ES2626968T3

ES2626968T3 - Derivados heterocíclicos

Info

Publication number: ES2626968T3
Application number: ES14727034.2T
Authority: ES
Inventors: Rebecca Louise DAVIE; Hannah Joy EDWARDS; David Michael Evans; Simon Teanby Hodgson; Iain MILLER; Andrew Richard NOVAK; Alun John SMITH; Michael John Stocks
Original assignee: Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2013-05-23
Filing date: 2014-05-23
Publication date: 2017-07-26
Anticipated expiration: 2034-05-23
Also published as: NZ714027A; PL2999697T3; CN105452240A; MX363689B; PH12015502549B1; IL242513A0; WO2014188211A1; HUE034829T2; AU2014270152B2; BR112015028879A2; HUE057851T2; EP3305778B1; MY174018A; HK1221218A1; PH12015502549A1; RU2712621C2; KR20160029749A; PT3305778T; CN105452240B; JP2016519156A

Abstract

Compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en el que B es un anillo bicíclico 6,5- o 6,6-heteroaromático condensado, que contiene N y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, O y S, que está opcionalmente mono, di o trisustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; en el que cuando B es un anillo bicíclico 6,5-heteroaromático condensado, está unido a -CONH-(CH2)- a través de su componente anillo de 6 miembros; W, X, Y y Z están seleccionados independientemente de entre C, N, O y S, de manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros; en el que, R5, R6 y R7 están independientemente ausentes o independientemente seleccionados de entre H, alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9, CF3 y R16; en el que al menos uno de R5, R6 y R7 está presente y está seleccionado independientemente de entre alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9, CF3 y R16; A está seleccionado de entre arilo y heteroarilo; R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo; R16 es un sistema anular monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene carbono que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, en el que el sistema anular R16 está a su vez opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre alquilo y oxo; el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11; el alcoxi es un hidrocarburo lineal unido a través del O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado unido a través del O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11; el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, heteroarilo, -(CHZ)0-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 y -NR10R11; el arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; el heteroarilo es un anillo aromático mono o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, morfolinilo, piperidinilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y -NR10R11; el heteroarilob es un anillo aromático mono o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR8, S y O; en el que el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; R10 y R11 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3; R14 y R15 están seleccionados independientemente de entre alquilo, arilob y heteroarilob; o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces, y puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en el que el compuesto de fórmula (I) no es:**Fórmula**

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

imagen7

5

15

25

35

45

55

65

heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, O y S, que está opcionalmente mono, di o trisustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; en el que B está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.

En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer o segundo aspecto anteriormente indicados, en el que B es un anillo bicíclico 6,5-heteroaromático condensado, que contiene N y, opcionalmente, uno

o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, O y S, que está opcionalmente mono, di o trisustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que el alquilo es como se define en el primer aspecto anteriormente indicado.

En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer aspecto anteriormente indicado, en el que B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1Hpirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.

En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el segundo aspecto anteriormente indicado, en el que B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1Hpirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; en el que dicho anillo indol, indazol o 1Hpirrolo[2,3-b]piridina está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.

En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer o segundo aspecto anteriormente indicados, en el que B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que el alquilo es como se define en el primer aspecto anteriormente indicado.

En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer aspecto anteriormente indicado, en el que B está seleccionado de entre 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente mono, di o trisustituida, en el que dicho(s) sustituyente(s) opcional(es) está(n) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8, CF3 y NR8R9; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.

En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el segundo aspecto anteriormente indicado, en el que B está seleccionado de entre 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente mono, di o trisustituida, en el que dicho(s) sustituyente(s) opcional(es) está(n) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8, CF3 y NR8R9; en el que dicho anillo 1H-pirrolo[2,3-b]piridina está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros; y en el que el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.

En otro aspecto, la invención comprende un compuesto según el primer o segundo aspecto anteriormente indicados, en el que B está seleccionado de entre 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente mono, di o trisustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que el alquilo es como se define en el primer aspecto anteriormente indicado.

En otro aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula (I), tal como se define mediante la fórmula (III),

imagen8

imagen9

R5, R6 y R7 están ausentes independientemente o seleccionados independientemente de entre H, alquilo, halo, arilo, heteroarilo y CF3; en los que al menos uno de R5, R6 y R7 está presente y está seleccionado independientemente de entre alquilo, halo, arilo, heteroarilo y CF3; R1 y R3 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;

y en los que A, alquilo, arilo, heteroarilo son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado; y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En el presente documento también se describen compuestos definidos por la fórmula (IV),

imagen10

en los que R4 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo, COOR8, CONR8R9, OH, alcoxi, NR8R9, F y Cl; y en los que A, W, X, Y, Z, R5, R6, R7, alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado; y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En el presente documento también se describe un subconjunto de los compuestos definidos por la fórmula (IV),

35

45

imagen10

en los que

W, X, Y y Z están seleccionados independientemente de entre C y N, de manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo de cinco miembros seleccionado de entre pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol y 1,2,4triazol; R5, R6 y R7 están ausentes independientemente o seleccionados independientemente de entre H, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, -NR8R9, -CN, ciclopropilo y CF3 y al menos uno de R5, R6 y R7 no está ausente y está

55 seleccionado independientemente de entre alquilo, halo, arilo, heteroarilo, -NR8R9, -CN, ciclopropilo y CF3; R4 está seleccionado de entre H, alquilo, COOR8, CONR8R9, OH, alcoxi, NR8R9, F y Cl;

y en los que A, R8, R9, alquilo, alcoxi son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado; y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

65

imagen11

 B es un anillo bicíclico 6,5-heteroaromático condensado, que contiene N y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre N, O y S, que está opcionalmente mono, di o trisustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, F, Cl y -CN; en el que B está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros.

5

 B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1Hpirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN.

 B está seleccionado de entre indol opcionalmente sustituido, indazol opcionalmente sustituido y 1Hpirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que dicho anillo indol, indazol o 1H-pirrolo[2,3b]piridina está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros.

15  B es isoquinolinilo opcionalmente mono, di o trisustituido, en el que dicho(s) sustituyente(s) opcional(es) está(n) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9; en el que R8 y R9 están independientemente seleccionados de entre H y alquilo.

 B es isoquinolinilo opcionalmente monosustituido; en el que dicho sustituyente opcional está seleccionado de entre alquilo, alcoxi, OH y NR8R9; en el que R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.

 B es 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente sustituida en el que dicho(s) sustituyente(s) opcional(es) está(n) seleccionado(s) de entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 y NR8R9 y en25 el que R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.

 B está seleccionado de entre 1H-pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente mono, di o trisustituida; en el que dichos sustituyentes opcionales están seleccionados de entre alquilo, F, Cl y -CN; y en el que dicho anillo 1H-pirrolo[2,3-b]piridina está unido a -CONH-CH2-a través de su componente anillo de 6 miembros.

 Preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente monosustituido, en el que dicho sustituyente opcional es NR8R9; en el que R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.

35  Preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente di o trisustituido, en el que uno de dichos sustituyentes opcionales es NR8R9 y los demás de dichos sustituyentes opcionales son alquilo; en el que R8 y R9 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.

 Más preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente di o trisustituido, en el que uno de dichos sustituyentes opcionales es NR8R9 y los demás de dichos sustituyentes opcionales son alquilo; en el que R8 y R9 son H.

 Más preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente monosustituido, en el que dicho sustituyente opcional es NR8R9; y en el que R8 y R9 son H. 45

 Más preferentemente, B es isoquinolinilo opcionalmente di o trisustituido, en el que uno de dichos sustituyentes opcionales es NR8R9 y el otro uno o dos de dichos sustituyentes opcionales son alquilo; en el que R8 y R9 son H.

 R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, COOR8, CONR8R9, OH, alcoxi, NR8R9, F y Cl.

 Preferentemente, R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, Cl y F.

55  Preferentemente, R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo y Cl.

 Más preferentemente, R1, R2 y R3 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo.

 Más preferentemente, R1, R2 y R3 están seleccionados independientemente de entre H y metilo.

 Más preferentemente R4 está seleccionado de entre H y Cl.

 W, X, Y y Z están seleccionados independientemente de entre C, N, O y S, de manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros.

imagen12

heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, en el que el sistema anular R16 está a su vez opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre alquilo y oxo.

 R16 es un sistema anular monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene carbono que puede ser

5 aromático, saturado o insaturado no aromático y que puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, en el que el sistema anular R16 está a su vez opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre metilo, etilo y oxo.

 R16 está seleccionado de entre oxazol, tiofeno, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidinilo y morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de entre metilo y oxo.

 X e Y son N, W y Z son C, y R5 y R7 son H.

 X, Y y Zson N, W es C, y R7 es H.

15  W es N, X, Y y Zson C, R7 es etilo, R6 es metilo y R5 es H.

 X es N, W, Y y Zson C, R5 es H y R6 y R7 son metilo.

 X e Y son N, W y Z son C, y R5 está seleccionado de entre alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9, R16 y CF3, y R7 es H.

 X e Y son N, W y Z son C, y R5 está seleccionado de entre alquilo, -NR8R9, -CN, ciclopropilo, CF3 y arilo, y R7 es H.25  X e Y son N, W y Z son C, y R5 está seleccionado de entre metilo, -NH2, -CN, ciclopropilo, CF3 y R7 es

H.

 X e Y son N, W y Z son C, y R5 es R16 y R16 es como se ha definido anteriormente en el primer aspecto anteriormente indicado.

 X e Y son N, W y Z son C, y R5 está seleccionado de entre alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo y CF3, y R7 es H.

35  A está seleccionado de entre arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido como se especifica en el primer aspecto anteriormente indicado.

 A es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, morfolinilo, piperidinilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y -NR10R11; en el que R10 y R11 están seleccionados de entre H y alquilo o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3.

45  A es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, morfolinilo y piperidinilo.

 Preferentemente, A es heteroarilo sustituido con fenilo.

 Preferentemente, A es heteroarilo sustituido con NR10R11; en el que R10 y R11 están seleccionados de entre H y alquilo o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes

55 seleccionados de entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3.

 Preferentemente, A es tiazolilo sustituido por fenilo.

 Preferentemente, A es fenilo sustituido por heteroarilo, -(CH2)1-3-heteroarilo y -(CH2)1-3-NR14R15.

 Preferentemente, A está seleccionado de entre:

imagen13

15

25

35

45

55

65

imagen14

y R10 y R11 son como se definen en el primer aspecto anteriormente indicado.

La presente invención también abarca, pero no se limita a, los compuestos que aparecen en los siguientes aspectos.

En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado de entre:

(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-imidazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirrol-3carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirrol-3carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-etil-4-metil-5-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirrol-2carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-etil-4-metil-5-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirrol-2carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(piridin-2-iloxi)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-metil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-isopropil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclobutil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-hidroximetil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciano-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-tiazol-5-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-morfolin-4-il-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 5-amino-1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(5-metoxi-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-imidazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-fenil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-metoximetil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-difluorometil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-tiofen-3-il-1H-pirazol-4carboxílico;

5

15

25

35

45

55

65

(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 5-amino-1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-4-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-pirrolidin-1-il-pirazin-2-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-((S)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-propoxi-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-fluoro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-il-metil)-amida del ácido 1-(6-etoxi-5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-ciano-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-carbamoil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirazol-1-ilmetil-tiazol-4-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-tiazol-4-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-metoxi-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-fenoxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-dietilamino-5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico;

imagen15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol4-carboxílico; (1H-indol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico;

y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Aplicaciones terapéuticas

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la calicreína plasmática. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de patologías para las que la sobreactividad de la calicreína plasmática es un factor causal.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para usos médicos.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

En un aspecto, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática está seleccionada de entre el deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y la hemorragia postoperatoria.

En un aspecto preferente, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.

Terapia de combinación

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación adecuadas incluyen un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno

o más agentes seleccionados de entre agentes que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), la integrina alfa5beta1, los esteroides, otros agentes que inhiben la calicreína plasmática y otros inhibidores de la inflamación. Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen los divulgados en el documento EP2281885A y por S. Patel en Retina, 2009, junio; 29(6 supl.):S45-8.

Cuando se emplea la terapia de combinación, los compuestos de la presente invención y dichos agentes de combinación pueden existir en las mismas o en diferentes composiciones farmacéuticas, y pueden administrarse por separado, secuencialmente o simultáneamente.

En otro aspecto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con el tratamiento láser de la retina. Se conoce la combinación del tratamiento láser con la inyección intravítrea de un inhibidor de VEGF para el tratamiento del edema macular diabético (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema". Ophthalmology, 27 de abril de 2010).

Definiciones

El término "alquilo" incluye residuos de hidrocarburo saturado incluidos:

5

15

25

35

45

55

65

 grupos lineales de hasta 10 átomos de carbono (C1-C10), o de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6), o de

hasta 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, C1

metilo, C2 -etilo, C3 -propilo y C4 -n-butilo.

 grupos ramificados de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10), o de hasta 7 átomos de carbono (C3-C7), o

de hasta 4 átomos de carbono (C3-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a,

C3 -iso-propilo, C4 -sec-butilo, C4 -iso-butilo, C4 -terc-butilo y C5 -neo-pentilo,

cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.

El cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en el que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo, alcoxi y NR10R11; en el que R10 y R11 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros de que puede estar saturado

o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 7 átomos de carbono, o de 3 a 6 átomos de carbono, o de 3 a 5 átomos de carbono, o de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "alcoxi" incluye residuos de hidrocarburo unidos a través del O incluidos:

 grupos lineales de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6), o de entre 1 y 4 átomos de carbono (C1-C4). Los

ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, C1 -metoxi, C2 -etoxi, C3 -n-propoxi y C4

n-butoxi.

 grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos de carbono (C3-C4).

Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, C3 -iso-propoxi, y C4 -sec-butoxi y terc

butoxi,

cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.

A menos que se indique lo contrario, halo está seleccionado de entre Cl, F, Br e I.

El arilo es como se ha definido anteriormente. Por lo general, el arilo estará opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. Los sustituyentes opcionales están seleccionados de entre los indicados anteriormente. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo (cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente). Preferentemente, el arilo está seleccionado de entre fenilo, fenilo sustituido (sustituido como se ha indicado anteriormente) y naftilo.

El heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo (opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente). Preferentemente, el heteroarilo está seleccionado de entre piridilo, benzotiazol, indol, N-metilindol, tiazol, tiazol sustituido, tiofenilo, furilo, pirazina, pirazol y pirazol sustituido; en el que los sustituyentes son como se ha indicado anteriormente.

La expresión "unido a través del N", tal como en "heterocicloalquilo unido a través del N", se refiere a que el grupo heterocicloalquilo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo.

La expresión "unido a través del O", tal como en "residuo de hidrocarburo unido a través del O", se refiere a que el residuo de hidrocarburo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de oxígeno.

En los grupos tales como -COOR* y -(CH2)1-3-arilo, "-" indica el punto de fijación del grupo sustituyente al remanente de la molécula.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal fisiológicamente o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando resulte apropiado, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o sales con aminas orgánicas, tales como dietilamina, N-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo, lisina) y similares; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencenosulfonatos, naftalendisulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos y similares.

5

15

25

35

45

55

65

También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.

Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

"Profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse in vivo mediante medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la invención. Los grupos adecuados para formar profármacos se describen en “The Practice of Medicinal Chemistry”, 2ª ed. págs. 561-585 (2003) y en F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.

Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término “solvato” se utiliza en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando el disolvente es agua.

Donde los compuestos de la invención existen en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas y tautoméricas, incluidas pero no limitadas a las formas cis y trans, las formas E y Z, las formas R, S y meso, las formas ceto y enol. A menos que se indique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas estas formas isoméricas, incluidas las mezclas racémicas y otras mezclas de las mismas. Cuando resulte apropiado, tales isómeros pueden separarse de sus mezclas aplicando o adaptando métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando resulte apropiado, tales isómeros pueden prepararse aplicando o adaptando métodos conocidos (por ejemplo, la síntesis asimétrica).

En el contexto de la presente invención, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

Métodos generales

Los compuestos de fórmula (I) deben evaluarse para determinar sus propiedades biofarmacéuticas, tales como la solubilidad y la estabilidad en solución (a través del pH), la permeabilidad, etc., con el fin de seleccionar la forma farmacéutica y la vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta. Pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente” se utiliza en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención que puede conferir a las formulaciones una característica funcional (es decir, de control de la velocidad de liberación del fármaco) y/o no funcional (es decir, diluyente o adyuvante de procesamiento). La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo concreto de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.

Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como sólido o líquido, tal como un comprimido, una cápsula o una solución. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación resultarán evidentes para los expertos en la materia. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).

Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Para el tratamiento de afecciones tales como la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético, los compuestos de la invención pueden administrarse en una forma adecuada para la inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para la inyección intravítrea. Se prevé que las formulaciones adecuadas para tal uso adoptarán la forma de soluciones estériles de un compuesto de la invención en un vehículo acuoso adecuado. Las composiciones pueden administrarse al paciente bajo la supervisión del médico a cargo.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el tejido subcutáneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluidos inyectores con microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son por lo general soluciones acuosas u oleosas. Cuando la solución es acuosa, que pueden contener excipientes tales como azúcares (incluidos pero no restringidos a glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, hidratos de carbono y tampones (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas

5

15

25

35

45

55

65

aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de solución no acuosa estéril o como una forma seca para utilizarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril apirógena.

Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de polímeros degradables tales como poliésteres (es decir, ácido poliláctico, polilactida, poliláctido-co-glicólido, policaprolactona, polihidroxibutirato), poliortoésteres y polianhídridos. Estas formulaciones pueden administrarse mediante incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, tejido muscular o directamente en órganos específicos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede llevarse a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.

La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) utilizados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de codisolventes y/o agentes que mejoran la solubilidad tales como tensioactivos, estructuras micelares y ciclodextrinas.

En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen tabletas sólidas, micropartículas sólidas, semisólidos y líquidos (incluidos los sistemas dispersos o de múltiples fases) tales como los comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multipartículas o nanopartículas, líquidos, emulsiones o polvos; grageas (incluidas las rellenas de líquido); comprimidos masticables; geles; formas farmacéuticas de dispersión rápida; películas; óvulos; aerosoles; y parches bucales/mucoadhesivos.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden diseñarse para suministrar los compuestos de la invención a modo de liberación inmediata o a modo de velocidad sostenida, en las que el perfil de liberación puede retardarse, hacerse pulsátil, controlarse, sostenerse, o retardarse y sostenerse o modificarse de tal manera que optimice la eficacia terapéutica de dichos compuestos. Los medios para suministrar compuestos a modo de velocidad sostenida son conocidos en la técnica e incluyen polímeros de liberación lenta que pueden formularse con dichos compuestos para controlar su liberación.

Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen polímeros degradables y no degradables que pueden utilizarse para liberar dichos compuestos mediante difusión o una combinación de difusión y erosión del polímero. Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma de xantano, polimetacrilatos, óxido de polietileno y polietilenglicol.

Las formulaciones líquidas (incluidos los sistemas dispersos y de múltiples fases) incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden presentarse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y, por lo general, comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en formas farmacéuticas de disolución rápida, de disgregación rápida, tales como los descritos en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.

La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está por lo general en el intervalo comprendido entre 0,01 mg y 1.000 mg, o entre 0,1 mg y 250 mg, o entre 1 mg y 50 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración.

La dosis total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, a discreción del médico, quedar fuera del intervalo típico proporcionado en el presente documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso quede fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.

Métodos de síntesis

imagen16

imagen17

imagen18

Como alternativa, los compuestos según la fórmula general I pueden prepararse mediante la ruta que se esboza en el Esquema 6. El imidazol 23 puede formarse mediante reacción del derivado de acrilato 22 con la amina 14 en presencia de bases orgánicas tales como diisopropiletilamina o trietilamina. En una segunda etapa típica el éster se hidroliza al correspondiente ácido 24 utilizando métodos convencionales como se ha descrito anteriormente. En una tercera etapa típica el ácido 24 puede acoplarse a una amina 2 mediante métodos de acoplamiento adecuados como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto 25. El segundo grupo amino puede protegerse con un grupo protector convencional tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o 9fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Si se utiliza tal protección la etapa final implicará la eliminación del grupo protector mediante métodos convencionales como se ha descrito anteriormente.

imagen19

Como alternativa, los compuestos según la fórmula general I pueden prepararse mediante la ruta que se esboza en el Esquema 7. En una primera etapa típica el nitrógeno del anillo heterocíclico se derivatiza mediante reacción del compuesto 7 con el cloruro de sulfonilo 26 en presencia de bases orgánicas tales como

35 diisopropiletilamina o trietilamina para dar el compuesto 27. En una etapa final típica el grupo protector se elimina para dar el compuesto 28 utilizando métodos convencionales como se ha descrito anteriormente.

imagen20

Ejemplos

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones:

15

25

DCM: Diclorometano

DMF: N,N-dimetilformamida

EtOAc: Acetato de etilo

HATU: Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V)

hrs: Horas

HOBt: Hidroxibenzotriazol

LCMS: Cromatografía de líquidos -espectrometría de masas

Me: Metilo

MeCN: Acetonitrilo

MeOH: Metanol

min: Minutos

MS: Espectro de masas

RMN: Espectro de resonancia magnética nuclear -los espectros de RMN se registraron a una frecuencia de 400 MHz a menos que se indique lo contrario

éter pet.: Fracción de éter de petróleo en ebullición a 60°C-80°C

Ph: Fenilo

ta: temperatura ambiente

THF: Tetrahidrofurano

TFA: Ácido trifluoroacético

Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique lo contrario.

Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker (400 MHz) con respecto al disolvente de deuterio y a ta.

Los iones moleculares se obtuvieron mediante LCMS que se llevó a cabo con una columna Chromolith

35 Speedrod RP-18e, 50 mm x 4,6 mm, con un gradiente lineal del 10% al 90% de HCO2H al 0,1%/MeCN a HCO2H al 0,1%/H2O durante 13 min, caudal 1,5 ml/min, o mediante Agilent, X-Select, ácido, 5%-95% de MeCN/agua durante 4 min. Los datos se recogieron mediante un espectrómetro de masas Thermofinnigan Surveyor MSQ con ionización por electronebulización junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.

Los nombres químicos se generaron mediante el software Autonom proporcionado como parte del paquete ISIS/Draw de MDL Information Systems.

En los casos en los que los productos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, “sílice” se refiere a gel de sílice para cromatografía, 0,035 mm a 0,070 mm (malla 220 a 440) (por ejemplo, gel de sílice 60 de Merck),

45 y una elución en columna acelerada a presión de nitrógeno aplicada de hasta 10 p.s.i. Las purificaciones mediante HPLC preparativa de fase inversa se llevaron a cabo con un sistema de bombeo de gradiente binario Waters 2525 a caudales de, por lo general, 20 ml/min utilizando un detector de matriz de fotodiodos Waters 2996.

Todos los disolventes y reactivos comerciales se utilizaron tal como se recibieron.

EJEMPLO 1

(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico

55

imagen21

imagen22

imagen23

imagen24

imagen25

imagen26

imagen27

imagen28

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

imagen35

imagen36

imagen37

imagen38

imagen39

imagen40

imagen41

imagen42

imagen43

imagen44

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

(continúa)

29: 481,6 482

30: imagen55 468,6 469

Tabla 2 Tabla 3

Número de ejemplo: W Z Y PM de la base libre [M+H]+

31: CH CH N 451,5 452

32: CH N CH 451,5 452

33: CH N N 452,5 453

34: C-CH3 C-CH3 N 479,6 480

35: CH C-Ph N 527,6 528

36: CH C-CF3 N 519,5 520

37: CH C-NH2 N 466,5 467

38: CH N 495,6 496

39: CH N 501,5 502

40: CH N 533,6 268 [M+2H]/2

41: CH C-CON(CH3)2 N 522,6 523

42: CH N 533,7 534

43: CH C-Cl N 486,0 486

Número de ejemplo: A W Y PM de la base libre [M+H]+

44: imagen56 C-CH3 C-CH3 491,6 492

45: CH N 429,5 430

46: CH N 511,6 513

47: CH N 450,5 451

48: imagen57 CH N 468,5 469

49: CH N 450,6 451

50: CH N 482,5 483

(continúa)

51: C-CF3 N 495,5 496

52: CH N 480,4 481

53: C-NH2 N 452,5 453

Tabla 4

Número de ejemplo: A PM de la base libre [M+H]+

54: 495,5 496

55: 470,5 471

56: 531,5 532

57: 531,5 532

58: 509,5 510

59: 509,5 510

(continúa) (continúa) (continúa)

60: 513,5 514

61: 513,5 514

62: 509,5 510

63: imagen58 509,5 510

64: 496,5 497

65: 496,5 497

66: imagen59 484,5 485

67: 509,5 510

68: 509,5 510

69: 525,5 526

70: 525,5 526

71: 484,5 485

72: 498,5 499

73: 513,5 514

74: 504,9 505

75: 488,4 489

76: 505,5 506

77: 530,5 531

78: 548,5 549

79: 506,5 507

80: 470,5 471

81: 512,5 513

82: 526,5 527

83: 506,5 507

84: 535,5 536

85: 535,5 536

Tabla 5

Número de ejemplo: A PM de la base libre [M+H]+

86: 485,6 486

87: imagen60 503,6 504

88: 497,6 498

(continúa)

89: 497,6 498

90: imagen61 467,6 468

91: 478,6 479

92: 496,5 497

93: 490,6 491

94: imagen62 477 477

95: 487,6 488

96: imagen63 469,6 470

97: 502,0 502

Tabla 6

imagen64

(continúa)

Número de ejemplo: A Z PM de la base libre [M+H]+

98: C-NH2 417,5 418

99: C-NH2 442,5 443

100: C-N(CH3)2 470,6 471

101: imagen65 524,6 525

102: imagen66 522,6 523

103: imagen67 509,6 256 [M+2H]/2

104: imagen68 512,6 513

imagen69

imagen70

imagen71

imagen72

Tabla 8

Número de ejemplo: R1 R3 Z PM de la base libre [M+H]+

115: H H N 426,5 427

116: H CH3 N 440,5 441

117: H H CH 425,5 426

118: CH3 CH3 CH 453,5 454

119: CH3 CH3 C-CF3 521,5 522

120: H H 465,6 466

121: H H C-CF3 493,5 494

122: CH3 CH3 493,6 494

Tabla 9

Número de ejemplo: A U V PM de la base libre [M+H]+

123: CH CH 492,5 493

124: imagen73 N CH 493,5 494

125: CH N 493,5 494

imagen74

(continúa) (continúa) (continúa)

38: carboxílico (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-metoximetil-1-[4-(4-metilpirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4

39: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-difluorometil-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico

40: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico

41: 4-[(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida] 3-dimetilamida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-3,4-dicarboxílico

42: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3tiofen-3-il-1H-pirazol-4-carboxílico

43: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-cloro-1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]1H-pirazol-4-carboxílico

44: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)bencil]-1H-pirrol-3-carboxílico

45: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]1H-pirazol-4-carboxílico

46: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-{[(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-metil-amino]metil}-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico

47: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-fenoxi-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico

48: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico

49: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(piridin-2-iloxi)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico

50: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(6-fluoro-piridin-2-iloximetil)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico

51: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-5trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

52: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico

53: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 5-amino-1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-1Hpirazol-4-carboxílico

54: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

55: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico

56: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-4ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

57: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

58: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

59: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

60: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

61: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

62: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

63: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

64: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-pirimidin-5-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

65: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-pirrolidin-1-il-pirazin-2-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

66: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-Isopropoxi-piridin-4-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

67: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-((R)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

68: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-((S)-3-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

69: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

70: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[6-((R)-3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin3-ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

71: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-propoxi-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico

72: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-sec-butoxi-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

73: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-fluoro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

74: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-cloro-5-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

75: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-etoxi-5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

76: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico

77: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-ciano-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

78: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-carbamoil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

79: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

80: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-etoxi-piridin-4-ilmetil)-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico

81: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirazol-1-ilmetil-tiazol-4-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

82: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-tiazol-4ilmetil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

83: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-bencil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

84: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(5-metil-2H-pirazol-3-iloximetil)-bencil]3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

85: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazol-1ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

86: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-{6-[(2-metoxi-etil)-metilamino]-piridin-3-ilmetil}-1H-pirazol-4-carboxílico

87: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)piridin-3-ilmetil]-1H-pirazol-4-carboxílico

88: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(2-metoxi-6-pirrolidin-1-ilpiridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

89: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-metoxi-6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

90: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

91: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-[1,2,3]triazol-1-ilmetilbencil)-1H-pirazol-4-carboxílico

92: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)piridin-3-ilmetil]-1H-pirazol-4-carboxílico

93: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-fenoxi-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico

94: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico

95: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-dietilamino-5-fluoro-piridin3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

96: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-dietilamino-piridin-3ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

97: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico

98: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico

99: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)1H-pirazol-4-carboxílico

100: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-dimetilamino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

101: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-1-(6-pirrolidin1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

102: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-(6-pirrolidin-1il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

103: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-tiofen-3il-1H-pirazol-4-carboxílico

104: (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-morfolin-4-il-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

105: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-{[(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-metil-amino]metil}-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico

106: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico

107: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(Piridin-2-iloxi)-bencil]-1H-pirazol-4carboxílico

108: (1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-(3-fenoxi-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico

109: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(6-fluoro-piridin-2-iloximetil)-bencil]1H-pirazol-4-carboxílico

110: (2-metil-1H-indol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

111: (1H-indazol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico

112: (1H-indol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico

113: (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico

114: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

115: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico

116: (6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)bencil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico

117: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-1Hpirazol-4-carboxílico

118: (4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico

119: (4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

120: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[4-(4-metil-pirazol-1ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico

121: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

122: (4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[4-(4-metilpirazol-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico

123: (1H-indol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico

124: (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico

125: (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

126: (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

127: (5-cloro-1H-indazol-3-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

128: (5-cloro-1H-indazol-3-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

129: (5-cloro-1H-indazol-3-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico

Tabla 12

Datos de RMN de los ejemplos (disolvente d6 DMSO)

Nº de ejemplo: Desplazamiento químico (ppm)

28: 0,94 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,98 (3H, s), 2,00 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6,9Hz), 4,49 (2H, d, J = 6,0Hz), 5,17 (2H, s), 6,70 (2H, s, br), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,6Hz), 7,457,55 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,48 (1H, t, J = 6,1Hz),

29: 1,10 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,08 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,41 (2H, q, J = 6,9Hz), 4,56 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,74 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,26 (1H, s), 7,46-7,50 (3H, m), 7,59-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,7Hz); 7,86-7,94 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,57 (1H, t, J = 6,1Hz), 8,79 (2H, s), 12,93 (1H, s),

30: 0,97 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,86-1,95 (4H, m), 2,02 (3H, s), 3,29-3,34 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 6,9Hz), 4,49 (2H, d, J = 6,0Hz), 6,35 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,67-6,78 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,6, 2,5Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,7Hz), 7,51 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,82-7,87 (1H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,47 (1H, t, J = 6,1Hz),

31: 1,98 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,21 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,85 (2H, s, br), 6,87 (1H, s), 6,88-7,18 (2H, m), 7,22-7,25 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 1,5Hz), 7,51-7,54 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,92 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,26 (1H, s), 8,70 (1H, t, J = 5,9Hz),

33: 1,98 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 6,2Hz), 5,22 (2H, s), 5,62 (2H, s), 6,79 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,19-7,23 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6,1,6Hz), 7,52-7,54 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 5,8Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,65 (1H, s), 9,18 (1H, t, J = 6,2Hz),

35: 1,98 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,23 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 -7,24 (3H, m), 7,28 -7,37 (5H, m), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (3H, dd, J = 3,1, 7,2 Hz), 7,76 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,62 (2H, s), 8,78 (1H, t, J = 6,0 Hz), 13,07 (1H, brs),

36: 1,99 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,23 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,73 (2H, br.s), 6,85 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6, 1,1 Hz), 7,54 (2H, br.s), 7,77 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,88 (1H, t, J = 5,9 Hz),

37: 1,99 (3H, s), 4,55 (2H, d, J= 5,8 Hz), 5,07 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,15-7,29 (6H, m), 7,54 (1H, t, J= 0,9 Hz), 7,59-7,71 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,46 (1H, d, J= 8,6 Hz), 8,53 (1H, t, J= 6,0 Hz), 8,64 (2H, s), 12,95 (1H, s),

38: 1,99 (3H, t, J = 0,7 Hz); 3,22 (3H, s); 4,59 (4H, d, J = 15,7 Hz); 5,23 (2H, s); 5,31 (2H, s); 7,16 -7,29 (6H, m); 7,55 (1H, t, J = 0,9 Hz); 7,69 (2H, td, J = 3,0 & 8,7 Hz); 7,81 (1H, d, J = 1,6 Hz); 8,31 (1H, s); 8,56 (1H, d, J = 8,6 Hz); 8,64 (1H, t, J = 5,9 Hz); 9,12 (2H, s); 13,29 (1H, s),

39: 1,99 (3H, s); 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz); 5,24 (2H, s); 5,41 (2H, s); 7,15 -7,34 (7H, m); 7,55 (1H, t, J = 0,9 Hz); 7,69 (2H, td, J = 2,4 & 8,6 Hz ); 7,81 (1H, d, J = 1,7 Hz); 8,46 (1H, t, J= = 1,2 H); 8,55 (1H,d, J= 8,6 Hz); 9,03-9,21 (3H, m); 13,25 (1H, s),

40: 1,99 (3H, s), 3,95 (2H, q, J= 11,3 Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,8 Hz), 5,23 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,13-7,32 (6H, m), 7,54 (1H, s), 7,63-7,72 (2H, m), 7,78 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,52 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,86 (1H, s), 9,00 (2H, s), 13,05 (1H, br s),

41: 1,98 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 4,52 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,74 (2H, s), 6,84 (1H, d, J= 5,7Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J= 8,6, 1,7Hz), 7,49-7,55 (2H, m), 7,76 (1H, d, J= 5,8Hz), 8,13 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,35 (1H, s), 9,08 (1H, t, J = 5,9Hz),

42: 1,97 (3H, s), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,16-7,23 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,30 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,47 (1H, dd, J= 5,0, 3,0Hz), 7,50-7,57 (2H, m), 7,63-7,74 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J= 3,0, 1,2Hz), 8,36 (1H, s), 8,56 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,85 (1H, t, J= 5,9Hz), 9,12 (2H, brs), 13,31 (1H, brs),

43: 1,98 (3H, s), 4,51 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,22 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,80 (2H, s), 6,87 (1H, d, J= 6,0Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,27 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,39 (1H, dd, J 8,6, 1,8Hz), 7,50-7,57 (2H, m), 7,76 (1H, d, J= 5,8Hz), 8,14 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,36 (1H, s), 8,58 (1H, t, J= 6,0Hz),

44: 2,07 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,0Hz), 5,06 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,23 (1H, dt, J = 1,4, 6,7Hz), 6,36 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,69 (2H, s, br), 6,79-6,94 (3H, m), 7,207,30 (2H, m), 7,35-7,46 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,73-7,77 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,21 (1H, t, J = 6,1Hz),

45: 2,98 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,18 (4H, s), 4,30 (2H, t, J = 7,2Hz), 4,52 (2H, t, J = 5,9Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,2, 2,1Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,0Hz), 6,69-6,77 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,6Hz), 7,51 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,92 (1H, s), 8,08-8,16 (2H, m), 8,68 (1H, t, J = 6,0Hz),

(continúa) (continúa) (continúa) (continúa) (continúa)

46: 2,10 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,33 (2H, s), 6,83 (2H, br. s), 6,88 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,39 (1H, dd, J = 1,3, 8,6Hz), 7,54 (1H, br. s), 7,74 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,93 (1H, d, J = 0,6Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,27 (1H, d, 0,6Hz), 8,70 (1H, t, J = 6,0Hz),

47: 4,55 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,33 (2H, s), 6,74 (2H, s), 6,81-6,92 (3H, m), 7,05-7,19 (3H, m), 7,33-7,42 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,4, 8,2Hz), 7,95 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,24 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,71 (1H, t, J = 6,0Hz),

48: 4,54 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,37 (2H, s), 6,73 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,14-7,23 (3H, m), 7,31-7,41 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,86 (1H, ddd, J = 1,5, 8,0, 10,7Hz), 7,92 (1H, dd, J = 1,5, 4,9Hz), 7,96 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,34 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,73 (1H, t, J = 6,0Hz),

49: 4,61 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,37 (2H, s), 7,03 (1H, dt, J = 0,9, 8,3Hz), 7,09-7,15 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,30-7,37 (2H, m), 7,63-7,72 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,0, 7,2, 8,3Hz), 7,97 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 0,8, 2,0, 5,0Hz), 8,35 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,87 (1H, t, J = 6,0Hz), 8,95 (1H, s), 13,04 (1H, s),

50: 4,53 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,28 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,71-6,73 (3H, m), 6,80 (1H, dd, J = 1,5, 8,0Hz), 6,85 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,6, 8,6Hz), 7,44 (2H d, J = 8,2Hz), 7,52 (1H, br. s), 7,75 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,89 (1H, td, J = 8,0, 8,6Hz), 7,93 (1H, d, J = 0,5Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 0,5 Hz), 8,70(1H, t, J=6,0Hz),

51: 1,91-1,94 (4H, s), 3,31-3,33 (4H, m), 4,61 (2H, d, J= 5,88Hz), 5,51(2H, s), 6,13 (1H, d, J= 5,24Hz), 6,17 (1H, s), 7,15 (1H, d, J= 6,72Hz), 7,65 (1H, d, J= 8,49Hz), 7,70 (1H, d, J= 6,72Hz), 7,78 (1H, s), 7,99 (1H, d, J= 5,16Hz), 8,16 (1H, s), 8,47 (1H, d, J= 8,60Hz), 8,57 (2H, br. s), 9,22(1H, t, J= 5,76Hz),

52: 4,53 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,52 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,3Hz),6,70 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 5,7Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,8, 1,5Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 1,7Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,51 (2H, s), 7,75 (1H, d, J = 5,8Hz), 7,96 (1H, d, J = 0,6Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,29 8,24 (1H, m), 8,72 (1H, t, J = 6,0Hz), 11,51 (1H, s),

53: 3,40 (0,5H, br s), 4,57 (2H, d, J= 6,0Hz), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,25 (1H, t, J= 2,0Hz), 6,32 (2H, br s), 6,52 (0,5H, br s), 7,13 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,17 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,24 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,43 (1H, d, J= 1,6Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,69 (1H, dd, J= 8,6, 1,3Hz), 7,76 (1H, s), 7,79 (2H, s), 8,45 (1H, t, J= 5,7Hz), 8,50 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,92 (2H, br s), 12,88 (1H, br s),

54: 1,91-1,95 (4H, s), 3,33-3,37 (4H, m), 4,53 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,38(2H, s), 6,36 (2H, d, J= 1,8Hz), 6,76 (2H, s), 6,9(1H, d, J= 5,8Hz), 7,39 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,55 (1H, s), 7,77(1H, d, J= 5,8Hz), 8,03(1H, t, J= 2,8Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,52 (1H, s), 8,93(1H, t, J= 5,4Hz),

55: 1,31(3H,t,J= 7,0Hz), 4,30(2H,q,J= 7,0Hz), 4,60(2H,d,J= 5,8Hz), 5,42(2H,s), 6,83(1H,d,J= 8,5Hz), 7,21(1H,d,J= 7,0Hz), 7,66-7,73(3H,m), 7,81(1H,s), 8,24(1H,d,J= 2,4Hz), 8,51(2H,d,J= 8,8Hz), 9,02(1H,t,J= 5,7Hz), 9,11(2H,br s), 13,33(1H,s),

56: 2,53-2,68 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,97 (2H, t, J = 12,9Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,53 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,7Hz), 6,87 (1H, brs), 7,19 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,82 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 5,6Hz), 8,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,71 (1H, s), 9,15 (2H, brs), 9,25 (1H, t, J = 5,9Hz), 13,33 (1H, s),

57: 2,53-2,66 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7,4Hz), 3,96 (2H, t, J = 13,0Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,41 (2H, s), 6,79-6,92 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,78-7,88 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,53-8,62 (2H, m), 8,86-9,39 (3H, m), 13,27 (1H, s),

58: 1,08 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,61 (1H, br.s), 2,12 (1H, br.s), 2,98 (3H, br.s), 3,37-3,65 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,36 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,50 (1H, br.s), 8,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,93 (1H, br.s), 9,02 (1H, br.s), 12,87 (1H, br.s),

59: 1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,63 (1H, dd, J = 11,9, 8,8 Hz), 2,15 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,00-3,04 (3H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,41 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,8, 1,4 Hz), 7,81 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,01 (1H, br.s), 9,08 (1H, br.s), 13,03 (1H, br.s),

60: 2,11-2,44 (2H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,73-3,94 (3H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,36-5,65 (3H, m), 7,06 (1H, brd, J= 9,1Hz), 7,19 (1H, d, J = 6,9Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,94 (1H, brd, J = 9,1Hz), 8,21 (1H, d, J = 1,9Hz), 8,59 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,64 (1H, s), 8,91-9,45 (3H, m), 13,39 (1H, s),

61: 2,12-2,42 (2H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,93 (3H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,36-5,64 (3H, m), 7,06 (1H, brd, J= 9,1Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, brd, J = 9,1Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,59 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,64 (1H, s), 8,91-9,45 (3H, m), 13,41 (1H, s),

62: 1,16 (3H, d, J= 6,3Hz), 1,69-1,84 (1H, m), 1,95-2,22 (3H, m), 3,38-3,47 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 4,33 (1H, br.s), 4,59 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,44 (2H, s), 7,11 (1H, br.s), 7,19 (1H, d, J= 7,0H), 7,64-7,73 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,92 (1H, br,d, J= 9,1Hz), 8,12-8,20 (1H, m), 8,60 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,66 (1H, s), 8,91-9,45 (3H, m), 13,40 (1H, s), 13,85 (1H, brs),

63: 1,16 (3H, d, J= 6,3Hz), 1,70-1,84 (1H, m), 1,96-2,21 (3H, m), 3,37-3,47 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 4,32 (1H, brs), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,44 (2H, s), 7,10 (1H, brs), 7,19 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,92 (1H, br,d, J= 9,2Hz), 8,13-8,20 (1H, m), 8,59 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,66 (1H, s), 8,91-9,45 (3H, m), 13,38 (1H, s), 13,85 (1H, br.s),

64: 1,90-1,93(4H,m), 3,45-3,49(4H,m), 4,59(2H,d,J= 5,8Hz), 5,30(2H,s), 7,22(1H,d,J= 7,0Hz), 7,65-7,70(2H,m), 7,80(1H,s), 8,39-8,45(3H,m), 8,50(1H,d,J= 8,6Hz), 8,968,99(3H,m),13,02(1H,s),

65: 1,93-1,96 (4H, m), 3,41-3,44 (4H, m), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,39 (2H, s), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,65 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,69 (1H, dd, J= 8,6,1,3Hz), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, d, J= 1,3Hz), 8,19 (1H, d, J= 1,2Hz), 8,47 (1H, s), 8,51 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,97-9,00 (3H, m), 12,90 (1H, s),

66: 1,21-1,32 (6H, m), 4,61 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,23 (1H, hept, J= 6,2Hz), 5,48 (2H, s), 6,51-6,56 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J= 1,5, 5,3Hz), 7,21 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 7,82 (1H, d, J= 1,7Hz), 8,14 (1H, dd, J= 0,7, 5,2Hz), 8,51-8,61 (2H, m), 8,88-9,12 (3H, m), 13,12 (1H, s),

67: 1,09 (3H, d, J= 6,6Hz), 1,63 (1H, br.s), 2,14 (1H, br.s), 2,40 (3H, br.s), 3,02 (3H, br.s), 3,58 (1H, br.s), 3,66 (1H, br.s), 4,61 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,53 (2H, br.s), 6,52 (1H, br.s), 7,21 (1H, d, J= 7,04Hz), 7,66 (1H, br.s), 7,69 (1H, dd, J= 9,7, 8,3Hz), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, d, J= 5,9Hz), 8,53 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, br.s), 9,12 (1H, br.s), 12,94 (1H, br.s),

68: 1,09 (3H, d, J= 6,6Hz), 1,64 (1H, br.s), 2,14 (1H, br.s), 3,01 (3H, br.s), 3,58 (1H, br.s), 3,67 (1H, br.s), 4,61 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,54 (2H, br.s), 6,54 (1H, br.s), 7,21 (1H, d, J= 7,04Hz), 7,66 (1H, br.s), 7,70 (1H, dd, J= 9,0, 7,7Hz), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, d, J= 5,6Hz), 8,54 (1H, d, J= 8,4Hz), 8,63 (1H, s), 8,98 (1H, br.s), 9,13 (1H, br.s), 12,95 (1H, br.s) (isoquinolina NH2 oscurecida por el disolvente),

69: 1,76-1,90 (1H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 3,29-3,54 (5H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 4,59 (2H, d, J= 6,0Hz), 5,44 (2H, s), 7,05 (1H, br.s), 7,20 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, d, J= 9,0Hz), 8,15 (1H, d, J= 1,8Hz), 8,59 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,64 (1H, s), 8,96-9,41 (3H, m), 13,34 (1H, br.s), 13,70 (1H, br.s),

70: 1,75-1,89 (1H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 3,29-3,54 (5H, m), 3,61-3,68 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,0Hz), 5,43 (2H, s), 7,04 (1H, brs), 7,20 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 9,1Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,64 (1H, s), 8,96-9,41 (3H, m), 13,33 (1H, brs), 13,70 (1H, brs),

71: 0,95 (3H, t, J= 7,4Hz), 1,67-1,76 (2H, m), 4,21 (2H, t, J= 6,7Hz), 4,60 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,42 (2H, s), 6,85 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,76 (3H, m), 7,81 (1H, s), 8,24 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,48-8,56 (2H, m), 9,03 (3H, s), 13,03 (1H, s),

72: 0,89 (3H, t, J= 7,4Hz), 1,24 (3H, d, J= 6,2Hz), 1,53-1,71 (2H, m), 4,60 (2H, d, J= 5,3Hz), 5,08 (1H, q, J= 6,2Hz), 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, d, J= 9,0Hz), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,647,73 (3H, m), 7,81 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,49-8,57 (2H, m), 8,84-9,18 (3H, m), 13,02 (1H, s),

73: 1,87 (4H, q, J= 6,6Hz), 3,53 (4H, q, J= 6,3Hz), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,32 (2H, s), 7,21 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,46 (1H, dd, J= 1,7, 15,8Hz), 7,65-7,70 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,50 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,98 (2H, t, J= 5,7Hz), 12,93 (1H, s),

74: 1,37 (3H, t, J= 6,9Hz), 4,16 (2H, q, J= 6,9Hz), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,52 (2H, s), 7,20 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,65-7,70 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,00 (1H, d, J= 1,7Hz), 8,50 (2H, d, J= 7,5Hz), 8,91 (1H, br.s), 8,98 (1H, t, J=5,7Hz), 12,87 (1H, s),

75: 1,34 (3H, t, J= 7,0Hz), 4,00 (2H, q, J= 7,1Hz), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,44 (2H, s), 7,20 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,65-7,75 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,07 (1H, d, J= 1,7Hz), 8,49 (2H, d, J= 10,7Hz), 8,91 (1H, br.s), 8,98 (1H, t, J= 5,8Hz), 12,92 (1H, s),

76: 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,33 (2H, s), 5,43 (2H,s), 6,26 (1H, t, J= 2,0Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,31 (2H,d, J= 8,1Hz), 7,45 (1H, d, J= 1,7Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 2,1Hz), 8,53-8,56 (2H,m), 9,04-9,07 (3H, m), 13,18 (1H, s),

77: 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,33 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,26 (1H, t, J= 2,0Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,31 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,45 (1H, d, J= 1,7Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 2,1Hz), 8,53-8,56 (2H, m), 9,04-9,07 (3H, m), 13,18 (1H, s),

78: 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,33 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,26 (1H, t, J= 2,0Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,31 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,45 (1H, d, J= 1,7Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 2,1Hz), 8,53-8,56 (2H, m), 9,04-9,07 (3H,m), 13,18 (1H, s),

80: 1,30 (3H, t, J= 7,0Hz), 4,30 (2H, q, J= 7,0Hz), 4,61 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,50 (2H, s), 6,596,65 (1H, m), 6,85 (1H, dd, J= 1,4, 5,3Hz), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,71 (2H, td, J= 3,4, 8,8Hz), 7,83 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,16 (1H, dd, J= 0,7, 5,2Hz), 8,53-8,63 (2H, m), 8,80-9,20 (3H, m), 13,22 (1H, s),

86: 0,72-0,80 (2H, m), 0,80-0,87 (2H, m), 2,55-2,63 (1H, m,), 3,02 (3H, s), 3,48 (2H, t, J= 5,8Hz), 3,57 (3H, s), 3,68 (2H, t, J= 5,8Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,07 (2H, s), 6,65 (1H, d, J= 6,7Hz), 7,23 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,46 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,66 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,70 (1H, d, J= 8,7Hz), 7,80 (1H, s), 8,07 (1H, d, J= 2,2Hz), 8,12 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,59 (1H, t, J = 6,0Hz), 8,99 (2H, br s), 13,06 (1H, br s),

87: 0,74-0,79 (2H, m), 0,79-0,87 (2H, m), 2,52-2,63 (3H, m), 3,60 (2H, t, J= 7,3Hz), 3,82 (2H, t, J= 13,3Hz), 4,57 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,10 (2H, s), 6,56 (1H, d, J= 8,5Hz), 7,18 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,53 (1H, dd, J= 2,4, 8,6Hz), 7,59-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,06-8,16 (2H, m), 8,47 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,53-8,89 (3H, m), 13,02 (1H, s),

88: 0,73-0,77 (2H, m), 0,82-0,93 (2H, m), 1,91 (4H, t, J= 6,5Hz), 3,33 (4H, t, J= 6,4Hz), 3,75 (3H, s), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,10 (2H, s), 5,68 (1H, s), 5,82 (1H, s), 7,24 (1H, d, J= 6,8Hz), 7,65 (1H, br.s), 7,71 (1H, dd, J= 8,8, 1,4Hz), 7,81 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,52 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,62 (1H, t, J= 5,5Hz), 8,96 (2H, br.s), 12,91 (1H, s),

89: 0,71-0,75 (2H, m), 0,80-0,85 (2H, m), 2,02 (4H, s), 2,57-2,63 (1H, m), 3,53 (4H, br.s), 3,99 (3H, s), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,11 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,66 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,71 (1H, d, J= 8,7Hz), 7,82 (2H, d, J= 14,9Hz), 8,16 (1H, s), 8,54 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,63 (1H, br.s), 9,01 (2H, br.s), 12,81 (1H, br.s), 13,05 (1H, br.s),

90: 0,70-0,80 (2H, m), 0,77-0,88 (2H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,58 (1H, ddd, J= 3,2, 5,2, 8,3Hz), 3,52-3,94 (4H, m), 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 7,08 (1H, d, J= 9,4Hz), 7,17-7,24 (1H, m), 7,64-7,74 (2H, m), 7,77-7,90 (2H, m), 7,98-8,04 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,59 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,73 (1H, t, J= 5,9Hz), 9,18 (2H, s), 13,40 (1H, s), 13,82 (1H, s),

91: 0,72-0,84 (4H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 4,57 (2H,d, J= 5,7Hz), 5,22 (2H, s), 5,60 (2H,s), 7,167,24 (3H,m), 7,28 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,66-7,71 (2H, m), 7,74 (1H,s), 7,80 (1H, s), 8,20 (2H, d, J= 6,6Hz), 8,56 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,64 (1H, t, J= 5,8Hz), 9,12 (2H, br.s), 13,32 (1H,s),

92: 0,73-0,76 (2H, m), 0,77-0,82 (2H, m), 2,59 (1H, tt, J= 5,1, 8,3Hz), 4,59 (2H, d, J= 5,8Hz), 4,99 (2H, q, J= 9,1Hz), 5,24 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J= 0,7, 8,5Hz), 7,23 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,76 (3H, m), 7,81 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,16-8,25 (2H, m), 8,55 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,65 (1H, t, J= 5,9Hz), 9,09 (2H, s), 13,24 (1H, s),

93: 0,74-0,78 (2H, m), 0,80-0,86 (2H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 4,58 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,23 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J= 0,7, 8,5Hz), 7,09-7,14 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,38-7,45 (2H, m), 7,66 (1H, d, J= 7,2Hz), 7,70 (1H, dd, J= 1,7, 8,7Hz), 7,76 (1H, dd, J= 2,5, 8,5Hz), 7,80 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,12 (1H, dd, J= 0,8, 2,5Hz), 8,20 (1H, s), 8,54 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,62 (1H, t, J= 5,9Hz), 9,04 (2H, s, br), 13,13 (1H, s),

94: 0,75-0,77 (2H, m), 0,82-0,85 (2H, m), 1,33 (3H, t, J= 7,1Hz), 2,54-2,60 (1H, m), 4,38 (2H, q, J= 7,0Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,21 (2H, s), 7,23 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,65 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,69 (1H, q, J= 8,6Hz), 7,85 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,11 (1H, d, J= 2,0Hz), 8,16 (1H, s), 8,49 (1H, d, J= 8,7Hz), 8,58 (1H, t, J= 5,92Hz), 8,90 (2H, br. s), 12,89 (1H, s),

95: 0,76-0,77 (2H, m), 0,81-0,85 (2H, m), 1,,11 (6H, t, J= 6,97Hz), 2,55-2,61 (1H, m), 3,46 (4H, t, J= 7,0Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,85Hz), 5,11 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,22(1H, t, J= 6,92Hz), 7,29 (1H, s), 7,65-7,71 (2H, m), 7,81 (1H, d, J= 4,89Hz), 7,93 (1H, d, J= 1,52Hz), 8,15 (1H, s), 8,52 (1H, d, J= 8,64Hz), 8,61 (1H, t, J= 5,92Hz), 9,02 (2H, br. s), 13,08 (1H, s),

96: 0,74-0,79 (2H, m), 0,8-0,88 (2H, m), 1,11 (6H, t, J = 6,9Hz), 2,59 (1H, m), 3,55 (4H, d, J = 15,4Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,11 (2H, s, br), 6,5-7,1 (0,5, s, br), 7,22 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,54 (0,5H, s, br), 7,66 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,7, 8,6Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,7Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,17 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,63 (1H, t, J = 6,0Hz), 9,04 (2H, s, br), 13,12 (1H, s, br),

97: 0,75-0,77 (2H, m), 0,82-0,84 (2H, m), 1,85-1,88 (4H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 3,61 (4H, t, J= 6,6Hz), 4,58 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,12 (2H, s), 7,22 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,59-7,71 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,04 (1H, d, J= 1,9Hz), 8,19 (1H, s), 8,55 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,58 (1H, t, J= 5,7Hz), 9,10 (2H, br.s), 13,53 (1H, s),

98: 1,31 (3H, t, J = 7,0Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,56 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,05 (2H, s), 5,41 (2H, br.s), 6,80 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,0Hz), 7,60-7,71 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50-8,57 (2H, m), 9,01 (2H, s), 13,06 (1H, s),

99: 1,95-2,07 (4H, m), 3,52-3,58 (4H, m), 4,56 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,13 (2H, s), 7,11 (1H, d, J= 9,4Hz), 7,20 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,64-7,71 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J= 9,4, 2,1Hz), 8,02 (1H, d, J= 1,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,59 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,82 (1H, t, J= 6,0Hz), 9,19 (2H, brs), 13,41 (1H, s), 13,86 (1H, brs),

100: 1,94 (4H, m), 2,71 (6H, s), 3,38 (4H, m), 4,58 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,04 (2H, s), 6,57 (1H, s, br), 7,21 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,57 (1H, s, br), 7,63-7,71 (2H, m), 7,75-7,80 (1H, m), 8,00-8,08 (2H, m), 8,45 (1H, t, J= 6,0Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,95 (2H, s, br), 13,05 (1H, s, br),

101: 1,87-1,96 (4H, m), 2,50-2,66 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,30-3,43 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J =9,5, 8,5Hz), 3,97-4,07 (1H, m), 4,49 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,12 (2H, s), 6,43 (1H, d, J= 8,7Hz), 6,80 (2H, s), 6,86 (1H, d, J= 6,0Hz), 7,36 (1H, dd, J= 8,6, 1,7Hz), 7,47 (1H, dd, J= 8,7, 2,4Hz), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d, J= 5,8Hz), 8,10 (1H, d, J= 2,5Hz), 8,13 (1H, d, J= 8,6Hz), 8,17 (1H, s), 8,59 (1H, t, J = 6,0Hz),

105: 2,09 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,47 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,31 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 1,9, 3,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,7, 3,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 0,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 0,6 Hz), 8,59 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,6 Hz (1H, s),

106: 4,48 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,36 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,12-7,24 (3H, m), 7,267,37 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 2,5, 3,4Hz), 7,78-7,99 (4H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,30 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,62 (1H, t, J = 5,9Hz), 11,57 (1H, s),

107: 4,48 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,35 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,02 (1H, dt, J = 0,9, 8,3Hz), 7,06-7,15 (3H, m), 7,27-7,36 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 2,5, 3,4Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 0,8, 2,0 , 4,9Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,30 (1H, d, J = 0,8Hz), 8,62 (1H, t, J = 5,9Hz), 11,56 (1H, s),

108: 4,48 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,33 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J =1,9, 3,4Hz); 6,90 (2H, ddq, J = 1,2, 2,5, 4,6Hz), 6,99 (3H, dq, J = 1,3, 7,9Hz), 7,08-7,19 (1H, m), 7,28-7,47 (4H, m), 7,81-7,92 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,26 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,61 (1H, t, J = 5,9Hz), 11,57 (1H, s),

109: 4,47 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,23 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J =1,9, 3,4Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 7,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,44 (3H, m), 7,84-7,85 (1H, m), 7,87-7,91 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,25 (1H, s), 8,59 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,55 (1H, br. s),

110: 1,98 (3H, s), 2,36 (3H, s), 4,40 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,06 (1H, d, J= 0,9Hz), 6,90 (1H, dd, J= 8,2, 1,5Hz), 7,18 (3H, m), 7,23 (1H, s), 7,29-7,26 (3H, m), 7,53 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 0,7Hz), 8,70 (1H, t, J= 5,8Hz), 11,85 (1H, br s),

111: 1,98 (3H, s), 4,46 (2H, d, J= 5,9Hz), 5,22 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,19 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,30-7,27 (3H, m), 7,49 (1H, d, J= 8,6Hz), 7,54 (1H, s), 7,64 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,81 (1H, t, J=5,8Hz), 13,03 (1H, br s),

112: 1,98 (3H, s), 4,42 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,37-6,38 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J= 8,4, 1,6Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,27 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,31-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,42 (1H, d, J= 0,7Hz), 8,73 (1H, t, J= 5,8Hz), 11,05 (1H, br.s),

113: 4,67 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,03 (2H, s), 5,06 (2H,s), 5,40 (2H, s), 6,20-6,24 (1H,m), 6,39 (1H, d, J= 9,1Hz), 6,98 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,19 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,25-7,29 (3H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J= 6,7, 1,9Hz), 7,99 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,37 (1H, t, J= 5,8Hz), 13,06 (1H, s),

114: 1,90-1,93 (4H, m), 3,33-3,36 (4H, m), 4,45 (2H, d, J= 5,7Hz), 5,24 (2H, s), 6,40-6,44 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,6Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,7Hz), 8,16 (1H, d, J = 1,9Hz), 8,33 (1H, s), 8,73-8,74 (1H, m), 11,57 (1H, s),

115: 1,98 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,2Hz), 5,21 (2H, s), 5,60 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,15-7,24 (3H, m), 7,25-7,32 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 3,4Hz), 7,51 (1H, t, J = 0,9Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,1Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,0H), 8,61 (1H, s), 9,08 (1H, t, J = 6,2Hz), 11,54 (1H, s),

116: 1,98 (3H, t, J = 0,7Hz), 2,53 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,22 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,33 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,16-7,24 (3H, m), 7,28-7,34 (3H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,75 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,94 (1H, t, J = 6,0Hz), 11,36 (1H, s),

117: 1,98 (3H, t, J = 0,7Hz), 4,47 (2H, d, J = 5,8Hz), 5,20 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 1,9, 3,4Hz), 7,12-7,26 (5H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 3,4Hz), 7,51 (1H, t, J = 0,9Hz), 7,827,92 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,23 (1H, d, J = 0,7Hz), 8,57 (1H, t, J = 5,9Hz), 11,55 (1H, s),

118: 1,97 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,54 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 4,6Hz), 5,19 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 3,5, 1,9Hz), 7,12-7,24 (5H, m), 7,28 (1H, dd, J = 3,5, 2,4Hz), 7,50 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,97 (1H, t, J = 4,6Hz), 8,22 (1H, s), 11,32 (1H, s),

119: 2,03 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,56 (2H, d, J= 4,6Hz), 5,25 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,49-6,50 (1H, m), 7,22 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, t, J= 5,9Hz), 7,57(1H, s), 8,29 (1H, t, J= 4,5Hz), 8,42 (1H, s), 11,39 (1H, s),

120: 0,71-0,77 (2H, m), 0,79-0,84 (2H, m), 1,98 (3H,s), 2,55-2,67 (1H, m), 4,45 (2H, d, J= 5,7Hz), 5,17 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,40 (1H, d, J= 3,3Hz), 7,16 (4H, s), 7,22 (1H, s), 7,44 (1H, d, J= 3,3Hz), 7,51 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 1,3Hz), 8,36 (1H, t, J= 5,7Hz), 11,56 (1H, s),

121: 1,98 (3H,s), 4,55 (2H, d, J= 5,7Hz), 5,21 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,40-6,41 (1H, m), 7,19 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,23 (1H, s), 7,26 (2H, d, J= 8,0Hz), 7,45 (1H, t, J= 2,9Hz), 7,52 (1H, s), 7,85 (1H, d, J= 1,6Hz), 8,17 (1H, d, J= 1,9Hz), 8,40 (1H, s), 8,75 (1H, t, J= 5,6Hz), 11,57 (1H, s),

123: (1,98 (3H, s), 4,63 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,21 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,51 (1H, m), 6,90 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,03 (1H, dd, J= 8,0, 7,4Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,33-7,26 (4H, m), 7,53 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 0,6Hz), 8,74 (1H, t, J= 5,8Hz), 11,14 (1H, br s),

124: 1,98 (3H, s), 4,69 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,00 (1H, d, J= 7,0Hz), 7,18 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,23 (1H, s), 7,30-7,26 (3H, m), 7,44 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,54 (1H, s), 8,14 (1H, d, J= 0,6Hz), 8,43 (1H, s), 8,89 (1H, t, J= 5,9Hz), 13,11 (1H, br s),

125: 2,33 (3H, s), 4,66 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,54-6,55 (1H, m), 6,95 (1H, d, J= 4,8Hz), 7,20 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,23 (1H, s), 7,29 (2H, d, J= 8,2Hz), 7,44 (1H, t, J= 3,0Hz), 7,53 (1H, s), 8,15 (1H,d, J= 4,8Hz), 8,45 (1H, s), 8,88 (1H, t, J= 5,9Hz), 11,64 (1H, s),

126: 4,69 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,07 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, d, J= 8,9Hz), 7,00 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,26-7,30 (5H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,77 (1H, q, J= 6,6Hz), 8,14 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,89 (1H, t, J= 5,8Hz), 13,11 (1H, s),

127: 1,98 (3H, s), 4,69 (2H, d, J= 5,8Hz), 5,21 (2H,s), 5,38 (2H, s), 7,17-7,26 (5H, m), 7,33 (1H, dd, J= 8,9, 2,0Hz), 7,51-7,53 (2H, m), 7,84 (1H, d, J= 1,8Hz), 8,36 (1H, s), 8,87 (1H, t, J= 5,8Hz), 13,05 (1H, s),

128: 1,89-1,93 (4H,s), 3,35-3,42 (4H, m), 4,68 (2H, d, J= 5,88Hz), 5,24(2H, s), 6,42 (1H, s, br), 7,34(1H, dd, J= 1,96, 8,92Hz), 7,48 (2H, d, J = 6,80Hz ), 7,51 (1H, d, J = 8,92Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,80Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,2Hz), 8,28 (1H, d, J = 4,96Hz), 13,04 (1H, s),

129: 4,69 (2H, d, J = 5,84Hz), 5,06 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,20-6,23 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 9,04Hz), 7,27 (4H, s), 7,32-7,34 (1H, m),7,39-7,43 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,88Hz), 7,747,82 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,64Hz), 8,36 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 5,44Hz), 13,04 (1H, s),

Métodos biológicos

La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la calicreína plasmática puede determinarse mediante los siguientes ensayos biológicos:

Determinación de la CI50 para la calicreína plasmática

Se determinó la actividad inhibidora de la calicreína plasmática in vitro mediante métodos convencionales publicados (véase, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó calicreína plasmática humana (Protogen) a 37°C con el sustrato fluorogénico H-DPro-Phe-Arg-AFC y diversas concentraciones del compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio de la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de CI50 para el compuesto de ensayo.

Los datos obtenidos a partir de estos ensayos se muestran en la siguiente Tabla 13:

Tabla 13

Número de ejemplo: CI50 (cal. p. humana) nM

1: 54,7

2: 2110

3: 2690

6: 9460

7: 5,38

8: 3,72

9: 14,3

10: 2,4

11: 1,89

12: 2,58

13: 2,14

14: 4,62

15: 1,17

16: 0,74

(continúa)

17: 1190

18: 32,0

19: 994,0

20: 0,89

21: 6,46

22: 132

23: 0,33

24: 9,66

25: 7,31

26: 205

27: 128

28: 63,7

29: 620

30: 1470

31: 2,0

32: 2,4

33: 2,8

34: 142

35: 3,68

36: 2,16

37: 0,67

38: 1,27

39: 1,68

42: 4,85

44: 3,9

45: 3060

46: 803

47: 2030

48: 820

49: 186

50: 203

51: 576

52: 300

53: 16,8

54: 46,7

55: 79,2

56: 71,8

57: 14,9

58: 13,3

59: 5,84

60: 9,61

61: 18,1

62: 13,58

63: 12,3

64: 10,4

65: 14,9

66: 281

67: 108

68: 59,0

69: 32,3

70: 66,9

71: 63,6

72: 118

73: 22,6

74: 425

75: 98,3

76: 0,92

77: 85,4

78: 91,1

79: 2,29

80: 206

imagen75

(continúa) (continúa)

6: 9.460

7: >10.000

8: >10.000

9: >10.000

10: >10.000

11: 8.860

12: 6.060

13: 5.160

14: 5.970

15: 6.640

16: 5.730

17: >10.000

18: >10.000

19: >10.000

20: >10.000

21: >10.000

22: >10.000

23: >10.000

24: >4.000

25: 2.210

26: 4.730

27: 3.200

28: >10.000

29: >10.000

30: 5.750

31: >10.000

32: >10.000

33: >10.000

34: 18.170

35: >10.000

36: >40.000

37: 3.530

38: 7.840

39: 8.050

42: 9.050

44: 7.090

45: 18.570

46: 27.200

47: 15.750

48: 4.320

49: 8.090

50: >40.000

51: 11.720

52: >40.000

53: >10.000

54: 18.250

55: 3.810

56: >10.000

57: >10.000

58: 3.110

59: 4.000

60: 9.570

61: 7.660

62: >10.000

63: 5.700

64: 2.790

65: 960

66: >10.000

67: 8.880

68: 9.760

69: 4.740

70: 4.910

71: >10.000

72: >10.000

73: 1.570

74: 2.770

75: 1.300

76: >1.000

77: >10.000

78: >10.000

79: >10.000

80: 9.280

81: 8.970

82: 4.710

86: 8.790

87: 6.460

88: 9.630

89: 960

90: 4.700

91: >10.000

92: >10.000

93: >10.000

94: 2.000

95: 9.640

97: 3.010

98: 3.140

99: 3.460

105: >40.000

106: >40.000

107: 38.100

108: 20.630

109: >40.000

110: >10.000

111: 7.170

112: >10.000

113: 5.950

114: 1.210

115: >10.000

116: >10.000

117: >10.000

118: >40.000

119: >4.000

120: >10.000

121: >10.000

122: >10.000

123: >10.000

124: 7.230

125: >10.000

126: >10.000

127: >10.000

128: >10.000

129: >10.000

Los compuestos seleccionados se cribaron adicionalmente para determinar la actividad inhibidora contra las enzimas relacionadas plasmina, trombina, tripsina, Factor Xa y Factor XIIa. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) contra estas enzimas puede determinarse mediante los siguientes ensayos biológicos:

Determinación de la selectividad de la enzima

Se ensayaron las enzimas serín-proteasa humanas plasmina, trombina, tripsina, Factor Xa y Factor XIIa para determinar su actividad enzimática utilizando un sustrato fluorogénico adecuado. La actividad proteasa se midió monitorizando la acumulación de fluorescencia liberada a partir del sustrato durante 5 minutos. La velocidad lineal del aumento de la fluorescencia por minuto se expresó como porcentaje de actividad (%). La Km para la escisión de cada sustrato se determinó mediante transformación habitual de la ecuación de Michaelis-Menten. Los ensayos del compuesto inhibidor se realizaron a la concentración Km del sustrato y las actividades se calcularon como la concentración de inhibidor que daba el 50% de inhibición (CI50) de la actividad enzimática no inhibida (100%).

Los datos obtenidos a partir de estos ensayos se muestran en la siguiente Tabla 15:

Tabla 15 (Datos de selectividad)

Número de ejemplo: CI50 (nM)

Factor XIIa: Trombina Tripsina Plasmina

1: >10.000 >40.000 >40.000 >40.000

2: >10.000

6: >10.000

11: >10.000

12: >10.000

13: >10.000

14: >10.000

18: >10.000

22: >10.000

24: >1.000

28: >10.000

30: >10.000

33: >10.000

34: >40.000

35: >10.000

36: >10.000

37: >10.000

38: >10.000

39: >10.000

44: >10.000

45: >40.000

46: >40.000

47: >40.000

48: >40.000

49: >40.000

50: >40.000

51: >40.000

52: >40.000

54: >4.000

55: >10.000

56: >10.000

57: >10.000

59: >1.000

60: >10.000

61: >10.000

62: >10.000

63: >10.000

67: >10.000

68: >10.000

105: >40.000

106: >40.000

107: >40.000

108: >40.000

109: >40.000

110: >10.000

111: >10.000

112: >10.000

115: >10.000

116: >10.000

117: >10.000

118: >40.000

119: >4.000

120: >10.000

imagen76

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

(1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(4-pirazol-1-ilmetil-bencil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-ciano-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-carbamoil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(6-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(2-pirazol-1-ilmetil-tiazol-4-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-[2-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-tiazol-4-ilmetil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-{6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-3-ilmetil]-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-metoxi-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1Hpirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(4-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-fenoxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-ciclopropil-1-(6-dietilamino-5-fluoro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 1-(5-cloro-6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-ciclopropil-1H-pirazol4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-etoxi-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4carboxílico;

y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o

(b) seleccionado de entre:

(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-carboxílico; (4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (4,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol4-carboxílico; (1H-indol-5-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-indazol-4-ilmetil)-amida del ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico;

y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usos médicos.
15.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizarse en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, en el que la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática

(a)

está seleccionada de entre el deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y la hemorragia postoperatoria; o

(b)

es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.

97