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KR20120120237A - 혈장 칼리크레인 억제제의 전구약물 - Google Patents

혈장 칼리크레인 억제제의 전구약물 Download PDF

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KR20120120237A
KR20120120237A KR1020127018717A KR20127018717A KR20120120237A KR 20120120237 A KR20120120237 A KR 20120120237A KR 1020127018717 A KR1020127018717 A KR 1020127018717A KR 20127018717 A KR20127018717 A KR 20127018717A KR 20120120237 A KR20120120237 A KR 20120120237A
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KR
South Korea
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methyl
compound
phenyl
dimethyl
pyrrole
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020127018717A
Other languages
English (en)
Inventor
수칸토 신하
타미 조 차일코트
Original Assignee
액티브사이트 파마슈티칼즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액티브사이트 파마슈티칼즈, 인크. filed Critical 액티브사이트 파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 혈장 칼리크레인 (PK)의 활성을 억제하는 화합물의 전구약물, 및 하기 화학식 I을 갖는 전구약물을 사용한 혈장 칼리크레인 의존 질환 또는 병태, 예컨대 당뇨성 황반 부종의 예방 및 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00022

Description

혈장 칼리크레인 억제제의 전구약물 {PRODRUGS OF INHIBITORS OF PLASMA KALLIKRIEN}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2009년 12월 18일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/284478호 및 2010년 5월 14일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/345045호의 이익을 주장하며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
<연방 정부가 후원하는 연구 및 개발하에 이루어진 발명자의 권리에 관한 진술서>
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에서 액티브사이트 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드(ActiveSite Pharmaceuticals, Inc.)에게 지급된 승인 번호 R44EY019629하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대해 일정 권리를 갖는다.
<"서열 목록", 표, 또는 컴팩트 디스크상에 제출된 컴퓨터 프로그램 목록 첨부물에 대한 참조>
적용 불가능
본 발명은 세린 프로테아제 혈장 칼리크레인 (PK) 억제제로 알려진 화합물의 전구약물인 제약상 유용한 신규 화합물을 제공한다. 혈장 칼리크레인 억제제로 치료될 수 있는 질환 또는 병태에 있는 대상체에게 투여시, 이는 생체내에서 활성 화합물로 전환되기 때문에 제약 제제로서 유용한 특성을 갖는다. 또한, 신규 화합물이 혈장 칼리크레인 효소의 높은 억제능을 나타내며, 생체내에 투여된 경우 제약상 목적하는 특성도 나타낸다는 점에서, 본 발명은 혈장 칼리크레인 억제제로서 특히 유용한 신규 화합물을 제공한다.
<본 발명의 간단한 요약>
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, Ar은 결합, 또는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 고리이고; 첨자 m은 0 내지 5의 정수이고; 각 Ra는 시클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -OH, -OR1, -OSi(R1)3, -OC(O)O-R1, -OC(O)R1, -OC(O)NHR1, -OC(O)N(R1)2, -SH, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -SO2NH2, -S(O)2NHR1, -S(O)2N(R1)2, -NHS(O)2R1, -NR1S(O)2R1, -C(O)NH2, -C(O)NHR1, -C(O)N(R1)2, -C(O)R1, -C(O)H, -C(=S)R1, -NHC(O)R1, -NR1C(O)R1, -NHC(O)NH2, -NR1C(O)NH2, -NR1C(O)NHR1, -NHC(O)NHR1, -NR1C(O)N(R1)2, -NHC(O)N(R1)2, -CO2H, -CO2R1, -NHCO2R1, -NR1CO2R1, -R1, -CN, -NO2, -NH2, -NHR1, -N(R1)2, -NR1S(O)NH2, -NR1S(O)2NHR1, -NH2C(=NR1)NH2, -N=C(NH2)NH2, -C(=NR1)NH2, -NH-OH, -NR1-OH, -NR1-OR1, -N=C=O, -N=C=S, -Si(R1)3, -NH-NHR1, -NHC(O)NHNH2, NO, -N=C=NR1 및 -S-CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R1은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
L은 결합, CH2 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
Qa, Qb 및 Qc는 N, S, O 및 C(Rq)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 각 구성원이고, 여기서 각 Rq는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고; 고리 꼭지점으로서 Qa, Qb, Qc 및 Y를 갖는 고리는 2개의 이중 결합을 갖는 5-원 고리이고;
Ar이 결합인 경우, m은 1이고; Ar이 방향족 고리인 경우, m은 0 내지 5의 정수이고;
X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 혈장 칼리크레인 억제제 화합물의 전구약물이다 (WO 2008/016883 및 미국 특허 제7,625,944호 참조). 혈장 칼리크레인 억제제를 사용하는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여시, 본 발명의 화합물은 생체내에서 화학식 II의 화합물로 전환되고, 따라서 제약 제제로서 유용한 특성을 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00002
화학식 II에서 기호 Qa, Qb, Qc, Y, L, Ar, Ra 및 m은 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.
하기는 화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 예로서 언급된다.
(a) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(b) (Z)-헥실 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(c) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-4-플루오로페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(d) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-4-클로로페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(e) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-4-메톡시페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(f) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-4-메톡시페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(g) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-4-클로로페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(h) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-4-플루오로페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(i) (Z)-메틸 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-4-피리딜메틸피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(j) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(k) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(l) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(m) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(n) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(o) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(p) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(q) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(r) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(s) (Z)-에틸 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(t) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(u) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(v) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(w) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(x) (Z)-프로필 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(y) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서, 첨자 m은 0 내지 5의 정수이고; 첨자 n은 0 내지 4의 정수이고; 첨자 q는 0 내지 1의 정수이고; L은 결합, CH2 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고; 각 Rb 및 Rc는 시클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -OH, -OR2, -OSi(R2)3, -OC(O)O-R2, -OC(O)R2, -OC(O)NHR2, -OC(O)N(R2)2, -SH, -SR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -SO2NH2, -S(O)2NHR2, -S(O)2N(R2)2, -NHS(O)2R2, -NR2S(O)2R2, -C(O)NH2, -C(O)NHR2, -C(O)N(R2)2, -C(O)R2, -C(O)H, -C(=S)R2, -NHC(O)R2, -NR2C(O)R2, -NHC(O)NH2, -NR2C(O)NH2, -NR2C(O)NHR2, -NHC(O)NHR2, -NR2C(O)N(R2)2, -NHC(O)N(R2)2, -CO2H, -CO2R2, -NHCO2R2, -NR2CO2R2, -R2, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2, -N(R2)2, -NR2S(O)NH2, -NR2S(O)2NHR2, -NH2C(=NR2)NH2, -N=C(NH2)NH2, -C(=NR2)NH2, -NH-OH, -NR2-OH, -NR2-OR2, -N=C=O, -N=C=S, -Si(R2)3, -NH-NHR2, -NHC(O)NHNH2, NO, -N=C=NR2 및 -S-CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R2는 독립적으로 알킬 또는 아릴이고; q가 0인 경우, Z는 O, S 및 NRd로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고, 여기서 Rd는 H 또는 C1-C8 알킬이고; q가 1인 경우, Z는 N이고;
X는 H, C1-C8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 혈장 칼리크레인 억제제 화합물의 전구약물이다 (WO 2008/016883 및 미국 특허 제7,625,944호 참조). 혈장 칼리크레인 억제제를 사용하는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여시, 이는 생체내에서 화학식 IV의 화합물로 전환되고, 따라서 제약 제제로서 유용한 특성을 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
화학식 IV에서 기호 Rb, Rc, L, Z, m, n 및 q는 화학식 III에서와 동일한 의미를 갖는다.
하기는 화학식 III의 특히 바람직한 화합물의 예로서 언급된다.
(a) (Z)-메틸 아미노(4-((1-벤질인돌-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(b) (Z)-메틸 아미노(4-((1-(벤젠술포닐)인돌-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(c) (Z)-에틸 아미노(4-((1-벤질인돌-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(d) (Z)-에틸 아미노(4-((1-(벤젠술포닐)인돌-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00005
상기 식에서, Ar은 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 5-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리이고, Ra는 화학식 I에서와 동일한 의미를 가지며, m은 Ar이 벤젠인 경우에 1 내지 5의 정수이고, Ar이 피리딘인 경우에 0 내지 4의 정수이고, Ar이 피리미딘인 경우에 0 내지 3의 정수이고, Ar이 5-원 헤테로아릴 고리인 경우에 0 내지 2의 정수이다.
하기는 화학식 V의 특히 바람직한 화합물의 예로서 언급된다.
(a) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(b) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(2-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(c) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(d) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(e) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(f) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-(3-피리딜)피롤-3-카르복스아미드
(g) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-(2-피리딜)피롤-3-카르복스아미드
(h) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-티아졸-2-일-피롤-3-카르복스아미드.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물에는 제약상 허용되는 부형제와 조합한 화학식 I, III 또는 V의 화합물이 포함된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 당뇨병 및 고혈압과 연관된 병태, 예컨대 망막병증, 황반 부종, 신장병증, 신경병증 및 혈압 상승의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 과도한 혈관 투과성 및 그에 따른 부종에 의해 야기되거나 악화된 임상적 병태, 예컨대 허혈성 및 출혈성 뇌졸중, 당뇨성 황반 부종, 낭포성 황반 부종, 망막정맥폐쇄, 나이-관련 황반 변성, 머리 외상, 모세혈관 누출 증후군, 및 다형성교모세포종의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 혈장 칼리크레인-관련 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에는 화학식 I, III 또는 V의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것이 포함된다.
도 1은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 구조를 제공한다.
도 2는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 구조를 제공한다.
도 3은 도 1에서 제공된 선택된 화합물에 대한 호변이성질체 구조를 제공한다.
I. 정의
본 명세서 및 청구항에서 사용된 하기 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 하기 주어진 의미를 갖는다.
화합물의 명칭은 소프트웨어 프로그램 켐바이오드로우(ChemBioDraw, 레벨 울트라, 버전 11.0.1)를 사용하여 생성되었다.
그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수 (즉, C1 -8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함된다. 본원에서의 각각의 정의 (예컨대, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬렌, 할로알킬)에 대해, 알킬 부분에서의 주 사슬 탄소 원자의 수를 명시하기 위해 접두사가 포함되지 않는 경우, 라디칼 또는 그의 일부분은 12개 이하의 주 사슬 탄소 원자를 가질 것이다.
그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬렌"은 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 바와 같이, 알칸으로부터 유래된 2가의 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기들이 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 쇄 알킬기 또는 알킬렌기이다.
용어 "시클로알킬"은 지정된 수의 고리 원자 (예컨대, C3 - 6시클로알킬)를 가지며, 완전 포화되거나 또는 고리 꼭지점 사이에서 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. 1개 또는 2개의 C 원자는 카르보닐에 의해 임의로 교체될 수 있다. 또한 "시클로알킬"은, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 등과 같은 비시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소 고리를 지칭하는 것을 의미한다. 시클로알킬에서 고리 탄소 원자의 수를 명시하기 위해 접두사가 포함되지 않는 경우, 라디칼 또는 그의 일부분은 8개 이하의 고리 탄소 원자를 가질 것이다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 통상의 의미로 사용되고, 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 잔여 부분에 부착된 상기 알킬기를 지칭한다. 추가적으로, 디알킬아미노기에 대해, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 각각 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져서 3-7 원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NRaRb로서 표시되는 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 몰폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
그 자체로 또는 또다른 치환기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 비치환되거나, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, COR (여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), -(CR'R")n-COOR (여기서 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬임) 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (여기서 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 각각 다른 것에 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬임)로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 5 내지 14 고리 원자의 1가 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 보다 구체적으로, 용어 아릴에는 페닐, 비페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸, 및 그의 치환된 형태가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 유사하게는, 용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 5개 헤테로원자 또는 헤테로원자 관능기가 고리 탄소를 대체하면서, 방향족 특성을 보유한 상기 아릴기, 예컨대 피리딜, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티에닐 등을 지칭한다. 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 원자(들)은 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 잔여 부분에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예에는 페닐, 나프틸 및 비페닐이 포함되고, 헤테로아릴기의 비제한적인 예에는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리민디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등이 포함된다. 간결하게, 용어 아릴이 다른 라디칼과 함께 사용되는 경우 (예컨대, 아릴옥시, 아릴알킬), 이는 상기 기재된 바와 같은 아릴기 및 헤테로아릴기를 모두 포함하는 것을 의미한다.
아릴기에 대한 치환기는 다양하고, 0개 내지 방향족 고리계 상에서 개방 원자가의 총 갯수의 범위의 수에서, 일반적으로 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 여기서 R', R" 및 R"'은 수소, C1 -8 알킬, C3 -6 시클로알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1 -4 알킬, 및 비치환된 아릴옥시-C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리에 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 상기와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 임의로 대체될 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -(CH2)s-W-(CH2)t-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, W는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서의 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 무독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성의 관능기를 갖는 경우, 염기 부가 염은, 순수하거나 적합한 비활성 용매에서, 충분한 양의 원하는 염기와 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 제약상 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 망간, 아망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 제약학상 허용되는 유기 염기에서 유도된 염에는 치환된 아민, 시클릭 아민, 자연 발생적 아민 등을 비롯한 1급, 2급, 및 3급 아민, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성의 관능기를 갖는 경우, 산 부가 염은, 순수하거나 적합한 비활성 용매에서, 충분한 양의 원하는 산과 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 제약학상 허용되는 산 부가 염의 예에는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등으로부터 유도된 염뿐만 아니라 비교적 비독성 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유도된 염이 포함된다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산 염이 포함된다 (예를 들면, 문헌 [Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 몇몇 특정한 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성의 관능기를 둘 다 갖는다.
용어 "제약상 허용되는"은, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용가능해야 하고, 그의 수용체에 유해해서는 안된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은, 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접적으로든 간접적으로든, 명시된 양의 명시된 성분의 조합물로부터 얻어진 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물, 예컨대 영장류 (예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 비롯한 포유동물을 포함하는 것을 의미하나, 이에 한정되지는 않는다.
II . 일반
본 발명은 혈장 칼리크레인-의존 질환 또는 병태의 예방 및 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환 또는 병태에는 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈압 및 이의 혈관성 합병증 (특히 망막증 및 신장병증), 뇌혈관 부종, 폐고혈압, 염증, 통증, 급성 심근경색증 (MI), 심부정맥 혈전증 (DVT), 뇌졸중 또는 MI 후의 피브린용해성 치료 (예컨대, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나아제를 사용한)로부터의 합병증, 협심증, 혈관부종, 폐혈증, 관절염, 심폐바이패스(cardiopulmonary bypass)의 합병증, 모세혈관 누출 증후군, 염증성 장질환, 당뇨병 및 이의 혈관 합병증 (특히, 망막증, 당뇨성 황반 부종, 신장병증 및 신경병증), 나이-관련 황반 변성, 망막정맥폐쇄, 뇌부종, 허혈-재관류 손상, 혈관신생 (예컨대, 암에서), 천식, 아나필락시스(anaphylaxis), 신경학적 병태의 뇌혈관 합병증 (예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, CNS 감염 및 다형성교모세포종)이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
III . 화합물
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서, Ar은 결합, 또는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 고리이다. Ar이 결합인 경우, m은 1이다. Ar이 방향족 고리인 경우, m은 0 내지 5의 정수이다. 한 실시양태에서, Ar은 벤젠 또는 피리딘이다. 또다른 실시양태에서, Ar은 결합이다.
X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다. 한 실시양태에서, X는 H이다. 또다른 실시양태에서, X는 C5 알킬이다. 또다른 실시양태에서, X는 페닐이다.
첨자 m은 0 내지 5의 정수이다. 한 실시양태에서, m은 0이다.
각 Ra는 시클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -OH, -OR1, -OSi(R1)3, -OC(O)O-R1, -OC(O)R1, -OC(O)NHR1, -OC(O)N(R1)2, -SH, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -SO2NH2, -S(O)2NHR1, -S(O)2N(R1)2, -NHS(O)2R1, -NR1S(O)2R1, -C(O)NH2, -C(O)NHR1, -C(O)N(R1)2, -C(O)R1, -C(O)H, -C(=S)R1, -NHC(O)R1, -NR1C(O)R1, -NHC(O)NH2, -NR1C(O)NH2, -NR1C(O)NHR1, -NHC(O)NHR1, -NR1C(O)N(R1)2, -NHC(O)N(R1)2, -CO2H, -CO2R1, -NHCO2R1, -NR1CO2R1, -R1, -CN, -NO2, -NH2, -NHR1, -N(R1)2, -NR1S(O)NH2, -NR1S(O)2NHR1, -NH2C(=NR1)NH2, -N=C(NH2)NH2, -C(=NR1)NH2, -NH-OH, -NR1-OH, -NR1-OR1, -N=C=O, -N=C=S, -Si(R1)3, -NH-NHR1, -NHC(O)NHNH2, NO, -N=C=NR1 및 -S-CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R1은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 C1-C8 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R1은 비치환된 아릴, 예컨대 페닐 또는 피리딜, 또는 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이다.
한 실시양태에서, 각 Ra는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아릴, 아릴(C1-C8 알킬), 할로겐, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -CN, -C(=O)(C1-C8 알킬), -(C=O)NH2, -(C=O)NH(C1-C8 알킬), -C(=O)N(C1-C8 알킬)2, -OH, -COOH, -COO(C1-C8 알킬), -OCO(C1-C8 알킬), -O(C=O)O(C1-C8 알킬)-NO2, -SH, -S(C1-C8 알킬), -NH(C=O)(C1-C8 알킬), -NH(C=O)O(C1-C8 알킬), -O(C=O)NH(C1-C8 알킬), -SO2(C1-C8 알킬), -NHSO2(C1-C8 알킬) 및 -SO2NH(C1-C8 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 실시양태에서, 각 Ra는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 페닐, 페닐 (C1-C8 알킬), 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -(C=O)CH3, -(C=O)NH2, -OH, -COOH, -COO(C1-C8 알킬), -OCO(C1-C8 알킬), -O(C=O)O(C1-C8 알킬), -NO2, -SH, -S(C1-C8 알킬) 및 -NH(C=O)(C1-C8 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 실시양태에서, 각 Ra는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 페닐, 페닐 (C1-C8 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 할로겐, -CN, -NH2, -NH-아릴, -(C=O)CH3, -(C=O)NH2, -OH, -COOH, -COO(C1-C8 알킬), -OCO(C1-C8 알킬), -COO-아릴, -OC(O)-아릴, -O(C=O)O(C1-C8 알킬)-NO2, -SH, -S(C1-C8 알킬), -NH(C=O)(C1-C8 알킬) 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, Ra는 할로겐, 예컨대 Cl, Br 또는 I이다.
L은 결합, CH2 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이다.
Qa, Qb 및 Qc는 N, S, O 및 C(Rq)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 각 구성원이고, 여기서 각 Rq는 H, C1 -8 알킬, 할로겐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
Y는 C 및 N으로부터 선택되고; 고리 꼭지점으로서 Qa, Qb, Qc 및 Y를 갖는 고리는 2개의 이중 결합을 갖는 5-원 고리이다.
실시양태의 제 1군에서, Qa는 N이고, Qb 및 Qc는 N, O 및 C(Rq)로부터 각각 선택된다. 특정 경우에서, Qa는 N이고, Qc 및 Qb는 N 및 C(Rq)로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정 다른 경우에서, Qa는 N이고, Qc 및 Qb는 C(Rq) 및 O로부터 각각 선택된다. 특정 다른 경우에서, Qa는 N이고, Qc는 N 및 O로부터 선택된 구성원이고, Qb는 N 및 O로부터 선택된 다른 구성원이다.
제2 군의 실시양태에서, Qa는 O이고, Qb 및 Qc는 N, O 및 C(Rq)로부터 각각 선택된다. 특정 경우에서, Qa는 O이고, Qc 및 Qb는 N 및 C(Rq)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
제3 군의 실시양태에서, Qa는 C(Rq)이고, Qb 및 Qc는 N, O 및 C(Rq)로부터 각각 선택된다. 특정 경우에서, Qa는 C(Rq)이고, Qb 및 Qc는 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정 다른 경우에서, Qa는 C(Rq)이고, Qb 및 Qc는 N 및 C(Rq)로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정 다른 경우에서, Qa는 C(Rq)이고, Qb 및 Qc는 O 및 C(Rq)로부터 각각 독립적으로 선택된다. 한 경우에서, Qa는 C(Rq)이고, Qb는 O이고, Qc는 C(Rq)이다.
한 실시양태에서, Y는 C이고, Qa는 S이고, Ar은 페닐 또는 피리딜로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, Y는 N이고, Qa, Qb 및 Qc는 각각 독립적으로 C(Rq)이고, 여기서 Rq는 H 또는 C1 -8 알킬이다. 한 경우에서, Y는 N이고, Qa 및 Qc는 C(Rq)이고, Qb는 CH이다. 바람직한 실시양태에서, Y는 N이다.
한 실시양태에서, L은 결합이고, Y는 N이다. 또다른 실시양태에서, L은 결합이고, Y는 N이고, Ar은 벤젠 고리이다. 또다른 실시양태에서, L은 CH2이고, Y는 N이다. 또다른 실시양태에서, L은 결합이고, Y는 C이다. 추가의 실시양태에서, L은 SO2이고, Y는 N이다.
바람직한 실시양태에서, Qa, Qb 및 Qc는 각각 독립적으로 CRq이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, L은 결합 또는 CH2이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, Ar은 벤젠이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, Ra는 -H 및 C1 -8 알킬이다.
각각의 상기 실시양태에서, X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ia을 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00007
상기 식에서, Rq, L 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 한 경우에서, Rq는 독립적으로 -H 또는 C1 -8 알킬이고, L은 결합 또는 -CH2-이다. 또다른 경우에서, Ra는C1-C8 할로알킬이다. 예를 들어, Ra는 -CF3 또는 -CH2CF3이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ib를 갖는다.
<화학식 Ib>
Figure pct00008
상기 식에서, Ar은 방향족 고리이다. 한 경우에서, 각 Rq는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 할로겐이다. 또다른 경우에서, L은 결합 또는 CH2이다. 또다른 경우에서, Ar은 벤젠이다. 또다른 경우에서, m은 0이다. 한 경우에서, 각 Rq는 H이고, L은 CH2이고, Ar은 벤젠이고, m은 0이다. 또다른 경우에서, 각 Rq는 H이고, L은 결합이고, Ar은 벤젠이고, m은 0이다. 각각의 경우에서, X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하기는 화학식 I의 특히 바람직한 화합물의 예로서 언급된다.
(a) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(b) (Z)-헥실 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(c) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(d) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(e) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(f) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(g) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(h) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(i) (Z)-메틸 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(j) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(k) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(l) (Z)-벤질 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(m) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(n) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(o) (Z)-벤질 아미노-(4-(1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)페닐)메틸렌카르바메이트
(p) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(q) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(r) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(s) (Z)-에틸 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(t) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(u) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(v) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(w) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(x) (Z)-프로필 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(y) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00009
상기 식에서, 첨자 m은 0 내지 5의 정수이다. 첨자 n은 0 내지 4의 정수이다. 첨자 q는 0 내지 1의 정수이다. 한 실시양태에서, 첨자 m은 0이다. 또다른 실시양태에서, 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다. 또다른 실시양태에서, 첨자 q는 0이다. 또다른 실시양태에서, 첨자 q는 1이다.
L은 결합, CH2 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이다. 한 실시양태에서, L은 CH2 및 SO2이다. X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
각 Rb 및 Rc는 시클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -OH, -OR2, -OSi(R2)3, -OC(O)O-R2, -OC(O)R2, -OC(O)NHR2, -OC(O)N(R2)2, -SH, -SR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -SO2NH2, -S(O)2NHR2, -S(O)2N(R2)2, -NHS(O)2R2, -NR2S(O)2R2, -C(O)NH2, -C(O)NHR2, -C(O)N(R2)2, -C(O)R2, -C(O)H, -C(=S)R2, -NHC(O)R2, -NR2C(O)R2, -NHC(O)NH2, -NR2C(O)NH2, -NR2C(O)NHR2, -NHC(O)NHR2, -NR2C(O)N(R2)2, -NHC(O)N(R2)2, -CO2H, -CO2R2, -NHCO2R2, -NR2CO2R2, -R2, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2, -N(R2)2, -NR2S(O)NH2, -NR2S(O)2NHR2, -NH2C(=NR2)NH2, -N=C(NH2)NH2, -C(=NR2)NH2, -NH-OH, -NR2-OH, -NR2-OR2, -N=C=O, -N=C=S, -Si(R2)3, -NH-NHR2, -NHC(O)NHNH2, NO, -N=C=NR2 및 -S-CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R2는 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C8 알킬이다. 또다른 실시양태에서, R2는 비치환된 아릴, 예컨대 페닐 또는 피리딜, 또는 치환된 아릴, 예컨대, 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이다.
한 실시양태에서, 각 Rb 및 Rc는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아릴, 아릴(C1-C8 알킬), 할로겐, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -CN, -C(=O)(C1-C8 알킬), -(C=O)NH2, -(C=O)NH(C1-C8 알킬), -C(=O)N(C1-C8 알킬)2, -OH, -COOH, -COO(C1-C8 알킬), -OCO(C1-C8 알킬), -O(C=O)O(C1-C8 알킬)-NO2, -SH, -S(C1-C8 알킬), -NH(C=O)(C1-C8 알킬), -NH(C=O)O(C1-C8 알킬), -O(C=O)NH(C1-C8 알킬), -SO2(C1-C8 알킬), -NHSO2(C1-C8 알킬) 및 -SO2NH(C1-C8 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 실시양태에서, 각 Rb 및 Rc는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 페닐, 페닐 (C1-C8 알킬), 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C8 알킬), -N(C1-C8 알킬)2, -(C=O)CH3, -(C=O)NH2, -OH, -COOH, -COO(C1-C8 알킬), -OCO(C1-C8 알킬), -O(C=O)O(C1-C8 알킬), -NO2, -SH, -S(C1-C8 알킬) 및 -NH(C=O)(C1-C8 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 실시양태에서, 각 Rb 및 Rc는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 페닐, 페닐 (C1-C8 알킬), 페녹시, 아릴옥시, 할로겐, -CN, -NH2, -NH-아릴, -(C=O)CH3, -(C=O)NH2, -OH, -COOH, -COO(C1-C8 알킬), -OCO(C1-C8 알킬), -COO-아릴, -OC(O)-아릴, -O(C=O)O(C1-C8 알킬)-NO2, -SH, -S(C1-C8 알킬), -NH(C=O)(C1-C8 알킬) 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
q가 0인 경우, Z는 O, S 및 NRd로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고, 여기서 Rd는 H 또는 C1-C8 알킬이다. q가 1인 경우, Z는 N이다. 한 실시양태에서, 첨자 q는 0이고, Z는 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 경우에서, 첨자 n은 0, 1 또는 2이다. 한 경우에서, Z는 O 또는 S이다. 또다른 실시양태에서, 첨자 q는 1이다. 한 경우에서, L은 CH2 또는 SO2이다.
각 경우에서, X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 하위화학식 IIIa를 갖는다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00010
치환기 Rb 및 Rc 및 첨자 m 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 한 경우에서, L은 CH2이다. 또다른 경우에서, L은 SO2이다. 또다른 경우에서, m은 0이다. 또다른 경우에서, n은 0이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 하위화학식 IIIa-1을 갖는다.
<화학식 IIIa-1>
Figure pct00011
하기는 화학식 III의 특히 바람직한 화합물의 예로서 언급된다.
(a) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-벤질인돌-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(b) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-(벤젠술포닐)인돌-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(c) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-벤질인돌-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
(d) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(벤젠술포닐)인돌-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00012
상기 식에서, Ar은 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 5-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리이고, Ra는 화학식 I에서와 동일한 의미를 가지며, Ar이 벤젠인 경우, m은 1 내지 5의 정수이고, Ar이 피리딘인 경우, 0 내지 4의 정수이고, Ar이 피리미딘인 경우, 0 내지 3의 정수이고, Ar이 5-원 헤테로아릴 고리인 경우, 0 내지 2의 정수이다.
하기는 화학식 V의 특히 바람직한 화합물의 예로서 제공된다.
(a) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(b) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(2-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(c) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(d) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(e) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드
(f) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-(3-피리딜)피롤-3-카르복스아미드
(g) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-(2-피리딜)피롤-3-카르복스아미드
(h) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-티아졸-2-일-피롤-3-카르복스아미드.
화학식 V의 화합물은 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 미국 특허 제7,625,944에 기재된 방법에 의해 확장될 수 있다. 상기 기재된 화합물 (a)-(h)가 10-7 M 미만 (Ki < 0.1 μM)의 혈장 칼리크레인 (PK)에 대한 저해상수 (Ki)를 나타낸다는 점에서, PK의 억제제로서 예외적이고 예상 밖의 특성을 가지기 때문에 이들은 상기 효소의 특히 강력한 억제제이다.
당업자는 화학식 I, Ia, Ib, III, IIIa 및 IIIa-1의 화합물이 하기 명시된 바와 같은 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 두 형태 모두 표현된 포괄 화학식의 범위 내에 있는 것으로 고려된다는 것을 인지할 것이다.
Figure pct00013
상기 식에서, 물결선은 화합물 (화학식 I, Ia, Ib, III, IIIa 또는 IIIa-1에서)의 잔여 부분에 대한 부착을 나타낸다.
<화합물의 제조>
당업자가 본 발명의 화합물 및 중간체를 제조할 수 있는 다양한 합성 경로가 있다. 하기 제시된 반응식은 이러한 하나의 예시적인 경로를 제공한다. 다른 경로 또는 경로의 변형은 당업자에게 매우 자명할 것이고, 본 발명의 범위 내에 있다.
반응식 1. 화학식 I의 화합물의 제조:
화학식 II의 화합물 1 mmol과 탄산칼륨 6 mmol을 물 6 ml 및 테트라히드로푸란 (THF) 30 ml에 용해시켰다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, C1-C(=O)-O-CH2-X 1 mmol을 첨가하였다 (X= H, C1 -8 알킬 또는 페닐). 60분 동안 지속적으로 교반하고, 이어서 유기층을 꺼내고, 진공 하에 건조시켜, 화학식 I의 해당 화합물을 수득하였다.
<반응식 1>
Figure pct00014
상기 기재된 반응에서, 화학식 I의 화합물 상에 존재하는 임의의 반응기, 예컨대 히드록실기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 이미노기는, 반응 완료 후에 잘 알려진 화학적 방법에 의해 이후 제거될 수 있는, 당업자에게 잘 알려진 통상의 보호기에 의해 반응 중에 보호될 수 있다.
IV . 제약 조성물
상기 제공된 화학식 I 및 III의 화합물을 갖는 것 이외에, 인간 및 동물에서 혈장 칼리크레인-관련 질환 또는 병태의 예방 및 치료를 위한 조성물은 전형적으로 제약 담체, 부형제 및 희석제를 함유한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 통상적으로 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 제약 및 약물 전달 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에는 활성 성분을 1개 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 조합하고, 이어서, 필요하다면, 생성물을 원하는 제형으로 형상화하여 제조된다. 제약 조성물에, 활성 목적 화합물이 질환의 진행 또는 병태에 대해 목적하는 효과를 생성하는데 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적절한 형태, 예컨대 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 미국 특허 출원 2002-0012680에 기재된 바와 같은 에멀젼 및 자기 유화제, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 액제, 구강 패치, 경구 겔, 츄잉 검, 씹을 수 있는 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제의 형태일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 세련되고 맛있는 제약 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는, 정제의 제조에 적합한, 제약상 허용되는 무독성의 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 셀룰로스, 실리콘 디옥시드, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있고, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술로 장용으로 또는 달리 코팅될 수 있으며, 이에 따라 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 또한, 이들은 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해, 미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
또는, 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다. 추가로, 에멀젼은 오일과 같은 비-수혼화성 성분으로 제조될 수 있고, 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 올레아기노-프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검이고; 분산화제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물으로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제 (예컨대, 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 또는 하나 이상의 감미제 (예컨대, 수크로스 또는 사카린)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성유 (예컨대, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액상 파라핀)에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 맛 좋은 경구 제제를 제공하기 위해, 상기 기재한 바와 같은 감미제, 및 향미제가 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은, 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제, 및 현탁화제는 이미 상기 언급된 것들로 예시된다. 또한, 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 또한, 이러한 제제는 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은, 예컨대 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적절한 분산화제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는, 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의, 멸균 주사용 용액 또는 현탁액 (예컨대, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제로 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여용으로 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 통상 온도에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체인 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있고, 따라서 이는 직장에서 녹아서 약물을 방출시킬 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 추가로, 상기 화합물은 액제 또는 연고의 수단에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 추가로, 대상 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치(iontophoretic patch) 등의 수단에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유한 크림, 연고, 젤리, 액제 또는 현탁액 등이 사용된다. 또한, 본원에서 사용된 국소 적용은 입 세정 및 가글의 사용뿐 아니라 안과용 점안액의 사용도 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은, 체내강(body lumen) 내에 배치되거나 영구히 이식될 수 있는 임의의 다양한 통상의 이식편, 스텐트이식편을 비롯한 스텐트, 카테터, 벌룬, 바스켓 또는 다른 장치를 포함할 수 있는 의료 장비 내에 증착되기 위해 제제화될 수 있다. 특정 실시예와 같이, 본 발명의 화합물을 중재 기술에 의해 치료받고 있는 몸체의 부위로 전달할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 바람직하다.
예시적인 실시양태에서, 본 발명의 억제제는 스텐트와 같은 의료 장치 내에 증착되고, 치료를 위한 몸체 일부의 치료 부위로 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제 (즉, 약물)를 위한 전달 비히클로서 사용되어 왔다. 일반적으로, 혈관내 스텐트는 관상 동맥 또는 말초 혈관에 영구히 이식된다. 스텐트 고안에는 미국 특허 제4,733,655호 (팔마즈(Palmaz)), 제4,800,882호 (기안투르코(Gianturco)) 또는 제4,886,062호 (빅토르(Wiktor))의 스텐트가 포함된다. 이러한 고안에는 금속 및 중합체 스텐트 둘 다뿐만 아니라 자가-확장 및 벌룬-팽창 스텐트도 포함된다. 또한, 예를 들어 미국 특허 제5,102,417호 (팔마즈) 및 국제 특허 출원 WO 91/12779 (메드트로닉, 인코퍼레이티드(Medtronic, Inc.)) 및 WO 90/13332 (세다스-사나이 메디칼 센터(Cedars-Sanai Medical Center)), 미국 특허 제5,419,760호 (나르시소, 주니어(Narciso, Jr.)) 및 미국 특허 제5,429,634호 (나르시소, 주니어)에 기재된 바와 같이, 스텐트는 혈관 구조와 접촉하는 부위에서 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 1996년 11월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/746,404호 (도노반(Donovan) 등)에 기재된 바와 같이, 스텐트는 유전자 전달용으로 내강 벽에 바이러스를 전달하기 위해 사용되어 왔다.
용어 "침착된"은, 억제제가 당업계에 공지된 방법에 의해 장치 내로 코팅되거나, 흡수되거나, 배치되거나, 달리 혼입되는 것을 의미한다. 예를 들어, 억제제는 의료 장치를 코팅하거나 연결한 중합체 물질 내로 함입되고 이로부터 방출 (매트릭스형)되거나, 상기 중합체 물질에 의해 둘러싸이고 이를 통해 방출(저장고형)될 수 있다. 하기 실시예에서, 억제제는 당업계에 공지된 중합체 물질을 생성하기 위해, 하나 이상의 기술을 이용한 중합체 물질 내로 포획되거나, 중합체 물질과 결합될 수 있다. 다른 제형에서, 억제제는 탈착가능한 결합의 수단에 의해 코팅할 필요 없이 의료 장치의 표면과 연결되고 시간에 따라 방출될 수 있거나, 활성의 기계적 방법 또는 화학적 방법에 의해 제거될 수 있거나, 이식 부위에서 억제제가 존재하는 영구히 고정된 형태이다.
한 실시양태에서, 스텐트와 같은 의료 장치를 위한 생적합성 코팅을 형성하는 동안, 억제제는 중합체 조성물과 혼입될 수 있다. 이러한 성분으로부터 생성된 코팅은 전형적으로 균질하고, 이식을 위해 고안된 많은 장치를 코팅하는데에 유용하다.
중합체는 목적하는 방출 속도 또는 목적하는 중합체의 안정도에 따라 생체안정성 중합체 또는 생체흡수성 중합체일 수 있으나, 생체안정성 중합체와는 달리 생체흡수성 중합체는, 임의의 역반응, 만성 국지성 반응을 야기시키는 이식 후 장기간 후에는 존재하지 않을 것이기 때문에, 생체흡수성 중합체가 본 실시양태에 대해 바람직하다. 사용될 수 있는 생체흡수성 중합체에는 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드 (PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLLA/PGA), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리안히드리드, 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락티드) (PLA), 폴리 (L-락티드) (PLLA), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트) (PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리디옥사논 (PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스테르) (예컨대, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생분자, 예컨대 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 히드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체, 및 당업계에 공지된 다른 적합한 생체흡수성 중합체가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상대적으로 낮은 만성 조직 반응성을 갖는 생체안정성 중합체 (예컨대, 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스테르)가 사용될 수 있고, 다른 중합체 (예컨대, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할리드 중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예컨대 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할리드, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오리드 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체 서로와 올레핀과의 비닐 단량체의 공중합체, 예컨대 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신; 폴리아미드, 예컨대 나일론 66 및 폴리카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 니트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에테르; 및 카르복시메틸 셀룰로스)가 의료 장치상에서 용해되고 경화되거나 중합될 수 있다면, 이들도 또한 사용될 수 있다.
중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는, 예컨대 밸브, 스텐트, 튜브류, 인공기관 등과 같은 형상화된 용품 내로 형성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 억제제는 스텐트 또는 스텐트이식편 장치로서 형성된 중합체 또는 반투과성 중합체 매트릭스와 결합된다.
전형적으로, 중합체는 스핀 코팅, 침지 또는 분무에 의해 이식가능한 장치의 표면에 적용된다. 또한, 당업계에 공지된 추가의 방법이 본 목적을 위해 이용될 수 있다. 분무의 방법에는 통상적인 방법뿐만 아니라 투약기의 인크젯 유형의 미세증착 기술도 포함된다. 추가적으로, 장치의 특정 부분에만 중합체를 배치하기 위해, 중합체는 포토-패터닝을 이용하여 이식가능한 장치에 침착될 수 있다. 이러한 장치의 코팅은, 장치 코팅을 통해 다양한 분석물의 확산이 개선되도록 하는 장치 둘레에 균일한 층을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 억제제는 중합체 코팅에서 의료 장치가 배치된 환경으로의 방출을 위해 제제화된다. 바람직하게는, 억제제는 용리를 제어하기 위해 중합체 담체 또는 층을 포함하는 잘 알려진 몇몇의 기술 중 하나 이상을 사용하여, 연장된 시간 프레임 (예컨대, 수개월)에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 이전에, 몇몇의 상기 기술은 미국 특허 출원 20040243225A1 (그 개시내용의 전문이 포함됨)에 기재되었다.
게다가, 예컨대 미국 특허 제6,770,729호 (그 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 중합체 코팅으로부터 억제제의 방출이 제어될 수 있도록, 중합체 조성물의 반응물 및 반응 조건은 조절될 수 있다. 예컨대, 하나 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는 중합체 코팅으로부터 억제제의 방출을 제어하기 위해 조절될 수 있다. 상기 주제의 다양성에서, 하나 이상의 성분을 중합체 조성물 내로 접근시키기 위해 (예컨대, 이로 인해 중합체 코팅으로부터 억제제의 방출을 조절함), 하나 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는, 의료 장치가 배치된 환경에 있는 분석물 (예컨대, 중합체 일부분의 분해 또는 가수분해를 촉진시키는 분석물)의 성능을 조절하기 위해 제어될 수 있다. 그러나, 본 발명의 또다른 실시양태에는 복수의 중합체 코팅을 갖고, 각각 복수의 확산 계수를 갖는 장치가 포함된다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출은 복수의 중합체 코팅에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출은 중합체 조성물의 특성 (예컨대, 1종 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 다르게는 중합체 조성물의 pH) 중 하나 이상을 조절함으로써 제어된다. 예컨대, 특정 중합체 조성물은 중합체 조성물의 pH 감소에 반응하여 억제제를 방출하도록 고안될 수 있다. 별법으로, 특정 중합체 조성물은 과산화수소의 존재에 반응하여 억제제를 방출하도록 고안될 수 있다.
V. 혈장 칼리크레인-매개 질환 또는 병태
혈장 칼리크레인 (PK) (비활성 지모겐 전구체 혈장 프레칼리크레인 (prePK)으로서 혈장에 존재하는 세린 프로테아제)은 FXIIa에 의해 단백질분해적으로 활성화된다. 양성 피드백 루프에서, PK는 지모겐 FXII를 단백질분해적으로 활성화시켜, 추가의 FXIIa 형성을 초래하고, 추가로 자신의 활성을 증폭시킨다. 또한, FXIIa는 지모겐 FXI을 활성 FXIa로 활성화시키고, 이는 혈액 응고의 본질적인 (접촉) 경로의 개시를 초래하고, 트롬빈의 생성을 초래하고, 피브리노겐을 절단한다. 중요하게는, PK는 고분자량 키니노겐 (HMWK)을 절단하여, 브라디키닌을 생성한다. 브라디키닌은 내피 세포의 표면에 존재하는 그의 수용체인 B1 및 B2를 활성화시켜 혈관을 라이닝한 내피 세포 사이의 단단한 접합을 개봉할 수 있고, 이에 따라 유체 및 혈장 단백질이 조직 내로 분출하도록 하여, 혈관 투과성이 증가된 상태가 되게 한다. 또한, 혈뇌 장벽의 단단한 접합의 붕괴, 및 이에 따른 혈장 및 단백질의 뇌로의 누출 (부종)은 신경퇴화 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증 (MS)뿐만 아니라 CNS 감염 및 뇌 종양에도 연관이 있다. 예를 들어, 주변부 뇌부종은 다형성교모세포종을 가진 환자에서 열등한 예후를 초래한다 (문헌 [Schoenegger K, Oberndorfer S, Eur J Neurol. 2009 Jul;16(7):874-8]). 브라디키닌 형성으로 야기되는 증가된 혈관 투과성은 다양한 질환, 예컨대 혈관부종, 낭포성 황반 부종, 당뇨성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄성 후의 황반 부종, 뇌졸중 또는 뇌진탕 후의 뇌혈관 부종, 및 모세혈관 누출 증후군의 많은 조직과 장기에서 과잉 유체의 축적 (부종)을 초래할 수 있다. 예를 들어, BK 수용체 길항근 Hoe-140이 하는 것과 같이, PK 억제제 ASP-440 (WO 2008/016883 및 미국 특허 제7,625,944호로부터 이미 공지됨)은 안지오텐신-II-치료된 설치류에서 망막 혈관 투과성을 감소시키는 것으로 제시된다 (문헌 [Phipps, J.A., et al. (2009) Hypertension 53: 175-181]). 또한, 예컨대 오염된 헤파린으로 치료된 환자에서, prePK 및 접촉 시스템의 활성은 아나필락시스를 야기시키는 것으로 제시된다 (문헌 [Kishimoto, T.K., et al. (2008) N. Engl. J. Med. 358: 2457-2467]).
예를 들어, 혈관성 부종에서의 BK의 중요성은, 기능성 C1-억제제 (PK의 주요 내인성 억제제)를 거의 가지지 않거나 가지지 않는 유전적인 개별 혈관부종에서 추가로 예시된다. 상기 개별에서 고수준의 브라디키닌이 생성되고, 이는 혈장에서 연부 조직내로 유체 및 단백질의 분출을 야기하고, 이에 따라 생명을 위협하는 부종을 일으킨다.
예를 들어, 브라디키닌 및 그의 수용체는 종양 혈관신생(문헌 [Ikeda, Y., et al. (2004) Cancer Research 64: 5178-5185]), 폐고혈압 (문헌 [Taraseviciene-Stewart, L., et al. (2005) Peptides 26: 1292-1300]) 및 천식 (문헌 [Barnes, P.J., (1992) Recent Progress on Kinins, AAS38/III, Birkhauser Verlag Basel])에 관여하는 것으로 입증되었다.
예를 들어, 또한 C1-억제제는 나이-관련 황반 변성의 발병 (문헌 [Ennis, S., et al. (2008) Lancet 372: 1828-1834]), 및 장기 이식 또는 심근경색증 후의 허혈-재관류 손상 (문헌 [Inderbitzin, D., et al. (2004) Eur. Surg. Res. 36: 142-147]; 문헌 [Horstick, G., et al. (2001) Circulation 104: 3125-3131])에 관여하는 것으로 공지되어 있다.
예를 들어, 혈관부종 상태에 있는 환자에서, 작은 폴리펩티드 PK 억제제 (DX-88, 에칼란티드(ecallantide))는 유전적인 혈관부종을 가진 환자에서 부종을 완화시킨다 (문헌 [Williams, A. et al. (2003) Transfus. Apher. Sci. 29: 255-258]; 문헌 [Schneider, L. et al. (2007) J Allergy Clin Immunol. 120(2):416-22]; 문헌 [Levy, J.H. et al. (2006) Expert Opin. Invest. Drugs 15: 1077-1090]). 또한, 브라디키닌 B2 수용체 길항근 (이카티반트(icatibant))은 유전적인 혈관부종 치료에 효과적이다 (문헌 [Bork, K. et al. (2007) J. Allergy Clin. Immunol. 119: 1497-1503]). PK는 브라디키닌을 생성하기 때문에, PK의 억제는 브라디키닌 생성을 억제할 것이다.
예를 들어, 피브린용해성 치료 (예컨대, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나아제)로부터 야기되는 혈전 형성에서, 피브린 용해를 앓고 있는 환자에서 고수준의 PK가 발견되었다 (문헌 [Hoffmeister, H.M. et al. (1998) J. Cardiovasc. Pharmacol. 31: 764-72]). 본질적인 경로의 플라스민-매개 활성은 혈장 및 혈액에서 발생하는 것으로 제시되고, 임의의 본질적인 경로 성분이 부족한 개체로부터의 혈장에서 현저하게 약화된다 (문헌 [Ewald, G.A. et al. (1995) Circulation 91: 28-36]).
예를 들어, 급성 MI를 갖는 개체는 활성화된 PK 및 트롬빈의 수준을 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hoffmeister, H.M., et al. (1998) Circulation 98: 2527-33]).
예를 들어, DX-88은 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서 뇌부종, 경색 용적 및 신경결락을 감소시킨다 (문헌 [Storini, C., et al. (2006) J. Pharm. Exp. Ther. 318: 849-854]). C1-INH는 중대뇌동맥폐색의 마우스 모델에서 경색 크기를 감소시킨다 (문헌 [De Simoni, M.G., et al. (2004) Am. J. Pathol. 164: 1857-1863]; 문헌 [Akita, N., et al. (2003) Neurosurgery 52: 395-400]). 예를 들어, PK 억제제 ASP-440는 허혈성 뇌졸중의 래트 모델에서 경색 용적 및 뇌혈관 부종을 감소시키고, 출혈성 뇌졸중의 모델에서 뇌내 출혈을 확장시키는 것으로 제시되었다 (Methods for Treatment of Kallikrein-Related Disorders, WIPO, PCT WO 2009/0971). B2 수용체 길항근은 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서 경색 용적, 뇌부종 및 호중구(neutrophil) 축적을 감소시키고, 신경을 보호하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Zausinger, S., et al.,(2003) Acta Neurochir. Suppl. 86: 205-207]; 문헌 [Lumenta, D.B., et al. (2006) Brain Res. 1069: 227-234]; 문헌 [Ding-Zhou, L., et al. (2003) Br. J. Pharmacol. 139: 1539-1547]).
심폐바이패스 (CPB) 수술과 연관된 합병증에 관하여, 접촉 시스템이 CPB 동안에 활성화되고 (문헌 [Wachtfogel, Y.T. (1989) Blood 73: 468]), 이에 따라 혈장 브라디키닌에서 20배까지의 증가를 야기시키는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Cugno, M. et al. (2006) Chest 120: 1776-1782] 및 문헌 [Campbell, D.J. et al. (2001) Am. J. Physiol. Reg. Integr. Comp. Physiol. 281: 1059-1070]). CPB와 연관된 모세혈관 누출 증후군은 PK 억제제를 사용하여 감소될 수 있다 (문헌 [Mojcik, C.F., Levy, J.H., Ann Thorac Surg. 2001 Feb;71(2):745-54]).
예를 들어, 또한 PK 억제제인 P8720 및 PKSI-527는 관절염의 래트 모델에서 관절 종창을 감소시키는 것이 밝혀졌다 (문헌 [De La Cadena, R.A. et al. (1995) FASEB J. 9: 446-452]; 문헌 [Fujimori, Y. (1993) Agents Action 39: 42-48] 참조). 또한, 관절염의 동물 모델에서의 염증이 접촉 시스템의 활성에 의해 수반되는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Blais, C. Jr. et al. (1997) Arthritis Rheum. 40: 1327-1333]).
예를 들어, PK 억제제 P8720이 염증성 장질환, IBD의 급성 및 만성 래트 모델에서 염증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Stadnicki, A. et al. (1998) FASEB J, 12(3):325-33]; 문헌 [Stadnicki, A. et al. (1996) Dig. Dis. Sci. 41: 912-920]; 문헌 [De La Cadena, R.A., et al. (1995) FASEB J. 9: 446-452]). 급성 및 만성 장내 염증 동안, 접촉 시스템이 활성화된다 (문헌 [Sartor, R.B. et al. (1996) Gastroenterology 110: 1467-1481]). B2 수용체 길항근, 고분자량 키니노겐에 대한 항체 또는 키니노겔의 수준 감소가 IBD의 동물 모델에서 클리니코패솔로지(clinicopathology)를 감소시는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Sartor, R.B. et al. (1996) Gastroenterology 110: 1467-1481]; 문헌 [Arai, Y. et al. (1999) Dig. Dis. Sci. 44: 845-851]; 문헌 [Keith, J.C. et al. (2005) Arthritis Res. Therapy 7: R769-R776]).
예를 들어, H-D-Pro-Phe-Arg-CMK (PK 및 FXIIa의 억제제)뿐만 아니라 C1-억제제도 여러 장기에서의 혈관 투과성을 감소시키고, LPS에서의 병변 또는 동물에서의 박테리아 유도 폐혈증을 감소시키는 것으로 제시된다 (문헌 [Liu, D. et al. (2005) Blood 105: 2350-2355]; 문헌 [Persson, K. et al. (2000) J. Exp. Med. 192: 1415-1424]). 임상 개선은 C1-억제제로 치료받은 폐혈증 환자에서 관찰되었다 (문헌 [Zeerleder, S. et al. (2003) Clin. Diagnost. Lab. Immunol. 10: 529-535]; 문헌 [Caliezi, C., et al. (2002) Crit. Care Med. 30: 1722-8]; 및 문헌 [Marx, G. et al. (1999) Intensive Care Med. 25: 1017-20]). 패혈증의 치명적인 경우는 더 높은 접촉 활성도를 갖는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Martinez-Brotons, F. et al. (1987) Thromb. Haemost. 58: 709-713]; 문헌 [Kalter, E.S. et al. (1985) J. Infect. Dis. 151: 1019-1027]).
예를 들어, prePK 수준은 당뇨병, 특히 증식성 망막증을 갖는 당뇨병에서 더 높고, 프룩토사민 수준과 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Gao, B.-B., et al. (2007) Nature Med. 13: 181-188]; 문헌 [Kedzierska, K. et al. (2005) Archives Med. Res. 36: 539-543]). 또한, PrePK는 당뇨병에서 향상되고, 감각운동 신경병증을 갖는 당뇨병에서 가장 높은것으로 밝혀졌다 (문헌 [Christie, M. et al. (1984) Thromb. Haemostas. 52: 221-223]). PrePK 수준은 당뇨병에서 향상되고, 증가된 혈압과 연관성이 있고, 독립적으로 알부민 배설률과 연관성이 있고, 거대알부민뇨증을 갖는 당뇨병에서 향상되며, 이는 prePK가 진행성 신장병증에 대해 표지일 수 있다는 것을 제시한다 (문헌 [Jaffa, A.A. et al. (2003) Diabetes 52: 1215-1221]). 스트렙토조토신-유도 당뇨병을 가진 래트에서, B1 수용체 길항근은 증진된 혈관 투과성, 및 피부 및 망막을 비롯한 다양한 장기로의 혈장 누출을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Lawson, S.R. et al. (2005) Eur. J. Pharmacol. 514: 69-78]; 문헌 [Lawson SR, Gabra BH, et al. (2005) Regul Pept. 124:221-4]). 또한, B1 수용체 길항근은 스트렙토조토신-치료된 마우스를 고혈당증 및 신기능장애의 발병으로부터 예방할 수 있다 (문헌 [Zuccollo, A., et al. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74: 586-589]).
따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 또는 병태에는 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈압 및 그의 혈관 합병증 (특히 망막증 및 신장병증), 뇌혈관 부종, 폐고혈압, 염증, 통증, 급성 심근경색증 (MI), 심부정맥 혈전증 (DVT), 뇌졸중 또는 MI 후의 피브린용해성 치료 (예컨대, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나아제를 사용한)로부터의 합병증, 협심증, 혈관부종, 폐혈증, 관절염, 심폐바이패스의 합병증, 모세혈관 누출 증후군, 염증성 장질환, 당뇨병 및 그의 혈관 합병증 (특히 망막증, 당뇨성 황반 부종, 신장병증 및 신경병증), 나이-관련 황반 변성, 망막정맥폐쇄, 뇌부종, 허혈-재관류 손상, 혈관신생 (예컨대, 암에서), 천식, 아나필락시스, 및 신경학적 병태의 뇌혈관 합병증 (예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, CNS 감염 및 다형성교모세포종)가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
이를 필요로 하는 대상체에게 투여시, 본 발명의 화학식 I 및 III의 전구약물 화합물은 생체내에서 PK 억제제로 전환될 것이고, 따라서 혈액 응고의 본질적인 경로뿐만 아니라 고분자량 키니노겐으로부터의 브라디키닌의 형성의 억제를 초래할 것이다. 이러한 점에서, 본 발명의 전구약물 화합물은 많은 제약상 이점을 갖는다. 한 이점은, 비슷한 용량에서의 해당 PK 억제제 화합물 (이미 WO 2008/016883 및 미국 특허 제7,625,944호에 공지됨)의 투여에 비해, 임상적으로 가장 유용한 경로, 예컨대 경구, 피하, 국소 (안과용 점안액을 비롯하여) 유리체내(intravitreal) 등을 통한 대상체에게의 상기 투여가 혈장 또는 질환에 영향을 받은 장기 (예컨대, 눈)에서 PK 억제제 화합물의 더 높은 수준을 초래할 것이라는 점이다. 이것은 생체내에서 더 큰 PK 억제 정도를 초래하고, 따라서 더 큰 치료 효과를 초래할 것이다. 또다른 이점은, 피하, 근육내 또는 국소와 같은 경로를 통한 상기 투여가 혈장 또는 질환에 영향을 받은 장기 (예컨대, 눈)에서 PK 억제제 화합물의 더 느린 출현을 초래할 것이고, 따라서 이는 생체내에서 화합물의 치료상 유용한 수준이 유지될 시간 주기를 효과적으로 연장시킬 것이라는 점이다. 따라서, PK 억제제를 사용하는 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료 수준을 유지하는데에 더 적은 빈도의 투여가 요구될 것이다.
또한, 본 발명에 제공된 화학식 V의 화합물은 WO 2008/016883 및 미국 특허 제7,625,944호에 개시된 화합물 상에 많은 이점과 신규한 특성을 지닌다. 특히, 이러한 화합물은 PK에 대하여 더 높은 억제 활성을 지니고, 이는 PK 활성의 강력한 억제를 필요로 하는 PK-관련 질환 상태 (예컨대, 뇌졸중 또는 망막정맥폐쇄)의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 피하 경로를 통해 투여되는 경우, 생체내에서 혈장으로부터 더 긴 제거 반감기를 나타내기 때문에, PK 활성의 지속적인 억제를 필요로 하는 PK-관련 질환 상태 (예컨대, 당뇨성 황반 부종)의 치료에 유용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 예시하기 위해 제공된다.
<실시예 1>
(Z)- 헥실 아미노-(4-((1- 벤질피라졸 -4- 카르보닐아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르 바메이트의 제조
1-벤질-N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]피라졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 30 mg 및 탄산칼륨 35 mg을 물 0.4 ml 및 테트라히드로푸란 2 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, n-헥실 클로로포르메이트 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 0.013 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 유기층을 꺼내어, 진공하에 건조시켜, 합성 표적물 (>90％ 수율)을 수득하였다. 화합물의 질량은 LC/MS/MS을 이용하여 확인하였다.
계산 질량: 461.6; 실험 질량 (m+1): 462.5
<실시예 2>
(Z)- 헥실 아미노-(4-((1-(4- 플루오로페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3- 카르보닐아미 노) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르바메이트의 제조
N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 48 mg 및 탄산칼륨 50 mg을 물 0.6 ml 및 테트라히드로푸란 3 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, n-헥실 클로로포르메이트 (시그마-알드리치) 0.019 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 유기층을 꺼내어, 진공하에 건조시켜, 합성 표적물 (>90％ 수율)을 수득하였다. 화합물의 질량은 LC/MS/MS을 이용하여 확인하였다.
계산 질량: 492.6; 실험 질량 (m+1): 493.3
<실시예 3>
(Z)- 메틸 아미노-(4-((1- 벤질피라졸 -4- 카르보닐아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르 바메이트의 제조
1-벤질-N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]피라졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 57 mg 및 탄산칼륨 59 mg을 물 0.72 ml 및 테트라히드로푸란 3.6 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, 메틸 클로로포르메이트 (시그마-알드리치) 0.012 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 유기층을 꺼내어, 진공하에 건조시켜, 합성 표적물을 수득하였다. 화합물의 질량은 LC/MS/MS을 이용하여 확인하였다.
계산 질량: 391.2; 실험 질량 (m+1): 392.2
<실시예 4>
(Z)- 메틸 아미노-(4-((1-(4- 플루오로페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3- 카르보닐아미 노) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르바메이트의 제조
N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 75 mg 및 탄산칼륨 78 mg을 물 0.95 ml 및 테트라히드로푸란 4.75 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, 메틸 클로로포르메이트 (시그마-알드리치) 0.016 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 유기층을 꺼내어, 진공하에 건조시켜, 합성 표적물을 수득하였다. 화합물의 질량은 LC/MS/MS을 이용하여 확인하였다.
계산 질량: 422.2; 실험 질량 (m+1): 423.2
<실시예 5>
(Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4- 플루오로페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3- 카르보닐아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르바메이트의 제조
N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 130 mg 및 탄산칼륨 130 mg을 물 1.6 ml 및 테트라히드로푸란 8 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, 에틸 클로로포르메이트 (시그마-알드리치) 0.031 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 유기층을 꺼내어, 진공하에 건조시켜, 합성 표적물을 수득하였다. 화합물의 질량은 LC/MS/MS을 이용하여 확인하였다.
계산 질량: 436.2; 실험 질량 (m+1): 437.2
<실시예 6>
(Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4- 플루오로페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3- 카르보닐아 미노) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르바메이트의 제조
N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 120 mg 및 탄산칼륨 120 mg을 물 1.5 ml 및 테트라히드로푸란 7.5 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, 프로필 클로로포르메이트 (시그마-알드리치) 0.034 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 유기층을 꺼내어, 진공하에 건조시켜, 합성 표적물을 수득하였다. 화합물의 질량은 LC/MS/MS을 이용하여 확인하였다.
계산 질량: 450.2; 실험 질량 (m+1): 451.2
<실시예 7>
(Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4- 플루오로페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3- 카르보닐아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르바메이트의 제조
N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 115 mg 및 탄산칼륨 115 mg을 물 1.4 ml 및 테트라히드로푸란 7 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, 벤질 클로로포르메이트 (시그마-알드리치) 0.04 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 유기층을 꺼내어, 진공하에 건조시켜, 합성 표적물을 수득하였다. 화합물의 질량은 LC/MS/MS을 이용하여 확인하였다.
계산 질량: 498.2; 실험 질량 (m+1): 499.2
<실시예 8>
(Z)-에틸 아미노-(4-((1- 벤질피라졸 -4- 카르보닐아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르 바메이트의 제조
1-벤질-N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]피라졸-4-카르복스아미드 디아세테이트 65 mg 및 탄산칼륨 65 mg을 물 0.75 ml 및 테트라히드로푸란 3.75 ml에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, 에틸 클로로포르메이트 (시그마-알드리치) 0.015 ml를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 유기층을 꺼내어, 진공하에 건조시켜, 합성 표적물을 수득하였다. 화합물의 질량은 LC/MS/MS을 이용하여 확인하였다.
계산 질량: 405.2; 실험 질량 (m+1): 406.2
<실시예 9>
생체내에서의 (Z)- 헥실 아미노-(4-((1- 벤질피라졸 -4- 카르보닐아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르바메이트의 1-벤질-N-[(4- 카르밤이미도일페닐 ) 메틸 ] 피라졸 -4- 카르복스아미드로의 전환
본 발명의 전구약물이 생체내에서 공지된 PK 억제제로 전환되는 것을 증명하기 위해, 5 mg/kg에서 수용매 중의 전구약물 화합물 (Z)-헥실 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트를 젊은 수컷 스프래그 돌리(Sprague-Dawley) 래트에 경구 투여하였다. 혈액을 다양한 시간 간격에서 동맥 카테터를 통해 구연산화된 수집 튜브로 꺼내어 옮기고, 원심분리에 의해 혈장을 생성하였다. 혈장 샘플에서의 활성 화합물 1-벤질-N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]피라졸-4-카르복스아미드의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 측정하였고, 피크 수준이 평균적으로 대략 60 nM로 밝혀졌다. 혈장에서의 활성 화합물의 출현은, 전구약물 화합물이 생체내에서 활성 화합물로 전환되는 것을 나타낸다.
<실시예 10>
생체내에서의 (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4- 플루오로페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노) 메틸 ) 페닐 ) 메틸렌카르바메이트의 N-[(4- 카르밤이미도일페닐 ) 메틸 ]-1-(4-플 루오로 페닐)-2,5-디메틸-피롤-3- 카르복스아미드로의 전환
5 mg/kg에서 수용매 중의 전구약물 화합물 (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐 아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트를 젊은 수컷 스프래그 돌리 래트에 경구 투여하였다. 혈액을 다양한 시간 간격에서 동맥 카테터를 통해 구연산화된 수집 튜브로 꺼내어 옮기고, 원심분리에 의해 혈장을 생성하였다. 혈장 샘플에서의 활성 화합물 N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸)-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 측정하였고, 피크 수준이 평균적으로 대략 120 nM로 밝혀졌다. 혈장에서의 활성 화합물의 출현은, 전구약물 화합물이 생체내에서 활성 화합물로 전환되는 것을 나타낸다.
<실시예 11>
N-[(4- 카르밤이미도일페닐 ) 메틸 ]-1-(4- 플루오로페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3- 카 르복스아미드의 합성
1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복실산 (우크라이나 키예프에 소재한 에나민(Enamine)) 808 mg (4 mmol)을 메틸렌 클로라이드 100 ml 및 디메틸 술폭시드 30 ml에 용해시키고, 교반하면서 PS-카르보디이미드 (미국 노스캐롤라이나주 샬롯에 소재한 바이오타지(Biotage)) 4 g을 첨가하고, 1.33 mmol/g에서 치환하고, 메틸렌 클로라이드 40 ml로 습윤시켰다. 4-(아미노메틸)벤즈아미딘 히드로클로라이드 (미국 펜실베니아주 브리스톨에 소재한 아스타테크(Astatech)) 892 mg (4 mmol) 및 HOBt 540 mg을 디메틸 술폭시드 50 ml에 용해시키고, 이를 교반하는 혼합물에 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (시그마-알드리치) 1.4 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 7일 동안 상온에서 교반하고, 이어서 여과하여, 소비된 수지를 제거한다. 물 50 ml를 여과액 150 ml에 첨가하고, 10분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 20분 동안 침전시켜 메틸렌 클로라이드로부터 수성상을 분리하였다. 수성상을 조심스럽게 꺼내어 최종 농도 20 mM까지 트리스 염기를 첨가하여 중화시키고, 이어서 트리스-HCl 20 mM를 사용하여 pH 8에서 평형을 이룬 20 ml 층 부피 CM-세파로스(Sepharose) (시그마-알드리치) 양이온-교환 컬럼에 적용하였다. 상기 컬럼을 메탄올 40 ml로 세척하고, 이어서 메탄올 중의 5％ 포름산 40 ml로 용리하였다. 표적 화합물을 황색빛의 오일성 고체로서 회수하고, 이어서 증발에 의해 용매를 제거하였다. 화합물의 질량은 LC-MS/MS에 의해 확인하였다.
계산 질량: 364.2; 실험 질량 (m+1): 365.2
<실시예 12>
N-[(4- 카르밤이미도일페닐 ) 메틸 ]-1-(4- 클로로페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3- 카르 복스아미드의 합성
상기는 실시예 7에 기재된 바와 같이 합성되나, 카르복실산 출발 물질로서 1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복실산 (우크라이나 키예프에 소재한 에나민)을 사용하였다.
계산 질량: 380.1; 실험 질량 (m+1): 381.1
<실시예 13>
N-[(4- 카르밤이미도일페닐 ) 메틸 ]-1-(4- 메톡시페닐 )-2,5-디메틸-피롤-3- 카르복스아미드의 합성
상기는 실시예 8에 기재된 바와 같이 합성되나, 카르복실산 출발 물질로서 1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복실산 (우크라이나 키예프에 소재한 에나민)을 사용하였다.
계산 질량: 376.2; 실험 질량 (m+1): 377.1
<실시예 14>
인간 혈장 칼리크레인 (PK)은 엔자임 리서치 라보라토리즈(Enzyme Research Laboratories, 인디아나주 게리에 소재)로부터 수득하였다. 합성 펩티드 기질 H-D-Pro-Phe-Arg-pNA (캘리포니아주 페닌술라 씨티에 소재한 바켐(Bachem))를 효소에 의해 분리하여 A405의 증가를 초래하였고, 이를 몰레큘러 디바이스즈 브이맥스 키네틱 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices Vmax Kinetic Microplate Reader)로 측정하여 PK의 효소 활성을 분석하였다. 억제되지 않은 (제어) PK의 활성은 PK 용액 (0.05 M HEPES 중의 2 nM, pH 7.5, 0.01％ 트리톤(Triton) X-100) 190 ㎕를 개별 마이크로티터 플레이트 웰 내의 H-D-Pro-Phe-Arg-pNA (DMSO 중의 2 mM) 10 ㎕에 첨가하여 측정하였고, 즉시 진탕하여 혼합시키고, 405 nm (A405)에서의 흡광도의 증가 속도를 120 - 180초에 걸쳐 측정하였다. 동시에, 별도의 웰에서 화학식 V의 화합물을 합성 기질과 혼합하여, 최종 200 ㎕의 반응 혼합물 중의 0.01 - 10 μΜ의 최종 농도를 달성하고, PK 용액 190 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다. 화학식 V의 화합물의 존재하에 줄어든 분리 속도는 PK 활성의 억제를 나타내고, 상호작용의 겉보기 억제 상수 (Κi, app)는 하기 방정식을 사용하여 측정될 수 있다.
Κi, app = [I]/(PKcontrol/PKI - 1)
상기 식에서, [I] = 억제 화합물의 농도, PKcontrol = 억제되지 않은 PK에 의한 기질 분리 속도, PKI = 억제 화합물의 존재하에 PK에 의한 기질 분리 속도이다.
보정된 상호작용의 Κi는 계산된 Κi, app로부터 하기 방정식과 같이 수득할 수 있다.
Ki = Κi, app /([S]/Km + 1)
상기 식에서 [S] = 합성 기질의 농도이고, Km = PK에 대한 합성 기질의 미카엘리스(Michaelis) 상수이고, 본 경우에서는 상기 상태하에 실험적으로 0.33 mM로 측정되었다.
하기 표는 상기 방법을 사용하여 측정한 화학식 V의 선택된 화합물의 Ki 값을 나타낸다.
Figure pct00015
<실시예 15>
스프래그 돌리 래트에서 3-7일에 걸쳐 피하 이식된 알제트 미니펌프(Alzet minipump)를 이용한 혈관수축신경 펩티드 안지오텐신-II의 지속적인 투입은 상승된 혈압을 초래하고, 증가된 망막 혈관 투과성을 수반하고, 이는 선행 기술 (문헌 [Clermont, A.C., et al. (2006) Invest Ophthalmol Vis Sci.;47: 2701-8])에 기재된 바와 같이, 유리질의 플루오레세인 형광광도법의 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 혈장 칼리크레인 억제제 ASP-440 (미국 특허 제7,625,944호)은 상기 동물 모델에서의 망막 혈관 투과성을 감소시키는데 효과적인 것으로 제시된다 (문헌 [Phipps, J.A., et al. (2009) Hypertension 53: 175-181]). 따라서, 경구, 피하, 국소, 유리체내 경로를 통한 본 발명의 화합물의 투여 후, 상기 동물 모델에서의 과잉 망막 혈관 투과성의 억제는 생체내에서 혈장 칼리크레인의 억제의 증거를 제공한다. 예를 들어, 상기 동물 모델에서, 5일 동안, 1일 2회의 경구 위관 영양법에 의한 (Z)-메틸 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트의 투여는 망막 혈관 투과성을 55％까지 감소시켰다. 에틸 전구약물 ((Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트)은 비슷한 활성 수준을 나타냈다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    Ar은 결합, 또는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 고리이고, 여기서 Ar이 결합인 경우, m은 1이고, Ar이 방향족 고리인 경우, m은 0 내지 5의 정수이고;
    X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 Ra는 시클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -OH, -OR1, -OSi(R1)3, -OC(O)O-R1, -OC(O)R1, -OC(O)NHR1, -OC(O)N(R1)2, -SH, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -SO2NH2, -S(O)2NHR1, -S(O)2N(R1)2, -NHS(O)2R1, -NR1S(O)2R1, -C(O)NH2, -C(O)NHR1, -C(O)N(R1)2, -C(O)R1, -C(O)H, -C(=S)R1, -NHC(O)R1, -NR1C(O)R1, -NHC(O)NH2, -NR1C(O)NH2, -NR1C(O)NHR1, -NHC(O)NHR1, -NR1C(O)N(R1)2, -NHC(O)N(R1)2, -CO2H, -CO2R1, -NHCO2R1, -NR1CO2R1, -R1, -CN, -NO2, -NH2, -NHR1, -N(R1)2, -NR1S(O)NH2, -NR1S(O)2NHR1, -NH2C(=NR1)NH2, -N=C(NH2)NH2, -C(=NR1)NH2, -NH-OH, -NR1-OH, -NR1-OR1, -N=C=O, -N=C=S, -Si(R1)3, -NH-NHR1, -NHC(O)NHNH2, NO, -N=C=NR1 및 -S-CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R1은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
    L은 결합, CH2 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    Qa, Qb 및 Qc는 N, S, O 및 C(Rq)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 각 구성원이고, 여기서 각 Rq는 H, C1 -8 알킬, 할로겐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 C 또는 N이고; 고리 꼭지점으로서 Qa, Qb, Qc 및 Y를 갖는 고리는 2개의 이중 결합을 갖는 5-원 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 H, 메틸, 에틸 및 펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Qa가 N이고, Qb 및 Qc가 N, O 및 C(Rq)로부터 각각 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Qa가 N이고, Qb 및 Qc가 N 및 C(Rq)로부터 각각 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 N이고, Qa, Qb 및 Qc가 각각 독립적으로 C(Rq)이고, 여기서 각 Rq가 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y가 N이고, Qa 및 Qc가 C(Rq)이고, Qb가 CH인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y가 N이고, Qb가 N인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, L이 결합이고, Y가 N인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, L이 결합이고, Y가 N이고, Ar이 벤젠 고리인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, L이 결합인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, L이 -SO2-인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Ra가 H 또는 C1 -8 알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Qa가 O이고, Qb 및 Qc가 N, O 및 C(Rq)로부터 각각 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Qa가 O이고, Qb 및 Qc가 N 및 C(Rq)로부터 각각 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00017
  16. 제15항에 있어서, 각 Rq가 H 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, L이 결합 또는 -CH2-인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, Ra가 C1-C8 할로알킬인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, Ra가 -CF3 또는 -CH2CF3인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00018

    상기 식에서, Ar은 방향족 고리이고, X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, 각 Rq가 H, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, L이 결합 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, Ar이 벤젠 고리인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, Ar이 벤젠 고리이고, m이 0이고, 각 Rq가 H이고, L이 결합인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, Ar이 벤젠 고리이고, m이 0이고, 각 Rq가 H이고, L이 -CH2-인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    (a) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (b) (Z)-헥실 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (c) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-4-플루오로페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (d) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-4-클로로페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (e) (Z)-헥실 아미노-(4-((1-4-메톡시페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (f) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-4-메톡시페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (g) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-4-클로로페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (h) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-4-플루오로페닐-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (i) (Z)-메틸 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-4-피리딜메틸피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (j) (Z)-메틸 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (k) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (l) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (m) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (n) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (o) (Z)-벤질 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (p) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (q) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (r) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (s) (Z)-에틸 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (t) (Z)-에틸 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (u) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (v) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (w) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (x) (Z)-프로필 아미노-(4-((2,5-디메틸-1-(4-피리딜메틸)피롤-3-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    (y) (Z)-프로필 아미노-(4-((1-벤질피라졸-4-카르보닐아미노)메틸)페닐)메틸렌카르바메이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 하기 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00019

    상기 식에서, 첨자 m은 0 내지 5의 정수이고, 첨자 n은 0 내지 4의 정수이고, 첨자 q는 0 내지 1의 정수이고;
    L은 결합, CH2 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    X는 H, C1 -8 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 Rb 및 Rc는 시클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -OH, -OR2, -OSi(R2)3, -OC(O)O-R2, -OC(O)R2, -OC(O)NHR2, -OC(O)N(R2)2, -SH, -SR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -SO2NH2, -S(O)2NHR2, -S(O)2N(R2)2, -NHS(O)2R2, -NR2S(O)2R2, -C(O)NH2, -C(O)NHR2, -C(O)N(R2)2, -C(O)R2, -C(O)H, -C(=S)R2, -NHC(O)R2, -NR2C(O)R2, -NHC(O)NH2, -NR2C(O)NH2, -NR2C(O)NHR2, -NHC(O)NHR2, -NR2C(O)N(R2)2, -NHC(O)N(R2)2, -CO2H, -CO2R2, -NHCO2R2, -NR2CO2R2, -R2, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2, -N(R2)2, -NR2S(O)NH2, -NR2S(O)2NHR2, -NH2C(=NR2)NH2, -N=C(NH2)NH2, -C(=NR2)NH2, -NH-OH, -NR2-OH, -NR2-OR2, -N=C=O, -N=C=S, -Si(R2)3, -NH-NHR2, -NHC(O)NHNH2, NO, -N=C=NR2 및 -S-CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R2는 알킬 및 아릴으로부터 독립적으로 선택되고;
    q가 0인 경우, Z는 O, S 및 NRd로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고, 여기서 Rd는 H 또는 C1-C8 알킬이고;
    q가 1인 경우, Z는 N이다.
  27. 제26항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00020
  28. 제27항에 있어서, L이 -CH2-인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, L이 -SO2-인 화합물.
  30. 제27항에 있어서, m이 0인 화합물.
  31. 제27항에 있어서, n이 0인 화합물.
  32. 제26항에 있어서,
    (a) 메틸 N-[4-[[(1-벤질인돌-3-카르보닐)아미노]메틸]벤젠-카르복스이미도일]카르바메이트;
    (b) 메틸 N-[4-[[[1-(벤젠술포닐)인돌-3-카르보닐]아미노]메틸]벤젠-카르복스이미도일]카르바메이트;
    (c) 에틸 N-[4-[[(1-벤질인돌-3-카르보닐)아미노]메틸]벤젠-카르복스이미도일]카르바메이트; 및
    (d) 에틸 N-[4-[[[1-(벤젠술포닐)인돌-3-카르보닐]아미노]메틸]벤젠-카르복스이미도일]카르바메이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  33. 하기 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00021

    상기 식에서,
    Ar은 벤젠, 피리딘, 피리미딘 및 5-원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이고;
    첨자 m은 Ar이 벤젠인 경우에 1 내지 5의 정수이고, Ar이 피리딘인 경우에 0 내지 4의 정수이고, Ar이 피리미딘인 경우에 0 내지 3의 정수이고, Ar이 5-원 헤테로아릴 고리인 경우에 0 내지 2의 정수이고;
    각 Ra는 시클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -OH, -OR1, -OSi(R1)3, -OC(O)O-R1, -OC(O)R1, -OC(O)NHR1, -OC(O)N(R1)2, -SH, -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -SO2NH2, -S(O)2NHR1, -S(O)2N(R1)2, -NHS(O)2R1, -NR1S(O)2R1, -C(O)NH2, -C(O)NHR1, -C(O)N(R1)2, -C(O)R1, -C(O)H, -C(=S)R1, -NHC(O)R1, -NR1C(O)R1, -NHC(O)NH2, -NR1C(O)NH2, -NR1C(O)NHR1, -NHC(O)NHR1, -NR1C(O)N(R1)2, -NHC(O)N(R1)2, -CO2H, -CO2R1, -NHCO2R1, -NR1CO2R1, -R1, -CN, -NO2, -NH2, -NHR1, -N(R1)2, -NR1S(O)NH2, -NR1S(O)2NHR1, -NH2C(=NR1)NH2, -N=C(NH2)NH2, -C(=NR1)NH2, -NH-OH, -NR1-OH, -NR1-OR1, -N=C=O, -N=C=S, -Si(R1)3, -NH-NHR1, -NHC(O)NHNH2, NO, -N=C=NR1 및 -S-CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R1은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다.
  34. 제33항에 있어서, Ar이 벤젠인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, Ar이 피리딘인 화합물.
  36. 제33항에 있어서,
    (a) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드;
    (b) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(2-플루오로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드;
    (c) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-메톡시페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드;
    (d) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(4-클로로페닐)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드;
    (e) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2,5-디메틸-피롤-3-카르복스아미드;
    (f) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-(3-피리딜)피롤-3-카르복스아미드;
    (g) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-(2-피리딜)피롤-3-카르복스아미드; 및
    (h) N-[(4-카르밤이미도일페닐)메틸]-2,5-디메틸-1-티아졸-2-일-피롤-3-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  37. 혈장 칼리크레인 의존 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 혈장 칼리크레인 의존 질환 또는 병태의 치료 방법.
  38. 제37항에 있어서, 혈장 칼리크레인 의존 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지고, 상기 질환 또는 병태가 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈압성 망막증, 고혈압성 신장병증, 뇌혈관 부종, 염증, 통증, 급성 심근경색증 (MI), 심부정맥 혈전증 (DVT), 뇌졸중 또는 MI 후의 조직 플라스미노겐 활성화제 또는 스트렙토키나아제를 사용한 피브린용해성 치료로부터의 합병증, 혈관부종, 폐혈증, 관절염, 심폐바이패스의 합병증, 모세혈관 누출 증후군, 염증성 장질환, 당뇨성 황반 부종, 당뇨성 신장병증, 당뇨성 신경병증, 나이-관련 황반 변성, 망막정맥폐쇄, 뇌부종, 허혈-재관류 손상, 혈관신생 (예컨대, 암에서), 천식, 아나필락시스, 신경학적 병태의 뇌혈관 합병증 (예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, CNS 감염 및 다형성교모세포종)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 당뇨성 황반 부종인 방법.
  40. 제약상 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 제1항의 화합물인 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 제26항의 화합물인 조성물.
  43. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 제25항의 화합물인 조성물.
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