RU2211047C2 - Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел - Google Patents
Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел Download PDFInfo
- Publication number
- RU2211047C2 RU2211047C2 RU99118508/14A RU99118508A RU2211047C2 RU 2211047 C2 RU2211047 C2 RU 2211047C2 RU 99118508/14 A RU99118508/14 A RU 99118508/14A RU 99118508 A RU99118508 A RU 99118508A RU 2211047 C2 RU2211047 C2 RU 2211047C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gelatin capsule
- hard
- coated
- coated gelatin
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 2-hydroxypropyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002014 Aerosil® 130 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000755529 Homo sapiens Transforming protein RhoA Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 102100022387 Transforming protein RhoA Human genes 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- BJXXCOMGRRCAGN-XPWSMXQVSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)COC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC BJXXCOMGRRCAGN-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000013008 thixotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция включает в качестве действующего вещества циклоспорин А, поверхностно-активное вещество и гидрофильную фазу. Поверхностно-активное вещество имеет значение гидрофильно-липофильного баланса, по меньшей мере, 10 и представляет собой продукт реакции природного или гидрогенизованного растительного масла и этиленгликоля. Гидрофильная фаза содержит полиэтиленгликоль и, по меньшей мере, один низший алканол. Алканол представляет собой этанол или пропиленгликоль. Каждый из указанных низших алканолов присутствует в количестве менее 12% по отношению к общей массе композиции. Композиция приспособлена для заполнения желатиновой капсулы с твердым покрытием. Композиции с циклоспорином имеют небольшой объем, являются стабильными при хранении в капсулах, что повышает удобство их применения для пациентов. Капсулы не становятся хрупкими. 16 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества циклоспорин А, также известный под названием циклоспорин (далее в настоящем описании называемый циклоспорином).
До настоящего времени лишь немногие фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин, были рекомендованы для продажи с целью применения для лечения людей. Так, в США разрешены только SANDIMMUNE и NEORAL (циклоспорин для микроэмульсий).
Эти композиции могут применяться в форме раствора для питья или в форме желатиновой капсулы с мягким покрытием. Такие желатиновые капсулы с мягким покрытием требуют специальной технологии изготовления.
Композиции по настоящему изобретению представляют собой содержащие циклоспорин композиции, которые удовлетворяют требованиям, необходимым для разрешения на применение в США или в других странах, и могут изготовляться в форме, которая может вводиться в виде желатиновой капсулы с твердым покрытием. Такие капсулы хорошо известны в данной области и могут быть изготовлены и заполнены общепринятым способом.
Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для орального применения, содержащая циклоспорин А в смеси с (I) поверхностно-активным веществом, имеющим значение гидрофильного-липофильного баланса (ГЛБ) по крайней мере 10, и необязательно (II) повышающий вязкость агент и/или (III) гидрофильную фазу, причем гидрофильная фаза представляет собой полиэтиленгликоль и/или (низш.)алканол, при условии, что любой (низш. )алканол присутствует в количестве менее 12%, предпочтительно менее 10 или 8% по отношению к общей массе композиции, причем эта композиция приспособлена для заполнения желатиновой капсулы с твердым покрытием и служит ее наполнителем и практически не содержит какого-либо дополнительного масла.
Предлагаемые композиции основаны на применении очень небольшого количества компонентов, например поверхностно-активного вещества (включая соответствующие побочные продукты, обычно образующиеся при его изготовлении), необязательно повышающего вязкость агента (загустителя) и при необходимости дополнительной гидрофильной фазы (в дополнение к той, которая присутствует в поверхностно-активном веществе), выбранной из полиэтиленгликоля и/или (низш. )алканола, причем (низш.)алканол присутствует в количестве менее 12%, например 8%, по отношению к массе композиции.
Недостаток предложенных ранее композиций на основе циклоспорина состоит в том, что они не были стабильными в желатиновых капсулах с твердым покрытием, например, в течение 2-3 лет, и обладали биологической доступностью или вариабельностью, аналогичными таковым SANDIMMUNE и NEORAL. Композиции по настоящему изобретению обладают очень высокой стабильностью. Капсулы не становятся хрупкими.
Предпочтительно композиция содержит небольшое количество других эксципиентов. Это дает преимущество в отношении уменьшения объема. Так, предпочтительно присутствует менее 5%, предпочтительно менее 2% или 1% липофильных фрагментов (масел), помимо тех, которые присутствуют в поверхностно-активном веществе, или гидрофильных фрагментов, например алканолов, таких как этанол или пропиленгликоль.
Композиции могут содержать полиэтиленгликоль. Он может являться составной частью поверхностно-активного вещества, например, если оно изготавливается путем полиэтоксилирования, или его можно добавлять отдельно. Количество этого компонента может составлять, например, от 1 до 40% состава композиции. Предпочтительно полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу, например, от 200 до 600 дальтон, находится в жидком состоянии при 37oС.
Циклоспорин может присутствовать в стандартной для препарата на основе циклоспорина дозируемой форме, например в количестве 25, 50 или 100 мг на дозируемую форму. Дозируемая форма представляет собой, например, желатиновую капсулу с твердым покрытием, известную в данной области.
В настоящем изобретении предложены новые галеновы препараты на основе циклоспорина, которые удовлетворяют необходимым требованиям или существенно уменьшают известные в данной области трудности, связанные с использованием циклоспорина в терапии. В частности, установлено, что композиции по изобретению пригодны для изготовления твердых, полутвердых и жидких композиций, содержащих циклоспорин в концентрации, достаточно высокой для применения путем общепринятого орального введения, и при этом достигается увеличенная эффективность, например, в отношении характеристик биологической доступности.
В частности, было установлено, что композиции по настоящему изобретению позволяют осуществлять эффективную дозировку циклоспорина наряду с повышением уровней поглощения/биологической доступности, а также с уменьшенной вариабельностью уровней поглощения/биологической доступности как в отношении каждого отдельного пациента, подвергающегося лечению циклоспорином, так и в отношении различных индивидуумов. При осуществлении настоящего изобретения могут быть получены дозируемые формы на основе циклоспорина, позволяющие при использовании различных доз достичь меньшей вариабельности получаемых уровней циклоспорина в крови/сыворотке у отдельных пациентов, а также между отдельными пациентами в группе. Таким образом, изобретение позволяет уменьшить уровни доз циклоспорина, необходимые для проведения эффективной терапии. Кроме того, оно позволяет осуществлять более точную стандартизацию и оптимизацию условий ежедневного применения доз отдельными пациентами, подвергающимися лечению циклоспорином, а также для групп пациентов, подвергающихся такому же лечению.
При более точной стандартизации величин доз и получаемых при их применении уровней лекарства в крови/крови-сыворотке у отдельных пациентов, а также доз и параметров реакции организма у пациентов в группе, требования к наблюдению могут быть снижены, что существенно уменьшает стоимость лечения.
Благодаря снижению требуемых дозировок и стандартизации достигаемых характеристик биологической доступности настоящее изобретение также позволяет уменьшить возможность возникновения нежелательных побочных действий, в частности нефротоксичной реакции, у пациентов, подвергающихся лечению циклоспорином.
Композиции по настоящему изобретению имеют небольшой объем, являются стабильными, что повышает удобство их применения для пациентов.
Поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой таковое, разрешенное для применения FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств), такое как поверхностно-активное вещество типа GRAS. Примеры таких поверхностно-активных веществ приведены ниже.
1.1. Полиэтоксилированное касторовое масло, например продукты взаимодействия натуральных или гидрогенизированных растительных масел и этиленгликоля, а именно, полиэтоксилированные натуральные или гидрогенизированные растительные масла, например полиэтоксилированные натуральные или гидрогенизированные касторовые масла. Такие продукты могут быть получены известным способом, например путем взаимодействия натурального или гидрогенизированного касторового масла или его фракций с этиленоксидом, например, в молярном соотношении приблизительно от 1:35 до приблизительно 1:60, с необязательным удалением из продукта свободных полиэтиленгликолевых компонентов, например согласно способам, описанным в DE-OS 1182388 и 1518819. Особенно пригодными являются различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под торговым названием Cremophor. Наиболее пригодными являются продукты Cremophor RH40, имеющий число омыления приблизительно 50-60, кислотное число <1, йодное число <1, содержание воды (по Фишеру) <2%, nD 60 приблизительно 1,453-1,457 и ГЛБ приблизительно 14-16; Cremophor RH60, имеющий число омыления приблизительно 40-50, кислотное число <1, йодное число <1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно 4,5-5,5%, nD 25 - приблизительно 1,453-1,457 и ГЛБ приблизительно 15-17; и Cremophor EL, имеющий молекулярную массу (метод паровой осмометрии) приблизительно 1630, число омыления приблизительно 65-70, кислотное число приблизительно 2, йодное число приблизительно 28-32 и nD 25 приблизительно 1,471 (ср. Fiedler в упомянутом месте (loco citato), стр. 326-327). В качестве таких веществ также пригодны для использования различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под торговым названием Nikkol, например Nikkol НСО-60. Продукт Nikkol HCO-60 представляет собой продукт взаимодействия гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, имеющий следующие характеристики: кислотное число приблизительно 0,3, число омыления приблизительно 47,4, гидроксильное число приблизительно 42,5, рН (5%) приблизительно 4,6, цвет по АРНА приблизительно 40, tпл приблизительно 36,0oС, точка замерзания приблизительно 32,4oС, содержание воды (%, KF) приблизительно 0,03.
Такие продукты содержат "гидрофильную часть", состоящую приблизительно из 70-90% полиэтоксилированных эфиров жирных кислот и глицерина, а также полиэтоксилированных жирных кислот, и гидрофильную часть полиэтиленгликоля и этоксилированного глицерина (см., например, Karl Muller, Tenside, год 3, 2-е издание, стр. 37-45).
Предпочтительным поверхностно-активным веществом является полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло Cremophor RH.
1.2. Эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (полисорбаты), например, получают сополимеризацией этиленоксида с эфирами жирных кислот и сорбита и его ангидридами, например, моно- и трилаурилового, пальмитилового, стеаринового и олеилового эфиров, например типа известных и поступающих в продажу под торговым названием Твин (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1300-1304), включая следующие продукты Твин:
20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],
40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],
60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],
80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],
65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],
85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат],
21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],
61 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмоностеарат] и
81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат].
20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],
40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],
60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],
80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],
65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],
85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат],
21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],
61 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмоностеарат] и
81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат].
Особенно предпочтительными продуктами из этого класса для использования в композициях по изобретению являются указанные выше продукты Твин 40 и Твин 80.
1.3. Полиэтоксилированные жирные кислоты, например, получаемые путем взаимодействия жирных кислот с этиленоксидом, например полиоксил(40)стеарат, например полиэтоксилированная стеариновая кислота известного типа, поступающая в продажу под торговым названием Myrj (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 834), а также известные Полиэтоксилированные жирные кислоты, поступающие в продажу под торговыми названиями Cetiol HE (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 284); особенно предпочтительным продуктом этого класса для применения в композициях по изобретению является продукт Myrj 52, имеющий D25 приблизительно 1,1, tпл приблизительно 40-44oС, ГЛБ приблизительно 16,9, кислотное число приблизительно 0-1 и число омыления приблизительно 25-35.
1.4. Полиэтоксилированные моноэфиры жирных кислот и глицерина, например эфиры лауриловой, стеариновой, олеиловой или изостеариновой кислоты, например эфиры, поступающие в продажу под названиями Tagat О или L.
1.5. Полиоксиэтиленовые моноэфиры насыщенных С10-С22жирных кислот, например, замещенной, например, гидроксизамещенной С18жирной кислоты; например, полиэтиленгликолевый (ПЭГ) эфир 12-гидроксиоктадекановой кислоты, например, где ПЭГ имеет молекулярную массу, например, приблизительно 600-900, например 660 Да, например, SOLUTOL H515, поставляемый фирмой BASF, Людвигсхафен, Германия.
1.6. Сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полоксамеры, например, известных типов, поступающих в продажу под торговыми названиями Pluronic и Emkalix (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 956-958). Особенно предпочтительным продуктом этого класса для использования в композициях по изобретению является продукт Pluronic F68 (полоксамер 188).
1.7. Пропиленгликолевые моно- и диэфиры жирных кислот, такие как пропиленгликольдикаприлат, пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольоксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольстеарат и т.д. (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1013 и далее). Особенно предпочтительным является пропиленгликолевый диэфир каприловой и каприновой кислот, известный и поступающий в продажу под торговым названием Migliol 840 (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 809). Migliol 840 имеет следующее содержание жирных кислот: С6 максимум приблизительно 3%, C8 приблизительно 65-80%, С10 приблизительно 15-30%, С12 максимум 3%. Кислотное число равно максимум 0,1, число омыления равно приблизительно 320-340, йодное число равно максимум 1.
Ниже приведены примеры ионогенных поверхностно-активных веществ:
2.1. Диоктилсукцинат, диоксилнатрийсульфосукцинат, ди[2-этилгексил] сукцинат или лаурилсульфат натрия.
2.1. Диоктилсукцинат, диоксилнатрийсульфосукцинат, ди[2-этилгексил] сукцинат или лаурилсульфат натрия.
2.2. Фосфолипиды, в частности лецитины (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 731-733). Лецитины, пригодные для применения в композициях по изобретению, включают, в частности, лецитины бобов сои.
2.3. Соли желчной кислоты, например соли щелочных металлов, например таурохолат натрия.
Примерами других липофильных поверхностно-активных веществ, пригодных для использования в качестве компонентов поверхностно-активного вещества, являются, например, следующие.
2.1. Продукты переэтерификации природных триглицеридов растительного масла и полиалкиленовые полиолы. Такие продукты переэтерификации известны в данной области и могут быть получены, например согласно общим методам, описанным в патенте US 3288824. Они включают продукты переэтерификации различных природных (например, негидрогенизированных) растительных масел, например кукурузного масла, пальмоядрового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла и пальмового масла и их смесей, с полиэтиленгликолями, в частности с полиэтиленгликолями, имеющими среднюю молекулярную массу от 200 до 800. Предпочтительными являются продукты, получаемые переэтерификацией 2 молярных частей триглицерида природного растительного масла с одной молярной частью полиэтиленгликоля (например, имеющего среднюю молекулярную массу от 200 до 800). Различные формы продуктов переэтерификации этого типа известны и поступают в продажу под торговым названием Labrafil [ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 707]. Особенно предпочтительными для применения в качестве компонентов композиций по изобретению являются следующие продукты: Labrafil М 1944 CS, продукт переэтерификации пальмоядрового масла и полиэтиленгликоля, имеющий кислотное число приблизительно 2, число омыления приблизительно 145-175 и йодное число приблизительно 60-90; Labrafil M 2130 CS, продукт переэтерификации С12-С18глицерида и полиэтиленгликоля, имеющий tпл приблизительно 35-40oС, кислотное число <2, число омыления приблизительно 185-200 и йодное число <3.
2.2. Моно-, ди- и моно/диглицериды, прежде всего продукты этерификации каприловой или каприновой кислоты с глицерином. Предпочтительными продуктами этого типа являются, например, продукты, включающие или состоящие в основном или практически из моно- и диглицеридов каприловой/каприновой кислоты, например, такие которые поступают в продажу под торговым названием Imwitor (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 645). Наиболее пригодным продуктом этого класса для применения в композициях по изобретению является продукт Imwitor 742, являющийся продуктом этерификации смеси, включающей приблизительно 60 мас. % каприловой кислоты и приблизительно 40 мас.% каприновой кислоты с глицерином. Imwitor 742 представляет собой желтоватую кристаллическую массу, переходящую в жидкое состояние приблизительно при 26oС, и имеет кислотное число максимум 2, йодное число максимум 1, число омыления приблизительно 235-275, процентное содержание моноглицеридов приблизительно 40-50%, процентное содержание свободного глицерина максимум 2%, tпл приблизительно 24-26oС, содержание неомыляемых продуктов максимум 0,3%, пероксидное число максимум 1.
2.3. Эфиры жирных кислот и сорбитана, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названием Спан, например, включающие сорбитанмонолаурат, -монопальмитат, -моностеарат, -тристеарат, -моноолеат и триолеат (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1139-1140).
2.4. Эфиры пентаэритрита и жирных кислот и простые эфиры пентаэритрита и полиалкиленгликоля, например пентаэритритдиолеат, -дистеарат, -монолаурат, -моностеарат и простой эфир пентаэритрита и полигликоля, а также эфиры пентаэритрита и жирных кислот (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 923-924).
2.5. Моноглицериды, например моноолеат глицерина, монопальмитат глицерина и моностеарат глицерина, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названиями Myvatex, Myvaplex и Myverol (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 836), и ацетилированные, например моно-и диацетилированные моноглицериды, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названием Myvacet (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 835).
2.6. Триацетат или (1,2,3)-триацетин глицерина (ср. Piedler в упомянутом месте, стр. 952).
2.7. Стерины и их производные, например холестерины и их производные, в частности фитостерины, например продукты, включающие ситостерин, кампестерин или стигмастерин, и их аддукты с этиленоксидом, например соевые стерины и их производные, такие как продукты, известные под торговым названием Generol (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 554 и 555), в частности продукты Generol 122, 122 Е5, 122 Е10 и 122 Е25.
Следует отметить, что поверхностно-активные вещества могут представлять собой сложные смеси, содержащие побочные продукты или непрореагировавшие исходные продукты, необходимые для их получения, а смеси, получаемые, например, путем полиоксиэтилирования, могут содержать другой побочный продукт, например полиэтиленгликоль.
Композиции по изобретению также могут содержать загуститель (также называемый агентом, повышающим вязкость).
Пригодными загустителями могут быть известные и применяемые в данной области вещества, например фармацевтически приемлемые полимерные материалы и неорганические загустители, которые способствуют быстрому заполнению композиций и препятствуют вытеканию, например тиксотропные агенты. Они также должны обладать свойством быстро растворяться (например, в течение 5 мин) в желудочных соках или воде или при значениях рН 1-2. Пример таких загустителей приведены ниже.
3.1. Водорастворимые полиэтоксилированные эфиры токоферола и янтарной кислоты (ТПГЯ), например, с числом полимеризации приблизительно 1000, например, поставляемые фирмой Eastman Fine Chemicals Kingsport, Техас, США.
3.2. Водорастворимые целлюлозы и производные целлюлозы, включая алкилцеллюлозы, например метил-, этил- и пропилцеллюлозы; гидроксиалкил-целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы; ацилированные целлюлозы, например ацетаты целлюлозы, ацетатфталаты целлюлозы, ацетатсукцинаты целлюлозы и фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы; соли указанных соединений, такие как натриевые соли карбоксиметилцеллюлозы. Примерами таких продуктов, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, являются известные продукты, поступающие в продажу под торговыми названиями Klucel и Methocel (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 688 и 790).
3.3. Водорастворимые поливинилпирролидоны, включая, например, поли-N-винилпирролидоны и сополимеры винилпирролидона, такие как сополимеры винилпирролидона и винилацетата, прежде всего имеющие низкую молекулярную массу. Примерами таких соединений, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, являются известные продукты, поступающие в продажу, например, под торговым названием Kollidon (или Povidon в США) (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 694 и 696), в частности продукты Kollidon 30 и 90.
3.4. Неорганические загустители в небольших количествах, такие как аттапульгит, бентонит и силикаты, включая гидрофильные продукты на основе двуокиси кремния, например алкилированные (например, метилированные) силикагели, в частности известные продукты на основе коллоидной двуокиси кремния, поступающие в продажу под торговым названием Aerosil [ср. Handbook of Pharmaceutical Excipients, в упомянутом месте, стр. 253 и 256], в частности продукты Aerosil 130, 200, 300, 380, О, ОХ 50, ТТ 600, МОХ 80, МОХ 170, LK 84 и метилированный Aerosil R 972.
Композиции могут также включать один или несколько других ингредиентов, например, в количестве от 0,1 до 5%, в частности антиоксиданты [например, аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ) и токоферолы, например α-токоферол (витамин Е)], корригенты и т.д. Особенно предпочтительно применение антиоксиданта, в частности токоферола.
Соотношение ингредиентов в композициях по изобретению, как очевидно, в значительной степени варьируется в зависимости от конкретного типа рассматриваемой композиции. Технологичные соотношения в любом конкретном случае, как правило, может определить специалист в данной области. Поэтому следует отметить, что все приведенные ниже номинальные соотношения и диапазоны относительных масс характеризуют только предпочтительные или отдельные варианты осуществления изобретения и не ограничивают объем изобретения.
а) Циклоспорин обычно присутствует в количестве от 5 до 30 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 25 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
б) Если в состав входит какой-либо полиэтиленгликоль, то он обычно присутствует в количестве приблизительно от 15 мас.% до приблизительно 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
в) Любой дополнительный эксципиент, отличный от поверхностно-активного вещества и используемый в качестве загустителя, предпочтительно присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
В состав описанных выше композиций дополнительно может входить загуститель, хотя, как указывалось ранее, обычно это является менее предпочтительным. Количество присутствующего загустителя может варьироваться, например, в зависимости от требуемой консистенции конечного продукта, например, в зависимости от того, должен ли он находиться в загустевшей текучей форме, например, для заполнения капсулы. Количество, как очевидно, также должно зависеть от природы выбранного загустителя. В целом компоненты (4) загустителя, если он имеется, присутствуют в количестве приблизительно до 25 мас.% в пересчете на общую массу композиции, более предпочтительно приблизительно до 15 или 20 мас.%, например, в количестве от 0,5 или 5 до 15 или 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
Композиции также могут включать дополнительные добавки или ингредиенты, например, описанные выше. В частности, они могут включать антиоксиданты, например, в количестве приблизительно до 0,5 или 1 мас.% в пересчете на общую массу композиции, и подсластители или корригенты, например, в количестве приблизительно до 2,5 или 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
В предпочтительном варианте другие эксципиенты отсутствуют. Поэтому объем может быть выдержан небольшим, и композицией могут быть заполнены капсулы размера 1, 2 или 3.
Было установлено, что композиции обладают особенно предпочтительными характеристиками при введении оральным путем, например, как в отношении консистенции, так и достигаемого высокого уровня биологической доступности, что продемонстрировано в стандартных опытах на людях или, например, на гончих собаках. В частности, было установлено, что в отличие от других галеновых систем, например от известных в данной области, такие композиции совместимы с поверхностно-активными веществами, например с солями желчной кислоты, присутствующими в желудочно-кишечном тракте. Иными словами, они полностью диспергируются в водных системах, включающих такие природные поверхностно-активные вещества, и поэтому способны образовывать микроэмульсионные системы in situ, которые являются стабильными и в которых не происходит осаждения или другого нарушения тонкой специфической структуры. Функциональная способность таких систем при оральном введении остается неизменной и/или не ухудшается вследствие соответственно присутствия или отсутствия солей желчной кислоты в любой конкретный момент времени или для любого конкретного индивидуума. Следовательно, такие композиции являются особенно предпочтительными согласно изобретению. Характеристики биологической доступности могут быть оценены в стандартных клинических опытах или на собаках с использованием стандартного радиоиммунного анализа на наличие циклоспоринов. В предпочтительном варианте капсулы имеют короткое Тmax. Предпочтительно, чтобы после разбавления водой композиции образовывали мицеллярные растворы, в которых можно обнаружить капельки, например, диаметром от 10 до 150 нм.
Описанные выше композиции предпочтительно следует заключать в оболочки желатиновых капсул с твердым покрытием, служащие в качестве стандартных дозируемых форм, предназначенных для орального введения. Если композиции находятся в виде стандартных дозируемых форм, каждая стандартная дозируемая форма предпочтительно содержит приблизительно от 5 или 10 до приблизительно 200 мг циклоспорина, более предпочтительно приблизительно от 15 или 25 до приблизительно 150 мг, например 25, 50 или 100 мг циклоспорина. Так, стандартные дозируемые формы по изобретению, пригодные для введения 1, 2 или 3 раза в день и до 5 раз в день (например, в зависимости от конкретной цели терапии, фазы терапии и т.д.), должны соответственно содержать, например, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг или приблизительно 100 мг циклоспорина на одну стандартную дозируемую форму.
Дополнительные подробности, касающиеся эксципиентов, приведены у Fiedler.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Пример 1
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 100 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
Пример 2
Композиция имеет тот же состав, что и в примере 1, но дополнительно содержит 10 мг ТПГЯ.
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 100 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
Пример 2
Композиция имеет тот же состав, что и в примере 1, но дополнительно содержит 10 мг ТПГЯ.
Каждая композиция имеет профиль биологической доступности для людей и собак, например, в отношении AUC, Тmax и Сmax, сходный с профилем NEORAL.
Желатиновые капсулы с твердым покрытием остаются стабильными в течение по крайней мере 2 лет и сохраняют очень хорошие характеристики.
Пример 3
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 50 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
1,2-пропиленгликоль или этанол - 8 мас.% в пересчете на общую массу всей композиции
Пример 4
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 50 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
ПЭГ 300 - 30 мас.% в пересчете на общую массу всей композициис
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 50 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
1,2-пропиленгликоль или этанол - 8 мас.% в пересчете на общую массу всей композиции
Пример 4
Желатиновые капсулы с твердым покрытием
Циклоспорин А - 50 мг
Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг
ПЭГ 300 - 30 мас.% в пересчете на общую массу всей композициис
Claims (17)
1. Желатиновая капсула с твердым покрытием, содержащая фармацевтическую композицию, которая включает: циклоспорин А, поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) по меньшей мере 10, содержащее продукт реакции природного или гидрогенизованного растительного масла и этиленгликоля, и гидрофильную фазу, содержащую полиэтиленгликоль и по меньшей мере один (низш. ) алканол, выбранный из этанола и пропиленгликоля, где каждый из низших алканолов присутствует в количестве менее 12% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
2. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 1, где поверхностно-активное вещество дополнительно включает эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана.
3. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 2, где поверхностно-активное вещество дополнительно включает эфир жирной кислоты и сорбитана.
4. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является этанол.
5. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является пропиленгликоль.
6. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является этанол и пропиленгликоль.
7. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, в которой циклоспорин присутствует в количестве от 5 до 30 мас. % в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
8. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль находится в жидком состоянии при нагревании до 37oС.
9. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от 200 до 600 дальтон.
10. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль присутствует в количестве от 1 до 40% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
11. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 8 или 9, где фармацевтическая композиция является полутвердой и циклоспорин растворен в ней.
12. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 8 или 9, где фармацевтическая композиция является жидкой и циклоспорин растворен в ней.
13. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтическая композиция при разбавлении водой образует мицеллярные растворы.
14. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 13, в которой мицеллярные растворы содержат капли размером от 10 до 150 нм.
15. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где каждый из присутствующих (низш. )алканолов присутствует в количестве от 8 до менее чем 10% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.
16. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, включающая менее чем 5% липофильной составляющей в отличие от той, что присутствует в поверхностно-активном веществе.
17. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, способная к образованию микроэмульсионных систем in situ.
Приоритет по пунктам:
30.01.1997 - по пп. 1-17;
07.02.1997 - по пп. 1-17 (уточнение их признаков).
30.01.1997 - по пп. 1-17;
07.02.1997 - по пп. 1-17 (уточнение их признаков).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9701881.6A GB9701881D0 (en) | 1997-01-30 | 1997-01-30 | Organic compounds |
| GB9701881.6 | 1997-01-30 | ||
| GBGB9702594.4A GB9702594D0 (en) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Organic compounds |
| GB9702594.4 | 1997-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99118508A RU99118508A (ru) | 2001-08-20 |
| RU2211047C2 true RU2211047C2 (ru) | 2003-08-27 |
Family
ID=26310891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99118508/14A RU2211047C2 (ru) | 1997-01-30 | 1998-01-28 | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6475519B1 (ru) |
| EP (2) | EP1331002A3 (ru) |
| JP (2) | JP2000516256A (ru) |
| KR (3) | KR20050084502A (ru) |
| CN (2) | CN1246058A (ru) |
| AT (1) | ATE275963T1 (ru) |
| AU (1) | AU737053B2 (ru) |
| BR (1) | BR9807528A (ru) |
| CA (1) | CA2278675A1 (ru) |
| CY (1) | CY2548B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ295207B6 (ru) |
| DE (3) | DE19882037T1 (ru) |
| ES (1) | ES2229473T3 (ru) |
| GB (2) | GB2335854B (ru) |
| HU (1) | HUP0001013A3 (ru) |
| ID (1) | ID26696A (ru) |
| IL (2) | IL130797A0 (ru) |
| NZ (1) | NZ336900A (ru) |
| PL (1) | PL190420B1 (ru) |
| PT (1) | PT988046E (ru) |
| RU (1) | RU2211047C2 (ru) |
| SG (1) | SG115386A1 (ru) |
| SK (1) | SK285019B6 (ru) |
| TR (1) | TR199901686T2 (ru) |
| WO (1) | WO1998033512A1 (ru) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| EP1331002A3 (en) * | 1997-01-30 | 2004-01-14 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| SI0969856T1 (en) * | 1997-03-12 | 2005-06-30 | Abbott Laboratories | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| DK0982035T3 (da) * | 1998-08-18 | 2004-06-28 | Panacea Biotec Ltd | Cyclosporinpræparater |
| US7026290B1 (en) | 1998-12-30 | 2006-04-11 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7919113B2 (en) | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| BRPI0212341B8 (pt) * | 2001-09-10 | 2021-05-25 | Janssen R&D Ireland | compostos intermediários de inibidores de protease de hiv e processo para preparação dos mesmos |
| RU2317067C2 (ru) | 2001-10-19 | 2008-02-20 | Изотехника Инк. | Микроэмульсионный предконцентрат аналога циклоспорина |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| US7101566B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-05 | Ethicon, Inc. | Polymer coated microparticles for sustained release |
| GB2391471B (en) * | 2002-08-02 | 2005-05-04 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| US7538084B2 (en) * | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| EP1660047B1 (en) | 2003-08-13 | 2013-11-27 | Biocon Limited | Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7498309B2 (en) * | 2003-11-29 | 2009-03-03 | Sangstat Medical Corporation | Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents |
| JP2005255677A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Nof Corp | シクロスポリン製剤 |
| US7378391B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7511013B2 (en) * | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| JP2008515886A (ja) * | 2004-10-06 | 2008-05-15 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキンおよびそれらの医用薬剤としての有用性 |
| BRPI0609071A2 (pt) | 2005-04-12 | 2010-11-16 | Elan Pharma Int Ltd | composicão estável de ciclosporina nanoparticulada, método para preparar uma ciclosporina nanoparticulada, uso da composição de ciclosporina nanoparticulada estável, e, composição de liberação controlada |
| US20060240051A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-10-26 | Singleton Andy H | Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| WO2008103712A2 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Bisco, Inc. | Polymerizable dental pulp healing, capping, and lining material and method for use |
| EP2164466A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Novo Nordisk A/S | Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier |
| US20090130198A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Innopharmax Inc. | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |
| RU2571857C2 (ru) | 2008-03-18 | 2015-12-20 | Ново Нордиск А/С | Стабилизированные по отношению к протеазам ацилированные аналоги инсулина |
| SA109300195B1 (ar) | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| EP2836508B1 (en) | 2012-04-11 | 2016-06-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin formulations |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| WO2016205423A2 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| DK3554534T3 (da) | 2016-12-16 | 2021-08-23 | Novo Nordisk As | Farmaceutisk sammensætning omfattende insulin |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2230440A (en) * | 1989-02-09 | 1990-10-24 | Sandoz Ltd | Cyclosporin compositions |
| RU2053764C1 (ru) * | 1991-07-19 | 1996-02-10 | Эгиш Дьедьсердьяр | Мягкая желатиновая капсула и способ ее получения |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE738604C (de) | 1935-07-09 | 1943-08-23 | Rudolf Degkwitz Dr | Verfahren zur Herstellung von Hydrosolen mit waehlbarer Gestalt und waehlbarer Groesse der kolloiden Teilchen |
| CH240789A (de) | 1942-01-28 | 1946-01-31 | Reichstein Tadeus Dr Professor | Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe. |
| GB616190A (en) | 1945-11-06 | 1949-01-18 | Procter & Gamble | Improvements in application of low temperature inter-esterification or alcoholysis to glycerides |
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
| US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
| US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| CH614931A5 (ru) | 1975-11-04 | 1979-12-28 | Sandoz Ag | |
| US4210581A (en) | 1975-11-04 | 1980-07-01 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| DE2819094A1 (de) | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| FI65914C (fi) | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US4571926A (en) | 1979-06-22 | 1986-02-25 | Pneumatic Scale Corporation | Apparatus for forming, filling and depositing filled bags into cartons |
| JPS6033429B2 (ja) | 1980-04-28 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| NZ199915A (en) | 1981-03-11 | 1985-07-12 | Unilever Plc | Treating edible oils to raise melting point thereof |
| FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| BE895724A (fr) | 1982-02-01 | 1983-07-28 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d |
| JPS58208215A (ja) | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Sato Seiyaku Kk | 脂溶性ビタミン配合油溶組成物 |
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
| DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
| US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0170623B1 (en) | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
| CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
| DE3444893A1 (de) | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern |
| JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
| JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
| JPS6224776A (ja) | 1985-07-25 | 1987-02-02 | Matsushita Electric Works Ltd | 画像デ−タの圧縮方式 |
| IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
| SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| EP0256856A3 (en) | 1986-08-14 | 1989-01-11 | Synthetic Blood Corporation | A parenterally administrable composition |
| DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
| US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| JP2577049B2 (ja) | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| DE3884470T2 (de) | 1987-06-17 | 1994-03-10 | Sandoz Ag | Cyclosporine und deren Benutzung als Arzneimittel. |
| GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
| US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
| IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
| US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
| CH679119A5 (ru) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US6007840A (en) | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US5338761A (en) | 1988-09-29 | 1994-08-16 | Shiseido Company Ltd. | Emulsified composition |
| BE1003578A4 (fr) | 1988-10-26 | 1992-04-28 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine. |
| JPH0738771B2 (ja) | 1989-01-17 | 1995-05-01 | 花王株式会社 | 液状食用油組成物 |
| AU5157590A (en) | 1989-02-06 | 1990-08-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| DD298351A5 (de) | 1989-11-06 | 1992-02-20 | Jenapharm Gmbh,De | Verfahren zur herstellung einer carrierabhaengigen arzneiform |
| AU6785490A (en) | 1989-12-18 | 1991-06-20 | Kraft General Foods, Inc. | Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof |
| HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| FR2683225B1 (fr) | 1991-10-31 | 1993-12-31 | Gattefosse Sa | Procede pour ameliorer une huile glycerolysee. |
| US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| JP3631490B2 (ja) | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
| PT589843E (pt) * | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
| ES2178653T3 (es) * | 1993-04-20 | 2003-01-01 | Novartis Ag | Nuevos preparados farmaceuticos para la administracion oral que contienen ciclosporina. |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| PT649651E (pt) | 1993-09-28 | 2001-03-30 | Scherer Gmbh R P | Preparacao de capsulas de gelatina macia |
| DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0697214A1 (en) * | 1994-07-19 | 1996-02-21 | Vestar, Inc. | Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulations |
| AU715165B2 (en) * | 1994-11-03 | 2000-01-20 | Novartis Ag | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them |
| KR0167613B1 (ko) * | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| EP0825849A1 (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-04 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
| US5827822A (en) | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| EP1331002A3 (en) * | 1997-01-30 | 2004-01-14 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| SI0969856T1 (en) | 1997-03-12 | 2005-06-30 | Abbott Laboratories | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| US6008191A (en) | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
1998
- 1998-01-28 EP EP03007982A patent/EP1331002A3/en not_active Withdrawn
- 1998-01-28 ES ES98904156T patent/ES2229473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 RU RU99118508/14A patent/RU2211047C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 CN CN98802163A patent/CN1246058A/zh active Pending
- 1998-01-28 TR TR1999/01686T patent/TR199901686T2/xx unknown
- 1998-01-28 CN CNA2005100666723A patent/CN1679917A/zh active Pending
- 1998-01-28 SK SK1020-99A patent/SK285019B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 CA CA002278675A patent/CA2278675A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-28 KR KR1020057012172A patent/KR20050084502A/ko not_active Ceased
- 1998-01-28 DE DE19882037T patent/DE19882037T1/de not_active Ceased
- 1998-01-28 WO PCT/EP1998/000453 patent/WO1998033512A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 SG SG200104053A patent/SG115386A1/en unknown
- 1998-01-28 JP JP10532524A patent/JP2000516256A/ja not_active Withdrawn
- 1998-01-28 US US09/284,391 patent/US6475519B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 HU HU0001013A patent/HUP0001013A3/hu unknown
- 1998-01-28 NZ NZ336900A patent/NZ336900A/en unknown
- 1998-01-28 KR KR1019997006094A patent/KR20000069900A/ko not_active Ceased
- 1998-01-28 KR KR10-2003-7005807A patent/KR20040004416A/ko not_active Ceased
- 1998-01-28 IL IL13079798A patent/IL130797A0/xx active IP Right Grant
- 1998-01-28 DE DE69826272T patent/DE69826272T2/de not_active Revoked
- 1998-01-28 PT PT98904156T patent/PT988046E/pt unknown
- 1998-01-28 PL PL98334850A patent/PL190420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 GB GB9917521A patent/GB2335854B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 AT AT98904156T patent/ATE275963T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 GB GB0024188A patent/GB2355195B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 DE DE29824679U patent/DE29824679U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 BR BR9807528-4A patent/BR9807528A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 EP EP98904156A patent/EP0988046B1/en not_active Revoked
- 1998-01-28 AU AU62141/98A patent/AU737053B2/en not_active Ceased
- 1998-01-28 CZ CZ19992663A patent/CZ295207B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 ID IDW990766A patent/ID26696A/id unknown
-
1999
- 1999-07-05 IL IL130797A patent/IL130797A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 US US09/992,584 patent/US6723339B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-18 US US10/781,069 patent/US20040161458A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-12 JP JP2005139910A patent/JP2005225897A/ja active Pending
-
2006
- 2006-02-13 CY CY0600002A patent/CY2548B1/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2230440A (en) * | 1989-02-09 | 1990-10-24 | Sandoz Ltd | Cyclosporin compositions |
| RU2053764C1 (ru) * | 1991-07-19 | 1996-02-10 | Эгиш Дьедьсердьяр | Мягкая желатиновая капсула и способ ее получения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2211047C2 (ru) | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел | |
| CA2132740C (en) | Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative | |
| RU2249461C2 (ru) | Включающие циклоспорин композиции, практически не содержащие масла | |
| JP5057610B2 (ja) | 自然分散性ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン組成物 | |
| JP2005513096A (ja) | シクロスポリン、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤を含んで成る医薬組成物 | |
| AU762247B2 (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A | |
| MXPA99006916A (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a | |
| AU2007201773A1 (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A | |
| HK1027745B (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a | |
| HK1083007A (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a | |
| PL191919B1 (pl) | Twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną | |
| HK1037140B (en) | Cyclosporin solution | |
| HK1037140A1 (en) | Cyclosporin solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100129 |