<Desc/Clms Page number 1>
Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions ophtalmiques, c'est-à-dire des compositions destinées à une application sur l'oeil, qui comprennent une cyclosporine comme substance active et qui sont appropriées pour le traitement de maladies et de conditions de l'oeil et des zones qui l'entourent.
Les cyclosporines représentent une classe étendue de peptides ayant de précieuses propriétés pharmacologiques, par exemple une activité immunosuppressive, anti-inflammatoire, et/ou anti-parasitaire et/ou une activité destinée à supprimer la résistance des tumeurs aux traitements avec des agents antinéoplastiques ou cytostatiques.
Les cyclosporines comprennent par exemple les métabolites fongiques d'origine naturelle, tels que les cyclosporines A, B, C, D et G, ainsi qu'une grande variété de cyclosporines synthétiques ou semi-synthétiques, par exemple les dihydro-et iso-cyclosporines (voir par exemple les brevets américains NO 4 108 985,4 210 581 et
EMI1.1
4 220 641), la [ (D)-Ser] -Ciclosporine (voir le brevet américain 4 384 996), la [O-acétyl- (D) Ser]8-Ciclosporine (voir le brevet américain 4 764 503), la [P-fluoro- (D) Ala] -Ciclosporine (voir la demande de brevet britannique 2 206 119A), la [Val]- [ (D) méthyl- thio-Sar] - et [Dihydro-MeBmtp- [Val] - [ (D) méthylthio- Sar]3-Ciclosporine [voir le brevet américain 4 703 033] et beaucoup d'autres encore.
Parmi les cyclosporines, celle qui jusqu'ici a été soumise à un plus grand nombre de recherches est la cyclosporine A, également connue comme Ciclosporine et disponible sur le marché sous la marque SANDIMMUN ou SANDIMMUNE. On a montré que la Ciclosporine supprime sélectivement une variété de fonctions des lymphocytes T comprenant la prévention de la maturation et de l'expression des lymphocytes T sensibilisés, dans les
<Desc/Clms Page number 2>
réponses immunitaires à médiation cellulaire, et la Ciclosporine est largement utilisée actuellement pour supprimer les rejets dans les greffes d'organes. La Ciclosporine a également été utilisée systématiquement dans le traitement de maladies intraoculaires autoimmunes ou inflammatoires telles que l'uvéite.
Toutefois, en raison des effets secondaires liés à un traitement systémique, la Ciclosporine a eu une utilisation limitée dans le traitement de telles conditions de l'oeil.
Une administration efficace de la Ciclosporine sur l'oeil par voie topique permettrait de réduire ou d'éliminer fortement les effets secondaires systémiques en limitant l'activité à la zone à traiter et des propositions dans ce sens ont été faites (voir par exemple le brevet américain 4 649 047). Toutefois, l'utilité et l'efficacité de la Ciclosporine dans le traitement de maladies et de conditions de l'oeil sont restées sans suite par l'absence d'une composition appropriée qui soit acceptable ou efficace pour une utilisation par voie topique.
Il existe donc un besoin d'une composition qui ne provoque pas d'inconfort pour le patient et qui permette une administration pratique, c'est-à-dire qui ne nécessite pas une administration trop fréquente tout en fournissant un apport approprié du médicament aux régions externes et, en particulier, aux régions internes de l'oeil.
Des considérations semblables s'appliquent aux autres cyclosporines connues des spécialistes, par exemple celles proposées pour une utilisation comme agents immuno-suppresseurs ou anti-inflammatoires, par exemple la cyclosporine G, également connue et désignée ci-après [Nva]2-Ciclosporine.
La présente invention concerne de nouvelles compositions ophtalmiques comprenant une cyclosporine comme substance active, qui suppriment les difficultés
<Desc/Clms Page number 3>
rencontrées dans l'état de la technique, par exemple du type de celles indiquées plus haut. Les compositions
EMI3.1
de l'invention sont destinées à une application par voie topique, c'est-à-dire a une application sur ou dans l'oeil, par exemple sur la cornée ou sur l'épithé- lium de la cornée, ou aux zones entourant immédiatement l'oeil, par exemple sur les surfaces internes de la paupière supérieure ou inférieure.
Appliquées par voie topique comme indiqué plus haut, les compositions de l'invention sont utiles pour le traitement de maladies ou de conditions de l'oeil ou des organes ou des tissus qui l'entourent ou lui sont associés, par exemple les glandes et canaux lacrimaux, spécialement les maladies et les conditions immunologiques ou inflammatoires. Les compositions de l'invention sont plus spécialement utiles pour le traitement de maladies ou de conditions impliquant une réponse immunitaire ou une réaction ou un processus inflammatoire excessivement élevés comme composante ou partie de leur étiologie, en particulier les maladies auto-immunes de l'oeil.
Les maladies et les conditions qui peuvent être traitées par les compositions de l'invention comprennent par exemple l'uvéite (antérieure et postérieure), la kératite chronique, la conjonctivite (y compris en particulier la conjonctivite printanière), la kérato-conjonctivite printanière, la kérato-conjonctivite sèche et la kératoplastie (c'est-à-dire dans le cas d'une greffe de la cornée) ainsi que les conditions inflammatoires ou immunologiques provoquées par la chirurgie oculaire en général.
Les compositions de l'invention peuvent également être utilisées pour l'induction ou le traitement d'entretien des larmes, par exemple lorsque la fonction lacrimale est diminuée, par exemple suite à toute maladie ou condition indiquée plus haut.
On a trouvé de façon surprenante que les
<Desc/Clms Page number 4>
compositions ophtalmiques de l'invention provoquent peu ou pas d'irritation ou d'inconfort chez le patient et ont un effet thérapeutique à des taux d'application appropriés dans les zones cornéennes et dans les zones internes de l'oeil, y compris la chambre antérieure, la chambre postérieure, le corps vitré, l'humeur aqueuse, l'humeur vitrée, la cornée, l'ensemble iris/corps ciliaire, le cristallin, l'ensemble choroïde/rétine, la sclérotique ou les organes ou les tissus entourant l'oeil, par exemple le conduit lacrimal ou la glande lacrimale.
Selon un premier aspect, l'invention concerne plus particulièrement : A) une composition ophtalmique comprenant une cyclos- porine comme substance active et, en tant que vé- hicule, (1) une huile végétale acceptable du point de vue ophtalmique et (2) une vaseline acceptable du point du vue ophtalmique.
Les compositions de l'invention sont destinées à une application ophtalmique topique, c'est-àdire à une application sur la surface de l'oeil, par exemple sur la cornée ou l'épithélium de la cornée, ou sur les zones entourant l'oeil.
L'expression"acceptable du point de vue ophtalmique"signifie que la substance est appropriée pour ou permet une application sur l'oeil, par exemple qu'elle est sans danger pour une application ophtalmique par voie topique aux doses à administrer.
Les cyclosporines préférées pour une utilisation dans les compositions de l'invention sont les cyclosporines ayant une activité immuno-suppressive ou anti-inflammatoire, par exemple comme décrit plus haut, en particullier la Ciclosporine. Une autre cyclosporine préférée pour une utilisation dans les compositions de l'invention est la [Nva]2-Ciclosporine. Les compositions de l'invention sont appropriées sous forme d'une
<Desc/Clms Page number 5>
pommade comprenant les composants (1) et (2) définis plus haut, en tant que composants de base de la pommade.
La cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, est avantageusement présente dans les compositions de l'invention en une quantité comprise entre environ 0,01 et environ 10% (sauf indication contraire, tous les pourcentages indiqués dans la description et dans les revendications s'entendent en poids par rapport au poids total de la composition). La cyclosporine est présente de préférence en une quantité comprise entre environ 0,05 et environ 10%, spécialement entre environ 0,05 et environ 5%, préférablement entre environ 0,1 et 2,5%. La cyclosporine est plus préférablement présente en une quantité comprise entre environ 0,1, 0,5, 1,0 ou 2,0%.
Le composant (1) [l'huile végétale] est avantageusement présent dans les compositions de l'invention en une quantité d'au moins 25%. Le composant (1) est présent de façon appropriée en une quantité comprise entre environ 25 et environ 65%, de préférence entre environ 25 et environ 45%, plus préférablement entre environ 35 et environ 45% et spécialement entre environ 40 à environ 45%.
Le composant (2) [la vaseline] est avantageusement présent dans les compositions de l'invention en une quantité d'au moins 25%, de préférence d'au moins 50%. Le composant (2) est présent de façon appropriée en une quantité comprise entre environ 25 et environ 65%, de préférence entre environ 50 et environ 65%, plus préférablement entre environ 50 et environ 60%, et spécialement entre environ 50 et environ 55%.
Les composants (1) et (2) sont présents de façon appropriée dans les compositions de l'invention dans un rapport pondéral d'environ 1 : 2 à 2 : 1, par exemple d'environ 1 : 1.
<Desc/Clms Page number 6>
Le composant (1) peut comprendre toute huile végétale appropriée, par exemple l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de maïs, l'huile de ricin ou l'huile de sésame, ou leurs mélanges. Toutefois, le composant (1) comprend de préférence de l'huile de maïs, par exemple comme décrit dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients ("HPE"), publication commune de l'American Pharmaceutical Association et de la Pharmaceutical Society of Great Britain, à la page 91.
Le composant (2) peut comprendre toute vaseline appropriée, par exemple celles disponibles sous les noms de vaseline blanche (white petrolatum,
EMI6.1
USP ; USP-Pharmacopée américaine), paraffine molle blanche (white soft paraffin, BP/EP ; BP/EP-Pharma- copées britanniques et européennes), gel de vaseline blanche (white petroleum jelly) ou gel de vaseline (petroleum jelly) ou sous les noms de vaseline jaune (petrolatum yellow, USP), paraffine molle jaune (yellow soft paraffin, BP/EP), vaseline jaune (yellow petrolatum) ou gel de vaseline jaune (yellow petroleum jelly)-pour des informations supplémentaires voir HPE, pages 194-195.
Comme composant (2) ont préfère spécialement la vaseline blanche (white petrolatum), par exemple d'une couleur (maximum, appareil Lovibond Color-cellule 2", soit 5,08 cm) = environ 0,5 à 18Y (intensité jaune), 0, 5R (intensité rouge).
Avantageusement, les compositions selon l'invention comprennent également (3) un émulsifiant.
Comme composant (3) approprié, on peut citer tout émulsifiant acceptable du point de vue ophtalmique, par exemple tout émulsifiant connu des spécialistes. Les émulsifiants préférés pour une utilisation dans les compositions de l'invention sont les émulsifiants non ioniques, en particulier les dérivés ou les extraits non ioniques de la lanoline, spécialement les alcools lanoliniques (voir HPE, page 164) ou en général les
<Desc/Clms Page number 7>
émulsifiants à base de stérol.
Comme exemples d'émulsifiants appropriés pour une utilisation dans les compositions de l'invention on peut citer les produits connus et commercialisés sous la marque Amerchol, en particulier l'Amerchol 400, C, CAB, H9, L-99,4-500 et RC et spécialement l'Amerchol CAB. [Pour une définition plus complète des produits ci-dessus, voir Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe, 3ème édition (1989), pages 138-139].
Lorsque les composants (3) sont utilisés dans les compositions de l'invention, ils sont avantageusement présents en une quantité comprise entre environ 0,5 et environ 10%, de préférence entre environ 0,5 et environ 5%, plus préférablement entre environ 1 et 2,5%, par exemple environ 2%.
Les compositions de l'invention peuvent également comprendre tout autre composant approprié pour une utilisation dans des préparations ophtalmiques, par exemple des agents de conservation ou des agents anti-microbiens. En particulier, elles comprennent (4) un agent de conservation, le chloro-
EMI7.1
butanol (par exemple le chlorobutanol anhydre)-voir HPE, pages 72-73-étant particulièrement approprié. De tels composants supplémentaires, par exemple les composants (4), lorsqu'ils sont utilisés, sont avantageusement présents en une quantité pouvant aller jusqu'à environ 5,0%, plus préférablement jusqu'à environ 2,0%, par exemple d'environ 0,01 à environ 2,0% ou jusqu'à environ 5,0%, de préférence d'environ 0,1 à environ 1,0%, par exemple d'environ 0,5%.
Les compositions de l'invention peuvent donc comprendre avantageusement par exemple les ingrédients suivants dans les quantités relatives indiquées :
<Desc/Clms Page number 8>
CYCLOSPORINE [par exemple la CICLOSPORINE ou la [Nva]2-
EMI8.1
<tb>
<tb> CICLOSPORINE <SEP> 0,01 <SEP> à <SEP> 10%
<tb> (1) <SEP> 25 <SEP> à <SEP> 65%
<tb> (2) <SEP> 25 <SEP> à <SEP> 65%, <SEP> de <SEP> préférence
<tb> 50 <SEP> à <SEP> 65%
<tb> (3) <SEP> 0,5 <SEP> à <SEP> 10%
<tb> (4) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 5%
<tb>
EMI8.2
<tb>
<tb> plus <SEP> tout <SEP> autre <SEP> composant <SEP> pour <SEP> parvenir <SEP> à <SEP> 100%, <SEP> les
<tb> composants <SEP> (1) <SEP> et <SEP> (2) <SEP> étant <SEP> de <SEP> préférence <SEP> présents <SEP> dans
<tb> un <SEP> rapport <SEP> pondéral <SEP> d'environ <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> :
<SEP> 1, <SEP> et <SEP> les
<tb> quantités <SEP> préférées <SEP> des <SEP> composants <SEP> individuels <SEP> pouvant
<tb> être <SEP> choisies <SEP> indépendamment <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> celles <SEP> indiquées <SEP> plus <SEP> haut. <SEP> L'exemple <SEP> suivant <SEP> illustre <SEP> l'invention <SEP> sans <SEP> aucunement <SEP> en <SEP> limiter <SEP> la <SEP> portée.
<tb>
EXEMPLE
<tb> COMPOSANTS
<tb> CYCLOSPORINE <SEP> (par <SEP> exemple <SEP> la
<tb>
EMI8.3
<tb>
<tb> Ciclosporine) <SEP> 2,0 <SEP> %
<tb> (1) <SEP> Huile <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 41,65 <SEP> %
<tb> (2) <SEP> Vaseline <SEP> blanche <SEP> 53,9 <SEP> %
<tb> (3) <SEP> Dérivés <SEP> non <SEP> ioniques <SEP> de <SEP> la
<tb> lanoline <SEP> (par <SEP> ex. <SEP> AMERCHOL <SEP> CAB) <SEP> 1,96 <SEP> %
<tb> (4) <SEP> CHLOROBUTANOL <SEP> (anhydre) <SEP> 0,49 <SEP> %
<tb> TOTAL <SEP> 100,00 <SEP> %
<tb>
Des compositions équivalentes comprenant 0, 1, 0,5 et 1% de cyclosporine (par exemple la Ciclosporine) peuvent être préparées en augmentant chacun des composants (1) à (4) par la quantité proportionnelle requise.
La composition, qui se présente sous forme d'une pommade, peut être préparée selon les techniques habituelles, par exemple par addition de (1) à (2) et chauffage à environ 35 à 600C pour former un liquide
<Desc/Clms Page number 9>
limpide, et ensuite dissolution de (3) et (4) sous agitation dans le liquide limpide pour former le véhicule destiné à la pommade. On dissout ensuite la Ciclosporine sous agitation dans le véhicule liquéfié, la pommage ainsi obtenue étant prête pour le conditionnement final. On peut également dissoudre la Ciclosporine dans le composant (1) ou dans une portion du composant (1) et ajouter ensuite la solution obtenue aux autres ingrédients avant de procéder au conditionnement.
Pour une production. en grandes quantités, on dissout avantageusement la Ciclosporine dans le mélange des composants (1)- (4) à une température élevée en utilisant un mélangeur à hautes forces de cisaillement.
Sous des conditions stériles, on filtre ensuite la solution obtenue et on la verse dans des récipients, par exemple des tubes pour pommade, contenant avantageusement jusqu'à environ 5 g, par exemple 3,5 g de pommade par récipient.
Pendant leur préparation, les compositions de l'invention sont de préférence filtrées, par exemple sous des conditions stériles, à la fin de la dissolution de la cyclosporine et avant de procéder au conditionnement.
Pour une utilisation en thérapeutique, les compositions de l'invention sont versées de préférence dans des récipients appropriés, par exemple destinés à une application ophtalmique directe par voie topique du contenu, par exemple des tubes de pommade comme indiqué plus haut ayant un système de fermeture d'un diamètre relativement petit et permettant une application facile du contenu sur la surface de l'oeil, par exemple en une quantité comprise entre environ 0,05 et environ 0,2 ml, par exemple entre environ 0,05 et environ 0,1 ml.
L'activité des compositions de l'invention peut être mise en évidence par des essais sur des animaux, par exemple comme décrit ci-après, ou par des
<Desc/Clms Page number 10>
essais cliniques.
METHODE D'ESSAI
L'objectif de l'essai est de déterminer la pénétration dans l'oeil de lapin et les réservoirs de radioactivité des divers tissus de l'oeil de lapin ainsi que les concentrations sytémiques suite à une application unique par voie topique des compositions comprenant de la Ciclosporine tritiée ("Ci-3H"), en recherchant la répartition de la Ci-3H dans les tissus de l'oeil et les taux de Ci-3H obtenus dans le sang (concentrations systémiques).
Selon les techniques habituelles, on prépare de la Ci-3H en introduisant du tritium dans le reste d'amino-acide l (-MeBmt-) de la Ciclosporine, par exemple comme décrit par Voges et coll., dans "Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds", Ed. R. R. Muccino, Elsevier Press Amsterdam, 371-376 (1986), dans l'article intitulé"Tritiated Compounds for In-Vivo Investigation". On détermine la pureté et l'identité des produits par les spectres RMN, chromatographie en couche mince/radio-chromatographie en couche mince et HPLC à phase inversée. Pour l'essai, on utilise la Ci-3H et la Ciclosporine non marquée dans un rapport de dilution de 1 : 10.
Pour l'essai, on utilise des lapins blancs femelles de Nouvelle Zélande (Lab Rab Co. ) d'un poids de 4 à 6 kg. On place les animaux dans des cages où ils reçoivent une nourriture standard (Purina Chow) et de l'eau à volonté. Pendant environ 1 heure après l'application de la composition à essayer, on laisse les lapins en position verticale normale dans un appareil qui les empêche de bouger. On administre les compositions à essayer à des doses de 20 pl ou 19,9 mg à l'aide d'une pipette graduée.
On remplit les pipettes avec soin afin d'éviter les bulles d'air et on expulse soigneusement
<Desc/Clms Page number 11>
la composition à essayer dans la partie inférieure du cul-de-sac conjonctival des deux yeux des lapins. On maintient ensemble les paupières pendant 1 seconde et on les relâche. On contrôle les yeux visuellement à la recherche de tout signe d'irritation, de larmes provoquées par l'irritation ou d'opacité selon l'essai de Draize modifié par Calgon en utilisant une lampe à dissection à la place d'une lampe à fente (Draize, J. H., Appraisal for the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, association of Food and Drug Officials of the United States, Texas State Department of Health, Austin, Texas, 1959, méthode modifiée par Calgon Consumer Products Research Labs, Toxicology, 1973).
Après application de la dose, on sacrifie les lapins par groupes de 3, au bout de 0,3, 1,2, 4, 6,12, 24,48 et 96 heures. Juste avant de sacrifier les animaux, on prélève des échantillons de sang dans la veine marginale de l'oreille. On sacrifie ensuite les animaux par injection d'une solution d'euthanasie T-61 (Hoechst) dans la veine marginale de l'oreille. On rince les deux yeux avec une solution physiologique normale (NaCl à 0,9%) et on les énuclée sans rupture des vaisseaux sanguins environnants. On rince avec soin la surface oculaire et on la sèche avec du papier filtre pour éliminer tout reste de médicament dans le liquide lacrimal. On retire l'humeur aqueuse à l'aide d'une aiguille de calibre 26 de 3/8 pouce (9,52 mm) fixée a une pipette de 0,2 ml insérée dans le limbe cornéen.
On incise la cornée au niveau du limbe et on dissèque l'iris et le corps ciliaire comme échantillon unique. On retire le cristallin et on recueille une aliquote de l'humeur vitrée. On élimine l'excès d'humeur vitrée des tissus restants à l'aide de papier filtre. On élimine par raclage l'ensemble choroïde/rétine du sclérotique et on prélève un échantillon de
<Desc/Clms Page number 12>
sclérotique de la zone la plus proche du nerf optique.
Pour éviter toute contamination, on utilise des instruments propres pour la dissection des tissus individuels. On rince chaque échantillon, on le sèche sur papier filtre, on le place dans une coupelle de combustion et on le pèse. On place également des échantillons de sang (¯ 200 pu) dans des coupelles de combustion et on les pèse. On sèche a l'air les échantillons de tissus et de sang avant la combustion dans un appareil Packard Tri-Carb R Sample Oxidizer, modèle 306 utili- sant un Monophase R-40 (Packard Instrument Co. ). Après la combustion, on détermine la radioactivité des échantillons à l'aide d'un spectromètre à scintillation liquide Packard Tri-Carb R, modèle 460.
Pour déterminer l'activité spécifique, on dissout une aliquote de 2, 0/il de la composition à essayer dans 100 ml d'éther de tert.-butyle et de méthyle et on analyse selon la méthode de combustion 0,1 ml de la solution éthérée. En utilisant l'activité spécifique, à partir des désintégrations par minute par gramme (dpm/g), on convertit la concentration de radioactivité dans les tissus en nanogramme équivalents de Ciclosporine/gramme de tissu ou de sang.
On détermine la radioactivité de tous les échantillons dans la limite de l'erreur statistique de 7% avec une limite de confiance de 95%. Cela implique que tout comptage par minute (cpm) inférieur à 3 n'est pas significativement différent de zéro et correspond à une limite de détection de 34 picogrammes par gramme (pg/g).
Au cours d'une série d'essais effectués selon la méthode ci-dessus, on a comparé les compositions suivantes : COMPOSITION D'ESSAI A :
Composition de l'exemple 1 selon la présente invention.
<Desc/Clms Page number 13>
COMPOSITION D'ESSAI B :
Composition de comparaison, comprenant de la Ciclosporine et les composants (2) à (4) en des quantités identiques à celles de l'exemple 1 et en utilisant comme composant (1) 41,65% d'huile minérale à la place de l'huile de maïs.
COMPOSITION D'ESSAI C :
Composition de comparaison, comprenant 2% de Ciclosporine et 98% d'huile de ricin.
(pour verser la composition B dans des pipettes, on chauffe d'abord la composition à 300C pour faciliter l'opération et on la laisse ensuite refroidir à la température ambiante avant l'application).
RESULTATS
Les figures 1 à 7 jointes concernent les représentations graphiques des variations, en fonction du temps, de la concentration de la radioactivité dans chaque tissu de l'oeil analysé. Sur chaque graphique, le temps en heures est porté en abscisse jusqu'à 96 heures ; la concentration en mg Eq de Ciclosporine/gramme de tissu est portée en ordonnée, toutes les valeurs étant normalisées à une dose de 0,335 mg de Ciclosporine/oeil.
Les résultats pour la composition A sont représentés par des cercles noirs.
Les résultats pour la composition B sont représentés par des carrés noirs.
Les résultats pour la composition C sont représentés par les triangles inversés.
La fig. 1 donne les résultats pour l'humeur aqueuse.
La fig. 2 donne les résultats pour la cornée.
La fig. 3 donne les résultats pour l'ensemble iris/corps ciliaire.
La fig. 4 donne les résultats pour le cristallin.
La fig.-5 donne les résultats pour l'humeur vitrée.
La fig. 6 donne les résultats pour l'ensemble
<Desc/Clms Page number 14>
choroïde/rétine.
La fig. 7 donne les résultats pour la sclérotique.
Les figures 1 à 7 indiquent une absorption initiale relativement rapide de la Ciclosporine dans les tissus antérieurs et postérieurs de l'oeil avec les trois formulations. Toutefois, les concentrations maximales dans la cornée (fig. 2), laquelle semble servir de réservoir pour les autres tissus intraoculaires, ont été obtenues environ 3 fois plus rapidement avec la composition A (environ 2 heures) qu'avec la composition B (environ 6 heures). En outre, les concentrations obtenues dans la cornée avec la composition A sont nettement supérieures à celles obtenues avec la composition B. La composition C nécessite environ 12 heures pour atteindre une concentration maximale dans la cornée.
L'augmentation résultante et surprenante de l'apport de substance dans les tissus les plus profonds de l'oeil est confirmée par les résultats sur l'humeur aqueuse (fig. 1) où l'aire sous la courbe (AUC) obtenue avec la composition A pendant 96 heures est environ 2 fois supérieure à celle obtenue avec la composition B et 3 fois supérieure à celle obtenue avec la composition C. [les valeurs de l'aire sous la courbe (96 heures) (mg Eq/g) normalisées à 0,335 mg/oeil sont les suivantes : 636 pour la composition A ; 334 pour la composition B ; 188 pour la composition C]. Cet avantage de la composition A est confirmé pour l'ensemble iris/corps ciliaire (fig. 3) et le cristallin (fig. 4).
On constate donc que la composition A est nettement supérieure aux compositions B et C en ce qui concerne l'apport de substance dans les zones antérieures de l'oeil, en particulier la cornée et l'ensemble humeur aqueuse/iris/corps ciliaire. Les compositions de l'invention sont donc particulièrement avantageuses pour le traitement de maladies ou de
<Desc/Clms Page number 15>
conditions de l'oeil affectant ces zones, par exemple pour les greffes de cornée, et le traitement de l'uvéite et de la kérato-conjonctivite sèche.
En ce qui concerne le segment postérieur de l'oeil, alors que la supériorité de la composition A est moins marquée pour l'humeur vitrée et la sclérotique (figs. 5 et 7), elle est notablement supérieure pour l'ensemble choroïde/rétine (fig. 7), ces zones de l'oeil étant davantage impliquées dans des maladies auto-immunes affectant le segment postérieur de l'oeil, seul ou avec d'autres zones de l'oeil. Ainsi, la composition A fournit un apport immédiat nettement supérieur ainsi qu'un apport total prolongé supérieur et amélioré à l'ensemble choroïde/rétine. C'est ainsi que la valeur de l'aire sous la courbe (96 heures) pour l'ensemble choroïde/rétine (mg Eq/g normalisée à 0,335 mg/oeil) est de 527 pour la composition A et de seulement 296 pour la composition B et de 184 pour la composition C.
Comparée aux compositions B et C, la composition A est donc de façon surprenante nettement supérieure en matière d'apport de substance au segment postérieur de l'oeil, comprenant l'ensemble choroïde/rétine, et présente donc un avantage particulier pour le traitement de maladies et de conditions de l'oeil affectant ces zones, seules ou avec d'autres zones, par exemple pour le traitement de l'uvéite postérieure ainsi que d'autres rétinopathies d'origine immunologique ou inflammatoire.
Comme il ressort des figures 1 à 7, la composition C exerce dans tous les cas une activité nettement inférieure à celles des compositions A et B.
Le tableau suivant indique les concentrations systémiques de Ciclosporine dans le sang (ng Eq/g normalisées à 0,335 mg/oeil).
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
<tb>
<tb>
TEMPS <SEP> COMPOSITION <SEP> A <SEP> COMPOSITION <SEP> B <SEP> COMPOSITION <SEP> C
<tb> (heures)
<tb> 0,5 <SEP> 0,05 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 12
<tb> 1 <SEP> 0,97 <SEP> 1, <SEP> 09 <SEP> 1, <SEP> 36 <SEP> 0, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 04
<tb> 2 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 71 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 61 <SEP> 0,44 <SEP> fui <SEP> 0, <SEP> 17
<tb> 4 <SEP> 1,25 <SEP> ¯ <SEP> 0,88 <SEP> 0,87 <SEP> ¯ <SEP> 1,68 <SEP> 0, <SEP> 71 <SEP> +0, <SEP> 11
<tb> 6 <SEP> 0,27 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 84 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 48
<tb> 12 <SEP> 0 <SEP> 1,30 <SEP> 3, <SEP> 52 <SEP> 0,46 <SEP> 0, <SEP> 27
<tb> 24 <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP> 1, <SEP> 55 <SEP> 0,63 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 50
<tb> 48 <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> +0, <SEP> 34 <SEP> 0,
<SEP> 81 <SEP> 0, <SEP> 84
<tb> 96 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,18 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> Aire <SEP> sous <SEP> 5,96 <SEP> 30,68 <SEP> 54,49
<tb> la <SEP> courbe
<tb> (0-96h)
<tb>
Comme on peut le constater d'après les résultats obtenus, les taux systémiques mesurés sont relativement bas pour les trois compositions soumises a l'essai, mais de façon surprenante plus particulièrement pour la composition A par rapport aux deux autres.
La composition A apparaît ainsi nettement supérieure en termes d'apport de substance active au niveau de l'oeil et de ses tissus ainsi que de non-implication systémique.
Une observation visuelle de l'oeil traité par la composition A selon l'essai modifié de Draize, n'a pas permis de constater une irritation liée à la composition.
Les propriétés thérapeutiques avantageuses des compositions de. l'invention peuvent également être mises en évidence par des essais cliniques, par exemple par administration à des patients souffrant des maladies ou des conditions de l'oeil indiquées plus haut.
Pour de tels essais et pour une utilisation thérapeutique pratique, par exemple pour le traitement de l'uvéite (antérieure ou postérieure), de la conjonc-
<Desc/Clms Page number 17>
tivite printanière, de la kérato-conjonctivite printanière ou de la kérato-conjonctivite sèche, les compositions de l'invention, par exemple la composition de l'exemple 1, sont administrées avantageusement sur ou dans l'oeil en des quantités individuelles par exemple d'environ 0,1 à 0,2 ml 1 à 4 fois par jour, par exemple en fonction de la maladie ou de la condition particulière à traiter, de l'état clinique et de l'effet désiré. En poursuivant le traitement on observe une amélioration nette par exemple par rapport aux témoins non traités, par exemple sur une période de 1 à 2 semaines et plus.
Les compositions de l'invention sont bien tolérées par les patients soumis au traitement et ne provoquent pas d'irritation significative ou fâcheuse.
Conformément à ce qui précède, l'invention concerne également : B) Une composition telle que définie sous A) pour l'utilisation dans le traitement des maladies ou des conditions de l'oeil ou des organes ou tissus entourant l'oeil ou qui y sont associés, en particulier pour le traitement de maladies ou de conditions immunologiques ou inflammatoires de l'oeil ou des organes ou tissus entourant l'oeil ou qui y sont associés, les zones, les segments ou les tissus particuliers de l'oeil étant tels que définis plus haut et les maladies ou condi- tions de l'oeil étant telles que définies plus haut.