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TW201619141A - 唑羧酸衍生物 - Google Patents

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TW201619141A
TW201619141A TW104124556A TW104124556A TW201619141A TW 201619141 A TW201619141 A TW 201619141A TW 104124556 A TW104124556 A TW 104124556A TW 104124556 A TW104124556 A TW 104124556A TW 201619141 A TW201619141 A TW 201619141A
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TW
Taiwan
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methyl
carboxylic acid
thiazole
phenyl
isobutoxy
Prior art date
Application number
TW104124556A
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English (en)
Inventor
Asahi Kawana
Chikashi Kanazawa
Masayuki Tera
Yoshimasa Takahashi
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
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Abstract

本發明係提供具有優良的黃嘌呤氧化酶抑制活性，且有用於作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥之式(I)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽、或含有該等作為有效成分之醫藥或醫藥組成物。

Description

唑羧酸衍生物
本發明係關於具有黃嘌呤氧化酶抑制活性之新穎化合物、及其製造方法、以及含有該化合物作為有效成分之黃嘌呤氧化酶抑制劑。
特別地，本發明係關於有益於作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥之唑羧酸衍生物。
黃嘌呤氧化酶，係於核酸代謝中，催化由次黃嘌呤轉換為黃嘌呤、進而轉換為尿酸之酵素。
對於黃嘌呤氧化酶之作用，黃嘌呤氧化酶抑制劑係藉由抑制尿酸合成，而降低血中尿酸值。亦即，係有效於高尿酸血症及起因於此的各種疾病之治療。另一方面，高尿酸血症持續，使尿酸鹽結晶沈積的結果所引起之病態，係有稱為痛風之痛風關節炎、痛風結節。又，高尿酸血症係 作為與肥胖、高血壓、脂質異常症及糖尿病等相關之生活習慣病或代謝症候群的因子而受到重視，最近於流行病學調査中越來越被證實係腎損害、尿路結石、心血管疾病之危險因子(日本痛風/核酸代謝學會指南改訂委員會編，「高尿酸血症/痛風之治療指南第2版」，Medical Review公司，2010)。又，黃嘌呤氧化酶抑制劑，藉由其活性氧物種產生抑制活性，而被期待對於活性氧物種相關之疾病的治療之有用性，例如通過血管功能改善作用，而對心血管疾病之治療的有用性(Circulation.2006；114：2508-2516)。
臨床上，作為高尿酸血症之治療藥，係使用異嘌呤醇、非布索坦(febuxostat)，但於異嘌呤醇，有報導了史蒂芬強生症候群、中毒性表皮壞死症、肝損害、腎功能損害等之副作用(Nippon Rinsho,2003；61,Suppul.1：197-201)。
作為具有黃嘌呤氧化酶抑制活性之化合物，例如報告有2-苯基噻唑衍生物(專利文獻1~3)、苯基吡唑衍生物(專利文獻4~6)、三芳基羧酸衍生物(專利文獻7~10)。又，報告有6-吲哚噻唑衍生物(專利文獻11及12)、6-吲哚吡唑衍生物(專利文獻12)等中央2環性之雜環的羧酸衍生物。
另一方面，專利文獻13及專利文獻14中，報告有於中央具有苯環之二噻唑羧酸衍生物。又，專利文獻15及專利文獻16中，報告有聯苯基噻唑羧酸衍生物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第92/09279號
[專利文獻2]日本特開2002-105067號
[專利文獻3]國際公開第96/31211號
[專利文獻4]日本特開昭59-95272號
[專利文獻5]國際公開第98/18765號
[專利文獻6]日本特開平10-310578號
[專利文獻7]國際公開第2007/043457號
[專利文獻8]國際公開第2007/097403號
[專利文獻9]國際公開第2008/126770號
[專利文獻10]國際公開第2008/126772號
[專利文獻11]國際公開第2010/044404號
[專利文獻12]國際公開第2010/093191號
[專利文獻13]國際公開第2011/139886號
[專利文獻14]國際公開第2011/101867號
[專利文獻15]國際公開第2010/018458號
[專利文獻16]國際公開第2010/128163號
本發明所欲解決之課題，係提供新穎之具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。進一步地，本發明之課 題係提供具有優良尿酸降低作用之化合物。又，本發明之別的課題，係提供有用於作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥之化合物。
發明者等人對於具有黃嘌呤氧化酶抑制活性之化合物進行努力研究的結果，發現下述式(I)
表示之化合物，具有黃嘌呤氧化酶抑制活性、進一步地，具有伴隨優良尿酸降低作用之黃嘌呤氧化酶抑制活性、進一步地，特別是具有使優良的持續長時間之尿酸降低作用成為可能之持續的黃嘌呤氧化酶抑制活性，而完成了本發明。進一步地，發現了該唑羧酸衍生物，可成為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結 石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等之良好的治療藥或預防藥，而完成了本發明。
亦即，本發明為
[1]一種式(I)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽：
[式中，R0表示下述之R01或R02。
R1係表示可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子取代之芳基、OR、可形成 環之NRR’、或SR，此處，R及R’係獨立地表示氫原子；可經1或複數個碳數1~8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1~8之烷基；可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代之芳基；或可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子取代之雜芳基。
R2表示氫原子、胺基、或可經1或複數個鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。
X1表示CR3或氮原子，此處，R3表示氫原子、或鹵素原子。
環A表示可經選自由可經1或複數個碳數1~3之烷氧基或鹵素原子取代之碳數1~6之烷基、可經1或複數個鹵素原子取代之碳數1~6之烷氧基、及鹵素原子所成之群的1~4個基取代之5或6員之單環性雜芳烴]。
[2]如[1]之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環A中之雜芳烴，係
[3]如[1]或[2]之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X1為CR3，R3為氫原子或氟原子；
[4]如[1]或[2]之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X1為氮原子；
[5]如[1]~[4]中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R0為R01；
[6]如[1]~[5]中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2為甲基；
[7]如[1]~[5]中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2為氫原子；
[8]如[1]~[4]中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R0為R02；
[9]如[8]之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2為氫原子或胺基、；
[10]如[1]~[9]中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1為OR；
[11]如[10]之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R為可經1或複數個碳數1~8之烷氧基或鹵素原子取代之碳數1~8之烷基；
[12]如[10]之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R為可經1或複數個碳數1~3之烷基、碳數1~3之烷氧基、鹵素原子或氰基取代之芳基；
[13]如[1]~[9]中任一項之化合物或其製藥學上容許 之鹽，其中R1為可經1或複數個碳數1~3之烷基、碳數1~3之烷氧基或鹵素原子取代之芳基；
[14]一種由化合物編號(1)~(175)中選擇之任一者的化合物或其製藥學上容許之鹽。
[15]一種醫藥組成物，其係含有如[1]~[14]中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、與製藥學上容許之載體；
[16]一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，其係含有如[1]~[14]中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分；
[17]一種痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾病、腎疾病、呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病之治療藥或預防藥，其係含有如[1]~[14]中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分；及
[18]一種式(II)表示之化合物。
[式中， R4表示以下之R41或R42。
R5表示羧基之保護基。
R1、R2、X1、環A之定義係與式(I)相同]。
本發明提供具有高的黃嘌呤氧化酶抑制活性之新穎化合物、及其製造方法。進一步地，本發明化合物，特別有用於作為痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥。
本說明書中單獨或組合使用之用語說明如以下。只要無特別記載，各取代基之說明，於各部位中係共 通者。再者，任一變數於任意之構成要素中分別存在時，其定義於各自的構成要素中係獨立的。又，取代基及變數之組合，只要如此組合會帶來化學上安定的化合物，則被容許。橫切過取代基中之鍵結之波形線表示鍵結點。
「黃嘌呤氧化酶」一般而言，係以催化由次黃嘌呤至黃嘌呤、進而至尿酸之氧化反應的酵素之廣義、與催化同反應之酵素之一的氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶之狹義來使用，本發明中，只要無特別指明，「黃嘌呤氧化酶」係指催化由次黃嘌呤至黃嘌呤、進而至尿酸之氧化反應的酵素總稱。負責該反應之黃嘌呤氧化還原酶，係存在有氧化酶型與脫氫酶型之2型，所有之型均包含於本發明之黃嘌呤氧化酶中。「黃嘌呤氧化酶抑制活性」、「黃嘌呤氧化酶抑制劑」等，亦只要無特別指明，「黃嘌呤氧化酶」係具有與上述定義相同之意義。
本發明中，「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。
本發明中，「烷基」意指1價之飽和的直鏈、環狀或分支狀脂肪族烴基。「碳數1~8之烷基」，可列舉例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、s-丁基、t-丁基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、t-戊基、異己 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、及環庚基甲基等。「碳數1~6之烷基」，可列舉甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、s-丁基、t-丁基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基等。「碳數1~3之烷基」，可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基等。
本發明中，「伸烷基」意指由前述「烷基」進而去除任意位置之1個氫原子而衍生之二價基。「碳數1~6之伸烷基」可列舉亞甲基、伸乙基、n-伸丙基、伸異丙基、n-伸丁基、伸異丁基、n-伸戊基、n-伸己基、伸環丙基、伸環丁基、伸環己基等。
本發明中，「烷氧基」意指1價之飽和的直鏈、環狀或分支狀脂肪族烴氧基。「碳數1~8之烷氧基」，可列舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、異丙氧基、異丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、及環己基甲氧基等。「碳數1~3之烷氧基」可列舉例如甲氧基、乙氧 基、n-丙氧基、異丙氧基等。
本發明中，「芳基」意指碳數為6~10個之單環性或二環性的1價芳香族烴基。芳基可列舉苯基、萘基、茚基、四氫萘基、二氫茚基、及薁基等。
本發明中，「雜芳烴」意指具有由氧原子、硫原子、及氮原子中選擇之1~5個雜原子的單環性或二環性之芳香族雜環。可列舉吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、異噁唑、異噻唑、吡喃、咪唑、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、三嗪、三唑、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑等。「5或6員之單環性雜芳烴」，意指上述「雜芳烴」當中，5或6員之單環性者。
本發明中，「雜芳基」意指具有由氧原子、硫原子、及氮原子中選擇之1~5個雜原子的單環性或1價之二環性芳香族雜環基。雜芳基可列舉吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等。
本發明中，「可經取代之碳數1~8之烷基」，表示於可取代之位置可具有1或複數個取代基之碳數1~8之烷基。取代基存在有複數個時，各取代基可為相同亦可為相異。「可經取代之碳數1~6之烷基」、「可經取代之碳數1~3之烷基」等亦表示相同意義。
本發明中，「可經取代之碳數1~8之烷氧基」，表示於可取代之位置可具有1或複數個取代基之碳數1~8之烷氧基。取代基存在有複數個時，各取代基可為相同亦可為相異。「可經取代之碳數1~6之烷氧基」、「可經取代之碳數1~3之烷氧基」等亦表示相同意義。
本發明中，烷基被烷氧基取代時，烷基與烷氧基亦可一起形成含氧飽和環。該環可列舉環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃等。
本發明中，「可經取代之芳基」意指於可取代之位置可具有1或複數個取代基之芳基。取代基存在有複數個時，各取代基可為相同亦可為相異。
本發明中，「可經取代之雜芳烴」、「可經取代之雜芳基」，分別意指於可取代之位置可具有1或複數個取代基之雜芳烴、雜芳基。取代基存在有複數個時，各取代基可為相同亦可為相異。
本發明中，「羧基之保護基」，係指例如PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS,THIRD EDITION、John Wiley&Sons,Inc.中記載之一般的羧基之保護基，可列舉例如甲基、乙基、異丙基、庚基、t-丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基、t-丁基二甲基矽烷基等。
本發明中，「酚性羥基之保護基」，係指例如PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS,THIRD EDITION、John Wiley&Sons,Inc.中記載之一般的 酚性羥基之保護基，可列舉例如甲基、異丙基、烯丙基、t-丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄基、4-甲氧基苄基、乙醯基、三甲基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基等。
R0表示以下之R01或R02。
式(I)中，R1表示可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子取代之芳基、OR、可形成環之NRR’、或SR。此處，R及R’係獨立地表示氫原子；可經1或複數個碳數1~8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1~8之烷基；可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代之芳基；或可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子取代之雜芳基。「可形成環之NRR’」中，「NRR’形成環」係指R及R’與該等所鍵結之氮原子一起形成含氮飽和環。R1較佳為OR。R1為OR或SR時，R較佳為可經1或複數個碳數1~8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1~8之烷基；或可經1或複數個碳數1~6之烷基、 碳數1~6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代之芳基。更佳為可經1或複數個碳數1~8之烷氧基或鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。特佳為異丙基、異丁基、新戊基。
R1為可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代之芳基時，較佳為可經1或複數個碳數1~3之烷基、碳數1~3之烷氧基或鹵素原子取代之芳基；更佳為可經氟原子取代之苯基。
式(I)中，R2表示氫原子、胺基、或可經1或複數個鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。較佳為氫原子或碳數1~3之烷基，具體而言可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基。更佳為氫原子及甲基。特佳為甲基。
不管R0為R01、R02，較佳之R1及R2均如上所述。進一步地，R0為R02時，較佳之R2，亦可列舉胺基及可經1或複數個鹵素原子取代之碳數1~3之烷基。R0為R02時，更佳之R2為氫原子及胺基。
式(I)中，X1表示CR3或氮原子，R3表示氫原子或鹵素原子，例如可由以下構造式表示。
式(I)中，環A係藉由環A上之碳原子，與包含X1之苯或吡啶環鍵結。環A表示可經選自由可經1或複數個碳數1~3之烷氧基或鹵素原子取代之碳數1~6之烷基、可經1或複數個鹵素原子取代之碳數1~6之烷氧基、及鹵素原子所成之群的1~4個基取代之5或6員之單環性雜芳烴。環A中之5或6員之單環性的雜芳烴可列舉如下之構造。
環A較佳為表示可經可經1或2個碳數1~3之烷氧基取代之1或2個碳數1~3之烷基取代之5或6員之單環性雜芳烴。更佳為可經1或2個甲基取代之5或6員之單環性雜芳烴。較佳之環A之具體例子，例如如以下所示。
本發明之化合物為顯示優良黃嘌呤氧化酶抑制活性之化合物。又，本發明之化合物，具有優良之尿酸降低作用。
較佳之化合物的具體例子，可列舉以下之化合物。
其中，更佳之化合物，為化合物2、3、6、9、10、12、14、15、16、18、19、20、22、23、24、25、26、27、32、33、34、35、36、37、38、39、41、42、43、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55、56、58、59、62、63、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、99、103、105、106、108、109、110、111、112、113、114、122、123、124、125、126、127、128、129、130、139、140、145、147、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、165、167、168、169、170、172、173、174及175。
可使用作為本發明之前述式(I)表示之化合物之製造中間體的前述式(II)表示之化合物中，R1、R2、環A、X1係與前述式(I)中之定義相同。R5表示羧基之保護基。羧基之保護基之定義係如上述，較佳為甲基、乙基、苄基。
<一般的合成法>
本發明之式(I)，例如可遵照如以下記載之合成法的任一者來合成。再者，各式中，R1、R2、X1、環A係如式(I)之定義。各式中，R5係如式(II)之定義。又，化學式中所記載之作為條件之試藥或溶劑等，於本文中亦僅如記載般例示。各取代基亦可依需要以適當的保護基保護，於適 當的階段可進行脫保護。再者，適當的保護基及其去除方法，可採用於本領域中通用之各取代基之保護基及公知的方法，例如於PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS,THIRD EDITION、John Wiley&Sons,Inc.中有記載。
合成法(A) 化合物(A-2)之合成
(式中，Z1表示脫離基)。
Z1表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(A-1)中之酚性羥基於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥反應而合成化合物(A-2)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜 雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶劑中，使等量、或稍過剩的鹼對化合物(A-1)反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(A-3)之合成
本反應係將化合物(A-2)中之溴基以強鹼予以鋰化後，使硼酸酯反應後，藉由以酸將硼酸酯水解為硼酸而合成化合物(A-3)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(A-2)與硼酸酯、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於-78~0℃添加等量或稍過剩之強鹼，通常反應0.5~12小時後，添加鹽酸等之酸來進行。本反應較佳 於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之強鹼，係使用n-丁基鋰、t-丁基鋰或s-丁基鋰等。又，硼酸酯可列舉三甲氧基硼酸、三乙氧基硼酸、三異丙氧基硼酸等。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、或此等之混合溶劑等。
化合物(A-4)之合成
(式中，Z2表示脫離基)。
Z2表示之脫離基，可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由使硼酸化合物(A-3)與具有脫離基之雜環化合物進行偶合反應而合成化合物(A-4)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(A-3)與雜環化合物、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及鈀觸媒存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限 定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。鈀觸媒較佳為肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
化合物(A-5)之合成
本反應係自氰基至硫醯胺基之轉換反應，其藉由使上述式(A-4)表示之芳香族氰基衍生物與硫源於酸性條件下反應而進行。本反應係藉由等量使用化合物(A-4)與硫源、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑 中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。硫源係使用硫化氫、硫乙醯胺或硫乙酸。酸性物質係使用鹽酸、硫酸、乙酸等之有機酸、或此等之酸的水溶液。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。又，亦可使用乙酸等之酸作為溶劑。
化合物(A-7)之合成
(式中，Z3表示脫離基)。
Z3表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(A-5)與(A-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小 時~2日來進行。又，亦可添加等量或過剩量之鹼。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，溶劑並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。所使用之鹼，可列舉氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
化合物(A-8)之合成
本反應係藉由將化合物(A-7)之保護基R5以酸或鹼等脫保護，而合成本發明化合物(A-8)之方法。本反應係對於化合物(A-7)，於對反應不活性之溶劑中，等量 使用酸或鹼、或過剩地使用，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
以下，表示式(I)化合物之R1為OR、可形成環之NRR’或SR時之合成法。
化合物(A-10)之合成
本反應，係於將化合物(A-9)中之溴基以強鹼 予以鋰化後，使硼酸酯反應後，藉由以酸將硼酸酯水解為硼酸，來合成化合物(A-10)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(A-9)與硼酸酯、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於-78℃~0℃添加等量或稍過剩之強鹼，通常反應0.5~12小時後，添加鹽酸等之酸來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之強鹼，係使用n-丁基鋰、t-丁基鋰或s-丁基鋰等。又，硼酸酯可列舉三甲氧基硼酸、三乙氧基硼酸、三異丙氧基硼酸等。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、或此等之混合溶劑等。
化合物(A-11)之合成
(式中，Z2表示脫離基)。
Z2表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由使硼酸化合物(A-10)與具有脫離基之雜環化合物進行偶合反應 而合成化合物(A-11)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(A-10)與雜環化合物、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及鈀觸媒存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。鈀觸媒較佳為肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
化合物(A-12)之合成
本反應係藉由將醇類、胺類或硫醇類以鹼予以鋰化、鈉化或鉀化後，與化合物(A-11)反應而合成化合物(A-12)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於-20℃~120℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(A-11)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之醇類、胺類或硫醇類，通常反應0.5~12小時來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。
化合物(A-13)之合成
本反應係由氰基至硫醯胺基之轉換反應，其係藉由將上述式(A-12)表示之芳香族氰基衍生物與硫源於酸性條件下反應來進行。本反應係藉由等量使用化合物(A-12)與硫源等量、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。硫源係使用硫化氫、硫乙醯胺或硫乙酸。酸性物質係使用鹽酸、硫酸、乙酸等之有機酸、或此等之酸的水溶液。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。又，亦可使用乙酸等之酸作為溶劑。
化合物(A-14)之合成
(式中，Z3表示脫離基)。
Z3表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(A-13)與(A-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。又，亦可添加等量或過剩量之鹼。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，溶劑並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。所使用之鹼，可列舉氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
化合物(A-15)之合成
本反應係藉由將化合物(A-14)之保護基R5以酸或鹼等予以脫保護，而合成本發明化合物(A-15)之方法。本反應，係藉由對化合物(A-14)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
又，式(A-8)之化合物，亦可遵照如以下記載之合成法來合成。
(合成法B) 化合物(B-1)之合成
本反應係由氰基至硫醯胺基之轉換反應，其係藉由使上述式(A-2)表示之芳香族氰基衍生物與硫源於酸性條件下反應來進行。本反應係藉由等量使用化合物(A-2)與硫源等量、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。硫源係使用硫化氫、硫乙醯胺或硫乙酸。酸性物質係使用鹽酸、硫酸、乙酸等之有機酸、或此等之酸的水溶液。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。又，亦可使用乙酸等之酸作為溶劑。
化合物(B-2)之合成
(式中，Z3表示脫離基)。
Z3表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(B-1)與(A-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。又，亦可添加等量或過剩量之鹼。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，溶劑並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。所使用之鹼，可列舉氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金 屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
化合物(B-3)之合成
本反應係將化合物(B-2)中之溴基以強鹼予以鋰化後，使硼酸酯進行反應後，藉由以酸將硼酸酯水解為硼酸，來合成化合物(B-3)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(B-2)與硼酸酯、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於-78~0℃添加等量或稍過剩之強鹼，通常反應0.5~12小時後，添加鹽酸等之酸來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之強鹼，係使用n-丁基鋰、t-丁基鋰或s-丁基鋰等。又，硼酸酯可列舉三甲氧基硼酸、三乙氧基硼酸、三異丙氧基硼酸等。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、或此等之混合溶劑等。
化合物(A-8)之合成
(式中，Z2表示脫離基)。
Z2表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由使硼酸化合物(B-3)與具有脫離基之雜環化合物進行偶合反應而合成化合物(A-10)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(B-3)與雜環化合物、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及鈀觸媒存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷 酸三鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。鈀觸媒較佳為肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
(合成法C) 化合物(C-2)之合成
本反應係由氰基至硫醯胺基之轉換反應，其係藉由使上述式(C-1)表示之芳香族氰基衍生物與硫源於酸性條件下反應而進行。本反應係藉由等量使用化合物(C-1)與硫源、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。硫源係使用硫化氫、硫乙醯胺或硫乙酸。酸性物質係使用鹽酸、硫酸、乙酸等之有機酸、或此等之酸的水溶液。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃 (THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。又，亦可使用乙酸等之酸作為溶劑。
化合物(C-3)之合成
(式中，Z3表示脫離基)。
Z3表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(C-2)與(A-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。又，亦可添加等量或過剩量之鹼。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，溶劑並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之 醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。所使用之鹼，可列舉氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
化合物(C-4)之合成
本反應係藉由使化合物(C-3)於酸觸媒存在下，與六亞甲四胺(HMT)反應而甲醯化之方法。本反應係藉由等量使用化合物(C-3)與六亞甲四胺(HMT)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸觸媒存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。酸觸媒可列舉甲酸、乙酸、三氟乙酸、多磷酸等。又，亦可使用酸觸媒作為溶劑。
化合物(C-5)之合成
(式中，Z1表示脫離基)。
Z1表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由使化合物(C-4)中之酚性羥基於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥進行反應而合成化合物(C-5)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(C-4)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚 類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(C-7)之合成
本反應係使化合物(C-5)與p-甲苯磺醯基乙腈(C-6)反應而合成1,3-噁唑環之方法。本反應係藉由等量使用化合物(C-5)與p-甲苯磺醯基乙腈(C-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之鹼，係使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等之碳酸鹽；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。此等反應所用之溶劑，可列舉甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基 亞碸(DMSO)或此等之混合溶劑等。
又，式(C-7)之化合物亦可遵照如以下記載之合成法來合成。
化合物(C-9)之合成
(式中，R6表示酚性羥基之保護基)。
本反應係藉由將化合物(C-8)之保護基R6以酸或鹼等進行脫保護，而合成化合物(C-9)之方法。本反應，係藉由對化合物(C-8)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化 氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
化合物(C-7)之合成
本反應係藉由使化合物(C-9)與醇類以光延反應等進行反應，來合成化合物(C-7)之方法。本反應係藉由使醇類與三苯基膦、碳二醯亞胺反應後，與化合物(C-9)反應，而合成化合物(C-7)之方法。所使用之碳二醯亞胺，可列舉二乙基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺等。本反應係藉由於-20℃~120℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(C-9)使等量、或過剩量之醇類、三苯基膦及碳二醯亞胺通常反應0.5~12小時來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴 類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。
化合物(C-10)之合成
本反應係藉由將化合物(C-7)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(C-10)之方法。本反應係藉由對化合物(C-7)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化 氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
(合成法D) 化合物(D-1)之合成
本反應係由甲醯基至氰基之轉換反應，其係藉由使上述式(C-5)表示之芳香族醛衍生物與羥胺反應來進行。作為羥胺，亦可使用其鹽酸鹽等之其他之鹽，但此時較佳為添加適當的鹼性物質。又，亦可添加1.0~3.0當量之乙酸酐、乙醯氯及三氯乙醯氯等，以加速反應。此等反應所用之羥胺或其鹽之量，通常使用1當量以上、較佳為1.0~2.0當量。使用鹼性物質時，相對於羥胺之鹽而言，係使用1.0~3.0當量。所使用之鹼性物質，係使用甲酸鈉、甲酸鉀、乙酸鈉等之羧酸鹽；碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉等之碳酸鹽；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶等之有機胺鹽。反應係藉由於不活性之溶劑中，鹼之存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~3日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此等反應所使用之溶劑，可列舉乙酸、甲酸、甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、甲醇、乙醇、2-丙醇等之溶劑。
化合物(D-2)之合成
本反應係自氰基而使四唑環環化之反應，其係藉由使上述式(D-1)表示之芳香族氰基衍生物於酸存在下與疊氮化合物反應來進行。本反應係藉由等量使用化合物(D-1)與疊氮化合物、或任一者過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體 環境下進行。又，疊氮化合物可列舉疊氮化鈉、三甲基矽烷基疊氮等。所使用之酸可列舉甲酸、乙酸等之有機酸；鹽酸、硫酸等之無機酸；氯化銨、乙酸銨等之無機鹽。此等反應所用之溶劑，可列舉甲苯、苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等之混合溶劑等。
化合物(D-3)之合成
本反應係藉由將化合物(D-2)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(D-3)之方法。本反應係藉由對化合物(D-2)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙 烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
化合物(D-4)及(D-5)之合成
(式中，Z4表示脫離基，R7係遵照環A上之取代基的定義)。
Z4表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧 基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(D-2)中之四唑環上的1位及2位之氮於鹼存在下，與具有脫離基之烷基化試藥反應，而合成化合物(D-4)及(D-5)之方法。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶劑中，等量或稍過剩地使用化合物(D-2)與烷基化試藥，於鹼存在下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺鹽。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(D-6)及(D-7)之合成
(式中，R7係遵照環A上之取代基的定義)。
本反應係藉由將化合物(D-4)及(D-5)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(D-6)及(D-7)之方法。本反應係藉由對化合物(D-4)及(D-5)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、 碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
(合成法E) 化合物(E-1)之合成
本反應係使化合物(D-1)與羥胺反應而合成化合物(E-1)之方法。本反應係藉由等量或過剩地使用化合物(D-1)及羥胺，於鹼存在下，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。此處，鹼係使用三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶等之有機胺。又，亦可使用所用之鹼作為溶劑。
化合物(E-3)之合成
(式中，R7係遵照環A上之取代基的定義)。
本反應係使化合物(E-1)與酸氯化物(E-2)反應而合成化合物(E-3)之方法。本反應係藉由等量或過剩地使用化合物(E-1)及酸氯化物(E-2)，於鹼存在下，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。此處，鹼係使用三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶等之有機胺。又，亦可使用所用之鹼作為溶劑。
化合物(E-4)之合成
(式中，R7係遵照環A上之取代基的定義)。
本反應係藉由將化合物(E-3)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，來合成本發明化合物(E-4)之方法。本 反應係藉由對化合物(E-3)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
化合物(E-6)之合成
(式中，R8表示碳數1~3之烷基)。
本反應係使化合物(E-1)與原甲酸酯(E-5)反應，來合成噁二唑環之化合物(E-6)的方法。本反應係藉由等量使用化合物(E-1)與原甲酸酯(E-5)、或任一者過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。原甲酸酯(E-5)可列舉原甲酸三甲酯及原甲酸三乙酯等。所使用之酸可列舉甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、三氟乙酸等之有機酸。此等反應所用之溶劑，可列舉甲苯、苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等之混合溶劑等，亦可使用三氟乙酸等之酸作為溶劑。
化合物(E-7)之合成
本反應係藉由將化合物(E-6)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(E-7)之方法。本 反應係藉由對化合物(E-6)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
(合成法F) 化合物(F-1)之合成
本反應係使化合物(C-5)與羥胺反應而合成化合物(F-1)之方法。本反應係藉由等量或過剩地使用化合物(C-5)及羥胺，於鹼存在下，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。此處，鹼係使用三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶等之有機胺。又，亦可使用所用之鹼作為溶劑。
化合物(F-2)之合成
本反應係使化合物(F-1)與氯化試藥反應而合成化合物(F-2)之方法。本反應係藉由等量或過剩地使用化合物(F-1)及氯化試藥，於鹼存在下，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。此處，氯化試藥可使用N-氯琥珀醯亞胺等。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類、N,N-二甲 基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。
化合物(F-4)之合成
(式中，R7係遵照環A上之取代基的定義)。
本反應係使化合物(F-2)與乙炔化合物(F-3)反應而合成化合物(F-4)之方法。本反應係藉由等量或過剩地使用化合物(F-2)及乙炔化合物(F-3)，於鹼存在下，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。所使用之鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯 啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。
化合物(F-5)之合成
本反應係藉由將化合物(F-4)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(F-5)之方法。本反應係藉由對化合物(F-4)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽； 乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
(合成法G) 化合物(G-2)之合成
(式中，Z1及Z5分別表示脫離基，R9表示羧基之保護基)。
Z1及Z5表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(G-1)中之酚性羥基，於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥進行反應，而合成化合物(G-2)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶 劑中，對化合物(G-1)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(G-3)之合成
(式中，Z5表示脫離基，R9表示羧基之保護基)。
本反應係藉由將化合物(G-2)之保護基R9以酸或鹼等進行脫保護，而合成化合物(G-3)之方法。本反應係藉由對化合物(G-2)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基 醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
化合物(G-4)之合成
(式中，Z5表示脫離基)。
本反應係由化合物(G-3)合成酸氯化物之化合物(G-4)的方法。本反應係藉由對化合物(G-3)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用氯化試藥，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。所使用之氯 化試藥可列舉亞硫醯氯、草醯氯、氯化磷醯等。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。
化合物(G-6)之合成
(式中，Z5表示脫離基。又，R7係遵照環A上之取代基的定義)。
本反應係由酸氯化物之化合物(G-4)與化合物(G-5)合成噁二唑環之化合物(G-6)的方法。本反應係藉由對化合物(G-4)，於對反應不活性之溶劑中，鹼存在下，等量或過剩地使用化合物(G-5)，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。所使用之鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環 [5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。又，亦可使用有機胺作為溶劑。
化合物(G-8)之合成
(式中，Z5表示脫離基。又，R7係遵照環A上之取代基的定義)。
本反應係藉由使化合物(G-6)與(G-7)偶合，而合成化合物(G-8)之方法。Z5表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(G-6)與(G-7)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及過渡金屬觸媒存在下，視情況添加配位子、羧酸及銅(I價或II價)鹽，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二 氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等、碳數1~6之烷氧化物之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳數1~6之烷基陰離子之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳數1~4之烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、或咪唑等。過渡金屬觸媒可列舉銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕、及銥等。配位子可列舉三(t-丁基)膦、三(環己基)膦、t-丁基二環己基膦、二(t-丁基)環己基膦、或二(t-丁基)甲基膦等。銅(I價或II價)鹽，可列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)及此等之水合物、以及此等之混合物等。羧酸可列舉甲酸、乙酸、丙酸、n-丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、三甲基乙酸、及三氟乙酸等。
化合物(G-9)之合成
(R7係遵照環A上之取代基的定義)。
本反應係藉由將化合物(G-8)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(G-9)之方法。本反應係藉由對化合物(G-8)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
(合成法H) 化合物(H-2)之合成
(式中，Z1及Z6表示脫離基)。
Z1及Z6表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(H-1)中之酚性羥基，於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥進行反應，來合成化合物(H-2)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(H-1)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧 基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(H-4)之合成
(式中，Z6表示脫離基)。
本反應係藉由使化合物(H-2)與(H-3)偶合，來合成化合物(H-4)之方法。Z6表示之脫離基，可列舉碘原子、溴原子、氯原子。本反應係藉由等量使用化合物(H-2)與(H-3)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼、銅觸媒及配位子之存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~3日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、 1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。銅觸媒可列舉氯化銅、溴化銅、碘化銅、氧化銅等。配位子可列舉脯胺酸、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基胺基乙酸、1,10-啡啉等。
化合物(H-5)之合成
本反應係將化合物(H-4)之烷氧基之鄰位予以溴化而合成化合物(H-5)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(H-4)與溴源、或任一者過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環 境下進行。溴源可列舉溴等。所使用之酸可列舉甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、三氟乙酸等之有機酸。此等反應所使用之溶劑，可列舉二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、或此等之混合溶劑等，亦可使用乙酸等之酸作為溶劑。
化合物(H-7)之合成
本反應係藉由使化合物(H-5)與頻哪醇二硼烷(H-6)偶合，而合成硼酸酯之化合物(H-7)的方法。本反應係藉由等量使用化合物(H-5)與(H-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及鈀觸媒存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁 醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之無機鹽、或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。鈀觸媒較佳為肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
化合物(H-8)之合成
(式中，Z2表示脫離基)。
Z2表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由使硼酸酯化合物(H-7)與具有脫離基之雜環化合物進行偶合反應而合成化合物(H-8)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(H-7)與雜環化合物、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及鈀觸媒存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之 惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。鈀觸媒較佳為肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
化合物(H-9)之合成
本反應係藉由將化合物(H-8)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(H-9)之方法。本反應係藉由對化合物(H-8)，於對反應不活性之溶劑 中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
(合成法I) 化合物(I-2)之合成
(式中，Z1及Z7表示脫離基)。
Z1及Z7表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(I-1)中之酚性羥基，於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥進行反應，而合成化合物(I-2)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(I-1)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(I-3)之合成
(式中，Z7表示脫離基)。
本反應係使化合物(I-2)與p-甲苯磺醯基乙腈(C-6)進行反應，而合成1,3-噁唑環之化合物(I-3)的方法。本反應係藉由等量使用化合物(I-2)與p-甲苯磺醯基乙腈(C-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之鹼，係使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等之碳酸鹽；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。此等反應所用之溶劑，可列舉甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等之混合溶劑等。
化合物(I-4)之合成
(式中，Z7表示脫離基)。
本反應係藉由使化合物(I-3)與(H-3)偶合，而合成化合物(I-4)之方法。Z7表示之脫離基可列舉碘原子、溴原子、氯原子。本反應係藉由等量使用化合物(I-3)與(H-3)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼、銅觸媒及配位子之存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~3日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。銅觸媒可列舉氯化銅、溴化銅、碘化銅、氧化銅等。配位子可列舉脯胺酸、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N-二 甲基胺基乙酸、1,10-啡啉等。
化合物(I-5)之合成
本反應係藉由將化合物(I-4)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(I-5)之方法。本反應係藉由對化合物(I-4)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽； 乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
合成法(J) 化合物(J-2)之合成
(式中，Z8及Z9表示脫離基)。
Z8及Z9表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(J-1)中之吡啶的4位以鹼予以鋰化或鈉化後，以甲醯化劑予以甲醯化，而合成化合物(J-2)之方法。鹼可列舉由二異丙基胺與n-丁基鋰所配製之鋰二異丙基胺(LDA)等。又，甲醯化劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲醯基嗎啉等。本反應係藉由於-78℃~0℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(J-1)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之甲醯化劑，通常反應0.5~5小時來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例 如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、或此等之混合溶劑等。
化合物(J-4)之合成
(式中，Z8及Z9表示脫離基、Z10表示-B(OH)2或-B(OR10)OR11。此處，R10及R11係獨立地表示碳數1~6之烷基、或R10及R11成為一體而表示碳數1~6之伸烷基)本反應係藉由使化合物(J-2)與硼酸或硼酸酯之化合物(J-3)偶合，而合成化合物(J-4)之方法。Z8及Z9表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(J-2)與(J-3)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及鈀觸媒存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃 (THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。鈀觸媒較佳為肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
化合物(J-5)之合成
(式中，Z8表示脫離基)。
Z8表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係由甲醯基至氰基之轉換反應，其係藉由使上述式(J-4)表示之芳香族 醛衍生物與羥胺反應來進行。作為羥胺，亦可使用其鹽酸鹽等之其他之鹽，但此時較佳為添加適當的鹼性物質。又，亦可添加1.0~3.0當量之乙酸酐、乙醯氯及三氯乙醯氯等，以加速反應。此等反應所用之羥胺或其鹽之量，通常使用1當量以上、較佳為1.0~2.0當量。使用鹼性物質時，相對於羥胺之鹽而言，係使用1.0~3.0當量。所使用之鹼性物質，係使用甲酸鈉、甲酸鉀、乙酸鈉等之羧酸鹽；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等之碳酸鹽；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶等之有機胺。反應係藉由於不活性之溶劑中，鹼之存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~3日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此等反應所使用之溶劑，可列舉乙酸、甲酸、甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、甲醇、乙醇、2-丙醇等之溶劑。
化合物(J-6)之合成
(式中，Z8表示脫離基)。
本反應係藉由使化合物(J-5)與(G-7)偶合，而合成化合物(J-6)之方法。Z8表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(J-5)與(G-7)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及過渡金屬觸媒存在下，視情況添加配位子、羧酸及銅(I價或II價)鹽，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等、碳數1~6之烷氧化物的金 屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳數1~6之烷基陰離子的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳數1~4之烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、或咪唑等。過渡金屬觸媒可列舉銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕、及銥等。配位子可列舉三(t-丁基)膦、三(環己基)膦、t-丁基二環己基膦、二(t-丁基)環己基膦、或二(t-丁基)甲基膦等。銅(I價或II價)鹽，可列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)及此等之水合物、以及此等之混合物等。羧酸可列舉甲酸、乙酸、丙酸、n-丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、三甲基乙酸、及三氟乙酸等。
化合物(J-7)之合成
本反應係自氰基而使四唑環環化之反應，其 係藉由使上述式(J-6)表示之芳香族氰基衍生物於酸存在下與疊氮化合物反應來進行。本反應係藉由等量使用化合物(J-6)與疊氮化合物、或任一者過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。又，疊氮化合物可列舉疊氮化鈉、三甲基矽烷基疊氮等。所使用之酸可列舉甲酸、乙酸等之有機酸；鹽酸、硫酸等之無機酸；氯化銨、乙酸銨等之無機鹽。此等反應所用之溶劑，可列舉甲苯、苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等之混合溶劑等。
化合物(J-8)之合成
本反應係藉由將化合物(J-7)之保護基R5以酸 或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(J-8)之方法。本反應係藉由對化合物(J-7)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。再者，上述合成法(J)，於R1為可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子取代之芳基的化合物而言係共通。
(合成法K) 化合物(K-1)之合成
(式中，Z8表示脫離基)。
本反應係藉由使化合物(J-4)與(G-7)偶合，而合成化合物(K-1)之方法。Z8表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(J-4)與(G-7)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及過渡金屬觸媒存在下，視情況添加配位子、羧酸及銅(I價或II價)鹽，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等、碳數1~6之烷氧化物的金 屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳數1~6之烷基陰離子的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳數1~4之烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、或咪唑等。過渡金屬觸媒可列舉銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕、及銥等。配位子可列舉三(t-丁基)膦、三(環己基)膦、t-丁基二環己基膦、二(t-丁基)環己基膦、或二(t-丁基)甲基膦等。銅(I價或II價)鹽，可列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)及此等之水合物、以及此等之混合物等。羧酸可列舉甲酸、乙酸、丙酸、n-丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、三甲基乙酸、及三氟乙酸等。
化合物(K-2)之合成
本反應係藉由使化合物(K-1)與p-甲苯磺醯基乙腈(C-6)反應而合成1,3-噁唑環之方法。本反應係藉由等 量使用化合物(K-1)與p-甲苯磺醯基乙腈(C-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之鹼，係使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等之碳酸鹽；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。此等反應所用之溶劑，可列舉甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等之混合溶劑等。
化合物(K-3)之合成
本反應係藉由將化合物(K-2)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(K-3)之方法。 本反應係藉由對化合物(K-2)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。再者，上述合成法(K)，於R1為可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子取代之芳基的化合物而言係共通。
合成法(L) 化合物(L-2)之合成
(式中，R6表示酚性羥基之保護基，Z11表示脫離基)。
Z11表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(L-1)中之酚性羥基，於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥進行反應，而合成化合物(L-2)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(L-1)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(L-3)之合成
(式中，R6表示酚性羥基之保護基)。
本反應係藉由將化合物(L-2)中之吡啶的4位，以強鹼予以鋰化後，使其溴化，而合成化合物(L-3)之方法。本反應係藉由對化合物(L-2)，於對反應不活性之溶劑中，於-78℃~0℃添加等量或稍過剩之強鹼，通常反應0.5~12小時後，添加溴源而進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之強鹼，係使用n-丁基鋰、t-丁基鋰或s-丁基鋰等。又，溴化試藥可列舉四溴化碳等。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類。
化合物(L-4)之合成
(式中，R6表示酚性羥基之保護基)。
本反應係藉由將化合物(L-3)之保護基R6以酸或鹼等進行脫保護，而合成化合物(L-4)之方法。本反應係藉由對化合物(L-3)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
化合物(L-5)之合成
(式中，Z1表示脫離基)。
Z1表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(L-4)中之酚性羥基，於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥進行反應，而合成化合物(L-5)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(L-4)，使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(L-6)之合成
本反應係藉由將化合物(L-5)中之吡啶2位的甲基以氧化劑予以氧化，而合成化合物(L-6)之方法。所使用之氧化劑，係使用過錳酸鉀等之錳鹽。本反應係藉由於0℃~120℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(L-5)添加等量、或稍過剩之氧化劑，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(L-7)之合成
本反應係藉由使化合物(L-6)之羧基與氨反應，而合成醯胺化合物(L-7)之方法。本反應係只要藉由文獻記載之方法(例如胜肽合成之基礎與實驗、泉屋信夫等人、丸善、1983年、Comprehensive Organic Synthesis、第6卷、Pergamon Press公司、1991年等)、根據其之方法或組合此等與一般方法，來進行通常的醯胺形成反應即可，亦即，可使用所屬技術領域中具有通常知識者所周知之縮合劑來進行、或藉由所屬技術領域中具有通常知識者能夠利用之酯活性化方法、混合酸酐法、酸氯化物法、碳二醯亞胺法等來進行。如此之醯胺形成試藥，可列舉例如亞硫醯氯、草醯氯、N,N-二環己基碳二醯亞胺、1-甲基-2-溴鎓碘化物、N,N’-羰基二咪唑、二苯基磷氧基氯化物、二苯基磷氧基疊氮、碳酸N,N’-二琥珀醯亞胺酯、草酸N,N’-二琥珀醯亞胺酯、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、苯并三唑-1-基氧基參(吡咯啶基)鏻 六氟磷酸鹽、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽、2-(5-降莰烯-2,3-二羧基醯亞胺)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽、O-(N-琥珀醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、溴參(吡咯啶基)鏻 六氟磷酸鹽、氯甲酸乙 酯、氯甲酸異丁酯或2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽等，其中尤以例如亞硫醯氯、草醯氯、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽或2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽等為適宜。又，於醯胺形成反應中，亦可與上述醯胺形成試藥一起地，使用鹼、縮合輔助劑。所使用之縮合輔助劑，可列舉例如N-羥基苯并三唑水合物、N-羥基琥珀醯亞胺等。
本反應係藉由等量使用化合物(L-6)與氨、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，縮合劑及鹼之存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~3日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、吡啶或此等之混合溶劑等。又，所使用之鹼，可列舉例如三甲基胺、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯等之3級脂肪族胺；吡啶、4-二甲基胺基吡啶、甲吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉等之芳香族胺等，其中尤以例如3級脂肪族胺等較佳、特別以三乙基胺 或N,N-二異丙基乙基胺等特佳。
化合物(L-8)之合成
本反應係藉由將化合物(L-7)之醯胺基以酸進行脫水，而合成化合物(L-8)之方法。本反應係藉由對化合物(L-7)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類等。酸可列舉亞硫醯氯、草醯氯、氯化磷醯或二氯化苯基膦醯(phenylphosphonic dichloride)等。
化合物(L-9)之合成
(式中，Z2表示-B(OH)2或-B(OR10)OR11。此處，R10及R11係獨立地表示碳數1~6之烷基、或R10及R11成為一體而表示碳數1~6之伸烷基)。
Z2表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由使化合物(L-8)與具有硼酸或硼酸酯之雜環化合物進行偶合反應，而合成化合物(L-9)之方法。本反應係藉由等量使用化合物(L-8)與雜環化合物、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼及鈀觸媒存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化 物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。鈀觸媒較佳為肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
化合物(L-10)之合成
本反應係由氰基至硫醯胺基之轉換反應，其係藉由使上述式(L-9)表示之芳香族氰基衍生物與硫源於酸性條件下反應而進行。本反應係藉由等量使用化合物(L-9)與硫源、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，酸存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。硫源係使用硫化氫、硫乙醯胺或硫乙酸。酸性物質係使用鹽酸、硫酸、乙酸等之有機酸、或此等之酸的水溶液。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；甲醇、乙醇等之醇類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、 N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。又，亦可使用乙酸等之酸作為溶劑。
化合物(L-11)之合成
(式中，Z3表示脫離基)。
Z3表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由等量使用化合物(L-10)與(A-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。又，亦可添加等量或過剩量之鹼。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，溶劑並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。所使用之鹼，可 列舉氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
化合物(L-12)之合成
本反應係藉由將化合物(L-11)之保護基R5以酸或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(L-12)之方法。本反應係藉由對化合物(L-11)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉 氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
(合成法M) 化合物(M-2)之合成
(式中，Z1及Z12係分別表示脫離基)。
Z1及Z12表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(M-1)中之酚性羥基，於鹼存在下，使具有脫離基之烷基化試藥進行反應，而合成化合物(M-2)之方法。所使用之鹼性物質，係使用氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉、t-丁氧基鉀等之金屬烷氧化物；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺 (DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。本反應係藉由於0℃~140℃下，於對反應不活性之溶劑中，對化合物(M-1)使等量、或稍過剩的鹼反應後，添加等量或過剩量之烷基化試藥，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。
化合物(M-3)之合成
(式中，Z12表示脫離基)。
Z12表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係藉由將化合物(M-2)中之吡啶的4位，以強鹼予以鋰化後，使其甲醯化，而合成化合物(M-3)之方法。本反應係藉由對化合物(M-2)，於對反應不活性之溶劑中，於-78℃~0℃添加 等量或稍過剩之強鹼，通常反應0.5~12小時後，添加甲醯化劑而進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。所使用之強鹼，係使用n-丁基鋰、t-丁基鋰或s-丁基鋰等。又，甲醯化試藥可列舉甲酸甲酯、六亞甲四胺、N,N-二甲基甲醯胺等。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類。
化合物(M-4)之合成
(式中，Z12表示脫離基)。
Z12表示之脫離基可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等。本反應係使化合物(M-3)與p-甲苯磺醯基乙腈(C-6)進行反應而合成1,3-噁唑環之方法。本反應係藉由等量使用化合物(M-3)與p-甲苯磺醯基乙腈(C-6)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，鹼存在下，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~2日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境 下進行。所使用之鹼，係使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等之碳酸鹽；三乙基胺、吡啶、4-胺基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等之有機胺。此等反應所用之溶劑，可列舉甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)或此等之混合溶劑等。
化合物(M-5)之合成
(式中，Z12表示脫離基)。
本反應係藉由使化合物(M-4)與(H-3)偶合，而合成化合物(M-5)之方法。Z12表示之脫離基可列舉碘原子、溴原子、氯原子。本反應係藉由等量使用化合物(M-4)與(H-3)、或一方過剩地使用，於對反應不活性之溶劑中，於鹼、銅觸媒及配位子之存在下，於室溫~加熱回流 下，通常反應0.5小時~3日來進行。本反應較佳於氮等之惰性氣體環境下進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、或此等之混合溶劑等。鹼可列舉氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；三乙基胺、N-乙基-N,N-二異丙基胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。銅觸媒可列舉氯化銅、溴化銅、碘化銅、氧化銅等。配位子可列舉脯胺酸、反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺、N,N-二甲基胺基乙酸、1,10-啡啉等。
化合物(M-6)之合成
本反應係藉由將化合物(M-5)之保護基R5以酸 或鹼等進行脫保護，而合成本發明化合物(M-6)之方法。本反應係藉由對化合物(M-5)，於對反應不活性之溶劑中，等量或過剩地使用酸或鹼，於室溫~加熱回流下，通常反應0.5小時~5日來進行。此處，作為溶劑而言並無特殊限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸(DMSO)、水或此等之混合溶劑等。酸可列舉氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或將此等之酸以水或有機溶劑稀釋而得的溶液等。鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等之無機鹽；乙氧化鈉、甲氧化鈉等之金屬烷氧化物；或將此等之鹼以水等稀釋而得的溶液等。
以下，前述式(I)表示之化合物之製藥學上容許之鹽，只要係製藥學上容許之鹽，則無特殊限定，該鹽可列舉例如與氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等之無機酸之鹽；與馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、安息香酸、草酸、甲烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸等之有機酸之鹽；與甘胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、鳥胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸等之胺基酸之鹽；與鈉、鉀、鋰等之鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等之鹼土類金屬之鹽；與鋁、鋅、鐵 等之金屬之鹽；與四甲基銨、膽鹼等之有機鎓之鹽；與氨、丙二胺、吡咯啶、哌啶、吡啶、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羥基哌啶、t-辛基胺、二苄基胺、嗎啉、葡萄糖胺、苯基甘胺醯基烷基酯、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、胍、二乙基胺、三乙基胺、二環己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普羅卡因、普羅卡因、二乙醇胺、N-苄基苯基胺、哌嗪、參(羥基甲基)胺基甲烷等之有機鹼之鹽。
進一步地，本發明(I)及其鹽，係包含各種水合物或溶劑合物。
式(I)表示之化合物之製藥學上容許之前述各種鹽，可基於本技術領域之通常知識來適當製造。
本發明之化合物，亦包含式(I)表示之化合物之立體異構物、消旋體、及可能的全部光學活性體。
本發明之式(I)表示之化合物、及其製藥學上容許之鹽，具有特別優良的黃嘌呤氧化酶抑制活性。因其優良的黃嘌呤氧化酶抑制活性，本發明之式(I)表示之化合物、及其製藥學上容許之鹽，係有用於作為黃嘌呤氧化酶抑制劑。
本發明之式(I)表示之化合物、及其製藥學上容許之鹽，可使用作為於臨床上可應用作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性 疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥。此處，本發明中，「預防」係指於尚未罹患或發病的個體中，將罹患或發病防範於未然，「治療」係指於已罹患或發病的個體中，治癒、抑制或改善疾病或症狀。
前述式(I)表示之化合物、其製藥學上容許之鹽，可與製藥學上容許之載體及/或稀釋劑一起，作為醫藥組成物。該醫藥組成物可成形為各種劑型，而經口的或非經口地投與。非經口投與可列舉例如靜脈、皮下、肌肉、經皮、或對直腸內之投與。
含有本發明之式(I)表示之化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分之製劑，係使用通常製劑化所用的載體或賦形劑、其他添加劑來配製。製劑用之載體或賦形劑，固體或液體均可，可列舉例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、寒天、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用者。投與可為以錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或以靜脈注射、肌肉注射等之注射劑、栓劑、經皮等之非經口投與的任意形態。
本發明之式(I)表示之化合物、或其製藥學上容許之鹽，雖依疾病種類、投與路徑、患者之症狀、年齡、性別、體重等而相異，但通常能夠以成人每1日0.01~1000mg之範圍、1次或分數次投與。但是，投與量會依各種條件而變動，因此亦有少於上述投與量之量即足夠的情況、亦有必須超過上述範圍之投與量的情況。
[實施例]
以下基於具體的實施例來說明本發明。但是，本發明不受此等實施例限定。
經單離之新穎化合物的構造，係藉由使用具備1H NMR及/或電子噴灑源之單一四極裝置(single quadrupole instrumentation)之質譜分析、其他適當的分析法來確認。
對於經測定1H NMR光譜(400MHz、DMSO-d6、CDCl3或CD3OD)者，係顯示其化學偏移(δ：ppm)及偶合常數(J：Hz)。對於質譜分析之結果，係顯示M++H、即作為對化合物分子質量(M)附加了質子(H+)之值所觀測的測定值。再者，以下之略號分別表示如下者。
裝置：JEOL製JMTC-400/54/SS
s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet。
對於遵照以下之實施例的方法所合成之化合物，進一步亦藉由高速液體層析(HPLC)分析、及使用具備電子噴灑離子源之飛行時間型質譜分析計(TOF-MS：Time Of Flight-Mass Spectroscopy)的質譜分析法來進行分析。
以下述分析條件進行之HPLC分析中的化合物之保持時間(單位：分)，係以HPLC保持時間的方式顯示。
HPLC測定條件
測定裝置：Hewlett-Packard 1100HPLC
管柱：Imtakt Cadenza CD-C18 100mm×4.6mm 3μm
UV：PDA檢測(254nm)
管柱溫度：40度
梯度條件：
溶劑：A：H2O/乙腈=95/5
0.05%TFA(三氟乙酸)
B：H2O/乙腈=5/95
0.05%TFA(三氟乙酸)
流速：1.0mL/分
梯度：0~1分、溶劑B：2% 溶劑A：98%
1~14分、溶劑B：2%→100%
溶劑A：98%→0%
14~17分、溶劑B：100% 溶劑A：0%
17~19分、溶劑B：100%→2%
溶劑A：0%→98%
又，對於質譜分析之結果，除了由以下所示裝置及分析條件所觀測之「M++H」值(obs.Mass：亦即對化合物之分子質量(M)附加了質子(H+)之實測值)、「M++H」之計算值(pred.Mass)以外，亦顯示由實測之「M++H」值所算出之組成式(Formula)。
TOF-MS測定條件
質譜分析裝置：島津製作所LCMS-IT-TOF
LC：Prominence
管柱：Phenomenex Synergi Hydro-RP 4.0mm×20mm 2.5μm
UV：PDA檢測(254nm)
流量：0.6mL/分
管柱溫度：40度
檢測電壓：1.63kV
梯度條件：
溶劑：A：H2O/乙腈=95/5
0.1%HCOOH
B：H2O/乙腈=5/95
0.1%HCOOH
流速：0.5mL/分
梯度：0~0.2分、溶劑B：2% 溶劑A：98%
0.2~2.5分、溶劑B：2%→100%
溶劑A：98%→0%
2.5~3.8分、溶劑B：100% 溶劑A：0%
3.8~4.0分、溶劑B：100%→2%
溶劑A：0%→98%
4.0~5.0分、溶劑B：2% 溶劑A：98%
[參考例]乙基2-[3-甲醯基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯(參考例化合物)之合成
由4-羥基苄腈，參照日本特開平10-45733，得到乙基2-[3-甲醯基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯。
[實施例1]4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(吡啶-2-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號1)之合成(合成法A)
(1)將3-溴-4-氟苄腈3.0g、2-甲基丙醇1.50g及碳酸鉀2.76g懸浮於二甲基亞碸50mL，氮環境下，於100℃加熱14小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到3-溴-4-異丁氧基苄腈2.58g。
(2)將上述所得到之3-溴-4-異丁氧基苄腈2.58g懸浮於四氫呋喃20mL，添加三異丙氧基硼酸1.88g，於氮環境下，冷卻至-78℃。於反應混合液中緩慢地滴下添加2.6M之n-丁基鋰2.30mL，於-78℃攪拌1小時。之後，昇溫至0℃，添加2.0M鹽酸10mL，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到3-(二羥基硼烷基)-4-異丁氧基苄腈之粗產物1.21g。
(3)對3-(二羥基硼烷基)-4-異丁氧基苄腈之粗產物109.5mg添加2-溴吡啶118.5mg、碳酸鉀138mg、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵40.8mg，懸浮於1,4-二噁烷1.6mL與水0.4mL，氮環境下，於100℃加熱14小時。之後，對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以一般方法精製，得到4-異丁氧基-3-(吡啶-2-基)苄腈67.0mg。
ESI/MS m/e：253.1(M++H,C16H17N2O)
(4)將4-異丁氧基-3-(吡啶-2-基)苄腈67.0mg懸浮於乙酸0.3mL、硫乙酸0.5mL，氮環境下，於50℃加熱14小時。之後，進行減壓濃縮，得到4-異丁氧基-3-(吡啶-2-基)苯-1-碳硫醯胺之粗產物。
ESI/MS m/e：287.1(M++H,C16H19N2OS)
(5)對上述所得到之4-異丁氧基-3-(吡啶-2-基)苯-1-碳硫醯胺之粗產物添加2-氯乙醯乙酸乙酯65.6mg，懸浮於乙醇2mL，氮環境下，於70℃加熱5小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到乙基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(吡啶-2-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯37.7mg。
(6)將上述所得到之乙基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(吡啶-2-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯37.7mg溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，於室溫攪拌4小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.2mL，添加水3mL、乙酸乙酯4mL並攪拌，濃縮有機相後，藉由一般方法精製，得到4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(吡啶-2-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸21.8mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：0.95(6H,d,J=6.4Hz),2.00-2.06(1H,m),2.66(3H,s),3.93(2H,d,J=6.0Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,t,J=5.2Hz),8.02-8.09(3H,m),8.36(1H,d,J=2.4Hz),8.78(1H,d,J=4.4Hz)
HPLC保持時間：8.75分
Obs Mass(M++H)：369.1247
Pred Mass(M++H)：369.1267
Formula(M)：C20H20N2O3S
[實施例2-6]
與實施例1相同地，合成化合物編號2~6。
[實施例7]4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號7)之合成
(1)將3-溴-4-氟苄腈5.32g懸浮於四氫呋喃100mL，添加三異丙氧基硼酸10.0g，氮環境下，冷卻至-78℃。於反應混合液中緩慢地滴下添加1.6M之n-丁基鋰20.0mL，於-78℃攪拌1小時。之後，昇溫至0℃，添加2.0M鹽酸30mL，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到3-(二羥基硼烷基)-4-氟苄腈之粗產物。之後，於己烷50mL中以漿料狀態攪拌1小時後，藉由過濾、減壓乾燥，得到3-(二羥基硼烷基)-4-氟苄腈3.98g。
(2)於3-(二羥基硼烷基)-4-氟苄腈33.0mg中添加2-氯吡嗪34.4mg、碳酸鉀55.3mg、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵8.2mg，懸浮於1,4-二噁烷1.0mL與水0.2mL，氮環境下，於100℃加熱14小時。之後，對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到4-氟-3-(吡嗪-2-基)苄腈之粗產物。
ESI/MS m/e：200.0(M++H,C11H7FN3)
(3)於上述所得到之4-氟-3-(吡嗪-2-基)苄腈，將2-甲基丙醇22.2mg及t-丁氧基鉀33.7mg懸浮於二甲基甲醯胺1.0mL，氮環境下，於100℃加熱6小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到4-異丁氧基-3-(吡嗪-2-基)苄腈之粗產物。
ESI/MS m/e：254.1(M++H,C15H16N3O)
(4)將上述所得到之4-異丁氧基-3-(吡嗪-2-基)苄腈懸浮於乙酸0.2mL、硫乙酸0.5mL，氮環境下，於60℃加熱14小時。之後，進行減壓濃縮，得到4-異丁氧基-3-(吡嗪-2-基)苯-1-碳硫醯胺之粗產物。
ESI/MS m/e：288.1(M++H,C15H18N3OS)
(5)於上述所得到之4-異丁氧基-3-(吡嗪-2-基)苯-1-碳硫醯胺之粗產物中添加2-氯乙醯乙酸乙酯74.0mg，懸浮於乙醇2mL，氮環境下，於70℃加熱5小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到乙基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯20.2mg。
ESI/MS m/e：298.1(M++H,C21H24N3O3S)
(6)將上述所得到之乙基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯20.2mg溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，於50℃攪拌4小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.2mL，添加水3mL、乙酸乙酯4mL並攪拌，濃縮有機相後，藉由一般方法精製，得到4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸6.4mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：0.96(6H,d,J=6.8Hz),2.03-2.10(1H,m),2.66(3H,s),3.97(2H,d,J=6.4Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.61(1H,d,J=2.4Hz),8.79(1H,t,J=2.4Hz),9.18(1H,d, J=1.6Hz)
HPLC保持時間：11.97分
Obs Mass(M++H)：370.1218
Pred Mass(M++H)：370.1220
Formula(M)：C19H19N3O3S
[實施例8-17]
與實施例7相同地，合成化合物編號8~17。
[實施例18]4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-異噻唑-4-基-苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號18)之合成(合成法B)
(1)將2-甲基丙醇2.8mL懸浮於甲苯25mL，冷卻至0℃後，氮環境下，添加t-丁氧基鉀3.63g，於0℃攪拌30分鐘。之後添加3-溴-4-氟苄腈5.0g，於0℃攪拌2小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到3-溴-4-異丁氧基苄腈之粗產物。
(2)將上述所得到之3-溴-4-異丁氧基苄腈之粗產物懸浮於乙酸5.0mL、硫乙酸10.0mL，氮環境下，於80℃加 熱14小時。之後，進行減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到3-溴-4-異丁氧基苯-1-碳硫醯胺6.21g。
(3)將上述所得到之3-溴-4-異丁氧基苯-1-碳硫醯胺6.21g懸浮於乙醇42mL，添加2-氯乙醯乙酸t-丁酯4.27g，氮環境下，於80℃加熱5小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到t-丁基2-[3-溴-4-異丁氧基苯基]4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯7.73g。
(4)將t-丁基2-[3-溴-4-異丁氧基苯基]4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯843mg懸浮於四氫呋喃10mL，添加三異丙氧基硼酸745mg，氮環境下，冷卻至-78℃。於反應混合液中緩慢滴下添加1.59M之n-丁基鋰1.50mL，於-78℃攪拌1小時。之後，昇溫至0℃，添加2.0M鹽酸1.5mL，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到t-丁基2-[3-(二羥基硼烷基)-4-異丁氧基苯基]4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯。
(5)對t-丁基2-[3-(二羥基硼烷基)-4-異丁氧基苯基]4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯80.0mg添加4-溴-異噻唑37mg、磷酸鉀86mg、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵15mg，懸浮於1,4-二噁烷1.0mL與水0.2mL，氮環境下，於100℃加熱14小時。之後，對反應混合液加水，以乙 酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到t-丁基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-異噻唑-4-基-苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
(6)將上述所得到之t-丁基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-異噻唑-4-基-苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物溶解於二氯甲烷1mL，添加三氟乙酸1.0mL，於室溫攪拌16小時。將反應混合液濃縮後，藉由一般方法精製，得到4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-異噻唑-4-基-苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸37.2mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：0.93(6H,d,J=6.4Hz),2.01-2.08(1H,m),2.62(3H,s),3.89(2H,d,J=6.4Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.07(1H,d,J=2.8Hz),8.94(1H,s),9.30(1H,s)
HPLC保持時間：13.07分
Obs Mass(M++H)：375.0823
Pred Mass(M++H)：375.0832
Formula(M)：C18H18N2O3S2
[實施例19-29]
與實施例18相同地，合成化合物編號19-29。
[實施例30-54]
與實施例7相同地，合成化合物編號30-54。
[實施例55-66]
與實施例18相同地，合成化合物編號55-66。
[實施例67]4-甲基-2-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號67)之合成(合成法C)
(1)將乙基2-[3-甲醯基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯319.6mg、p-甲苯磺醯基甲基異腈233.5mg及碳酸鉀165.3mg懸浮於乙醇3.0mL，氮環境下，於80℃加熱4小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到乙基2-[4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯98.7mg。
(2)將上述所得到之乙基2-[4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯98.7mg溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液3.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.5mL，於室溫攪拌6小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.5mL，減壓濃縮後藉由一般方法精製。以水50mL及己烷/乙酸乙酯=1/2混合溶劑50mL洗淨後，藉由減壓下乾燥而得到4-甲基-2-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-1,3-噻唑-5-羧酸35.2mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.05(6H,d,J=6.8Hz),2.20(1H,septet,J=8.0Hz),2.67(3H,s),4.02(2H,d,J=6.0Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,s),7.93(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.31(1H,d,J=2.2Hz),8.52(1H,s)
HPLC保持時間：12.23分
Obs Mass(M++H)：359.1075
Pred Mass(M++H)：359.1060
Formula(M)：C18H18N2O4S
[實施例68]
與實施例67相同地，合成化合物編號68。
[實施例69]2-[4-(環丁基甲氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號69)之合成(合成法C)
(1)將5-溴水楊醛10.5g與碳酸鉀9.0g懸浮於二甲基甲醯胺100.0mL，氮環境下，於0℃攪拌30分鐘。於反應混合液中緩慢添加甲氧基甲基氯化物5.6g，於室溫攪拌24小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，藉由進行乾燥、減壓濃縮，得到5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苄醛之粗產物。
(2)對上述所得到之5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苄醛添加碳酸氫鉀1.05g、乙酸鈀(II)561mg、溴化銅(I)4.1g，懸浮於甲苯100mL。之後添加乙基4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯9.4g、異丁酸881mg及二-t-丁基環己基膦1.4g，氮環境下，於130℃加熱15小時。將反應混合液以矽藻土過濾而去除不溶物，於濾液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，乾燥、減壓濃縮後藉由一般方法精製，得到乙基2-[3-甲醯基-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.34g。
(3)對上述所得到之乙基2-[3-甲醯基-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯1.24g添加p-甲苯磺醯基甲基異腈10.8g、碳酸鉀7.7g，懸浮於乙醇100.0mL，氮環境下，於80℃加熱15小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到乙基2-[4-(甲氧基甲氧基)-3-噁唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯6.2g。
(4)將上述所得到之乙基2-[4-(甲氧基甲氧基)-3-噁唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯6.2g溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液80.0mL，緩慢添加6M鹽酸22mL，於50℃攪拌15小時。減壓濃縮以去除溶劑，添加己烷/乙酸乙酯=2/1之混合溶液100mL，於80℃攪拌1小時。將溶液降低至室溫後，濾取固體，以飽和碳酸氫鈉水溶液100ml、水100mL、己烷/乙酸乙酯=2/1之混合溶液100mL洗淨，乾燥以得到乙基2-(4-羥基-3-噁唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯4.9g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.68(3H,s),4.28(3H,q,J=7.3Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,s),7.83(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.27(1H,,s),8.46(1H,s),11.31(1H,brs)
(5)將三苯基膦52.5mg溶解於四氫呋喃500uL，添加環丁基甲醇17.2mg、偶氮二羧酸二乙酯40.4mg，氮環境下，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合液中添加乙基2- (4-羥基-3-噁唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯33.0mg，於室溫攪拌12小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，藉由進行乾燥、減壓濃縮，得到乙基2-[4-(環丁基甲氧基)-3-噁唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
(6)將上述所得到之乙基2-[4-(環丁基甲氧基)-3-噁唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液250uL，於室溫攪拌6小時。於反應混合液中添加2M鹽酸250uL，減壓濃縮後藉由以一般方法精製，得到2-[4-(環丁基甲氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸21.0mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.87-2.02(4H,m),2.11-2.16(2H,m),2.67(3H,s),2.89(1H,m),4.21(2H,d,J=6.8Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,s),7.93(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz),8.50(1H,s),13.32(1H,s)
HPLC保持時間：12.66分
Obs Mass(M++H)：371.1052
Pred Mass(M++H)：371.1060
Formula(M)：C19H18N2O4S
[實施例70-83]
與實施例69相同地，合成化合物編號70-83。
[實施例84]2-[4-異丁氧基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號84)之合成(合成法D)
(1)將乙基2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯689mg、疊氮化鈉780mg及氯化銨642mg懸浮於二甲基甲醯胺10.0mL，氮環境下，於120℃加熱16小時。於反應混合液中添加2M鹽酸6mL，過濾所生成之固體，以水洗淨後，於減壓下乾燥，得到乙基2-[4-異丁氧基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯745mg。
(2)將上述所得到之乙基2-[4-異丁氧基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯155mg溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液3.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.8mL，於室溫攪拌2小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.8mL，減壓濃縮後藉由以一般方法精製，得到2-[4-異丁氧基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸53.7mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：0.90(6H,d,J=6.4Hz),2.13-2.20(1H,m),2.67(3H,s),4.05(2H,d,J=6.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.49-8.50(1H,m)
HPLC保持時間：9.97分
Obs Mass(M++H)：360.1127
Pred Mass(M++H)：360.1125
Formula(M)：C16H17N5O3S
[實施例85]
與實施例84相同地，合成化合物編號85。
[實施例86,87]2-[4-異丁氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號86)及2-[4-異丁氧基-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號87)之合成(合成法D)
(1)將乙基2-[4-異丁氧基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯194mg與碳酸鉀172mg懸浮於二甲基甲醯胺2.0mL，添加甲基碘177mg，氮環境下，於室溫攪拌20小時。於反應混合液中添加水5.0mL與乙酸乙酯5.0mL並攪拌，藉由濃縮有機層得到乙基2-[4-異丁氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯與乙基2-[4-異丁氧基-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基- 1,3-噻唑-5-羧酸酯之混合物。
(2)將上述所得到之混合物溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液4.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液1.0mL，於室溫攪拌6小時。於反應混合液中添加2M鹽酸1.0mL，減壓濃縮後藉由以一般方法精製，分別得到2-[4-異丁氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸67.7mg及2-[4-異丁氧基-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸50.1mg。
(化合物編號86)1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：0.82(6H,d,J=8.0Hz),1.93(1H,septet,J=8.0Hz),2.65(3H,s),3.92-3.94(5H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,d,J=4.0Hz),8.19(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),13.38(1H,s)
HPLC保持時間：10.53分
Obs Mass(M++H)：374.1276
Pred Mass(M++H)：374.1281
Formula(M)：C17H19N5O3S
(化合物編號87)1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.00(6H,d,J=8.0Hz),2.02(1H,septet,J=8.0Hz),2.66(3H,s),3.94(2H,d,J=8.0Hz),4.43(3H,s),7.32(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,d,J=8.0),8.43(1H,d,J=4.0Hz),13.34(1H,s)
HPLC保持時間：11.70分
Obs Mass(M++H)：374.1281
Pred Mass(M++H)： 374.1281
Formula(M)：C17H19N5O3S
[實施例88-105]
與實施例86、87相同地，合成化合物編號88-105。
[實施例106、107]4-甲基-2-[3-(1-甲基四唑-5-基)-4-苯氧基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號106)及4-甲基-2-[3-(2-甲基四唑-5-基)-4-苯氧基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號107)之合成(合成法D)
(1)與實施例84相同地，使用乙基2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯，得到乙基2-[3-(1H-四唑-5-基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯。
(2)與實施例86、87相同地，使用乙基2-[3-(1H-四唑-5-基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯，分別得到4-甲基-2-[3-(1-甲基四唑-5-基)-4-苯氧基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸16.4mg及4-甲基-2-[3-(2-甲基四唑-5-基)-4-苯氧基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸14.7mg。
(化合物編號106)1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：2.68(3H,s),4.09(3H,m),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.18-7.27(3H,m),7.40-7.48(2H,m),8.20-8.25(2H,m),13.44(1H,brs)
HPLC保持時間：10.55分
Obs Mass(M++H)：394.0970
Pred Mass(M++H)：394.0968
Formula(M)：C19H15N5O3S
(化合物編號107)1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：2.70(3H,s),4.43(3H,s),7.09-7.24(4H,m),7.41-7.47(2H,m),8.08-8.12(1H,m),8.62(1H,d,J=2.4Hz),13.40(1H,brs)
HPLC保持時間：11.35分
Obs Mass(M++H)：394.0970
Pred Mass(M++H)：394.0968
Formula(M)：C19H15N5O3S
[實施例108-141]
與實施例106、107相同地，合成化合物編號108-141。
[實施例142、143]4-甲基-2-[3-(1-甲基四唑-5-基)-4-苯基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號142)及4-甲基-2-[3-(2-甲基四唑-5-基)-4-苯基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號143)之合成
(1)與實施例84相同地，使用乙基2-(3-氰基-4-苯基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯，得到乙基2-[3-(1H-四唑-5-基)-4-苯基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯。
(2)與實施例86、87相同地，使用乙基2-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-4-苯基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯，分別得到4-甲基-2-[3-(1-甲基四唑-5-基)-4-苯基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸51.9mg及4-甲基-2-[3-(2-甲基四唑-5-基)-4-苯基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸32.8mg。
(化合物編號142)1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：2.69(3H,s),3.44(3H,m),7.11-7.13(2H,m),7.35-7.37(3H,m),7.79(1H,d,J=8.4Hz),8.23(1H,d,J=2.0Hz),8.31(1H,dd,J=2.0,8.8Hz)
HPLC保持時間：10.49分
Obs Mass(M++H)：378.1017
Pred Mass(M++H)：378.1017
Formula(M)：C19H15N5O2S
(化合物編號143)1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：2.70(3H,s),4.31(3H,m),7.17-7.20(2H,m),7.32-7.34(3H,m),7.64(1H,d,J=7.6Hz),8.18(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.34(1H,d,J=2.0Hz)
HPLC保持時間：11.34分
Obs Mass(M++H)：378.1023
Pred Mass(M++H)：378.1017
Formula(M)：C19H15N5O2S
[實施例144]2-[4-異丁氧基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號144)之合成(合成法E)
(1)對乙基2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯34.4mg添加羥胺‧1鹽酸鹽8.2mg，懸浮於吡啶1mL，氮環境下，於110℃加熱14小時。將反應混合液減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到乙基2-[4-異丁氧基-3-(N’-羥基脒基(N’-hydroxycarbamimidoyl))苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
ESI/MS m/e：378.1(M++H,C18H24N3O4S)
(2)將乙基2-[4-異丁氧基-3-(N’-羥基脒基)苯基]-4-甲 基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物懸浮於吡啶1mL，於反應溶液中添加乙醯氯9.4mg，氮環境下，於100℃加熱6小時。將反應混合液減壓濃縮，添加水與乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到乙基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
ESI/MS m/e：402.1(M++H,C20H24N3O4S)
(3)將上述所得到之乙基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，於室溫攪拌4小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.2mL，添加水3mL、乙酸乙酯4mL並攪拌，濃縮有機相後，藉由一般方法精製，得到2-[4-異丁氧基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸20.6mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.02(6H,d,J=6.4Hz),2.02-2.10(1H,m),2.66(3H,s),3.95(2H,d,J=6.0Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.51(1H,d,J=2.4Hz),13.34(1H,brs)
HPLC保持時間：12.40分
Obs Mass(M++H)：347.1156
Pred Mass(M++H)：347.1169
Formula(M)：C18H19N3O4S
[實施例145]2-(4-異丁氧基-3-異噁唑-3-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號145)之合成(合成法F)
(1)對乙基2-(3-甲醯基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯173.7mg添加羥胺‧1水合物30.6mg，懸浮於吡啶2mL，氮環境下，於100℃加熱2小時。將反應混合液減壓濃縮，得到乙基2-[3-(羥基亞胺基)甲基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
ESI/MS m/e：363.1(M++H,C18H23N2O4S)
(2)將乙基2-[3-(羥基亞胺基)甲基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物懸浮於二甲基甲醯胺2mL，於反應溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺100.1mg，氮環境下，於100℃加熱14小時。於反應混合液中添加水與乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到乙基2-[3-氯(羥基亞胺基)甲基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
ESI/MS m/e：397.0、399.0(M++H,C18H22ClN2O4S)
(3)對上述所得到之乙基2-[3-氯(羥基亞胺基)甲基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物的一半，添加碳酸鉀69.1mg，懸浮於甲苯2mL，於反應溶液中添加乙炔基三甲基矽烷24.6mg，氮環境下，於110℃加熱14小時。於反應混合液中添加水與乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到乙基4-甲基-2-(4-異丁氧基-3-異噁唑-3-基)苯基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
ESI/MS m/e：387.1(M++H,C20H23N2O4S)
(4)將上述所得到之乙基4-甲基-2-(4-異丁氧基-3-異噁唑-3-基)苯基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，於室溫攪拌4小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.2mL，添加水3mL、乙酸乙酯4mL並攪拌，濃縮有機相後，藉由一般方法精製，得到2-(4-異丁氧基-3-異噁唑-3-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸25.7mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：0.99(6H,d,J=6.4Hz),2.07-2.13(1H,m),2.66(3H,s),3.95(2H,d,J=6.4Hz),6.96-6.97(1H,m),7.31(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.34(1H,d,J=2.4Hz),13.34(1H,brs)
HPLC保持時間：12.60分
Obs Mass(M++H)：359.1062
Pred Mass(M++H)：359.1060
Formula(M)：C18H18N2O4S
[實施例146]
與實施例145相同地，合成化合物編號146。
[實施例147]2-[4-異丁氧基-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號147)之合成(合成法E)
(1)對乙基2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯68.9mg添加羥胺‧1水合物12.8mg，懸浮於吡啶1mL，氮環境下，於100℃加熱8小時。將反應混合液減壓濃縮，得到乙基2-[3-(N’-羥基脒基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
ESI/MS m/e：378.1(M++H,C18H24N3O4S)
(2)將乙基2-[3-(N’-羥基脒基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物溶解於三氟乙酸1mL，於反應溶液中添加原甲酸三甲酯42.4mg，氮環境下，於80℃加熱4小時。冷卻至室溫後，濾取所產生之固體，藉由乾燥、減壓濃縮，得到2-[4-異丁氧基-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸47.5mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.02(6H,d,J= 6.4Hz),2.04-2.10(1H,m),2.67(3H,s),3.98(2H,d,J=6.4Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.53(1H,d,J=2.4Hz),9.71(1H,s),13.34(1H,s)
HPLC保持時間：12.02分
Obs Mass(M++H)：360.0999
Pred Mass(M++H)：360.1013
Formula(M)：C17H17N3O4S
[實施例148]2-[4-異丁氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號148)之合成(合成法G)
(1)將5-溴-2-羥基安息香酸甲酯1.16g及碳酸鉀1.04g懸浮於二甲基甲醯胺20mL，氮環境下，添加溴異丁烷1.03g，於100℃加熱14小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到5-溴-2-異丁氧基安息香酸甲酯之粗產物2.65g。
(2)將5-溴-2-異丁氧基安息香酸甲酯之粗產物2.65g溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液20mL，添加2M氫氧化鈉水溶液5.0mL，於室溫攪拌3小時。於反應混合液中添加2M鹽酸5.0mL，添加水20mL、乙酸乙酯40mL並攪拌，濃縮有機相，得到5-溴-2-異丁氧基安息香酸之粗產物1.50g。
(3)將上述所得到之5-溴-2-異丁氧基安息香酸之粗產 物1.50g懸浮於二氯甲烷20mL，於反應混合液中添加亞硫醯氯87.7μM，氮環境下，於室溫攪拌2小時。將反應混合液減壓濃縮，得到5-溴-2-異丁氧基苄醯氯之粗產物。
(4)將上述所得到之5-溴-2-異丁氧基苄醯氯291.6mg懸浮於吡啶2.0mL，添加由乙腈與羥胺‧1水合物所配製之N’-羥基乙烷醯亞胺醯胺148.1mg後，氮環境下，於100℃攪拌3小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到5-(5-溴-2-異丁氧基苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑79.3mg。
ESI/MS m/e：311.0,313.0(M++H,C13H16BrN2O2)
(5)上述所得到之5-(5-溴-2-異丁氧基苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑31.1mg添加碳酸氫鉀21mg、氯化鈀(II)0.9mg、溴化銅(I)4.1mg，懸浮於甲苯1mL。之後添加乙基4-甲基-1-1,3-噻唑-5-羧酸酯37.5mg、異丁酸1.9μL及二-t-丁基環己基膦4.6mg，氮環境下，於120℃加熱8小時。將反應混合液以矽藻土過濾而去除不溶物，於濾液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，乾燥、減壓濃縮後藉由一般方法精製，得到乙基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯29.1mg。
ESI/MS m/e：402.1(M++H,C20H24N3O4S)
(6)將乙基4-甲基-2-[4-異丁氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯29.1mg溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液1.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.2mL，於室溫攪拌3小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.2mL，添加水2mL、乙酸乙酯4mL並攪拌，濃縮有機相後，藉由一般方法精製，得到2-[4-異丁氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸17.7mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.03(6H,d,J=6.4Hz),2.06-2.12(1H,m),2.42(3H,s),2.66(3H,s),4.00(2H,d,J=6.4Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),8.55(1H,d,J=2.0Hz),13.37(1H,brs)
HPLC保持時間：12.76分
Obs Mass(M++H)：374.1156
Pred Mass(M++H)：374.1169
Formula(M)：C18H19N3O4S
[實施例149]1-(4-異丁氧基-3-噻唑-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(化合物編號149)之合成(合成法H)
(1)將4-羥基-溴苯50g及氫氧化鈉17.3g懸浮於二甲基甲醯胺200mL，氮環境下，添加碘異丁烷66.2g，於60℃加熱14小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製，以得到1-溴-4-異丁氧基苯34g。
(2)將1-溴-4-異丁氧基苯20g溶解於甲苯200mL，添加碳酸鉀12.0g、碘化銅16.6g、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺37.2g，於120℃攪拌10小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製，以得到乙基1-(4-異丁氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯9.4g。
(3)將上述所得到之1-(4-異丁氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯9.0g懸浮於乙酸50mL，於反應混合液中添加溴4.9g，氮環境下，於60℃攪拌5小時。將反應混合液減壓濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製，以得到乙基1-(3-溴-4-異丁氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯9.7g。
(4)對上述所得到之乙基1-(3-溴-4-異丁氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸酯2.4g添加頻哪醇二硼烷2.48g、乙酸鉀1.26g、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵265mg，懸浮於1,4-二噁烷30mL，氮環境下，於100℃加熱14小時。之後，對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製，以得到乙基1-[4-異丁氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酯1.4g。
(5)對上述所得到之乙基1-[4-異丁氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酯200mg添加5-溴-1,3-噻唑119mg、碳酸鉀134mg、氯化鈀 -1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵20mg，懸浮於1,4-二噁烷3mL與水1mL，氮環境下，於100℃加熱14小時。之後，對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到乙基1-[4-異丁氧基-3-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酯之粗產物。
(6)將上述所得到之乙基1-[4-異丁氧基-3-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酯之粗產物溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液4.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.5mL，於室溫攪拌3小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.5mL，添加水10mL、乙酸乙酯15mL並攪拌，濃縮有機相後，藉由一般方法精製，得到1-[4-異丁氧基-3-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸15.8mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.07(6H,d,J=6.9Hz),2.13-2.27(1H,m),3.99(2H,d,J=6.6Hz),7.31(1H,d,J=9.0Hz),7.88(1H,dd,J=3.0,9.0Hz),8.08(1H,s),8.33(1H,d,J=2.7Hz),8.64(1H,s),9.15(2H,d,J=3.9Hz),12.65(1H,brs)
HPLC保持時間：10.61分
Obs Mass(M++H)：344.1051
Pred Mass(M++H)：344.1063
Formula(M)：C17H17N3O3S
[實施例150-162]
與實施例149同樣地，合成化合物編號150-162。
[實施例163]1-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(化合物編號163)之合成(合成法I)
(1)將5-溴水楊醛1.00g、碳酸鉀1.04mg、2-甲基丙基溴化物1.03mg懸浮於N,N-二甲基甲醯胺10.0mL，氮環境下，於90℃攪拌8小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，藉由進行乾燥、減壓濃縮，得到5-溴-2-異丁氧基苄醛之粗產物。
(2)對上述所得到之5-溴-2-異丁氧基苄醛添加p-甲苯磺醯基甲基異腈1.46g及碳酸鉀1.04g，懸浮於乙醇12.0mL，氮環境下，於80℃加熱13小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到5-(5-溴-2-異丁氧基苯基)-1,3-噁唑574.0mg。
(3)對上述所得到之5-(5-溴-2-異丁氧基苯基)-1,3-噁唑29.6mg添加4-吡唑羧酸乙酯16.8mg、碘化銅(I)1.9mg、(1S,2S)-(+)-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺2.84mg及碳酸鉀27.6mg，懸浮於甲苯0.5mL，氮環境下，於110℃攪拌13小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。藉由將有機層減壓濃縮，得到乙基1-[4-異丁氧基-3-(1,3-噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酯之粗產物。
(4)將上述所得到之乙基1-[4-異丁氧基-3-(1,3-噁唑- 5-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸酯溶解於四氫呋喃/甲醇=1：1之混合溶液1.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液250uL，於室溫攪拌2小時。於反應混合液中添加2M鹽酸250uL，添加水2mL、乙酸乙酯2mL並攪拌，濃縮有機相後藉由一般方法精製，以得到1-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸19.7mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.05(6H,d,J=6.4Hz),2.15-2.22(1H,m),3.99(2H,d,J=6.4Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,d、J=1.2Hz),8.21(1H,d、J=1.2Hz),8.50(1H,s),9.01(1H,s),12.61(1H,brs)
HPLC保持時間：10.58分
Obs Mass(M++H)：328.1295
Pred Mass(M++H)：328.1292
Formula(M)：C17H17N3O4
[實施例164-166]
與實施例163相同地，合成化合物編號164-166。
[實施例167]2-[5-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-2-吡啶基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號167)之合成(合成法J)
(1)將5-溴-2-氯吡啶-4-甲醛8.80g、苯基硼酸5.36g及碳酸鉀11.06g懸浮於1,4-二噁烷/水=4/1之混合溶液100mL，添加肆(三苯基膦)鈀924mg，氮環境下，於80℃加熱5小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到2-氯-5-苯基吡啶-4-甲醛10.80g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.3-7.42(2H,m),7.50-7.60(3H,m),7.81(1H,d,J=0.6Hz),8.61(1H,d,J=0.6Hz),9.99(1H,s)
ESI/MS m/e：218.0、220.0(M++H,C12H9ClNO)
(2)將2-氯-5-苯基吡啶-4-甲醛10.80g、羥胺‧1鹽酸鹽5.56g、甲酸鈉5.44g懸浮於甲酸100mL，添加乙酸酐12.2g，氮環境下，於100℃加熱2小時。添加水100mL，藉由一般方法精製，得到2-氯-5-苯基吡啶-4-碳化腈6.34g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.27(1H,s),7.5-7.6(4H,m),7.67(1H,s),8.63(1H,s)
ESI/MS m/e：215.0、217.0(M++H,C12H8ClN2)
(3)對2-氯-5-苯基吡啶-4-碳化腈3.12g添加碳酸氫鉀3.06g、氯化鈀(II)129mg、溴化銅(I)598mg，懸浮於甲苯40mL。之後添加乙基1,3-噻唑-5-羧酸酯3.43g、異丁酸269μL及二-t-丁基環己基膦664mg，氮環境下，於120℃加熱6小時。將反應混合液以矽藻土過濾而去除不溶物，於濾液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，乾燥、減壓濃縮後藉由一般方法精製，以得到乙基2-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯2.92g。
ESI/MS m/e：336.0(M++H,C18H14N3O2S)
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.33(3H,t,J=6.8Hz),4.35(2H,q,J=6.8Hz),7.58-7.63(3H,m),7.73-7.76(2H,m),8.60(1H,s),8.65(1H,s),9.03(1H,s)
(4)將所得之乙基2-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯，與實施例84相同地，得到2-[5-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-2-吡啶基]-1,3-噻唑-5-羧酸。
HPLC保持時間：8.92分
Obs Mass(M++H)：351.0669
Pred Mass(M++H)：351.0659
Formula(M)：C16H10N6O2S
[實施例168]
與實施例167相同地，合成化合物編號168。
[實施例169]2-(4-噁唑-5-基-5-苯基-2-吡啶基)-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號169)之合成(合成法K)
(1)對實施例167中所得之2-氯-5-苯基吡啶-4-甲醛312mg添加碳酸氫鉀306mg、氯化鈀(II)12.9mg、溴化銅(I)59.8mg，懸浮於甲苯4.0mL。之後添加乙基1,3-噻唑-5-羧酸酯343mg、異丁酸26.9μL及二-t-丁基環己基膦66.4mg，氮環境下，於120℃加熱6小時。將反應混合液以矽藻土過濾而去除不溶物，於濾液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，乾燥、減壓濃縮後藉由一般方法精製，得到乙基2-(4-甲醯基-5-苯基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
(2)將上述所得到之乙基2-(4-甲醯基-5-苯基吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物懸浮於甲醇1.5mL，添加p-甲苯磺醯基甲基異腈117.1mg及碳酸鉀110.6mg，氮環境下，於80℃加熱4小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到乙基2-[4-(1,3-噁唑-5-基)-5-苯基吡啶-2-基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物。
(3)將上述所得到之乙基2-[4-(1,3,-噁唑-5-基)-5-苯基吡啶-2-基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯之粗產物溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液2.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.6mL，於室溫攪拌3小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.6mL，減壓濃縮後藉由一般方法精製。以水50mL及己烷/乙酸乙酯=1/1混合溶劑20mL洗淨後，藉由減壓下乾燥而得到2-(4-噁唑-5-基-5-苯基-2-吡啶基)-1,3-噻唑-5-羧酸6.7mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：6.57(1H,s),7.40-7.44(2H,s),7.52-7.55(3H,m),8.48(1H,s),8.52(2H,d,J=1.2Hz),8.64(1H,s),13.74(1H,s)
HPLC保持時間：10.67分
Obs Mass(M++H)：350.0586
Pred Mass(M++H)：350.0594
Formula(M)：C18H11N3O3S
[實施例170]
與實施例169相同地，合成化合物編號170。
[實施例171]2-(5-異丁氧基-4-噁唑-5-基-2-吡啶基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號171)之合成(合成法K)
(1)將2-氯-5-羥基吡啶1.30g及碳酸銫4.89g懸浮於N,N-二甲基甲醯胺20mL，添加溴異丁烷2.06g，氮環境下，於40℃加熱4小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，得到2-氯-5-異丁氧基吡啶1.73g。
(2)將上述所得到之2-氯-5-異丁氧基吡啶1.73g溶解於四氫呋喃50mL，氮環境下，添加四甲基乙二胺(TMEDA)2.01mL，冷卻至-78℃。於該溶液中慢慢滴下1.6M之n-丁基鋰己烷溶液7.0mL，攪拌3小時後，滴下甲酸甲酯691μL，於室溫攪拌整夜。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到2-氯-5-異丁氧基吡啶-4-甲醛 366mg。
(3)將上述所得到之2-氯-5-異丁氧基吡啶-4-甲醛，與實施例169相同地，得到2-(5-異丁氧基-4-噁唑-5-基-2-吡啶基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.05(6H,d,J=7.2Hz),2.18-2.24(1H,m),2.67(3H,s),4.07(2H、d、J=6.4Hz),7.76-7.79(2H,m),8.10(1H,dd,J=4.0、8.0Hz),8.06(1H,s)
HPLC保持時間：11.35分
Obs Mass(M++H)：360.1010
Pred Mass(M++H)：360.1013
Formula(M)：C17H17N3O4S
[實施例172]2-(5-異丁氧基-4-嘧啶-5-基-2-吡啶基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物編號172)之合成(合成法L)
(1)將5-羥基-2-甲基吡啶5.0g懸浮於四氫呋喃50mL，氮環境下，於0℃一點一點地添加氫化鈉2.4g。於0℃攪拌1小時後，滴下甲氧基甲基氯化物4.43g，於室溫攪拌1小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶5.6g。
(2)將5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶5.6g懸浮於四氫呋喃50mL，氮環境下，於-78℃慢慢滴下1.6M之t-丁基 鋰己烷溶液27.42mL，攪拌1小時後，滴下四溴化碳18.20g，於室溫攪拌3小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到4-溴-5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶5.1g。
(3)將4-溴-5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶5.1g懸浮於二氯甲烷50mL，氮環境下，於室溫添加三氟甲基乙酸3.76g，攪拌整夜。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到4-溴-5-羥基-2-甲基吡啶2.8g。
(4)將4-溴-5-羥基-2-甲基吡啶2.8g及碳酸鉀3.07g懸浮於N,N-二甲基甲醯胺40mL，添加溴異丁烷3.06g，氮環境下，於110℃加熱4小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到4-溴-5-異丁氧基-2-甲基吡啶2.7g。
(5)將4-溴-5-異丁氧基-2-甲基吡啶2.7g懸浮於水20mL，添加過錳酸鉀3.48g，氮環境下，於80℃攪拌整夜。以2M鹽酸使反應混合液成為酸性後，添加2M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷進行分液，以2M鹽酸使水層再度成為酸性，以得到4-溴-5-異丁氧基吡啶-2-羧酸1.3g。
(6)將4-溴-5-異丁氧基吡啶-2-羧酸1.3g懸浮於N,N-二甲基甲醯胺10mL，添加草醯氯722mg，氮環境下，於 室溫攪拌2小時後，添加二氯甲烷20mL，於0℃滴下氨水。將反應混合液於室溫攪拌1小時後，添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到4-溴-5-異丁氧基吡啶-2-羧醯胺1.1g。
(7)將4-溴-5-異丁氧基吡啶-2-羧醯胺1.5g懸浮於四氫呋喃20mL，添加三苯基膦2.89g及二異丙基乙基胺1.35g，氮環境下，於50℃攪拌整夜。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由將所得之粗產物以二氧化矽凝膠管柱層析進行分離精製，得到4-溴-5-異丁氧基吡啶-2-碳化腈1.2g。
(8)將4-溴-5-異丁氧基吡啶-2-碳化腈200mg、嘧啶-5-硼酸146mg及碳酸鉀217mg懸浮於1,4-二噁烷/水=4/1之混合溶液2.0mL，添加肆(三苯基膦)鈀45mg，氮環境下，於100℃加熱12小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製，以得到5-異丁氧基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-碳化腈85mg。
(9)將5-異丁氧基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-碳化腈85mg懸浮於乙醇2.0mL，添加硫化氫氣體，於室溫攪拌3小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製， 以得到5-異丁氧基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-碳化腈硫醯胺70mg。
(10)將5-異丁氧基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-碳化腈硫醯胺70mg懸浮於乙醇2.0mL，添加2-氯乙醯乙酸乙酯60.0mg，氮環境下，於80℃加熱5小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製，以得到乙基4-甲基-2-[5-異丁氧基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯65mg。
(11)將乙基4-甲基-2-[5-異丁氧基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基]-1,3-噻唑-5-羧酸酯65mg溶解於四氫呋喃/甲醇=1/1之混合溶液2.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液0.6mL，於室溫攪拌3小時。於反應混合液中添加2M鹽酸0.6mL，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製，以得到2-(5-異丁氧基-4-嘧啶-5-基-2-吡啶基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸30.6mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO d6)δ(ppm)：0.98(6H,d,J=6.6Hz),2.01-2.12(1H,m),2.74(3H,s),4.12(2H,d,J=6.3Hz),8.25(1H,s),8.68(1H,s),9.17(2H,s),9.32(1H,s),13.41(1H,brs)
HPLC保持時間：10.66分
Obs Mass(M++H)：371.1160
Pred Mass(M++H)：371.1172
Formula(M)：C18H18N4O3S
[實施例173及174]
與實施例172相同地，合成化合物編號173及174。
[實施例175]1-(5-異丁氧基-4-噁唑-5-基-2-吡啶基)-1H-吡唑-4-羧酸(化合物編號175)之合成(合成法M)
(1)由2-溴-5-羥基吡啶，與實施例171相同地，得到2-溴-5-異丁氧基吡啶-4-甲醛。
(2)將2-溴-5-異丁氧基吡啶-4-甲醛103g懸浮於乙醇2.0mL，添加p-甲苯磺醯基甲基異腈117.1mg及碳酸鉀82.9mg，氮環境下，於80℃加熱4小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行 乾燥、減壓濃縮，得到2-溴-5-異丁氧基-4-(1,3-噁唑-5-基)吡啶之粗產物。
(3)對上述所得到之2-溴-5-異丁氧基-4-(1,3-噁唑-5-基)吡啶之粗產物119mg添加4-吡唑羧酸乙酯84.1mg、碘化銅(I)11.4mg、(1S,2S)-(+)-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺17.1mg及碳酸鉀110.6mg，懸浮於甲苯1.6mL，氮環境下，於110℃攪拌13小時。對反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，進行乾燥、減壓濃縮，藉由一般方法精製，以得到乙基1-[5-異丁氧基-4-(1,3-噁唑-5-基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸酯31mg。
(4)將上述所得到之乙基1-[5-異丁氧基-4-(1,3-噁唑-5-基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸酯31mg溶解於四氫呋喃/甲醇=1：1之混合溶液1.0mL，添加2M氫氧化鈉水溶液250uL，於室溫攪拌3小時。於反應混合液中添加2M鹽酸250uL，添加水2mL、乙酸乙酯2mL並攪拌，濃縮有機相後藉由一般方法精製，以得到1-(5-異丁氧基-4-噁唑-5-基-2-吡啶基)-1H-吡唑-4-羧酸11.9mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)：1.06(6H,d,J=6.8Hz),2.19-2.25(1H,m),4.14(2H,d,J=6.4Hz),7.79(1H,s),8.13(1H,s),8,17(1H,s),8.43(1H,s),8.67(1H,s),8.84(1H,s),12.74(1H,brs)
HPLC保持時間：10.61分
Obs Mass(M++H)：329.1235
Pred Mass(M++H)：329.1244
Formula(M)：C16H16N4O4
[實施例176]
對於遵照以上之實施例的方法所合成之化合物，測定黃嘌呤氧化酶抑制活性。
(1)試驗化合物之配製
將試驗化合物溶解於DMSO(Sigma公司製)，使成為20mM之濃度後，配製為使用時之目標濃度來使用。
(2)測定方法
將文獻記載之方法(Method Enzymatic Analysis,1,521-522,1974)一部分改變，來實施本發明化合物之黃嘌呤氧化酶抑制活性評估。本評估係基於氧化酶型黃嘌呤氧化酶抑制活性評估。亦即，將預先以20mM氫氧化鈉溶液配製為10mM之黃嘌呤(Sigma公司製)溶液，使用100mM磷酸緩衝液配製為30μM，於96孔盤中以75μL/每孔來添加。以1.5μL/每孔來添加以DMSO稀釋為最終濃度之100倍的各試驗化合物，混合後以微盤分析儀SPECTRA max Plus384(Molecular Devices公司製)測定290nm之吸光度。接著將氧化酶型黃嘌呤氧化酶(來自酪漿、Calbiochem公司製)使用100mM磷酸緩衝液配製為30.6mU/mL，以73.5μL/每孔來添加。混合後迅速地測定290nm之吸光度變化5分鐘。以添加DMSO以取代試驗化合物溶液時的酵素活性為 100%，計算試驗化合物之抑制率，擬合於劑量感應曲線，計算對氧化酶型黃嘌呤氧化酶之50%抑制濃度。
此結果如次表所示。惟表中之記號(+、++、+++)表示如以下所示之抑制活性值。
10.0nM≦IC50：+
5.0nM≦IC50<10.0nM：++
1.0nM≦IC50<5.0nM：+++
[實施例177] 血中尿酸降低作用(正常大鼠)
對於化合物編號6、67及86之化合物，確認血中尿酸降低作用。對於8~9週齡之Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River股份有限公司)使用經口餵食管強制投與懸浮於0.5%甲基纖維素液之試驗化合物。投與後2小時由尾靜脈採血後，分離血漿。血中尿酸值係使用尿酸測定套組(L TYPE WAKO UA‧F：和光純藥工業)，以尿 酸酶法使用吸光度計來測定，由下式求得尿酸降低率。
尿酸降低率(%)=(對照動物之尿酸值-試驗化合物投與動物之尿酸值)×100/對照動物之尿酸值
化合物編號6、67及86之化合物，於以10mg/kg用量投與後2小時，顯示尿酸降低率50%以上。如以上所述，顯示本發明化合物之強力的尿酸降低作用。
[產業上之可利用性]
本發明之前述式(I)表示之化合物、及其製藥學上容許之鹽，具有黃嘌呤氧化酶抑制活性，可使用作為可於臨床上作為黃嘌呤氧化酶抑制劑來應用之特別是痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症或心臟衰竭等之心血管疾病、糖尿病腎病變等之腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等之呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病等的黃嘌呤氧化酶相關之疾病的治療藥或預防藥。

Claims (18)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽， [式中，R0表示以下之R01或R02； R1係表示可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子取代之芳基、OR、可形成環之NRR’、或SR，此處，R及R’係獨立地表示氫原子；可經1或複數個碳數1~8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1~8之烷基；可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代之芳基；或可經1或複數個碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子取 代之雜芳基；R2表示氫原子、胺基、或可經1或複數個鹵素原子取代之碳數1~8之烷基；X1表示CR3或氮原子，此處，R3表示氫原子、或鹵素原子；環A表示可經選自由可經1或複數個碳數1~3之烷氧基或鹵素原子取代之碳數1~6之烷基、可經1或複數個鹵素原子取代之碳數1~6之烷氧基、及鹵素原子所成之群的1~4個基取代之5或6員之單環性雜芳烴]。
  2. 如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環A中之雜芳烴，為
  3. 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X1為CR3、R3為氫原子或氟原子。
  4. 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X1為氮原子。
  5. 如請求項1~4中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R0為R01。
  6. 如請求項1~5中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2為甲基。
  7. 如請求項1~5中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2為氫原子。
  8. 如請求項1~4中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R0為R02。
  9. 如請求項8之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2為氫原子或胺基。
  10. 如請求項1~9中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1為OR。
  11. 如請求項10之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R為可經1或複數個碳數1~8之烷氧基或鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。
  12. 如請求項10之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R為可經1或複數個碳數1~3之烷基、碳數1~3之烷氧基、鹵素原子或氰基取代之芳基。
  13. 如請求項1~9中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1為可經1或複數個碳數1~3之烷基、碳數1~3之烷氧基或鹵素原子取代之芳基。
  14. 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由以下之(1)~(175)中選擇的任一者：(1)2-[4-異丁氧基-3-(2-吡啶基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(2)2-[4-異丁氧基-3-(3-吡啶基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑 -5-羧酸(3)2-[4-異丁氧基-3-(4-吡啶基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(4)2-(4-異丁氧基-3-噻唑-2-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(5)2-(4-異丁氧基-3-噻唑-4-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(6)2-(4-異丁氧基-3-噻唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(7)2-(4-異丁氧基-3-吡嗪-2-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(8)2-[4-異丁氧基-3-(3-噻吩基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(9)2-[3-(3-呋喃基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(10)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(11)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-噻唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(12)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-噻唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(13)2-[4-(環戊基甲氧基)-3-噻唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(14)2-[4-(環戊氧基)-3-噻唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻 唑-5-羧酸(15)2-[4-(環己氧基)-3-噻唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(16)2-[3-(3-呋喃基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(17)2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(3-呋喃基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(18)2-(4-異丁氧基-3-異噻唑-4-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(19)2-[4-異丁氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(20)2-(4-異丁氧基-3-異噁唑-4-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(21)2-[4-異丁氧基-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(22)2-[4-異丁氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(23)2-[3-(1H-咪唑-4-基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(24)2-[4-異丁氧基-3-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(25)2-[4-異丁氧基-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(26)2-(4-異丁氧基-3-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻 唑-5-羧酸(27)2-[4-異丁氧基-3-(2-甲基噻唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(28)2-[3-(1,2-二甲基咪唑-4-基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(29)2-[3-(2,3-二甲基咪唑-4-基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(30)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(31)2-[4-(環戊基甲氧基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(32)2-[4-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(33)2-[4-(環己氧基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(34)2-[4-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(35)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-異丙氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(36)2-(4-異丙氧基-3-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(37)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-嘧啶-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(38)2-[4-(2,2-二氟乙氧基)-3-嘧啶-5-基-苯基]-4-甲基- 1,3-噻唑-5-羧酸(39)4-甲基-2-(4-苯氧基-3-嘧啶-5-基-苯基)-1,3-噻唑-5-羧酸(40)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-苯氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(41)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(42)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(43)2-[4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(44)4-甲基-2-[4-(2-甲基苯氧基)-3-嘧啶-5-基-苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(45)2-[4-(2-氟苯氧基)-3-嘧啶-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(46)2-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-嘧啶-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(47)2-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-嘧啶-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(48)2-[4-(2,6-二氟苯氧基)-3-嘧啶-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(49)4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(3-吡啶基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(50)4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(4-吡啶基)苯基]-1,3-噻唑- 5-羧酸(51)4-甲基-2-(4-苯氧基-3-噻唑-5-基-苯基)-1,3-噻唑-5-羧酸(52)2-[4-(2,2-二氟乙氧基)-3-噻唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(53)4-甲基-2-[3-噻唑-5-基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(54)4-甲基-2-[4-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-3-噻唑-5-基-苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(55)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-氟苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(56)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(57)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(58)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-甲基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(59)2-[4-(2-氯苯氧基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(60)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(61)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(62)2-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基) 苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(63)2-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(64)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-氟-5-甲基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(65)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(3-氟-5-甲基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(66)2-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(67)2-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(68)2-(2-氟-4-異丁氧基-5-噁唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(69)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(70)2-[4-(環戊基甲氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(71)2-[4-(環丁氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(72)2-[4-(環戊氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(73)2-[4-(環丙基甲氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(74)4-甲基-2-[4-[(1R)-1-甲基丙氧基]-3-噁唑-5-基-苯 基]-1,3-噻唑-5-羧酸(75)2-[4-(2,2-二氟乙氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(76)4-甲基-2-[3-噁唑-5-基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(77)2-[4-[(1R,2R)-2-氟環己氧基]-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(78)2-[4-(1-環丙基乙氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(79)2-[4-(1,2-二甲基丙氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(80)4-甲基-2-[4-[(2-甲基環丙基)甲氧基]-3-噁唑-5-基-苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(81)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-噁唑-5-基-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(82)4-甲基-2-[4-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]-3-噁唑-5-基-苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(83)2-[4-異丁氧基-3-(4-甲基噁唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(84)2-[4-異丁氧基-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(85)2-[4-異丁氧基-3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(86)2-[4-異丁氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基- 1,3-噻唑-5-羧酸(87)2-[4-異丁氧基-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(88)2-[3-(2-乙基四唑-5-基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(89)2-[3-(1-乙基四唑-5-基)-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(90)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(91)4-甲基-2-[4-[(1R)-1-甲基丙氧基]-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(92)4-甲基-2-[4-[(1S)-1-甲基丙氧基]-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(93)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(94)2-[4-(環戊基甲氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(95)2-[4-(環戊氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(96)2-[4-(環己氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(97)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(98)4-甲基-2-[4-[(1R)-1-甲基丙氧基]-3-(2-甲基四唑- 5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(99)4-甲基-2-[4-[(1S)-1-甲基丙氧基]-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(100)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(101)2-[4-(環戊基甲氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(102)2-[4-(環戊氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(103)2-[4-(環己氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(104)2-[2-氟-4-異丁氧基-5-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(105)2-[2-氟-4-異丁氧基-5-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(106)4-甲基-2-[3-(1-甲基四唑-5-基)-4-苯氧基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(107)4-甲基-2-[3-(2-甲基四唑-5-基)-4-苯氧基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(108)2-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(109)2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(110)4-甲基-2-[4-(4-甲基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5- 基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(111)2-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(112)2-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(113)2-[4-(3-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(114)2-[4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(115)2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(116)4-甲基-2-[4-(3-甲基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(117)4-甲基-2-[4-(4-甲基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(118)2-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(119)2-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(120)2-[4-(3-氟-5-甲基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(121)2-[4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(122)2-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4- 甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(123)4-甲基-2-[4-(2-甲基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(124)4-甲基-2-[4-(3-甲基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(125)2-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(126)2-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(127)2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(128)2-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(129)2-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(130)2-[4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(131)2-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(132)2-[4-(3-氟苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(133)4-甲基-2-[4-(2-甲基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(134)2-[4-(2-氯苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4- 甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(135)2-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(136)2-[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(137)2-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(138)2-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(139)2-[4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(140)2-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(141)2-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(142)4-甲基-2-[3-(1-甲基四唑-5-基)-4-苯基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(143)4-甲基-2-[3-(2-甲基四唑-5-基)-4-苯基苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(144)2-[4-異丁氧基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(145)2-(4-異丁氧基-3-異噁唑-3-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(146)2-[4-異丁氧基-3-[5-(甲氧基甲基)異噁唑-3-基]苯 基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(147)2-[4-異丁氧基-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(148)2-[4-異丁氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(149)1-(4-異丁氧基-3-噻唑-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(150)3-胺基-1-(4-異丁氧基-3-噻唑-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(151)1-[4-異丁氧基-3-(2-甲基噻唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(152)1-(4-異丁氧基-3-異噻唑-4-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(153)3-胺基-1-(4-異丁氧基-3-異噻唑-4-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(154)1-[4-異丁氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(155)1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-異丁氧基-苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(156)1-(4-異丁氧基-3-嘧啶-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(157)3-胺基-1-(4-異丁氧基-3-嘧啶-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(158)3-胺基-1-[4-異丁氧基-3-(2-甲基噻唑-5-基)苯 基]-1H-吡唑-4-羧酸(159)3-胺基-1-[4-異丁氧基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(160)3-胺基-1-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-異丁氧基苯基]-1H-吡唑-4-羧酸(161)1-(4-異丁氧基-3-異噁唑-4-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(162)3-胺基-1-(4-異丁氧基-3-異噁唑-4-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(163)1-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(164)1-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(165)3-胺基-1-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(166)1-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(167)2-[5-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-2-吡啶基]-1,3-噻唑-5-羧酸(168)4-甲基-2-[5-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-2-吡啶基]-1,3-噻唑-5-羧酸(169)2-(4-噁唑-5-基-5-苯基-2-吡啶基)-1,3-噻唑-5-羧酸(170)4-甲基-2-(4-噁唑-5-基-5-苯基-2-吡啶基)-1,3-噻 唑-5-羧酸(171)2-(5-異丁氧基-4-噁唑-5-基-2-吡啶基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(172)2-(5-異丁氧基-4-嘧啶-5-基-2-吡啶基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(173)2-[4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-異丁氧基-2-吡啶基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(174)2-(5-異丁氧基-4-異噻唑-4-基-2-吡啶基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(175)1-(5-異丁氧基-4-噁唑-5-基-2-吡啶基)-1H-吡唑-4-羧酸。
  15. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1~14中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽、與製藥學上容許之載體。
  16. 一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，其係含有如請求項1~14中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
  17. 一種痛風、高尿酸血症、腫瘤溶解症候群、尿路結石、高血壓症、脂質異常症、糖尿病、心血管疾病、腎疾病、呼吸器疾病、發炎性腸疾病或自體免疫性疾病之治療藥或預防藥，其係含有如請求項1~14中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
  18. 一種式(II)表示之化合物， [式中，R4表示以下之R41或R42； R5表示羧基之保護基；R1、R2、X1、環A之定義係與式(I)相同]。
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