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JP5461398B2 - 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物 - Google Patents

含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物 Download PDF

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JP5461398B2 JP2010519777A JP2010519777A JP5461398B2 JP 5461398 B2 JP5461398 B2 JP 5461398B2 JP 2010519777 A JP2010519777 A JP 2010519777A JP 2010519777 A JP2010519777 A JP 2010519777A JP 5461398 B2 JP5461398 B2 JP 5461398B2
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Description

本発明は、医薬として有用な新規な含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩；それを有効成分として含有する医薬組成物；または、その薬剤的な有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療もしくは予防のための方法等に関する。
脂肪細胞における脂肪分解（lypolysis）は、トリグリセリド（TG）、低比重リポタンパク（LDL）等の上昇を引き起こすことが知られ（例えば、非特許文献１参照）、そのような血中脂質レベルの異常は、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム等を引き起こす。したがって、脂肪細胞における脂肪分解の抑制は、血中脂質レベルの制御、例えば、（i）高密度リポタンパク（HDL）の上昇、または、(ii)総コレステロール（TC）、低比重リポタンパク（LDL）、超低比重リポタンパク（VLDL）、非エステル化脂肪酸（NEFA）、もしくは、トリグリセリド（TG）の低下、に有用である。脂肪分解抑制活性を有する化合物は、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症（dislipidaemia）、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症等の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少に有用であると期待される（例えば、特許文献７のExample E、または、特許文献８のExample ４参照）。
血中脂質レベルの制御作用を有するアントラニル酸誘導体が知られている（例えば、特許文献１乃至７参照）。しかしながら、本発明の化合物は、アミド基の結合するヘテロシクリル環の構造において上記のアントラニル酸誘導体と異なる。
国際公開第２００６／０５２５５５号パンフレット（ＵＳ２００７／０２９９１０１） 国際公開第２００６／０５７９２２号パンフレット（ＵＳ２００７／０２８１９６９） 国際公開第２００７／００２５５７号パンフレット（ＵＳ２００６／０２９３３６４） 国際公開第２００７／０９２３６４号パンフレット（ＵＳ２００９／００６２２６９） 国際公開第２００７／１２０５７５号パンフレット 国際公開第２００６／０８５１１３号パンフレット（ＵＳ２００８／０２００４６８） 国際公開第２００７／０１５７４４号パンフレット 国際公開第２００６／０５２５６９号パンフレット
Havel RJ., Metabo Clin Exp, 1961, 第10巻, p1031-1036
本発明者等は、優れた血中脂質レベルの制御作用を有する化合物の研究を行い、特定の構造を有する含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩が、脂肪分解抑制活性、血中脂質レベルの制御作用（例えば、NEFAもしくはTGの低下作用）、in vivo活性、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、血中濃度、バイオアベイラビリティー（BA）、組織移行性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性［例えば、紅潮（flushing）］等の点で優れた性質を有し、医薬（好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための医薬）として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。
本発明は、医薬として有用な新規な含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩；
含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症（dislipidaemia）、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための医薬組成物、さらに好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬組成物；
疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬組成物の製造のための含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物（好適には、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための方法；および、
含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
本発明は、一つの側面において以下を提供する。
（１）一般式（I）

［式中、Ｘを含むＡは、含窒素５員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し、ただし、Ａがチアゾリル基である場合を除き、
Ｒ1は、カルボキシ基、カルボキシメチル基、または、テトラゾリル基を示し、
Ｒ2は、独立して置換基群αから選択される基を示し、
Ｒ3は、独立して、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル基、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、置換フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）を示し、
ｍは、０、１、２、または、３を示し、
ｎは、０または１を示し、ただし、ｍが３であるとき、ｎは０であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7は、独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し、
Ｂは、ナフチル基、置換ナフチル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、９乃至１０員芳香族へテロシクリル基、置換９乃至１０員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、または、式（II）
［式中、Ｂ1およびＢ2は、独立して、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）を示す］を有する基を示し、
置換基群αは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシ基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（２）Ａが、ピロリル基であり、Ｘが、炭素原子である、（１）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（３）（１）において、一般式（I-1）
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（４）（１）において、一般式（I-3）
［式中、Ｒ8aは、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、または、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基を示し、
Ｒ2aは、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基を示し、
ｋは、０、１、または、２を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）Ｒ8aが、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、または、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、
Ｒ2aが、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル基、シアノ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、
ｋが、０または１である、（４）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（６）Ｒ8aが、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
ｋが、０である、（４）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（７）Ｒ8aが、エチル基であり、
ｋが、０である、（４）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（８）（１）において、一般式（I-4）
［式中、Ｒ3aは、フェニル(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基、または、置換フェニル(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群α１から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
置換基群α１は、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（９）Ｒ3aが、フェニルメチル基、または、置換フェニルメチル基（当該置換基は、独立して置換基群α２から選択される１乃至３個の基を示す）であり、
置換基群α２は、メチル基、トリフルオロメチル基、および、フルオロ基からなる群を示す、（８）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１０）（１）において、一般式（I-2）
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（１１）（１）において、一般式（I-5）
［式中、Ｒ8bは、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、または、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（１２）Ｒ8bが、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である、（１１）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１３）Ｒ1が、カルボキシ基である、（１）乃至（１２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１４）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7が、独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）乃至（１３）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１５）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7が、独立して、水素原子またはフルオロ基である、（１）乃至（１３）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１６）Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素原子またはフルオロ基であり、Ｒ6およびＲ7が、水素原子である、（１）乃至（１３）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１７）Ｂが、ナフチル基または置換ナフチル基（当該置換基は、独立して置換基群α３から選択される１乃至３個の基を示す）であり、
置換基群α３は、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１８）Ｂが、式（IIa）
［式中、Ｂ1aは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α４から選択される１乃至３個の基を示す）、５員芳香族へテロシクリル基、または、置換５員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群α４から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
Ｂ2aは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α５から選択される１乃至３個の基を示す）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、独立して置換基群α５から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
置換基群α４は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示し、
置換基群α５は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示す］を有する基である、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１９）Ｂが、式（IIb）
［式中、Ｂ1bは、含窒素５員芳香族へテロシクリル基、または、置換含窒素５員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群α６から選択される１乃至２個の基を示す）を示し、
Ｂ2bは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α７から選択される１乃至２個の基を示す）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、独立して置換基群α７から選択される１乃至２個の基を示す）を示し、
置換基群α６は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、(Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル基、(Ｃ1−Ｃ2アルキル)カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示し、
置換基群α７は、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ヒドロキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２０）Ｂが、式（IIc）
［式中、Ｂ1cは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基（当該置換基は、独立して置換基群α８から選択される１個の基を示す）を示し、
Ｂ2cは、フェニル基、または、４−ヒドロキシフェニル基を示し、
置換基群α８は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、シクロプロピル基、メチルカルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２１）Ｂが、式（IId）
［式中、Ｂ1dは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基（当該置換基は、置換基群α９から選択される１個の基を示す）を示し、
置換基群α９は、メチル基、エチル基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２２）４−{３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５―イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[−４−クロロ−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[４−エチル−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[４−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸、および；
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
からなる群より選択される、（１）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
本発明において、上記（２２）に示された実施例１３、２２、２５、３３、３５、３８、３９、４０、４１、４６、６２、および、６３の化合物は好適である。
本発明の一般式（I）において上記（１）乃至（２１）に示された各基の任意の組合せは好適であり、例えば、下記の組合せは好適である。
（２３）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（４）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１４）；Ｂ：（１８）。
（２４）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（５）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１５）；Ｂ：（１９）。
（２５）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（６）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１６）；Ｂ：（２０）。
（２６）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（７）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１６）；Ｂ：（２１）。
（２７）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（７）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１６）；Ｂ：（１７）。
また、本発明は、一つの側面において以下を提供する。
（２８）（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２９）高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための（２８）に記載された医薬組成物。
（３０）異常脂質血症の治療もしくは予防のための（２８）に記載された医薬組成物。
（３１）脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための（２８）に記載された医薬組成物。
（３２）疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
（３３）疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、（３２）に記載された使用。
（３４）疾患が、異常脂質血症である、（３２）に記載された使用。
（３５）疾患が、脂質代謝異常症である、（３２）に記載された使用。
（３６）（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療もしくは予防のための方法。
（３７）疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、（３６）に記載された方法。
（３８）疾患が、異常脂質血症である、（３６）に記載された方法。
（３９）疾患が、脂質代謝異常症である、（３６）に記載された方法。
（４０）疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（４１）（４０）において、疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（４２）（４０）において、疾患が、異常脂質血症である、（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（４３）（４０）において、疾患が、脂質代謝異常症である、（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。

本発明の一般式（I）において、「含窒素５員芳香族へテロシクリル基」は、１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個の原子を含有してもよい５員芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり得る。Ａにおける含窒素５員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、または、イソチアゾリル基であり、より好適には、ピロリル基、ピラゾリル基、または、イミダゾリル基であり、さらに好適には、ピロリル基またはピラゾリル基であり、最も好適には、ピロリル基である。
「５乃至６員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至４個の原子を含有する５乃至６員芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピラジニル基であり得る。Ｒ3およびＲ3aにおける５乃至６員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、ピリジル基である。Ｂ1における５乃至６員芳香族へテロシクリル基は、好適には、５員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり、さらに好適には、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり、さらにより好適には、イソキサゾリル基またはチアゾリル基である。Ｂ2における５乃至６員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、フリル基、チエニル基、または、ピリジル基であり、さらに好適には、ピリジル基である。
「フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基」は、１個のフェニル基で置換された下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、例えば、フェニルメチル基（ベンジル基）、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、または、フェニルヘキシル基であり得、好適には、フェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、フェニル(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基であり、最も好適には、フェニルメチル基である。
「５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基」は、１個の上記５乃至６員芳香族へテロシクリル基で置換された下記Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、好適には、５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基であり、さらに好適には、ピロリルメチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、ピリジルメチル基、または、ピリジルエチル基であり、さらにより好適には、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、または、ピリジルメチル基である。
「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２,２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、２−エチル−１−ブチル基、２,２−ジメチル−１−ブチル基、または、２,３−ジメチル−１−ブチル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適には、メチル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるＣ1−Ｃ6アルキル基は、好適には、Ｃ1−Ｃ5アルキル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキル基であり、最も好適には、エチル基である。
「ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基」は、同一または異なる１乃至７個の下記ハロゲノ基で置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−ヨードエチル基、２,２−ジフルオロエチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、３,３,３−トリフルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４,４,４−トリフルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、５,５,５−トリフルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基、または、６,６,６−トリフルオロヘキシル基であり得、好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）であり、さらにより好適には、トリフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、または、ペンタフルオロエチル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基は、好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ5アルキル)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、さらに好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）であり、さらにより好適には、ハロゲノ(Ｃ2−Ｃ4アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）である。
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたヒドロキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２,２−ジメチル−１−ブトキシ基、または、２,３−ジメチル−１−ブトキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、好適には、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、さらに好適には、Ｃ2−Ｃ4アルコキシ基である。
「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり、より好適には、フルオロ基またはクロロ基であり、最も好適には、フルオロ基である。
「９乃至１０員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至４個の原子を含有する９乃至１０員芳香族複素環基を示し、例えば、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得、好適には、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基である。
「ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基」は、１個のヒドロキシ基で置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ(１−プロピル)基、ヒドロキシ(２−プロピル)基、ヒドロキシ(１−ブチル)基、ヒドロキシ(２−ブチル)基、ヒドロキシ(２−メチル−１−プロピル)基、ヒドロキシ(２−メチル−２−プロピル)基、ヒドロキシ(１−ペンチル)基、または、ヒドロキシ(１−ヘキシル)基であり得、好適には、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基は、好適には、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ5アルキル)基であり、より好適には、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、さらに好適には、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ4アルキル)基である。
「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、または、メトキシヘキシル基であり得、好適には、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ）−(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおける（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基は、好適には、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）−(Ｃ1−Ｃ5アルキル)基であり、より好適には、（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ）−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、さらに好適には、（Ｃ1−Ｃ2アルコキシ）−(Ｃ2−Ｃ4アルキル)基である。
「(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基」は、１個の下記Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基で置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロプロピルブチル基、シクロブチルブチル基、シクロプロピルペンチル基、または、シクロプロピルヘキシル基であり得、好適には、(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、(Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基は、好適には、(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ5アルキル)基であり、より好適には、(Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基であり、さらに好適には、(Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル)−(Ｃ2−Ｃ4アルキル)基である。
「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」は、３乃至８個の炭素原子を有する環状アルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、または、シクロオクチル基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル基であり、さらに好適には、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を示し、１個以上の炭素−炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ヘキセニル基、または、３−メチル−２−ペンテニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルケニル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるＣ2−Ｃ6アルケニル基は、好適には、Ｃ2−Ｃ5アルケニル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基である。
「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を示し、１個以上の炭素−炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、または、１−ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルキニル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるＣ2−Ｃ6アルキニル基は、好適には、Ｃ2−Ｃ5アルキニル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基である。
「ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)基」は、１乃至７個の上記ハロゲノ基で置換された上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基を示し、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ヨードエトキシ基、２,２−ジフルオロエトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３,３,３−トリフルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、４,４,４−トリフルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、５,５,５−トリフルオロペンチルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基、または、６,６,６−トリフルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）であり、さらにより好適には、トリフルオロメトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、または、ペンタフルオロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルオロメトキシ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)基は、好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ5アルコキシ)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)基であり、さらに好適には、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）であり、さらにより好適には、ハロゲノ(Ｃ2−Ｃ4アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）である。
「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたメルカプト基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、２−メチル−１−プロピルチオ基、２−メチル−２−プロピルチオ基、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、１−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基、３−ヘキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、２,２−ジメチル−１−ブチルチオ基、または、２,３−ジメチル−１−ブチルチオ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1−Ｃ6アルキルチオ基は、好適には、Ｃ1−Ｃ5アルキルチオ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基であり、さらに好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキルチオ基である。
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたスルフィニル基（-SO-）を示し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１−プロピルスルフィニル基、２−プロピルスルフィニル基、１−ブチルスルフィニル基、２−ブチルスルフィニル基、２−メチル−１−プロピルスルフィニル基、２−メチル−２−プロピルスルフィニル基、１−ペンチルスルフィニル基、２−ペンチルスルフィニル基、３−ペンチルスルフィニル基、２−メチル−２−ブチルスルフィニル基、３−メチル−２−ブチルスルフィニル基、１−ヘキシルスルフィニル基、２−ヘキシルスルフィニル基、３−ヘキシルスルフィニル基、２−メチル−１−ペンチルスルフィニル基、３−メチル−１−ペンチルスルフィニル基、２−エチル−１−ブチルスルフィニル基、２,２−ジメチル−１−ブチルスルフィニル基、または、２,３−ジメチル−１−ブチルスルフィニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルフィニル基であり、最も好適には、メチルスルフィニル基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基は、好適には、Ｃ1−Ｃ5アルキルスルフィニル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル基であり、さらに好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキルスルフィニル基である。
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたスルホニル基（-SO2-）を示し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、１−プロパンスルホニル基、２−プロパンスルホニル基、１−ブタンスルホニル基、２−ブタンスルホニル基、２−メチル−１−プロパンスルホニル基、２−メチル−２−プロパンスルホニル基、１−ペンタンスルホニル基、２−ペンタンスルホニル基、３−ペンタンスルホニル基、２−メチル−２−ブタンスルホニル基、３−メチル−２−ブタンスルホニル基、１−ヘキサンスルホニル基、２−ヘキサンスルホニル基、３−ヘキサンスルホニル基、２−メチル−１−ペンタンスルホニル基、３−メチル−１−ペンタンスルホニル基、２−エチル−１−ブタンスルホニル基、２,２−ジメチル−１−ブタンスルホニル基、または、２,３−ジメチル−１−ブタンスルホニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルホニル基であり、最も好適には、メタンスルホニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおけるＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基は、好適には、Ｃ1−Ｃ5アルキルスルホニル基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル基であり、さらに好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキルスルホニル基である。
「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基、２−プロピルアミノ基、１−ブチルアミノ基、２−ブチルアミノ基、２−メチル−１−プロピルアミノ基、２−メチル−２−プロピルアミノ基、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、１−ヘキシルアミノ基、２−ヘキシルアミノ基、または、３−ヘキシルアミノ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ基であり、最も好適には、メチルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基は、好適には、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基であり、さらに好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノ基である。
「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基［例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ基等］、メチルブチルアミノ基［例えば、Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノ基等］、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基[例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ基等]、エチルブチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、または、ジヘキシルアミノ基であり得、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノ基であり、最も好適には、ジメチルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基は、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ5アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、ジ(Ｃ2−Ｃ4アルキル)アミノ基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基」は、１個の下記(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、１−プロピルカルボニルアミノ基、２−プロピルカルボニルアミノ基、１−ブチルカルボニルアミノ基、２−ブチルカルボニルアミノ基、２−メチル−１−プロピルカルボニルアミノ基、２−メチル−２−プロピルカルボニルアミノ基、１−ペンチルカルボニルアミノ基、２−ペンチルカルボニルアミノ基、３−ペンチルカルボニルアミノ基、２−メチル−２−ブチルカルボニルアミノ基、３−メチル−２−ブチルカルボニルアミノ基、１−ヘキシルカルボニルアミノ基、２−ヘキシルカルボニルアミノ基、３−ヘキシルカルボニルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルカルボニルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルカルボニルアミノ基、２−エチル−１−ブチルカルボニルアミノ基、２,２−ジメチル−１−ブチルカルボニルアミノ基、または、２,３−ジメチル−１−ブチルカルボニルアミノ基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキル)カルボニルアミノ基であり、最も好適には、メチルカルボニルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個における(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基は、好適には、(Ｃ1−Ｃ5アルキル)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基であり、さらに好適には、(Ｃ2−Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基」は、１個の下記(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、１−プロポキシカルボニルアミノ基、２−プロポキシカルボニルアミノ基、１−ブトキシカルボニルアミノ基、２−ブトキシカルボニルアミノ基、２−メチル−１−プロポキシカルボニルアミノ基、２−メチル−２−プロポキシカルボニルアミノ基、１−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、２−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、３−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、２−メチル−２−ブトキシカルボニルアミノ基、３−メチル−２−ブトキシカルボニルアミノ基、１−ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、２−ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、３−ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルオキシカルボニルアミノ基、２−エチル−１−ブトキシカルボニルアミノ基、２,２−ジメチル−１−ブトキシカルボニルアミノ基、または、２,３−ジメチル−１−ブトキシカルボニルアミノ基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)カルボニルアミノ基であり、最も好適には、メトキシカルボニルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個における(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基は、好適には、(Ｃ1−Ｃ5アルコキシ)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノ基であり、さらに好適には、(Ｃ2−Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノ基である。
「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、１−プロパンスルホニルアミノ基、２−プロパンスルホニルアミノ基、１−ブタンスルホニルアミノ基、２−ブタンスルホニルアミノ基、２−メチル−１−プロパンスルホニルアミノ基、２−メチル−２−プロパンスルホニルアミノ基、１−ペンタンスルホニルアミノ基、２−ペンタンスルホニルアミノ基、３−ペンタンスルホニルアミノ基、２−メチル−２−ブタンスルホニルアミノ基、３−メチル−２−ブタンスルホニルアミノ基、１−ヘキサンスルホニルアミノ基、２−ヘキサンスルホニルアミノ基、３−ヘキサンスルホニルアミノ基、２−メチル−１−ペンタンスルホニルアミノ基、３−メチル−１−ペンタンスルホニルアミノ基、２−エチル−１−ブタンスルホニルアミノ基、２,２−ジメチル−１−ブタンスルホニルアミノ基、または、２,３−ジメチル−１−ブタンスルホニルアミノ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルホニルアミノ基であり、最も好適には、メタンスルホニルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基は、好適には、Ｃ1−Ｃ5アルキルスルホニルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基であり、さらに好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、１−プロピルカルボニル基、２−プロピルカルボニル基、１−ブチルカルボニル基、２−ブチルカルボニル基、２−メチル−１−プロピルカルボニル基、２−メチル−２−プロピルカルボニル基、１−ペンチルカルボニル基、２−ペンチルカルボニル基、３−ペンチルカルボニル基、２−メチル−２−ブチルカルボニル基、３−メチル−２−ブチルカルボニル基、１−ヘキシルカルボニル基、２−ヘキシルカルボニル基、３−ヘキシルカルボニル基、２−メチル−１−ペンチルカルボニル基、３−メチル−１−ペンチルカルボニル基、２−エチル−１−ブチルカルボニル基、２,２−ジメチル−１−ブチルカルボニル基、または、２,３−ジメチル−１−ブチルカルボニル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキル)カルボニル基であり、最も好適には、メチルカルボニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基は、好適には、(Ｃ1−Ｃ5アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基であり、さらに好適には、(Ｃ2−Ｃ4アルキル)カルボニル基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロポキシカルボニル基、２−プロポキシカルボニル基、１−ブトキシカルボニル基、２−ブトキシカルボニル基、２−メチル−１−プロポキシカルボニル基、２−メチル−２−プロポキシカルボニル基、１−ペンチルオキシカルボニル基、２−ペンチルオキシカルボニル基、３−ペンチルオキシカルボニル基、２−メチル−２−ブトキシカルボニル基、３−メチル−２−ブトキシカルボニル基、１−ヘキシルオキシカルボニル基、２−ヘキシルオキシカルボニル基、３−ヘキシルオキシカルボニル基、２−メチル−１−ペンチルオキシカルボニル基、３−メチル−１−ペンチルオキシカルボニル基、２−エチル−１−ブトキシカルボニル基、２,２−ジメチル−１−ブトキシカルボニル基、または、２,３−ジメチル−１−ブトキシカルボニル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)カルボニル基であり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基は、好適には、(Ｃ1−Ｃ5アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルコキシ)カルボニル基であり、さらに好適には、(Ｃ2−Ｃ4アルコキシ)カルボニル基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、１−プロピルアミノカルボニル基、２−プロピルアミノカルボニル基、１−ブチルアミノカルボニル基、２−ブチルアミノカルボニル基、２−メチル−１−プロピルアミノカルボニル基、２−メチル−２−プロピルアミノカルボニル基、１−ペンチルアミノカルボニル基、２−ペンチルアミノカルボニル基、３−ペンチルアミノカルボニル基、１−ヘキシルアミノカルボニル基、２−ヘキシルアミノカルボニル基、または、３−ヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基であり、最も好適には、メチルアミノカルボニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基は、好適には、(Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ)カルボニル基であり、さらに好適には、(Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノ)カルボニル基である
「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基」は、１個の上記ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基［例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノカルボニル基等］、メチルブチルアミノカルボニル基［例えば、Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル基等］、メチルペンチルアミノカルボニル基、メチルヘキシルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基[例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノカルボニル基等]、エチルブチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、プロピルブチルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、または、ジヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノカルボニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基であり、最も好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおけるジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基は、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ5アルキル)アミノカルボニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノカルボニル基であり、さらに好適には、ジ(Ｃ2−Ｃ4アルキル)アミノカルボニル基である。
「(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基」は、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基で置換されたスルホニル基（-SO2-）を示し、例えば、(メチルアミノ)スルホニル基、(エチルアミノ)スルホニル基、(１−プロピルアミノ)スルホニル基、(２−プロピルアミノ)スルホニル基、(１−ブチルアミノ)スルホニル基、(２−ブチルアミノ)スルホニル基、(２−メチル−１−プロピルアミノ)スルホニル基、(２−メチル−２−プロピルアミノ)スルホニル基、(１−ペンチルアミノ)スルホニル基、(２−ペンチルアミノ)スルホニル基、(３−ペンチルアミノ)スルホニル基、(１−ヘキシルアミノ)スルホニル基、(２−ヘキシルアミノ)スルホニル基、または、（３−ヘキシルアミノ）スルホニル基であり得、好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ)スルホニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ)スルホニル基であり、最も好適には、(メチルアミノ)スルホニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基は、好適には、(Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ)スルホニル基であり、より好適には、(Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ)スルホニル基であり、さらに好適には、(Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノ)スルホニル基である。
「ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基」は、１個の上記ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基で置換されたスルホニル基（-SO2-）を示し、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニル基、(メチルエチルアミノ)スルホニル基、(メチルプロピルアミノ)スルホニル基［例えば、[Ｎ−メチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]スルホニル基等］、(メチルブチルアミノ)スルホニル基［例えば、[Ｎ−(１−ブチル)−Ｎ−メチルアミノ]スルホニル基等］、(メチルペンチルアミノ)スルホニル基、(メチルヘキシルアミノ)スルホニル基、(ジエチルアミノ)スルホニル基、(エチルプロピルアミノ)スルホニル基[例えば、[Ｎ−エチル−Ｎ−(１−プロピル)アミノ]スルホニル基等]、(エチルブチルアミノ)スルホニル基、(ジプロピルアミノ)スルホニル基、(プロピルブチルアミノ)スルホニル基、(ジブチルアミノ)スルホニル基、(ジペンチルアミノ)スルホニル基、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニル基であり得、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノスルホニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)アミノスルホニル基であり、最も好適には、(ジメチルアミノ)スルホニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおけるジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基は、好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ5アルキル)アミノスルホニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノスルホニル基であり、さらに好適には、ジ(Ｃ2−Ｃ4アルキル)アミノスルホニル基である。
ｍおよびｎは、それぞれＲ2およびＲ3の数を示す。ｍは、０、１、２、または、３を示し、好適には、０、１、または、２であり、より好適には、１または２であり、最も好適には、１である。ｎは、０または１を示す。好適には、ｍが１または２であるときｎは０であり、ｍが０であるときｎは１である。ｍが３であるとき、ｎは０である。
Ｘは、Ａを形成する原子であり、炭素原子または窒素原子を示し、好適には、炭素原子である。
一般式（I）において、式（III）
を有する基は、好適には、式（III-1）または（III-2）
を有する基であり、より好適には、式（III-3）、（III-4）、または（III-5）
を有する基であり、さらに好適には、式（III-3）または（III-4）を有する基であり、最も好適には、式（III-3）を有する基である。
また、一般式（I）において、上記式（III）を有する基は、好適には、式（III-6）、（III-7）、または（III-8）
を有する基であり、さらに好適には、式（III-6）または（III-7）を有する基であり、最も好適には、式（III-6）を有する基である。
本発明の一般式（I）を有する化合物は酸性基を有し、塩基と組合わされて塩を形成することができ、これらの塩は、本発明に包含される。これらの塩は、例えば、金属塩、無機アミン塩、有機アミン塩、または、アミノ酸塩であり得る。金属塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッケル塩；または、コバルト塩であり得る。無機アミン塩は、例えば、アンモニウム塩であり得る。有機アミン塩は、例えば、モルホリン塩、グルコサミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジン塩、または、テトラメチルアンモニウム塩であり得る。アミノ酸塩は、例えば、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、または、アスパラギン酸塩であり得る。
本発明の一般式（I）を有する化合物が塩基性基を有する場合、酸と組合わされて塩を形成することができ、これらの塩は、本発明に包含される。これらの塩は、例えば、無機酸塩、有機酸塩、または、スルホン酸塩であり得る。無機酸塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、または、リン酸塩であり得る。有機酸塩は、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、フタル酸塩、または、トリフルオロ酢酸塩であり得る。スルホン酸塩は、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、炭素−炭素二重結合等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）または幾何異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素−１４（14Ｃ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）などである。放射性の同位体原子で標識された化合物は、疾患の治療または予防薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。
本発明の一般式（I）を有する化合物は、以下のＡ法からＴ法にしたがって製造することができる。以下、一般式（I）を有する化合物を化合物（I）ともいう。他の式の場合も同様である。




















上記Ａ法からＴ法の化合物の構造式において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7および、Ｂは、式（I）におけるものと同意義を示し、Ｂaは、Ｂのうちヒドロキシ基を有する基からヒドロキシ基を除いた部分を示し、Ｂbは、Ｂ2のうちヒドロキシ基を有する基からヒドロキシ基を除いた部分を示し、Ｒaは、Ｒ2またはＲ3と同意義を示し（但し、窒素原子に結合できない基を除く）、ＲbおよびＲcは、Ｒ2またはＲ3と同意義を示し、Ｒdは、Ｒdに結合するメチレン基と一緒となってＲ2またはＲ3と同意義を示し、Ｒeは、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒfは、置換基群αより選択され、かつ、パラジウム触媒存在下での炭素−炭素結合形成反応に使用され得る基（例えば、ビニル基、シクロプロピル基など）を示し、ＲgおよびＲhは、独立して、置換基群αより選択される基を示し、Ｒiは、水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘaは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、または、p−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｘbは、ブロモ基、ヨード基、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Alyは、アリル基を示し、Bnは、ベンジル基を示し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基を示し、tBuは、２−メチル−２−プロピル基を示し、PMBは、p−メトキシベンジル基を示す。
下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような周知の方法にしたがって行うことができる。
下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これらの混合物からなる。
下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン、２,６−ジ(tert−ブチル)−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ−５−エン（DBN）、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（DABCO）、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（DBU）のような有機アミンからなる。
下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において、各工程の目的化合物は、反応終了後、周知の方法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、再結晶、再沈澱、シリカゲルカラムクロマトグラフィーのような周知の方法にしたがって精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
（Ａ法）
Ａ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ia）または（Ib）を製造する方法である。
（Ａ−１工程）
Ａ−１工程は、化合物（１）を塩基の存在下にて、化合物（２）と反応させる工程である。化合物（１）および化合物（２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。Ａ−１工程において、塩基の代わりに過剰量の化合物（２）を用いることもできる。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルまたはt−ブチルメチルエーテルである。
反応温度は、好適には、−２０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、化合物（３）を化合物（４）と反応させる工程である。化合物（４）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、Ａ−２工程で得られた化合物を塩基で処理する工程である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ａ−４工程）
Ａ−４工程は、化合物（５）を酸で処理する工程である。
使用される酸は、好適には、塩酸である。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、１,４−ジオキサンである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ａ−５工程）
Ａ−５工程は、化合物（６）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。化合物（７ａ）は、公知であるか、公知の化合物から容易に製造することができるか、または、Ｉ法、Ｊ法もしくはＫ法により製造することができる。
使用される縮合剤は、カルボキシ基のアミド化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HBTU）のようなテトラメチルウロニウム化合物であり、最も好適には、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートである。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至６時間である。
（Ａ−６工程）
Ａ−６工程は、化合物（８）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、または、これらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。Ａ−６工程は、水の存在下にて行われる。
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ａ−７工程）
Ａ−７工程は、化合物（Ia）におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
使用される試薬は、メトキシ基をヒドロキシ基に変換し得るものであれば限定はなく、好適には、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素のようなハロゲン化ホウ素、または、ヨウ化トリメチルシリルであり、最も好適には、三臭化ホウ素である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
Ａ法において、化合物（７ａ）の代わりに化合物（７）
を用いることにより、化合物（I）に包含される化合物（Im）
を製造することができる。

（Ｂ法）
Ｂ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ib）を製造する方法である。
（Ｂ−１工程）
Ｂ−１工程は、化合物（５）を塩基の存在下にて、化合物（９）と反応させる工程である。化合物（９）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
Ｂ−１工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｂ−２工程）
Ｂ−２工程は、酸の存在下にて化合物（１０）をシラン化合物で処理して、化合物（１０）のp−メトキシベンジル基を除去する工程である。
使用されるシラン化合物は、p−メトキシベンジル基を除去し得るものであれば限定はなく、好適には、トリアルキルシランであり、最も好適には、トリエチルシランである。
使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、−２０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｂ−３工程）
Ｂ−３工程は、Ｂ−２工程で得られた化合物を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｂ−３工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｃ法）
Ｃ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ic）または（Id）を製造する方法である。
（Ｃ−１工程）
Ｃ−１工程は、化合物（１１）を塩基の存在下にて、アミノアセトニトリルと反応させる工程である。化合物（１１）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至６時間である。
（Ｃ−２工程）
Ｃ−２工程は、化合物（１２）を塩基で処理する工程である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、ナトリウムエトキシドである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、６時間乃至３日間である。
Ｃ−２工程において、化合物（１３）は、フリー体のアミンとして得ることもできる。
（Ｃ−３工程）
Ｃ−３工程は、化合物（１３）を塩基の存在下にて、ジtert−ブチル ジカーボネートと反応させる工程である。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンおよび４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンの混合物である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、−２０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｃ−４工程）
Ｃ−４工程は、化合物（１４）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（１５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、ニトリル類またはアミド類であり、より好適には、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至２時間である。
（Ｃ−５工程）
Ｃ−５工程は、化合物（１６）を酸で処理して、化合物（１６）のtert−ブトキシカルボニル基を除去する工程である。
使用される酸は、好適には、塩化水素の有機溶媒溶液であり、最も好適には、塩化水素−酢酸エチル溶液である。
使用される溶媒は、好適には、エステル類であり、最も好適には、酢酸エチルである。
反応温度は、好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
Ｃ−５工程において、化合物（１７）は、フリー体のアミンとして得ることもできる。
（Ｃ−６工程）
Ｃ−６工程は、化合物（１７）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
Ｃ−６工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｃ−７工程）
Ｃ−７工程は、化合物（１８）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｃ−７工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｃ−８工程）
Ｃ−８工程は、化合物（Ic）におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｃ−８工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｃ法における化合物（１７）から化合物（Id）の製造は、化合物（９）を用いてＢ法と同様の方法にしたがって行うこともできる。
Ｃ法において、化合物（７ａ）の代わりに化合物（７）を用いることにより、化合物（I）に包含される化合物（In）
を製造することができる。

（Ｄ法）
Ｄ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ie）または（If）を製造する方法である。
（Ｄ−１工程）
Ｄ−１工程は、化合物（１９）を酸の存在下にて、化合物（２）と反応させる工程である。化合物（１９）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｄ−２工程）
Ｄ−２工程は、化合物（２０）を化合物（２１）と反応させる工程である。化合物（２１）は、酢酸ビニルを臭素と反応させることにより製造することができる。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｄ−３工程）
Ｄ−３工程は、化合物（２２）を無水酢酸の存在下にて、硝酸で処理する工程である。
使用される溶媒は、好適には、無水酢酸である。
反応温度は、好適には、−２０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至６時間である。
（Ｄ−４工程）
Ｄ−４工程は、化合物（２３）をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下での還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、より好適には、パラジウム−炭素または水酸化パラジウム−炭素である。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｄ−５工程）
Ｄ−５工程は、化合物（２４）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
Ｄ−５工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｄ−６工程）
Ｄ−６工程は、化合物（２５）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｄ−６工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｄ−７工程）
Ｄ−７工程は、化合物（Ie）におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｄ−７工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｄ法における化合物（２４）から化合物（If）の製造は、化合物（９）を用いてＢ法と同様の方法にしたがって行うこともできる。

（Ｅ法）
Ｅ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ig）または（Ih）を製造する方法である。
（Ｅ−１工程）
Ｅ−１工程は、化合物（２６）をアルミニウム化合物の存在下にて、化合物（２７）と反応させる工程である。化合物（２６）および化合物（２７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用されるアルミニウム化合物は、Friedel−Crafts反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムのようなハロゲン化アルミニウムであり、最も好適には、塩化アルミニウムである。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、１,２−ジクロロエタンである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｅ−２工程）
Ｅ−２工程は、化合物（２８）を酸の存在下にて、シラン化合物で還元する工程である。
使用されるシラン化合物は、カルボニル基を還元し得るものであれば限定はなく、好適には、トリアルキルシランであり、最も好適には、トリエチルシランである。
使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
使用される溶媒は、好適には、トリフルオロ酢酸である。
反応温度は、好適には、−２０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｅ−３工程）
Ｅ−３工程は、化合物（２９）を塩基の存在下にて、化合物（３０）と反応させる工程である。化合物（３０）は、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、tert−ブトキシカルボニル基を除去することにより製造することができる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−２０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｅ−４工程）
Ｅ−４工程は、化合物（３１）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。Ｅ−４工程は、水の存在下にて行われる。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｅ−５工程）
Ｅ−５工程は、化合物（３２）を塩基の存在下にて、化合物（９）と反応させる工程である。
Ｅ−５工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｅ−６工程）
Ｅ−６工程は、酸の存在下にて化合物（Ig）をシラン化合物で処理して、化合物（Ig）のp−メトキシベンジル基を除去する工程である。
Ｅ−６工程は、Ｂ−２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｆ法）
Ｆ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ii）または（Ij）を製造する方法である。
（Ｆ−１工程）
Ｆ−１工程は、化合物（３３）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（３３）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
Ｆ−１工程は、Ｃ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｆ−２工程）
Ｆ−２工程は、化合物（３４）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
Ｆ−２工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｆ−３工程）
Ｆ−３工程は、化合物（３５）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｆ−３工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｆ−４工程）
Ｆ−４工程は、化合物（Ii）におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｆ−４工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｆ法における化合物（３４）から化合物（Ij）の製造は、化合物（９）を用いてＢ法と同様の方法にしたがって行うこともできる。
Ｆ法と同様の方法にしたがって、化合物（３３ａ）および化合物（７ａ）の代わりに、それぞれ化合物（３３）
および化合物（７）を用いることにより、化合物（I）を製造することができる。

（Ｇ法）
Ｇ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ij）を製造する方法である。
（Ｇ−１工程）
Ｇ−１工程は、化合物（３３）を塩基の存在下にて、化合物（３６）と反応させる工程である。化合物（３６）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
Ｇ−１工程は、Ｃ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｇ−２工程）
Ｇ−２工程は、化合物（３７）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
Ｇ−２工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｇ−３工程）
Ｇ−３工程は、化合物（３８）のベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下でのベンジル基の除去反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム−硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、最も好適には、水酸化パラジウムである。
使用される溶媒は、好適には、酢酸である。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｇ−４工程）
Ｇ−４工程は、化合物（３９）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。
Ｇ−４工程は、Ｃ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｇ−５工程）
Ｇ−５工程は、化合物（３５）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｇ−５工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｇ−６工程）
Ｇ−６工程は、Ｇ−５工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｇ−６工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｇ−５工程およびＧ−６工程において、化合物（３５）をＡ−７工程と同様の方法にしたがって反応させることにより化合物（Ij）が得られる場合もある。

（Ｈ法）
Ｈ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ik）を製造する方法である。
（Ｈ−１工程）
Ｈ−１工程は、化合物（４０）を酸の存在下にて、エステル化する工程である。化合物（４０）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される酸は、カルボキシ基のエステル化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、無機酸であり、最も好適には、硫酸である。
使用される溶媒は、好適には、メタノールである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｈ−２工程）
Ｈ−２工程は、化合物（４１）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。
Ｈ−２工程は、Ｃ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｈ−３工程）
Ｈ−３工程は、化合物（４２）をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。
Ｈ−３工程は、Ｄ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｈ−３工程において、化合物（４３）は、フリー体のアミンとして得ることもできる。
（Ｈ−４工程）
Ｈ−４工程は、化合物（４３）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
Ｈ−４工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｈ−５工程）
Ｈ−５工程は、化合物（４４）におけるメトキシカルボニル基およびメトキシ基をそれぞれカルボキシ基およびヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｈ−５工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｈ法における化合物（４３）から化合物（Ik）の製造は、化合物（９）を用いてＢ法と同様の方法にしたがって行うこともできる。
Ｈ法において、化合物（７ａ）の代わりに化合物（７）を用いることにより、化合物（I）に包含される化合物（Io）
を製造することができる。

（Ｉ法）
Ｉ法は、化合物（７）に包含される化合物（７ｂ）を製造する方法である。
（Ｉ−１工程）
Ｉ−１工程は、化合物（４５）をハロゲン化試薬で処理して得られた酸ハライド化合物を、塩基の存在下にて化合物（４６）と反応させる工程である。化合物（４５）および化合物（４６）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用されるハロゲン化試薬は、カルボン酸を酸ハライドへ変換し得るものであれば限定はなく、好適には、オキザリルクロリド、または、チオニルクロリド、チオニルブロミドのようなチオニルハライドであり、最も好適には、オキザリルクロリドである。ハロゲン化試薬としてオキザリルクロリドを用いる場合、好適には、触媒量のジメチルホルムアミドが使用される。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｉ−２工程）
Ｉ−２工程は、化合物（４７）を塩基の存在下にてBurgess Reagentで処理する工程である。Burgess Reagentは、メチル Ｎ−(トリメチルアンモニウムスルホニル)カーバメートを示す（J. Am. Chem. Soc., 1968年, 第90巻, p4744-4745）。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｉ−３工程）
Ｉ−３工程は、化合物（４８）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｉ−３工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｉ法において、化合物（４６ａ）の代わりに化合物（４６）
を用いることにより、化合物（７）に包含される化合物（７ｅ）
を製造することができる。

（Ｊ法）
Ｊ法は、化合物（７）に包含される化合物（７ｃ）を製造する方法である。
（Ｊ−１工程）
Ｊ−１工程は、化合物（４７）を塩基の存在下にてLawesson Reagentで処理する工程である。Lawesson Reagentは、２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィドを示す。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、ピリジンである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｊ−２工程）
Ｊ−２工程は、化合物（４９）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｊ−２工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｊ法において、化合物（４７ａ）の代わりに化合物（４７）
を用いることにより、化合物（７）に包含される化合物（７ｆ）
を製造することができる。
（Ｋ法）
Ｋ法は、化合物（７）に包含される化合物（７ｄ）を製造する方法である。
（Ｋ−１工程）
Ｋ−１工程は、化合物（５０）をパラジウム試薬および塩基の存在下にて、化合物（５１）と反応させる工程である。化合物（５０）および化合物（５１）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用されるパラジウム試薬は、炭素−炭素結合生成反応に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Centuty，2004年，John Wiley & Sons, Inc 等に記載されたパラジウム触媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、または、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)であり、最も好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
化合物（５０）のＢ1がチアゾリル基であるとき、化合物（５０）をＮ−ハロゲノスクシンイミド（好適には、Ｎ−クロロスクシンイミド）で処理することにより、チアゾリル基の４位にハロゲノ基（好適には、クロロ基）を導入することができる。
（Ｋ−２工程）
Ｋ−２工程は、化合物（５２）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｋ−２工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
Ｋ法において、化合物（５１ａ）の代わりに化合物（５１）
を用いることにより、化合物（７）に包含される化合物（７ｇ）
を製造することができる。
（Ｌ法）
Ｌ法は、Ｍ−１工程で用いられる化合物（５５）を製造する方法である。
（Ｌ−１工程）
Ｌ−１工程は、化合物（５３）を塩基の存在下にて、シュウ酸ジエチルと反応させる工程である。化合物（５３）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、ナトリウムエトキシドである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、２乃至２４時間である。
（Ｌ−２工程）
Ｌ−２工程は、Ｌ−２工程で得られた化合物をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｌ−３工程）
Ｌ−３工程は、化合物（５４）を還元する工程である。
使用される還元剤は、エステル基のヒドロキシメチル基への還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、水素化アルミニウム化合物であり、より好適には、水素化アルミニウムリチウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−２０乃至６０℃である。
反応時間は、好適には、１０分間乃至２４時間である。
（Ｌ−４工程）
Ｌ−４工程は、Ｌ−３工程で得られた化合物を酸化する工程である。
使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、二酸化マンガンである。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｍ法）
Ｍ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ip）を製造する方法である。
（Ｍ−１工程）
Ｍ−１工程は、化合物（５６）を亜鉛および１,２−ジブロモエタンの存在下にて、化合物（５７）と反応させる工程である。化合物（５６）は、例えば、Ｌ法により製造することができる。化合物（５７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｍ−２工程）
Ｍ−２工程は、化合物（５８）を塩基の存在下にて、二硫化炭素次いでヨウ化メチルと反応させる工程である。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、DBUである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、１０分間乃至１２時間である。
（Ｍ−３工程）
Ｍ−３工程は、Ｍ−２工程で得られた化合物をラジカル開始試薬の存在下にて、スズ試薬で還元する工程からなる。
使用されるスズ試薬およびラジカル開始試薬は、目的の還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、水素化トリブチルスズおよび２,２’−アゾビスイソブチロニトリルの組合せである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、ベンゼンである。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｍ−４工程）
Ｍ−４工程は、化合物（５９）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｍ−４工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｍ−５工程）
Ｍ−５工程は、化合物（６０）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（６１）と反応させる工程である。化合物（６１）は、Ａ−４工程に準じた方法により製造することができる。
Ｍ−５工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｍ−６工程）
Ｍ−６工程は、化合物（６２）における２個のベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。
Ｍ−６工程は、Ｇ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｎ法）
Ｎ法は、Ｐ−１工程、Ｑ−１工程、Ｒ−１工程、または、その他の工程で用いられる化合物（６７）を製造する方法である。
（Ｎ−１工程）
Ｎ−１工程は、化合物（６３）をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。化合物（６３）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｎ−２工程）
Ｎ−２工程は、Ｎ−１工程で得られた化合物をＮ−クロロスクシンイミドで処理する工程である。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｎ−３工程）
Ｎ−３工程は、化合物（６４）を塩基の存在下にて、化合物（６５）と反応させる工程である。化合物（６５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｎ−４工程）
Ｎ−４工程は、化合物（６６）をトリフェニルホスフィンの存在下にて、四臭化炭素で処理する工程である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｏ法）
Ｏ法は、Ｐ−１工程、Ｑ−１工程、Ｒ−１工程、または、その他の工程で用いられる化合物（７０）を製造する方法である。
（Ｏ−１工程）
Ｏ−１工程は、化合物（６８）を塩基の存在下にて、シュウ酸ジエチルと反応させる工程である。化合物（６８）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
Ｏ−１工程は、Ｌ−１工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｏ−２工程）
Ｏ−２工程は、Ｏ−１工程で得られた化合物をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。
Ｏ−２工程は、Ｌ−２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｏ−３工程）
Ｏ−３工程は、化合物（６９）を還元する工程である。
Ｏ−３工程は、Ｌ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｏ−４工程）
Ｏ−４工程は、Ｏ−３工程で得られた化合物をトリフェニルホスフィンの存在下にて、四臭化炭素で処理する工程である。
Ｏ−４工程は、Ｎ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｐ法）
Ｐ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ip）を製造する方法である。
（Ｐ−１工程）
Ｐ−１工程は、化合物（７１）を銅の存在下にて、化合物（７２）と反応させる工程である。化合物（７１）は、例えば、Ｎ法またはＯ法により製造することができる。化合物（７２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される溶媒は、好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、１５分間乃至１２時間である。
（Ｐ−２工程）
Ｐ−２工程は、化合物（７３）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｐ−２工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｐ−３工程）
Ｐ−３工程は、化合物（７４）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（７５）と反応させる工程である。化合物（７５）は、Ａ−４工程に準じた方法により製造することができる。
Ｐ−３工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｐ−４工程）
Ｐ−４工程は、化合物（７６）におけるアリル基を除去する工程である。
使用される試薬は、アリル基の除去反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびモルホリンの組合せである。
使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｐ−５工程）
Ｐ−５工程は、Ｐ−４工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｐ−５工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｑ法）
Ｑ法は、化合物（I）に包含される化合物（Iq）を製造する方法である。
（Ｑ−１工程）
Ｑ−１工程は、化合物（７１）を塩基の存在下にて、化合物（７７）と反応させる工程である。化合物（７１）は、例えば、Ｎ法またはＯ法により製造することができる。化合物（７７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、カリウムtert−ブトキシドである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｑ−２工程）
Ｑ−２工程は、化合物（７８）を塩基の存在下にて加水分解し、次いで脱炭酸反応を行う工程である。
加水分解に使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類および水の混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
脱炭酸反応は、加水分解後の反応液を酢酸などの酸により酸性にした後、溶媒中加熱により行われる。使用される溶媒は、好適には、ジオキサンおよびキシレンの混合物である。反応温度は、好適には、５０乃至１５０℃である。反応時間は、好適には、１乃至４８時間である。
（Ｑ−３工程）
Ｑ−３工程は、化合物（７９）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（７５）と反応させる工程である。化合物（７５）は、Ａ−４工程に準じた方法により製造することができる。
Ｑ−３工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｑ−４工程）
Ｑ−４工程は、化合物（８０）におけるアリル基を除去する工程である。
Ｑ−４工程は、Ｐ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｑ−５工程）
Ｑ−５工程は、Ｑ−４工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｑ−５工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｒ法）
Ｒ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ir）を製造する方法である。
（Ｒ−１工程）
Ｒ−１工程は、化合物（７１）を塩基の存在下にて、化合物（８１）と反応させる工程である。化合物（７１）は、例えば、Ｎ法またはＯ法により製造することができる。化合物（８１）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、１乃至４８時間である。
（Ｒ−２工程）
Ｒ−２工程は、化合物（８２）を塩基の存在下にて加水分解し、次いで脱炭酸反応を行う工程である。
加水分解に使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類および水の混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間である。
脱炭酸反応は、加水分解後の反応液を酢酸などの酸により酸性にした後、溶媒中加熱により行われる。使用される溶媒は、好適には、加水分解と同一の溶媒である。反応温度は、好適には、５０乃至１５０℃である。反応時間は、好適には、１乃至２４時間である。
（Ｒ−３工程）
Ｒ−３工程は、化合物（７ｄ）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（６１）と反応させる工程である。化合物（６１）は、Ａ−４工程に準じた方法により製造することができる。
Ｒ−３工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｒ−４工程）
Ｒ−４工程は、化合物（８３）におけるベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。
Ｒ−４工程は、Ｇ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｒ−５工程）
Ｒ−５工程は、Ｒ−４工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｒ−５工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｓ法）
Ｓ法は、化合物（I）に包含される化合物（Is）を製造する方法である。
（Ｓ−１工程）
Ｓ−１工程は、化合物（８４）をブロモ化試薬で処理する工程である。化合物（８４）は、例えば、Ｍ−３工程、Ｐ−１工程、Ｑ−２工程、Ｒ−２工程、または、それらに準じた方法により製造することができる。
使用されるブロモ化試薬は、イソキサゾール環の４位のブロモ化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間である。
（Ｓ−２工程）
Ｓ−２工程は、化合物（８５）をパラジウム触媒および塩基の存在下にて、式ＲfＢ(ＯＲj)2［式中、Ｒjは、独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、または、２個のＲjが一緒となってＣ1−Ｃ6アルキレン基（好適には、１,２,３,４−テトラメチルエチレン基：−ＣＭe2ＣＭe2−）を示す］を有する化合物と反応させる工程である。
使用されるパラジウム触媒および塩基は、炭素−炭素結合生成反応に使用され得るものであれば限定はない。使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類および水の混合物であり、最も好適には、ジメチルアセトアミドおよび水の混合物である。
反応温度は、好適には、５０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
Ｓ−２工程において、化合物（８７）が得られる場合があり、その場合は次のＳ−３工程を省略することができる。
（Ｓ−３工程）
Ｓ−３工程は、化合物（８６）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｓ−３工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｓ−４工程）
Ｓ−４工程は、化合物（８７）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（６１）と反応させる工程である。化合物（６１）は、Ａ−４工程に準じた方法により製造することができる。
Ｓ−４工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｓ−５工程）
Ｓ−５工程は、化合物（８８）におけるベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。
Ｓ−５工程は、Ｇ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｓ−６工程）
Ｓ−６工程は、Ｓ−５工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
Ｓ−６工程は、Ａ−７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ法）
Ｔ法は、化合物（I）に包含される化合物（It）を製造する方法である。
（Ｔ−１工程）
Ｔ−１工程は、化合物（８９）を化合物（９０）と反応させる工程である。化合物（８９）および化合物（９０）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
Ｔ−１工程は、好適には、溶媒の不存在下にて行われる。
反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｔ−２工程）
Ｔ−２工程は、化合物（９１）を化合物（９２）と反応させる工程である。化合物（９２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｔ−３工程）
Ｔ−３工程は、化合物（９３）を還元する工程である。
Ｔ−３工程は、Ｌ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ−４工程）
Ｔ−４工程は、化合物（９４）を酸化する工程である。
Ｔ−４工程は、Ｌ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ−５工程）
Ｔ−５工程は、Ｔ−４工程で得られた化合物を塩基の存在下にて、Horner-Wadsworth-Emmons反応（以下、HWE反応）に付す工程である。
使用されるHWE反応試薬は、HWE反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、式(EtO)2P(O)CH2COOEtまたは(EtO)2P(O)CH(F)COOEtを有する化合物である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｔ−６工程）
Ｔ−６工程は、化合物（９５）をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下での還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム−硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、最も好適には、パラジウム−炭素である。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類、酢酸、または、これらの混合物であり、最も好適には、エタノール、酢酸、または、これらの混合物である。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｔ−７工程）
Ｔ−７工程は、Ｔ−６工程で得られた化合物を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｔ−７工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ−８工程）
Ｔ−８工程は、化合物（９６）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（６）と反応させる工程である。化合物（６）は、Ａ−４工程により製造することができる。
Ｔ−８工程は、Ａ−５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ−９工程）
Ｔ−９工程は、化合物（９７）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
Ｔ−９工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
化合物（It）のＲhがメトキシ基である場合、必要に応じて、Ａ−７工程と同様の方法にしたがってメトキシ基をヒドロキシ基に変換することができる。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される添加剤と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の製剤として経口的に、または、注射剤、坐剤等の製剤として非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；または、アラビアゴムであり得る。無機系賦形剤は、例えば、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウムのようなラウリル硫酸塩；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのような非イオン界面活性剤であり得る。
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノールのようなアルコール類；または、フェノール、クレゾールのようなフェノール類であり得る。
希釈剤は、例えば、水、エタノール、または、プロピレングリコールであり得る。
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、経口投与の場合には、成人に対して１回当たり下限０.０２mg/kg（好適には、０.１mg/kg）、上限１００mg/kg（好適には、２０mg/kg）の投与量で、非経口的投与の場合には、成人に対して１回当たり下限０.００２mg/kg（好適には、０.０１mg/kg）、上限１０mg/kg（好適には、２mg/kg）の投与量で、１日当たり１乃至６回、患者の症状、年齢等に応じて、投与することができる。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、脂肪分解抑制活性、血中脂質レベルの制御作用（例えば、NEFAもしくはTGの低下作用）、in vivo活性、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、血中濃度、バイオアベイラビリティー（BA）、組織移行性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性［例えば、紅潮（flushing）］等の点で優れた性質を有し、医薬、好適には、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症（dislipidaemia）、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬、より好適には、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための医薬、さらに好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬として有用である。
以下、実施例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例において、以下の略号が用いられる。
Burgess試薬：メチル Ｎ−(トリメチルアンモニウムスルホニル)カーバメート
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Lawesson試薬：２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＷＳＣＩ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド。
（実施例１）
４−{３−[４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
（ａ）−１
サルコシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（７．１９ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合液に加え、室温で１時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、２−(エトキシメチレン)−２−シアノ酢酸エチル（６．５０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間、次いで９０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、さらにトルエンで共沸した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１．４６ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間半攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えて溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、ピロール化合物（６．７８ｇ、収率６６％）を得た。
（ａ）−２
実施例１（ａ）−１で得られたピロール化合物（６．７８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解して、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物（４．６７ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.80(2H, brs), 7.47(1H, d, J=2.5Hz), 6.99(1H, brs), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 3.66(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.1Hz).
MS m/z: 169 (M + H)+。
（ｂ）３−[４−（４−メトキシフェニル）フェニル]プロピオン酸
４−メトキシブロモベンゼン（４２１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および４−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニルボロン酸（５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｍ−塩酸、飽和重曹水、および、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１Ｍ−塩酸（１０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取して水で洗浄し、標記化合物（４５３ｍｇ，２工程収率７９％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.53-7.47(4H, m), 7.28(2H, d, J=8.2Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 3.86(3H, s), 3.01(2H, t, J=7.6Hz), 2.73(2H, t, J=7.8Hz)。
（ｃ）４−{３−[４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ｃ）−１
実施例１（ａ）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および実施例１（ｂ）で得られた化合物（１１５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下氷冷した。反応液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、生じた沈殿を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥してエステル化合物（１３０ｍｇ，収率７１％）を無色粉末として得た。
（ｃ）−２
実施例１（ｃ）−１で得られた化合物（１２９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、７０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、２Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）で中和し、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、標記化合物（１１０ｍｇ、収率９１％）を得た。
（ｄ）４−{３−[４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例１（ｃ）で得られた化合物（１０５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。１Ｎ三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（１．４ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応終了を確認後、反応液を−７８℃に冷却し、水を加えて室温にして攪拌した。生じた沈殿を濾取して、水および塩化メチレンで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（９４ｍｇ、収率９３％）を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.50(1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.46(4H, dd, J=10.9 and 8.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(1H, d, J=2.4Hz), 7.21(1H, d, J=2.5Hz), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 3.60(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 2.68(2H, t, J=7.6Hz).
MS m/z: 363 (M - H)-。
（実施例２）
４−[３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）プロパノイル]アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例１（ａ）で得られた化合物、および、ＷＯ２００７／１２０５７５に記載された方法に準じた方法で合成した３−（５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.3(1H, s), 9.33(1H, s), 7.93(1H, d, J=8.6Hz), 7.72-7.68(2H, m), 7.52(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.26-7.21(3H, m), 3.60(3H, s), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 2.76(2H, t, J=7.6Hz).
MS m/z: 371 (M - H)-。
（実施例３）
４−{３−[（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）２−シアノ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン
水素化ナトリウム（１．４４ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下および氷冷下にて、４−メトキシベンジルアルコール（３．７４ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液に５−ブロモ−２−シアノピリジン（４．５８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水で洗浄し、水層を合わせて塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（３．５７ｇ，収率６０％）を黄色結晶として得た。
（ｂ）３−{[５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル}プロピオン酸
実施例２（ａ）で得られた化合物（３．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２４ｇ，１８ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化ナトリウム（０．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）および水（７ｍＬ）の混合物を加えた。室温で一晩放置し、生じた沈殿を濾取してエタノールで洗浄後、減圧乾燥して目的化合物（４．５２ｇ，収率１００％）を得た。得られた化合物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、エチルマロニルクロリド（２．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた沈殿を濾取してメタノールで洗浄し、目的化合物（２．８９ｇ，収率５１％）を淡紅色結晶として得た。得られた化合物（２．８９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加えて中和し、生じた沈殿を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（２．２３ｇ，収率８３％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.54(1H, d, J=2.7Hz), 8.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.39-7.35(3H, m), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 5.11(2H, s), 3.83(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.2Hz), 3.06(2H, t, J=7.2Hz)。
（ｃ）４−{３−[（５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル
実施例１（ａ）で得られた化合物および実施例３（ｂ）で得られたカルボン酸を用いて、実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
（ｄ）４−{３−[（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例３（ｃ）で得られた化合物（１２６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．０ｍＬ)に溶解し、０℃でトリイソプロピルシラン（０．５１ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応液を２時間攪拌した後、濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）および塩化メチレン（３ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を逆相液体クロマトグラフィー（アセト二トリル／水）で精製し、標記化合物（２４ｍｇ，収率２７％）を白色粉末として得た。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=8.21(1H, d, J=2.4Hz), 7.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.31(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.16(1H, d, J=2.4Hz), 3.64(3H, s), 3.33(2H, t, J=7.1Hz), 3.05(2H, t, J=6.9Hz).
MS m/z: 358 (M + H)+。
（実施例４）
４−{３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）５−（４−メトキシベンゾイル）アミノレブリン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、ｐ−メトキシ安息香酸（５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に触媒量のジメチルホルムアミドを加え、０℃に冷却し、オキザリルクロリド（５．８ｍＬ，６６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を、窒素雰囲気下０℃に冷却した、５−アミノレブリン酸メチル塩酸塩（１．０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物（６．４６ｇ，収率８４％）を得た。
（ｂ）３−[２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−イル]プロピオン酸
窒素雰囲気下、５−（４−メトキシベンゾイル）アミノレブリン酸 メチルエステル（４．４６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４１ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、Burgess試薬（６．６５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、環化化合物（３．７ｇ，収率７６％）を得た。得られた環化化合物（３．７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ−塩酸（５５ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を加え、生成した固体を濾取して、水で洗浄した後、ｎ−ヘキサン−ジクロロメタンの混合物で洗浄し,標記化合物（３．５ｍｇ，収率９９％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.94(2H, dt, J=9.4 and 2.5Hz), 6.97(2H, dt, J=9.4 and 2.4Hz), 6.88(1H, s), 3.86(3H, s), 3.08(2H, t, J=7.8Hz), 2.79(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４−{３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例１（ａ）で得られた化合物および実施例４（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.0(1H, s), 9.39(1H, s), 7.74(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, d, J=2.7Hz), 7.24(1H, d, J=2.7Hz), 6.93(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 3.62(3H, s), 3.01(2H, t, J=7.4Hz), 2.76(2H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 356 (M + H)+。
（実施例５）
４−{３−（２−フェニルチアゾール−５−イル）プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）５−ベンゾイルアミノレブリン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、５−アミノレブリン酸メチル塩酸塩（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ベンゾイルクロリド（０．７ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物（１．２９ｇ，収率９４％）を得た。
（ｂ）３−（２−フェニルチアゾール−５−イル）プロピオン酸
実施例５（ａ）で得られた化合物（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ピリジン（０．３ｍＬ，４．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加え、Lawesson試薬（１．１ｇ，２，６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で７時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、目的化合物（３１０ｍｇ，収率６２％）を得た。得られた化合物（３１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、生成した固体を濾取して水で洗浄し、標記化合物（２７１ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.90(2H, dd, J=7.8 and 1.9Hz), 7.61(1H, s), 7.45-7.40(3H, m), 3.22(2H, t, J=7.1Hz), 2.78(2H, t, J=7.2Hz)。
（ｃ）４−[３−（２−フェニルチアゾール−５−イル）プロパノイル]アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例１（ａ）で得られた化合物および実施例５（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.42(1H, brs), 7.87(2H, dd, J=7.2 and 1.8Hz), 7.68(1H, d, J=0.8Hz), 7.51-7.45(3H, m), 7.28(1H, d, J=2.0Hz), 7.21(1H, d, J=2.4Hz), 3.61(3H, s), 3.17(2H, t, J=7.0Hz), 2.78(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 356 (M + H)+。
（実施例６）
４−{３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロピオン酸
実施例４（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例５（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.70(2H, dt, J=47.3 and 29.2Hz), 7.54(1H, s), 6.95(2H, dt, J=9.3 and 2.5Hz), 3.86(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.5Hz), 2.77(2H, t, J=7.5Hz)。
（ｂ）４−{３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例１（ａ）で得られた化合物および実施例６（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, s), 9.94(1H, s), 9.35(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, s), 7.28(1H, d, J=2.3Hz), 7.23(1H, d, J=2.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 3.61(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.0Hz), 2.75(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 372 (M + H)+。
（実施例７）
４−[３−（４−クロロ−２−フェニルチアゾール−５−イル）プロパノイル]アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−（４−クロロ−２−ブロモチアゾール−５−イル）プロピオン酸 エチルエステル
J. Med. Chem., 2007, 50, p6303に記載された方法に準じた方法で合成した３−（２−ブロモチアゾール−５−イル）プロピオン酸 エチルエステル（３．５７ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．８３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩、次いで８０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し，クロロ化合物（２．６３ｇ，収率６２％）を得た。得られたクロロ化合物（２．６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物（８８６ｍｇ，収率２８％）を得た。
（ｂ）３−（４−クロロ−２−フェニルチアゾール−５−イル）プロピオン酸 エチルエステル
実施例７（ａ）で得られた化合物（４４０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ−塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物（２２４ｍｇ，収率５１％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.90-7.86(2H, m), 7.44-7.41(3H, m), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=7.3Hz), 2.69(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４−[３−（４−クロロ−２−フェニルチアゾール−５−イル）プロパノイル]アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例７（ｂ）で得られた化合物（３４４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に１Ｍ−塩酸（５．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した固体を濾取して水で洗浄し、カルボン酸化合物（１７８ｍｇ，収率８８％）を得た。
得られたカルボン酸化合物および実施例１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.36(1H, s), 7.84(2H, dd, J=6.5 and 3.0Hz), 7.49(3H, t, J=3.1Hz), 7.25(1H, d, J=2.3Hz), 7.20(1H, d, J=2.8Hz), 3.59(3H, s), 3.10(2H, t, J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 390 (M + H)+。
（実施例８）
４−{３−[４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロピオン酸 エチルエステル
実施例７（ａ）で得られた化合物およびｐ−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.81(2H, dt, J=9.5 and 2.5Hz), 6.93(2H, dt, J=9.4 and 2.4Hz), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 3.85(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.1Hz), 2.67(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｂ）４−{３−[４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例８（ａ）で得られた化合物および実施例１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.1(1H, brs), 9.36(1H, brs), 7.69(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(1H, d, J=2.4Hz), 7.23(1H, d, J=2.7Hz), 6.86(2H, dd, J=8.6 and 1.1Hz), 3.61(3H, s), 3.08(2H, t, J=6.9Hz), 2.75(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 404 (M - H)-。
（実施例９）
４−{３−[２−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例７（ａ）で得られた化合物および３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行い、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物および実施例１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 12.2(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.34(1H, s), 7.61(1H, d, J=8.3Hz), 7.59(1H, s), 7.50(1H, d, J=8.3Hz), 7.28(1H, d, J=2.3Hz), 7.23(1H, d, J=2.3Hz), 7.03(1H, t, J=8.8Hz), 3.61(3H, s), 3.14(2H, t, J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 388 (M - H)-。
（実施例１０）
４−{３−[２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例７（ａ）で得られた化合物および３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行い、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物および実施例１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.8(1H, s), 9.34(1H, s), 7.80(1H, d, J=1.9Hz), 7.64(1H, dd, J=8.6, 1.9Hz), 7.60(1H, s), 7.28(1H, d, J=2.3Hz), 7.23(1H, d, J=2.3Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 3.61(3H, s), 3.14(2H, t, J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 404 (M - H)-。
（実施例１１）
４−{３−[２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）Ｎ−ブチルグリシン−ｔ−ブチルエステル
ｎ−ブチルアミン（５ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（３．７ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。生じた沈殿を濾過して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（４．６７ｇ，収率１００％）を無色油状物質として得た。
（ｂ）４−アミノ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
実施例１１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ａ）と同様に反応を行い、標記化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.55(1H, d, J=2.3Hz), 7.04(1H, d, J=2.3Hz), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 3.95(2H, t, J=7.3Hz), 1.70-1.63(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.19(2H, q, J=7.5Hz), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
（ｃ）３−[２−（５−メトキシピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル]プロピオン酸
５−メトキシピコリン酸を用いて実施例４（ａ）および４（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.42(1H, d, J=2.3Hz), 8.08(1H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, t, J=4.1Hz), 6.96(1H, s), 3.93(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.8Hz), 2.88(2H, t, J=7.6Hz)。
（ｄ）４−{３−[２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸
実施例１１（ｂ）で得られた化合物および実施例１１（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, brs), 9.41(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.7Hz), 7.89(1H, d, J=8.9Hz), 7.31-7.25(3H, m), 7.03(1H, s), 3.88(2H, t, J=7.0Hz), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 2.77(2H, t, J=7.4Hz), 1.65(2H, t, J=7.2Hz), 1.20(2H, q, J=7.8Hz), 0.87(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 397 (M - H)-。
（実施例１２）
４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
エチルアミンの２Ｎ−ＴＨＦ溶液を用いて、実施例１１（ａ）および１（ａ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.81(2H, brs), 7.58(1H, d, J=2.3Hz), 7.05(1H, s), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.28(3H, t, J=7.0Hz)。
（ｂ）３−[３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロピオン酸
４−メトキシベンゾアミドキシムを用いて実施例３（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.99(2H, d, J=9.0Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 3.86(3H, s), 3.24(2H, t, J=7.4Hz), 3.00(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例１２（ａ）で得られた化合物および実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 10.1(1H, s), 9.50(1H, s), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 3.89(2H, q, J=7.2Hz), 3.22(2H, t, J=6.9Hz), 2.97(2H, t, J=6.9Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 371 (M + H)+。
（実施例１３）
４−{３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例１２（ａ）で得られた化合物および実施例６（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.36(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, s), 7.34(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 3.92(2H, q, J=7.0Hz), 3.13(2H, t, J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=7.0Hz), 1.31(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 386 (M + H)+。
（実施例１４）
４−[３−（２−フェニルチアゾール−５−イル）プロパノイル]アミノ−１−（２−フルオロエチル）ピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−（２−フルオロエチル）ピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
２−フルオロエチルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１（ａ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.79(2H, brs), 7.58(1H, d, J=2.4Hz), 7.08(1H, s), 4.75(1H, t, J=4.5Hz), 4.63(1H, t, J=4.5Hz), 4.34(1H, t, J=4.5Hz), 4.27(1H, t, J=4.5Hz), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｂ）４−[３−（２−フェニルチアゾール−５−イル）プロパノイル]アミノ−１−（２−フルオロエチル）ピロール−３−カルボン酸
実施例１４（ａ）で得られた化合物および実施例５（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 9.37(1H, s), 7.87(2H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.69(1H, s), 7.51-7.46(3H, m), 7.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 4.72(1H, t, J=4.5Hz), 4.61(1H, t, J=4.7Hz), 4.26(1H, t, J=4.5Hz), 4.19(1H, t, J=4.7Hz), 3.17(2H, t, J=7.1Hz), 2.80(2H, t, J=7.1Hz).
MS m/z: 388 (M + H)+。
（実施例１５）
４−{３−[（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
３，５−ジフルオロベンジルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１（ａ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.86(2H, brs), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 7.27-7.21(1H, m), 7.18(1H, d, J=2.4Hz), 7.11-7.07(2H, m), 5.20(2H, s), 4.23(2H, q, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｂ）４−{３−[（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロール−３−カルボン酸
実施例１５（ａ）で得られた化合物および実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.45(1H, s), 8.27(1H, d, J=2.8Hz), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.48(1H, d, J=2.3Hz), 7.36(1H, d, J=2.3Hz), 7.31(1H, dd, J=8.7, 2.8Hz), 7.20-7.15(1H, m), 7.01(2H, d, J=6.7Hz), 5.11(2H, s), 3.23(2H, t, J=6.9Hz), 2.99(2H, t, J=6.9Hz).
MS m/z: 470 (M + H)+。
（実施例１６）
４−{３−[（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロール−３−カルボン酸
実施例１５（ａ）で得られた化合物および実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, s), 10.1(1H, s), 9.45(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.36(1H, d, J=2.4Hz), 7.21-7.16(1H, m), 7.02(2H, d, J=6.2Hz), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 5.12(2H, s), 3.21(2H, t, J=7.0Hz), 2.97(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 469 (M + H)+。
（実施例１７）
５−{３−[（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−２−ブチルピラゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
（ａ）５−アミノ−２−ブチルピラゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
５−アミノピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（９２０ｍｇ，２１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化ブチル（２．３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間、次いで６０℃で１時間攪拌した。室温で一晩放置後、溶媒を留去して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．６０ｇ，収率３８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.58(1H, s), 4.66(2H, brs), 4.27(2H, q, J=7.1Hz), 3.90(2H, t, J=7.1Hz), 1.84-1.76(2H, m), 1.37-1.24(5H, m), 0.94(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）５−{３−[（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−２−ブチルピラゾール−３−カルボン酸 エチルエステル
実施例１７（ａ）で得られた化合物および実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.6(1H, s), 8.28(1H, d, J=2.8Hz), 8.19(1H, s), 7.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=8.4 and 3.0Hz), 4.04(2H, t, J=7.0Hz), 3.45-3.34(2H, m), 3.22(2H, t, J=6.9Hz), 1.74-1.71(2H, m), 1.24-1.17(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.4Hz)。
（実施例１８）
４−{３−[２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−（３−メトキシプロピル）ピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）ピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
３−メトキシプロピルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１１（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.95(2H, brs), 7.51(1H, s), 7.07(1H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 3.99(2H, t, J=7.1Hz), 3.24(2H, t, J=6.3Hz), 3.22(3H, s), 1.95-1.90(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｂ）４−{３−[２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−（３−メトキシプロピル）ピロール−３−カルボン酸
実施例１８（ａ）で得られた化合物および実施例６（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.35(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(1H, s), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.25(1H, d, J=2.4Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 3.92(2H, t, J=6.8Hz), 3.23(2H, t, J=6.1Hz), 3.22(3H, s), 3.12(2H, t, J=7.1Hz), 2.75(2H, t, J=7.1Hz), 1.93-1.88(2H, m)
MS m/z: 430 (M + H)+。
（実施例１９）
４−{３−[２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
J. Med. Chem., 2007, 50, p6303に記載された方法に準じた方法で合成した３−（２−ブロモチアゾール−５−イル）プロピオン酸 エチルエステルと実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と２−メチル−４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）−２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.79(1H, s), 9.36(1H, s), 7.61(1H, s), 7.50(1H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 6.71(1H, d, J=2.7Hz), 6.68(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 3.92(2H, q, J=7.2Hz), 3.15(2H, t, J=7.2Hz), 2.76(2H, t, J=7.3Hz), 2.44(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 398 (M - H)-。
（実施例２０）
４−{３−[４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジフルオロフェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例７（ａ）で得られた化合物と実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と２、５−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）−２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 11.0(1H, s), 9.37(1H, s), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 6.64(2H, d, J=10.6Hz), 3.92(2H, q, J=7.2Hz), 3.12(2H, t, J=7.0Hz), 2.78(2H, t, J=7.0Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 456 (M + H)+。
(実施例２１)
４−{３−[４−クロロ−２−（２、４−ジヒドロキシフェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）２，４−ビス（メトキシメチレンオキシ）フェニルボロン酸
ＤＭＦ（２００ｍＬ）に水素化ナトリウム（１０．６４ｇ，２７９ｍｍｏｌ）を加え、４−ブロモレソルシノール （２４．７４ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁溶液（５０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。１時間攪拌した後、反応液にクロロメチルメチルエーテル（２２．２ｍＬ，２９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色油状物質（３３．５ｇ，収率９５％）を得た。得られた化合物（３３．５ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１．４ｇ，２４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５．６ｇ，３６７ｍｍｏｌ）、および、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１４．８ｇ，１８．１３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で４日間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２６．３ｇ，収率６７％）を黄色油状物質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.65(1H, d, J=7.8Hz), 6.72(1H, dd, J=7.8、 2.3Hz), 6.70(1H, d, J=2.3Hz), 5.19(2H, s), 5.18(2H, s), 3.52(3H, s), 3.47(3H, s), 1.33(12H, s)。
（ｂ）４−{３−[４−クロロ−２−（２、４−ビス（メトキシメチレンオキシ）フェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例７（ａ）で得られた化合物と実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と実施例２１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.34(1H, brs), 8.25(1H, d, J=8.6Hz), 7.44(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.89(1H, d, J=2.4Hz), 6.79(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 5.34(2H, s), 5.21(2H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 3.90(2H, q, J=7.5Hz), 3.50(6H, s), 3.24(2H, t, J=7.6Hz), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 1.44(3H, t, J=7.4Hz), 1.34(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｃ）４−{３−[４−クロロ−２−（２、４−ジヒドロキシフェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２２（ｂ）で得られた化合物を用いて実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行い、得られたカルボン酸化合物（１．０６ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍL）に溶解し、４N塩酸ジオキサン溶液（４．５ｍL）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物（４９０ｍｇ，収率５５％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.9(1H, brs), 9.93(1H, s), 9.37(1H, s), 7.85(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 6.43(1H, d, J=2.4Hz), 6.37(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 3.92(2H, q, J=7.0Hz), 3.06(2H, t, J=7.2Hz), 2.73(2H, t, J=7.2Hz), 1.31(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 436 (M + H)+。
（実施例２２）
４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 アリルエステル 塩酸塩
実施例１２（ａ）で得られた化合物とJ.Chem.Soc.section C, 1971, 1501に記載された方法に準じた方法でシアノ酢酸アリルとオルトギ酸トリエチルから合成した２−(エトキシメチレン)−２−シアノ酢酸アリルを用いて実施例１２（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=7.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.02(1H, d, J=2.4Hz), 6.09-6.01(1H, m), 5.41-5.36(1H, m), 5.28-5.25(1H, m), 4.78-4.76(2H, m), 4.03(2H, q, J=7.2Hz), 1.43(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）５−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）−チアゾール
（ｂ）−１
２−ブロモチアゾール（２０．００ｇ，１２１．９４ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルホウ酸（２５．９４ｇ，１７０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４００ｍL）に、酢酸パラジウム（０．８２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８０ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ）、および、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（１８３．０ｍＬ，３６６．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエン（１：１）の混合溶媒で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し黄色油状物質としてチアゾール化合物（２０．４０ｇ，収率８８％）を得た。
得られたチアゾール化合物（２０．４０ｇ，１０６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液，５２．５ｍＬ，１３８．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間攪拌した後、ＤＭＦ（１６．４ｍＬ，２１３．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃に昇温し２時間攪拌した。酢酸（７．９ｍＬ，１３８．６７ｍｍｏｌ）を滴下し溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水を加えて分液した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し黄色粉末としてアルデヒド化合物（１８．３１ｇ，収率７８％）を得た。
（ｂ）−２
実施例２２（ｂ）−１で得られたアルデヒド化合物（１８．３１ｇ，８３．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．１６ｇ，８３．５１ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え溶媒を留去し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して、白色固体として標記化合物（１８．２ｇ，収率９９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.87(2H, d, J=9.0Hz), 7.65(1H, s), 6.96(2H, d, 9.0Hz), 4.88(2H, s), 3.86(3H, s)。
（ｃ）５−ブロモメチル−２−（４−メトキシフェニル）−チアゾール
実施例２２（ｂ）で得られた化合物（１８．２０ｇ，２．７５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）に、室温で四臭化炭素（２１．８６ｇ，８３．３５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２７．６４ｇ，８３．５３ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、淡黄色固体として標記化合物（２１．５３ｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.86(2H, d, J=9.0Hz), 7.73(1H, s), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 4.75(2H, s), 3.86(3H, s)。
（ｄ）３−[２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロピオン酸
フルオロマロン酸ジエチルエステル（１４．１８ｇ，７９．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、室温でカリウムｔ−ブトキシドを加え１０分間攪拌した後、０℃に冷却し、実施例２２（ｃ）で得られた化合物（２１．５３ｇ，７５．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加え室温まで昇温した。室温で２時間攪拌した後、酢酸（０．８７ｍＬ，１５．１６ｍｍｏｌ）を加え溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し黄色油状物質としてジエステル化合物（２１．５０ｇ，収率７４％）を得た。
得られたジエステル化合物（２１．５０ｇ，５６．３７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４００ｍＬ）に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。５Ｍ−塩酸を加え反応液を酸性にし、反応液が半分になるまで溶媒を留去して、析出した沈殿物を濾取した。濾液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣と濾取した沈殿物を合わせ、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）とキシレン（２５０ｍＬ）に溶解し、１３０℃で２０時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物（１４．１８ｇ，収率８９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD):δ(ppm)=7.82(2H, d, J=9.0Hz), 7.59(1H, s), 7.01(2H, d, J=9.0Hz), 5.23(1H, ddd, 3.9, 6.3 and 48.1Hz), 3.85(3H, s), 3.60-3.40(2H, m)。
（ｅ）４−｛３−[２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２２（ｄ）で得られた化合物（１４．１８ｇ，５０．４１ｍｍｏｌ）と実施例２２（ａ）で得られた化合物（１１．６２ｇ，５０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（２３．００ｇ，６０．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．１ｍＬ，１５１．２３ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質としてアミド化合物（１９．９１ｇ，収率８６％）で得た。
得られらたアミド化合物（１９．８２ｇ，４３．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５０ｍＬ）に、室温でモルホリン（７．９ｍＬ，９０．９７ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．５０ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加え６．５時間攪拌した。５Ｍ−塩酸を加え反応液を酸性にした後、析出した沈殿を濾取した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、淡黄色粉末として標記化合物（１７．４３ｇ，収率９６％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=10.0(1H, brs), 7.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.65(1H, s) 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.03(2H, d, J=9.0Hz), 5.49(1H, ddd, J=3.9, 6.7 and 48.5Hz), 3.94(2H, q, 7.0Hz), 3.81(3H, s), 3.63-3.42(2H, m), 1.32(3H, t, J=7.0Hz)。
（ｆ）４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２２（ｄ）で得られた化合物を実施例１（ｄ）と同様にして、淡黄色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=10.0(1H, brs), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s) 7.37(1H, d, J=2.7Hz), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 5.48(1H, ddd, J=3.1, 6.3 and 47.3Hz), 3.94(2H, q, 7.0Hz), 3.61-3.40(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z: 403 (M + H) +。
（実施例２３）
（−）−４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸、および、（＋）−４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２２で得られた（±）−４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、標記化合物を得た。
分取および分析のためのHPLC条件は以下に示される。
条件（１）（分取用）
カラム： CHIRALPAK IC, 2.5cmφ X 25cm
移動相： ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸 (70/30/0.1)(V/V/V)
流速： 15ml/min
検出器： UV(254nm)
カラム温度： 25℃
試料濃度： ラセミ体100mg／(ヘキサン:エタノール(1:1)(V/V)) 混合液10ml
試料注入量： 1ml
条件（２）（分析用）
カラム： CHIRALPAK IC, 0.46cmφ X 25cm
移動相： ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸 (70/30/0.1)(V/V/V)
流速： 1.0ml/min
検出器： UV(254nm)
カラム温度： 25℃
（ａ）（−）−４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
性状: 淡黄色固体
条件（２）における保持時間: 6.1min
[α]D 20：−135.6°（c=1.00, エタノール）
1H NMR：実施例２２の（±）−４−[３−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル｝−２−フルオロプロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸と同一。
（ｂ）（＋）−４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
性状: 淡黄色固体
条件（２）における保持時間: 7.2min
[α]D 20: +140.6° (c=1.00, エタノール)
1H NMR：実施例２２の（±）−４−[３−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル｝−２−フルオロプロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸と同一。
（実施例２４）
４−{３−（４−フェニル−５−メチルイミダゾール−１―イル）プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−[３−（４−フェニル−５−メチルイミダゾール−１―イル）プロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル
４−ブロモ−５−メチルイミダゾール（３００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）にアクリル酸エチル（２４２μＬ，２．２４ｍｍｏｌ）とポリスチレン−１，５，７−トリアザビシクロ[４，４，０]デカ−５−エン（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間、６０℃で８時間攪拌した。濾過した後濃縮して、付加体を異性体混合物（６：１）として得た。
得られた付加体（２５３．２ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）とフェニルホウ酸（１４１．９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５６．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブリアクター（１４０℃，３０分）を用いて反応させた。反応液に５Ｍ塩酸を加え反応液を酸性にして濃縮した。
得られた残渣と実施例１２（ｂ）で得られた化合物（２１２．１ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（４７９．５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５４０μＬ，３．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質として標記化合物（１４０．０ｍｇ、３工程収率３７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.35(1H, brs), 7.63(2H, dd, J=1,2 and 8.2Hz), 7.56(1H, s), 7.39(2H, dd, J=7.4 and 8.2Hz), 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 7.24(1H, tt, J=1.2 and 7.4Hz), 7.08(1H , d, J=2.4Hz), 4.33(2H, t, J=7.0Hz), 4.25(2H, q, J=7.4Hz), 3.90(2H, q, J=7.4Hz), 2.82(2H, t, J=7.0Hz), 2.43(3H, s), 1.44(3H, t, J=7.4Hz), 1.32(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）４−[３−（４−フェニル−５−メチルイミダゾール−１―イル）プロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２４（ａ）で得られた化合物（１４０．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２．０ｍＬ）に１Ｍ−水酸化リチウム水溶液（１．１４ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。５Ｍ−塩酸で中和し溶媒を留去し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（アセト二トリル／水）で精製し、無色粉末として標記化合物（６８．２ｍｇ，収率４５％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=9.35(1H, brs), 7.61(1H, s), 7.58(2H, dd, J=1,2 and 8.6Hz), 7.36(1H, dd, J=7.4 and 8.6Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4 Hz), 7.20(1H, tt, J=1.2 and 7.4Hz), 4.22(2H, t, J=6.7Hz), 3.91(2H, q, J=7.0Hz), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 2.39(3H, s), 1.30(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 367 (M + H) +。
（実施例２５）
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５―イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 ベンジルエステル 塩酸塩
実施例１１（ａ）で得られた化合物とJ.Chem.Soc.section C, 1971, 1501に記載された方法に準じた方法でシアノ酢酸ベンジルとオルトギ酸トリエチルから合成した２−(エトキシメチレン)−２−シアノ酢酸ベンジルを用いて、実施例１１（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=7.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.44(2H, d, J=6.9Hz), 7.38-7.31(3H, m), 7.02(1H, d, J=2.4Hz), 5.31(2H, s), 4.02(2H, t, J=7.4Hz), 1.42(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）３−[３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ブロモイソキサゾール−５―イル]プロピオン酸
１−（ベンジルオキシ）−４−エチニルベンゼン（１２．９７ｇ，６２．２８ｍｍｏｌ）と４−ニトロブタン酸メチルエステル（１３．７４ｇ，９３．４２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７００ｍＬ）に、１，４−フェニレンジイソシアナート（１９．９５ｇ，１２４．５６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６．０ｍＬ，１８６．７３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で６時間攪拌した。セライトで濾過して溶媒を留去した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色粉末としてイソキサゾール化合物（１４．５０ｇ，収率６９％）を得た。
得られたイソキサゾール化合物（２７．７３ｇ，８２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２２０ｍＬ）に、室温でＮ−ブロモスクシイミド（１５．３７ｇ，８６．３３ｍｍｏｌ）を加え５．５時間攪拌した。反応液に水（７０ｍＬ）を加え析出した粗結晶を濾取し、灰白色粉末としてブロモ化合物を得た。
得られたブロモ化合物をメタノール（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、３Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１．５時間攪拌した。５Ｍ塩酸を加えて反応液を酸性にし、析出した粗結晶を濾取し、無色粉末として標記化合物（３２．２０ｇ，２工程収率９７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.13(2H, s), 3.03(2H, t, J=8.3Hz), 2.91(2H, t, J=8.3Hz)。
（ｃ）４−｛３−[３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−ビニルイソキサゾール−５―イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 ベンジルエステル
実施例２５（ｂ）で得られた化合物（１９．０６ｇ，４７．３７ｍｍｏｌ）と実施例２５（ａ）で得られた化合物（１３．３０ｇ，４７．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（２３．００ｇ，６０．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．１ｍＬ，１５１．２３ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温し２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、析出した粗結晶を濾取した後、水およびアセトニトリルで洗浄し、灰白色粉末としてアミド化合物（２７．３４ｇ，収率９２％）を得た。
得られたアミド化合物（２７．００ｇ，４２．９６ｍｍｏｌ）とビニルホウ酸ピナコールエステル（９．９２ｇ，６４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２７０ｍＬ）に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．９９ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（６４ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体として標記化合物（２０．４３ｇ，収率８３％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.33(1H, brs), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.31(6H, m), 7.12(1H, d, J=2.9Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 6.60(1H, dd, J=11.7 and 18.1Hz), 5.58(1H, d, J=18.1Hz), 5.41(1H, d, J=11.7Hz), 5.27(2H, s), 5.12(2H, s), 3.88(2H, q, J=7.3Hz), 3.19(2H, t, J=7.8Hz), 2.90(2H, t, J=7.8Hz), 1.42(3H, t, J=7.3Hz)。
（ｄ）４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５―イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２５（ｃ）で得られた化合物（１８．５２ｇ，３２．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１４５ｍＬ）とＴＨＦ（１４５ｍＬ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム−炭素（１．８５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。セライトとＥｍｐｏｒｅ（登録商標）で濾過し濃縮した。得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物（１１．５１ｇ，収率９０％）で得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.23(1H, s), 9.98(1H, s), 9.39(1H, s), 7.50(2H, d, J=9.0Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 3.91(2H, q, J=7.4Hz), 2.93(2H, t, J=7.4Hz), 2.79(2H, t, J=7.4Hz), 2.56(2H, q, J=7.4Hz), 1.30(3H, t, J=7.4Hz), 1.14(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 398 (M + H) +。
（実施例２６）
４−[２−フルオロ−３−（５−メチル−１−フェニルピラゾール−５−イル）プロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボン酸エチル
アセト酢酸エチル（１．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、フェニルヒドラジン塩酸塩（１．６７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）を加えて、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９−３：７）で精製し、標記化合物（２．３２ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.06(1H,s), 7.57-7.42(5H, m), 4.36(2H, q, J=7.3Hz), 2.60(3H, s), 1.41(3H, t, J=7.3Hz)。
（ｂ）（５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メタノール
実施例２６（ａ）で得られた化合物（２．３２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、氷浴下で攪拌した。この溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温まで昇温しながら１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１−４：１）で精製し、標記化合物（１．４６ｇ、７７％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.62(1H,s), 7.50-7.34(5H, m), 4.59(2H, s), 2.33(3H, s), 1.45(1H, brs).
MS m/z: 189 (M + H)+。
（ｃ）５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルボアルデヒド
実施例２６（ｂ）で得られた化合物（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（１１０２ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−３：７）で精製し、標記化合物（５７５ｍｇ、８３％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.97 (1H, s), 8.04(1H,s), 7.55-7.40(5H, m), 2.58(3H, s)。
（ｄ）２−フルオロ−３−（５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）アクリル酸エチル
水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁し、氷浴下、２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル（０．１７ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）、を滴下した。１５分後、実施例２６（ｃ）で得られた化合物（１４０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−３：７）で精製し、標記化合物（１２３ｍｇ，６０％，E/Z mixture）を無色固体として得た。
MS m/z: 275(M + H)+。
（ｅ）２−フルオロ−３−（５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル
実施例２６（ｄ）で得られた化合物（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ)とＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムー炭素（２４ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で１０時間攪拌後、１０％パラジウムー炭素（２４ｍｇ）を加えてさらに１０時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−３：７）で精製し、標記化合物（６７ｍｇ、５５％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.51(1H,s), 7.48-7.33(5H, m), 5.04 (1H, ddd, J=49, 6.7, 4.7Hz), 4.29-4.20(2H, m), 3.10 (1H, t, J=5.9Hz), 3.04 (1H, t, J=5.9Hz),2.26(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 277 (M + H)+。
（ｆ）４−[２−フルオロ−３−（５−メチル−１−フェニルピラゾール−５−イル）プロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２６（ｅ）で得られた化合物を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液によりカルボン酸化合物とした。得られたカルボン酸化合物および実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 9.92(1H, brs), 7.52-7.31(8H, m), 5.36(1H, ddd, J=48, 6.7, 3.9Hz), 3.93(2H, q, J=7.4Hz), 3.19-2.93(2H, m), 2.21 (3H, s), 1.30 (3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 383 (M - H)-。
（実施例２７）
４−[３−（５−エチル−１−フェニルピラゾール−５−イル）−２−フルオロプロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
アセト酢酸メチルの代わりにメチルプロパノイルアセテートを用いて、実施例２６と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 9.94(1H, brs), 7.52-7.31(8H, m), 5.35(1H, ddd, J=48, 7.0, 3.9Hz), 3.91(2H, q, J=7.0Hz), 3.19-2.93(2H, m), 2.63(2H, dq J=7.4, 3.1Hz), 1.28(3H, t, J=7.4Hz), 0.89 (3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 397 (M - H)-。
（実施例２８）
４−{３−（４−フェニル−５−エチルイミダゾール−１―イル）プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）５−エチル−４−フェニルイミダゾール
２−アミノプロピオフェノン塩酸塩（２．００ｇ，１０・０２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に、濃塩酸（０．６ｍＬ）とチオシアン酸ナトリウム（１．６２ｇ，２０．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸（２０ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した粗結晶を濾取した。得られた粗結晶のエタノール溶液（４０ｍＬ）にＲａｎｅｙ Ｎｉを加え、７０℃で２時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し残渣をアセトニトリルで洗浄して、標記化合物（０．８８ｇ，２工程収率４５％）を得た。
（ｂ）４−{３−（４−フェニル−５−エチルイミダゾール−１―イル）プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 ベンジルエステル
実施例２８（ａ）で得られた化合物（７７４．２ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１０５８．１ｍｇ，７．６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸エチル（７３６μＬ，５．７４ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化テトラブチルアンモニウム２８．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で５．５時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（５２５．０ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオン酸エチル（３７０μＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質としてエステル化合物を得た。
得られたエステル化合物のエタノール溶液（１０ｍＬ）に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。５Ｍ−塩酸で中和した後濃縮した。
得られた残渣と実施例２５（ａ）で得られた化合物（４３７．４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（９８８．６ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５５７μＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質として標記化合物（６５４．４ｍｇ、３工程収率５６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.28(1H, br.s), 7.65(2H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.54(1H, s), 7.41-7.32(9H, m), 7.25(1H, m), 7.13(1H, d, J=2.4Hz), 5.25(2H, s), 4.32(2H, t, J=7.0Hz), 3.89(2H, q, J=7.4Hz), 2.84(2H, q, J=7.4Hz), 2.81(2H, t, J=7.Hz), 1.44(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４−{３−（４−フェニル−５−エチルイミダゾール−１―イル）プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２８（ｂ）で得られた化合物（５９０．０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍL）に、１０％パラジウム−炭素（５９．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。メタノールを加え加熱した後セライトで濾過し、濾液を濃縮して、残渣をメタノールで洗浄し、無色粉末として標記化合物（３８０．２ｍｇ，収率８０％）で得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.21(1H, br.s), 9.39(1H, s), 7.64(1H, s), 7.59(2H, dd, J=1.2 and 7.8Hz), 7.37(2H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 7.21(1H, tt, 1.2 and 7.8Hz), 4.21(2H, t, J=7.0Hz), 3.91(2H, q, J=7.0Hz), 2.94(2H, t, J=7.0Hz), 2.82(2H, q, J=7.4Hz), 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 1.21(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 381 (M + H) +。
（実施例２９）
４−[３−（５−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール−５−イル）プロパノイルアミノ]−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）５−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド
３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸メチルを用いて、実施例２６（ａ）〜（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.0 (1H, s), 8.04(1H,s), 7.55-7.41(5H, m), 2.03-1.95(1H, m), 1.03-0.97 (2H, m), 0.81-0.76 (2H, m)。
（ｂ）（５−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール−４−イル）アクリル酸エチル
実施例２９（ａ）で得られた化合物とホスホノ酢酸トリエチルを用いて、実施例２６（ｄ）および２６（ｅ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.54-7.49(2H,m), 7.45-7.39 (3H, m), 7.35-7.30(1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.86 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.82-1.73(1H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 0.86-0.80 (2H, m), 0.45-0.39 (2H, m).
MS m/z: 285 (M + H)+。
（ｃ）４−[３−（５−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール−５−イル）プロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２９（ｂ）で得られた化合物を用いて実施例２６（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.57-7.52(2H, m), 7.49-7.44 (3H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.90(2H, q, J=7.4Hz), 2.79(2H, t J=7.8Hz), 2.65 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.99-1.90 (1H, m), 1.29(3H, t, J=7.4Hz), 0.83-0.76 (2H, m), 0.36-0.30 (2H, m).
MS m/z: 391 (M - H)-。
（実施例３０）
４−[３−（５−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール−５−イル）−２−フルオロプロパノイルアミノ]−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例２９（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２６（ｄ）〜（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 9.99(1H, brs), 7.58-7.51(2H, m), 7.50-7.44 (3H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 5.40(1H, ddd, J=48, 7.4, 3.1Hz), 3.93(2H, q, J=7.4Hz), 3.22(1H, ddd, J=27, 16, 3.1 Hz), 3.06(1H, ddd J=27, 16, 7.4Hz), 1.98-1.89 (1H, m), 1.31(3H, t, J=7.4Hz), 0.82-0.75 (2H, m), 0.37-0.26 (2H, m).
MS m/z: 409 (M - H)-。
（実施例３１）
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−シクロプロピルイソキサゾール−５―イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−｛３−[３−（４−メトキシフェニル）−４−シクロプロピルイソキサゾール−５―イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル
１−メトキシ−４−プロパノイルベンゼンを用いて実施例２５（ｂ）と同様に反応を行って得られた化合物、実施例１２（ｂ）で得られた化合物、および、シクロプロピルホウ酸を用いて、実施例２５（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.38(1H, br.s), 7.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.43(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, q, J=7.0Hz), 3.87(3H, s), 3.17(2H, dd, J=7.4 and 8.2Hz), 2.93(2H, dd, J=7.4 and 8.2Hz), 1.66(1H, m), 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 0.97(2H, m), 0.43(2H, m)。
（ｂ）４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−シクロプロピルイソキサゾール−５―イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例３１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）−２および１（ｄ）と同様に反応を行い、淡黄色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.21(1H, br.s), 9.97(1H, s), 9.30(1H, br.s), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 6.90(2H, d, J=.8.8Hz), 3.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.00(2H, t, J=7.3Hz), 2.83(2H, t, J=7.3Hz), 1.74(1H, m), 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 0.94(2H, m), 0.35(2H, m).
MS m/z: 410 (M + H) +。
（実施例３２）
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−（４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチルイソキサゾール
（ａ）−１
４−メトキシアセトフェノン（１０．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（１０．０ｍL，７３．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２５ｍL）に、２０％ナトリウムエトキシド（２８．３ｍL，７３．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。さらに反応液にシュウ酸ジエチル（４．０ｍL，２９．４ｍｍｏｌ）と２０%ナトリウムエトキシド（１０．０ｍL，２５．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。析出した粗結晶を濾取し、エタノールで洗浄して黄褐色粉末を得た。
得られた黄褐色粉末をエタノールに懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６３ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）によって精製し、無色粉末としてイソキサゾール化合物（８．４g，２工程収率５１％）を得た。
（ａ）−２
実施例３２（ａ）−１で得られたイソキサゾール化合物（８．４０ｇ，３３．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７０ｍL）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．２９ｇ，３３．９７ｍｍｏｌ））を加え、室温まで昇温して２時間攪拌した。反応液に水（１．３ｍL）、３Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍL）、および、水（３．６ｍL）を順に加え攪拌した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮して無色固体として標記化合物（６．０９ｇ，収率８７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.72(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.46(1H, s), 4.79(2H, s), 3.86(3H, s)。
（ｂ）３−（４−メトキシフェニル）−５−ブロモメチルイソキサゾール
実施例３２（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.72(2H, d, J=9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 6.50(1H, s), 4.46(2H, s), 3.87(3H, s)。
（ｃ）３−[３−（４−メトキシフェニル）−４−ブロモイソキサゾール−５―イル]−２−フルオロプロピオン酸
フルオロマロン酸ジエチルエステル（５．０２ｇ，２８．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０ｍL）に、室温でカリウムｔ−ブトキシド（３．６２ｇ，３２．２３ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した後、実施例３２（ｂ）で得られた化合物（７．２０ｇ，２６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加え室温まで昇温した。室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（８０ｍL）、トルエン（８０ｍL）および水（８０ｍL）を加えて分液し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてジエステル化合物（９．４８ｇ，収率９７％）で得た。
得られたジエステル化合物（９．４８ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８０ｍL）にＮ−ブロモスクシイミド（５．０８ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍL）、トルエン（８０ｍL）および水（８０ｍL）を加えて分液し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてブロモ化合物（１１．５３ｇ，収率１００％）で得た。
得られたブロモ化合物（１１．５３ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２０ｍL）に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍL，８０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。５Ｍ−塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍL）およびキシレン（１００ｍL）に溶解させ、１３０℃で８時間攪拌した。反応液を濃縮し、無色粉末として標記化合物（８．６８ｇ，収率９９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.98(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(2H, d, J=9.0Hz), 6.07(1H, br.s), 5.45(1H, ddd, J=5.1, 7.8 and 48.1Hz), 3.88(3H, s), 3.50-3.33(2H, m)。
（ｄ）４−［３−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５―イル｝−２−フルオロプロパノイル］アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例３２（ｃ）で得られた化合物（２．００ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）と、実施例２５（ａ）で得られた化合物（１．６３ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（２．６５ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４３ｍＬ，１７．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質としてアミド化合物（３．１８ｇ，収率９６％）を得た。
得られたアミド化合物（２．３６ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）にトリブチルビニルスズ（１．４５ｍＬ，４．９６ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応液にフッ化カリウム・二水和物（１．８７ｇ，１９．８６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後分液し、有機層を水で洗浄した後セライト濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ビニルイソキサゾール化合物（１．８０g，収率８４％）を得た。
得られたビニルイソキサゾール化合物（１．２５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍL）および酢酸エチル（２０ｍL）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム−炭素（１２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として標記化合物（１．００ｇ，収率９４％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 12.39(1H, s), 10.06(1H, d, J=3.5Hz), 9.99(1H, s), 7.64(2H, d, J=9.0Hz), 7.39(1H, d, J=2.7Hz), 7.36(1H, d, J=2.7Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 5.55(1H, ddd, J=3.5, 7.8 and 48.1Hz), 3.95(2H, q, J=7.4Hz), 3.43-3.21(2H, m), 2.57(2H, q, J=7.4Hz), 1.32(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 430 (M + H) +。
（実施例３３）
４−｛３−[４−クロロ−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）[３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]メタノール
ｐ−アニスアルデヒド（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７ｇ，２４ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、氷浴で攪拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．９ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に室温まで昇温しながら２．５時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８−２：３）で精製した。得られたクロロ化合物（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ)に溶解し、プロパルギルアルコール（１．２ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３−３：１）で精製し、標記化合物（１．８ｇ，６５％）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.71(2H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.49 (1H, s), 4.79 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.84(3H, s), 2.23 (1H, t. J=5.1 Hz).
MS m/z: 206 (M + H)+。
（ｂ）５−ブロモメチル−３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
実施例３３（ａ）で得られた化合物（１．４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷浴下トリフェニルホスフィン（２．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８−１：３）で精製し、標記化合物（１．６６ｇ，９７％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.71(2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.56 (1H, s), 4.48 (2H, s), 3.84(3H, s)。
（ｃ）３−[３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロピオン酸メチル
実施例３３（ｂ）で得られた化合物（０．８０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）に溶解し、メタントリカルボン酸トリエチル（０．７０ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−３：７）で精製し、トリエステル化合物（１．２５ｇ，定量的）を無色油状物として得た。得られたトリエステル化合物をエタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸（３０ｍｌ）を加え、１２０℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、不溶物を濾取した。これをメタノール（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−トリメチルシリルジアゾメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９−２：３）で精製し、標記化合物（０．７１ｇ、９１％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.70(2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.27 (1H, s), 3.83(3H, s), 3.70 (3H, s), 3.11 (2H, t. J=7.4 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 262 (M + H)+。
（ｄ）３−[４−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロピオン酸メチル
実施例３３（ｃ）で得られた化合物（０．６８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９−１：３）で精製し、標記化合物（０．２３ｇ，２９％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.80(2H, d, J=8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.85(3H, s), 3.71 (3H, s), 3.14 (2H, t. J=7.4 Hz), 2.79 (2H, t, J=7.4 Hz)。
（ｅ）４−｛３−[−４−クロロ−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例３３（ｄ）で得られた化合物を用いて、実施例２６（ｆ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.99(1H, brs), 9.36 (1H, brs), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.90(2H, d, J=8.6 Hz), 3.89(2H, q, J=7.4Hz), 3.10(2H, t, J=7.4 Hz), 2.84(2H, t, J=7.4 Hz), 1.28(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 402 (M - H)-。
（実施例３４）
４−｛３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−クロロイソキサゾール−３―イル］プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
１−メトキシ−４−プロパノイルベンゼンとＮ−クロロスクシンイミドを用いて実施例２５（ｂ）と同様に反応を行い、カルボン酸化合物を得た。得られたカルボン酸化合物と実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.21(1H, br.s), 10.23(1H, br.s), 9.41(1H, s), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 7.30(1H, d, J=2.7Hz), 7.29(1H, d, J=2.7Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 3.91(2H, q, J=7.4Hz), 2.97(2H, t, J=7.0Hz), 2.83(2H, t, J=7.0Hz), 1.30(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 404 (M + H) +。
（実施例３５）
４−｛３−[４−エチル−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[４−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロピオン酸メチル
実施例３３（ｃ）で得られた化合物（０．７１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９−３：７）で精製し、標記化合物（０．６５ｇ、７０％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.79(2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.85(3H, s), 3.71 (3H, s), 3.15 (2H, t. J=7.4 Hz), 2.79 (2H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 340 (M + H)+。
（ｂ）４−｛３−[４−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロール−３−カルボン酸エチル
実施例３５（ａ）で得られた化合物（０．６５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）およひＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．４７ｍｌ）を加えて、減圧下濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解した。この溶液に４−アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸エチル塩酸塩（０．４２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７−３：２）で精製し、標記化合物（０．９３ｇ，定量的）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.35 (1H, brs), 7.85(2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.92(2H, q, J=7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 3.28 (2H, t. J=7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz).
MS m/z: 446 (M + H)+。
（ｃ）４−｛３−[４−エチル−３−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロール−３−カルボン酸エチル
実施例３５（ｂ）で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１０ｍｌ，０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホシフィンパラジウム（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（０．９３ｍｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌後、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１１ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３５ｍｇ)を加えて、さらに３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−２：３）で精製し、ビニル化合物（８７ｍｇ、６５％）を得た。得られたビニル化合物をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム（１７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−１：１）で精製し、標記化合物（７５ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.31 (1H, brs), 7.54(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.87(2H, q, J=7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 3.15 (2H, t. J=7.4 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.51 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 440 (M + H)+。
（ｄ）４−｛３−[４−エチル−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例３５（ｃ）で得られた化合物（１２５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化リチウム水溶液（１．１４ｍｌ)を加え、８５℃で７時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．０９５ｍｌ）を加えて、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）で精製し、カルボン酸化合物（７７ｍｇ，６６％）を無色固体として得た。得られたカルボン酸化合物（１３４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁し、氷浴下１Ｎ−ボロントリブロミド（１．３ｍｌ）を加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびＴＨＦで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール＝８０：２０）で精製し、標記化合物（８０ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.50(1H, brs), 7.40(2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.86(2H, d, J=8.6 Hz), 3.88(2H, q, J=7.4Hz), 3.03(2H, t, J=7.0 Hz), 2.74(2H, t, J=7.0 Hz), 1.28(3H, t, J=7.4Hz), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz)。
（実施例３６）
４−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５―イル］プロパノイル｝アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例１（ａ）で得られた化合物と実施例２５（ｂ）で得られたカルボン酸化合物を用いて実施例２５（ｃ）と同様に反応を行った。得られたビニルイソキサゾール化合物（３６３．５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（３６．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライトおよびＥｍｐｏｒｅ（登録商標）で濾過し濃縮した。
得られた粗結晶のエタノール溶液（５ｍＬ）に１Ｍ−水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。５Ｍ−塩酸で反応溶液を酸性にし、析出した粗結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄して、無色粉末として標記化合物（２３５．８ｍｇ，２工程収率８３％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.22(1H, s), 9.96(1H, s), 9.37(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=2.4Hz), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 3.60(3H, s), 2.93(2H, t, J=7.3Hz), 2.79(2H, t, J=7.3Hz), 2.56(2H, q, J=7.3Hz), 1.14(3H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 384 (M + H) +。
（実施例３７）
４−｛３− [４−クロロ２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[４−クロロ２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロピオン酸
J. C. S. Perkin Trans. 1，1992，8，p973に記載された方法に準じた方法で合成した４−クロロチアゾール−５−カルボアルデヒドを用いて、実施例２２（ｃ）と同様に反応を行ってブロモ化合物を得た。得られたブロモ化合物を用いて、実施例２２（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.18(1H, ddd, J=48.1, 7.0 and 4.3Hz), 3.55-3.36(2H, m).
（ｂ）４−｛３− [４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例３７（ａ）で得られた化合物と実施例２２（ａ）で得られた化合物を用いてを実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行った。得られたアミド化合物と４−メトキシボロン酸を実施例１（ｂ）と同様に反応させてエステル化合物を得た。得られたエステル化合物を用いて１（ｃ）−２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.1(1H, brs), 7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, d, J=2.0Hz), 7.33(1H, brs), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 5.57-5.44(1H, m), 4.03(2H, q, J=7.0Hz), 3.94(2H, q, J=7.2Hz), 3.55-3.43(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 1.18(3H, t, J=7.2Hz)
MS 438（M+H）+。
（実施例３８）
４−｛３−[（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）[３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル]メタノール
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．４ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８６ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．１５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８−３：７）で精製した。得られた化合物（３．０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解し、２−ブチン−１−オール（２．６ｍｌ，３４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−４：１）で精製し、標記化合物（０．８８ｇ、２６％）を異性体の混合物として得た。
MS m/z: 296 (M + H)+。
（ｂ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−ブロモメチル−４−メチルイソキサゾール
実施例３８（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物の異性体混合物を無色固体として得た。
（ｃ）３−[３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル]プロピオン酸メチル
実施例３８（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例３３（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。
（ｄ）１−エチル−４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノピロール−３−カルボン酸 エチルエステル
実施例３８（ｃ）で得られた化合物（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ｍｌ）を加えて、室温で１．５時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．１４ｍｌ）を加えて、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁し、実施例１２（ｂ）で得られた化合物（１２４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−１：１）で精製した。これをエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム（５３ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７−７：３）で精製後、分取用薄相クロマトグラフィー（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル＝１：４）で精製し、標記化合物（５２ｍｇ、２４％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.38 (1H, brs), 7.54(2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.91(2H, q, J=7.4 Hz), 3.18 (2H, t. J=7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.09 (3H, s), 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz)。
（ｅ）４−｛３−[（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例３８（ｄ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）−２と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2 (1H, brs), 9.79 (1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.44(2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.85(2H, d, J=8.6 Hz), 3.89(2H, q, J=7.0Hz), 3.02(2H, t, J=7.4 Hz), 2.74(2H, t, J=7.4 Hz), 2.02(3H, s), 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz).
MS m/z: 382 (M - H)-。
（実施例３９）
４−｛３− [２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２，２−ジフルオロプロピオン酸
銅粉（４４７ｍｇ，７．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に懸濁させ、ヨードジフルオロ酢酸エチルのＤＭＳＯ溶液（２ｍL）を加えて、室温で３０分間攪拌した。さらに、実施例２２（ｃ）で得たブロモ化合物（５００．０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質としてジフルオロエステル化合物（３３９．３ｍｇ，収率５９％）を得た。
得られたジフルオロエステル化合物（３３９．３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍL）に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１５分間攪拌した。５Ｍ−塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、淡黄色固体として標記化合物（３１０．２ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.78(2H, d, J=9.0Hz), 7.64(1H, s), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 3.86(3H, s), 3.65(2H, t, J=13.3Hz)。
（ｂ）４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例３０（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=10.32(1H, br.s), 7.72(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, s), 7.40(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 3.96(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=17.2Hz), 1.32(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 422 (M + H) +。
（実施例４０）
４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−ビニル−３−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール−５−カルボアルデヒド
実施例３２（ａ）−１で得られた化合物（３．００ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍL）にＮ−ブロモスクシイミド１．９９ｇ（１１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水（３０ｍL）を加え、析出した粗結晶を濾取し、無色粉末としてブロモイソキサゾール化合物（３．４６ｇ，収率１００％）を得た。
得られたブロモイソキサゾール化合物（３．０５ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍL）に、トリブチルビニルスズ（２．６６ｍL，９．１０ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２６ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で５．５時間攪拌した。フッ化カリウム・二水和物（３．４３ｇ，３６．４０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後分液し、有機層を水で洗浄した後セライト濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ビニルイソキサゾール化合物（１．７５g，収率４５％）を得た。
得られたビニルイソキサゾール化合物（１．７５ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３５ｍL）に１０％水酸化パラジウム−炭素（２００．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌し、セライトで濾過した後濃縮した。残渣のアセトン溶液（３５ｍL）に、炭酸カリウム（４１５．４ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（２３８μL，２．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。セライトで濾過した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、エチルイソキサゾール化合物（１．２７ｇ，収率７２％）を得た。
得られたエチルイソキサゾール化合物（１．２７ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍL）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１３７．６ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１５分間攪拌した。０℃で水（０．１４ｍL）、３Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍL）、および、水（０．４２ｍｌ）を順に加え３０分間攪拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、アルコール化合物（１．０５ｇ，収率９４％）を得た。
得られたアルコール化合物（５００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍL）に二酸化マンガン（８４３．１ｍｇ，９．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。セライトで濾過した後濃縮して標記化合物（４７５．３ｍｇ，収率９６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=10.24(1H, s), 7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.46-7.54(5H, m), 7.10(2H, d, J=9.0Hz), 5.15(2H, s), 2.85(2H, q, J=7.4Hz), 1.25(3h, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）３−[４−ビニル−３−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロピオン酸
亜鉛末（２２５．２ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に懸濁させ１，２−ジブロモエタン（１０μL）とブロモジフルオロ酢酸エチルを加えて、６０℃で１５分間攪拌した。反応液に実施例４０（ａ）で得られた化合物のＴＨＦ（５ｍL）溶液を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を硫酸水素カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてアルコール化合物（２４４．２ｍｇ，収率４９％）を得た。
得られたアルコール化合物（２４４．０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍL）に二硫化炭素（２９２．１μL，５．６６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（３３８μL，２．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。続いて反応液にヨウ化メチル（３５２μL，５．６６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質としてキサンテート化合物（２４４．２ｍｇ，収率８３％）を得た。
得られたキサンテート化合物（２４４．２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２．５ｍＬ）に水素化トリブチルビニルスズ（１３８μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（７．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてジフルオロエステル化合物（１４０．０ｍｇ，収率７２％）を得た。
得られたジフルオロエステル化合物（１５６．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、０℃で１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（５７０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。５Ｍ−塩酸を加え、反応液を酸性にして酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、無色固体として標記化合物（１４２．１ｍｇ，９８％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.46-7.36(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 5.13(2H, s), 3.61(2H, t, J=14.2Hz), 2.67(2H, q, J=7.4Hz), 1.22(3H, t, J=7.6Hz)。
（ｃ）４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例４０（ｂ）で得られた化合物（１４０．７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と実施例２５（ａ）で得られた化合物（１０２．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に０℃でＨＡＴＵ（１７９．６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５２μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色アメ状物質としてアミド化合物（１４１．１ｍｇ，収率６３％）を得た。
得られたアミド化合物（１４１．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素（１４．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した後、セライトとＥｍｐｏｒｅ（登録商標）で濾過し濃縮した。得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物（６８．５ｍｇ，収率６９％）で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.6(1H, brs), 10.4(1H, brs), 10.0(1H, s), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 3.97(2H, q, J=7.4Hz), 3.71(2H, t, J=17.0Hz), 2.60(2H, q, J=7.9Hz), 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 1.11(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 432 (M + H) +。
（実施例４１）
４−｛３−[４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−ヒドロキシメチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
ｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１０．００ｇ，４１．１２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（４．７５ｇ，５６．５４ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（３．７１ｇ，５１．８３ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて粗結晶を濾取した。
得られた粗結晶のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）に、０℃で１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５６ｍＬ，７５．４ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、プロパルギルアルコール（３．９６ｇ，５０．６８ｍｍｏｌ）を加え５５℃で２時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて粗結晶を濾取した。得られた粗結晶を酢酸エチルに溶解して不溶物を濾取し、得られた濾液を濃縮して粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、無色粉末としてイソキサゾール化合物（６．４３ｇ，２工程収率４９％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.75(2H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.33(5H, m), 7.06(2H, d, J=9.0Hz), 6.52(1H, s), 5.13(2H, s), 4.82(2H, d, J=5.8Hz), 1.97(1H, t, J=5.8Hz)。
（ｂ）４−エチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボアルデヒド
（ｂ）−１
実施例４０（ａ）で得られたイソキサゾール化合物（３．００ｇ，１３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）にＮ−ブロモスクシイミド（２．８２ｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で２回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてブロモ化合物（３．０２ｇ，収率８１％）を得た。
得られたブロモ化合物（２．９７ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４０ｍＬ）にビニルボロン酸ピナコールエステル（１．９０ｇ，１２．３７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、および、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で２回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてビニルイソキサゾール化合物（１．９３ｇ，収率７６％）を得た。
得られたビニルイソキサゾール化合物（１．８０ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）に１０％パラジウム−炭素（０．１３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。セライトで濾過した後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてエチルイソキサゾール化合物（１．５９ｇ，収率８２％）を得た。
（ｂ）−２
実施例４１（ｂ）−１で得られたエチルイソキサゾール化合物（５７０．０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）に二酸化マンガン（１．２９ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。セライトで濾過した後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてアルデヒド（３８７．０ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.1(1H, s), 7.59(2H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.34(5H, m), 7.11(2H, d, J=9.0Hz), 5.14(2H, s), 2.88(2H, q, J=7.6Hz), 1.20(3H, t, J=7.6Hz)。
（ｃ）３−[４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロピオン酸
実施例４１（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例４０（ｂ）と同様に反応を行い、無色固体としてカルボン酸を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.46-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.12(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.4Hz), 3.64(2H, t, J=14.2Hz), 2.58(2H, q, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.4Hz), 1.09(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｄ）４−｛３−[４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例４１（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例４０（ｃ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.6(1H, brs), 10.3(1H, brs), 9.86(1H, s), 7.45(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.41(1H, d, J=2.3Hz), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 3.97(2H, q, J=7.4Hz), 3.88(2H, t, J=17.4Hz), 2.55(2H, q, J=7.4Hz), 1.32(3H, t, J=7.4Hz), 0.95(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 432 (M + H) +。
（実施例４２）
４−｛３−[４−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−クロロ−３−ブロモメチル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｐ−アニスアルデヒドを用いて、実施例４１（ａ）と同様に反応を行って得られたイソキサゾール化合物（２．５０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）にＮ−クロロスクシイミドを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で２回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色アメ状物質としてクロロイソキサゾール化合物（１．４４ｇ，収率５１％）を得た。
得られたクロロイソキサゾール化合物（１．４４ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、室温で四臭化炭素（２．３９ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物を（０．７５ｇ，収率４１％）無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.85(2H, d, J=9.0Hz), 7.02(2H, d, J=9.0Hz), 4.53(2H, s), 3.88(3H, s)。
（ｂ）３−[４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロピオン酸
実施例４２（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例３９（ａ）と同様に反応を行い、無色アメ状物質として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.84(2H, d, J=9.0Hz), 7.02(2H, d, J=9.0Hz), 3.88(3H, s), 3.73(2H, t, J=14.6Hz)。
（ｃ）４−｛３−[４−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例４２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=12.6(1H, brs), 10.4(1H, brs), 10.1(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.6Hz), 7.43(1H, d, J=2.3Hz), 7.41(1H, d, J=2.3Hz), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 4.00(2H, t, J=17.4Hz), 3.97(2H, q, J=7.2Hz), 1.33(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 432 (M + H) +。
（実施例４３）
４−｛３−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[４−クロロ−３−（４−メトキシ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロピオン酸
４−メトキシ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例３３（ａ）〜（ｄ）および３３（ｅ）−１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.49(1H, t, J=8.2Hz), 6.82(1H, dd, J=8.6, 2.8Hz), 6.77(1H, dd, J=12.0, 2.5Hz), 3.87(3H, s), 3.19(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz)。
（ｂ）４−｛３− [４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例４３（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例３３（ｅ）−２および３３（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.5(1H, s), 9.40(1H, s), 7.39(1H, t, J=8.6Hz), 7.32(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 6.79-6.75(2H, m), 3.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.14(2H, t, J=7.2Hz), 2.88(2H, t, J=7.2Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 422 (M + H)+。
（実施例４４）
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例３３（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例３３（ｅ）および３３（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.87(1H, s), 9.40(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.71(1H, s), 3.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.06(2H, t, J=7.2Hz), 2.83(2H, t, J=7.2Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 370 (M + H)+。
（実施例４５）
４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[４−エチル−３−（４−メトキシ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロピオン酸
４−メトキシ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例３３（ａ）〜（ｃ）および８（ａ）と同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例３３（ｅ）−１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.40(1H, t, J=8.4Hz), 6.80(1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.73(1H, dd, J=11.8, 2.3Hz), 6.40-6.33(1H, m), 5.28(1H, d, J=5.5Hz), 5.27(1H, d, J=12.5Hz), 3.86(3H, s), 3.21(2H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, t, J=7.6Hz)。
（ｂ）４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例４５（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例３３（ｅ）−２および３３（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.3(1H, s), 9.37(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 7.27(1H, t, J=8.8Hz), 6.75-6.71(2H, m), 3.92(2H, q, J=7.3Hz), 3.07(2H, t, J=7.4Hz), 2.78(2H, t, J=7.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.6Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 0.91(3H, t, J=7.6Hz).
MS m/z: 416 (M + H)+。
（実施例４６）
４−｛３−[４−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２−フルオロプロピオン酸
実施例４２（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 5.38(1H, ddd, J=4.4, 7.3 and 47.9Hz), 3.87(3H, s), 3.59-3.46(2H, m)。
（ｂ）４−｛３−[４−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例４６（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、淡黄色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.1(1H, s), 7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.37(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 5.64(1H, ddd, J=4.3, 7.4 and 47.7Hz), 3.95(2H, q, J=7.4Hz), 3.66-3.47(2H, m), 1.32(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 421 (M + H) +。
（実施例４７）
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸
実施例３３（ｃ）で得られた化合物と実施例１１（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.85(1H, s), 9.38(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.3Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 7.27(1H, d, J=2.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.3Hz), 6.70(1H, s), 3.87(2H, t, J=7.1Hz), 3.06(2H, t, J=7.4Hz), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 1.68-1.62(2H, m), 1.23-1.16(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 398 (M + H)+。
（実施例４８）
４−{３−[３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−イソプロピルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−イソプロピルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
イソプロピルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１１（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.90(2H, brs), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 7.10(1H, s), 4.43-4.36(1H, m), 4.23(2H, q, J=7.2Hz), 1.38(6H, d, J=6.7Hz), 1.29(3H, t, J=7.2Hz)。
（ｂ）４−{３−[３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−イソプロピルピロール−３−カルボン酸
実施例４８（ａ）で得られた化合物と実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例３（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.45(1H, s), 8.27(1H, d, J=2.7Hz), 7.91(1H, d, J=8.6Hz), 7.35-7.32(2H, m), 7.30(1H, d, J=2.7Hz), 4.31-4.25(1H, m), 3.24(2H, t, J=6.9Hz), 3.00(2H, t, J=6.9Hz), 1.34(6H, d, J=6.6Hz).
MS m/z: 384 (M - H)-。
（実施例４９）
４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−ベンジルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−１−ベンジルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル塩酸塩
ベンジルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１１（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.91(2H, brs), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 7.41-7.30(5H, m), 7.12(1H, s), 5.19(2H, s), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 1.28(3H, t, J=7.0Hz)。
（ｂ）４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−ベンジルピロール−３−カルボン酸
実施例４９（ａ）で得られた化合物と実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１２（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 10.1(1H, s), 9.44(1H, s), 7.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(1H, s), 7.41-7.25(6H, m), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 5.09(2H, s), 3.20(2H, t, J=7.0Hz), 2.96(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 433 (M + H)+。
（実施例５０）
４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−ブチル−２−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル
塩酸アミノアセトニトリル（７．００ｇ，５３．７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２３ｍL）に、トリエチルアミン（８．２５ｍL，５９．１７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した後、アセト酢酸エチル（５．４７ｇ，５９．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、反応液に氷水（５０ｍL）を加え０℃で攪拌し、析出した沈殿を濾取して、無色粉末としてエナミン化合物（７．３５ｇ，収率８１％）を得た。
金属ナトリウム（１．１１ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）から調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液に得られたエナミン化合物（７．３５ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。４Ｍ−塩酸−酢酸エチル溶液を加えて反応液を中和し（ｐＨ＝６）、溶媒を留去した。析出した沈殿を濾取し、茶色固体としてアミノピロール化合物を得た。
得られたアミノピロール化合物のジクロロメタン溶液（１５０ｍL）にトリエチルアミン（４．７４ｍL，３４．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７．４２ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＡＰ（３．１２ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質として標記化合物（１．８４ｇ，２工程収率２０％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.49(1H, brs), 7.90(1H, brs), 7.01(1H, d, J=1.9Hz), 4.31(2H, q, J=7.2Hz), 2.45(3H, s), 1.49(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.2Hz)。
（ｂ）４−アミノ−１−ブチル−２−メチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
実施例５０（ａ）で得られた化合物（１．００ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１７８．９ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、反応液に０℃でヨウ化ｎ−ブチル（４７０μＬ，４．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させ１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてブチルピロール化合物（０．７８ｇ，収率６４％）を得た。
得られたブチルピロール化合物（０．７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）に室温で４Ｍ−塩酸−酢酸エチル溶液を加え、６時間静置した後溶媒を留去して、淡黄褐色粉末として標記化合物（０．６２ｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.05(1H, brs), 5.24(2H, brs), 4.34(2H, q, J=7.4Hz), 3.69(2H, t, J=7.5Hz), 2.63(3H, s), 1.71(2H, m), 1.39-1.32(5H, m), 0.98(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−ブチル−２−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例５０（ｃ）で得られた化合物と実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例３（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.61(1H, s), 8.26(1H, d, J=3.0Hz), 7.90(1H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, dd, J=8.8 and 3.0Hz), 7.18(1H, s), 3.81(2H, t, J=7.0Hz), 3.23(2H, t, J=7.0Hz), 2.96(2H, t, J=7.0Hz), 1.56(2H, m), 1.23(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 414 (M + H) +。
（実施例５１）
４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−５−シアノ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−５−シアノ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
実施例１１（ｂ）で得られた化合物（５．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）にＢｏｃ２Ｏ（８．８４ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）とピリジン（２．４６ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてＢｏｃ−アミノピロール化合物（６．２９ｇ，収率１００％）を得た。
得られたＢｏｃ−アミノピロール化合物（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、０℃でクロロスルホニルイソシアナート（２８μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した後、ＤＭＦ（５１μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９０μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてシアノアミノピロール化合物（６７．９ｍｇ，収率６３％）を得た。
得られたシアノアミノピロール化合物（６７．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に、４Ｍ−塩酸―ジオキサン溶液を加え、室温で２４時間静置した。反応液を濃縮し、標記化合物（５４．３ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.09(1H, s), 4.85(2H, brs), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 3.87(2H, t, J=7.0Hz), 1.79(2H, m), 1.38-1.28(5H, m), 0.95(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−５−シアノ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸
実施例５１（ａ）で得られた化合物と実施例３（ｂ）で得られたカルボン酸化合物を用いて、実施例３−（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.7(1H, brs), 10.6(1H, brs), 9.97(1H, brs), 8.28(1H, d, J=3.0Hz), 7.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, s), 7.31(1H, dd, J=8.6 and 3.0Hz), 4.03(2H, t, J=6.8Hz), 3.25(2H, t, J=6.9Hz), 3.00(2H, t, J=6.9Hz), 1.70(2H, m), 1.23(2H, m), 0.88(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 425 (M + H) +。
（実施例５２）
４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−２−クロロ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アミノ−２−クロロ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
実施例１１（ｂ）で得られた化合物（１．００ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１０ｍＬ）に、０℃でＮ−クロロスクシイミド（０．４７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてクロロアミノピロール化合物（０．２４ｇ，収率２２％）を得た。
得られたクロロアミノピロール化合物（１９０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）に４Ｍ−塩酸−ジオキサン溶液を加え室温で８時間静置した。反応液を濃縮し、薄紫色固体として標記化合物（１７２．１ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=9.79(2H, brs), 7.15(1H, s), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 4.02(2H, t, J=7.2Hz), 1.64(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.25(2H, m), 0.89(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−２−クロロ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸
実施例５１（ａ）で得られた化合物と実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例３（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.7(1H, brs), 9.64(1H, brs), 8.27(1H, d, J=3.0Hz), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.38(1H, s), 7.31(1H, dd, J=8.6 and 3.0Hz), 3.93(2H, t, J=7.2Hz), 3.24(2H, t, J=7.0Hz), 2.99(2H, t, J=7.0Hz), 1.61(2H, m), 1.23(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.5Hz).
MS m/z: 434 (M + H) +。
（実施例５３）
４−｛３−[４−トリフルオロメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[４−トリフルオロメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロピオン酸
１−メトキシ−４−トリフルオロプロピニルベンゼン（３７３．２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）と４−ニトロブタン酸メチルエステル（４４１．５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、１，４−フェニレンジイソシアナート（５９７．１ｍｇ，３．７３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（７８０μＬ，５．６０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブリアクターを用いて１５０℃で２時間攪拌した。セライトで濾過して溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、トリフルオロメチルイソキサゾール化合物（１４４．０ｍｇ，収率２５％）を得た。
得られたトリフルオロメチルイソキサゾール化合物（１４４．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（８８０μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５Ｍ−塩酸を加え、析出した沈殿を濾取し、無色粉末として標記化合物（１２９．７ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 3.88(3H, s), 3.15(2H, t, J=7.3Hz), 2.92(2H, t, J=7.3Hz)。
（ｂ）４−｛３−[４−トリフルオロメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例５３（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, s), 10.4(1H, s), 9.41(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 3.91(2H, q, J=7.1Hz), 3.09(2H, t, J=7.1Hz), 2.85(2H, t, J=7.1Hz), 1.30(3H, t, J=7.1Hz).
MS m/z: 438 (M + H) +。
（実施例５４）
４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−メチルプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
水素化ナトリウム（４５０ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を窒素雰囲気下氷冷し、メチルマロン酸ジエチルエステル（２ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温にして１時間攪拌後、２−クロロ−５−クロロメチルチアゾール（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１日間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し，油状物質（１．７ｇ，収率４８％）を得た。
得られた化合物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて室温で１日間攪拌した。反応液を２Ｎ−塩酸で中和し、塩を加えて酢酸エチルで有機層を抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して無色固体（０．９８ｇ，収率７１％）を得た。得られた固体をキシレン（７０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した後に、溶媒を留去して油状物質（８６０ｍｇ，収率９９％）を得た。
得られた化合物（２０５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と実施例１２（ａ）で得られた化合物を用いて実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行い、次いで４−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例７（ｂ）と同様に反応を行った。得られたエステル化合物を用いて実施例１（ｃ）−２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物（８５．５ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ(ppm)=9.49(1H, brs), 7.68(2H, d, J=8.3Hz), 7.46(1H, s), 7.14(1H, d, J=2.4Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 3.92(2H, q, J=7.0Hz), 3.28(1H, dd, J=14.6 and 7.8Hz), 3.00(1H, dd, J=14.8 and 6.5Hz), 2.76-2.75(1H, m), 1.45(3H, t, J=7.3Hz), 1.32(3H, d, J=7.0Hz), 1.27(3H, t, J=7.1Hz)。
（実施例５５）
４−{３−[４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[５−（４−メトキシフェニル）−[１，３，４]チアジアゾール−２−イル]プロピオン酸エチル
４−メトキシベンゾイルヒドラジド（１．０ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍｌ）に懸濁させ、コハク酸クロリドモノエチルエステル（０．８６ｍｌ，６．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５４ｍｌ，６．６２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
得られた残渣をトルエン（２５ｍｌ）に懸濁させ、Lawesson試薬（１．９５ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９７ｍｌ）を加えて、１００℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９−２：３）で精製し、標記化合物（１．７６ｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.85 (2H, d, J=9.3Hz), 6.95(2H, d, J=9.3Hz), 4.16(2H, q, J=7.4Hz), 3.85(3H, s), 3.41(2H, t, J=7.0Hz), 2.89 (2H, t, J=7.0Hz), 1.26(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 293 (M + H)+。
（ｂ）３−[５−（４−メトキシフェニル）−[１，３，４]チアジアゾール−２−イル]プロピオン酸
実施例５５（ａ）で得られた化合物（１．７６ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．６０ｍｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルーＴＨＦの混合溶媒で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２−８０：２０）で精製し、標記化合物（１．２５ｇ，７９％）を無色固体として得た。
（ｃ）４−｛３−[５−（４−メトキシフェニル）[１，３，４]チアジアゾール−２−イル]プロパノイルアミノ｝−１−メチルピロール−３−カルボン酸 エチルエステル
実施例５５（ｂ）で得られた化合物（８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸エチル塩酸塩（１０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルーＴＨＦの混合溶媒で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、次いで酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１６２ｍｇ、定量的）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.36 (1H, brs), 7.84 (2H, d, J=8.6Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4Hz), 7.07(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 4.26(2H, q, J=7.4Hz), 3.87 (2H, q, J=7.0Hz), 3.81(3H, s), 3.51(2H, t, J=7.0Hz), 2.96 (2H, t, J=7.0Hz), 1.42 (3H, t, J=7.4Hz), 1.32(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 429 (M + H)+。
（ｄ）４−｛３−[５−（４−メトキシフェニル）[１，３，４]チアジアゾール−２−イル]プロパノイルアミノ｝−１−メチルピロール−３−カルボン酸
実施例５５（ｃ）で得られた化合物（１６２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）−ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化リチウム水溶液（１．５６ｍｌ）を加えて、７５℃で６．５時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．１３ｍｌ）を加えて、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２−７５：２５）で精製し、標記化合物（９３ｍｇ）を無色固体として得た。得られた化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁して、ドライアイスーアセトン浴で冷却し、１Ｎ−三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液（１．６８ｍＬ）を加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルーＴＨＦで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン：メタノール＝９７：３−６０：４０）で精製し、標記化合物（６５ｍｇ，７３％）を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 10.2(1H, brs), 9.47(1H, brs), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 3.93(2H, q, J=7.3Hz), 3.40(2H, t, J=7.3Hz), 2.95(2H, t, J=7.3Hz), 1.33(2H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 385 (M - H)-。
（実施例５６）
４−｛３−[１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イソプロピルピラゾールー４−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
イソブチリル酢酸エチル（５００ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４１４ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（５５２ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（８ｍｌ）を加えて、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９−１：４）で精製し、標記化合物（６８２ｍｇ，７５％）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.98(1H,s), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 4.30(2H, q, J=7.4Hz), 3.85(3H, s), 3.24(1H, sept, J=7.0Hz), 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 1.31 (6H, d, J=7.0Hz).
MS m/z: 289 (M + H)+。
（ｂ）[５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イル]メタノール
実施例５６（ａ）で得られた化合物（６８０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ)に溶解し、氷浴下攪拌中、水素化アルミニウムリチウム（９８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、次いで酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４９０ｍｇ，８４％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.55(1H,s), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 4.67(2H, s), 3.84(3H, s), 3.04(1H, sept, J=7.0Hz), 1.56(1H, brs), 1.27 (6H, d, J=7.0Hz).
MS m/z: 247 (M + H)+。
（ｃ）５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−カルバルデヒド
実施例５６（ｂ）で得られた化合物（４９０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（５９０ｍｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４２時間撹拌した。反応混合物に二酸化マンガン（２９５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに２４時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−２：３）で精製し、標記化合物（４８６ｍｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.04(1H,s), 8.03(1H,s), 7.27(2H, d, J=9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 3.86(3H, s), 3.16(1H, sept, J=7.0Hz), 1.35 (6H, d, J=7.0Hz)。
（ｄ）３−[５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イル]アクリル酸エチル
水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に懸濁し、氷冷下トリエチルホスホノアセテート（２２０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で３０分間攪拌後、実施例５６（ｃ）で得られた化合物（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。反応液を徐々に室温まで昇温しながら２．５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−２：３）で精製し、標記化合物（２５６ｍｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.86(1H,s), 7.85 (1H, d, J=16.1Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 6.23 (1H, d, J=16.1Hz), 4.28(2H, q, J=7.3Hz), 3.89(3H, s), 3.14(1H, sept, J=6.8Hz), 1.36(3H,t, J=7.3Hz), 1.34 (6H, d, J=6.8Hz).
MS m/z: 315 (M + H)+。
（ｅ）３―[５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イル]プロピオン酸エチル
実施例５６（ｄ）で得られた化合物（２５４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−２：３）で精製し、標記化合物（２４３ｍｇ，９５％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.39(1H,s), 7.24(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 4.15(2H, q, J=7.4Hz), 3.83(3H, s), 3.01(1H, sept, J=6.7Hz), 2.89 (2H, t, J=7.4Hz), 2.62 (2H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H,t, J=7.4Hz), 1.34 (6H, d, J=6.7Hz).
MS m/z: 317 (M + H)+。
（ｆ）４−｛３―[５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イル]プロピオン酸
実施例５６（ｅ）で得られた化合物（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２２８μｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液に濃塩酸（９５μｌ）を加えて、反応液を減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成物を得た。
（ｇ）４−｛３―[５−イソプロピル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロールカルボン酸エチル
実施例５６（ｆ）で得られた化合物（０．３８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸エチル塩酸塩（８３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（１３２μｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行い、標記化合物（１７２ｍｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.32 (1H, brs), 7.43(1H,d, J=2.4Hz), 7.41(1H, s), 7.24 (1H, d< J=9.0Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 3.88 (2H, q, J=7.4Hz), 3.83(3H, s), 3.06-2.96(3H, m), 2.68 (2H, t, J=7.4Hz), 1.42 (3H, t, J=7.4Hz), 1.33(3H,t, J=7.0Hz), 1.24 (6H, d, J=6.7Hz).
MS m/z: 453 (M + H)+。
（ｈ）４−｛３―[５−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾール−４−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロールカルボン酸
実施例５６（ｇ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）−２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.77(1H, brs), 9.37(1H, brs), 7.35(1H, s), 7.31(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, d, J=2.7Hz), 7.11(2H, d, J=8.2Hz), 6.83(2H, d, J=8.2Hz), 3.90(2H, q, J=7.4Hz), 2.93(1H, sept, J=7.4Hz), 2.82(2H, t, J=7.4Hz), 2.63 (2H, t, J=7.4Hz), 1.29(2H, t, J=7.4Hz), 1.17 (6H, d, J=7.4Hz).
MS m/z: 409 (M - H)-。
（実施例５７）
４−｛３−[４−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソチアゾール−５−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）５−（４−メトキシフェニル）−[１，３，４]オキサチアゾール−２−オン
４−メトキシベンズアミド（３．０ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、クロロスルフェニルクロリド（３．３５ｍｌ，３９．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて、不溶物を濾取し、標記化合物（３．６４ｇ，８８％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.91(3H, s)。
（ｂ）３−（４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−カルボン酸エチル
実施例５７（ａ）で得られた化合物（１．８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）に溶解し、プロピン酸エチル（２．２ｍｌ，２１．５ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロウェーブリアクターを用いて１７０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８−１：４）で精製し、標記化合物（１．２５ｇ，５５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.03 (1H, s), 7.89(2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.40 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.85(3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 264 (M + H)+。
（ｃ）[３−(４−メトキシフェニル)イソチアゾール−５−イル]メタノール
実施例５７（ｂ）で得られた化合物（１．１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８４ｍｌ，１６．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体（０．５１ｍｌ，５．４２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えて１０分間攪拌後、反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−４：１）で精製し、標記化合物（０．６７ｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.90(2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.05 (2H, s), 3.88(3H, s).
MS m/z: 222 (M + H)+。
（ｄ）[４−クロロ−３−（４−メトキシフェニル)イソチアゾール−５−イル]メタノール
実施例５７（ｃ）で得られた化合物（３３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−１：１）で精製し、標記化合物（２１０ｍｇ，５５％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.82(2H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.98 (2H, s), 3.85(3H, s)。
（ｅ）３−[４−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル]プロピオン酸
（ｅ）−１
実施例５７（ｄ）で得られた化合物（２０６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、三臭化リン（０．０３ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。この溶液にメタントリカルボン酸トリエチル（０．２６ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８−１：３）で精製し、トリエステル化合物（３２０ｍｇ，７２％）を黄色油状物として得た。
（ｅ）−２
実施例５７（ｅ）−１で得られたトリエステル化合物をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム（１．２３ｍｌ，６．１３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸（５ｍｌ）を加えて、１２０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ−塩酸を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成物を得た。
（ｆ）４−｛３−[４−クロロ−３−(４−メトキシフェニル)イソチアゾールー５−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロール−３−カルボン酸アリル
実施例５７（ｅ）で得られた化合物（１９５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸アリル（１５１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ，０．７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｃ）−１と同様に反応を行い、標記化合物（１７１ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.32 (1H, brs), 7.86(2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.08-5.96 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J=18, 1.5 Hz), 5.29 (1H, dd, J=10, 1.5 Hz), 4.75 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.94(2H, q, J=7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 3.38 (2H, t. J=7.3 Hz), 2.83 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz)。
（ｇ）４−{３−[４−クロロ−３−（ヒドロキシフェニル）イソチアゾール−５−イル]プロパノイルアミノ}−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例５７（ｆ）で得られた化合物（１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０６０ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）で精製し、カルボン酸化合物（１５５ｍｇ，定量的）を黄色アモルファス状固体として得た。得られたカルボン酸化合物をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、ドライアイス−アセトン浴で冷却し、１Ｎ−ボロントリブロミド（１．８ｍｌ）を加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびＴＨＦで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール＝４：１）で、次いで分取用薄相クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９２：８）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.49(1H, brs), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.86(2H, d, J=8.6 Hz), 3.90(2H, q, J=7.0Hz), 3.20(2H, t, J=7.0 Hz), 2.81(2H, t, J=7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz).
MS m/z: 418 (M - H)-。
（実施例５８）
４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソチアゾール−５−イル]プロパノイルアミノ｝−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）[４−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル]メタノール
実施例５７（ｃ）で得られた化合物（４１０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６３ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−２：３）で精製し、標記化合物（１９０ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.78(2H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.96 (2H, s), 3.85(3H, s), 2.19 (1H, brs)。
（ｂ）２−[４−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）イソチアゾール−５−イル]エタントリカルボン酸トリエチル
実施例５８（ａ）で得られた化合物（１９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（０．０５５ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１滴）を加えて、１２０℃で１０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、メタントリカルボン酸トリエチル（０．１７ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化ナトリウム（９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９−２：３）で精製し、標記化合物（３２４ｍｇ、定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.78(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.31 (6H, q, J=7.3 Hz), 3.89(3H, s), 1.29 (9H, t, J=7.3 Hz).
MS m/z: 514 (M + H)+。
（ｃ）１−エチル−４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソチアゾール−５−イル]プロパノイルアミノ｝ピロール−３−カルボン酸
実施例５８（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例５７（ｅ）−２と同様に反応を行ってカルボン酸化合物を無色固体として得た。得られたカルボン酸化合物を用いて、実施例２５（ｃ）および２５（ｄ）と同様に反応を行った。得られたアミド化合物を用いて実施例１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2 (1H, brs), 9.67 (1H, brs), 9.36(1H, brs), 7.36(2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.82(2H, d, J=8.6 Hz), 3.90(2H, q, J=7.4Hz), 3.16(2H, t, J=7.0 Hz), 2.76(2H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 412 (M - H)-。
（実施例５９）
４−｛３−[４−アセチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）４−アセチル−３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
２−プロピ−２−イルオキシテトラヒドロピラン（５．４８ｇ，３９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ−ヘキサン溶液，１７．７０ｍＬ）を滴下し１時間攪拌した。反応液にＮ−アセチルモルホリン（６．０６ｇ，４６．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、０℃まで昇温し、１．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてアセチル化合物（２．４３ｇ，収率３４％）を得た。
得られたアセチル化合物（２．４０ｇ，１３．１７ｍｍｏｌ）と４−ベンジルオキシベンズアルデヒドオキシム（２．９９ｇ，１３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、０℃で１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５．７ｍＬ，２１．０７ｍｍｏｌ））を加え、室温まで昇温し１８時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出した後、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質として標記化合物（２．７０ｇ，収率５０％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.12(2H, s), 5.04(1H, d, J=14.2Hz), 4.88(1H, d, J=14.2Hz), 4.83(1H, t, J=3.4Hz), 3.89(1H, m), 3.57(1H, m), 2.17(3H, s), 1.88-1.55(6H, m)。
（ｂ）４−アセチル−３−ブロモメチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
実施例５９（ａ）で得られた化合物（２．６２ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、０℃で１０％塩酸−メタノール溶液（１ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、黄褐色固体としてアルコール化合物（２．０８ｇ，収率１００％）を得た。
得られたアルコール化合物（２．０８ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、室温で四臭化炭素（３．２０ｇ，９．６５ｍｍｏｌ））とトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ，９．０１ｍｍｏｌ））を加え１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して淡黄色油状物質として標記化合物（２．４８ｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.46-7.34(5H, m), 7.45(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 5.13(2H, s), 4.74(2H, s), 2.16(3H, s)。
（ｃ）３−[４−アセチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロピオン酸
実施例５９（ｂ）で得られた化合物（２．４８ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）にメタントリカルボン酸トリエチル（１．６４ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１５ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。セライト濾過した後濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてトリエステル化合物（２．９１ｇ，収率８７％）を得た。
得られたトリエステル化合物（１．５０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍL）に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍL，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸（１０ｍL）を加え１１０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、あわせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、黄色アメ状物質として標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.47-7.33(7H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.12(2H, s), 3.38(2H, t, J=7.4Hz), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 2.11(3H, s)。
（ｄ）４−｛３−[４−アセチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例５９（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.92(1H, s), 9.38(1H, s), 7.37(2H, d, J=9.0Hz), 7.31(2H, s), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 3.91(2H, q, J=7.4Hz), 3.32(2H, t, J=7.3Hz), 2.88(2H, t, J=7.2Hz), 2.16(3H, s), 1.30(3H, t, J=7.4Hz)
MS m/z: 412 (M + H) +。
（実施例６０）
４−｛３−[４−シアノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル
２−プロピ−２−イルオキシテトラヒドロピラン（４．００ｇ，２８．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ−ヘキサン溶液，１１．９ｍＬ）を滴下し１時間攪拌した。反応液にクロロギ酸メチル（２．９７ｇ，３１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、０℃まで昇温し１．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてメチルエステル化合物（４．６６ｇ，収率９０％）を得た。
得られたメチルエステル化合物（４．６５ｇ，２３．４６ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンズアルデヒドオキシム（３．５５ｇ，２３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、０℃で１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５２．４ｍＬ，７０．３８ｍｍｏｌ））を加え、室温まで昇温し１９時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出して、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質として標記化合物（６．６０ｇ，収率８１％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.62(2H, d, J=9.0Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 5.10(1H, d, J=13.7Hz), 4.97(1H, d, J=13.7Hz), 4.86(1H, t, J=3.5Hz), 3.92(1H, m), 3.87(3H, s), 3.82(3H, s), 3.59(1H, m), 1.88-1.55(6H, m)。
（ｂ）４−シアノ−３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
実施例６０（ａ）で得られた化合物（６．６０ｇ，１９．００ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍL）とＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍL，３８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。クエン酸水溶液で反応液を弱酸性（ｐＨ＝５−６）にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し黄色アメ状物質としてカルボン酸化合物を得た。得られたカルボン酸化合物のＤＭＦ溶液（７０ｍL）に塩化アンモニウム（４．０７ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（４．３７ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４９ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍL，７６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶媒で２回抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてアミド化合物（３．２９ｇ，２工程収率５２％）を得た。
得られたアミド化合物（３．２９ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍL）に、０℃でトリエチルアミン（３．４５ｍL，１４．８５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（２．０８ｍL，１４．８５ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質として標記化合物（２．２８ｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 4.97(1H, d, J=14.6Hz), 4.85(1H, t, J=3.2Hz), 4.81(1H, d, J=14.6Hz), 3.89(1H, m), 3.88(3H, s), 3.61(1H, m), 1.90(1H, m), 1.79(2H, m), 1.65(1H, m), 1.62-1.55(2H, m)。
（ｃ）４−シアノ−３−ブロモメチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
実施例６０（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例５９（ｂ）と同様に反応を行い、無色油状物質として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.04(2H, d, J=9.0Hz), 4.60(2H, s), 3.89(3H, s)。
（ｄ）３−[４−シアノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロピオン酸
実施例６０（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例５９（ｃ）と同様に反応を行い、黄褐色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 3.87(3H, s), 3.32(2H, t, J=7.4Hz), 2.95(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｅ）４−｛３−[４−シアノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例６０（ｄ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.2(1H, s), 9.40(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 3.90(2H, q, J=7.3Hz), 3.29(2H, t, J=7.1Hz), 2.98(2H, t, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 395 (M + H) +。
（実施例６１）
４−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル］プロパノイル｝アミノ−１−プロピルピロール−３−カルボン酸
プロピルアミンを用いて実施例１２（ａ）および１２（ｂ）と同様の反応を行った。得られた化合物、および、実施例３３（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例（４７）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 9.88(1H, s), 9.40(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.28(1H, d, J=2.4Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.71(1H, s), 3.84(2H, t, J=7.0Hz), 3.06(2H, t, J=7.4Hz), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 1.71-1.64(2H, m), 0.79(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 384 (M + H)+。
（実施例６２）
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[３−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２−フルオロプロピオン酸
実施例４１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｂ）および２２（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.47(2H, d, J=7.4Hz), 7.40(2H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.35(1H, d, J=7.4Hz), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, s), 5.43-5.31(1H, m), 5.17(2H, s), 3.51-3.31(2H, m)。
（ｂ）４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例６２（ａ）で得られた化合物と実施例２２（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.1(1H, brs), 9.91(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.37(1H, d, J=2.3Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, s), 5.68-5.54(1H, m), 3.95(2H, q, J=7.1Hz), 3.60-3.40(2H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz).
MS m/z: 388 (M + H)+。
（実施例６３）
４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[３−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロピオン酸
実施例４１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例４１（ｂ）−２および４０（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.48(2H, d, J=7.0Hz), 7.42-7.39(2H, m), 7.36(1H, d, J=7.1Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 6.80(1H, s), 5.18(2H, s), 3.49(2H, t, J=16.4Hz)。
（ｂ）４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例６３（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例４０（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.6(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.93(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 7.43(1H, d, J=2.4Hz), 7.41(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.6Hz), 3.97(2H, q, J=7.3Hz), 3.93(2H, t, J=18.0Hz), 1.32(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 406 (M + H)+。
（実施例６４）
４−｛３−[５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−[５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロピオン酸
４−ベンジルオキシアセトフェノンを用いて実施例３２（ａ）および３２（ｂ）と同様に反応を行い、ブロモメチルイソキサゾールを得た。得られた化合物を用いて、実施例３９（ａ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.71(2H, d, J=9.0Hz), 7.46-7.34(5H, m), 7.05(2H, d, J=9.0Hz), 5.13(1H, s), 3.59(2H, t, J=15.6Hz)。
（ｂ）４−｛３−[５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例６４（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例４０（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.2(1H, brs), 7.69(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, brs), 7.27(1H, brs), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 6.77(1H, s), 3.93(2H, q, J=5.5Hz), 3.69(2H, t, J=17.6Hz), 1.32(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 406 (M + H) +。

（実施例６５）
４−｛３−[４−ジフルオロメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボアルデヒド
実施例６０（ａ）で得られた化合物（６．０５ｇ，１７．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．６６ｇ，１７．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１５分間攪拌した。反応液に０℃で水（０．６６ｍL）、３Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｍL）、および、水（１．９８ｍｌ）を順次加え、３０分間攪拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてアルコール化合物（４．０４ｇ，収率７３％）を得た。
得られたアルコール化合物（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、０℃で１,１,１−トリス（アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードオキソール−３−(１Ｈ)−オン（Dess-Martin試薬；１．６４ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を加え室温まで昇温して４時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質として標記化合物（０．８４ｇ，８５％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.1(1H, s), 7.70(2H, d, J=9.0Hz), 7.04(2H, d, J=9.0Hz), 5.14(1H, d, J=14.5Hz), 4.98(1H, d, J=14.4Hz), 4.86(1H, t, J=3.1Hz), 3.93-3.87(1H, m), 3.88(3H, s), 3.62-3.57(1H, m), 1.90-1.57(8H, m)。
（ｂ）４−ジフルオロメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
実施例６５（ａ）で得られた化合物（８４０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でビス(メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオライド（Deoxofluor；９７６μＬ，５．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質として標記化合物（７０１．３ｍｇ，７８％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.68(2H, d, J=8.7Hz), 7.01(2H, d, J=8.7Hz), 6.87(1H, t, J=54.2Hz), 4.96(1H, d, J=13.7Hz), 4.80(1H, d, J=13.7Hz), 4.80(1H, t, J=3.1Hz), 3.91-3.85(1H, m), 3.87(3H, s), 3.62-3.57(1H, m), 1.88-1.55(8H, m)。
（ｃ）３−[４−ジフルオロメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロピオン酸
実施例６５（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例５９（ｂ）および５９（ｃ）と同様に反応を行い、無色粉末としてカルボン酸を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.61(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(2H, d, J=9.0Hz), 6.67(1H, t, J=54.0Hz), 3.87(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.4Hz), 2.90(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｄ）４−｛３−[４−ジフルオロメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例６５（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.96(1H, s), 9.38(1H, brs), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, brs), 7.22(1H, t, J=53.2Hz), 3.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.25(2H, t, J=7.0Hz), 2.86(2H, t, J=7.0Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 420 (M + H) +。
（実施例６６）
４−｛３−[４−エチル−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
（ａ）５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボアルデヒド
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１０．２０ｇ，９１．６０ｍｍｏｌ）をアセトン（１６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム（４．２０ｇ，１００．７６ｍｍｏｌ）とベンジルブロマイド（１１．９７ｍＬ，１００．７６ｍｍｏｌ）を加えて８５℃で８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンおよび水で分液して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ベンジル化合物（１４．８０ｇ，収率８１％）を黄色油状物質として得た。
得られたベンジル化合物（１４．８０ｇ，７４．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で３−クロロ過安息香酸（１９．２３ｇ，１１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加えてさらに室温で２０分間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）で精製した。得られた酸化化合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物（４２ｍＬ，２９７．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液にメタノール（１００ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、濃縮した。残渣を塩化メチレンと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）で精製し、アルコール化合物（１０．８０ｇ，収率２工程６８％）を薄茶色固体として得た。
得られたアルコール化合物（４．８６ｇ，２２．５８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（２４ｇ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．８３ｇ，収率８０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.0(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.7Hz), 7.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.46-7.36(6H, m), 5.22(2H, s)。
（ｂ）４−｛３−[４−エチル−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
実施例６６(ａ)で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｂ）−２および２２（ｃ）と同様に反応を行い、ブロモ化合物を得た。得られたブロモ化合物を用いて、実施例３９と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=8.23(1H, d, J=2.7Hz), 7.70(1H, d, J=8.6Hz), 7.36(1H, d, J=2.3Hz), 7.27(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 7.19(1H, d, J=2.3Hz), 3.95(2H, q, J=7.4Hz), 3.78(2H, t, J=16.2Hz), 2.75(2H, q, J=7.6Hz), 2.76(3H, t, J=7.6Hz), 1.02(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 435 (M + H)+。
（実施例６７）
カリウム塩の製造
カルボン酸のメタノール溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを１当量加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、アセトニトリルで洗浄してカリウム塩を固体として得た。
（１）４−{３−[（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.6(1H, brs), 8.14(1H, s), 7.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, brs), 6.95(1H, d, J=2.4Hz), 6.71(1H, d, J=2.5Hz), 3.50(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.1Hz), 2.86(2H, t, J=7.1Hz)。
（２）４−{３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例１２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, brs), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 6.92(1H, s), 3.77(2H, q, J=7.2Hz), 3.20(2H, t, J=7.0Hz), 2.84(2H, t, J=7.0Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz)。
（３）４−{３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例１３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 10.9(1H, brs), 7.67(2H, d, J=8.6Hz), 7.54(1H, s), 7.04(1H, d, J=2.7Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.74(1H, d, J=2.7Hz), 3.80(2H, q, J=7.2Hz), 3.13(2H, t, J=7.4Hz), 2.60(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.2Hz)。
（４）４−{３−[（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例１５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 8.22(1H, s), 7.88(1H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, brs), 7.13(1H, t, J=2.5Hz), 7.06(1H, s), 6.88(3H, m), 5.01(2H, s), 3.21(2H, t, J=6.9Hz), 2.87(2H, t, J=6.9Hz)。
（５）４−{３−[４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−２，５−ジフルオロフェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例２０の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.0(1H, brs), 7.14(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=2.8Hz), 6.52(2H, d, J=12.5Hz), 3.84(2H, q, J=7.3Hz), 3.09(2H, t, J=7.4Hz), 2.66(2H, t, J=7.4Hz), 1.29(3H, t, J=7.2Hz)。
（６）４−{３−[４−クロロ−２−（２、４−ジヒドロキシフェノール）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例２１の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, brs), 6.86(1H, brs), 6.48(1H, brs), 6.23(1H, d, J=8.6Hz), 3.82(2H, q, J=7.2Hz), 3.04(2H, t, J=7.4Hz), 2.61(2H, t, J=7.4Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz)。
（７）４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例２２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.69(2H, d, J=8.0Hz), 7.60(1H, s), 7.12(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.0Hz), 6.78(1H, brs), 5.37-5.25(1H, m), 3.82(2H, q, J=7.3Hz), 3.59-3.39(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)。
（８）（−）−４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例２３（ａ）の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 実施例６４（７）の化合物と同一。
（９）（＋）−４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例２３（ｂ）の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):実施例６４（７）の化合物と同一。
（１０）４−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５−イル］プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例２５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=7.50(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, br.s), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, br.s), 3.80(2H, q, J=7.3Hz), 2.92(2H, t, J=7.3Hz), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 2.56(2H, q, J=7.3Hz), 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.14(3H, t, J=7.3Hz)。
（１１）４−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−シクロプロピルイソキサゾール−５―イル］プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３１の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=7.66 (2H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, br.s), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.75(1H, br.s), 3.79(2H, q, J=7.4Hz), 2.99(2H, t, J=7.4Hz), 2.70(2H, t, J=7.4Hz), 1.73(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.4Hz), 0.93(2H, m), 0.35(2H, m)。
（１２）４−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５―イル］−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 12.31(1H, br.s), 11.25(1H, br.s), 7.50(2H, d, J=9.0Hz), 7.13(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 6.81(1H, d, J=2.4Hz), 5.36(1H, ddd, J=3.1, 9.0 and 48.9Hz), 3.84(2H, q, J=7.4Hz), 3.35(1H, ddd, J=3.1, 16.0 and 34.4Hz), 3.15(1H, ddd, J=9.0, 16.0 and 19.2Hz), 2.57(2H, q, J=7.4Hz), 1.29(3H, t, J=7.4Hz), 1.10(3H, t, J=7.4Hz)。
（１３）４−｛３−[４−クロロ−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8 (1H, brs), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 6.99 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.71 (1H, s), 3.77(2H, q, J=7.4Hz), 3.10(2H, t, J=7.4 Hz), 2.69(2H, t, J=7.4 Hz), 1.25(3H, t, J=7.4Hz)。
（１４）４−｛３−［３−（４−メトキシフェニル）−４−クロロイソキサゾール−５―イル］プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３４の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=11.97(1H, br.s), 11.53(1H, br.s), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(1H, d, J=2.7Hz), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H, d, J=2.7Hz), 3.81(2H, q, J=7.3Hz), 2.96(2H, t, J=7.3Hz), 2.72(2H, t, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)。
（１５）４−｛３−[４−エチル−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9 (1H, brs), 7.38(2H, d, J=8.2 Hz), 6.98 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.67 (1H, s), 3.76(2H, q, J=7.4Hz), 3.02(2H, t, J=7.4 Hz), 2.59(2H, t, J=7.4 Hz), 2.50-2.46 (2H, m), 1.24(3H, t, J=7.4Hz), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz)。
（１６）４−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５−イル］プロパノイル｝アミノ−１−メチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３６の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=11.68(1H, br.s), 11.16(1H, br.s), 7.50(2H, d, J=9.0Hz), 6.97(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 6.68(1H, d, J=2.4Hz), 3.51(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.3Hz), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 2.55(2H, q, J=7.4Hz), 1.13(3H, t, J=7.4Hz)。
（１７）４−[３−｛（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル｝プロパノイル]アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３８の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8 (1H, brs), 7.41(2H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.69(1H, d, J=2.4 Hz), 3.77(2H, q, J=7.4Hz), 3.01(2H, t, J=7.4 Hz), 2.58(2H, t, J=7.4 Hz), 2.01(3H, s), 1.25 (3H, t, J=7.4 Hz)。
（１８）４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例３９の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=13.33(1H, br.s), 10.46(1H, br.s), 7.72(2H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H ,s), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 6.78(1H, d, J=2.4Hz), 3.83(2H, q, J=7.0Hz), 3.79(2H, t, J=16.8Hz), 1.29(3H, t, J=7.0Hz)。
（１９）４−｛３−［４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例４０の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.3(1H, brs), 7.54(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, brs), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 6.83(1H, brs), 3.85(2H, q, J=7.2Hz), 3.62(2H, t, J=18.2Hz), 2.60(2H, q, J=7.2Hz), 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz)。
（２０）４−｛３−[４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例４１の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=13.4(1H, brs), 10.2(1H, brs), 7.47(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, d, J=2.3Hz), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, d, J=2.3Hz), 3.85(2H, q, J=7.4Hz), 3.78(2H, t, J=17.0Hz), 2.55(2H, q, J=7.4Hz), 1.29(3H, t, J=7.4Hz), 0.95(3H, t, J=7.4Hz)。
（２１）４−｛３−[４−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例４２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=13.4(1H, brs), 10.5(1H, brs), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.11(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, d, J=2.4Hz), 3.88(2H, t, J=17.4Hz), 3.85(2H, q, J=7.3Hz), 1.29(3H, t, J=7.3Hz)。
（２２）４−｛３−[４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例４３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.6(1H, brs), 7.32(1H, t, J=8.8Hz), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 6.80-6.75(3H, m), 3.81(2H, q, J=7.3Hz), 3.14(2H, t, J=7.4Hz), 2.72(2H, t, J=7.4Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz)。
（２３）４−［３−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル｝プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例４４の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.6Hz), 6.73(1H, d, J=2.3Hz), 6.70(1H, s), 3.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.05(2H, t, J=7.4Hz), 2.68(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.4Hz)。
（２４）４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例４５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 7.19(1H, t, J=8.8Hz), 7.04(1H, s), 6.76(1H, s), 6.68(2H, d, J=8.6Hz), 3.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.06(2H, t, J=7.4Hz), 2.62(2H, t, J=7.4Hz), 2.33(2H, q, J=7.6Hz), 1.27(3H, t, J=7.4Hz), 0.90(3H, t, J=7.6Hz)。
（２５）４−｛３−[４−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例４６の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 11.2(1H, brs), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, d, J=2.4Hz), 5.46(1H, ddd, 3.6, 8.6 and 48.3Hz), 3.83(2H, q, J=7.4Hz), 3.56(1H, ddd, J=3.6, 15.9 and 30.3Hz), 3.43(1H, ddd, 8.6, 15.9 and 20.5Hz), 1.29(3H, t, J=7.4Hz)。
（２６）４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−ブチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例４７の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, brs), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, d, J=2.3Hz), 6.85(2H, d, J=8.2Hz), 6.69(1H, s), 6.68(1H, d, J=2.3Hz), 3.74(2H, t, J=6.9Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 1.64-1.57(2H, m), 1.22-1.17(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.4Hz)。
（２７）４−｛３−[４−トリフルオロメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例５３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.6(1H, brs), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, d, J=2.4Hz), 3.81(2H, q, J=7.3Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)。
（２８）４−｛３−[４−アセチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例５９の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, s), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, d, J=2.5Hz), 6.84(2H, d, J=8.3Hz), 6.70(1H, d, J=2.5Hz), 3.78(2H, q, J=7.1Hz), 3.31(2H, t, J=7.6Hz), 2.71(2H, t, J=7.6Hz), 2.16(3H, s), 1.26(3H, t, J=7.1Hz)。
（２９）４−｛３−[４−シアノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例６０の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 11.0(1H, brs), 7.70(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 6.75(1H, d, J=2.4Hz), 3.79(2H, q, J=7.3Hz), 3.29(2H, t, J=7.2Hz), 3.29(2H, t, J=7.2Hz), 3.29(3H, t, J=7.2Hz)。
（３０）４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−プロピルピロール−３−カルボン カリウム塩（実施例６１の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, brs), 7.61(2H, d, J=8.6Hz), 6.99(1H, d, J=2.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 6.69(2H, s), 3.71(2H, t, J=6.9Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 1.69-1.60(2H, m), 0.79(3H, t, J=7.4Hz)。
（３１）４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例６２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.5(1H, brs), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, s), 6.77(1H, s), 5.50-5.35(1H, m), 3.82(2H, q, J=7.2Hz), 3.55-3.34(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.2Hz)。
（３２）４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例６３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=13.5(1H, brs), 7.67(2H, d, J=7.9Hz), 7.10(1H, s), 6.89(1H, s), 6.88(1H, s), 6.87(2H, d, J=7.9Hz), 6.79(1H, s), 3.84(2H, q, J=7.4Hz), 3.82(2H, t, J=13.3Hz), 1.29(3H, t, J=7.4Hz)。
（３３）４−｛３−[５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例６４の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=13.4(1H, brs), 7.56(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, d, J=2.7Hz), 6.80(1H, d, J=2.7Hz), 6.71(2H, d, J=8.6Hz), 3.84(2H, q, J=7.5Hz), 3.58(2H, t, J=17.6Hz), 1.29(3H, t, J=7.5Hz)。
（３４）４−｛３−[４−ジフルオロメチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例６５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 10.7(1H, brs), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.22(1H, t, J=53.4Hz), 7.02(1H, d, J=2.3Hz), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 6.75(1H, d, J=2.3Hz), 3.80(2H, q, J=7.1Hz), 3.25(2H, t, J=7.2Hz), 2.71(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.2Hz)。
（３５）４−｛３−[４−エチル−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸 カリウム塩（実施例６６の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=8.07(1H, s), 7.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 7.09(1H, d, J=2.3Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 3.93(2H, q, J=7.5Hz), 3.75(2H, t, J=16.4Hz), 2.72(2H, q, J=7.5Hz), 1.40(3H, t, J=7.5Hz), 0.98(3H, t, J=7.5Hz)。

（試験例１）脂肪細胞脂肪分解試験（Adipocyte lipolysis assay）
試験化合物による中性脂肪の分解抑制活性または分解促進活性は、細胞系アッセイである脂肪細胞脂肪分解試験により測定できる。脂肪細胞ではIsoproterenolなどでベータアドレナリン受容体刺激を行なうと細胞内に蓄積した中性脂肪を脂肪酸とグリセロールとに分解するlipolysis作用が亢進し、細胞外に放出される脂肪酸量やグリセロール量が上昇する。脂肪細胞に脂肪分解を抑制する試験化合物を添加すると、Isoproterenol刺激によるlipolysis亢進作用が減弱し、培地中の脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度が低下する。従って試験化合物の脂肪分解抑制活性は培養上清中の脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度の低下率として測定できる。同様に脂肪分解促進活性は培地中脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度の増加率として測定できる。
［１］使用物質
（１）96well播種ヒト皮下脂肪細胞（大日本住友製薬：F-SA-1096）
（２）Adipocyte Maintenance Medium (大日本住友製薬：AM-1)
（３）Lipolysis assay buffer [137 mM NaCl, 5 mM KCl, 4.2 mM NaHCO3, 1.3 mM CaCl2, 0.5 mM KH2PO4, 0.5 mM MgCl2, 0.5 mM MgSO4, 5 mM Glucose, 20 mM Hepes(pH 7.4), 1% BSA, 1μM Isoproterenol]
（４）NEFA-Cテストワコー (和光純薬工業)
［２］スクリーニング材料の調整
あらかじめ37℃に温めておいた1mLのLipolysis assay bufferに100mM, 10mM, 1mM, 0.1mM, 0.01mMまたは0mMになるようにDMSOで調整した試験化合物を1μLずつ加えた。このとき実際のbuffer中の試験化合物の濃度は上記の1/1000である。
上記皮下脂肪細胞を各well 200μLのAdipocyte Maintenance Mediumで７日間培養した。この間３日おきに培地交換を行なった。培地交換は各well 100μLの培地を廃棄し、100μLの新しいAdipocyte Maintenance Mediumを添加することにより行なった。その後、脂肪細胞をLipolyisis assay bufferで洗浄した。続いて、上記試験化合物を含有したLipolysis assay bufferを各well 50μL添加し、その後５時間インキュベートした。各試験化合物濃度での測定値は、一つの濃度につき96wellプレートの5wellを用いた。脂肪分解抑制活性を持つ化合物のポジティブコントロールとして過去の報告［Green A et.al., J. Biol. Chem., 1992, 267(5), 3223-9］を参考にNicotinic Acidを用いた。
［３］測定手順
各wellから40μLの培養上清を抜き取り上清中の脂肪酸濃度を測定した。脂肪酸濃度の測定は上記NEFA-Cテストワコーを用いて次の通り行なった。各wellから抜き取った40μLの培養上清にキットに含まれるA液80μLを添加し37℃で10分間インキュベートした。その後B液160μLを添加しさらに37℃で10分間インキュベートして、波長550nMにおける吸光度を測定した。同時にキットに含まれる標準脂肪酸溶液を希釈して容量40μLの希釈系列を作成し、上記と同様の操作によりA液およびB液を添加後、吸光度を測定してキットの説明書に従い検量線を作成した。求めた検量線を基に培養上清中の脂肪酸濃度を算出した。脂肪酸濃度の低下率は、最終濃度100μMのNicotinic Acid添加時の低下率を100%として、次式により算出した。
脂肪酸濃度低下率(％)＝
［（試験化合物添加群の脂肪酸濃度−Nicotinic Acid添加群の脂肪酸濃度）／（Control群の脂肪酸濃度−Nicotinic Acid添加群の脂肪酸濃度）］×100
上記脂肪酸濃度低下率を次式で表される4パラメータロジステックモデル（XLfit 4.1：CTCラボラトリーシステム社参照）を用いてフィッティングを行い、得られたフィッティング式を基に50％の脂肪酸濃度低下率を与える試験化合物濃度としてIC50値を算出した。
Y ＝ ((A-D)/(1+(x/c)^B))+D
［４］結果
実施例化合物の試験結果を表１に示す。
［表１］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例番号 IC50（nM）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
１ 1100
２ 535
３ 7
４ 232
５ 663
６ 24
７ 1500
８ 76
９ 125
１０ 151
１１ 88
１２ 29
１３ 40
１４ 255
１５ 2
１６ 29
１７ 49
１８ 9
１９ 93
２０ 30
２１ 41
２２ 29
２３ａ 15
２３ｂ 103
２４ 20
２５ 31
２６ 10
２７ 36
２８ 19
２９ 42
３０ 42
３１ 50
３２ 41
３３ 7
３４ 20
３５ 8
３６ 12
３７ 13
３８ 4
３９ 40
４０ 9
４１ 9
４２ 13
４３ 7
４４ 8
４５ 9
４６ 9
４７ 8
４８ 1000
４９ 135
５０ 823
５１ 264
５２ 771
５３ 138
５４ 228
５５ 10
５６ 101
５７ 161
５８ 72
５９ 5
６０ 9
６１ 22
６２ 28
６３ 13
６４ 29
６５ 18
６６ 10
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
本発明の化合物は、優れた脂肪分解抑制活性を示し、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。
（製剤例１）
実施例の化合物（10mg）、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg）、ステアリン酸マグネシウム（5mg）、微結晶性セルロ−ス（175mg）、デンプン（10mg）、および、ラクト−ス（98.8mg）を用いて、周知の方法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、脂肪分解抑制活性、血中脂質レベルの制御作用（例えば、NEFAもしくはTGの低下作用）、in vivo活性、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、血中濃度、バイオアベイラビリティー（BA）、組織移行性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性［例えば、紅潮（flushing）］等の点で優れた性質を有し、医薬、好適には、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症（dislipidaemia）、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬、より好適には、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための医薬、さらに好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬として有用である。

Claims (30)

  1. 一般式（I）

    ［式中、Ｘを含むＡは、ピロリル基、またはピラゾリル基を示し、Ｘは、炭素原子を示し、
    Ｒ1は、カルボキシ基、カルボキシメチル基、または、テトラゾリル基を示し、
    Ｒ2は、独立して置換基群αから選択される基を示し、
    Ｒ3は、独立して、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル基、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、置換フェニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）を示し、
    ｍは、０、１、２、または、３を示し、
    ｎは、０または１を示し、ただし、ｍが３であるとき、ｎは０であり、
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7は、独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し、
    Ｂは、ナフチル基、置換ナフチル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、９乃至１０員芳香族へテロシクリル基、置換９乃至１０員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、または、式（II）

    ［式中、Ｂ1およびＢ2は、独立して、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）を示す］を有する基を示し、
    置換基群αは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシ基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
  2. Ａが、ピロリル基であり、Ｘが、炭素原子である、請求項１に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  3. 請求項１において、一般式（I-1）

    を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
  4. 請求項１において、一般式（I-3）

    ［式中、Ｒ8aは、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、(Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、または、ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基を示し、
    Ｒ2aは、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基を示し、
    ｋは、０、１、または、２を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ8aが、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、または、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、
    Ｒ2aが、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル基、シアノ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、
    ｋが、０または１である、請求項４に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  6. Ｒ8aが、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
    ｋが、０である、請求項４に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  7. Ｒ8aが、エチル基であり、
    ｋが、０である、請求項４に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  8. 請求項１において、一般式（I-4）

    ［式中、Ｒ3aは、フェニル(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基、または、置換フェニル(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群α１から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
    置換基群α１は、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
  9. Ｒ3aが、フェニルメチル基、または、置換フェニルメチル基（当該置換基は、独立して置換基群α２から選択される１乃至３個の基を示す）であり、
    置換基群α２は、メチル基、トリフルオロメチル基、および、フルオロ基からなる群を示す、請求項８に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  10. 請求項１において、一般式（I-2）

    を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
  11. 請求項１において、一般式（I-5）

    ［式中、Ｒ8bは、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、(Ｃ1−Ｃ2アルコキシ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、または、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
  12. Ｒ8bが、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である、請求項１１に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  13. Ｒ1が、カルボキシ基である、請求項１乃至１２のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  14. Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7が、独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項１乃至１３のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  15. Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7が、独立して、水素原子またはフルオロ基である、請求項１乃至１３のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  16. Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素原子またはフルオロ基であり、Ｒ6およびＲ7が、水素原子である、請求項１乃至１３のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  17. Ｂが、ナフチル基または置換ナフチル基（当該置換基は、独立して置換基群α３から選択される１乃至３個の基を示す）であり、
    置換基群α３は、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  18. Ｂが、式（IIa）

    ［式中、Ｂ1aは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α４から選択される１乃至３個の基を示す）、５員芳香族へテロシクリル基、または、置換５員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群α４から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
    Ｂ2aは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α５から選択される１乃至３個の基を示す）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、独立して置換基群α５から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
    置換基群α４は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ホルミル基、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示し、
    置換基群α５は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示す］を有する基である、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  19. Ｂが、式（IIb）

    ［式中、Ｂ1bは、含窒素５員芳香族へテロシクリル基、または、置換含窒素５員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群α６から選択される１乃至２個の基を示す）を示し、
    Ｂ2bは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α７から選択される１乃至２個の基を示す）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、独立して置換基群α７から選択される１乃至２個の基を示す）を示し、
    置換基群α６は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、(Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル基、(Ｃ1−Ｃ2アルキル)カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示し、
    置換基群α７は、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ヒドロキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  20. Ｂが、式（IIc）

    ［式中、Ｂ1cは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基（当該置換基は、独立して置換基群α８から選択される１個の基を示す）を示し、

    Ｂ2cは、フェニル基、または、４−ヒドロキシフェニル基を示し、
    置換基群α８は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、シクロプロピル基、メチルカルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  21. Ｂが、式（IId）

    ［式中、Ｂ1dは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基（当該置換基は、置換基群α９から選択される１個の基を示す）を示し、

    置換基群α９は、メチル基、エチル基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  22. ４−{３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル]プロパノイル}アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エチルイソキサゾール−５―イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[−４−クロロ−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[４−エチル−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルイソキサゾール−５−イル]プロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５―イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[４−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[４−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[４−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−３−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸；
    ４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２−フルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸、および；
    ４−｛３−[３−（４−ヒドロキシフェニル）イソキサゾール−５−イル]−２，２−ジフルオロプロパノイル｝アミノ−１−エチルピロール−３−カルボン酸
    からなる群より選択される、請求項１に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
  23. 請求項１乃至２２のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  24. 高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
  25. 異常脂質血症の治療もしくは予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
  26. 脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
  27. 疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための請求項１乃至２２のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
  28. 疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、請求項２７に記載された使用。
  29. 疾患が、異常脂質血症である、請求項２７に記載された使用。
  30. 疾患が、脂質代謝異常症である、請求項２７に記載された使用。
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