[go: up one dir, main page]

BG62955B1 - Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност и метод за получаванетоим - Google Patents

Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност и метод за получаванетоим Download PDF

Info

Publication number
BG62955B1
BG62955B1 BG101117A BG10111797A BG62955B1 BG 62955 B1 BG62955 B1 BG 62955B1 BG 101117 A BG101117 A BG 101117A BG 10111797 A BG10111797 A BG 10111797A BG 62955 B1 BG62955 B1 BG 62955B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclosporin
solution
preparation
parts
ethanol
Prior art date
Application number
BG101117A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101117A (bg
Inventor
Matthias Olbrich
Heinrich Poetter
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BG101117A publication Critical patent/BG101117A/bg
Publication of BG62955B1 publication Critical patent/BG62955B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Лекарствените форми на циклоспорин със състав, който не е сложен, и с висока биоактивност за оралноприлагане съдържат 0,5-2 тегл. части от един или повече циклоспорини, за предпочитане циклоспорин Аи/или циклоспорин G, 6-9 тегл. части от един или повече полиетиленгликолови естери на наситени С10-С22 хидроксимаслени киселини, по-специално SOLUTOLRHS 15, и 1-3 тегл. части един или повече моновалентни или поливалентни алкохоли, за предпочитане етанол и пропиленгликол. Лекарствената форма се получава първоначално чрез разтваряне на аморфния циклоспорин в етанол и прибавяне при разбъркване на пропиленгликол и SOLUTOLR дополучаване на прозрачен вискозен разтвор, който се опакова в капсули или се използва във вид на разтвор за орално приложение.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови течни лекарствени форми на циклоспорин, за орално прилагане, по-специално на циклоспорин А, с несложен състав и висока биоактивност и до метод за получаването им.
Предшестващо състояние на техниката
Циклоспорините са неутрални циклични пептиди, които се получават по микробиологичен път. Важен представител на циклоспорините е циклоспорин А, който се използва в трансплантационната медицина за подтискане отхвърлянето на органите и при присаждането на костен мозък.
Циклоспорин А, получаването му по микробиологичен път, както и изолирането и пречистването му до аморфен, безцветен прах са известни от DE-PS 2455859.
Циклоспоринът намира приложение при лечението на автоимунни заболявания, като псориазис, увеит, нефрозен синдром и други.
Описани са противовъзпалителни и антипаразитни свойства на циклоспорина.
Поради хидрофобния характер на циклоспорина е трудно да се получат лекарствени форми, които имат висока биоактивност на активната съставка. По-специално, познатите форми за прилагане показват твърде широка индивидуална променливост на фармакокинетичните параметри. При еднаква дозировка, съдържанието на циклоспорин в кръвта варира при различните пациенти до 50%. Дори при един и същ пациент резорбцията варира значително. Все пак имунодепресивната терапия е ограничена в много тесни терапевтични граници между зависимите от дозировката странични ефекти и отхвърлянето на присадения орган.
Слабата биоактивност се дължи най-вече на слабата разтворимост на циклоспорина при смесване на циклоспорините с вода за получаване на формите за прилагане.
Поради тази причина са проведени голям брой опити за решаването на този фармакологичен проблем.
Познатите, търговско достъпни форми за прилагане съдържат, следователно сложни системи от липофилни и хидрофилни разтворители, както и повърхностно активни съставки като съразтворители, с които циклоспорините се привеждат в разтвор и с помощта на които водните системи остават под формата на разтвор. Те се състоят от минимум 4 съставки, а именно активна съставка, растително масло, етанол и повърхностно активен агент.
Известно е от US 4388307 използването на масло и етанол като носеща среда в комбинация със съразтворителите. Следвайки този патент, обичайните търговски разтвори за орално прилагане на циклоспорин съдържат маслинено масло, етанол и Лабрафил (Labrafil®) като повърхностно активен агент. Но този състав има и много недостатъци. Маслата и повърхностно активните носители често притежават неприятен мириз и/ или вкус. Освен това маслата, съдържащи ненаситени маслени киселини са склонни да гранясват.
Второ, съставите с масла изискват относително високо съдържание на етанол. Но това високо алкохолно съдържание затруднява прилагането на препаратите и съхранението им при деца.
При пълненето в капсули, с цел защита от изпарение, трябва да се вложат допълнителни средства при крайната обработка, като се опаковат в алуминиеви блистери.
Нови форми за прилагане съгласно GB 2222770 използват като решение на проблема създаването на микроемулсии. Тези системи се състоят от 4 до 6 компонента, които изграждат сложна система от активна съставка, лиофилна и хидрофилна фаза и повърхностно активен агент. Системи от този вид съдържат повишена опасност от възникването на кръстосани реакции, както и риска, че някой от използваните елементи ще бъде противопоказен за пациента.
От DE-PS 3924207 е известен метод за получаване на стабилни перорално приложими водни разтвори за венозно инжектиране, при което се смесват:
а) 1 тегл. част циклоспорин;
б) 8-13 тегл. части от 1 или повече моноестери на една, респ. на повече наситени хидроксимаслени киселини с полиетиленгликол и
в) 1-3 тегл. части от 1 или повече монои/или поливалентни алкохоли.
В DE-PS 3924207 не са получени и изследвани орално приложими лекарствени форми. Когато се направи опит тези състави да се разредят f
c вода, се стига до утаяване на циклоспорина и оттук - до значително ограничение на биоактивността.
Всички търговско достъпни лекарствени форми съдържат маслени, липофилни съставки (царевично масло, слънчогледово масло, моно-, ди- и триглицериди на царевично масло) и един или повече повърхностно активни агенти, както и моно- или поливалентни алкохоли.
От DE-OS 3843054 може да се извади заключение, че оргоромбичните кристални форми, като CY-A/X-II и преди всичко CY-A/X-II са особено подходящи за получаването на лекарствени форми. Тези състави трябва да съдържат циклоспорина в стабилна и финораздробена форма и/или да покажат по-добра стабилност и по-благоприятни характеристики по отношение на освобождаване на активната съставка. Особено предпочетени са формите за локално кожно и очно прилагане. Описаният метод за получаване на свободна от солват орторомбична кристална форма с използването на ултразвук е труден за реализиране промишлено.
Същевременно е установено, че циклоспорина в аморфна форма е по-малко подходящ за получаване на форми за прилагане.
Техническа същност на изобретението
Споменатите проблеми са решени съгласно изобретението, като е установено, че във формите за орално прилагане на циклоспорина с несложен състав и висока биоактивност, под формата на течен разтвор или капсули, съдържащи:
а) 0,5 до 2, за предпочитане 1 тегл.ч. от един или повече аморфни циклоспорини като активна съставка;
б) 6 до 9, за предпочитане 7,5 тегл.ч. от един или повече палиетиленгликолови моноестери на наситени С10 до С22 хидроксилни мастни киселини, за предпочитане SOLUTOL® HS 15;
в) 1-3, за предпочитане 2 тегл.ч. един или повече моно- или поливалентни алкохоли като съразтворители, за предпочитане етанол и пропиленгликол.
Повишава се значително разтворимостта на циклоспорина (циклоспорините), особено при разреждания с вода, съблюдавайки тези специфични количествени съотношения.
Тези резултати не бяха очаквани, тъй като при подобни форми за прилагане, полиетиленгликоловият естер на мастните киселини се използва само като допълнителен съразтворител между хидрофобната и хидрофилна фаза.
Такъв състав показа биоеквивалентност, както и при търговските продукти (вж. по-горе).
По-специално, не можеше да се предвиди, че при такъв несложен фармацевтичен състав, без липофилни съставки може да се постигне такава висока биоактивност.
Освен това бе установено, че използването на аморфен циклоспорин в лекарствена форма за орално прилагане показва особено добра разтворимост при фармацевтични състави със съдържание на циклоспорин по-високо от 5%, които и при разреждания с вода остават стабилни, проз15 рачни разтвори.
Следователно, цел на изобретението са орални лекарствени форми, които, под формата на течни разтвори за пиене или запълнени капсули, съдържат следните съставки при следните 20 количествени съотношения:
а) 0,5-2 тегл.ч., за предпочитане 1 тегл.ч. един или повече циклоспорин, по-специално циклоспорин А или G, който е използван в аморфна форма;
б) 6-9 тегл.ч., за предпочитане 7,5 тегл.ч.
един или повече полиетиленгликалови моноестери със свързани в молекулата с части на наситени С10 до С22 хидроксимастни киселини, по-специално SOLUTOL® HS 15;
в) 1 до 3 тегл.ч., за предпочитане 2 тегл.ч.
от един или повече моно- или поливалентни алкохоли като съразтворители, за предпочитане етанол и пропиленгликол.
По метода съгласно изобретението трябва да се съблюдава поддържане на тегловните съотношения и циклоспоринът първоначално да се разтваря напълно в етанол при постоянно разбъркване при стайна температура, и след това, също при постоянно разбъркване и при стайна температура, се прибавят пропиленгликала и SOLUTOL® HS 15. Получените по този метод разтвори съдържат 100 mg/ml активна съставка.
Приготвянето на лекарствената форма във вид на разтвор за пиене или капсули се извършва 45 по познатия начин, например в капсули, съдържащи по 100 mg, 50 mg или 25 mg активна съставка.
Примери за изпълнение на изобретението 50
Пример 1. 100 g аморфен циклоспорин А се разтварят при постоянно разбъркване и стайна температура в 127 ml етанол. След това, без да се прекъсва разбъркването и при стайна температура се прибавят 96 ml пропиленгликол. Към прозрачния разтвор на циклоспорин А се прибавят 750 g SOLUTOL® HS 15 при продължаващо раз- 5 бьркване. Получава се прозрачен, вискозен разтвор, съдържащ 100 mg/ml циклоспорин А.
Пример 2. Разтвор на циклоспорин А, получен съгласно пример 1 се разрежда с вода в съотношение 1:40. Полученият разтвор остава 10 прозрачен и стабилен в продължение на няколко месеца.

Claims (3)

1. Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност във вид на разтвор или капсули, характеризиращи се с това, че съдържат:
а) 0,5-2, за предпочитане 1 тегл.ч. един 20 или повече циклоспорини, по-специално циклоспорин А или G, който е използван в аморфна форма;
б) 6-9, за предпочитане 7,5 тегл.ч. един или повече полиетиленгликолови моноестери със 25 свързани в молекулата части на наситени С10 до Са-хидроксилни мастни киселини, по-специално SOLUTOL® HS 15;
в) 1 до 3, за предпочитане 2 тегл.ч. от елин или повече моно- или поливалентни алкохоли като съразтворители, за предпочитане етанол и пропиленгликол, както и тяхното получаване.
2. Лекарствена форма съгласно претенция 1. в която като активна съставка е използван циклоспорин А или циклоспорин G в аморфна форма.
3. Метод за получаване на нови лекарствени форми на циклоспорина за орално прилагане с висока биоактивност под формата на разтвор или в капсули съгласно претенция 1 и 2. характеризиращ се с това, че първоначално, при разбъркване и при стайна температура:
а) се разтварят 100 g аморфен циклоспорин, по-специално циклоспорин А в 127 ml етанол;
б) също така при разбъркване и при стайна температура се извършва прибавянето на 96 ml пропиленгликол и накрая, също така при разбъркване и при стайна температура;
в) се прибавят 750 g SOLUTOL® HS 15, при което се получава прозрачен, вискозен разтвор на циклоспорин А, който по познатите методи се превръща в разтвор за поглъщане или се напълва в капсули.
BG101117A 1994-11-03 1997-01-06 Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност и метод за получаванетоим BG62955B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4438861 1994-11-03
PCT/DE1995/000951 WO1996014079A1 (de) 1994-11-03 1995-07-19 Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101117A BG101117A (bg) 1997-08-29
BG62955B1 true BG62955B1 (bg) 2000-12-29

Family

ID=6532126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101117A BG62955B1 (bg) 1994-11-03 1997-01-06 Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност и метод за получаванетоим

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6486124B2 (bg)
EP (1) EP0789580B1 (bg)
JP (1) JP3833248B2 (bg)
KR (1) KR970704464A (bg)
CN (1) CN1121238C (bg)
AT (1) ATE218359T1 (bg)
AU (1) AU715165B2 (bg)
BG (1) BG62955B1 (bg)
BR (1) BR9509550A (bg)
CA (1) CA2231404C (bg)
CZ (1) CZ287806B6 (bg)
DE (2) DE59510233D1 (bg)
DK (1) DK0789580T3 (bg)
EE (1) EE03425B1 (bg)
ES (1) ES2177652T3 (bg)
FI (1) FI118722B (bg)
HU (1) HUT77283A (bg)
LT (1) LT4306B (bg)
LV (1) LV11884B (bg)
NO (1) NO970741L (bg)
PL (1) PL183579B1 (bg)
PT (1) PT789580E (bg)
RU (1) RU2158601C2 (bg)
SK (1) SK164796A3 (bg)
TR (1) TR199501361A2 (bg)
TW (1) TW492876B (bg)
WO (1) WO1996014079A1 (bg)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2177652T3 (es) 1994-11-03 2002-12-16 Novartis Ag Nuevas formas de preparacion de ciclosporina para la aplicacion oral con composicion simple y alta biodisponibilidad, y procedimiento para su obtencion.
ATE263550T1 (de) * 1995-08-25 2004-04-15 Sangstat Medical Corp Orale cyclosporinformulierungen
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
DE19544507B4 (de) 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
AU762247B2 (en) * 1997-01-30 2003-06-19 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
RU2211047C2 (ru) 1997-01-30 2003-08-27 Новартис Аг Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел
DE19821951A1 (de) * 1998-05-15 1999-11-18 Basf Ag Cyclosporin-Zubereitungen
AUPP627498A0 (en) 1998-10-02 1998-10-22 University Of Queensland, The Novel peptides - i
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
US6506742B2 (en) 1999-12-13 2003-01-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Soluble contraceptive liquid formulation
EP1578787B1 (en) 2002-12-02 2012-11-14 Xenome Ltd Novel chi-conotoxin peptides (-ii)
JP4565087B2 (ja) 2002-12-02 2010-10-20 ゼノム リミティッド 新規なχ−コノトキシン・ペプチド（−Ｉ）
SE0301119D0 (sv) * 2003-04-14 2003-04-14 Astrazeneca Ab New non-ionic surfactants for solubilizing poorly soluble molecules
WO2005016312A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Nobex Corporation Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
US7151085B2 (en) * 2004-11-15 2006-12-19 Allergan, Inc. Therapeutic methods using cyclosporine components
AU2006235478B2 (en) 2005-04-12 2011-07-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine
US7288520B2 (en) 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) * 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) * 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
DK2779994T3 (da) * 2011-11-15 2020-05-18 Allergan Inc Suspensioner af cyclosporin a form 2
WO2013074608A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Allergan, Inc. Cyclosporine a form 2 and method of making same

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
GB1171125A (en) 1966-06-08 1969-11-19 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to Injectable Preparations
US3813345A (en) 1971-08-05 1974-05-28 Vanguard Chem Co Inc Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds
US3954967A (en) 1971-08-05 1976-05-04 Vanguard Chemical Company, Inc. Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds
DE2455859C2 (de) 1973-12-06 1983-12-15 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Das Antibiotikum Cyclosporin A (S 7481/F-1), seine Herstellung und Verwendung
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4117118A (en) 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4146499A (en) 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS53107408A (en) 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH636013A5 (en) 1978-03-07 1983-05-13 Sandoz Ag More readily absorbable pharmaceutical composition
CH641356A5 (en) 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
AU558155B2 (en) 1982-02-01 1987-01-22 Sandoz Ltd. Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d
DE3225706C2 (de) 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
DE3235612A1 (de) 1982-09-25 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikroemulsionen
DE3237814A1 (de) 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3315805A1 (de) 1983-04-30 1984-11-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffzubereitungen
JPS6061535A (ja) 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
FR2553661B1 (fr) 1983-10-19 1985-12-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
EP0365044A3 (en) 1984-08-02 1990-08-22 Sandoz Ag Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine
CH662944A5 (it) 1984-10-18 1987-11-13 Pier Luigi Prof Dr Luisi Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione.
JPS61280435A (ja) 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
JPS61249918A (ja) 1985-04-26 1986-11-07 Yutaka Mizushima 点眼剤
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US5023271A (en) 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4797272A (en) 1985-11-15 1989-01-10 Eli Lilly And Company Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses
SE457693B (sv) 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
EP0256856A3 (en) 1986-08-14 1989-01-11 Synthetic Blood Corporation A parenterally administrable composition
DE3629386A1 (de) 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3707711A1 (de) 1987-03-11 1988-09-22 Hoechst Ag Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1301642C (en) 1987-03-30 1992-05-26 Howard Bernard Dawson Chemical formulations
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
ATE95193T1 (de) 1987-06-17 1993-10-15 Sandoz Ag Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
US4835002A (en) 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
HU205010B (en) 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
IL88076A (en) 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
US4914188A (en) 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU203564B (en) 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
EP0327280B1 (en) 1988-01-29 1992-03-18 Sankyo Company Limited Cyclosporin compositions
CH679119A5 (bg) 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
GB2222770B (en) 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
EP0361928B1 (en) 1988-09-29 1994-04-27 Shiseido Company Limited Emulsified composition
CH679210A5 (bg) 1988-10-26 1992-01-15 Sandoz Ag
AU5157590A (en) 1989-02-06 1990-08-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
GB2230440B (en) 1989-02-09 1993-05-19 Sandoz Ltd Novel cyclosporin galenic forms
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5177110A (en) 1989-10-27 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Injectable parasiticidal composition
HU207222B (en) 1990-02-15 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing eyedrops containing primycin
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
HU208491B (en) 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
EP0589843B1 (en) 1992-09-25 2001-11-28 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
IL111003A0 (en) 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
DE59409088D1 (de) 1994-10-04 2000-02-24 Lohmann Rudolf Lomapharm Lösungen von Anthrachinonen zur parenteralen Applikation
ES2177652T3 (es) 1994-11-03 2002-12-16 Novartis Ag Nuevas formas de preparacion de ciclosporina para la aplicacion oral con composicion simple y alta biodisponibilidad, y procedimiento para su obtencion.

Also Published As

Publication number Publication date
EE03425B1 (et) 2001-06-15
AU2975195A (en) 1996-05-31
CA2231404C (en) 2009-02-17
US6486124B2 (en) 2002-11-26
LV11884B (lv) 1998-03-20
TR199501361A2 (tr) 1996-06-21
RU2158601C2 (ru) 2000-11-10
CZ287806B6 (en) 2001-02-14
HUT77283A (hu) 1998-03-30
JPH10508306A (ja) 1998-08-18
LT97002A (en) 1997-11-25
EE9700112A (et) 1997-12-15
FI970634A0 (fi) 1997-02-14
LT4306B (lt) 1998-03-25
AU715165B2 (en) 2000-01-20
CN1121238C (zh) 2003-09-17
DE59510233D1 (de) 2002-07-11
FI118722B (fi) 2008-02-29
BR9509550A (pt) 1997-09-16
BG101117A (bg) 1997-08-29
JP3833248B2 (ja) 2006-10-11
NO970741D0 (no) 1997-02-18
ATE218359T1 (de) 2002-06-15
PL318560A1 (en) 1997-06-23
CA2231404A1 (en) 1996-05-17
PT789580E (pt) 2002-09-30
PL183579B1 (pl) 2002-06-28
DE19539860A1 (de) 1996-05-09
NO970741L (no) 1997-02-18
EP0789580A1 (de) 1997-08-20
FI970634A (fi) 1997-02-14
CN1162265A (zh) 1997-10-15
WO1996014079A1 (de) 1996-05-17
SK164796A3 (en) 1997-06-04
KR970704464A (ko) 1997-09-06
DK0789580T3 (da) 2002-09-09
EP0789580B1 (de) 2002-06-05
TW492876B (en) 2002-07-01
LV11884A (lv) 1997-12-20
CZ361696A3 (en) 1997-07-16
US20020025927A1 (en) 2002-02-28
ES2177652T3 (es) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62955B1 (bg) Лекарствени форми на циклоспорин за орално прилагане с висока биоактивност и метод за получаванетоим
KR0167613B1 (ko) 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5639474A (en) Cyclosporin soft capsule composition
EP0650721B1 (en) Cyclosporin soft capsule
HUT73664A (en) Pharmaceutically acceptable improved compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug
HU223073B1 (hu) Ciklosporint tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására
KR980008239A (ko) 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
SE511398C2 (sv) Komposition innehållande cyklosporin och sackaros- eller raffinosmonolaurat
KR100471680B1 (ko) 사이클로스포린제제
FI94837B (fi) Vesiliukoisia monoestereitä käytettäväksi farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden kantajana ja farmaseuttisten apuaineiden liukoisuutta lisäävinä aineina
DE69822814T2 (de) Zusammensetzung enthaltend Cyclosporin in einem hydrophilen Träger
KR100308779B1 (ko) 사이클로스포린을함유한신규조성물
CA2255640A1 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporine and a carrier comprising at least an ester of alpha-glycerophosphoric acid
ZA200104828B (en) Cyclosporin solution.
KR100525234B1 (ko) 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
WO1997004795A2 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin or other peptide substances
MXPA97000019A (en) New formulations to prepare the cyclosporine for oral administration with a simple composition and high biodisponibility, and procedure for its manufacture
RU2207870C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента
CZ20012999A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy