DE69826272T2

DE69826272T2 - Ölfreie pharmazeutische zusammensetzung welche cyclosporin enthält

Info

Publication number: DE69826272T2
Application number: DE69826272T
Authority: DE
Inventors: Armin Meinzer; Barbara Haeberlin
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2018-01-29
Also published as: US6723339B2; HK1027745A1; HUP0001013A2; CN1679917A; EP1331002A2; IL130797A; GB2335854A; WO1998033512A1; AU6214198A; CA2278675A1; US6475519B1; EP0988046B1; SK285019B6; HUP0001013A3; RU2211047C2; JP2000516256A; EP1331002A3; PL190420B1; CZ266399A3; US20040161458A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Cyclosporin A, auch bekannt als Ciclosporin, als Wirkstoff enthalten (wird hierin später als Cyclosporin bezeichnet).
Bisher sind nur wenige pharmazeutische Zusammensetzungen, die Cyclosporine enthalten, für die kommerzielle Verwendung am Menschen zugelassen worden. So wurden in den USA nur Sandimmun^® und Neoral^® (Cyclosporin für eine Mikroemulsion) zugelassen.
Diese Formulierungen sind in Form einer Trinklösung oder einer Weichgelatinekapsel verfügbar. Solche Weichgelatinekapseln erfordern spezielle Herstelltechniken.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind Cyclosporin enthaltende Zusammensetzungen, die die Erfordernisse für die Zulassung in den USA oder anderenorts erfüllen, aber dennoch in einer Form hergestellt werden können, die als Hartgelatinekapsel verabreichbar ist. Solche Kapseln sind in der Technik wohl bekannt und können auf herkömmliche Weise hergestellt und befüllt werden.
Nach einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Hartgelatinekapsel, die eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, welche umfasst a) Cyclosporin A, b) ein Tensid mit einem HLB Wert von wenigstens 10, das ein Reaktionsprodukt aus natürlichem oder hydriertem Pflanzenöl und Ethylenglycol umfasst, und c) eine hydrophile Phase, die ein Polyethylenglycol und wenigstens ein niederes Alkanol umfasst, welches ausgewählt ist aus Ethanol und Propylenglycol, worin jedes niedere Alkanol in einer Menge von weniger als 12% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung unter Außerachtlassung der Hartgelatinekapsel vorhanden ist, wobei diese Zusammensetzung im wesentlichen frei an einem zusätzlichen Öl ist. Jedes vorhandene niedere Alkanol ist vorzugsweise in einer Menge von weniger als 10 oder 8% anwesend.
Die vorliegenden Zusammensetzungen basieren auf der Verwendung von sehr wenigen Komponenten, beispielsweise einem Tensid (einschließlich der darin vorkommenden Nebenprodukte, die bei dessen Herstellung normalerweise entstehen), wahlweise einem viskasitätserhöhenden Mittel (Verdicker) und einer zusätzlichen hydrophilen Phase (zusätzlich zu der im Tensid vorkommenden), umfassend Polyethylenglycol, und wenigstens ein Niederalkanol, das ausgewählt ist aus Ethanol und Propylenglycol, in einer Menge von weniger als 12%, beispielsweise von 8 Gewichtsprozent, der Zusammensetzung.
Cyclosporinzusammensetzungen, die bisher vorgeschlagen wurden, leiden unter dem Nachteil, dass sie in Hartgelatinekapseln nicht stabil sind, beispielsweise über 2 bis 3 Jahre, und eine Bioverfügbarkeit oder Variabilität ähnlich zu Sandimmun^® oder Neoral^® haben. Die vorliegenden Zusammensetzungen haben demgegenüber eine ausgezeichnete Stabilität, wobei die Kapseln auch nicht spröde werden.
Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung auch einige andere Hilfsstoffe. Dies hat den Vorteil einer Reduktion der Gesamtmenge. Daher sind vorzugsweise weniger als 5%, vorzugsweise weniger als 2% oder 1%, lipophile Teile (Öle), abgesehen von denen, die bereits im Tensid vorhanden sind, oder hydrophile Teile anwesend, beispielsweise Alkanole, wie Ethanol oder Propylenglycol.
Die Zusammensetzungen enthaften Polyethylenglycol. Dies kann ein Teil des Tensids sein, wenn dieses beispielsweise durch Polyethoxylierung hergestellt wird, oder separat zugegeben werden. Es kann von beispielsweise 1 bis 40% der Formulierung vorhanden sein. Vorzugsweise ist das Polyethylenglycol bei 37°C flüssig und hat beispielsweise ein Molekulargewicht von 200 bis 600 Dalton.
Das Cyclosporin kann in der üblichen Dosierungsform für eine Cyclosporinformulierung vorhanden sein, beispielsweise in Mengen von 25 mg, 50 mg oder 100 mg des Gewichts der Dosierungsform. Die Dosierungsform ist beispielsweise eine Hartgelatinekapsel, wie sie in der Technik bekannt ist.
Durch die vorliegende Erfindung werden neue galenische Cyclosporinformulierungen bereitgestellt, die die Schwierigkeiten der Cyclosporintherapie beseitigen oder wesentlich verringern, welche bisher in der Technik auftreten. Insbesondere hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Herstellung von festen, halbfesten und flüssigen Zusammensetzungen erlauben, welche ein Cyclosporin in einer ausreichend hohen Konzentration enthalten, um eine bequeme orale Verabreichung zu erlauben, wobei zugleich eine verbesserte Wirksamkeit beispielsweise der Bioverfügbarkeitscharakteristiken erreicht wird.
Vor allem hat sich ergeben, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine effektive Cyclosporindosierung bei gleichzeitiger Verbesserung der Resorptions-/Bioverfügbarkeitsmengen, wie einer niedrigen Variabilität in der Resorptions-/Bioverfügbarkeitsmenge erlauben, was sowohl für einzelne Patienten, die eine Cyclosporintherapie erhalten, als auch zwischen den Patienten gilt. Durch Anwendung der Lehre der vorliegenden Erfindung lassen sich Cyclosporindosierungsformen erhalten, die eine niedrigere Variabilität in den erreichten Cyclosporinmengen im Blut/Blutserum zwischen den Dosierungen für einzelne Patienten und auch zwischen den jeweiligen Patienten und den individuellen Patientengruppen ermöglichen. Die Erfindung ermöglicht daher eine Erniedrigung der Dosen an Cyclosporin, die zur Erreichung der effektiven Therapie erforderlich sind. Zusätzlich erlaubt sie eine engere Standardisierung und Optimierung der anhaltenden täglichen Dosisanforderungen für einzelne Patienten, die eine Cyclosporintherapie erhalten, und auch für Patientengruppen, die sich einer äquivalenten Therapie unterziehen.
Durch die engere Standardisierung der individuellen Patientendosierungsrate und der Blut/Blutserummengenantwort sowie der Dosierungs- und Antwortparameter für Patientengruppen, können die Überwachungserfordernisse verringert werden, was die Therapiekosten wesentlich verringert.
Durch die Verringerung der erforderlichen Cyclosporindosierung/Standardisierung der erreichten Bioverfügbarkeitscharakteristiken bietet die vorliegende Erfindung auch ein Mittel, das ein verringertes Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen, insbesondere einer nephrotoxischen Reaktion, bei Patienten erlaubt, die sich einer Cyclosporintherapie unterziehen.
Die vorliegenden Zusammensetzungen haben ein kleines Volumen und sind stabil, wobei die Compliance der Patienten erhöht wird.
Das erfindungsgemäß zu verwendende Tensid ist ein Reaktionsprodukt aus natürlichem oder hydriertem Pflanzenöl und Ethylenglycol, nämlich ein polyoxyethylenglycoliertes natürliches oder hydriertes Pflanzenöl, beispielsweise polyoxyethylenglycoliertes natürliches oder hydriertes Ricinusöl. Solche Produkte können auf bekannte Weise erhalten werden, beispielsweise durch die Umsetzung eines natürlichen oder hydrierten Ricinusöls oder von Fraktionen hiervon mit Ethylenoxid, beispielsweise in einem Molverhältnis von etwa 1 : 35 bis etwa 1 : 60 unter einer optionalen Entfernung freier Polyethylenglycolkomponenten vom Produkt, beispielsweise nach den in DE 11 82 388 A und DE 15 18 819 A beschriebenen Verfahren. Besonders geeignet sind die verschiedenen Tenside, die unter dem Handelsnamen Cremophor erhältlich sind. Besonders geeignet sind die Produkte Cremophor RH 40 mit einer Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, einer Säurezahl von kleiner oder gleich 1, einer Iodzahl von kleiner oder gleich 1, einem Wassergehalt (Fischer) von kleiner oder gleich 2%, einem n_D ⁶⁰ von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB-Wert von etwa 14 bis 16, Cremophor RH 60 mit einer Verseifungszahl von etwa 40 bis 50, einer Säurezahl von kleiner oder gleich etwa 1, einer Iodzahl von kleiner oder gleich etwa 1, einem Wassergehalt (Fischer) von etwa 4,5 bis 5,5%, einem n_D ²⁵ von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB-Wert von etwa 15 bis 17 und Cremophor EL mit einem Molekulargewicht (durch Dampfosmometrie bestimmt) von etwa 1630, einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Säurezahl von etwa 2, einer Iodzahl von etwa 28 bis 32 und einem n_D ²⁵ von etwa 1,471 (siehe Fiedler, obige Literaturstelle, Seiten 326 bis 327) [Handbook of Pharmaceutical Excipients]. Auch geeignet zur Verwendung in dieser Kategorie sind die verschiedenen Tenside, die unter dem Handelsnamen Nikkol, wie Nikkol HC0-60, erhältlich sind. Dieses Produkt Nikkol HC0-60 ist ein Reaktionsprodukt aus hydriertem Ricinusöl und Ethylenoxid, das die folgenden Eigenschaften zeigt: Säurezahl etwa 0,3, Verseifungszahl etwa 47,4, Hydroxywert etwa 42,5, pH (5%) etwa 4,6, Farbe APHA etwa 40, Schmelzpunkt etwa 36,0°C, Gefrierpunkt etwa 32,4°C, Wassergehalt (%, KF) etwa 0,03.
Solche Produkte enthalten einen hydrophilen Teil aus etwa 70 bis 90% Fettsäureestern von Glycerinpolyethylenglycol von Polyethylenglycolen, und einem hydrophilen Teil aus Polyethylenglycol und Glycerinethoxylaten. Siehe beispielsweise Karl Müller, Tenside, Jahrgang 3, Ausgabe 2, Seiten 37 bis 45.
Vorzugsweise ist das Tensid ein polyethoxyliertes hydriertes Ricinusöl, wie Cremophor RH.
Es ist zu berücksichtigen, dass Tenside komplexe Gemische sein können, die Nebenprodukte oder nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien enthalten, welche bei deren Herstellung beispielsweise durch Polyoxyethylierung involviert sind, so dass beispielsweise Polyethylenglycol ein weiteres Nebenprodukt sein kann.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein Verdickungsmittel enthalten, das auch als viskositätserhöhendes Mittel bezeichnet werden kann.
Geeignete Verdickungsmittel können die dafür bekannten und in der Technik verwendeten Mittel sein, einschließlich beispielsweise pharmazeutisch annehmbare polymere Materialien und anorganische Verdickungsmittel, die es ermöglichen, dass die Zusammensetzungen leicht abgefüllt werden und einer Leckage widerstehen können, wie thixotrope Mittel. Diese sollten die Eigenschaft haben, sich schnell (beispielsweise innerhalb von 5 Minuten) im Magensaft oder Wasser bei einem pH von 1 oder 2 aufzulösen und hierzu gehören beispielsweise die folgenden Typen an Verdünnungsmitteln:

3.1 Wasserlösliche Tocopherylpolyethylenglycolbernsteinsäureester (TPGS), beispielsweise mit einem Polymerisationsgrad von etwa 1000, wie sie beispielsweise von Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA, erhältlich sind.
3.2 Wasserlösliche Cellulosen und Cellulosederivate, wie Alkylcellulosen, beispielsweise Methyl-, Ethyl- und Propylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, beispielsweise Hydroxypropylcellulosen und Hydroxypropylalkylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulosen, acetylierte Cellulosen, beispielsweise Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate, Celluloseacetatsuccinate und Hydroxypropylmethylcellulosephthalate, und Salze hiervon, wie Natriumcarboxymethylcellulosen. Beispiele für solche Produkte, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, sind die bekannten und im Handel erhältlichen Produkte, wie Klucel und Methocel (siehe Fiedler, obige Literaturstelle, Seiten 688 und 790).
3.3 Wasserlösliche Polyvinylpyrrolidine, wie Poly-N-vinylpyrrolidone und Vinylpyrrolidoncopolymere, wie Vinylpyrrolidonvinylacetatcopolymere, besonders mit niedrigem Molekulargewicht. Beispiele für solche Verbindungen, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, sind die bekannten und im Handel erhältlichen Produkte Kollidon (oder in den USA Povidon) (siehe Fiedler, obige Literaturstelle, Seiten 694 bis 696), insbesondere die Produkte Kollidon 30 und 90.
3.4 Geringe Mengen anorganischer Verdickungsmittel, wie Atapulgit, Bentonit und Silicate, einschließlich hydrophile Siliciumdioxidprodukte, beispielsweise alkylierte (wie methylierte) Silicagele, insbesondere kolloidale Siliciumdioxidprodukte, wie die bekannten und im Handel unter dem Handelsnamen Aerosil erhältlichen Produkte [siehe Handbook of Pharmaceutical Excipients, obige Literaturstelle, Seiten 253 bis 256] (Fiedler), insbesondere die Produkte Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 450, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 und das methylierte Aerosil R 972.

Die Zusammensetzungen können auch ein oder mehr weitere Inhaltsstoffe enthalten, beispielsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis 5%, wie insbesondere Antioxidationsmittel [beispielsweise Ascorbylpalmitat, Butyhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und Tocopherole, wie α-Tocopherol (Vitamin E)], Aromamittel und so weiter. Die Verwendung eines Antioxidationsmittels, insbesondere eines Tocopherols, ist besonders vorteilhaft.
Der relative Anteil an Inhaltsstoffen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen variiert natürlich beträchtlich in Abhängigkeit von der bestimmten Art der beabsichtigten Zusammensetzung. Die Bestimmung der im jeweiligen Einzelfall bestimmten Anteile liegt im allgemeinen im Rahmen des fachmännischen Könnens. Alle angegebenen Anteile und relativen Gewichtsbereiche, die unten beschrieben sind, sollen demnach bevorzugte oder einzelne Beschreibungen sein und die Erfindung in ihrem breiten Schutzumfang nicht beschränken.
Das Cyclosporin ist im allgemeinen in einer Menge von 5 bis 30%, geeigneterweise von etwa 10 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung ohne Hartgelatinekapsel vorhanden.
Jede Polyglycolmenge ist, wenn sie vorhanden ist, in einer Menge von etwa 15 bis etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung ohne die Hartgelatinekapsel enthalten.
Jeder weitere Hilfsstoff, außer dem Tensid und dem Verdickungsmittel, ist vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung ohne die Hartgelatinekapsel enthalten.
Die obigen Zusammensetzungen können zusätzlich ein Verdickungsmittel enthalten, obgleich dies, wie vorher erwähnt, weniger bevorzugt ist. Die Menge an vorhandenem Verdickungsmittel kann variieren, beispielsweise in Abhängigkeit der erforderlichen Konsistenz des Endprodukts, nämlich ob es beispielsweise in einer eingedickten fließfähigen Form vorliegen soll, wie zur Füllung einer Kapsel. Die Menge hiervon ist natürlich auch von der Art des gewählten Verdickungsmittels abhängig. Im allgemeinen sind die Verdickungsmittelkomponenten, wenn sie vorhanden sind, in einer Menge von bis zu etwa 25 Gew.-%, geeigneter von bis zu etwa 15 oder 20 Gew.-%, beispielsweise von 0,5 oder 5 bis 15 oder 20 Gew.-% zugegeben, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Zusammensetzungen können auch weitere Zusätze oder Inhaltsstoffe aufweisen, wie dies beispielsweise vorher beschrieben wurde. Insbesondere können sie Antioxidationsmittel beispielsweise in einer Menge bis zu etwa 0,5 oder 1 Gew.-% und Süßungs- oder Aromamittel, beispielsweise in einer Menge von bis zu etwa 2,5 oder 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten.
Vorzugsweise sind keine anderen Hilfsstoffe vorhanden. Daher kann das Volumen gering gehalten und die Zusammensetzung in eine Kapsel der Größen 1, 2 oder 3 abgefüllt werden.
Die Zusammensetzungen zeigen besonders vorteilhafte Eigenschaften, wenn sie oral verabreicht werden, beispielsweise sowohl bezüglich ihrer Konsistenz als auch ihres hohen Ausmaßes an Bioverfügbarkeit, wie dies in Standardtests an Menschen oder beispielsweise Beagle-Hunden festgelegt wird. Insbesondere und im Gegensatz zu anderen bekannten galenischen Systemen hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit Tensiden, wie mit im Gastrointestinaltrakt vorkommenden Gallensalzen, kompatibel sind. Der Grund dafür ist, dass die vorliegenden Zusammensetzungen in wässrigen Systemen, welche solche natürliche Tenside enthalten, vollkommen dispergierbar und daher zur in situ Bildung von Mikroemulsionssystemen fähig sind, welche stabil sind und keine Fällung oder andere Zerstörung der feinen partikulären Struktur zeigen. Diese Funktion solcher Systeme bei einer oralen Verabreichung bleibt unabhängig und/oder unbeeinflusst durch das relative Vorkommen oder die Abwesenheit von Gallensalzen zu jedem bestimmten Zeitpunkt und bei jedem gegebenen Individuum erhalten. Solche Zusammensetzungen sind daher eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung. Die Bioverfügbarkeitscharakteristiken können in klinischen Standardtests oder an Hunden beobachtet werden, indem man Standardradioimmuntests für Cyclosporine verwendet. Bevorzugte Kapseln haben eine kurze T_max. Vorzugsweise bilden die Zusammensetzungen bei Verdünnung mit Wasser micellenartige Lösungen, worin sich Tröpfchen detektieren lassen, die beispielsweise Durchmesser von 10 bis 150 nm haben.
Die obigen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in oral verabreichbare Hartgelatinekapselschalen als Einheitsdosierungsformen abgefüllt. Liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen vor, dann enthält jede Einheitsdosierung geeigneterweise etwa 5 oder 10 und etwa 200 mg Cyclosporin, geeigneter 15 oder 25 und etwa 150 mg, beispielsweise 25, 50 oder 100 mg, Cyclosporin. Daher enthalten die erfindungsgemäßen Einheitsdosierungsformen, die zur Verabreichung 1 ×, 2 × oder 3 × bis 5 × am Tag geeignet sind, beispielsweise in Abhängigkeit vom jeweiligen Therapiezweck, der Therapiephase usw., etwa 25 mg, etwa 50 mg oder etwa 100 mg Cyclosporin pro Einheitsdosierung.
Weitere Details der Hilfsstoffe sind in Fiedler zu finden.
Durch die folgenden Beispiele, die lediglich zur Illustration dienen und den Schutzumfang nicht beschränken sollen, wird die vorliegende Erfindung nun weiter erläutert. Beispiel 1 Hartgelatinekapseln

Cyclosporin A 100 mg

Tensid (Cremophor RH oder Tween) 300 mg
Beispiel 2
Wie im Beispiel 1, aber mit zusätzlich 10 mg TPGS.
Jede Zusammensetzung zeigt ein Bioverfügbarkeitsprofil am Menschen und an Hunden, das dem von Neoral^® ähnlich ist, beispielsweise bezüglich der Daten AUC, T_max C_max.
Die Hartgelatinekapseln sind für mindestens zwei Jahre stabil und behalten dabei ihren ausgezeichneten Zustand. Beispiel 3 Hartgelatinekapseln

Cyclosporin A 50 mg

Tensid (Cremophor RH oder Tween) 300 mg

1,2-Propylenglycol oder Ethanol 8 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung

Beispiel 4 Hartgelatinekapseln

Cyclosporin A 50 mg

Tensid (Cremophor RH oder Tween) 300 mg

PEG 300 30 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung

Claims

Hartgelatinekapsel, die eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, welche umfasst a) Cyclosporin A, b) ein Tensid mit einem HLB Wert von wenigstens 10, das ein Reaktionsprodukt aus natürlichem oder hydriertem Pflanzenöl und Ethylenglycol umfasst, und c) eine hydrophile Phase, die ein Polyethylenglycol und wenigstens ein niederes Alkanol umfasst, welches ausgewählt ist aus Ethanol und Propylenglycol, worin jedes niedere Alkanol in einer Menge von weniger als 12% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung unter Außerachtlassung der Hartgelatinekapsel vorhanden ist, wobei diese Zusammensetzung im wesentlichen frei an einem zusätzlichen Öl ist.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition von Anspruch 1, worin das niedere Alkanol Ethanol umfasst.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition von Anspruch 1, worin das niedere Alkanol Propylenglycol umfasst.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition von Anspruch 1, worin das niedere Alkanol Ethanol und Propylenglycolumfasst.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Cyclosporin in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung unter Außerachtlassung der Hartgelatinekapsel, vorhanden ist.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Polyethylenglycol bei Erhitzung auf 37°C flüssig ist.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Polyethylenglycol ein Molekulargewicht von 200 bis 600 Dalton hat.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Polyethylenglycol in einer Menge von 1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung unter Außerachtlassung der Hartgelatinekapsel, vorhanden ist.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach Anspruch 6 oder 7, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ein Halbfeststoff mit dem darin gelösten Cyclosporin ist.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach Anspruch 6 oder 7, worin die pharmazeutische Zusammensetzung eine Flüssigkeit mit dem darin gelösten Cyclosporin ist.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung bei Verdünnung mit Wasser eine micellare Lösung bildet.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition von Anspruch 8, worin die micellare Lösung Tröpfchen mit einer Größe von 10 bis 150 nm umfasst.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin jedes niedere Alkanol in einer Menge von 8 bis weniger als 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung unter Außerachtlassung der Hartgelatinekapsel vorhanden ist.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die weniger als 5% an lipophilen Resten außer denen, die im Tensid vorhanden sind, umfasst.
Hartgelatinekapsel gemäß Definition nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in situ zur Bildung von Mikroemulsionssystemen fähig ist.