PL224030B1 - Sposób syntezy heksahydrofuro [2,3-b] furan -3-olu oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie - Google Patents
Sposób syntezy heksahydrofuro [2,3-b] furan -3-olu oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobieInfo
- Publication number
- PL224030B1 PL224030B1 PL367817A PL36781702A PL224030B1 PL 224030 B1 PL224030 B1 PL 224030B1 PL 367817 A PL367817 A PL 367817A PL 36781702 A PL36781702 A PL 36781702A PL 224030 B1 PL224030 B1 PL 224030B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- butyl
- methyl
- intermediates
- formulas
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 88
- RCDXYCHYMULCDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-ol Chemical compound O1CCC2C(O)COC21 RCDXYCHYMULCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 251
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 57
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 23
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 17
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000006987 Nef reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N nitromethane Chemical class [11CH3][N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 36
- -1 N-iodosuccinimide Chemical class 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 7
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RCDXYCHYMULCDZ-PBXRRBTRSA-N (3ar,4s,6as)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-ol Chemical compound O1CC[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 RCDXYCHYMULCDZ-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 3
- RCDXYCHYMULCDZ-HCWXCVPCSA-N (3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-ol Chemical compound O1CC[C@H]2[C@@H](O)CO[C@H]21 RCDXYCHYMULCDZ-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 3
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLOLWBTYFFTMCW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7-hexahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1CCN2CNCC2=C1 XLOLWBTYFFTMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical group C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N furan-3-ol Chemical compound OC=1C=COC=1 RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002092 orthoester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical class Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- RCDXYCHYMULCDZ-SRQIZXRXSA-N (3ar,4r,6as)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-ol Chemical compound O1CC[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 RCDXYCHYMULCDZ-SRQIZXRXSA-N 0.000 description 1
- RCDXYCHYMULCDZ-KVQBGUIXSA-N (3as,4s,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-ol Chemical compound O1CC[C@H]2[C@H](O)CO[C@H]21 RCDXYCHYMULCDZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IHKOXYNAMXNNDK-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan Chemical class C1COC2OCCC21 IHKOXYNAMXNNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical class CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical class OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HJPOKQICBCJGHE-UHFFFAOYSA-J [C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] HJPOKQICBCJGHE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- HUNISAHOCCASGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OC)OC HUNISAHOCCASGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMFCYBSUVRGNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diphenoxyphosphorylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(CC(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1 UQMFCYBSUVRGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical class OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N methylidene(dioxido)azanium Chemical class [O-][N+]([O-])=C FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical class [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093635 tributyl phosphate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie. Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest stereoselektywny sposób wytwarzania heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu i sposób umożliwiający syntezę na skalę przemysłową.
Heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol jest ważnym ugrupowaniem farmakologicznym występującym w strukturze inhibitorów proteaz retrowirusowych, takich jak opisane w pracy Ghosha i in. w J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, EP 0715618, w zgłoszeniu WO 99/67417 i zgłoszeniu WO 99/65870.
Znanych jest kilka metod wytwarzania heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu (wzór (7)).
Ghosh i in. opisują w J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, enancjoselektywną syntezę prowadzącą do otrzymania obu enancjomerów (3R, 3aS, 6aR) i (3S, 3aR, 6aS) heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu w optycznie czystej postaci wychodząc odpowiednio z 3(R)-jabłczanu dietylu i 3(S)-jabłczanu dietylu.
Metoda ta obejmuje kilka etapów takich jak etap allilowania z użyciem diizopropyloamidku litu, następnie etap redukcji, następnie etap utleniania Swerna i następnie etap rozszczepiania ozonem i etap hydroborowania z zastosowaniem 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu (9-BBN). Ghosh i in. ujawniają także syntezę racematu obu enancjomerów (3R, 3aS, 6aR) i (3S, 3aR, 6aS) heksahydrofuro[2,3-]furan-3-olu i późniejsze enzymatyczne rozdzielanie końcowego produktu. W tej drugiej syntezie wychodzi się z 2,3-dihydrofuranu i obejmuje ona etap reakcji tego związku pośredniego z N-jodosukcynoimidem i alkoholem allilowym, a następnie cyklizację rodnikową w obecności katalizatora takiego jak kobaloksym. Rozszczepienie ozonem i późniejsza redukcja prowadzi do raceraicznego heksahydrofuro[2,3,-b]furan-3-olu. Optycznie aktywny związek (3R, 3aS,) heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol otrzymuje się po rozdziale enzymatycznym i chromatografii na żelu krzemionkowym. Pezeck i in. opisują także w Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718 drogę syntezy heksahydrofuro[2,3-b]-furan-3-olu wykorzystującą ozonolizę. Heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol opisano także jako związek pośredni w syntezie optycznie aktywnych pochodnych perhydrofuro[2,3-b]furanu (Uchiyama i in., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656). W tej syntezie kluczowym etapem jest oksyselenenylowanie 2,3-dihydrofuranu. Procedura ta jest odpowiednia do zastosowania w skali laboratoryjnej lecz nie nadaje się do powiększania skali.
Chociaż obie drogi syntezy opisane przez Ghosha i in. dają (3R, 3aS, 6aR) i (3S, 3aR, 6aS) heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol z rozsądnymi wydajnościami i z wysokim nadmiarem enancjomerycznym, to nadają się tylko do przeprowadzenia w skali laboratoryjnej i z szeregu powodów nie nadają się one do powiększania skali do skali przemysłowej. Przykładowo, wadą tych dwóch metod jest stosowanie kosztownych materiałów, metali ciężkich i rzadkich związków, takich jak N-jodosukcynoimid , katalizator kobaloksym, diizopropyloamidek litu i 9-BBN. Konieczność przeprowadzania ozonolizy jest wadą z uwagi na wytwarzanie bardzo reaktywnych i wrażliwych na wstrząsy ozonków i nadtlenków co czyni ten etap zbyt niebezpiecznym do stosowania na skalę przemysłową. Ponadto reakcja ozonolizy jak również utlenianie Swerna są wysoko egzotermiczne i w konsekwencji należy je przeprowadzać w bardzo niskich temperaturach. W syntezie prowadzącej do racematu konieczne jest przeprowadzanie w końcowym etapie rozdziału enzymatycznego, a następnie oczyszczania na żelu krzemionkowym. Ponadto, wadą syntezy poprzez racemat jest niska ogólna wydajność masowa wynikająca z faktu, że w etapie rozdziału prowadzącym do końcowego enancjomerycznie czystego związku, maksymalna wydajność żądanego enancjomeru wynosi tylko 50%. W obu znanych w dziedzinie metodach otrzymuje się także w etapach przemywania wiele materiałów odpadowych takich jak rozpuszczalniki
PL 224 030 B1 i sole. Tak więc, te znane metody nie są odpowiednie do wytwarzania optycznie czystych stereoizomerów heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu na skalę przemysłową.
Głównym celem wynalazku jest opracowanie ulepszonego sposobu wytwarzania heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu, który przezwyciężałby wady sposobów znanych w dziedzinie. Innym celem jestopracowanie sposobu wytwarzania heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu nadającego się do powiększania skali do skali przemysłowej. Kolejnym celem wynalazku jest opracowanie stereoselektywnego sposobu obejmującego etapy, w których kontrolowana jest stereochemia związków pośrednich lub związków końcowych, co umożliwiłoby syntezę stereoizomerów heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu. Jeszcze innym celem jest opracowanie sposobu, który umożliwiłby produkcję heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu z ogólną wydajnością równą lub większą od uzyskiwanej w wyżej opisanych metodach i z nadmiarem enancjomerycznym większym od 50%. Innym celem wynalazku jest opracowanie procesu produkcyjnego, w którym wytwarzałoby się heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol z łatwo dostępnych surowców wyjściowych i odczynników. Innym celem wynalazku jest opracowanie nowych związków pośrednich, które byłyby przydatnymi prekursorami w syntezie heksahydrofuro[2,3-]furan-3-olu.
Twórcy wynalazku opracowali nowy i pomysłowy sposób syntezy stereoizomerycznych mieszanin lub stereoizomerycznie czystych postaci heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu o wzorze (7), 12 w którym wychodzi się ze związku pośredniego o wzorze (1), w którym podstawniki p1 i p2 tworzą
i który polega na przekształcaniu związku pośredniego o wzorze (1) w pochodną nitrometanu o wzo1 rze (3), w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub 2 3 3 pentyl, R2 oznacza atom wodoru lub C(=O)OR3, gdzie R3 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n- butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl,
i na późniejszym przekształcaniu pochodnej rutrometanu w pochodną tetrahydrofuranu o wzorze (6), w którym OR4 oznacza alkoholan, gdzie R4 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl,
i następnie przekształcaniu związku pośredniego o wzorze (6) w heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol o wzorze (7) w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji.
PL 224 030 B1
Korzystnie związek pośredni o wzorze (3) przekształca się w związek pośredni o wzorze (6) za pomocą reakcji Nef.
Korzystnie sposób obejmuje następujące etapy:
a) kondensację związku pośredniego o wzorze (1)
z wytworzeniem a, β-nienasyconego estru o wzorze (2),
b) reakcję estru o wzorze (2) z nitrometanem wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (3),
c) poddanie związku pośredniego o wzorze (3) reakcji Nef z wytworzeniem związków pośrednich o wzorach (4) i (4')
d) przekształcanie związków pośrednich o wzorach (4) i (4') w związek pośredni o wzorze (6), i
PL 224 030 B1
e) przekształcanie związku pośredniego o wzorze (6) w związek o wzorze (7) w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji.
Korzystnie sposób obejmuje następujące etapy:
5 1 5
a) kondensację związku pośredniego o wzorze (1) z CHR R -C(=O)-OR , w którym R oznacza atom wodoru lub (R7O)2P(=O- w którym R7 oznacza C-i-C6 alkil,
prowadzącą do a, β-nienasyconego estru o wzorze (2)
b) reakcję estru o wzorze (2) z nitro metanem wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (3),
c) poddanie związku pośredniego o wzorze (3) reakcji Nef przez działanie na niego zasadą, a później silnym kwasem z wytworzeniem mieszaniny związków pośrednich o wzorach (4) i (4'),
PL 224 030 B1 2
d) jedynie w przypadku gdy R2 jest różne od atomu wodoru, dekarboksylację związków pośrednich o wzorach (4) i (4') z wytworzeniem związków pośrednich odpowiednio o wzorach (5) i (5'),
5*
e) redukcję związków pośrednich o wzorach (4) i (4') lub związków pośrednich o wzorach (5) i (5') za pomocą czynnika redukującego, takiego jak borowodorek litu lub borowodorek sodu, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (6), oraz
f) przekształcanie związku pośredniego o wzorze (6) w związek o wzorze (7) w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji.
Korzystnym sposobem jest sposób syntezy heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu o wzorze (7,1) 12 w którym wychodzi się ze związku pośredniego o wzorze (1), w którym p1 i p2 tworzą razem izopropyliden,
w którym związek pośredni o wzorze (1) kondensuje się z wytworzeniem związku pośredniego 1 2 2 3 3 o wzorze (2), w którym p1 i p2 tworzą razem izopropyliden, R2 oznacza -C(=O)OR3, w którym R3 ozna1 cza metyl i R1 oznacza metyl,
ester o wzorze (2) poddaje się reakcji prowadzącej do pochodnej nitrometanu o wzorze (3), 1 2 2 3 3 w którym p1 i p2 tworzą razem izopropyliden, R2 oznacza -C(=O)OR3, w którym R3 oznacza metyl, 1 i R1 oznacza metyl,
PL 224 030 B1 związek pośredni o wzorze (3) przekształca się z zastosowaniem zasady i później kwasu 2 3 3 w związki pośrednie o wzorach (4) i (4'), w których R2 oznacza -C(=O)OR3, w którym R3 oznacza me14 tyl, R1 oznacza metyl i R4 oznacza metyl,
związek pośredni o wzorze (4) poddaje się dekarboksylacji z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (5), w którym R4 oznacza metyl,
związek pośredni o wzorze (5) poddaje się redukcji czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek litu lub borowodorek sodu, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (6), w którym R4 oznacza metyl,
związek pośredni o wzorze (6) przekształca się w związek 7,1 w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji
Korzystnie związek pośredni o wzorze (3) poddaje się reakcji Nef z zastosowaniem kwasowego gaszenia podczas którego utrzymuje się temperaturę poniżej -10°C.
Korzystnie dekarboksylację związków pośrednich o wzorach (4) i (4') prowadzi się w wodnym roztworze buforowym.
Korzystnie związek pośredni (6) wytwarza się poprzez redukcję związków pośrednich o wzorach (4) i (4') lub związków pośrednich o wzorach (5) i (5') stosując borowodorek litu w tetrahydrofuranie lub NaBH4 w obecności LiCl.
Korzystnie cyklizację związku pośredniego o wzorze (6) do związku o wzorze (7) prowadzi się dodając silny kwas do mieszaniny reakcyjnej zawierającej związek pośredni o wzorze (6).
Korzystnie reakcję cyklizacji prowadzi się w temperaturze niższej niż 5°C.
Korzystnie związek pośredni o wzorze (3) wytwarza się w procesie obejmującym najpierw kondensację związku pośredniego o wzorze (1) z nitrometanem z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (8) i następnie poddanie uzyskanego związku pośredniego o wzorze (8) reakcji z CHR2R8-C(=O)-OR1, w którym R8 oznacza atom wodoru lub C(=O)-OR1 w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobuuyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl.
PL 224 030 B1
Korzystnie związek pośredni o wzorze (6) wytwarza się w procesie obejmującym najpierw redukcję związku pośredniego o wzorze (3), w którym R oznacza atom wodoru, czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek sodu lub borowodorek litu, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (9), a następnie poddanie otrzymanego związku pośredniego o wzorze (9) reakcji Nef poprzez działanie na niego zasadą i następnie silnym kwasem.
Korzystnie heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol o wzorze (7) wyodrębnia się przez dodanie niewielkiego nadmiaru aminy trzeciorzędowej, a następnie usuwa się wodę i wytworzone sole.
Przedmiotem wynalazku jest również związek pośredni o wzorze (3),
2 1 w którym p i p tworzą razem grupę di (C1-C3)alkilometylenową, R oznacza metyl, etyl, propyl, izo3 propyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl, oznacza atom wodoru lub C(=O)OR3, gdzie oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl;
1 2 1 pod warunkiem, że gdy R2 oznacza atom wodoru i p1 i p2 razem tworzą izopropyliden, to R1 nie oznacza metylu lub etylu.
Przedmiotem wynalazku jest również związek pośredni o wzorze (4)
3 3 w którym R2 oznacza atom wodoru lub C(=O)OR3, gdzie R3 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl; OR4 oznacza alkoholan, w którym R4 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl.
PL 224 030 B1
Przedmiotem wynalazku jest również związek pośredni o wzorze (5)
w którym OR4 oznacza alkoholan, w którym R4 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl
Korzystnym związkiem pośrednim o wzorze (5) jest związek o wzorze (5a)
Korzystnie związek pośredni o wzorze (5a) jest w postaci krystalicznej.
Zaletą sposobu według wynalazku jest stosowanie łatwo dostępnej substancji wyjściowej takiej jak O-zabezpieczony aldehyd glicerynowy. Reagenty stosowane w sposobie według wynalazku są bezpieczne i dostępne w dużych ilościach. Ponadto, w każdym etapie sposobu uzyskuje się żądane związki z dobrą wydajnością. Co więcej, każdy etap można przeprowadzać stereoselektywnie co umożliwia syntezę czystych stereoizomerycznie postaci wymienionych związków, jeśli, gdy jest to konieczne, stosuje się w procesie optycznie czyste substancje wyjściowe i reagenty. Tak więc, sposób według wynalazku nadaje się do powiększania skali do skali przemysłowej.
W sposobie według wynalazku p1 i p2 tworzą razem grupę zabezpieczającą wicynalny diol. Grupą zabezpieczającą wicynalny diol jest grupa di(C1-C3)alkilometylenowa, która jest labilna w kwasach i pozostaje nienaruszona w warunkach zasadowych w etapie przeprowadzania reakcji Nef. Korzystnie jest to grupa izopropylidenowa.
W korzystnym rozwiązaniu, sposób według wynalazku jest stereo selektywnym sposobem wytwarzania czystych stereo izomerów heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu, w szczególności, (3R, 3aS, 6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu.
Stosowane tutaj terminy „proces stereoselektywny” i „etap stereo selektywny” oznaczają proces lub etap, w którym w przypadku stosowania optycznie czystej substancji wyjściowej otrzymuje się na koniec wymienionego procesu lub etapu stereoizomerycznie czyste postacie żądanych związków.
Stosowany tutaj termin „stereochemicznie izomeryczne postacie” lub „postacie stereoizomeryczne”, oznacza wszystkie możliwe postacie izomeryczne jak również konformacyjne utworzone przez te same atomy połączone wiązaniami w takiej samej kolejności lecz różniące się strukturami trójwymiarowymi, które nie nakładają się na siebie, które związki lub związki pośrednie otrzymywane w wymienionym procesie mogą posiadać. Jeśli nie zaznaczono inaczej, określenie chemiczne związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznie izomerycznych postaci, które omawiany związek posiada. Wymienione mieszaniny mogą zawierać wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub izomery konformacyjne podstawowej struktury cząsteczkowej wymienionego związku. W szczególności, centra stereogeniczne mogą mieć konfigurację R lub S, diastereoizomery mogą mieć konfigurację syn lub anty, podstawniki w dwuwartościowych cyklicznych nasyconych rodnikach mogą znajdować się w konfiguracji cis lub trans, i rodniki alkenylowe mogą mieć konfigurację E lub Z. Wszystkie stereochemiczne postacie izomeryczne wymienionego związku zarówno w czystej postaci lub w mieszaninie z każdą inną postacią wchodzą w zakres wynalazku.
Czyste stereoizomeryczne postacie wymienionych tutaj związków pośrednich o wzorze (1) i substancji wyjściowej lub reagentów definiuje się jako izomery zasadniczo pozbawione innych posta10
PL 224 030 B1 ci enancjomerycznych lub diastereomerycznych o takiej samej podstawowej strukturze jak wymienione związki, substancja wyjściowa lub reagenty. Odpowiednio, termin „stereoizomerycznie czyste” związki, substancja wyjściowa lub reagenty oznacza związki, substancję wyjściową lub reagenty posiadające nadmiar stereoizomeryczny wynoszący co najmniej 50% (tj. zawierają minimum 75% jednego izomeru i maksymalnie 25% innych możliwych izomerów) i aż do 100% nadmiaru stereoizomerycznego (tj. 100% jednego izomeru i żadnego innego izomeru), korzystnie, związki, substancja wyjściowa lub reagenty mają nadmiar stereoizomeryczny od 75% aż do 100%, korzystniej, związki, substancja wyjściowa lub reagenty mają nadmiar stereoizomeryczny od 90% aż do 100%, jeszcze korzystniej związki lub związki pośrednie mają nadmiar stereoizomeryczny od 94% aż do 100% i najkorzystniej mają nadmiar stereoizomeryczny od 97% aż do 100%. Terminy „enancjomerycznie czysty” i „diastereomerycznie czysty” powinny być rozumiane w podobny sposób, lecz wówczas rozpatruje się odpowiednio nadmiar enancjomeryczny i nadmiar diastereomeryczny rozpatrywanej mieszaniny.
Chociaż w metodach wytwarzania stereoizomerycznie czystych związków o wzorze (7) według wynalazku korzystnie stosuje się stereoizomerycznie czyste substancje wyjściowe może okazać się pożądane dalsze oczyszczanie związków i związków pośrednich przy użyciu znanych w dziedzinie metod oczyszczania. Na przykład, enancjomery można rozdzielać przez selektywną krystalizację ich soli diastereomerycznych z optycznie czynnymi kwasami. Alternatywnie, enancjomery można rozdzielać stosując techniki chromatograficzne z wykorzystaniem chiralnych faz stacjonarnych.
Pomimo iż heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol posiada trzy centra stereogeniczne i teoretycznie może istnieć 8 różnych stereoizomerów uważa się, że występują tylko 4 stereoizomery. Wynika to ze sztywności bicyklicznej struktury pierścieniowej heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu, która powoduje że skondensowane trans stereoizomery są niekorzystne termodynamicznie. Tylko stereoizomery o konfiguracji cis są termodynamicznie trwałe, co zmniejsza liczbę stereoizomerów heksahydrofuro [2,3-b]furan-3-olu do następujących:
| Związek | konfiguracja na atomie 3 | konfiguracja na atomie 3a | Konfiguracja na atomie 6a | Opis stereochemiczny |
| 7,1 | R | S | R | (3R, 3aS, 6aR) |
| 7,2 | R | R | S | (3R, 3aR, 6aS) |
| 7,3 | S | R | S | (3S, 3aR, 6aS) |
| 7,4 | s | S | R | (3S, 3aS,6aR) |
Sposób syntezy heksahydrofuro[2, 3-b]furan-3-olu może stać się bardziej zrozumiały po rozpa12 trzeniu Schematu 1, na którym oba podstawniki p1 i p2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub mogą tworzyć razem grupę zabezpieczającą wicynalny diol, 1 2 3 3
R1 oznacza alkil, aryl lub aryloalkil, R2 oznacza atom wodoru lub COOR3, R3 oznacza alkil, aryl lub 31 aryloalkil, lub R3, jeśli jest obecny i R1 wzięte razem z atomami, do których są przyłączone mogą tworzyć 6 do 8-członową grupę cykliczną, która może być ewentualnie podstawiona przez alkil, aryl lub aryloalkil; i R4 oznacza alkil.
Schemat 1 przedstawia sposób syntezy heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu (7) gdy wychodzi się 12 ze związku pośredniego o wzorze (1), w którym, oba podstawniki p1 i p2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub mogą tworzyć razem grupę zabezpieczającą wicynalny diol.
Wyżej wymienioną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i grupę zabezpieczającą wicynalny diol łatwo rozszczepia się metodami znanymi w dziedzinie takimi jak hydroliza, redukcja, itp., które dobiera się odpowiednio w zależności od użytej grupy zabezpieczającej. Według korzystniejszego rozwiązania grupą zabezpieczającą wicynalny diol jest labilna w kwasach grupa zabezpieczająca, przy czym stosowany termin „labilna w kwasach” oznacza grupy zabezpieczające wicynalny diol, które łatwo rozszczepiają się w warunkach kwasowych.
PL 224 030 B1
Stosowany tutaj termin „grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową” odnosi się do podstawnika, który zabezpiecza grupy hydroksylowe przed uleganiem niepożądanym reakcjom podczas syntezy; takie grupy O-zabezpieczające ujawnione są w książce Greene'a, „Protective Groups In Organic Synthesis” (John Wiley and Sons, Nowy York (1981)). Do grup O-zabezpieczających należą podstawione etery metylowe np. metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, t-butyl, benzyl i trifenylometyl; etery tetrahydropiranylowe; podstawione etery etylowe np. 2,2,2-trichloroetylowe; etery sililowe np. trimetylosililowy, t-butylodimetylosililowy i t-butylodifenylosililowy; i estry wytworzone w reakcji grupy hydroksylowej z kwasem karboksylowym np. octany, propioniany, benzoesany itp.
Stosowany tutaj termin „grupa zabezpieczająca wicynalny diol” odnosi się do grupy zabezpieczającej w postaci acetalu lub ketalu i postaci ortoestru. Specyficznymi przykładami grupy zabezpieczającej w postaci acetalu lub ketalu są metylen, difenylometylen, etyliden, 1 -t-butyloetyliden, 1-fenyloetyliden, (4-metoksyfenylo)etyliden, 2,2,2-trichloroetyliden, izopropyliden, cyklopentyliden, cykloheksyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p-metoksybenzyliden, 2,4-dimetoksybenzyliden, 3,4-dimetoksybenzyliden, 2-nitrobenzyliden, itp., specyficznymi przykładami grupy zabezpieczającej w postaci ortoestru są metoksymetylen, etoksymetylen, dimetoksymetylen,1-metoksyetyliden, 1-etoksyetyliden, 1,2-dimetoksyetyliden, alfa-metoksybenzyliden, 1-(N,N-dimetyloamino)etyliden, alfa-(N,N-dimetyloamino)benzyliden, 2-oksacyklopentyliden, itp.
PL 224 030 B1
Stosowany tutaj termin „alkil”, osobno lub jako część grupy, oznacza nasycone jednowartościowe rodniki węglowodorowe zawierające proste lub rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe lub, w sytuacji gdy obecne są co najmniej 3 atomy węgla, cykliczne węglowodory lub ich kombinacje i zawiera od 1 do 20 atomów węgla (C1-20alkil) , odpowiednio 1 do 10 atomów węgla (C1-10alkil), korzystnie 1 do 8 atomów węgla (C1-8alkil), korzystniej 1 do 6 atomów węgla (C1-6alkil) i jeszcze korzystniej 1 do 4 atomów węgla (C1-4alkil). Przykładami rodników alkilowych są metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izoamyl, heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itp. Stosowany tutaj termin „aryl”, obejmuje rodniki organiczne pochodzące od węglowodorów aromatycznych powstałe przez usunięcie jednego atomu wodoru, i obejmuje rodniki monocykliczne i policykliczne takie jak fenyl, bifenyl, naftyl. Stosowany tutaj termin „aryloalkil” oznacza grupę odpowiadającą wzorowi aryloalkilu, w którym znaczenia terminów alkil i aryl zdefiniowano powyżej. Przykładami rodników aryloalkilowych są benzyl, fenetyl, itp.
Kilka spośród zabezpieczonych aldehydów glicerynowych o wzorze (1), stosowanych w sposobie syntezy heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu, to związki znane. Syntezy tych zabezpieczonych pochodnych aldehydu glicerynowego w wersji enancjoselektywnej jak również racemicznej opisano w literaturze. Np. wytwarzanie aldehydu 2,3-O-izopropylideno-S-glicerynowego opisał C. Hubschwerlen, Synthesis 1986, 962, wytwarzanie aldehydu 2,3-O-izopropyiideno-R-glicerynowego opisali C.R. Schmid i in., J. Org. Chem. 1991,56, 4056-4058, i wytwarzanie aldehydu 2,3-O-izopropylideno-(R, S)-glicerynowego opisał A. Kriefetal., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1437-1440. Wymieniony związek pośredni o wzorze (i) jest dostępny w handlu lub wytwarza się go przed reakcją lub in situ. Według korzystnego rozwiązania wymieniony związek wytwarza się in situ.
W pierwszym etapie korzystnego sposobu wytwarzania związku o wzorze (7), wytwarza się a, β-nienasycony ester o wzorze (2) ze związku pośredniego o wzorze (1) w reakcji kondensacji z odpowiednim reagentem oksykarbonylometylenującym w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika w odpowiedniej temperaturze.
Zasadniczo można zastosować dowolną reakcję wprowadzania grupy =C(R2)C(=O)OR1 do substancji wyjściowej o wzorze (1). Przykładowo, takie przekształcenie związku pośredniego o wzorze (1) w związek pośredni o wzorze (2) można przeprowadzić stosując reakcję wykorzystującą ugrupowanie
5 1 oksykarbonylometylenowe o wzorze CHR2R5-C(=O)OR1, taką jak np. reakcja Wittiga, w której stosuje
2 1 się ylidy fosforowe o wzorze (R6)3P=CR2-C(=O)OR1; reakcja Hornera-Emmonsa gdzie stosuje się
2 1 fosfoniany o wzorze (R7O)2P(=O)-CHR2-C(=O)OR1 w obecności zasady; lub kondensacja typu
2 1
Knoevenagela gdzie stosuje się pochodne malonianu o wzorze R1-OC (=O)-CHR2-C(=O)OR1 w obecności zasady, gdzie R1, R2, R6 i R7 mają takie same znaczenia jak zdefiniowano powyżej. Inną alternatywą jest zastosowanie odczynnika Reformatsky'ego takiego jak halogenki oksykarbonylometylenocynku. W jeszcze innym alternatywnym rozwiązaniu stosuje się prekursory grupy -C(=O)-O- takie jak cyjanek. Reakcje tego typu opisano szczegółowo w podręczniku Jerry March'a „Advanced Organic Chemistry”.
Według korzystnego rozwiązania, wymieniony reagent oksykarbonylometylenujący wybrany jest z grupy obejmującej(alkoksykarbonylometyleno)fosforany takie jak np. (etoksy-karbonylometyleno)trifenylofosforan, metoksykarbonylo-metyleno)trifenylofosforan, (etoksykarbonylometyleno)-trimetylofosforan, (etoksykarbonylometyleno)trietylofosforan, (etoksykarbonylometyleno)tricykloheksylofosforan lub (etoksykarbonylometyleno) tributylofosforan; dialkilofosfonooctany alkilu i diarylofosfonooctany alkilu takie jak np. trietylofosfonooctan, dimetylofosfonooctan etylu, dietylofosfonooctan metylu lub difenylofosfonooctan etylu; alkilowe estry kwasu malonowego takie jak np. malonian dimetylu, malonian dietylu, malonian di-tert-butylu i cykliczny ester izopropylidenowy kwasu malonowego.
Przykładami odpowiednich zasad są między innymi alkiloaminy i aromatyczne aminy takie jak: pirydyna, pirolidyna, piperydyna, morfolina, N-metylomorfolina, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,3-diazabicyklo[3,4,0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), N,N-dietyloanilina, N,N-dimetyloaminopirydyna(ny), chinolina, trietyloamina i N,N-diizopropyloetyloamina; jak również wodorek sodu, potasu lub litu; węglan sodu, potasu, litu lub cezu; i zasady typu alkoholanów takie jak metanolany, etanolany, butanolany, t-butanolany, t-amylany sodu, litu lub potasu; butylolit i diizopropyloamidek litu.
Odpowiednim rozpuszczalnikiem dla tej reakcji jest dowolny węglowodór, eter, chlorowcowany węglowodór lub rozpuszczalniki aromatyczne znane w dziedzinie jako odpowiednie dla reakcji kondensacji. Są to między innymi pentan, heksan, heptan, toluen, ksylen(ny), benzen, mezytylen(ny), eter t-butylowo-metylowy, etery dialkilowe (etylu, butylu), eter difenylowy, chlorobenzen, chlorek metylenu,
PL 224 030 B1 chloroform, tetrachlorek węgla, acetonitryl, dichlorobenzen, dichloroetan, trichloroetan, cykloheksan, octan etylu, octan izopropylu, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol i izopropanol.
W przypadku prowadzenia kondensacji typu Knoevenagela korzystne może być także zastosowanie bezwodnika kwasowego jako środka odwadniającego, takiego jak bezwodnik octowy. Usuwanie wody ze środowiska reakcji przesuwa równowagę reakcji w kierunku a, β-nienasyconego diestru, co prowadzi do zakończenia reakcji. Bezwodnik octowy można zastąpić tetrahydrofuranen,
N-metylomorfoliną lub octanem izopropylu. Dodanie zasady zwiększa wydajność reakcji Knoevenagela. Przykładowo można stosować alkiloaminy takie jak trietyloamina. Korzystnie, taką zasadę dodaje się w małej ilości. Alternatywnie, reakcję Knoevenagela przeprowadza się stosując TiCl4
Odpowiednią temperaturą dla reakcji kondensacji jest temperatura z zakresu od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika. Warunki reakcji łatwo określi specjalista w dziedzinie syntezy organicznej. Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze pokojowej.
Zależnie od typu kondensacji i zastosowanego odczynnika otrzymuje się a, β-nienasycone mo2 2 3 noestry o wzorze (2) (gdzie R = H) lub a, δ (3-nienasycone diestry o wzorze (2) (gdzie R = COOR ).
2 α,β-Nienasycone monoestry o wzorze (2) (R = H) i diestry, w których i są różne, otrzymuje się jako izomery stereochemiczne E lub Z wokół wiązania podwójnego. Stosunek izomerów E/Z zależy od zastosowanego odczynnika kondensującego i warunków reakcji, a zwłaszcza od rodzaju rozpuszczalnika.
Następnym etapem tego sposobu jest addycja nitrometanu jako prekursora grupy formylowej do związku pośredniego a, β-nienasyconego estru o wzorze (2), w obecności odpowiedniej zasady, prowadząca do produktu addycji 1,4 o wzorze (3). Ta addycja nitrometanu zachodzi diastereoselektywnie. Na nowo wytworzone centrum stereochemiczne na atomie węgla 3 (C-3) szkieletu pentanonianowego ma wpływ stereochemia połączonego z tlenem atomu węgla w pozycji 4 (C-4).
Na stosunek izomerów syn/anty wpływa ponadto typ a, β-nienasyconego estru (2) (E lub Z, meno-lub diester), rodzaj użytej zasady i warunki reakcji takie jak rozpuszczalnik i temperatura reakcji. Zwykle dominuje produkt addycji syn.
Przykładami odpowiednich zasad są, lecz nie stanowi to ograniczenia, DBN (1,3-diazabicyklo[3.4.0]non-5-en) i DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en), trietyloamina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, N-metylomorfolina, 1,4-di-azabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), dimetyloaminopirydyna (DMAP), wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek baru, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu, wodorek potasu, metanolan sodu, metanolan litu, etanolan sodu, etanolan potasu, tert-butanolan litu, tert-butanolan sodu, tert-butanolan potasu, fluorek tetrabutyloamoniowy, wodorotlenek tetrabutyloamoniowy. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są, lecz nie stanowi to ograniczenia, pentan, heksan, heptan, toluen, ksylen(ny), benzen, mezytylen(ny), eter t-butylowo-metylowy, etery dialkilowe (etylu, butylu), eter difenylowy, chlorobenzen, chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, acetonitryl, dichlorobenzen, 1,2-dichloroetan, i 1,1,1-trichloroetan, cykloheksan, tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, izopropanol, sulfotlenek dimetylu (DMSO), dimetyloformamid (DMF), N-metylopirolidon (NMP). Temperatury reakcji wybrane są z zakresu od około 0 do około 100°C, korzystnie od około 10 do około 50°C, korzystniej jest to w przybliżeniu temperatura pokojowa.
Związek pośredni o wzorze (3) można alternatywnie wytworzyć w procesie obejmującym najpierw etap kondensacji związku pośredniego o wzorze (1) z nitrometanem prowadzący do związku pośredniego o wzorze (8) i następnie etap reakcji wymienionego związku pośredniego o wzorze (8) z odpowiednim reagentem oksykarbonylometylenującym o wzorze CHR2R8-C(=O)-OR1 prowadzący do wymienionego związku pośredniego o wzorze (3).
Zrozumiałe jest, że specjalista w dziedzinie może zastosować inne znane w dziedzinie reakcje aby uzyskać związek pośredni o wzorze (3) wychodząc ze związku pośredniego o wzorze (1).
Następnym etapem sposobu syntezy heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu jest wytworzenie związku pośredniego o wzorze (6) ze związku pośredniego o wzorze (3).
PL 224 030 B1
Jednym ze sposobów zrealizowania tego zadania jest przekształcenie związku pośredniego o wzorze (3) w odpowiednią pochodną formylową w rekcji Nef. Etap ten przeprowadza się traktując związek pośredni o wzorze (3) najpierw zasadą, a następnie silnym kwasem, co prowadzi do otrzymania związków pośrednich o wzorach (4) i (4').
Reakcję Nef definiuje się zazwyczaj jako przekształcanie pierwszorzędowych lub drug orzędowych nitroalkanów w odpowiedni związek karbonylowy (N. Kornblum Organic Reactions 1962, 12, 101 i H.W. Pinnick Organic Reactions 1990, 38. 655). Według klasycznej procedury, nitroalkan aeprotonuje się za pomocą zasady w pozycji a względem nitrowej grupy funkcyjnej, następnie prowadzi się katalizowaną kwasem hydrolizę przejściowej soli „nitronianu” poprzez dodanie nadmiaru silnego kwasu i otrzymuje się pochodną karbonylową.
Specjalista w dziedzinie może dobrać odpowiednią zasadę. Odpowiednimi zasadami są między innymi zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenki i alkoholany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i amoniowe. Odpowiednimi zasadami są także metalo-amidy i pochodne alkilolitowe. Przykładami odpowiednich silnych zasad są diizopropyloamidek litu, amidek sodu, metanolan sodu, t-butanolan potasu, butanolan sodu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek baru, metylolit, butylolit, heksylolit, fenylolit i czwartorzędowe wodorotlenki alkiloamoniowe, DBN (1,3-diazabicyklo [3.4.0] non-5-en) i DBlJ (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktan (DABCO), węglan potasu, węglan sodu.
Stosowany tutaj termin „silne kwasy” oznacza dowolne typowe silne kwasy takie jak silne kwasy nieorganiczne np. kwas solny i kwas siarkowy i silne kwasy organiczne np. kwas benzenosulfonowy i kwas trichlorooctowy. Korzystnymi silnymi kwasami są stężony kwas siarkowy lub kwas solny.
Zastosowanie silnego kwasu powoduje odbezpieczenie labilnych w kwasach grup zabezpieczających, tak więc powstaje związek pośredni diol, którego pierwszorzędowa grupa alkoholowa ulega kondensacji z grupą formylową z wytworzeniem cyklicznego hemi-acetalu o wzorze
Stosując warunki bezwodne i rozpuszczalnik alkoholowy taki jak metanol lub etanol (oznaczony jako R4-OH) otrzymuje się cykliczny acetal metylowy lub acetal etylowy grupy formylowej. Oprócz klasycznej procedury zasada/kwas, przemianę typu Nef można przeprowadzić stosując szeroki wachlarz rozmaitych środków utleniających jak również środków redukujących znanych w dziedzinie.
Według korzystnego rozwiązania, odpowiedni rozpuszczalnik alkoholowy wybiera się z grupy obejmującej metanol, etanol i izopropanol.
Omawianą reakcję Nef można prowadzić w temperaturach z zakresu od około -78°C do około 55°C, przy czym korzystne temperatury mieszczą się w zakresie od około -18°C do około temperatury pokojowej. Czas reakcji może wynosić do około 24 godzin i odpowiednio wynosi od około 1 godziny do około 24 godzin.
Według korzystnego rozwiązania, związek pośredni o wzorze (3) traktuje się zasadą, a następnie mieszaninę dodaje się do stężonego alkoholowego roztworu silnego kwasu, co prowadzi do przekształcenia rodnika nitrometanowego związku pośredniego o wzorze (3) w grupę formylową. Jedno1 2 cześnie, traktowanie kwasem katalizuje także rozerwanie grup zabezpieczających p1 i p2, prowadząc do wewnątrzcząsteczkowego powstawania acetalu co z kolei prowadzi do powstania związków pośrednich o wzorach (4) i (4'). Podstawnik R4 w związkach pośrednich o wzorach (4) i (4') pochodzi od alkoholu R4-OH.
Bicykliczny związek pośredni o wzorze (4) jest oczekiwanym produktem reakcji pochodzącym od związku pośredniego o wzorze (3) w konfiguracji syn podczas gdy związek pośredni o wzorze (4') jest oczekiwanym produktem reakcji pochodzącym od związku pośredniego o wzorze (3) w konfiguracji anty. Konfiguracja trans podstawników na atomie węgla (C-3) i atomie węgla (C-4) w pierścieniu tetrahydrofuranowym w związku pośrednim o wzorze (4') zapobiega powstawaniu drugiego pierścienia laktonowego jako związku pośredniego o wzorze
PL 224 030 B1
W tym etapie syntezy, gdy R2 oznacza COOR3, do procedury można dołączyć etap dekarboksy3 lacji. Wymieniony etap dekarboksylacji polega na usunięciu grupy -C(=O)-OR3 ze związków pośrednich o wzorach (4) i (4'). W korzystnym rozwiązaniu, dekarboksylację przeprowadza się traktując z ogrzewaniem związki pośrednie o wzorach (4) i (4') odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, co prowadzi po zakwaszeniu do związków pośrednich odpowiednio 1 o wzorach (5) i (5'). Jednocześnie, R1 w związku pośrednim o wzorze (4') zastąpiony zostaje przez wodór jak to widać we wzorze związku pośredniego (5').
Pochodna bicyklicznego laktonu o wzorze (5) jest oczekiwanym produktem reakcji pochodzącym ze związku pośredniego o wzorze (4), podczas gdy pochodna kwasu karboksylowego o wzorze (5') jest oczekiwanym produktem reakcji pochodzącym ze związku pośredniego o wzorze (4'). Konfiguracja trans podstawników na atomie węgla C-3 i C-4 w pierścieniu tetrahydrofuranowym w związku pośrednim o wzorze (5') zapobiega powstawaniu drugiego pierścienia laktonowego jako związku pośredniego o wzorze (5).
Na tym etapie syntezy, związki pośrednie (4) i (4') lub związki pośrednie (5) i (5') można rozdzielać stosując znane w dziedzinie techniki chromatograficzne. Oprócz metod chromatograficznych, związek pośredni o wzorze (5') można oddzielić od laktonu o wzorze (5) przez ekstrakcję kwas/zasada. Typowo, związki pośrednie o wzorze (5') ekstrahuje się zasadowym wodnym roztworem takim jak roztwór wodorowęglanu sodu z mieszaniny związków pośrednich o wzorach (5) i (5') w niemieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednim niemieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym jest dowolny węglowodór, eter, chlorowcowany węglowodór lub rozpuszczalniki aromatyczne. Mogą nimi być między innymi pentan, heksan, heptan, toluen, ksylen(ny), benzen, mezytylen(ny), eter t-butylowo-metylowy, etery dialkilowe (etylowy, butylowy), eter difenylowy, chlorobenzen, dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, acetonitryl, dichlorobenzen,
1,2-dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan, octan etylu i octan izopropylu.
Aby poprawić wydajność ekstrakcji związków lipofilowych do mieszaniny przed ekstrakcją dodaje się rozpuszczalne w wodzie sole. Korzystną solą jest NaCl. Dodanie mieszających się z wodą soli zwiększa wydajność ekstrakcji.
Alternatywnie, mieszaninę związków pośrednich (4) i (4') c lub związków pośrednich (5) i (5') stosuje się bez dalszego rozdzielania, szczególnie gdy zostały one zsyntetyzowane stereoselektywnie.
2
W kolejnym etapie, związki pośrednie o wzorze (4) i/lub (4'), w którym R2 oznacza atom wodoru, lub związki pośrednie o wzorze (5) i/lub (5') redukuje się odpowiednim czynnikiem redukującym, co prowadzi do powstania związku pośredniego o wzorze (6).
Etap redukcji dogodnie przeprowadza się działając na związki pośrednie o wzorze (4) i/lub (4'), 2 w którym R2 oznacza atom wodoru, lub (5) i/lub (5') wodorkami metali takimi jak kompleksy borowodoru, diboran, borowodorek litu, borowodorek sodu-LiCl, wodorek diizobutyloglinu lub glinowodorek litu, w odpowiednich bezwodnych rozpuszczalnikach. Przykładami odpowiednich bezwodnych rozpuszczalników są, lecz nie stanowi to ograniczenia, dichlorometan, toluen, ksylen, benzen, pentan, heksan, heptan, eter naftowy, 1,4-tioksan, eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, i ogólnie dowolny bezwodny rozpuszczalnik przydatny do zastosowania w redukcji chemicznej prowadzonej z użyciem podanych wyżej reagentów. Wymieniony etap redukcji prowadzi się w temperaturach z przedziału od około -78°C do około 55°C, przy czym korzystne są temperatury z przedziału od około -18°C do około temperatury pokojowej. Czas reakcji wynosi do około 24 godzin, i odpowiednio może wynosić od około 2 do około 24 godzin. Według korzystnego rozwiązania, etap redukcji przeprowadza się stosując borowodorek litu w tetrahydrofuranie. Alternatywnie, redukcję można przeprowadzić stosując uwodornienie katalityczne. Katalityczne uwodornienie można odpowiednio przeprowadzić stosując H2 w połączeniu z metalami obejmującymi Pd, Pt, Ni i węglem.
2
W przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru, do otrzymania związku pośredniego o wzorze (6) ze związku pośredniego o wzorze (3) można zastosować alternatywną drogę syntezy. W obu tych
PL 224 030 B1 alternatywnych przypadkach wykorzystuje się reakcję Nef. Tak więc, przekształcenie związku pośredniego o wzorze (3) w związek pośredni o wzorze (6), można alternatywnie przeprowadzić w procesie obejmującym najpierw etap redukcji związku pośredniego o wzorze (3) za pomocą odpowiedniego czynnika redukującego, co prowadzi do związku pośredniego o wzorze (9) i następnie poddanie otrzymanego związku pośredniego o wzorze (9) reakcji Nef przez reakcję z zasadą i następnie z silnym kwasem, co prowadzi do związku pośredniego o wzorze (6).
Ostatnim etapem jest przekształcenie związku pośredniego o wzorze (6) w żądany związek o wzorze (7) w reakcji cyklizacji. Reakcja cyklizacji przebiega poprzez wewnątrzcząsteczkowe transacetalowanie i może być przeprowadzana w dowolnym odpowiednim dla użycia kwasu rozpuszczalniku organicznym lub w kombinacji mieszającego się z wodą rozpuszczalnika i wody i w obecności silnego kwasu organicznego lub nieorganicznego. Wymienioną reakcję przeprowadza się odpowiednio działając na związek pośredni o wzorze (6) katalityczną ilością silnego kwasu. W korzystnym rozwiązaniu, silny kwas wybrany jest z grupy obejmującej kwas solny i kwas siarkowy. Wymieniony etap cyklizacji prowadzi się w temperaturach z zakresu od około -78°C do około 55°C, przy czym korzystne są temperatury z zakresu od około -18°C do około temperatury pokojowej.
Stosując powyżej opisane metody syntezy można otrzymać czyste stereoizomeryczne postacie wyżej wymienionych związków i związków pośrednich. Na przykład, stosowane będą enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Według korzystnego rozwiązania, wyżej opisany sposób jest sposobem odpowiednim do otrzymywania (3R, 3aS, 6aR) heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu o wzorze (7,1)
W pierwszym etapie, związek pośredni o wzorze (1a) poddaje się reakcji z odpowiednim reagentem oksykarbonylometylenującym, tak jak opisano powyżej, co prowadzi do a, β-nienasyconego
2 1 2 estru o wzorze (2a), w którym znaczenia p1, p2, R1 i R2 są takie same jak zdefiniowano powyżej. Warunki reakcji są takie same jak warunki opisane uprzednio dla etapu kondensacji. Związek pośredni (1a) wstępnie ogrzewa się przed rozpoczęciem reakcji Knoevenagela. Odpowiednimi temperaturami wstępnego ogrzewania są temperatury z zakresu od 40-70°C, korzystnie 50-65°C. Następnie, związek pośredni oziębia się przed reakcją. Kolejność dodawania reagentów ma wpływ na wydajność reakcji. Na przykład, w przypadku prowadzenia kondensacji typu Knoevenagela korzystne jest dodanie reagenta oksykarbonylometylenującego do związku pośredniego (1a) przed dodaniem reagenta odwadniającego. Sposób dodawania reagenta odwadniającego może wpływać na wydajność reakcji. Reagent odwadniający można dodawać powoli tj. porcjami. Po dodaniu reagenta odwadniającego reakcję prowadzi się w temperaturach z zakresu 20-60°C, korzystnie z zakresu 35-55°C.
W drugim etapie, wymieniony ester o wzorze (2a) poddaje się reakcji z nitrometanem w obec1 2 1 2 ności odpowiedniej zasady otrzymując związki pośrednie o wzorach (3a) i (3b), w których R1, R2, p1, p2 mają powyżej podane znaczenia.
PL 224 030 B1
Warunki reakcji są takie same jak warunki opisane dla etapu addycji nitrometanu. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym w obecności nie-nukleofilowej zasady takiej jak DBU lub metanolan sodu, w temperaturze pokojowej. W zależności od substancji wyjściowej i warunków reakcji etap ten można przeprowadzić stereoselektywnie.
Kolejnym etapem jest przekształcenie związków pośrednich o wzorach (3a) i (3b) w odpowiednie pochodne formylowe za pomocą reakcji Nef. Według korzystnego rozwiązania, związki pośrednie o wzorach (3a) i (3b) traktuje się zasadą i następnie dodaje się całość do alkoholowego roztworu stężonego kwasu, co prowadzi do przekształcenia rodnika nitrometanowego w związkach pośrednich o wzorach (3a) i (3b) w grupę formylową. Jednocześnie, traktowanie kwasem katalizuje także roze12 rwanie grup zabezpieczających p1 i p2, co prowadzi do powstania wewnątrzcząsteczkowego acetalu
2 4 i otrzymania związków pośrednich odpowiednio o wzorach (4a) i (4'a), w których R1, R2 i R4 mają powyżej podane znaczenia. Przykładem alkoholowego roztworu silnego kwasu jest kwas siarkowy w CH3OH. Podczas traktowania alkoholowym roztworem silnego kwasu utrzymuje się temperaturę pokojową lub niższą. Korzystnie, utrzymuje się temperaturę poniżej 15°C, korzystniej, reakcję przeprowadza się w temperaturze poniżej 10°C.
Warunki reakcji są takie same jak warunki opisane uprzednio dla reakcji Nef.
W tym etapie syntezy, gdy R2 oznacza COOR3, do procedury można dołączyć etap dekarboksylacji związków pośrednich o wzorach (4a) i (4'a). Wymieniony etap dekarboksylacji polega na usunię3 ciu grupy -C(=O)-OR3 ze związków pośrednich o wzorach (4a) i (4'a). W korzystnym rozwiązaniu, dekarboksylację przeprowadza się traktując z ogrzewaniem związki pośrednie o wzorach (4a) i (4'a) odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, co prowadzi po zakwasze1 niu do dekarboksylowanych produktów odpowiednio o wzorach (5a) i (5'a). Jednocześnie, R1 w związku pośrednim o wzorze (4') zastąpiony zostaje przez wodór, co prowadzi do utworzenia ugrupowania kwasu karboksylowego w związku pośrednim (5'a).
Dekarboksylowanie można także przeprowadzić stosując halogenki. Odpowiednimi reagentami są KI, NaCl, Lil, LiBr i KBr, korzystnie KI. KI rozpuszcza się w takim rozpuszczalniku jak N-metylopirolidon.
Alternatywnie, dekarboksylowanie przeprowadza się w buforowanych roztworach wodnych. Odpowiednim buforem jest bufor z kwasem cytrynowym o pH = 6. Reakcję dekarboksylacji przeprowadza się następnie w podwyższonych temperaturach, odpowiednio pomiędzy 50°C a temperaturą wrzenia. Korzystnie, temperatura reakcji wynosi powyżej 80°C. Mieszaninę po dekarboksylacji zobojętnia się stosując silnie kwasowe żywice w tym DOWEX-H+®, lub łagodne żywice kwasowe w tym ®
MBERJET®. Wymienione żywice można także zastosować do przeprowadzenia reakcji cyklizacji. Ła® godne żywice kwasowe typu żywicy AMBERJET® są także odpowiednie do zobojętnienia mieszaniny reakcyjnej.
PL 224 030 B1
2
W następnym etapie, związek pośredni o wzorze (4'a), gdzie R2 oznacza atom wodoru, lub związek pośredni o wzorze (5'a) oddziela się odpowiednio od związku pośredniego o wzorze (4a) lub (5a), za pomocą chromatografii lub ekstrakcji kwas/zasada. Związek pośredni o wzorze (4'a) lub (5'a) ekstrahuje się z mieszaniny reakcyjnej stosując znane w dziedzinie metody takie jak ekstrakcja zasadowym roztworem wodnym typu roztworu wodorowęglanu sodu w niemieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym. Następnie reakcję prowadzi się dalej i wydziela się związek pośredni o wzorze (4a) lub (5a).
Związek pośredni (5a) krystalizuje się z rozpuszczalników organicznych. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohol izopropylowy, octan etylu, etanol i keton metylo-izobutylowy. Interesującym rozpuszczalnikiem jest alkohol izopropylowy.
W następnym etapie, związek pośredni o wzorze (4a) lub (5a) redukuje się odpowiednim czynnikiem redukującym otrzymując związek pośredni o wzorze (6a), w którym R4 ma takie znaczenie jak zdefiniowano powyżej.
Etap redukcji przeprowadza się w tych samych warunkach jak opisano poprzednio dla etapu redukcji. Według korzystnego rozwiązania, etap ten przeprowadza się stosując borowodorek litu w tetrahydrofuranie. Alternatywnie, redukcję można przeprowadzić stosując LiAlH4 lub NaBH4 w obecności LiCl. Można także zastosować uwodornienie katalityczne. Katalityczne uwodornienie prowadzi się stosując gazowy wodór w obecności odpowiedniego katalizatora. Przykładami katalizatorów odpowiednich do prowadzenia katalitycznego uwodornienia są nikiel, pallad i platyna. Korzystnie, katalizator osadzony jest na obojętnej powierzchni takiej jak węgiel drzewny.
Ostatni etap polega na przekształceniu związku pośredniego o wzorze (6a) w związek o wzorze (7,1) w reakcji cyklizacji. Cyklizacja zachodzi w rezultacie wewnątrz cząsteczkowej reakcji trans-acetalowania. Wymienioną reakcję korzystnie przeprowadza się działając na związek pośredni o wzorze (6a) katalityczną ilością silnego kwasu. W korzystnym rozwiązaniu, silny kwas wybrany jest z grupy obejmującej kwas solny i kwas siarkowy. W jednym rozwiązaniu, cyklizację prowadzi się w niskiej temperaturze. Korzystnie, temperaturę utrzymuje się poniżej 15°C, korzystniej, poniżej 5°C. Po działaniu kwasem, mieszaninę zobojętnia się odpowiednią zasadą i wydziela się związek 7,1.
Opisany wyżej sposób, przy zachowaniu opisanej powyżej kolejności reakcji, nadaje się do otrzymywania (3R, 3aR, 6aS) heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu o wzorze (7,2).
PL 224 030 B1
Warunki reakcji etapu kondensacji i etapu addycji nitrometanu dobiera się tak, aby otrzymać związek pośredni o wzorze (3b) z największą możliwą wydajnością zmieniając np. rodzaj użytej zasady, rozpuszczalnik i temperaturę reakcji. Po przeprowadzeniu reakcji Nef, następny etap polega na wyodrębnianiu związków pośrednich o wzorach (4'a) lub (5'a) i następnie redukcji wymienionych związków pośrednich z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (6b),
który z kolei cyklizuje się do związku o wzorze (7,2).
Podobnie, wychodząc z optycznie czystego związku pośredniego o wzorze (1b) otrzymuje się za pomocą sposobu według wynalazku (3S, 3aR, 6aS) heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol o wzorze (7,3).
W pierwszym etapie związek pośredni o wzorze (1b) poddaje się reakcji z odpowiednim reagentem oksykarbonylometylenującym otrzymując a, β-nienasycony ester o wzorze (2b), w którym zna1 2 1 2 czenia p1, p2, R1 i R2 są takie same jak zdefiniowano powyżej.
Warunki reakcji są takie same jak uprzednio opisano dla etapu kondensacji.
W drugim etapie, wymieniony ester o wzorze (2b) poddaje się reakcji z nitrometanem w obec12 ności odpowiedniej zasady otrzymując związki pośrednie o wzorach (3c) i (3d), w których R1, R2,
2 p1 i p2 mają powyżej podane znaczenia.
Warunki reakcji są takie same jak uprzednio opisano dla etapu addycji nitrometanu. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym w obecności nie-nukleofilowej zasady takiej jak DBU, w temperaturze pokojowej.
Kolejnym etapem jest przekształcanie związków pośrednich o wzorach (3c) i (3d) w odpowiednie pochodne formylowe w reakcji Nef. Według korzystnego rozwiązania, związki pośrednie o wzorach
PL 224 030 B1 (3c) i (3d) traktuje się zasadą i następnie dodaje się całość do alkoholowego roztworu stężonego kwa12 su. Traktowanie kwasem katalizuje także rozerwanie grup zabezpieczających p1 i p2, co prowadzi do powstawania wewnątrzcząsteczkowego acetalu i otrzymania związków pośrednich odpowiednio
2 4 o wzorach (4b) i (4'b), w których R1, R2 i R4 mają powyżej podane znaczenia.
Warunki reakcji są takie same jak opisane poprzednio dla reakcji Nef.
W tym etapie syntezy, gdy R2 oznacza COOR3, do procedury można dołączyć etap dekarboksylacji związków pośrednich o wzorach (4b) i (4'b). Etap dekarboksylacji polega na usunięciu grupy 1
-C(=O)-OR1 ze związków pośrednich o wzorach (4b) i (4'b). W korzystnym rozwiązaniu, dekarboksylację przeprowadza się traktując z ogrzewaniem związki pośrednie o wzorach (4b) i (4'b) odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, co prowadzi po zakwaszeniu do produk1 tów dekarboksylacji odpowiednio o wzorach (5b) i (5'b). Jednocześnie, R1 w związku pośrednim o wzorze (4'b) zastąpiony zostaje przez wodór, co prowadzi do utworzenia i ugrupowania kwasu karboksylowego w związku pośrednim (5'b).
2
W następnym etapie, związek pośredni o wzorze (4'b), w którym R2 oznacza atom wodoru, lub związek pośredni o wzorze (5'b), oddziela się od związku pośredniego o wzorze (4b) lub (5b) za pomocą chromatografii lub ekstrakcji kwas/zasada.
Następnie prowadzi się reakcję ze związkiem pośrednim o wzorze (4'b) lub (5'b).
W następnym etapie, związek pośredni o wzorze (4'b) lub (5'b) redukuje się odpowiednim czynnikiem redukującym otrzymując związek pośredni o wzorze (6c), w którym znaczenie R4 jest takie samo jak zdefiniowano powyżej.
Etap redukcji przeprowadza się w takich samych warunkach jak opisano uprzednio dla etapu redukcji.
Ostatni etap polega na przekształceniu związku pośredniego o wzorze (6c) w związek o wzorze (7,3) w reakcji cyklizacji. Cyklizacja zachodzi poprzez reakcję wewnątrz cząsteczkowego trans-acetalowania. Wymienioną reakcję korzystnie prowadzi się działając na związek pośredni o wzoPL 224 030 B1 rze (6c) katalityczną ilością silnego kwasu w wodzie. W korzystnym rozwiązaniu, silny kwas wybrany jest z grupy obejmującej kwas solny i kwas siarkowy.
Wytwarzanie (3S, 3aS, 6aR) heksahydrofuro[2, 3-b]furan-3-olu o wzorze (7,4) można korzystnie przeprowadzić
realizując opisaną powyżej sekwencję reakcji otrzymywania związku o wzorze (7,3) i dopasowując warunki etapu kondensacji i etapu addycji nitrometanu tak, aby uzyskać związek pośredni o wzorze (3b) jako główny izomer poprzez zmianę np. rodzaju użytej zasady, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Po przeprowadzeniu reakcji Nef, kolejnym etapem jest wyodrębnienie związków pośrednich o wzorach (4b) lub (5b) i następnie redukcja wymienionego związku pośredniego z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (6d),
który następnie cyklizuje się do związku o wzorze (7,4).
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku są związki pośrednie o wzorze (3), w którym zna1 2 2 3 1 3 czenia p1 i p2 są takie jak zdefiniowano powyżej, R2 oznacza COOR3, i R1 i R3 mają powyżej podane znaczenia; wymienione związki pośrednie przedstawia wzór (3,1).
Wymienione związki pośrednie o wzorze (3,1) można otrzymać metodami według wynalazku.
2
Sądzi się także, że związki pośrednie o wzorze (3), w którym R2 oznacza atom wodoru, przed1 2 1 stawione wzorem (3,2), są nowe wówczas gdy p1 i p2 tworzą razem izopropyliden i R1-nie oznacza grupy metylowej lub etylowej.
PL 224 030 B1
Według korzystnego rozwiązania, związki pośrednie mają budowę stereochemiczną przedsta1 2 1 2 3 wioną wzorami (3a), (3b), (3c) i (3d), w których znaczenia p1, p2, R1, R2, R3 są takie same jak zdefiniowano powyżej.
Korzystnie, we wzorach (3a), (3b), (3c) i (3d), p1, p2 tworzą razem grupę zabezpieczającą wicy23 nalny diol i R2 oznacza COOR3. Takie związki przedstawione są odpowiednio wzorami (3a,1), (3b,1), (3c,1) i (3d,1). Korzystnie, każdy z podstawników R1 i R3 wybiera się niezależnie z grupy podstawników obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl i pentyl, korzystniej
R1 i R3 są takie same.
Korzystniej, we wzorze (3a, 1), (3b, 1), (3c,1) i (3d, 1), p1 p2 razem tworzą dialkilometylen. Takie związki pośrednie przedstawione są odpowiednio wzorami (3a, 1a), (3b, 1a), (3c, 1a) i (3d, 1a). Ko13 rzystnie, każdy z podstawników R1 i R3 wybiera się niezależnie z grupy podstawników obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl i pentyl, korzystniej R1 i R3 są takie same. W bardziej korzystnym rozwiązaniu, każdy R1 i R3 niezależnie oznacza metyl, etyl lub tert-butyl i bardziej korzystnie, R1 i R3 są takie same.
PL 224 030 B1
Również korzystnie, we wzorze (3a), (3b), (3c) i (3d), p1, p2 tworzą razem grupę zabezpieczają2 cą wicynalny diol i R2 oznacza H. Takie związki pośrednie są przedstawione odpowiednio wzorami 1 (3a, 2), (3b, 2), (3c, 2) i (3d, 2). Korzystnie, R1 wybrany jest z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl i pentyl.
Również korzystnie, we wzorach (3a, 2), (3b, 2), (3c, 2) i (3d, 2), p1 i p2 tworzą razem dialkilometylen. Takie związki pośrednie przedstawione są odpowiednio wzorami (3a, 2a), (3b, 2a), (3c, 2a)
PL 224 030 B1 1 i (3d, 2a). Korzystnie, R1 wybrany jest z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobu1 tyl, sec-butyl, tert-butyl i pentyl, korzystniej R1 oznacza metyl, etyl lub tert-butyl.
W związkach pośrednich o wzorach (3a, 1a), (3b, 1a), (3c, 1a) i (3d, 1a), i (3a, 2a), (3b, 2a), (3c, 2a) i (3d, 2a), alkil korzystnie oznacza C1-6alkil, korzystniej, C1-4alkil, i najkorzystniej metyl lub etyl.
Generalnie, syntezę stereoizomerycznych postaci o wzorach (3a), (3b), (3c) lub (3d) przeprowadza się wychodząc, odpowiednio, z optycznie czystych związków pośrednich o wzorach (1a) lub (1b).
W jeszcze innym aspekcie, wynalazek dotyczy związków pośrednich o wzorach (4) i (5), które uważa się za związki nowe. Wymienione związki pośrednie można otrzymać sposobem według wynalazku.
Według korzystnego rozwiązania, przedmiotem wynalazku są związki pośrednie o wzorze (5a), (5'b), w którym podstawnik wybrany jest z grupy podstawników obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl i pentyl. W korzystniejszym rozwiązaniu oznacza metyl lub etyl.
Syntezę związków pośrednich o wzorach (5a) lub (5'b) korzystnie przeprowadza się wychodząc odpowiednio, z optycznie czystego związku pośredniego o wzorze (1a) lub (1b)
Związki o wzorze (7) znajdują szczególne zastosowanie w wytwarzaniu leków. Według korzystnego rozwiązania, prezentowane związki o wzorze (7) stosuje się jako prekursorzy w wytwarzaniu leków przeciwwirusowych, w szczególności leków przeciw wirusowi HIV, dokładniej inhibitorów proteazy HIV.
Związek o wzorze (7,1) i wszystkie związki pośrednie prowadzące do powstawania wymienionych stereoizomerycznie czystych związków wzbudzają szczególne zainteresowanie w wytwarzaniu inhibitorów proteaz HIV, jak ujawniono w zgłoszeniach WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO 00/76961 i US 6127372, WO 01/25240, EP 0715618 i WO 99/67417; a w szczególności następujących inhibitorów protez HIV: ester (3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro [2,3-b]furan-3-ylowy kwasu [(1S, 2R)-2-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonyIo](2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylokarbaminowego (inhibitor 1 proteazy HIV);
PL 224 030 B1 ester (3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy kwasu [(1S, 2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego (inhibitor 2 proteazy HIV);
ester (3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowy kwasu [(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioksol-5-ylosulfonylo)(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego (inhibitor 3 proteazy HIV), lub ich dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej.
Tak więc, inhibitory proteaz HIV 1, 2, 3 lub ich dowolna farmaceutycznie dopuszczalna sól lub prolek mogą być otrzymane z użyciem związku o wzorze (7,1) wytworzonego sposobem według wynalazku podczas syntezy chemicznej wymienionych inhibitorów proteaz HIV, Takie chemiczne syntezy ujawniono w dziedzinie, na przykład w zgłoszeniach WC 01/25240, EP 0715618 i WO 99/67417.
Poniżej wynalazek zilustrowano za pomocą kilku przykładów.
Część eksperymentalna
Metody ogólne:
Widma rezonansu protonowego NMR zarejestrowano na spektrometrze Bruker Avance DPX 400 MHz NMR. Przesunięcia chemiczne protonów podano w ppm (δ) w odniesieniu do tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego (TMS, δ 0,0). Analityczną chromatografię cienkowarstwową (TLC) wykonano na płytkach powleczonych żelem krzemionkowym 60 A F254 (o grubości 0,25 mm). Dla TLC podano wartości Rf. Wizualizację przeprowadzano przez wybarwienie z zastosowaniem roztworu KMnO4 w acetonie lub z zastosowaniem roztworu waniliny w mieszaninie 1/1 wody i stężonego kwasu siarkowego. Analityczną chromatografię gazową (GC) przeprowadzono z zastosowaniem kolumny DB-XLB. Analityczną chiralną chromatografię gazową GC wykonano na kolumnie cyklodex^ Do detekcji w obu przypadkach zastosowano płomieniowy detektor jonizacyjny. Wszystkie rozpuszczalniki i reagenty pochodziły od komercyjnych dostawców i zastosowano je bez żadnego dodatkowego oczyszczania. L-5,6-O-izopropylidenogulono-1,4-lakton otrzymano z kwasu L-askorbinowego według
C. Hubschwerlena, Synthesis 1986, 962-964.
P r z y k ł a d I
Synteza I,3
Nadjodan potasu (0,25 mola, 57,5 g) i wodorowęglan potasu (0,25 mola, 25 g) zawiesza się w wodzie (100 ml) i oziębia się do 0°C. L-5,6-O-izopropylideno-gulono-1,4-lakton (I.1, 0,12 mola, 26 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (100 ml) i wodzie (100 ml) i wkrapla się w ciągu 20 minut do roztworu nadjodanu w temperaturze 0°C. Po dodaniu, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i następnie oziębia się do 0°C. Osad usuwa się przez filtrację i przemywa tetrahydrofuranem (100 ml). Połączone organiczne przesącze zawierające aldehyd 2,3-O-izopropylideno glicerynowy (1, 2) użyto w następnym etapie bez odparowania rozpuszczalnika. Do połączonych przesączy
PL 224 030 B1 dodaje się w temperaturze 0°C fosfonooctan trietylu (0,114 mola, 32 g). Węglan potasu (0,6 mola, 83 g) rozpuszcza się w wodzie (160 ml) i wkrapla się do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Roztwór dwufazowy miesza się przez 4 godziny. Fazę organiczną oddziela się i fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (2 x 100 ml) i rozpuszczalnik odparowuje się otrzymując jasnożółty olej. Ten surowy olej sączy się przez krzemionkę eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu (10/ 90) otrzymując związek (I,3, 14,3 g, 1 wydajność = 60%) jako mieszaninę izomerów E/Z o stosunku 96/4 (oznaczonym metodą 1H NMR). 1
Widma 1H NMR były zgodne z widmami żądanych struktur.
Synteza I,4
Związek (I,3, 0,1 mola, 20 g, E/Z: 96/4) i nitrometan (0,11 mola, 6,7 g) rozpuszcza się w acetonitrylu (200 ml) i oziębia do 0°C. Roztwór 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undek-7-enu (0,15 mola, 22,8 g) w acetonitrylu (50 ml) wkrapla się w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie większość rozpuszczalnika usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozcieńcza się wodą (200 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się 5% kwasem solnym (200 ml) i następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek pośredni (I,4, 9 g, wydajność = 34%), stosunek zawartości syn/anty 75/25 (określony metodą 1H NMR). Widma 1H NMR były zgodne z widmami żądanych struktur.
Synteza I,5
Roztwór związku (I,4, 0,03 mola, 7,8 g, syn/anty: 75/25) w tetrahydrofuranie (100 ml) oziębia się do temperatury 0°C. Porcjami w ciągu 30 minut dodaje się borowodorek litu (0,045 mola, 1 g) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję przerywa się dodając powoli z chłodzeniem (0°C) nasycony roztwór chlorku amonu (100 ml), całość ekstrahuje się octanem etylu (10 x 50 ml) i suszy się nad MgSO4. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 1 związek (I,5, 6,02 g, wydajność = 92%) w postaci oleju. Widma 1H NMR były zgodne z widmami żądanych struktur.
Synteza heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol (7,1 i 7,2):
Do mieszanego roztworu związku (1,5, 0,011 mola, 2,4 g, mieszanina syn/anty) w izopropanolu (20 ml), dodaje się porcjami w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej tert-butanolan potasu (0,0132 mola, 1,5 g). Zasadowy roztwór przenosi się do wkraplacza i wkrapla w ciągu 10 minut do ochłodzonej (0°C) energicznie mieszanej mieszaniny stężonego (37%) kwasu solnego (0,0275 mola,
2,3 ml) w izopropanolu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie wkrapla się trietyloaminę (0,022 mola, 2,2 g) co powoduje wytrącanie soli Et3N · HCl. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (50 ml) i sączy w celu usunięcia soli. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (50 ml), co powoduje dalsze strącanie soli Et3N-HCl. Sól usuwa się przez filtrację i rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostający olej oczyszcza się następnie za pomocą sączenia przez warstwę żelu krzemionkowego, stosując octan etylu jako eluent; otrzymuje się mieszaninę związków 1 (7,1/7,2, 1,03 g, wydajność = 72%) o stosunku zawartości 78/22 (określonym metodą 1H NMR). Analityczne próbki czystych związków (7,1, Rf7,1 = 0,27) i (7,2, Rf7,2 = 0,15) otrzymano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu jako rozpuszczalnik.
(3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol (7,1): 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 1,80-1,91(1H,m), 2, 28-2, 34(1H,m), 2,83-2, 89(1H,m), 3,11(1H, szeroki s), 3,35-3,59(1H,m), 3,85-3,98(3H,m), 4,38-4,45 (1H, m), 5,66(1H, d, J=5,2 Hz).
(3R, 3aR, 6aS)-heksahydrofuro[2,3-b]-furan-3-oi (7,2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,68-1,75(1H,m), 2,12-2,23(1H,m), 2,42(1H, szeroki s), 2,79-2, 85(1H,m), 3,81-3,91(3H,m), 3,96-4,01(1H,m), 4,23(1H,m), 5,89(1H, d, J=4,9Hz).
PL 224 030 B1
Synteza II,3 i II,3'
Roztwór nitrometanu (0,011 mola, 0,67 g) w etanolu (5 ml) oziębia się do temperatury 0°C. Do tego roztworu wkrapla się roztwór 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (0,015 mola, 2,3 g) w etanolu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut. Związek (II,1, 0,01 mola, 2 g, E/Z = 96/4) rozpuszcza się w etanolu (5 ml) i wkrapla do roztworu reakcyjnego w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, następnie przenosi się do wkraplacza i wkrapla w ciągu 30 minut do ochłodzonego (0°C) energicznie mieszanego roztworu stężonego kwasu siarkowego (0,03 mola, 0,8 ml) w etanolu (10 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (100 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), suszy się nad MgSO4 i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surową mieszaninę 1 produktów (II,3/II,3', 1,27 g, wydajność = 58%) w postaci oleju. Analizując widma 1H NMR, związek II,3 zidentyfikowano jako główny składnik w mieszaninie produktów. Surową mieszaninę produktów stosuje się w następnym etapie jako taką.
Synteza (7, 1) i (7, 2) z surowej mieszaniny (II,3/II,3'):
Surową mieszaninę produktów (II,3/II,3') (0,006 mola, 1,27 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) i oziębia się do temperatury 0°C. Porcjami dodaje się w ciągu 5 minut borowodorek litu (0,009 mola, 200 mg) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w izopropanolu (25 ml). Wkrapla się stężony (37%) kwas solny (1 ml) i mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się trietyloaminę (5 ml) co powoduje wytrącanie soli Et3N-HCl. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i sączy w celu usunięcia soli. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) co powoduje dalsze strącanie soli Et3N-HCl. Sól odsącza się i rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostający olej oczyszcza się następnie za pomocą sączenia przez warstwę żelu krzemionkowego, stosując octan etylu jako eluent z uzyskaniem mieszaniny związków (7,1/7,2, 0,68 g, wydajność 87%) o stosunku zawartości 87/13 (określonym metodą 1H NMR). Widma 1H NMR były zgodne z widmami żądanych struktur.
PL 224 030 B1
Synteza III,2
Aldehyd 2,3-O-izopropylideno-glicerynowy (III,1, 0,1 mola, 65 g 20% wagowo roztworu III,1 w tetrahydrofuranie) miesza się z malonianem dimetylu (0,15 mola, 19,8 g) , bezwodnikiem octowym (0,3 mola, 30,6 g) i pirydyną (0,05 mola, 3,95 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostający olej rozcieńcza się dichlorometanem (200 ml), przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 100 ml), suszy się nad MgSO4 i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Destylacja frakcjonowana prowadzi do otrzymania (III,2, t.wrz.: 88-94°C/0,03 mmHg, 14,2 g, wydajność = 58%, czystość metodą GC: 83%). TLC (octan etylu/heksan 20/80): Rf(III,2) = 0/43 (KMnO4 w acetonie). 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 1,39(3H, s), 1,45(3H, s), 3,71-3,75(1H, m), 3,81(3H, s), 3,83(3H, s), 4,25-4,29(1H,m), 4,90-4, 95(1H,m), 7,04(1H, d, J=7,1 Hz).
Synteza (III,3):
Do mieszanego roztworu (III,2, 2 mmola, 490 mg) w metanolu (20 ml) dodaje się najpierw nitrometan (2,2 mmola, 134 mg), a następnie 1 ,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (0,5 mmola, 76 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostający olej rozcieńcza się nasyconym roztworem chlorku amonu, ekstrahuje się dichlorometanem, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy (III,3) jako mieszaninę izomerów syn/anty o stosunku zawartości w zakresie od 90/10 do 97/3 (określony metodą 1H NMR). TLC (octanetylu/heksan 20/80): Rf(III,3) = 0,29 (KMnO4 w acetonie): izomery syn/anty-(III,3) nie pojawiają się jako oddzielne plamy w TLC. Budowę związku syn-(III,3) zidentyfikowano na podstawie widma 1H NMR surowej mieszaniny reakcyjnej: syn-(III,3): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,23(3H, s), 1,31(3H, s), 3,13(1H, ~ kwintet, J=5,5 Hz),
PL 224 030 B1
3,55(1H, d, J=5,5 Hz), 3,66-3,69 (nakładanie, 1H,m), 3,68(3H, s), 3,70(3H, s), 4,05(1H, dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 6,7 Hz), 4,22(1H, ~ q, J=5,9 Hz), 4,60(1H, dd, J1=14, 8 Hz, J2-4,8 Hz), 4,67(1H, dd, J1 = 14,8 Hz, J2 = 5,9 Hz).
Synteza (III,4/III,4') z (III,2):
Do mieszanego roztworu (III,2, 0,05 mola, 12,2 g) w metanolu (50 ml) dodaje się najpierw nitrometan (0,055 mola, 3,36 g), a następnie 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (5 mmola, 760 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C i w ciągu 30 minut wkrapla się 2N roztwór metanolanu sodu w metanolu (0,05 mola, 25 ml). Następnie mieszaninę przenosi się do wkraplacza i wkrapla się w ciągu 45 minut do ochłodzonego energicznie mieszanego roztworu stężonego kwasu siarkowego (0,125 mola, 12 g) w metanolu (25 ml), utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny < 10°C. Podczas dodawania powstaje biały osad i zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do połowy wyjściowej objętości i następnie powoli wlewa się do oziębionego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml), utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny < 10°C. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (4x 50 ml), połączone ekstrakty przemywa się wodą (50 ml) odparowuje się uzyskując surową mieszaninę związków (III,4/III,4', 8,37 g, wydajność = 78%) w po1 staci oleju. Widmo 1H NMR surowej mieszaniny reakcyjnej wskazuje, że związek (III,4) jest głównym produktem reakcji. Analityczną próbkę związku (III,4) otrzymano metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/heksan 50/50. TLC (octan etylu/heksan 50/50): Rf(iii,4) = 0,45 (KMnO2 w acetonie). (III,4): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,33 (3H, s), 3,39(1H, dd, J1 = 7,0 Hz J2=4,4 Hz), 3,58(1H, d, J=4, 4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,97(1H, dd, J1=11 Hz, J2=3,9 Hz), 4,10 (1H, d, J=11 Hz), 4,95(1H, s), 5,23(1H, dd, J1 = 7,0 Hz, J2=3,9 Hz).
Synteza (III,5):
Wodorotlenek potasu (0,025 mola, 1,42 g) rozpuszcza się w metanolu (10 ml) i wodzie (2 ml) . Dodaje się roztwór surowej mieszaniny (III,4/III,4', 0,023 mola, 5,2 g) w metanolu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 do 3 godzin. Analiza metodą TLC wskazuje na całkowitą przemianę całej substancji wyjściowej (III,4/III,4') i mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/5 objętości wyjściowej. Pozostały roztwór miesza się z kwasem octowym (10 ml) i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (20 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), suszy się nad MgSO4 i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek (III,5, 2,35 g, wydajność = 65%) w postaci ciała stałego. Analityczną próbkę czystego związku (III,5) w postaci bezbarwnych igieł otrzymuje się przez krystalizację z izopropanolu. TLC (EtOAc) : Rf (III,5) = 0,49. (III,5): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,51(1H, dd, J1=18,6 Hz, J2=4,0 Hz), 2,84(1H, dd, J1=18,6 Hz, J2 = 11,3 Hz), 3,00-3,06(1H,m), 3,33(3H, s), 3,95(1H, dd, J1 δ =10,9 Hz, J=3,9 Hz), 4,10(1H, d, J=10,9 Hz), 4,88(1H, s), 5,14 (1H, dd, J1 = 7,0 Hz, J2 = 3,9Hz).
Synteza (7,1) z (III,5):
Do oziębionego (0°C) roztworu związku (III,5, 0,011 mola, 1,88 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się porcjami w ciągu 10 minut borowodorek litu (0,017 mola, 370 mg). Zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej do momentu aż analiza metodą TLC wykaże całkowite przereagowanie substancji wyjściowej (III,5). Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się na lodzie i reakcję przerywa się dodając wodę (5 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura łaźni = 40°C, P = 200 mbar) aż do usunięcia większości tetrahydrofuranu i pozostały wodny roztwór zakwasza się 2N kwasem solnym do pH = 0-1. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, nasyca się chlorkiem sodu i ekstrahuje się octanem etylu (5 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4 i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek (7,1, 1,01 g, wydajność = 71%) w postaci bezbarwnego 1 oleju. Budowę (7,1) potwierdzono metodą 1H NMR. Czystość enancjomeryczną związku (7,1) określa się metodą analizy GC jego octanu. W tym celu związek (7,1, 0,5 g) miesza się z bezwodnikiem octowym (2 g) i N,N-dimetylo-4-aminopirydyną (100 mg) i miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się heksanem (50 ml) i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu (2 x 50 ml) i następnie wodą (50 ml). Chiralna analiza GC roztworu w heksanie pozwala określić, że enancjomeryczny nadmiar związku (7,1) wynosi > 99%.
PL 224 030 B1
Synteza (IV,2)
Aldehyd 2,3-O-izopropylideno-glicerynowy (IV,1, 1654 mola, 1075 kg 20% wagowo roztworu (IV,1) w tetrahydrofuranie) miesza się z małonianem dimetylu (1 równoważnik, 1654 mola, 218 kg) i całość miesza się w temperaturze 20°C przez 3 godziny. Dodaje się pirydynę (0,5 równoważnika, 827 mola, 65,5 kg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 45°C. W tej temperaturze w ciągu 4 godzin dodaje się roztwór bezwodnika octowego (3 równoważniki, 4962 mola, 506 kg) w tetrahydrofuranie (506 kg). Po ogrzewaniu przez 12 godzin w temperaturze 45°C, większość rozpuszczalnika (1200 kg) usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostający olej rozcieńcza się toluenem (2500 kg). Roztwór organiczny dodaje się w ciągu 2 godzin do energicznie mieszanej zawiesiny wodorowęglanu sodu w wodzie uprzednio wytworzonej przez zmieszanie stałego wodorowęglan sodu (190 kg) z 1N wodorowęglanem sodu (1760 kg). Po rozdzielaniu faz, fazę wodną usuwa się i fazę organiczną przemywa się za pomocą 1N wodorowęglanu sodu (1760 kg). Następnie większość toluenu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości ważącej około 450 kg. Dodatkowe usuwanie toluenu i zmianę rozpuszczalnika na metanol przeprowadza się przez destylację azeotropową z metanolem dodając (dwukrotnie) metanol (500 kg) i odparowując tę samą ilość (500 kg) pod zmniejszonym ciśnieniem. Na koniec dodaje się metanol (830 kg) otrzymując związek pośredni IV,2 (1280 kg 23,6% roztworu w metanolu). Tak otrzymany związek pośredni IV,2 stosuje się w następnym etapie jako taki.
Synteza (IV,4/IV,4') od (IV,2):
Związek pośredni (IV,2) (503 mola, 520 kg 23,6% wagowo roztworu IV,2 w metanolu) miesza się z nitrometanem (1,1 równoważnika, 553 mola, 62 kg 55% wagowo roztworu nitrometanu w metanolu) i do mieszanej mieszaniny reakcyjnej dodaje się z chłodzeniem w ciągu 30 minut 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (0,1 równoważnika, 50,3 mola, 7,6 kg), utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny < 25°C. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuuje się przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębia do temperatury 0°C i w ciągu 30 minut wkrapla się, utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny 0°C, 2N roztwór metanolanu sodu w metanolu (1,1 równoważnika, 553 mole, 100 kg 30% wagowo roztworu metanolan sodu w metanolu). Po upływie 30 minut mieszania w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną dodaje się porcjami w ciągu 1 godziny do oziębionego (0°C), energicznie mieszanego roztworu stężonego kwasu siarkowego (2,5 równoważnika, 1258 moli, 128 kg 96% kwas siarkowy) w metanolu (200 kg) utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny < 10°C. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C i dodaje się w ciągu 1 godziny do energicznie mieszanego ochłodzonego (0°C) układu dwufazowego złożonego z octanu etylu (450 kg) i 1N roztworu wodorowęglanu sodu (1,9 równoważnika, 1905 kg) utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny < 15°C. Mieszaninę reakcyjną sączy się aby usunąć większość osadu siarczanu sodu. Po
PL 224 030 B1 rozdzieleniu faz, fazę organiczną oddziela się i fazę wodną ekstrahuje się cztery razy octanem etylu (całkowita ilość octanu etylu: 2250 kg). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (300 kg 23% wagowo roztworu chlorku sodu) i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałej ilości ważącej 750 kg (zawierającej około 66 kg związku pośredniego IV,4). Tak wytworzony związek pośredni IV,4 stosuje się w następnym etapie jako taki.
Synteza (IV,5) od (IV,4)
Do mieszanego roztworu (IV,4) (750 kg roztworu około 66 kg IV,4 w metanolu) dodaje się wodę (38 kg) i wodorotlenek potasu (553 mola, 68 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku potasu) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury wrzenia przez 2 godziny. Po szybkim oziębieniu do temperatury 35°C, dodaje się kwas octowy (830 mola, 46 kg 96% kwasu octowego) i mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 10 godzin do pozostałości ważącej około 200 kg. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, dodaje się w ciągu 1 godziny dodatkową ilość kwasu octowego (354 kg). Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, większość kwasu octowego usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 10 godzin do pozostałości ważącej około 250 kg. Dodaje się wodę (800 kg) i wodny roztwór ekstrahuje się trzy razy octanem etylu (3x 700 kg). Połączone warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie 1N roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 586 kg). Trzecie przemywanie 1N roztworem wodorowęglanu sodu prowadzi się z kontrolą pH; 1N wodorowęglan sodu dodaje się aż do uzyskania pH 6,8-7,2 (użyto około 410 kg 1N roztworu wodorowęglanu sodu). Zmianę rozpuszczalnika z octanu etylu na izopropanol przeprowadza się przez kolejne odparowanie roztworu organicznego pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości ważącej 200 kg, dodanie izopropanolu (350 kg), odparowanie roztworu organicznego pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości ważącej 200 kg i dodanie izopropanolu (350 kg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 60-70°C i następnie izopropanol odparowuje się w tej temperaturze pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości ważącej około 144 kg. Po filtracji, mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C w ciągu 4-5 godzin, co umożliwia krystalizację związku pośredniego (IV,5). Sączenie i suszenie (suszenie próżniowe w temperaturze 40°C) kryształów dało związek pośredni (IV,5) (27 kg). Tak wytworzony związek pośredni IV,5 stosuje się w następnym etapie jako taki.
Synteza (7,1):
Do roztworu związku pośredniego (IV,5) (180 mola, 30 kg) w tetrahydrofuranie (160 kg) dodaje się w ciągu 30 minut borowodorek litu (1,1 równoważnika, 198 moli, 43,1 kg 10% roztworu borowodorku litu w tetrahydrofuranie). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny i miesza się w tej temperaturze przez 2 godziny. Otrzymaną zawiesinę oziębia się do temperatury -10°C i porcjami dodaje się w ciągu 4 godzin kwas solny (1,2 równoważnika w stosunku do LiBH4, 238 moli, 27,2 kg 32% kwasu solnego), utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny < -5°C. Po mieszaniu w temperaturze -10°C jeszcze przez 2 godziny, dodaje się w ciągu 1 godziny trietyloaminę (1,1 równoważnika w stosunku do HC1, 261 moli, 26,5 kg), utrzymując temperaturę wewnątrz mieszaniny < 0°C. Zmianę rozpuszczalnika na octan etylu przeprowadza się przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym do pozostałości ważącej około 100 kg, dodanie octanu etylu (360 kg) i dalsze oddestylowanie mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran/octan etylu z ciągłym dodawaniem octanu etylu i utrzymywaniem stałej objętości. Tę procedurę kontynuuje się aż do uzyskania stosunku rozpuszczalników tetrahydrofuran/octan etylu 4:1 (kontrola metodą chromatografii gazowej). Uzyskaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, sączy się i placek filtracyjny przemywa się dwiema porcjami octanu etylu (2 x 30 kg). Zebrane przesącze odparowuje się otrzymując związek (7,1) (18 kg). Związek 7,1 potwierdza się takimi metodami jak HPLC, NMR i chiralna chromatografia gazowa stosując próbki odniesienia z Przykładu III.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób syntezy heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu o wzorze (7), znamienny tym, że wycho12 dzi się ze związku pośredniego o wzorze (1), w którym podstawniki p1 i p2 tworzą razem grupę di (C1-C3)alkilometylenową i który polega na przekształcaniu związku pośredniego o wzorze (1) w pochodną nitro meta1 nu o wzorze (3), w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec2 3 3-butyl, tert-butyl lub pentyl, R2 oznacza atom wodoru lub C(=O)OR3, gdzie R3 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl, i na późniejszym przekształcaniu pochodnej nitrometanu w pochodną tetrahydrofuranu o wzorze (6), w którym OR4 oznacza alkoholan, gdzie R4 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl, i następnie przekształcaniu związku pośredniego o wzorze (6) w heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol o wzorze (7) w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (3) przekształca się w związek pośredni o wzorze (6) za pomocą reakcji Nef.
- 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:a) kondensację związku pośredniego o wzorze (1)PL 224 030 B1 z wytworzeniem a, β-nienasyconego estru o wzorze (2),b) reakcję estru o wzorze (2) z nitrometanem z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (3),c) poddanie związku pośredniego o wzorze (3) reakcji Nef z wytworzeniem związków pośrednich o wzorach (4) i (4')d) przekształcanie związków pośrednich o wzorach (4) i (4') w związek pośredni o wzorze (6), ie) przekształcanie związku pośredniego o wzorze (6) w związek o wzorze (7) w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji.
- 4. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:2 5 1 5a) kondensację związku pośredniego o wzorze (1) z CHR2R5-C(=O)-OR1, w którym R5 oznacza atom wodoru lub (R7O)2P (=O)- w którym R7 oznacza C1-C6 alkil,PL 224 030 B1 prowadzącą do a, β-nienasyconego estru o wzorze (2)b) reakcję estru o wzorze (2) z nitrometanem z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (3),c) poddanie związku pośredniego o wzorze (3) reakcji Nef przez działanie na niego zasadą, a później silnym kwasem z wytworzeniem mieszaniny związków pośrednich o wzorach (4) i (4'), 2d) jedynie w przypadku gdy R2 jest różne od atomu wodoru, dekarboksylację związków pośrednich o wzorach (4) i (4') z wytworzeniem związków pośrednich odpowiednio o wzorach (5) i (5'),PL 224 030 B1e) redukcję związków pośrednich o wzorach (4) i (4') lub związków pośrednich o wzorach (5) i (5') za pomocą czynnika redukującego, takiego jak borowodorek litu lub borowodorek sodu, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (6), orazf) przekształcanie związku pośredniego o wzorze (6) w związek o wzorze (7) w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji.
- 5. Sposób syntezy heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu o wzorze (7,1) według zastrz. 1, zna12 mienny tym, że wychodzi się ze związku pośredniego o wzorze (1), w którym p1 i p2 tworzą razem izopropyliden, w którym związek pośredni o wzorze (1) kondensuje się z wytworzeniem związku pośred1 2 2 3 niego o wzorze (2), w którym p1 i p2 tworzą razem izopropyliden, R2 oznacza -C(=O)OR3, w którym R3 oznacza metyl i R1 oznacza metyl, ester o wzorze (2) poddaje się reakcji prowadzącej do pochodnej nitrometanu o wzorze (3),1 2 2 3 3 w którym p1 i p2 tworzą razem izopropyliden, R2 oznacza -C(=O)OR3, w którym R3 oznacza 1 metyl, i R1 oznacza metyl, związek pośredni o wzorze (3) przekształca się z zastosowaniem zasady i później kwasu2 3 3 w związki pośrednie o wzorach (4) i (4'), w których R2 oznacza -C(=O)OR3, w którym R3 oznacza metyl, R1 oznacza metyl i R4 oznacza metyl, związek pośredni o wzorze (4) poddaje się dekarboksylacji z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (5), w którym R4 oznacza metyl,PL 224 030 B1 związek pośredni o wzorze (5) poddaje się redukcji czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek litu lub borowodorek sodu, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (6), w którym R4 oznacza metyl, związek pośredni o wzorze (6) przekształca się w związek 7,1 w reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji10.11.Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 3 do 5, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (3) poddaje się reakcji Nef z zastosowaniem kwasowego gaszenia podczas którego utrzymuje się temperaturę poniżej -10°C.Sposób według zastrz. 4, albo 5, znamienny tym, że dekarboksylację związków pośrednich o wzorach (4) i (4') prowadzi się w wodnym roztworze buforowym.Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 3 do 5, znamienny tym, że związek pośredni (6) wytwarza się poprzez redukcję związków pośrednich o wzorach (4) i (4') lub związków pośrednich o wzorach (5) i (5') stosując borowodorek litu w tetrahydrofuranie lub NaBH4 w obecności LiCl.Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 3 do 5, znamienny tym, że cyklizację związku pośredniego o wzorze (6) do związku o wzorze (7) prowadzi się dodając silny kwas do mieszaniny reakcyjnej zawierającej związek pośredni o wzorze (6).Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję cyklizacji prowadzi się w temperaturze niższej niż 5°C.Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (3) wytwarza się w procesie obejmującym najpierw kondensację związku pośredniego o wzorze (1) z nitrometanem z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (8) i następnie poddanie uzyskanego związku pośredniego o wzorze (8) reakcji z CHR2R8-C(=O)-OR1, w którym R8 oznacza atom wodoru lub C(=O)-OR1 w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl.12. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (6) wytwarza się w procesie obejmującym najpierw redukcję związku pośredniePL 224 030 B1 2 go o wzorze (3), w którym R2 oznacza atom wodoru, czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek sodu lub borowodorek litu, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (9), a następnie poddanie otrzymanego związku pośredniego o wzorze (9) reakcji Nef poprzez działanie na niego zasadą i następnie silnym kwasem.13. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 12 znamienny tym, że heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol o wzorze (7) wyodrębnia się przez dodanie niewielkiego nadmiaru aminy trzeciorzędowej, a następnie usuwa się wodę i wytworzone sole.14. Związek pośredni o wzorze (3),1 2 1 w którym p1 i p2 tworzą razem grupę di(C1-C3) alkilometylenową, R1 oznacza metyl, etyl, 2 propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl, R2 oznacza atom wodoru lub C(=O)OR3, gdzie R3 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl,2 1 2 tert-butyl lub pentyl; pod warunkiem, że gdy R2 oznacza atom wodoru p1 i p2 razem tworzą 1 izopropyliden, to R1 nie oznacza metylu lub etylu.15. Związek pośredni o wzorze (4)2 3 3 w którym R2 oznacza atom wodoru lub C(=O)OR3, gdzie R3 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl; OR4 oznacza alkoholan, w którym R4 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl lub pentyl.16. Związek pośredni o wzorze (5)PL 224 030 B1 w którym OR4 oznacza alkoholan, w którym R4 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert- butyl lub pentyl17. Związek pośredni według zastrz. 16, którym jest związek o wzorze (5a)18. Związek pośredni według zastrz. 17 w postaci krystalicznej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01203416 | 2001-09-10 | ||
| PCT/EP2002/010062 WO2003022853A1 (en) | 2001-09-10 | 2002-09-06 | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367817A1 PL367817A1 (pl) | 2005-03-07 |
| PL224030B1 true PL224030B1 (pl) | 2016-11-30 |
Family
ID=8180908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367817A PL224030B1 (pl) | 2001-09-10 | 2002-09-06 | Sposób syntezy heksahydrofuro [2,3-b] furan -3-olu oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126015B2 (pl) |
| EP (1) | EP1448567B1 (pl) |
| JP (1) | JP4521185B2 (pl) |
| KR (1) | KR100894673B1 (pl) |
| CN (2) | CN101172980B (pl) |
| AP (1) | AP1758A (pl) |
| AR (1) | AR036501A1 (pl) |
| AT (1) | ATE453648T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002333809C1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0212341B8 (pl) |
| CA (1) | CA2459168C (pl) |
| CY (1) | CY1109974T1 (pl) |
| DE (1) | DE60234952D1 (pl) |
| DK (1) | DK1448567T3 (pl) |
| EA (1) | EA010883B1 (pl) |
| ES (1) | ES2338538T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20040320B1 (pl) |
| HU (1) | HU229505B1 (pl) |
| IL (2) | IL160166A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04002247A (pl) |
| NO (1) | NO328934B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ531641A (pl) |
| PL (1) | PL224030B1 (pl) |
| PT (1) | PT1448567E (pl) |
| SI (1) | SI21463B (pl) |
| WO (1) | WO2003022853A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200401501B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003247651A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | PREPARATION OF STEREOISOMERS OF (3ALPHA, 3ALPHA/BETA, 6ALPHA/BETA) HEXAHYDROFURO(2,3-b)FURAN-3-OL |
| EP1589018A4 (en) * | 2002-12-27 | 2007-03-14 | Sumitomo Chemical Co | METHOD OF PREPARING HEXAHYDROFUROFURANOL DERIVATIVES, INTERMEDIATE PRODUCTS AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR |
| JP4818124B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-11-16 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法 |
| TWI383975B (zh) * | 2004-03-31 | 2013-02-01 | 悌柏泰克醫藥有限公司 | 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法 |
| JP5549898B2 (ja) * | 2006-03-31 | 2014-07-16 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | ５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールの製造法 |
| ME01232B (me) * | 2006-11-09 | 2013-06-20 | Tibotec Pharm Ltd | Etode za dobivanje heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola |
| CN101024646B (zh) * | 2007-02-06 | 2010-07-14 | 启东东岳药业有限公司 | 4-甲氧基呋喃并呋喃-2-酮的纯化方法 |
| DK2152667T3 (da) | 2007-04-27 | 2011-05-16 | Tibotec Pharm Ltd | Fremgangsmåder til fremstilling af N-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amin-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamid-derivater |
| US8592487B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
| TWI482775B (zh) | 2008-09-01 | 2015-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | 用於製備（３ｒ，３ａｓ，６ａｒ）－六氫呋喃并〔２，３－ｂ〕呋喃－３－基（１ｓ，２ｒ）－３－〔〔（４－胺基苯基）磺醯基〕（異丁基）胺基〕－１－苯甲基－２－羥基丙基胺基甲酸酯之方法 |
| WO2010047819A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives |
| US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
| BR112012009956A2 (pt) | 2009-10-30 | 2015-09-29 | Lupin Ltd | um novo processo para a preparação de darunavir e etanolato darunavir de tamanho de partícula. |
| US8829208B2 (en) | 2010-01-28 | 2014-09-09 | Mapi Pharma Ltd. | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
| PT2643326T (pt) | 2010-11-23 | 2016-12-23 | Mylan Laboratories Ltd | Processo para a preparação de (3r,3as,6ar)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ol |
| US8802724B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-08-12 | Purdue Research Foundation | Processes and intermediates for preparing substituted hexahydrofuro [2,3-b] furans |
| WO2014016660A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | A process for preparation of darunavir |
| JPWO2014024898A1 (ja) * | 2012-08-09 | 2016-07-25 | 住友化学株式会社 | ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法 |
| CN103864813B (zh) * | 2012-12-18 | 2017-02-22 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法 |
| US10633390B2 (en) * | 2015-06-25 | 2020-04-28 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of [(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-carbamic acid (3R,3AS,6AR)hexahydro furo [2,3-B]furan-3-YL ester and its amorphous form |
| WO2017041228A1 (zh) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 |
| CN110423228B (zh) * | 2016-02-05 | 2023-01-10 | 成都博腾药业有限公司 | 一种制备地瑞那韦中间体的方法 |
| EP3532478B1 (en) | 2016-10-27 | 2021-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline form of darunavir free base |
| CN106928248B (zh) * | 2017-02-04 | 2019-01-04 | 青岛科技大学 | 一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法 |
| CN110272398B (zh) | 2018-03-16 | 2022-11-29 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 |
| CN114853774A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-08-05 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 一种达卢那韦关键中间体的制备方法 |
| CN115557964A (zh) * | 2022-10-18 | 2023-01-03 | 启东东岳药业有限公司 | 一种药物化合物的制备方法 |
| CN117186053A (zh) * | 2023-09-08 | 2023-12-08 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 一种莱克酮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4325970A (en) * | 1980-10-09 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 15-Acetyl-prostaglandins |
| NZ224497A (en) * | 1987-05-18 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition comprising flunarizine |
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| WO1994026749A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| DK0715618T3 (da) * | 1993-08-24 | 1999-08-23 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser |
| RU2089545C1 (ru) * | 1994-09-28 | 1997-09-10 | Ярославский государственный технический университет | Способ получения 2-метил-2-этил-1,3-диоксолан-4-ил-метилметакрилата |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
| EP0988046B1 (en) * | 1997-01-30 | 2004-09-15 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
| ES2362404T5 (es) * | 1998-06-23 | 2015-11-25 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Ensayo de aptitud y métodos para reducir la resistencia del VIH a terapia |
| WO1999067254A2 (en) * | 1998-06-23 | 1999-12-29 | The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof |
| KR100336090B1 (ko) * | 1998-06-27 | 2002-05-27 | 윤승원 | 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제 |
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| KR100792391B1 (ko) | 1999-10-06 | 2008-01-08 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서의헥사하이드로푸로[2,3-ｂ]푸란-3-일-Ｎ-[3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐)(이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필]카바메이트 |
-
2002
- 2002-09-06 ES ES02797968T patent/ES2338538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 PT PT02797968T patent/PT1448567E/pt unknown
- 2002-09-06 HR HRP20040320AA patent/HRP20040320B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 CN CN200710186668XA patent/CN101172980B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 NZ NZ531641A patent/NZ531641A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 WO PCT/EP2002/010062 patent/WO2003022853A1/en not_active Ceased
- 2002-09-06 MX MXPA04002247A patent/MXPA04002247A/es active IP Right Grant
- 2002-09-06 PL PL367817A patent/PL224030B1/pl unknown
- 2002-09-06 BR BRPI0212341A patent/BRPI0212341B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 HU HU0402140A patent/HU229505B1/hu unknown
- 2002-09-06 DK DK02797968.1T patent/DK1448567T3/da active
- 2002-09-06 KR KR1020047002113A patent/KR100894673B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 IL IL16016602A patent/IL160166A0/xx unknown
- 2002-09-06 DE DE60234952T patent/DE60234952D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 JP JP2003526927A patent/JP4521185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 AU AU2002333809A patent/AU2002333809C1/en not_active Expired
- 2002-09-06 CN CNB028176391A patent/CN100519561C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 AT AT02797968T patent/ATE453648T1/de active
- 2002-09-06 EP EP02797968A patent/EP1448567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 US US10/489,059 patent/US7126015B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 AP APAP/P/2004/002981A patent/AP1758A/en active
- 2002-09-06 SI SI200220026A patent/SI21463B/sl active Search and Examination
- 2002-09-06 CA CA2459168A patent/CA2459168C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 EA EA200400430A patent/EA010883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 AR ARP020103403A patent/AR036501A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-02-02 IL IL160166A patent/IL160166A/en active IP Right Grant
- 2004-02-24 ZA ZA2004/01501A patent/ZA200401501B/en unknown
- 2004-04-06 NO NO20041434A patent/NO328934B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-30 CY CY20101100296T patent/CY1109974T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL224030B1 (pl) | Sposób syntezy heksahydrofuro [2,3-b] furan -3-olu oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie | |
| AU2002333809A1 (en) | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol | |
| KR102630456B1 (ko) | 브리바라세탐의 제조 방법 | |
| EP2200992B1 (en) | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin b analogs | |
| DE69612086T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (+)compactin und (+)mevinolin derivaten mit beta-hydroxy-delta-lactonresten | |
| KR920010180B1 (ko) | 1,3-디옥산 유도체의 제조방법 | |
| CN1938316A (zh) | 制备(3R,3aS,6aR)六氢－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇的方法 | |
| US6278001B1 (en) | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping | |
| JP2005510467A (ja) | プロテアーゼ阻害剤中間体の調製方法 | |
| EP0583171A2 (en) | (3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoic acid derivatives and methods for their production | |
| Matsuo et al. | Alternative synthesis of (-)-malyngolide utilizing (-)-quinic acid | |
| JP7609438B2 (ja) | シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、ジオール化合物の製造方法、および化合物 | |
| US5332840A (en) | Method for preparing a benzaldehyde intermediate | |
| HK1068887B (en) | Method for the preparation of hexahydro-furo [2,3-b] furan-3-ol | |
| TWI323260B (en) | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol |