não induzem anafilaxia e que são oralmente disponíveis. Além disso, a grande maioria das moléculas na técnica conhecida caracteriza uma funcionalidade de guanidina e ami- dina altamente polar e ionizável. É bem conhecido que tais funcionalidades podem ser limitantes à permeabilidade do intestino e, portanto, à disponibilidade oral. Por exemplo, foi reportado por Tamie J. Chilcote and Sukanto Sinha ("ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic Macular Edema", ARVO 6 de maio de 2012 - 9 de maio de 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240) que ASP-440, uma benzami- dina, sofre de má disponibilidade oral. Foi também reportado que a absorção pode ser melhorada criando um profármaco tal como ASP- 634. Entretanto, é bem conhecido que os profármacos podem sofrer de diversas desvantagens, por exemplo, má estabilidade química e toxicidade potencial do veículo inerte ou de metabólitos inesperados. Em outro relato, indol amidas são reivindicadas como compostos que superariam os problemas associados com fármacos possuindo propriedades ADME-tox e físico-químicas fracas ou inadequadas, embora nenhuma inibição contra calicreína plasmática seja apresentada ou reivindicada (Griffioen et al, "Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases", WO2010, 142801).
[09] BioCryst Pharmaceuticals Inc. reportou a descoberta do ini bidor de calicreína plasmática oralmente disponível BCX4161 ("BCX4161, An Oral Kallikrein Inhibitor: Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Questão 2, Suplemento, Fevereiro de 2014, página AB39 e "A Simple, Sensitive and Selective Fluo- rogenic Assay to Monitor plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Questão 2, Suplemento Fevereiro de 2014, página AB40). Entretanto, doses humanas são relativamente grandes, atu-almente sendo testadas em estudos de prova de conceito em doses de 400 mg três vezes ao dia.
[010] Existem apenas alguns relatos de inibidores de calicreína plasmática que não caracterizam funcionalidades de guanidina ou amidina. Um exemplo é Brandl et al. ("N-((6-amino-piridin-3-il)metil)- heteroaril-carboxamidas as inhibitors of plasma Kallikrein"WO2012/017020), que descreve os compostos que caracterizam uma funcionalidade de amino-piridina. A eficácia oral em um modelo de rato é demonstrada em doses relativamente elevadas de 30 mg/kg e 100 mg/kg, porém o perfil farmacocinético não é reportado. Desse modo, ainda não é conhecido ser tais compostos fornecerão disponibilidade oral suficiente ou eficácia quanto a progressão para a clínica. Outros exemplos são Brandl et al. ("Aminopiridina derivatives as plasma Kal- likrein a inhibitors" WO2013/111107) e Flohr et al. ("5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma Kallikrein inhibitors" WO2013/111108). Entretanto, nenhum destes documentos reporta quaisquer dados in vivo e, portanto, ainda não se sabe se tais compostosfornecerão disponibilidad oral suficiente ou eficácia quanto à progressão para a clínica. Outro exemplo é Allen et al. "Benzilamina derivatives" WO2014/108679.
[011] Portanto, permanece uma necessidade de desenvolver no vos inibidores de calicreína plasmática que terão utilidade para tratar uma ampla faixa de distúrbios, em particular para reduzir a permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabética. Compostos preferidos possuirão bom perfil farma- cocinético e, em particular, serão adequados como fármacos para a liberação oral.
Sumário da Invenção
[012] A presente invenção refere-se a uma série de derivados heterocíclicos que são inibidores de calicreína plasmática. Estes compostos demonstram boa seletividade quanto à calicreína plasmática e são potencialmente úteis no tratamento de acuidade visual comprometida, retinopatia diabética, edema macular, angioderma hereditária, diabetes, pancreatite, hemoragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença inflamatória do intestine, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da angústia respiratória do adulto, coagulação intravascular disseminada, cirurgia de desvio car- diopulmonar e sangramento de cirurgia pós-operatória. A invenção também se refere às composições farmacêuticas dos inibidores, ao uso das composições como agentes terapêuticos, e aos métodos de tratamento usando estas composições.
[013] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula I
[014] em que
[015] B é fenila substituída com 1 a 4 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, OH, halo, CN, heteroarila, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3, e CF3;
[016] ou B é selecionado de benzotiofenila, benzofuranila, ben- zomorfolinila, e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S; em que o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pode ser aromático ou não aromático; e em que a referida benzotiofenila, a referida benzofuranila, a referida benzomorfolinila ou o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de alqui- lab, alcóxi, OH, oxo, halo, CN, heteroarila, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 e CF3;
[017] W é C e X, Y e Z são independentemente selecionados de C, N, O e S, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um hete- rociclo aromático de cinco membros;
[018] R5 e R6 são independentemente ausentes ou independen temente selecionados de H, alquila, cicloalquila, alcóxi, halo, OH, arila, heteroarila, pirrolidinila ligada a N, piperidinila ligada a N, morfolinila ligada a N, piperazinila ligada a N, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, - NR8COR9 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H;
[019] R7 é H;
[020] A é selecionado de arila e heteroarila; em que arila é substi- tuída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, OH, halo, CN, heteroarila, - (CH2)0-3-O-heteroarila, arilb, -O-arilb, -(CH2)1-3-arilb, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, OCF3 e CF3; and hete- roarila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, OCF3, halo, CN, arila, -(CH2)1-3- arila, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroarilab, -COOR10, -CONR10R11 e CF3;
[021] R8 e R9 são independentemente selecionados de H e al quila;
[022] alquila é um hidrocarboneto saturado linear tendo até 10 átomos de carbono (C1-C10) ou um hidrocarboneto saturado ramificado dentre 3 e 10 átomos de carbono (C3-C10); alqula pode ser opcionalmentesubstituída com 1 ou 3 substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, flúor e NR10R11;
[023] alquilabé um hidrocarboneto saturado linear tendo até 6 átomos de carbono ou um hidrocarboneto saturado ramificado dentre 3 e 6 átomos de carbono (C3-6); alquilbpode opcionalmente ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (C1- C6)alcóxi, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11 e flúor;
[024] cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico den tre 3 e 6 átomos de carbono;
[025] alcóxi é um hidrocarboneto ligado a O dentre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado a O dentre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); o alcóxi pode opcionalmente ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, flúor e NR10R11;
[026] arila é fenila, bifenila ou naftila; arila pode ser opcionalmen tesubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, OH, halo, CN, he- teroarila, -(CH2)0-3-O-heteroarila, arilab, -O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, - (CH2)1-3-heteroarila, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, OCF3 e CF3;
[027] arilabé fenila, bifenila ou naftila que pode ser opcionalmen tesubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 e NR10R11;
[028] heteroarila é um anel mono ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2, 3 ou 4 membros de anel independentemente selecionados de N, NR8, S e O; heteroarila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, OCF3, halo, CN, arila, - (CH2)1-3-arila, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroarilab, -COOR10, - CONR10R11 e CF3;
[029] heteroarilabé um anel mono ou bicíclico aromático de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR8, S e O; em que he- teroarilabpode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituin- tes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR10, -CONR10R11, CF3 e NR10R11;
[030] R10 e R11 são independentemente selecionados de H, al quila, arilabe heteroarilabou R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo carbono, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de N, S e O, que pode ser saturado ou insatura- do com 1 ou 2 ligações duplas e que pode ser opcionalmente monoou dissubstituído com substituintes selecionados de oxo, alquila, alcó- xi, OH, halo e CF3;
[031] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enanti- ômeros, diastereoisômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[032] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um profár- maco de um composto de fórmula (I) como definido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[033] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um N-óxido de um composto de fórmula (I) como definido aqui, ou profár- maco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[034] Será entendido que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas. Deve-se entender que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas.
[035] Em um outro aspecto, também forncidos são os compostos de fórmula (I), em que:
[036] B é selecionado de fenila, tiofenila, benzotiofenila e piridila, cada qual substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 e CF3; em que alquilab, alcóxi, R8 e R9 são como definidos acima;
[037] W é C e X, Y e Z são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um heterociclo aromático de cinco membros;
[038] R5 e R6 são independentemente ausentes ou independen temente selecionados de H, CH2OCH3, cicloalquila, -NR8R9, - NR8COR9 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H;
[039] R7 é H;
[040] A é selecionado de:
[041] em que alquila, cicloalquila, alcóxi, R8 e R9 são como defi nidos acima;
[042] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enanti- ômeros, diastereoisômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[043] Em um outro aspecto, são também fornecidos compostos de fórmula (I), em que:
[044] B é selecionado de fenila e piridila, cada qual substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, CN e F;
[045] W é C, X é N e Y e Z são selecionados de C e N;
[046] R7 é H e R5 e R6 são independentemente ausentes ou in dependentemente selecionados de H, CH2OCH3, ciclopropila, NH2 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H.;
[047] A é selecionado de:
[048] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enanti- ômeros, diastereoisômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[049] Os aspectos da invenção descritos acima podem também compreender as seguintes características:
[050] • B é fenila substituída com 1 a 4 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, OH, halo, CN, heteroarila, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3, e CF3; ou B é selecionado de benzotiofenila, benzo- furanila, benzomorfolinila, e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S; em que o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pode ser aromático ou não aromático; e em que a referida benzotiofenila, a referida benzofu- ranila, a referida benzomorfolinila ou o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, OH, oxo, halo, CN, heteroarila, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 e CF3;
[051] • B é fenila substituída com 1 a 4 substituintes selecionados de alquilb, alcóxi, OH, halo, CN, heteroarila, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3, e CF3; ou B é selecionado de benzotiofenila, benzo- furanila, e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S; em que o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pode ser aromático ou não aromático; e em que a referida benzotiofenila, a referida benzofuranila ou o referido anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, OH, oxo, halo, CN, hete- roarila, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 e CF3; em que alquilab, alcóxi, R8 e R9 são como definidos acima.
[052] • B é selecionado de fenila, piridila, pirimidona, pirimidina, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, tiofeni- la, benzotiofenila e furanila, cada qual substituída, quando possível, com 1 a 3 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 e CF3; em que alquilb, alcóxi, R8 e R9 são como definidos acima.
[053] • B é selecionado de fenila, piridila, pirimidone, tiazolila, pi- razolila, isoxazolila, tiofenila, benzotiofenila e furanila, cada qual substituída, quando possível, com 1 a 3 substituintes selecionados de alqui- lab, alcóxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 e CF3; em que alquilab, alcóxi, R8 e R9 são como definidos acima.
[054] • B é selecionado de fenila, tiofenila, benzotifenila e piridila, cada qual substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 e CF3; em que alquilab, alcóxi, R8 e R9 são como definidos acima.
[055] • B é selecionado de fenila e piridila, cada qual substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, CN, CF3 e halo; em que alquilabe alcóxi são como definidos acima.
[056] • B é selecionado de fenila e piridila, cada qual substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de alquilab, alcóxi, CF3 e halo; em que alquilabe alcóxi são como definidos acima.
[057] • B é selecionado de fenila e piridila, cada qual substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, CN e F.
[058] • B é selecionado de fenila e piridila, cada qual substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, Cl, CHF2 e F.
[059] • B é selecionado de fenila substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de metila, etila, metóxi, etóxi, CN, CF3, Cl, CHF2 e F.
[060] • B é selecionado de fenila substituída com 1 a 3 substituin- tes selecionados de metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, Cl, CHF2 e F.
[061] • W é C e X, Y e Z são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um heteroci- clo aromático de cinco membros.
[062] • W é C e X, Y e Z são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel contendo W, X, Y and Z é selecionado de pirrol, pirazol, imidazol e 1, 2, 3-triazol.
[063] • W é C e X, Y e Z são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z é selecionado de pirazol e imidazol.
[064] • W é C.
[065] • X é N.
[066] • W é C, X é N e Y e Z são selecionados de C e N.
[067] • W é C, X é N, Y é N e Z é C.
[068] • W é C, X é N, Y é C e Z é N.
[069] • R5 e R6 são independentemente ausentes ou indepen dentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila, alcóxi, halo, OH, arila, heteroarila, pirrolidinila ligada a N, piperidinila ligada a N, morfoli- nila ligada a N, piperazinila ligada a N, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H; em que alquila, cicloalquila, alcóxi, arila, hetero- arila, R8 e R9 são como definidos acima.
[070] • R5 e R6 são independentemente ausentes ou indepen dentemente selecionados de H, alquila, cicloalquila, -NR8R9, CN, - NR8COR9 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H; em que alquila, cicloalquila, R8 e R9 são como definidos acima.
[071] • R5 e R6 são independentemente ausentes ou indepen dentemente selecionados de H, CH2OCH3, cicloalquila, CN, -NR8R9, - NR8COR9 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H; em que cicloalquila, R8 e R9 são como definidos acima.
[072] • R5 e R6 são independentemente ausentes ou independentemente selecionados de H, cicloalquila, CN, -NR8R9, -NR8COR9 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H; em que cicloalquila, R8 e R9 são como definidos acima.
[073] • R5 e R6 são independentemente ausentes ou indepen dentemente selecionados de H, CH2OCH3, cicloalquila, CN, NR8R9 e CF3; em que R8 e R9 são H e cicloalquila é como definido acima; e, em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H.
[074] • R7 é H.
[075] • R7 é H e R5 e R6 são independentemente ausentes ou independentemente selecionados de H, CH2OCH3, ciclopropila, CN, NH2 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H.
[076] • R7 é H e R5 e R6 são independentemente ausentes ou independentemente selecionados de H, CH2OCH3, ciclopropila, NH2, CN e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H.
[077] • R7 é H e R5 e R6 são independentemente ausentes ou independentemente selecionados de H, CH2OCH3, ciclopropila, NH2 e CF3; em que pelo menos um de R5 e R6 está pesente e não é H.
[078] • R7 é H, R6 é ausente e R5 é selecionado de CH2OCH3, ciclopropila, NH2 e CF3.
[079] • R7 é H, R6 é ausente e R5 é CH2OCH3.
[080] • W é C, X é N, Y e Z são selecionados de C e N, R7 é H e R5 e R6 são independentemente ausentes ou independentemente selecionados de H, CH2OCH3, cicloalquila, NR8R9 e CF3; em que R8 e R9 são H e cicloalquila é como definido acima.
[081] • W é C, X é N, Y é N, Z é C, R7 é H, R6 é ausente e R5 é selecionado de CH2OCH3, ciclopropila, NH2 e CF3.
[082] • A é selecionado de arila e heteroarila, cada qual substituí da como acima especificado.
[083] • A é fenila, piridila, tiofenila ou quinolinila, cada qual substi- tuída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, CN, arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, - (CH2)0-3-NR10R11 e CF3; em que alquila, alcóxi, heteroarila, arilab, R10 e R11 são como definidos acima.
[084] • A é fenila ou piridila, cada qual substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, CF3 e -(CH2)0-3-NR10R11; em que alquila, alcóxi, heteroarila, arilab, R10 e R11 são como definidos acima.
[085] • A é piridila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes inde pendentemente selecionados de alquila, halo, heteroarilab, CF3 e - NR10R11; em que alquila, heteroarilab, R10 e R11 são como definidos acima.
[086] • A é piridila substituída com heteroarilabou -NR10R11 e, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes adicionais independentemente selecionados de alquila, halo e CF3; em que alquila, heteroarilab, R10 e R11 são como definidos acima.
[087] • A é fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes indepen dentemente selecionados de alquila, halo, -(CH2)1-3-heteroarila, CF3 e - (CH2)1-3-NR10R11; em que alquila, heteroarila, R10 e R11 são como definidos acima.
[088] • A é fenila substituída com -(CH2)1-3-heteroaril ou -(CH2)1-3- NR10R11 e, opcionalmente, 1 ou 2 substituintes adicionais independentemente selecionados de alquila, halo e CF3; em que alquila, hete- roarila, R10 e R11 são como definidos acima.
[089] • A é selecionado de:
[090] • A é selecionado de:
[091] • A é selecionado de:
[092] • A é selecionado de:
[093] • A é:
[094] • A é:
[095] • R8 e R9 são independentemente selecionados de H e al- quila; em que alquila é definida acima.
[096] • R8 e R9 são independentemente selecionados de H e metila, etila, n-propila e isopropila.
[097] • R8 e R9 são independentemente selecionados de H e metila.
[098] • R10 e R11 são independentemente selecionados de H, alquila, arilabe heteroarilabou R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo carbono, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de N, S e O, que pode ser saturado ou insatura- do com 1 ou 2 ligações duplas e que pode ser opcionalmente monoou dissubstituído com substituintes selecionados de oxo, alquila, alcó- xi, OH, halo e CF3; em que alquila, alcóxi, arilabe heteroarilabsão como definidos acima.
[099] • R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila ou R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo carbono, opcionalmente contendo uma adição de átomo de N, que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas e que pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de oxo, alquila, alcóxi, OH, Cl, F e CF3; em que alquila e alcóxi são como definidos acima.
[0100] • R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila ou R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo carbono de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo uma adição de átomo de N, que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas, e opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de oxo, metila, Cl e F; em que alquila é como definido acima.
[0101] • R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual eles são li gados formam um anel heterocíclico contendo carbono de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo uma adição de átomo de N, que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas, e opcio-nalmente mono- ou dissubstituído com substituintes selecionados de oxo, metila, Cl e F.
[0102] • R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual eles são li gados formam um anel heterocíclico contendo carbono de 6 membros, opcionalmente contendo uma adição de átomo de N, que pode ser sa-turado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas, e opcionalmente ser substituído por oxo.
[0103] • R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual eles são li gados formam um anel heterocíclico satuado de 5 ou 6 membros con-tendo carbono.
[0104] • R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquilb; em que alquilbé como definido acima.
[0105] A presente invenção também abrange, porém não está limitada aos compostos listados abaixo:
[0106] N-(3,5-dimetoxibenzil)-3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
[0107] 2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-amino-1- [4-(2- oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0108] 2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 1-(7-cloro-quinolin- 3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0109] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0110] N- [(3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0111] N- [(3-etoxifenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0112] 1-({4- [(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-N-{ [3- (trifluorometóxi)fenil]metil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0113] N- [(4-metilfenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0114] N- [(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0115] N- [(2,4-dimetoxifenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0116] N- [(2,6-difluoro-4-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0117] N-{ [4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(4- metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0118] N- [(2,6-difluorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0119] N- [(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0120] N-{ [2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(4-metilpirazol- 1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0121] N- [(4-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0122] N- [(4-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0123] N- [(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0124] N- [(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0125] N- [(5-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0126] N-{ [3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(4- metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0127] N- [(2,6-diclorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0128] N-{ [5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(4-metilpirazol- 1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0129] N- [(2,4-dimetilfenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0130] N- [(2,6-dimetilfenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0131] 1-({4- [(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)- N- [(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-4-carboxamida;
[0132] N- [(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0133] N- [(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0134] N- [(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0135] N- [(4-cloropiridin-2-il)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0136] 3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N- { [4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0137] 3-(metoximetil)-N- [(6-metilpiridin-3-il)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0138] N- [(4-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0139] N- [(4-acetamidopiridin-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0140] N-{ [4-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0141] 3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N- { [2-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0142] 3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N- { [4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0143] N- [(4-fluoropiridin-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0144] 3-(metoximetil)-N- [(6-metilpiridin-3-il)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0145] 3-(metoximetil)-N- [(6-metoxipiridin-2-il)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0146] N- [(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0147] N- [(3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0148] N- [(3-clorotiofen-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0149] N- [(3-cloro-5-metiltiofen-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0150] N- [(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0151] N- [(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-{ [6- (pirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0152] N- [(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0153] N- [(2-carbamoilfenil)metil]-3-ciclopropil-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0154] N- [(3-carbamoilfenil)metil]-3-ciclopropil-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0155] N- [(4-carbamoilfenil)metil]-3-ciclopropil-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0156] N-{ [2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0157] 3-ciclopropil-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0158] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0159] N- [(2-fluoro-3,6-dimetoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0160] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metilamino)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0161] 3-(etilamino)-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0162] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(isopropilamino)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0163] 3-amino-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N-{ [4- (trifluorometóxi)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0164] 3-(dimetilamino)-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0165] 3-amino-N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0166] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metilamino)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0167] N- [(2-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1- il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0168] 3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N- { [2-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0169] N- [(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0170] N- [(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0171] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0172] N- [(3-cloro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0173] N-{ [2-(difluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0174] N-{ [2-(difluorometil)-3-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0175] 3-amino-N-{ [2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0176] 3-acetamido-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0177] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(N-metilacetamido)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0178] N- [(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0179] N- [(2-fluoro-3-metóxi-4-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0180] N- [(2-ciano-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0181] N- [(5-cloro-2-cianofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0182] N- [(6-ciano-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0183] N-{ [3-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0184] N-{ [5-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0185] N-{ [2-(difluorometil)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0186] N-{ [2-(difluorometil)-5-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0187] N-{ [6-(difluorometil)-2-fluoro-3-metoxifenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0188] N-{ [2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoxifenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0189] N- [(2-cloro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0190] N- [(2-carbamoil-6-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0191] N- [(2-carbamoil-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0192] ácido 2-({ [3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1- il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}metil)benzoico;
[0193] N-{ [2-fluoro-6-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0194] N-{ [2-fluoro-5-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0195] N-{ [3-(difluorometóxi)-2-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0196] N-{ [3-(difluorometóxi)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0197] N-{ [2-(difluorometóxi)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0198] N-{ [2-(difluorometil)-6-fluoro-4-metilfenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0199] N- [(2,5-difluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0200] N- [(3-fluoro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0201] N- [(2,5-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0202] N- [(2-fluoro-6-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0203] N- [(5-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0204] N- [(6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0205] N-{ [2-fluoro-3-metóxi-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0206] N-{ [2-fluoro-4-metil-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0207] N-{ [4-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0208] 3-ciano-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0209] N- [(2-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0210] 3-amino-N- [(2-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0211] 2-({ [3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1- il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}metil)benzoato de metila
[0212] N- [(3-etil-2-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0213] 3-(metoximetil)-N- [(3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0214] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopirazin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0215] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4-fluoro-2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0216] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(4- metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0217] 1-({4- [(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N- [(2-fluoro- 3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0218] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(5-fluoro-2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0219] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4-etóxi-2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0220] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(5-metóxi-4- metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0221] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{ [5-(2- oxopiridin-1-il)tiofen-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0222] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({5- [(2- oxopiridin-1-il)metil]tiofen-3-il}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0223] 3-amino-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4- metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0224] 6-ciano-2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3- metoximetil-1- [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4- carboxílico;
[0225] 6-ciano-2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3- metoximetil-1-(2-pirrolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazol-4- carboxílico;
[0226] 6-ciano-2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 1-(2- pirrolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0227] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2-fluoro-6-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0228] 1-({4- [(2-cloro-6-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-N- [(2-fluoro- 3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0229] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({2- [(metilamino)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0230] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{ [2- (metilamino)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0231] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{ [2-(2,2,2- trifluoroetil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0232] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{ [2- (trifluorometóxi)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0233] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-2-metil-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
[0234] 2-amino-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
[0235] 2-ciclopropil-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
[0236] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin-1- il)metil]fenil}metil)-2-(trifluorometil)imidazol-4-carboxamida;
[0237] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-2-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
[0238] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-{ [6-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il]metil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0239] 3-amino-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-{ [6-(pirrolidin-1- il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0240] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-{ [6- (pirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
[0241] 3-metoximetil-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol- 4-carboxílico acid 6-ciano-2-fluoro-3-metóxi-benzilamida;
[0242] ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carboxílico 6-ciano-2-fluoro-3-metóxi-benzilamida;
[0243] 3-amino-N- [(7-cloro-4-metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazin-2- il)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0244] 3-amino-N- [(7-cloro-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metil]- 1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida
[0245] e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mes mos.
[0246] A presente invenção também abrange, porém não está limitada aos compostos listados abaixo:
[0247] 2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-amino-1- [4-(2- oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0248] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0249] N- [(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0250] N-{ [2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(4-metilpirazol- 1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0251] N- [(4-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0252] N-{ [3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(4- metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0253] N- [(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-1-({4- [(4-metilpirazol-1- il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0254] N- [(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0255] N- [(5-cloro-1-benzotiofen-3-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0256] N-{ [2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0257] 3-ciclopropil-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0258] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0259] N- [(2-fluoro-3,6-dimetoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0260] 3-(dimetilamino)-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0261] N- [(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0262] N- [(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0263] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0264] N-{ [2-(difluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0265] N-{ [2-(difluorometil)-3-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0266] 3-amino-N-{ [2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0267] 3-acetamido-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0268] N- [(3-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0269] N- [(5-cloro-2-cianofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0270] N- [(6-ciano-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0271] N-{ [5-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0272] N-{ [2-(difluorometil)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0273] N-{ [2-(difluorometil)-5-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0274] N-{ [2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoxifenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0275] N- [(2-carbamoil-6-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0276] N- [(2-carbamoil-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0277] N-{ [3-(difluorometóxi)-2-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0278] N-{ [2-(difluorometóxi)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0279] N- [(2,5-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0280] N- [(2-fluoro-6-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0281] N- [(6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0282] 3-amino-N- [(2-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0283] N- [(3-etil-2-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0284] 3-(metoximetil)-N- [(3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0285] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(4- metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0286] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(5-fluoro-2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0287] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-2-metil-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
[0288] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin-1- il)metil]fenil}metil)-2-(trifluorometil)imidazol-4-carboxamida;
[0289] 3-amino-N- [(7-cloro-4-metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazin-2- il)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0290] 3-amino-N- [(7-cloro-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metil]- 1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida
[0291] e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mes mos.
[0292] A presente invenção também abrange, porém não está limitada aos compostos listados abaixo:
[0293] 2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-amino-1- [4-(2- oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[0294] N- [(3-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0295] N-{ [2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
[0296] 3-ciclopropil-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0297] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0298] N- [(2-fluoro-3,6-dimetoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0299] 3-(dimetilamino)-N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0300] N- [(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0301] N- [(2-fluoro-4-metilfenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0302] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0303] N-{ [2-(difluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0304] N-{ [2-(difluorometil)-3-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0305] 3-amino-N-{ [2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0306] N- [(5-cloro-2-cianofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0307] N- [(6-ciano-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0308] N-{ [5-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0309] N-{ [2-(difluorometil)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0310] N-{ [2-(difluorometil)-5-metoxifenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0311] N-{ [2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoxifenil]metil}-3- (metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4- carboxamida;
[0312] N- [(2-carbamoil-6-fluorofenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0313] N- [(2-carbamoil-5-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0314] N-{ [2-(difluorometóxi)-6-fluorofenil]metil}-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0315] N- [(2,5-difluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1-({4- [(2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0316] N- [(6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-(metoximetil)-1- ({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0317] 3-(metoximetil)-N- [(3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0318] N- [(2,6-difluoro-3-metoxifenil)metil]-1-({4- [(5-fluoro-2- oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(metoximetil)pirazol-4-carboxamida;
[0319] N- [(2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-2-metil-1-({4- [(2-oxopiridin- 1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
[0320] 3-amino-N- [(7-cloro-4-metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazin-2- il)metil]-1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
[0321] 3-amino-N- [(7-cloro-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il)metil]- 1-({4- [(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida
[0322] e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mes mos.
Aplicações Terapêuticas
[0323] Como anteriormente mencionado, os compostos da presente invenção são inibidores potentes e seletivos de calicreína plasmática. Eles são, portanto, úteis no tratamento e condições de doença para as quais superatividade de calicreína plasmática é um fator causador.
[0324] Consequentemente, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) para uso na medicina.
[0325] A presente invenção também fornece para o uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que atividade de calicreína plasmática é implicada.
[0326] A presente invenção também fornece um composto de fórmula (I) para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que atividade de calicreína plasmática é implicada.
[0327] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença ou condição em que atividade de calicreína plasmática é implicada compreendendo a aministração a um indivíduo, em necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
[0328] Em um aspecto, a doença ou condição em que atividade de calicreína plasmática é implicada é selecionada de acuidade visual comprometida, retinopatia diabética, edema macular diabético, angio- edema hereditário, diabetes, pancreatite, hemorragia cerebral, nefro- patia, cardiomiopatia, neuropatia, doença inflamatória do intestino, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, sínrome da angústia respiratória do adulto, coagulação intravascular disseminada, cirurgia de desvio cardiopulmonar e sangramento de cirurgia pós- operativa.
[0329] Em um aspecto preferido, a doença ou condição em que atividade de calicreína plasmática é implicada é permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético.
Terapia de Combinação
[0330] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos. Terapias de combinação adequadas incluem um composto de fórmula (I) combinado com um ou mais agentes selecionados de agentes que inibem fator de crescimento de plaqueta (PDGF), fator de crescimento endotelial (VEGF), integrina alfa5beta1, esteroides, outros agentes que inibem calicreína plasmática e outros inibidores de inflamação. Exemplos es-pecíficos de agentes terapêuticas que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem aqueles descritos em EP2281885A e por S. Patel in Retina, junho de 2009;29(6 Suppl):S45- 8.
[0331] Quando a terapia de combinação é empregada, os compostos da presente invenção e os referidos agentes de combinação podem existir nas mesmas ou diferentes composições farmacêuticas, e podem ser administrados separadamente, sequencialmente ou simul- taneamente.
[0332] Em outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com tratamento a laser da retina. A combinação da terapia a laser com injeção intravítrea de um inibidor de VEGF para o tratamento de edema macular diabético é conhecido (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema" .Ophthalmology. 27 April 2010).
Definições
[0333] O termo "alquila" inclui resíduos de hidrocarboneto saturado incluindo:
[0334] - grupos lineares de até 10 átomos de carbono (C1-C10), ou de até 6 átomos de carbono (C1-C6), ou de até 4 átomos de carbono (C1-C4). Exemplos de tais grupos alquila incluem, porém não estão limitados à C1 - metila, C2 - etila, C3 -propila e C4- n-butila.
[0335] - grupos ramificados dentre 3 e 10 átomos de carbono (C3 C10), ou de até 7 átomos de carbono (C3-C7), ou de até 4 átomos de carbono (C3-C4). Exemplos de tais grupos alquila incluem, porém não estão limitados à C3 - iso-propila, C4 - sec-butila, C4 - iso-butila, C4 - terc-butila e C5 - neo-pentila.
[0336] cada qual opcionalmente substituído como estabelecido acima.
[0337] Cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico dentre 3 e 7 átomos de carbono, ou entre 3 e 6 átomos de carbono, ou entre 3 e 5 átomos de carbono. Opcionalmente, cicloalquila pode ser substituída com um substituinte selecionado de alquila, alcóxi e NR12R13; em que R12 e R13 são independentemente selecionados de H e alquila ou R12 e R13 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 7 membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas e que po- de ser opcionalmente mono- ou dissubstituído com substituintes sele-cionados de oxo, alquila, alcóxi, OH, F e CF3. Grupos cicloalquila podem conter de 3 a 7 átomos de carbono, ou de 3 a 6 átomos de carbono, ou de 3 a 5 átomos de carbono, ou de 3 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila monocíclicos adequados incluem ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0338] O termo "alcóxi"inclui resíduos de hidrocarboneto ligado a O incluindo:
[0339] - grupos lineares dentre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6), ou dentre 1 e 4 átomos de carbono (C1-C4). Exemplos de tais grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados a C1 - metóxi, C2 - etóxi, C3 - n-propóxi e C4 - n-butóxi.
[0340] - grupos ramificados dentre 3 e 6 átomos de carbono (C3 C6) ou dentre 3 e 4 átomos de carbono (C3-C4). Exemplos de tais gru-posalcóxi incluem, porém não estão limitados a C3 - iso-propóxi, e C4 - sec-butóxi e terc-butóxi.
[0341] cada qual opcionalmente substituído como estabelecido acima.
[0342] A menos que de outro modo estabelecido, halo é selecionado de Cl, F, Br e I.
[0343] Arila é como definido acima. Tipicamente, arila será opcio-nalmentesubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes. Substituintes opcio-naissão selecionados daqueles estabelecidos acima e aqueles esta-belecidos acima. Exemplos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila (cada qual opcionalmente substituído como estabelecido acima). Preferivelmente, arila é selecionada de fenila, fenila substituída (em que os referidos substituintes são selecionados daqueles estabelecidos acima) e naftila.
[0344] Heteroarila é como definido acima. Tipicamente, heteroarila será opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes. Substituin- tes opcionais são selecionados daqueles estabelecidos acima. Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazoila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidini- la, pirazinila, indolila, benzimidazolila, benzotriazolila, quinolinila e iso- quinolinila (opcionalmente substituída como estabelecido acima).
[0345] O termo "ligado a N", tal como em "pirrolidinila ligada a N", significa que o grupo heterocicloalquila é ligado ao restante da molécula por meio de um anel de nitrogênio.
[0346] O termo "ligado a O", tal como em "resíduo de hidrocarbo- neto ligado a O", significa que o resíduo de hidrocarboneto é ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio.
[0347] Em grupos tal como -(CH2)1-3-arila, "-" significa o ponto de ligação do grupo substituinte ao restante da molécula.
[0348] "Sal farmaceuticamente aceitével"significa um sal fisiológica ou toxicologicamente tolerável e inclui, quando apropriado, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, (i) onde um composto da invenção contém um ou mais grupos acídicos, por exemplo, grupos carbóxi, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis que po-dem ser formados incluem sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e amônio, ou sais com aminas orgânicas, tais como dietilamina, N-metil- glucamina, dietanolamina ou aminoácidos (por exemplo, lisina) e simi-lares; (ii) onde um composto da invenção contém um grupo básico, tal como um grupo amino, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, benzenossulfonatos, naftalenodissulfonatos, malatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canfo- ratos, xinafoatos p-acetamidobenzoatos, di-hidroxibenzoatos, hidro- xinaftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bissulfatos e similares.
[0349] Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
[0350] Para uma revisão de sais adequados, veja "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl e Wer-muth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0351] "Profármaco"refere-se a um composto que é conversível in vivo por métodos metabólicos (por exemplo, hidrólise, redução ou oxi-dação)em um composto da invenção. Grupos adequados para formação de profármacos são descritos em 'The Practice of Medicinal Chemistry, 2aEd. pp561-585 (2003) e em F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
[0352] Os compostos da invenção podem existir tanto em formas solvatadas quanto não solvatadas. O termo 'solvato'é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da in-venção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato'é empregado quando o solvente é água.
[0353] Onde os compostos da invenção existem em uma ou mais formas geométricas, óticas, enantioméricas, diastereoméricas e tau- toméricas incluindo, porém não limitadas às formas cis- e trans-, formas E- e Z, R-, formas S- e meso, formas ceto-, e enol. A menos que de outro modo estabelecido, uma referência a um composto particular inclui todas tais formas isoméricas, incluindo misturas racêmicas e outras misturas das mesmas. Onde apropriado, tais isômeros podem ser separados de suas misturas pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de re- cristalização). Onde apropriado, tais isômeros podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, síntese assimétrica).
[0354] A menos que de outro modo estabelecido, os compostos da invenção incluem compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos em que hidrogênio é substituído por deutério ou trício, ou em que carbono é substituído por 13C ou 14C, estão no escopo da presente invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como sondas ou ferra-mentasanalíticas em ensaios biológicos.
[0355] No contexto da presente invenção, referências aqui a "tra-tamento" incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático.
Métodos Gerais
[0356] Os compostos of fórmula (I) devem ser avaliados quanto as suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e estabilidade da solução (através do pH), permeabilidade, etc., a fim de selecionar a forma de dosagem mais apropriada e rotina de administração para tratamento da indicação proposta. Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo 'excipiente' é usado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do composto(s) da invenção que pode conferir uma característica funcional (isto é, controle de taxa de liberação) e/ou não funcional (isto é, diluente ou auxiliar de processamento) às formulações. A escolha do excipiente dependerá até certo ponto de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre solubilidade e estabilidade, e natureza da forma de dosagem.
[0357] Os compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como sólido ou líquido, tal como um comprimido, cápsula ou solução. Composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da presente invenção e métodos para sua preparação serão evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
[0358] Consequentemente, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0359] Para o tratamento de condições tais como permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético, os compostos da invenção podem ser administrados em uma forma adequada para injeção na região ocular de um paciente, em particular, em uma forma adequada para injeção intravítrea. Considera-se que as formulações adequadas para tal uso adotarão forma de soluções estéreis de um composto da invenção em um veículo adequado aquoso. As composições podem ser administradas ao paciente sob a supervisão do médico atendente.
[0360] Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente na corrente sanguínea, em tecido subcutâneo, no músculo, ou em um órgão interno. Métodos adequados para administração parenteral incluem intravenosos, intra-arteriais, intraperitoneais, intratecais, intraventriculares, intrauretrais, intraesternais, intracranianos, intramusculares, intrassinoviais e subcutâneos. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[0361] Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas ou oleosas. Onde a solução é aquosa, excipientes tais como açúcares (incluindo, porém não restritos à glicose, manitol, sorbitol, etc.), sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente para um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, eles podem ser mais ade-quadamente formulados como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma secada a ser usada em conjunção com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio, estéril.
[0362] Formulações parenterais podem incluir implantes derivados de polímeros degradáveis tais como poliésteres (isto é, ácido polilácti- co, polilactídeo, polilactídeo-co-glicolídeo, policapro-lactona, poli- hidroxibutirato), poliortoésteres e polianidridos. Estas formulações podem ser administradas por meio de incisão cirúrgica no tecido subcu-tâneo,tecido muscular ou diretamente em órgãos específicos.
[0363] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode facilmente ser realizada usando técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0364] A solubilidade de compostos de fórmula (I) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como a incorporação de cossol- ventes e/ou agentes de realce de solubilidade tais como tensoativos, estruturas de micela e ciclodextrinas.
[0365] Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, e/ou ad-ministração bucal, lingual, ou sublingual pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
[0366] Formulações adequadas para administração oral incluem tampões sólidos, microparticulados sólidos, semissólidos e líquidos (incluindo sistemas de múltiplas fases ou dispersas) tal como compri-midos;cápsulas macias ou duras contend multi- ou nanoparticulados, líquidos, emulsões ou pós; losangos (incluindo carregados com líqui-do);mastigáveis; géis; formas de dosagem de rápida dispersão; pelí- culas; óvulos; spray; emplastros bucais/mucoadesivos.
[0367] Formulações adequadas para administração oral podem também ser designadas para liberar os compostos da invenção de uma maneira de liberação imediata ou de uma maneira de sustentação de taxa, em que o perfil de liberação pode ser retardado, pulsado, controlado, prolongado, ou retardado e prolongado ou modificado de tal maneira que otimize a eficácia terapêutica dos referidos compostos. Métodos para liberar os compostos de uma maneira de sustentação de taxa são conhecidos na técnica e incluem polímeros de liberação lenta que podem ser formulados com os referidos compostos para controlar sua liberação.
[0368] Exemplos de polímeros de sustentação de taxa incluem po-límeros degradáveis e não degradáveis que podem ser usados para liberar os referidos compostos por difusão ou uma combinação de di-fusão e erosão de polímero. Exemplos de polímeros de sustentação de taxa incluem hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, etil celulose, carboximetil cellulose de sódio, álcool poliviní- lico, polivinil pirrolidona, goma xantana, polimetacrilatos, polietileno óxido e polietileno glicol.
[0369] Formulações líquidas (incluindo sistemas de múltiplas fases e dispersos) incluem emulsões, soluções, xaropes e elixires. Tais for-mulações podem ser apresentadas como cargas em cápsulas macias ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
[0370] Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosagem de rápida sissolução, rápida desintegração tais como aquelas descritas em Liang and Chen, Expert Opinion in Thera-peutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
[0371] A formulação de comprimidos é descrita em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, Nova Iorque, 1980).
[0372] Para administração a pacientes humanos, a dosagem diária total dos compostos da invenção é tipicamente na faixa de 0,01 mg e 1000 mg, ou entre 0,1 mg e 250 mg, ou entre 1 mg e 50 mg dependendo, certamente, do modo de administração.
[0373] A dose total pode ser administrada em doses simples ou divididas e pode, na discrição do medico, fora da faixa típica fornecida aqui. Estas dosagens são baseadas em um indivíduo humano mediano tendo um peso de cerca de 60kg a 70kg. O medico facilmente será capaz de determinar as doses para indivíduos que pesam fora desta faixa, tais como crianças e idosos.
Métodos Sintéticos
[0374] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas e exemplos, usando materiais apropriados, e são também exemplificados pelos exemplos específicos fornecidos aqui abaixo. Além disso, utilizando-se os procedimentos descritos aqui, alguém versado na técnica pode facilmente preparar compostos adicionais que se incluem no escopo da presente invenção reivindicado aqui. Os compostos ilustrados nos exemplos, entretanto, não devem ser construídos como formando apenas um gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos também ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles versados na técnica facilmente entenderão que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compostos.
[0375] Os compostos da invenção podem ser isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelas anteriormente descritas aqui acima.
[0376] Pode ser necessário proteger os grupos funcionais reativos (por exemplo, hidróxi, amino, tio ou carbóxi) em intermediários usados na preparação de compostos da invenção para evitar sua participação indesejada em uma reação induzindo à formação dos compostos. Grupos de proteção convencionais, por exemplo, aqueles descritos por T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4aEdição, 2006, podem ser usados. Por exemplo, um grupo de proteção de amino comum adequado para uso aqui é terc-butóxi carbonila (Boc), que é facilmente removido por tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio em um solvente orgânico tal como diclorometano. Alternativamente, o grupo de proteção amino pode ser um grupo benziloxicarbonila (Z) que pode ser removido por hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio ou grupo 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) que pode ser removida por soluções de aminas orgânicas secundárias tais como dietilamina ou piperidina em um solvente orgânico. Grupos carboxila são tipicamente protegidos como ésteres tais como metila, etila, benzila ou terc-butila que podem todos ser removidos por hidrólise na presença de bases tais como hidróxido de sódo ou lítio. Grupos de proteção benzila podem também ser removidos por hidrogenação com um catalisadro de paládio sob atmosfera de hidrogênio, enquanto grupos terc-butila podem também ser removidos por ácido trifluoroacético. Alternativamente, um grupo de proteção tricloroeil éster é removido com zinco em ácido acético. Um grupo de proteção hidróxi comum adequado para uso aqui é metil éter, as condições de desproteção compreendem refluxo em HBr aquoso a 48% durante 1-24 horas, ou por agitação com tribrometo de borano em diclorometano durante 1 a 24 horas. Alternativamente, onde um grupo hidróxi é protegido como um benzil éter, as condições de reação compreendem hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio.
[0377] Exemplos de métodos sintéticos que podem ser usados para preparar 4-carboxiimidazóis são descritos em EP 1426364 A1 ("Imi- dazole-derivatives as factor Xa inhibitors", pp. 27-28).
[0378] Os compostos de acordo com a fórmula geral I podem ser preparados usando métodos sintéticos convencionais, por exemplo, porém não limitados à rotina delineada no Esquema 1. A amina 2 é acoplada a um ácido 1 para fornecer o composto 3. Este acoplamento é tipicamente realizado usando condições de acoplamento padrão tais como hidroxibenzotriazol e uma carbodiimida, tal como carbodiimide solúvel em água, na presença de uma base orgânica. Outros métodos de acoplamento padrão incluem a reação de ácidos com aminas na presença de hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilamônio, hexafluorofosfato de 2-(3H- [1,2,3]triazolo [4,5- b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V), hexafluorofosfato de ben- zotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio ou hexafluorofosfato de bromo- trispirolidino-fosfônio na presença de bases orgânicas tais como trieti- lamina, di-isopropiletilamina ou N-metilmorfolina. Alternativamente, a formação de amida pode ocorrer por meio de uma base orgânica. Tais cloretos de ácido podem ser formados por métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, reação do ácido com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila.
[0379] Alternativamente, os compostos de acordo com a fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina delineada no Esquema 2a. O ácido 4 pode ser acoplado a uma amina 2 usando métodos de acoplamento adequados como anteriormente descrito para fornecer o composto 5. Em uma segundo etapa típica, o nitrogênio do anel hete- rocíclico é alquilado com o composto 6 para fornecer o composto 7. A alquilação pode ser realizada na presença de uma base tal como car-bonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio, em cujo caso o grupo de saída é um haleto ou sulfonato. Al- ternativamente, a alquilação pode ser realizada usando um álcool sob condições Mitsunobu na presença de trifenilfosfina.
[0380] Em uma variação de Esquema 2a, os compostos de acordo com a fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina delineada no Esquema 2b. O Esquema 2b difere do Esquema 2a pelo fato de que a porção Y é igual a N, portanto, uma estratégia de grupo de proteção pode ser empregada e as etapas sintéticas realizadas em uma ordem diferente. O ácido carboxílico de pirazol, protegido como um éster (PG) como descrito anteriormente, o composto 8, é alquilado com o composto 6. A alquilação pode ser realizada na presença de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio, em cujo caso o grupo de saída é um haleto ou sulfonato. Alternativamente, a alquilação pode ser realizada usando um álcool sob condições Mitsunobu na presença de trifenilfosfina. Neste caso, existem dois possíveis nitrogênio para a alquilação ocorrer, portanto, existe a possibilidade de dois régio-isômeros 9 e 10 serem formados. Os compostos 9 e 10 podem ser separados neste estágio ou em um estágio subsequente na síntese usando métodos de seperação bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, por cromato- grafia ou cristalização fracional. O grupo de proteção de composto 9 é removido por hidrólise para fornecer o ácido correspondente 11 usandométodos-padrão como descrito anteriormente. O 11 pode ser acoplado a amina 2 usando métodos de acoplamento adequados como anteriormente descrito para fornecer o composto 12.
[0381] Alternativamente, os compostos de acordo com a fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina delineada no Esquema 3. O pirrol 17 pode ser formado em duas etapas, a primeira das quais envolve a reação do sal de sódio de um alquil cetoacetato 13, tipica-mente protegido com um grupo de proteção (PG) como descrito ante- riormente, com um clorocetona 14 na presença de uma base tal como carbonato de potássio para fornecer o composto 15 que em uma se-gundo etapa típica é reagido com uma amina 16 na presença de um ácido tal como, porém não limitado aos derivados de ácido sulfoônico, por exemplo, tal como, porém não limitado aos derivados de ácido sul- fônico, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico 17 que em uma terceira etapa típica é subsequentemente hidrolisado no ácido correspondente 18 usando métodos-padrão como descrito anteriormente. Em uma quarta etapa típica, o ácido 18 pode ser acoplado a uma amina 2 usando métodos de acoplamento adequados como anteriormente des- crito para fornecer o composto 19.
[0382] A amina, o composto 2 podem ser preparados usando mé-todossintéticos convencionais, por exemplo, porém não limitados às rotinas delineadas no Esquema 4. O nitrito de composto 20 é reduzido por agentes de redução padrão incluindo, porém não limitados a hidre- to de alumínio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio e cloreto de níquel, boro-hidreto de sódio e cloreto de cobalto, borano, e hidro- genação catalítica sobre um catalisador tal como paládio, platina ou níquel Raney. Em alguns casos, por exemplo, quando o agente de re-dução é boro-hidreto de sódio ou a hidrogenação catalítica é empre-gada,é possível realizar proteção in situ do grupo amino resultante, por exemplo, resultando no carbamato 21, por exemplo, carbamato de terc-butóxi. Isto pode ser útil para garantir, por exemplo, purificação por cromatografia do composto intermediário 21. O grupo de proteção amido é subsequentemente removido usando condições-padrão como descrito anteriormente para fornecer o composto 2.
Exemplos
[0383] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limi- tantes em que as seguintes abreviações e definições são usadas:
[0384] Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio, a menos que de outro modo especificado.
[0385] Espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrô- metro Bruker (400MHz) com referência a solvente de deutério e em temperature ambiente.
[0386] Íons moleculares foram obtidos usando LCMS que foi realizada usando uma coluna Chromolith Speedrod RP-18e, 50 x 4,6 mm, com um gradiente linear 10% a 90% HCO2H a 0,1% /MeCN em HCO2H a 0,1% /H2O durante 13 minutos, taxa de fluxo 1,5 mL/min, ou usando Agilent, X-Select, acídico, 5-95% de MeCN/água durante 4 minutos. Os dados foram coletados usando um espectrômetro de massa Thermofinnigan Surveyor MSQ com ionização por eletrovaporização em conjunção com um sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
[0387] Onde os produtos foram purificados por cromatografia rápi-da,'sílica'refere-se à sílica gel para cromatografia, 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 malhas) (por exemplo, Merck silica gel 60), e uma pressão aplicada de nitrogênio de até 0,70 kg/cm2(10 psi) de eluição de coluna acelerada. Purificações de HPLC preparativa de fase reversa foram realizadas usando um sistema de bombagem de gradiente binário Waters 2525 em taxas de fluxo de tipicamente 20 mL/min usando um detector de arranjo de fotodiodo Waters 2996.
[0388] Todos os solventes e reagentes comerciais foram usados do modo que recebidos.
[0389] Os nomes químicos foram gerados usando software tal como o software Autonom fornecido como parte do pacote ISIS Draw de MDL Information Systems ou o software Chemaxon fornecido como um componente de MarvinSketch ou como um componente do IDBS E-WorkBook.
A. 1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona
[0390] 4-(Clorometil)benzilálcool (5,0 g, 31,93 mmol) foi dissolvido em acetona (150 mL). 2-hidroxipiridina (3,64 g, 38,3 mmol) e carbonato de potássio (13,24 g, 95,78 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 3 horas após cujo tempo o solvente foi removido em vácuo e o resíduo apreendido em clorofórmio (100 mL). Esta solução foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente MeOH a 3%/CHCl3 a 97%, para fornecer um sólido branco identificado como 1-(4-hidroximetil- benzil)-1H-piridin-2-ona (5,30 g, 24,62 mmol, 77% de produção).
[0391] [M+Na]+= 238
B1. 1-(4-Clorometil-benzil)-1H-piridin-2-ona
[0392] 1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona (8,45 g, 39,3 mmol), DCM seco (80 mL) e trietilamina (7,66 ml, 55,0 mmol) foram resfriaos em um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (3,95 ml, 51,0 mmol) foi adicionado e agitado em um banho de gelo durante 15 min. O banho de gelo foi removido e a agitação continuada em tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre DCM (100 mL) e solução de NH4Cl aquosa saturada (100 mL). A camada aquosa foi extraída com mais DCM (2 x 50 mL) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (50 mL), secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer 1-(4-clorometil-benzil)-1H- piridin-2-ona (8,65 g, 36,6 mmol, 93 % de produção) como um sólido amarelo-claro.
[0393] [MH]+= 234,1
B2. 1-(4-Bromometil-benzil)-1H-piridin-2-ona
[0394] 1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona (2,30 g, 6,97 mmol) foi dissolvida em DCM (250 mL). A esta solução foi adicionado tribrometo de fósforo (5,78 g, 21,37 mmol). A mistura reacional foi agi-tada em temperatura ambiente durante 18 horas e diluída com CHCl3 (250 mL). O filtrado foi lavado com NaHCO3 saturado (aq) (30 mL), água (30 mL), salmoura (30 mL), secado (Na2SO4) e evaporado em vácuo para fornecer um sólido branco que foi identificado como 1-(4- bromometil-benzil)-1H-piridin-2-ona (2,90 g, 10,43 mmol, 98%).
[0395] [M+H]+= 277,7
C. 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol- 4-carboxilato de metila
[0396] Carbonato de potássio (519 mg, 3,76 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(metoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (320 mg, 1,88 mmol; CAS no. 318496-66-1 (sintetizado de acordo com o método descrito no WO 2012/009009)) e 1-(4- (clorometil)benzil)piridin-2(1H)-ona (527 mg, 2,26 mmol) em DMF (5 mL) e aquecido a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com salmoura (2 x 100 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e reduzida em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida(coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc em iso-hexanos) para fornecer dois regioisômeros. O segundo isômero da coluna foi coletado para fornecer 3-(metoximetil)-1-(4-((2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (378 mg, 1,01 mmol, 53,7 % de produção) como uma goma incolor.
[0397] [MH]+= 368,2
D. Ácido 3-(Metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H- pirazol-4-carboxílico
[0398] A 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)- 1H-pirazol-4-carboxilato de metila (3,77 g, 10,26 mmol) em THF (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada solução de NaOH a 2M (15,39 ml, 30,8 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. HCl a 1 M(50 mL) foi adicionado e extraído com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e reduzida em vácuo para fornecer ácido 3- (metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4- carboxílico (1,22 g, 3,45 mmol, 33,6 % de produção) como um pó branco.
[0399] [MH]+= 354.2
G. [4-(4-Metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol
[0400] 4-(Clorometil)benzilálcool (5,47 g, 34,9 mmol) foi dissolvido em acetona (50 mL). 4-Metilpirazol (2,86 g, 34,9 mmol) e carbonato de potássio (5,07 g, 36,7 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e a 60 °C durante 30 horas após cujo tempo o solvente foi removido em vácuo e o resíduo apreendido em EtOAc (100 mL). Esta solução foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL), secada (MgSO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), gradiente de eluição de 10 a 80% de EtOAc em iso-hexano, frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (3,94 g, 18,90 mmol, 54% de produção).
[0401] [MH]+= 203
H. 1-(4-Clorometil-benzil)-4-metil-1H-pirazol
[0402] [4-(4-Metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (2,03 g, 10,04 mmol) e trietilamina (1,13 g, 11,54 mmol) foram dissolvidos em DCM (40 mL). A esta solução foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,26 g, 11,04 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e diluída com CHCl3 (250 mL). A mistura foi lavada com NH4Cl saturado (30 mL), água (30 mL), salmoura (30 mL), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), gradiente de eluição de 0 a 60% de EtOAc em iso-hexano, frações combinadas e evaporada em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como 1-(4- clorometil-benzil)-4-metil-1H-pirazol (1,49 g, 6,62 mmol, 60% de produção).
[0403] [MH]+= 221, 223
M. etil éster de ácido 3-Amino-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]- 1H-pirazol-4-carboxílico
[0404] 1-(4-Bromometil-benzil)-1H-piridin-2-ona (850 mg, 3,06 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL). Etil éster de ácido 5-amino-1H- pirazol-4-carboxílico (522 mg, 3,36 mmol) e carbonato de césio (1,99 g, 6,11 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas, depois de cujo tempo a mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL). Esta solução foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), gradiente de eluição de 30% de éter de petróleo/ 70% de EtOAc a 100% de EtOAc, para fornecer dois regioisômeros. O segundo isômero da coluna foi coletado para fornecer etil éster de ácido 3-amino-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1- ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico (480 mg, 1,36 mmol, 45% de produção) como um sólido branco.
[0405] [MH]+= 353,1
N. Ácido 3-amino-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4- carboxílico
[0406] Etil éster de ácido 3-amino -1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)- benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico (480 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e água (5 mL), hidróxido de lítio (16 3mg, 6,81 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas, após cujo tempo os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo aquoso lavado com CHCl3 (150 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl a 1M para pH7 e extraída com CHCl3 (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (30 mL), salmoura (30 mL), secados (Na2SO4) e evaporados em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como ácido 3-amino-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1- ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico (370 mg, 1,14 mmol, 84% de produção).
[0407] [MH]+= 325,2
P. Terc-butil éster de ácido (2-Fluoro-3-metóxi-benzil)-carbâmico
[0408] 2-Fluoro-3-metoxibenzonitrila (500 mg, 3,31 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL). Esta solução foi resfriada para 0 °C. He- xa-hidrato de cloreto de níquel (II) (79 mg, 0,33 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,44g, 6,62mmol) foram adicionados seguido por bo- ro-hidreto de sódio (876 mg, 23,16 mmol) em porções. A mistura rea- cional foi agitada, deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. O MeOH foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CHCl3 (150 mL), lavado com NaHCO3 saturado (aq) (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL), secado (Na2SO4) e evaporado em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia (sílica), eluente 20% de EtOAc / 80% de éter de petróleo, para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido (2-fluoro-3-metóxi-benzil)- carbâmico (540 mg, 0,2 mmol, 64% de produção).
[0409] [MH]+= 255,8
Q. Cloridreto de 2-Fluoro-3-metóxi-benzilamina
[0410] Terc-butil éster de ácido (2-Fluoro-3-metóxi-benzil)- carbâmico (600 mg, 2,35 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M em dioxano (40 mL). Após 2 horas em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo para fornecer um sólido amarelo claro identificado como cloridrato de 2-fluoro-3-metóxi-benzilamina (414 mg, 2,17 mmol, 92% de produção).
[0411] [MH]+= 155,9 T. 3-aminopirazol-1,4-dicarboxilato de 1-terc-Butil 4-etila
[0412] Ao etil éster de ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico (250 mg, 1,61 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (352 mg, 1,61 mmol) e di-isopropiletilamina (702 µL, 521 mg, 4,03 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com DCM, água adicionada, separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia rápidaforneceu 4-etil 3-aminopirazol-1,4- dicarboxilato de 1-terc-butila como um sólido branco (122 mg, 30% de produção).
[0413] [MH]+= 256.2 U. 3-acetamido-1H-pirazol-4-carboxilato de etila
[0414] Uma mistura de 4-etil 3-aminopirazol-1,4-dicarboxilato de 1- terc-butila e cloreto de acetila foi agitada a 0 °C em seguida aquecida em refluxo durante 2 horas. O excesso de cloreto de acetila foi removido em vácuo. Água foi adicionada e a mistura resultante agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtragem a vácuo e secada para fornecer 3-acetamido-1H-pirazol- 4-carboxilato de etila como um sólido branco (46 mg). O filtrado aquoso foi extraído com DCM (4 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer uma outra safra de 3-acetamido-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (48 mg) (produção total 94 mg, 99 %).
[0415] [MH]+= 197,8
V. Éster de ácido 5-dimetilamino-1H-pirazol-4-carboxílico
[0416] Éster de ácido 5-Amino-1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 g, 6,45 mmol) foi dissolvido em metanol (200 mL) e a solução purgada com nitrogênio. Formaldeído (37% por peso, 4.5 mL, 21,18 mmol) foi adici-onado seguido por Pd/C a 10% (1,0 g). A mistura reacional foi agitada em um hidrogenador Parr a 0,70 kg/cm2(10 psi) durante 18horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita para remover o catalisador e o resíduo lavado com metanol (200 mL) e água (20 mL). Os filtrados combinados foram evaporados em vácuo. O resíduo cru foi triturado com metanol/dietil éter e o filtrado concentrado para fornecer um óleo incolor identificado como o composto do título (1,1 g, 6,00 mmol, 93% de produção).
[0417] [MH]+= 183,7 Exemplo 1 N-(3,5-dimetoxibenzil)-3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxamida
[0418] A uma mistura de ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxílico (80 mg, 0,226 mmol), (3,5-dimetoxifenil)metanamina (45,4 mg, 0,272 mmol) e HATU (95 mg, 0,249 mmol) em DCM anidroso (1,5 mL) e DCM anidroso (0,3 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (99 µl, 0,566 mmol) e a mistura deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia rápida carregando em DCM, eluindo com um gradiente de 1 a 10% de MeOH (contendo 0,3% de NH3)/DCM para fornecer uma goma. Esta foi dis-solvida em acetonitrila (0,5 mL) e água (3 mL) adicionada, formando um precipitado. Este foi sonicado, em seguida filtrado e secado sob vácuo para fornecer N-(3,5-dimetoxibenzil)-3-(metoximetil)-1-(4-((2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxamida (76 mg, 0,150 mmol, 661 % de produção) como um sólido amarelo claro pegajoso.
[0419] RMN (d6-DMSO) d: 3,20 (3H, s), 3,71 (6H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,8Hz), 4,53 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4Hz), 6,37 (1H, t, J = 2,3Hz), 6,40 (1H, dd, J = 9,2, 1,4Hz), 6,44 (2H, d, J = 2,3Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 9,1, 6,6, 2,1Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1Hz), 8,24 (1H, s), 8,32 (1H, t, J = 5,9Hz).
[0420] [MH]+= 503,3 Exemplo 2 2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-amino-1- [4-(2-oxo-2H-piridin- 1 -ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico
[0421] Ácido 3-Amino-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H- pirazol-4-carboxílico (75 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e DMF (1 ml). Esta solução foi resfriada para 0 °C. Cloridrato de 2- Fluoro-3-metóxi-benzilamina (53 mg, 0,28 mmol) foi adicionado seguido por HOBt (34 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (70 mg, 0,69 mmol). Carbodiimida solúvel em água (53 mg, 0,28 mmol) foi em seguida adi-cionada. A mistura reacional foi agitada, deixada aquecer para tempe-ratura ambiente e agitada durante 3 dias. A mistura foi diluída com clo-rofórmio (200 mL) e lavada com NaHCO3 (aq) (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 4% de MeOH / 96% de CHCl3, para fornecer um sólido branco identificado como 2- fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-amino-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1- ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico (92 mg, 0,20 mmol, 86% de produção).
[0422] [MH]+= 462,2
[0423] 1H RMN: (d6-DMSO) d: 3,82 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,7Hz), 5,04 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 0,7Hz), 6,86-6,87 (1H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 6,6, 1,6Hz), 8,00 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = 5,9Hz). Exemplo 3 2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3- metoximetil-1H-pirazol-4-carboxílico
(7-Cloro-quinolin-3-il)-metanol
[0424] Ácido 7-Cloroquinolina-3-carboxílico (500 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 mL) e resfriado para -20 °C. A esta solução foram adicionados trietilamina (1.0 mL, 7.23 mmol) e clorofor- miato de isobutila (0,38 mL, 2,9 mmol). A mistura reacional foi agitada a -20 °C durante 20 min e em seguida vertida em uma solução de bo- roidreto de sódio (731 mg, 19 mmol) em água (2 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo para fornecer um sólido amarelo. O sólido purificado por cromatografia em silica, eluindo com EtOAc/Éter de petróleo para fornecer (7-cloro- quinolin-3-il)-metanol como um sólido esbranquiçado, 134 mg, 29% de produção.
[0425] [MH]+= 194,1
3-Bromometil-7-cloro-quinolina
[0426] (7-Cloro-quinolin-3-il)-metanol (134 mg, 0,692 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL). PBrs (65 µL, 0,692 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Na con- clusão, a mistura reacional foi extinguida com NaHCO3 diluído (aq) (10mL). As camadas foram separadas e as orgânicas lavadas com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um sólido amarelo identificado como 3-bromometil-7-cloro-quinolina (78mg, 44% de produção).
[0427] [MH]+= 257,6
Metil éster de ácido 1-(7-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H- pirazol-4-carboxílico
[0428] 3-(metoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila (51 mg, 0,304 mmol; CAS no. 318496-66-1 (sintetizado de acordo com o método descrito no WO 2012/009009)) foi apreendido em DMF (2 mL) e tratado com carbonato de potássio (84 mg, 0,608 mmol) e 3- bromometil-7-cloro-quinolina (78 mg, 0,304 mmol). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. EtOAc (60 mL) e água (20 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com EtOAc / éter de petróleo para fornecer dois produtos isoméricos. O produto de circulação mais rápida foi identificado como o regioisômero indesejado. O produto de circulação mais lenta forneceu um óleo amarelo e foi identificado como metil éster de ácido 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4- carboxílico (53 mg, 50% de produção).
[0429] [MH]+= 345,8
Ácido 1 -(7-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4- carboxílico
[0430] Ao metil éster de ácido 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3- metoximetil-1H-pirazol-4-carboxílico (53 mg, 0,153 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (61 mg, 1,53 mmol) e a rea ção foi aquecida em refluxo vigoroso em 4,5 horas. A mistura foi resfri-ada e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água (5 mL), ajustado para o pH 3,6 com HCl a 2M e extraído com 90% de clorofórmio / 10% de álcool isopropílico (6 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer ácido 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H- pirazol-4-carboxílico como um sólido amarelo claro (50 mg, 98% de produção).
[0431] [MH]+= 332
2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3- metoximetil-1H-pirazol-4-carboxílico
[0432] Ácido 1-(7-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol- 4-carboxílico (25 mg, 0.075 mmol) foi apreendido em DCM (5 mL) a 0 °C. À solução foi adicionado trietilamina (52 µL, 0.377 mmol), HOBt (12 mg, 0,09 mmol) e carbodiimida solúvel em água (20 mg, 0,106 mmol). Após 15 min, cloridrato de 2-fluoro-3-metóxi-benzilamina (14 mg, 0,075 mmol) foi adicionado e a reação deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante durante o final de semana. A reação foi diluída com CHCl3 (50 ml) e lavados com sat. aq. NaHCO3 (20 ml) seguido por água (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia eluindo com 6% de Metanol / 94% de DCM para fornecer um sólido branco (16 mg, 45% de produção) identificado como 2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 1-(7-cloro- quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-carboxílico.
[0433] [MH]+= 469
[0434] 1H RMN (DMSO): 3,20 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,54 (2H, s), 5,57 (2H, s), 6,87-6,91 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Exemplo 41 3-Fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila
[0435] A um grande frasconete de micro-ondas, cianocobre (1,304 g, 14,56 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-bromo-3-fluoro-4- metoxipiridina (1 g, 4,85 mmol) em DMF (5 mL). O frasconete de reação foi selado e aquecido para 100 °C durante 16 horas. A mistura re- acional foi diluída com água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A suspensão viscosa foi sonicada e requerida água adicional (40 mL) e EtOAc (2 x 50 mL) com sonicação para romper o sólido precipitado. As camadas combinadas foram filtradas através de um tampão de celita e a camada orgânica isolada, lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido verde-claro identificado como o composto desejado 3-fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,578 mmol, 12 % de produção)
Terc-butila éster de ácido (3-Fluoro-4-metóxi-piridin-2-ilmetil)- carbâmico
[0436] 3-Fluoro-4-metóxi-piridina-2-carbonitrila (100 mg, 0,578 mmol) foi dissolvido em metanol anidroso (10 mL, 247 mmol) e hexa- hidrato de cloreto de níquel (14 mg, 0,058 mmol) foi adicionado seguido por dicarbonato de di-terc-butila (255 mg, 1,157 mmol). A solução verde-claro resultante foi resfriada em banho de gelo-sal para -5 °C e em seguida boroidreto de sódio (153 mg, 4.05 mmol) foi adicionado em porções mantendo a temperatura de reação ~0 °C. A solução marrom escuro foi deixada agitar a 0 °C e lentamente deixada aquecer para temperatura ambiente e em seguida deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura a 40 °C para fornecer um resíduo preto que foi diluído com DCM (10 mL) e lavado com carbonato de hidrogênio de sódio (10 mL). Uma emulsão formou-se a fim de que os orgânicos fossem separados por meio de um cartucho de separação de fase e concentrados. O líquido cru foi purificado por cromatografia eluindo com EtOAc / iso-hexano para fornecer o composto do título, terc-butil éster de ácido (3-fluoro-4- metóxi-piridin-2-ilmetil)-carbâmico como um óleo amarelo claro (108 mg, 62 % de produção)
[0437] [MH]+= 257
Sal de cloridrato de C-(3-Fluoro-4-metóxi-piridin-2-il)-metilamina
[0438] Terc-butil éster de ácido (3-Fluoro-4-metóxi-piridin-2-ilmetil)- carbâmico (108 mg, 0,358 mmol) foi apreendido em iso-propila álcool (1 mL) e em seguida HCl (6N em álcool isopropílico) (1 mL, 0,578 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e deixada agitar a 40 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida triturada com éter, sonicada e em seguida decantada para fornecer um sólido de cor creme (75 mg, 55% de produção) identificado como sal de cloridrato de C-(3-fluoro-4-metóxi-piridin- 2-il)-metilamina.
[0439] [MH]+= 157
(3-fluoro-4-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-Metoximetil-1- [4- (2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico
[0440] Ácido 3-(Metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxílico (75 mg, 0,212 mmol), sal de cloridrato de C-(3-Fluoro-4-metóxi-piridin-2-il)-metilamina (49 mg, 0,212 mmol) e HATU (89 mg, 0,233 mmol) foram suspensos em DCM anidroso (3 mL) aos quais trietilamina (177 µL, 1.270 mmol) foi adicionada, sonicadaa e em seguida deixada agitar em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi extinguido com solução de cloreto de amônio (5 mL). Um sólido esbranquiçado resultou que foi sonicado, filtrado sob pressão reduzida lavados com água e em seguida colocado no forno vac a 40 °C durante a noite. O material cru foi purificado por cromato- grafia eluindo com (amônia-metanol a 10%) /DCM para fornecer o (3- fluoro-4-metóxi-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-metoximetil-1- [4-(2- oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco (67 mg, 64% de produção)
[0441] [MH]+= 492
[0442] RMN (d6-DMSO) d: 3,25 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,46-4,57 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7Hz), 6,39 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,2Hz), 7,17-7,28 (5H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8Hz), 8,21-8,29 (2H, m), 8,42 (1H, t, J = 5.4Hz)
Exemplo 77 Ácido 6-Bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzoico
[0443] A uma suspensão de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico (10 g, 58,8 mmol) em ácido acético (50 mL) e água (50 mL) em temperatura ambiente foi adicionado bromo (6,06 mL, 118 mmol) gota a gota. A reação foi em seguida aquecida para 60 °C durante 1 hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado branco foi filtrado. O sólido foi lavado com água (200 mL) e iso-Hexano (50 mL) para fornecer ácido 6-bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzoico como um sólido branco, 12,098 g, 82 % de produção.
[0444] [MH]+= 249/251
(6-Bromo-2-fluoro-3-metóxi-fenil)-metanol
[0445] À solução agitada de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-metóxi- benzoico (4,13 g, 16,58 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada 4- metilmorfolina (1,914 mL, 17,41 mmol) e em seguida cloroformiato de isobutila (2,15 mL, 16,58 mmol). Após 1 hora, a mistura reacional foi filtrada para remover quaisquer sais gerados, o sólido foi lavado com THF adicional (10 mL). O filtrado e lavagens foram combinados e resfriados para 0 °C em um banho de gelo e em seguida NaBH4 (0,659 g, 17,41 mmol) em água fria (10 mL) foi adicionado em uma porção (gás evoluído), em seguida deixado aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi extinguida por adição cuidadosa de HCl a 1M (30 mL) até o pH acídico ser obtido. O produto foi extraído em dietil éter (150 mL). A camada orgânica foi em seguida lavada com NaOH a 2M (2 x 100 mL) para remover o ácido carboxílico de partida, em seguida acidificada por lavagem com HCl a 1M (100 mL), seguido por salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e solvente removido em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia eluindo com 0-50% de EtOAc / iso-Hexano para for-necer(6-bromo-2-fluoro-3-metóxi-fenil)-metanol como um óleo incolor, 1.37g, 50% de produção.
[0446] [MH]+= 217/219
1-Bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metóxi-benzeno
[0447] Uma solução de (6-bromo-2-fluoro-3-metóxi-fenil)-metanol (500 mg, 2,127 mmol) em DCM anidroso (4 mL) foi tratada com trieti- lamina (415 µL, 2,98 mmol), seguido por cloreto de metanossulfonila (214 µL, 2,77 mmol). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre DCM (50 mL) e NH4Cl saturada aquosa (40 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa extraída com mais DCM (40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL), salmoura (40 mL), se-cados (Na2SO4), filtrados e concentrados. O material cru foi purificado por cromatografia eluindo com a gradient of 0 to 30% de EtOAc/iso- hexano para fornecer 1-bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metóxi-benzeno (468 mg, 86% de produção) como um sólido branco.
2-(6-Bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona
[0448] A uma solução de 1-bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metóxi- benzeno (460 mg, 1,815 mmol) em DCM anidroso (5 mL) foi adicionada ftalimida de potássio (403 mg, 2,178 mmol) e a mistura aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com água (3 x 35 mL), salmoura (35 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para um sólido amarelo. O material cru foi purificado por cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc / iso-hexano. O produto desejado 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzil)- isoindol-1,3-diona foi isolado como agulhas brancas, 372 mg, 56% de produção.
[0449] [MH]+= 364,0/366,0
6-Bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzilamina
[0450] Uma suspensão de 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzil)- isoindol-1,3-diona (0,368 g, 1,011 mmol) em metanol (7,5 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (0,064 mL, 1,314 mmol) e a mistura rea- cional aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura crua foi carregada diretamente em uma coluna SCX (8 g), lavada com MeOH e elu- ída com NH3 a 1% /MeOH para fornecer 6-bromo-2-fluoro-3-metóxi- benzilamina (204 mg, 85 % de produção) como um óleo amarelo.
[0451] [MH]+= 233,9/235,9
6-bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-metoximetil-1- [4-(2- oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico
[0452] Um frasco de 25 mL foi carregado com ácido 3- (metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzil)-1H-pirazol-4- carboxílico (130 mg, 0,368 mmol), (6-bromo-2-fluoro-3-metóxi- benzilamina (86 mg, 0,368 mmol), HATU (154 mg, 0,405 mmol), DCM anidroso (3 mL) e DCM anidroso (0,5 mL). N,N-disopropiletilamina (160 µL, 0,920 mmol) foi adicionado e a mistura deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada sob vácuo e redissolvida em MeOH (4 mL) em seguida purificada por SCX, lavando com MeOH, eluindo com NH3 a 1%/MeOH. O resíduo foi também purificado por cromatografia eluindo com um gradiente de 0 to 10% de MeOH (contendo NH3a 0,3%) / DCM para fornecer 6-bromo-2- fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-metoximetil-1- [4-(2-oxo-2H- piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico (191 mg, 89 % de pro-dução) como uma espuma branca.
[0453] [MH]+= 569,2/571,2
6-ciano-2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-metoximetil-1- [4-(2- oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico
[0454] A uma solução desgaseificada de dicianozinco (24,13 mg, 0,205 mmol) e 6-bromo-2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3- metoximetil-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4- carboxílico (90 mg, 0,158 mmol) em dimetilacetamida (1,2 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (18,26 mg, 0,016 mmol) e a mistura aquecida para 110 °C durante a noite. A mistura foi purificada por cromatografia eluindo com um gradiente de 0 a 10% (0,3% de NHs/MeOH) / DCM para fornecer 6-ciano-2-fluoro-3-metóxi- benzilamida de ácido 3-metoximetil-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)- benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico como uma espuma amarelo claro, 21 mg, 25% de produção.
[0455] [MH]+ = 516,3
[0456] 1H RMN (d6-DMSO) d: 3,21 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,47-4,55 (4H, m), 5,06 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 6,7, 1,4Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,17-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,6, 1,5Hz), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 2,1Hz), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,2Hz) Exemplo 83
2-Cloro-3-fluoro-6-metóxi-benzaldeído
[0457] A um frasco contendo gelo-sal resfriado contendo metanol (8 mL, 198 mmol) foi lentamente adicionado hidreto de sódio (1,318 g, 33,0 mmol). Visto que a adição foi concluída, o banho de resfriamento foi removido e em seguida deixado aquecer para temperatura ambiente. Em um segundo vaso (frasco de 250 mL), 2-cloro-3,6- difluorobenzaldeído (5 g, 27,5 mmol) foi dissolvido em uma mistura de metanol anidroso (60 mL, 1483 mmol) e THF (25 mL, 305 mmol) e quecido para 60 °C. Enquanto a 60 °C a solução de metóxido de sódio foi lentamente adicionado à mistura reacional. Visto que a adição foi concluída, a mistura reacional foi deixada aquecer a 60 °C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo brilhante que foi extinguido com água (100 mL), sonicado e em seguida deixado agitar durante 30 minutos. O sólido amarelo resultante foi filtrado, lavado com água e em seguida deixado secar sob pressão reduzida antes de transferir para um forno a vácuoa 40 °C durante a noite. O cru foi purificado por cromatografia eluindo com EtOAc / iso-hexano para fornecer o composto desejado 2-cloro-3- fluoro-6-metóxi-benzaldeído como um sólido esbranquiçado, 3,19 g, 61% de produção.
[0458] [MH]+= 189/191
2-Cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metóxi-benzeno
[0459] 2-Cloro-3-fluoro-6-metóxi-benzaldeído (2 g, 10,61 mmol) foi dissolvido em DCM anidroso (30 mL, 466 mmol) sob um balão carregado com nitrogênio e resfriado em um banho de sal. À solução, triflu- oreto de dietilaminossúlfur (4,20 mL, 31,8 mmol) foi adicionado gota a gota para formar uma solução amarela. A reação foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e em seguida o banho de resfriamento foi removido e a reação deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi lentamente extinguida em carbonato de hidrogênio de sódio saturado (100 mL), a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 mL) e secada usando um cartucho de separação de fase. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo laranja, que foi purificado por cromatografia eluindo com EtOAc / iso-hexano. 2-Cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metóxi- benzeno (1,0g, 43% de produção) foi isolado como um óleo amarelo- claro que solidificou-se sob repouso.
2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi-benzonitrila
[0460] 2-Cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metóxi-benzeno (1g, 4,75 mmol) foi dissolvido em dimetilacetamida anidroso (7 mL, 74,7 mmol) ao qual dicianozinco (0,558 g, 4,75 mmol) foi adicionado. Nitrogênio foi borbulado na mistura reacional durante 20 minutos em seguida, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,087 g, 0,095 mmol) e complexo de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorome- tano (0,139 g, 0,190 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 150 °C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi extinguda em água (100 mL) e em seguida extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 200 mL), secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom escuro. O produto cru foi purificado por cromatografia eluindo com EtOAc / iso-hexano para fornecer 2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi- benzonitrila (182 mg, 17 % de produção) como um sólido marrom.
[0461] [MH]+= 202,1
Terc-butil éster de ácido (2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi-benzil)- carbâmico
[0462] 2-(Difluorometil)-6-fluoro-3-metóxi-benzonitrila (182 mg, 0,778 mmol) foi dissolvido em metanol anidroso (5 mL, 124 mmol) ao qual hexa-hidrato de cloreto de níquel (19 mg, 0,078 mmol) foi adicionado seguido por dicarbonato de di-terc-butila (343 mg, 1,556 mmol). A solução verde-claro resultante foi resfriada em um banho de gelo-sal para -5 °C e em seguida boroidreto de sódio (206 mg, 5,45 mmol) foi adicionado em porções, mantendo a temperatura de reação temperatura ~0 °C. A solução marrom foi deixada agitar a 0 °C e lentamente deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e em seguida dividido entre DCM (10 mL) e água (10 mL). O aquoso foi re-extraído com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados usando um cartucho de separação de fase e concentrados em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia eluindo com EtOAc / iso-hexano para fornecer terc-butil éster de ácido (2- difluorometil-6-fluoro-3-metóxi-benzil)-carbâmico como um sólido branco ceroso (158 mg, 63% de produção).
[0463] [MNa]+= 328
Cloridrato de 2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi-benzilamina
[0464] Terc-butil éster de ácido (2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi- benzil)-carbâmico (158 mg, 0,492 mmol) foi apreendido em álcool iso- propílico (1 mL) e em seguida HCl (6N em álcool isopropílico) (1 mL, 0,778 mmol) foi adicionado e agitado a 40 °C durante 1 hora. Um pre-cipitado esbranquiçado formou-se e coletado por meio de filtragem a vácuo e lavado com álcool isopropílico (1 mL) para fornecer o produto desejado cloridrato de 2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi-benzilamina como um sólido esbranquiçado (43 mg, 22% de produção).
[0465] [MH]+= 206
2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3-metoximetil-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico
[0466] Ácido 3-(Metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)benzil)-1H-pirazol-4-carboxílico (58 mg, 0,162 mmol), sal de cloridrato de 2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi-benzilamina (40,2 mg, 0,163 mmol) e HATU (68,3 mg, 0,180 mmol) foram suspensos em DCM anidroso (3 mL) ao qual trietilamina (91 µL, 0,653 mmol) foi adicionado, sonicado e em seguida deixado agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo extinguido com solução de cloreto de amônio (5 mL), resultando em um sólido marrom-claro que foi deuxado agitar em temperatura ambiente durante o final de semana. O sólido foi filtrado sob pres- são reduzida, lavado com água, secado sob pressão reduzida e em seguida colocado no dessecador a 50 °C durante 3 horas. O produto desejado, 2-difluorometil-6-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 3- metoximetil-1- [4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4- carboxílico (74 mg, 83 % de produção) foi isolado como um sólido creme de fluxo livre.
[0467] [MH]+= 541.2
[0468] RMN (d6-DMSO) d 3,12 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,52-4,59 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 1,4, 6,7Hz), 6,39 (1H, dt, J = 1,0, 9,2Hz), 7,15-7,44 (8H, m), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8Hz), 8,08 (1H, t, J = 4,9Hz), 8,22 (1H, s) Exemplo 126
5-Bromometil-2-fluoro-piridina
[0469] 2-Fuoro-5-metilpiridina (5,0 g, 45 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (120 mL). A esta solução foi adicionado N- bromossuccinimida (9,61 g, 54 mmol) e azobisisobutironitrila (739 mg, 4,5 mmol). A reação foi agitada em refluxo (95 °C) durante 5 horas, em seguida a reação foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com CHCl3 (50 mL) e foi lavada com NaHCO3 sa-turado (1 x 20 mL), água (1 x 20 mL), seguido por salmoura (1 x 20 mL), secada (Na2SO4) e filtrada através de papel PS e evaporada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia (sílica), eluindo com 10% de EtOAc, 90% de éter de petróleo, para fornecer um óleo incolor identificado como 5-bromometil-2-fluoro-piridina, 5,9g, 69% de produção.
[0470] [MH]+= 191,76
[0471] RMN (CDCl3): 4,46 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 7,84 (1H, td, J = 7,8, 2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Etil éster de ácido 1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carboxílico
[0472] 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,57g, 7,53mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL), 5-Bromometil-2-fluoro- piridina (1,3g, 6,84mmol) e carbonato de césio (6,69g, 20,53 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas, após cujo tempo a mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL), esta solução foi lavada com água (1 x 30 mL), salmoura (1 x 30 mL), secada (Na2SO4) e filtrada através de papel de PS e evaporada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia (sílica), eluindo com 85% de éter de petróleo, 15% de EtOAc para fornecer um sólido espumoso branco (1,26 g, 58% de produção) identificado como etil éster de ácido 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4- carboxílico.
[0473] [MMeCN]+= 358,75
Ácido 1 -(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4- carboxílico
[0474] Etil éster de ácido 1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico (1,26 g, 3,97 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e água (5 mL), em seguida hidróxido de lítio (476 mg, 19,86 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas, após cujo tempo o solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo apreendido em EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi extraída e acidificada com HCl a 1M para pH2 e extraída com CHCl3 (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (1 x 30 mL) seguido por salmoura (1 x 30 mL), secados (Na2SO4) e filtrados através de papel PS e evaporados em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia (sílica), eluindo com 3% de MeOH, 97% de CHCl3, para fornecer um óleo incolor identificado como ácido 1-(6- fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, 946 mg, 82% de produção.
[0475] [MH]+= 289,82 ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4- carboxílico
[0476] Ácido 1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carboxílico (300 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em dioxano (25 mL) e pirrolidina (2 mL) e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 18 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL), esta solução foi lavada com água (1 x 30 mL), salmoura (1 x 30 mL), secada (Na2SO4) e filtrada através de papel PS e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia eluin- do com 1% de AcOH, 9% de MeOH, 90% de CHCl3 para fornecer um sólido espumoso branco (267 mg, 76% de produção) identificado como ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4- carboxílico.
[0477] MH]+= 340,72
2-fluoro-3-metóxi-benzilamida de ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3- ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
[0478] Cloridrato de 2-fluoro-3-metóxi-benzilamina (56 mg, 0,294 mmol) e ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,294 mmol) foram combinados e apreendidos em DCM (10 mL) a 0 °C. À solução foram adicionados HOBt (48 mg, 0,353 mmol), trietilamina (205 µL, 1,469 mmol) e carbodiimida solúvel em água (79 mg, 0,411 mmol). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A reação foi diluída com CHCl3 (50 mL) e NaHCO3 saturado e aquoso (20 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia eluindo com MeOH / DCM para fornecer o produto desejado 2-fluoro-3-metóxi- benzilamida de ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil- 1H-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco, 95 mg, 68% de produção.
[0479] [MH]+= 478,0
[0480] 1H RMN (DMSO) d: 1,90-1,94 (4H,m), 3,31-3,37 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,6Hz), 5,26 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,85-6,90 (1H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,8, 2,4Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,36 (1H, d, J = 0,6Hz), 8,74 (1H, t, J = 5,8Hz) Tabela 1
Métodos biológicos
[0481] A capacidade dos compostos de fórmula (I) para inibir a ca- licreína plasmática pode ser determinada usando os seguintes ensaios biológicos:
Determinação do IC50 quanto à calicreína plasmática
[0482] A atividade inibitória de calicreína plasmática in vitro foi de-terminada usando métodos publicados padrões (veja, por exemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe- Seyler, 1992, 373, 1025). Calicreína plasmática humana (Protogen) foi incubada a 25 oC com o substrato fluorogênico H-DPro-Phe-Arg-AFC e várias concentrações do composto teste. A atividade de enzima resi- dual (taxa iniciação de reação) foi determinada medindo a mudança em absorvância a 410nm e o valor IC50 quanto ao composto teste foi determinado.
[0483] Os dados adquiridos a partir destes ensaios são mostrados na Tabela 14.
[0484] Os compostos foram também analisados quanto à atividade inibitória contra a enzima relacionada KLK1. A capacidade dos com-postos de fórmula (I) de inibir KLK1 pode ser determinada usando o seguinte ensaio biológico:
Determinação do IC50 quanto à KLK1
[0485] A atividade inibitória de KLK1 in vitro foi determinada usando métodos publicações padrões (veja, por exemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). KLK1 humana (Callbiochem) foi incubada a 25 oC com o substrato fluorogênico H-DVal-Leu-Arg-AFC e várias concentrações do composto teste. A atividade de enzima residual (taxa iniciação de reação) foi determinada medindo a mudança em absorvância a 410nm e o valor IC50 quanto ao composto teste foi determinado.
[0486] Os dados adquiridos a partir deste ensaio são mostrados na tabela 14.
[0487] Os compostos selecionados foram também analisados quanto à atividade inibitótia contra a enzima relacionada FXIa. A capacidade dos compostos de fórmula (I) de inibir FXIa pode ser determinada usando o seguinte ensaio biológico:
Determinação da % de inibição quanto à FXIa
[0488] A atividade inibitória de FXIa in vitro foi determinada usando métodos publicados padrão (veja, por exemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). FXIa humana (Enzyme Research Laboratories) foi incubada a 25 oC com o substrato fluorogênico Z-Gly-Pro-Arg-AFC e 40 µM do composto teste. A atividade de enzima residual (taxa inicial de reação) foi determinada avaliando a mudança na absorvância ótica a 410 nm.
[0489] Os dados adquiridos a partir deste ensaio são mostrados na Tabela 14 Tabela 14
Farmacocinéticos
[0490] Estudos farmacocinéticos dos compostos na Tabela 15 foram realizados para avaliar os farmacocinéticos seguindo uma dose oral simples em ratos Sprague-Dawley machos. Dois ratos foram ad-ministrados uma dose po simples de 5 mL/kg de uma composição no-minal de 2 mg/mL (10 mg/kg) de composto teste em veículo. Após do-sagem, amostras de sangue foram coletadas durante um período de 24 horas. Os tempos de amostra foram de 5, 15 e 30 minutos em seguida 1, 2, 4, 6, 8 e 12 horas. Após coleta, as amostras sanguíneas foram centrifugadas e a fração plasmática analisada quanto à concentração de composto teste por LCMS. Os dados de exposição oral adquiridos a partir destes estudos são mostrados abaixo: Tabela 15: Dados de Exposição Oral

Claims (8)

1. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado de: e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreende: (i) um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) pelo menos um veí-culo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na medicina.
4. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, em que a atividade de cali- creína plasmática está implicada.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada é selecionada de acuidade visual compro-metida, retinopatia diabética, edema macular diabético, angioedema hereditário, diabetes, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, car- diomiopatia, neuropatia, doença inflamatória do intestino, artrite, infla-mação, choque séptico, hipotensão, câncer, sínrome da angústia res-piratória do adulto, coagulação intravascular disseminada, cirurgia de desvio cardiopulmonar e sangramento de cirurgia pós-operativa.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada é permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada é edema macular hereditário.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada é angioedema hereditário.
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