LV11884B - Ciklosporīna orālās ārstnieciskās formas ar augstu biopieejamību - Google Patents

Description

LV 11884

Neue Zubereitungsformen des Cyclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfugbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A enthaltende flussige Zubereitungsformen zur oralen Applikation.

Cyclosporine sind neutrale zyklische Peptide, die mikrobiell hergestellt werden. VVichtigster Vertreter der Cyclosporine ist Cyclosporin A, das in der Transplantationsmedizin zur Unterdruckung der OrganabstoBung und bei der Knochenmarkstransplantation eingesetzt wird.

Cyclosporin A , seine mikrobiologische Herstellung sowie seine Isolierung und Reinigung bis zu einem amorphen, farblosen Pulver ist aus der DE-PS 24 55 859 an sich bekannt .

Zunehmend findet Cyclosporin A auch Eingang in die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie Psoriasis, Uveitis, nephrotisches Syndrom und andere.

Entzundungshemmende und antiparasitische Eigenschaften sind fur die Cyclosporine beschrieben.

Aufgrund des hydrophoben Charakters von Cyclosporin ist es schwierig pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, die zu einer hohen Bioverfugbarkeit des Wirkstoffes fuhren. Insbesondere zeigen die bekannten Darreichungsformen eine sehr breite inter- und intraindividuelle Variabilitāt der pharmakokinetischen . . Parameter. Bei gleicher Dosierung variiert der Cyclosporin-Blutspiegel von Patient zu Patient um bis zu 50 %. Selbst bei ein und dem selben Patienten schwankt die Resorbtion betrāchtlich. Die immunsuppressive Therapie ist jedoch auf ein sehr enges therapeutisches Fenster zvvischen dosisabhāngigen Nebenvvirkungen und AbstoSung des transplantierten Organ angewiesen.

Schlechte Bioverfugbarkeiten sind insbesondere auf die schlechte Loslichkeit des Ciclosporins bei der Mischung der Ciclosporine in Darreichungsformen mit VVasser zuruckzufuhren. -2-

Es hat daher nicht an āuBerst zahlreichen Versuchen gefehlt, diese galenischen Probleme zu losen.

Bekannte, kommerziell verfugbare Darreichungsformen setzen folglich komplizierte Systeme aus lipophilen und hydrophilen Losungsmitteln sowie losūngsvermittelnden Detergenzien ein, mit denen Cyclosporine in Losung gebracht vverden und in vvāBrigen Systemen in Losung gehalten werden sollen. Sie bestehen aus zumindest 4 Bestandteilen nāmlich Wirkstoff, pflanzliches 01, Ethanol und einem Tensid.

Aus US Patent 4,388,307 ist die Vervvendung von Oel und Ethanol als Trāgermedium in Verbindung mit Co-Losungsmitteln bekannt. In Anlehnung an dieses Patent enthalten handelsubliche Trinklosungen von Ciclosporin Olivenol, Ethanol und als oberflāchenaktiven Stoff Labrafil ®. Diese Rezeptur bringt jedoch Probleme mit sich. Ole und oberflāchenaktive Trāgerstoffe haben oft einen unangenehmen Geruch und/ oder Geschmack. AuBerdem neigen Ole mit ungesāttigten Fettsāuren zum ranzig werden.

Zum zvveiten ist in Rezepturen mit Olen ein relativ hoher Gehalt an Ethanol erforderlich. Dieser hohe Ethanolgehalt bereitet jedoch Schvvierigkeiten bei der Verabreichung der Prāparate an Kinder und bringt Lagerprobleme mit sich.

Bei der Abfullung in Kapseln muB zvvecks Verdunstungsschutz ein erhohter Aufvvand bei der Konfektionierung durch Verpackung in Aluminiumblister betrieben vverden.

Neuere Darreichungsformen gemāB Patent GB 2 222 770 beinhalten Losungsvvege durch die Erzeugung von Mikroemulsionen, Diese Systeme bestehen aus 4 bis 6 Komponenten, die ein kompliziertes System aus VVirkstoff, lipophiler, hydrophiler Phase und einem oberflāchenaktivem Stoff bilden. Systeme dieser Art beinhalten ein erhohtes Risiko der Kreuzreaktion sovvie das Risiko, daB einer der vervvendeten Stoffe vom Patienten nicht vertragen wird.

Aus der DE-PS 39 24 207 ist ein Verfahren zur Herstellung peroral applizierbarer stabiler vvāssriger Injektionslosungen zur intravenosen Verabreichung bekannt, vvonach a) 1 Gevvichtsteil Cyclosporin b) 8-13 Gevvichtsteile von 1 oder mehr Monoester einer bzw. von gesāttigten Hydroxyfettsāuren mit Polyethylenglykol und -3- LV 11884 c) 1-3 Gevvichtsteilen von 1 oder mehr 1-und /oder mehrvvertigen Alkoholen vermischt werden.

Oral anwendbare Arzneiformen sind in diesem Patent nicht hergestellt und untersucht worden. Wenn man versucht, diese Rezepturen mit Wasser zu verdūnnen kommt es zu Ausfāllungen des Cyclosporins und damit zu einer vvesentlichen Einschrānkung der Bioverfugbarkeit.

Aile kommerziell erhāltlichen Darreichungsformen enthalten olige, lipophile Bestandteile (Maisol, Kernol, Maisol-mono-di-tri-glyceride) und ein bzw. mehrere Detergenzien sowie ein- oder mehrvvertige Alkohole.

Aus der DE-OS 38 43 054 ist zu entnehmen, daB sich orthorhombisch kristalline Formen wie CY-A/X-II und vor aliem CY-A/X-III besonders gut zur Herstellung galenischer Formen eignen. Diese Formulierungen sollen Ciclosporin in stabiler und feinteiliger Form enthalten und/oder iiber eine bessere Stabilitāt verfugen oder gunstigere Freisetzungscharakteristiken aufvveisen. Bevorzugt kommen diese Formen zur topisch dermalen oder topisch opththalmischen Anvvendung. Das beschriebene Herstellungsverfahren fur die solvatfreie orthorhombische Kristallform unter Vervvendung von Ultraschall ist im technischen MaSstab schwer zu realisieren.

Gleichfalls wird dargestellt, da& Ciclosporin in amorpher Form vveniger gut fur die Herstellung von Darreichungsformen geeignet ist.

Die dargestellte Problematik vvurde dadurch erfindungsgemāS gelost, daB uberraschender weise festgestellt wurde, daB in Darreichungsformen des Ciclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher

Bioverfugbarkeit in Form von Trinklosung oder Kapseln enthaltend: a) 0,5 bis 2, bevorzugt 1 Gevvichtsteile von einem oder mehreren amorphe(n) Cyclosporin(en) als VVirkstoff b) 6 bis 9, bevorzugt 7,5 Gevvichtsteile ein oder mehrere Polyethylenglykol-Monoester von gesāttigten C 10 bis C22 Hydroxyfettsāuren, vorzugsvveise SOLUTOL® HS15 c) 1-3, bevorzugt 2 Gevvichtsteile ein oder mehrere ein- oder mehrvvertige Alkohole als Co-Losungsmittel vorzugsvveise Ethanol und Propylenglykol -4- die Loslichkeit des (der ) Cyclosporin(e)s insbesondere in Verdiinnungen mit Wasser bei Einhaltung dieser speziellen Mengenverhāltnisse vvesentlich erhoht ist.

Das war nicht normalerweise anzunehmen, da vergleichbare Darreichungsformen Polyethylenglyco!ester von Fettsāuren nur als zusātzlichen Losungsvermittler zwischen hydrophober und hydrophiler Phase einsetzen.

Es war daher um so uberraschender, daB eine derartige Rezeptur eine Bioāguivalenz zu kommerziellen Produkten (s.o.) zeigte.

Insbesondere war es nicht vorauszusehen, dalS eine so einfache Rezeptur ohne lipophile Komponente derartig hohe Bloverfugbarkeiten erreichen konnte.

Es vvurde ferner gefunden, daS gerade der Einsatz von amorphem Cyclosporin in einer oralen Applikationsform zu besonders guten Losungseigenschaften in Rezepturen mit einem Gehalt an Cyclosporin > 5 % fuhrt, die auch in Verdiinnungen mit Wasser als stabile, klare Losung erhalten bleiben.

Gegenstand der Erfindung sind daher orale Darreichungsformen, vvelche als Trinklosung oder abgefullt in Kapseln folgende Bestandteile in folgenden Mengenverhāltnissen enthalten: a) 0,5-2 Gevvichtsteile bevorzugt 1 Gevvichtsteil ein oder mehrere Cyclosporine, insbesondere Cyclosporin A oder G , vvelches in amorpher Form eingesetzt wird b) 6 - 9 Gewichtsteile, bevorzugt 7,5 Gevvichtsteile ein odere mehrere Polyethylenglycol-Monoester mit im Molekul gebundenen gesāttigten C10 bis C22 -Hydroxyfettsāureanteilen, insbesondere SOLUTOL ® HS 15 c) 1 bis 3 Gevvichtsteile, vorzugsvveise 2 Gevvichtsteile ein oder mehrere ein-oder mehrvvertige Alkohole als Co-Losungsmittel vorzugsvveise Ethanol und Propylenglykol.

Bei dem ebenfalls erfindungsgemāBen Herstellungsverfahren ist darauf zu achten, daB die Mengenverhāltnisse eingehalten vverden und daS das Cyclosporin unter stāndigem Ruhren bei Raumtemperatur zunāchst vollstāndig in Ethanol gelost vvird und anschlieSend ebenfalls unter stāndigem Ruhren und -5- LV 11884 auch bei Raumtemperatur die Zugabe von Propylenglykol und Solutol HS 15 erfolgt. Die nach diesem Verfahren hergestellten Losungen enthalten 100mg/ml VVirkstoff.

DieKonfektionierung als Trinklosung oder Kapseln erfolgt in bekannter Weise z. B. in Kapseln zu je 100mg, 50 mg oder 25 mg VVirkstoff.

Die Herstellung der erfindungsgemāSen Zusammensetzung wird in den nachfolgenden Beispielen nāher erlāutert :

Beispiel 1 100 g amorphes Cyclosporin A vverden unter Ruhren bei Raumtemperatur in 127 ml Ethanol gelost. AnschlieBend werden unter weiterem Ruhren bei Raumtemperatur 96 ml Propylengiykol zugegeben. Nach klarem Losen des Cyclosporin A vverden 750 g Solutol® HS 15 bei vveiterem Rūhren zugegeben. Es entsteht eine klare, viskose Losung mit einem Gehalt von 100 mg/ml Cyclosporin A.

Beispiel 2

Eine nach Beispiel 1 hergestellte Cyclosporin-A-Losung vvird im Verhāltnis 1 : 40 mit VVasser verdiinnt. Die erhaltene Losung bleibt uber mehrere Monate klar und stabil. -6- LV 11884

Patentanspruche 1. Neue Zubereitungsformen des Ciclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfugbarkeit in Form von Trinklosung oder Kapseln enthaltend: a) 0,5 bis 2, bevorzugt 1 Gewichtsteil ein oder mehrere amorphe(s) Cyclosporin(e) als VVirkstoff b) 6 bis 9, bevorzugt 7,5 Gevvichtsteile ein oder mehrere Polyethylenglykol-Monoester von gesāttigten C10 - C22 Hydroxyfettsāuren, vorzuqsweise SOLUTOL® HS 15 ("Polyethylen-600-Hydroxystearat") . c) 1-3, bevorzugt 2 Gevvichtsteile ein oder mehrere ein- oder mehrvvertige Alkohole ais Co-Losungsmittel vorzugsvveise Ethanol und Propylenglykol sovvie deren Herstellung. 2. Darreichungsform nach Anspruch 1, vvorin als Wirkstoff Cyclosporin A oder Cyclosporin G in amorpher Form eingesetzt vverden. 3. Verfahren zur Herstellung der neuen Zubereitungsformen des Ciclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfugbarkeit in Form von Trinklosung oder Kapseln nach Anspruch 1 oder 2 in dem zunāchst unter Ruhren bei Raumtemperatur a) 100 g amorphes Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A in 127 ml Ethanol gelost vverden b) ebenfalls unter Ruhren und bei Raumtemperatur die Zugabe von 96 ml Propylenglykol erfolgt und abschlieBend ebenfalls unter Ruhren bei Raumtempertur c) 750 g Solutol® ("Polyethylen-600-Hydroxystearat") HS 15 zugefūgt vverden, vvobei eine klare, viskose Losung des Cyclosporin A entsteht, die in an sich bekannter Weise als Trinklosung oder Kapseln abgefūllt wird.

Claims (3)

1 LV 11884 Izgudrojuma formula 1. Ciklosporīna orālās ārstnieciskās formas ar augstu biopieejamlbu dzerama šķīduma vai kapsulu veidā, kas satur: a) 0,5 - 2, optimāli 1 masas daļu aktīvās vielas - vienu vai vairākus ciklosporīnus; b) 6 - 9, optimāli 7.5 masas daļas vienu vai vairākus polietilēnglikola monoesterus ar piesātinātām oksi-Cio-22taukskābēm, vēlams SOLUTOL® HS 15 jeb polietilēnglikola-600 oksistearātu; c) 1 - 3, optimāli 2 masas daļas viena vai vairāku spirtu vai poliolu kā papildus šķīdinātājus, vēlams etanolu vai propilēnglikolu.

2. Ārstnieciskā forma pēc 1. punkta, kurā kā aktīvā viela tiek izmantota ciklosporīna A vai ciklosporīna G amorfā forma.

3. Paņēmiens ciklosporīna orālo ārstniecisko formu ar augstu biopieejamlbu dzerama šķīduma vai kapsulu veidā pēc 1. vai 2. punkta iegūšanai, kas paredz istabas temperatūrā maisot: a) 127 ml etanola izšķīdināt 100g amorfā ciklosporīna, vislabāk ciklosporīna A; b) maisot pievienot 96 ml propilēnglikola; c) pievienot 750 g SOLUTOL® HS 15 jeb polietilēnglikola-600 oksistearāta, iegūstot dzidru viskozu ciklosporīna A šķīdumu, kuru ar zināmu paņēmienu iepilda pudelēs kā šķīdumu dzeršanai vai iesaiņo kapsulās.