ES2338538T3 - Metodo para la preparacion de hexahidrofuro(2,3-b)furan-3-ol. - Google Patents
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Abstract
Un método para la síntesis de hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) a partir de un compuesto intermedio de fórmula (1) en donde P1 y P2 representan cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un grupo protector de diol vecinal, **(Ver fórmula)** transformación de dicho compuesto intermedio de fórmula (1) en un derivado de nitrometano de fórmula (3) en donde R1 representa alquilo, arilo o aralquilo, R2 representa hidrógeno o C(=O)OR3, R3 representa alquilo, arilo o aralquilo, o R3, en caso de estar presente, y R1 considerados junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que puede estar sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo o arilo, **(Ver fórmula)** transformación subsiguientemente de dicho derivado de nitrometano en un derivado de tetrahidrofurano de fórmula (6) en donde OR4 representa un alcoholato, **(Ver fórmula)** y finalmente, transformación del compuesto intermedio de fórmula (6) en hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) por una reacción intramolecular de ciclación: **(Ver fórmula)**
Description
Método para la preparación de
hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
La presente invención se refiere a un método
para preparación de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
y nuevos compuestos intermedios para uso en dicho método. De modo
más particular, la invención se refiere a un método
estereoselectivo para la preparación de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol,
y a un método apto para aumento a escala industrial.
El
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
es un resto farmacológico importante presente en la estructura de
los inhibidores de la proteasa retroviral tales como los descritos
por Ghosh et al. en J. Med. Chem. 1996, 39(17),
3278-3290, EP0715718, WO 99/67417, y WO
99/65870.
Se conocen varios métodos para la preparación de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
(fórmula 7)).
Ghosh et al. en J. Med. Chem.
1996, 39(17), 3278-3290, describen una
síntesis enantioselectiva para obtener a la vez (3R,3aS,6aR) y
(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
en forma ópticamente pura a partir de malato de
3-(R)-dietilo y malato de
3(S)-dietilo, respectivamente. Este proceso
comprende varios pasos tales como un paso de alilación utilizando
diisopropil-amiduro de litio, seguido por un paso de
reducción y ulteriormente un paso de oxidación de Swern seguido por
una escisión ozonolítica y un paso de hidroboración utilizando
9-borabiciclo[3.3.1]nonano(9-BBN).
Ghosh et al. describen también una síntesis racémica de
ambos enantiómeros (3R,3aS,6aR) y (3S,3aR,6aS) de
hexahidrofuro[2,3-]furan-3-ol
seguida por una resolución enzimática del producto final. Esta
última síntesis parte de 2,3-dihidrofurano y
comprende el paso de tratar dicho compuesto intermedio con
N-yodosuccinimida y alcohol alílico seguido por una
ciclación radical en presencia de un catalizador, a saber
cobaloxima. Una escisión ozonolítica seguida por un paso de
reducción proporciona el
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
racémico. El compuesto ópticamente activo
(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
se obtiene después de resolución enzimática seguida por
cromatografía con gel de sílice. Pezeck et al. Tetrahedron
Lett. 1986, 27, 3715-3718 describen también una
ruta para la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
utilizando ozonólisis. El
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
se describe también como un compuesto intermedio en la síntesis de
derivados ópticamente activos de
perhidrofuro[2,3-b]furano (Uchiyama
et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42,
4653-4656). El paso clave en este procedimiento es
la oxiselenenilación (sic) de 2,3-di-
hidrofurano. Este procedimiento es adecuado para uso al nivel de laboratorio, pero no es apto para aumento de escala.
hidrofurano. Este procedimiento es adecuado para uso al nivel de laboratorio, pero no es apto para aumento de escala.
Aunque las dos rutas de síntesis descritas por
Ghosh et al. proporcionan (3R,3aS,6aR)- y
(3S,3aR,6aS)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
con rendimientos razonables y exceso enantiomérico elevado, los
mismos son únicamente factibles a escala de laboratorio pero, por
varias razones, no son aptos para aumento a la escala industrial.
Por ejemplo, estas rutas conocidas adolecen de la desventaja de
utilizar materiales caros, metales pesados y compuestos escasos,
tales como la N-yodosuccinimida, el catalizador
cobaloxima, diisopropil-amiduro de litio y
9-BBN. El paso necesario de ozonólisis presenta la
desventaja de producir ozónidos y peróxidos altamente reactivos y
sensibles al impacto, que hacen este paso demasiado peligroso para
ser aplicado en escala industrial. Adicionalmente, la ozonólisis y
la oxidación de Swern son fuertemente exotérmicas y, como
consecuencia, tienen que realizarse a temperaturas muy bajas. La
ruta racémica precisa una resolución enzimática en el paso final de
la síntesis, seguido por purificación con gel de sílice.
Adicionalmente, la ruta racémica adolece de la desventaja de un
bajo balance de materias global, originado por el hecho de que el
paso de resolución, que conduce al compuesto final
enantioméricamente puro, tiene lugar en el último paso de la
síntesis, con lo cual solamente puede obtenerse un rendimiento de
50% como máximo del enantiómero deseado. Ambas rutas conocidas por
la técnica anterior producen también una gran cantidad de residuos
tales como disolventes y sales en las operaciones de lavado. Por
tanto, estos métodos conocidos no son adecuados para la producción
de estereoisómeros ópticamente puros de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
en escala industrial.
El objeto principal de la presente invención es
proporcionar un método mejorado para producir
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol,
cuando se compara con los métodos conocidos en la técnica y sus
inconvenientes. Es otro objeto proporcionar un método para la
síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol,
que es adecuado para aumento a escala industrial. Un objeto
adicional de la presente invención es proporcionar un método
estereoselectivo que comprende pasos en los cuales la
estereoquímica de los compuestos intermedios o los compuestos
finales está controlada, que permite la síntesis de los
estereoisómeros de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.
Otro objeto adicional es proporcionar un método que permite la
producción de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
con un rendimiento global igual o mayor que para los métodos arriba
descritos y con un exceso enantiomérico mayor que 50%. Otro objeto
de la presente invención es proporcionar un proceso para
fabricación de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
que se produce a partir de materias primas y reactivos fácilmente
disponibles. Otro objeto de la presente invención es proporcionar
nuevos compuestos intermedios, que son útiles como precursores en la
síntesis de
hexahidro-furo[2,3-]furan-3-ol.
Los autores de la presente invención han
encontrado sorprendentemente un método nuevo e inventivo para la
síntesis de mezclas estereoisómeras o formas estereoisómeramente
puras de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.
Así, el presente método implica la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
a partir de un compuesto intermedio de fórmula (1) en la cual
P^{2} y P^{2} representan cada uno independientemente hidrógeno,
un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un grupo
protector de diol vecinal, transformar dicho compuesto intermedio
de fórmula (1) en un derivado de nitrometano
\vskip1.000000\baselineskip
de fórmula (3) en la cual R^{1}
representa alquilo, arilo o aralquilo, R^{2} representa hidrógeno
o C(=O)OR^{3}, R^{3} representa un alquilo, arilo o
aralquilo, o R^{3}, si está presente, y R^{1} considerados junto
con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un grupo
cíclico de 6 a 8 miembros que puede estar sustituido opcionalmente
con arilo, aralquilo, o
arilo,
\vskip1.000000\baselineskip
transformar subsiguientemente dicho
derivado de nitrometano en un derivado de tetrahidrofurano de
fórmula (6) en la cual OR^{4} representa un alcoholato tal como
un grupo alquiloxi, haciendo uso por ejemplo de una reacción de
Nef,
\vskip1.000000\baselineskip
y transformar finalmente el
compuesto intermedio de fórmula (6) en
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7) por la vía de una reacción intramolecular de
ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El método anterior presenta la ventaja adicional
de utilizar materiales de partida fácilmente disponibles, tales
como un gliceraldehído protegido en O. Los reactivos utilizados
adicionalmente en dicho método son seguros y están disponibles en
gran cantidad. Adicionalmente, cada paso de dicho método proporciona
el compuesto deseado con rendimiento satisfactorio. Además, cada
paso de dicho método puede realizarse de modo estereoselectivo, lo
que permite la síntesis de formas estereoisómeras puras de dichos
compuestos cuando se utilizan, en caso apropiado, materiales de
partida y reactivos ópticamente puros. Así, el método de acuerdo con
la presente invención es adecuado para aumento a escala
industrial.
En una realización preferida, la presente
invención se refiere a un método para la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7), que comprende los pasos de:
- a)
- condensar un compuesto intermedio de fórmula (1)
- dando como resultado un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula (2), en la cual P^{1}, P^{2}, R^{1} y R^{2} se definen como anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- hacer reaccionar dicho éster de fórmula (2) con nitrometano dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (3),
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- someter dicho compuesto intermedio de fórmula (3) a una reacción de Nef que conduce a compuestos intermedios de fórmula (4) y (4')
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- transformar dichos compuestos intermedios de fórmula (4) y (4') en un compuesto intermedio de fórmula (6) y,
- e)
- convertir el compuesto intermedio de fórmula (6) en el compuesto de fórmula (7) por una reacción intramolecular de ciclación.
En una realización más preferida, la presente
invención se refiere a un método para la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7), que comprende los pasos de:
- a)
- condensar un compuesto intermedio de fórmula (1) con un reactivo adecuado de oxicarbonilmetileno de fórmula CHR^{2}R^{5}-C(=O)-OR^{1}, en donde R^{1} y R^{2} se definen como anteriormente y R^{5} representa un hidrógeno, un éster carboxílico, una sal de fosfonio o un éster fosfonato,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- dando como resultado un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula (2), en donde P^{1}, P^{2}, R^{1} y R^{2} se definen como anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- hacer reaccionar dicho éster de fórmula (2) con nitrometano, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (3),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- someter dicho compuesto intermedio de fórmula (3) a una reacción de Nef por tratamiento del mismo con una base y subsiguientemente con un ácido fuerte, dando como resultado una mezcla de compuestos intermedios de fórmula (4) y (4'), en donde R^{4} es como se ha definido arriba,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- únicamente en el caso en que R^{2} es diferente de hidrógeno, descarboxilar los compuestos intermedios de fórmula (4) y (4') formando así compuestos intermedios de fórmula (5) y (5') respectivamente,
- e)
- reducir los compuestos intermedios de fórmula (4) y (4') en las cuales R^{2} es hidrógeno, o compuestos intermedios de fórmula (5) y (5') con un agente reductor adecuado, dando como resultado el compuesto intermedio de fórmula (6) y,
- f)
- convertir el compuesto intermedio de fórmula (6) en el compuesto de fórmula (7) por una reacción intramolecular de ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
El orden de los pasos arriba mencionados en
dicho proceso puede ser diferente del orden alfabético arriba
citado. Por ejemplo, el paso (a) y (d) de dicho proceso puede
invertirse con la condición de que un reactivo de
oxicarbonilmetileno de fórmula
CHR^{2}R^{8}-(=O)-OR^{1} se utilice en lugar
de uno de fórmula
CHR^{2}R^{5}-C(=O)-OR^{1} en
donde R^{8} difiere de R^{5} en que R^{8} no puede formar un
reactivo de Wittig o de Horner-Emmons tal como una
sal de fosfonio o un éster fosfonato. Asimismo, en el caso en que
R^{2} es hidrógeno, puede realizarse una reducción del resto
C(=O)-OR^{1} análoga a la descrita en el paso e)
antes de la reacción de Nef del paso (c).
Los reactivos de oxicarbonilmetileno de fórmula
CHR^{2}R^{5}-C(=O)-OR^{1} en
la cual R^{5} representa un éster carboxílico son por ejemplo
ésteres dicarboxílicos de fórmula
R^{1}O-C(=O)-CHR^{2}-C(=O)-OR^{1}.
Los reactivos de oxicarbonilmetileno de fórmula
CHR^{2}R^{5}-C(=O)-OR^{1} en
la cual R^{5} representa una sal de fosfonio pueden tener por
ejemplo la fórmula
(R^{6})_{3}P=CR^{2}-C(=O)-OR^{1}
en la cual R^{6} es alquilo, arilo o aralquilo. Los reactivos de
oxicarbonilmetileno de fórmula
CHR^{2}R^{5}-C(=O)-OR^{1} en
la cual R^{5} representa (R^{7}O)_{2}P(=O)- pueden
tener por ejemplo la fórmula
(R^{7}O)_{2}P(=O)-CHR^{2}-C(=O)-OR^{1}
en la cual R^{7} es alquilo, arilo o aralquilo.
Convenientemente, la invención se refiere a un
método en el cual P_{1} y P_{2} forman juntos un grupo
protector de diol vecinal, y particularmente, el grupo protector de
diol vecinal es un grupo protector lábil en medio ácido que se
mantiene inalterado durante el paso de tratamiento de básico de la
reacción de Nef. Preferiblemente, dicho grupo protector de diol
vecinal se selecciona del grupo constituido por metileno,
difenilmetileno, etilideno,
1-t-butiletilideno,
1-feniletilideno,
(4-metoxifenil)etil-ideno,
2,2,2-tricloroetilideno, isopropilideno,
ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno,
p-metoxibencilideno,
2,4-dimetoxibencilideno,
3,4-dimet-oxibencilideno y
2-nitrobencilideno. En una realización muy
preferida, P^{1} y P^{2} forman juntos un
dialquil-metileno tal como un radical isopropilideno
o 3-pentilideno.
Grupos protectores de diol vecinal interesantes
son aquellos grupos protectores que no originan un centro
estereogénico adicional de los compuestos intermedios de fórmula
(1), (2) y (3).
Convenientemente, R^{1} y R^{3} son cada uno
independientemente alquilo C_{1-6}, arilo o
aril-alquilo C_{1-6}, en
particular, alquilo C_{1-6}; de modo más
particular, R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo y pentilo, y preferiblemente,
R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente metilo, etilo o
terc-butilo.
R^{1} y R^{3}, cuando se consideran juntos,
lo que se designa como -R^{1}-R^{3}-, son
preferiblemente -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-
sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-6},
arilo o aril-alquilo C_{1-6}.
Convenientemente, R^{4} es un alquilo
C_{1-6}, en particular, R^{4} es metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo y pentilo, y preferiblemente, R^{4} es metilo o
metilo.
En una realización preferida, la presente
invención se refiere a un proceso estereoselectivo para la
preparación de estereoisómeros puros de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol,
en particular,
(3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.
El término "grupo protector de hidroxi"
como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sustituyente que
protege los grupos hidroxilo contra reacciones indeseables durante
procedimientos de síntesis tales como los grupos
O-protectores descritos en Greene, "Protective
Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Nueva York
(1981)). Los grupos O-protectores comprenden
metil-éteres sustituidos, por ejemplo, metoximetilo,
benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoxi-metilo,
t-butilo, bencilo y trifenilmetilo; éteres de
tetrahidropiranilo; etil-éteres sustituidos, por ejemplo,
2,2,2-tricloroetilo; silil-éteres, por ejemplo
trimetilsililo, t-butildimetilsililo y
t-butildifenilsililo; y ésteres preparados por
reacción del grupo hidroxilo con un ácido carboxílico, por ejemplo,
acetato, propionato, benzoato y análogos.
El término "grupo protector de diol
vecinal", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a
grupos protectores en la forma acetal o cetal y en la forma de
ortoéster. Ejemplos específicos del grupo protector en el radical
acetal o cetal incluyen metileno, difenilmetileno, etilideno,
1-t-butiletilideno,
1-feniletilideno,
(4-metoxifenil)etilideno,
2,2,2-tricloroetilideno, isopropilideno,
ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno,
p-metoxibencilideno,
2,4-dimetoxi-bencilideno,
3,4-dimetoxibencilideno,
2-nitrobencilideno, etc. y ejemplos específicos del
grupo protector en la forma de ortoéster incluyen metoximetileno,
etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno,
1-etoxi-etilideno,
1,2-dimetoxietilideno,
alfa-metoxibencilideno,
1-(N,N-dimetilamino)etilideno,
alfa-(N,N-dimetilamino)-bencilideno,
2-oxaciclopentilideno, etc.
El término "alquilo", como se utiliza en
esta memoria, solo o como parte de un grupo, hace referencia a
radicales hidrocarbonados saturados monovalentes que tienen cadenas
hidrocarbonadas lineales o ramificadas o, en el supuesto de que
estén presentes al menos tres átomos de carbono, hidrocarburos
cíclicos o combinaciones de los mismos, y contiene 1 a 20 átomos de
carbono (alquilo C_{1-20}), convenientemente 1 a
10 átomos de carbono (alquilo C_{1-10}),
preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono (alquilo
C_{1-8}), más preferiblemente 1 a 6 átomos de
carbono (alquilo C_{1-6}), y aún más
preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono (alquilo
C_{1-4}). Ejemplos de radicales alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y análogos. El término "arilo", tal como se
utiliza en esta memoria, incluye un radical orgánico derivado de un
hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, e incluye
radicales monocíclicos y policíclicos, tales como fenilo, bifenilo,
y naftilo. El término "aralquilo", como se utiliza en esta
memoria, se refiere a un grupo de la fórmula
aril-alquilo en la cual alquilo y arilo son como se
define arriba. Ejemplos de radicales aralquilo incluyen bencilo,
fenetilo y análogos.
El término "alcoxi" como se utiliza en esta
memoria, solo o como parte de un grupo, hace referencia a un radical
alquil-éter en el cual el término alquilo es como se define arriba.
Ejemplos de radicales alquil-éter incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi y análogos.
El término "proceso estereoselectivo" y
"paso estereoselectivo" como se utiliza en esta memoria, se
refiere esencialmente a un proceso o un paso en el cual, cuando se
utiliza un material de partida ópticamente puro, se obtienen formas
estereoisómeramente puras de los compuestos de interés al final de
dicho proceso o dicho paso.
El término "formas estereoquímicamente
isómeras" o "formas estereoisómeras", como se utiliza en
esta memoria, define todas las formas isómeras y estructurales
posibles, constituidas por los mismos átomos unidos por la misma
secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales
diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los
compuestos o compuestos intermedios obtenidos durante dicho proceso.
A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación
química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas
estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros,
enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica de
dicho compuesto. De un modo más particular, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración R o S, los
diastereoisómeros pueden tener una configuración sin o
anti, los sustituyentes en radicales saturados cíclicos
bivalentes pueden tener la configuración cis o trans
y los radicales alquenilo pueden tener la configuración E o Z.
Todas las formas estereoquímicamente isómeras de dicho compuesto
tanto en forma pura como en mezcla entre las mismas deben
considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente
invención.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos intermedios de fórmula (1) y del material de partida o
los reactivos que se mencionan en esta memoria se definen como
isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantiómeras o
diastereómeras de la misma estructura molecular básica de dichos
compuestos, materiales de partida o reactivos. Convenientemente, el
término compuestos, materiales de partida o reactivos
"estereoisómeramente puros", se refiere a compuestos,
materiales de partida o reactivos que tienen un exceso de
estereoisómero de al menos 50% (es decir, mínimo 75% de un isómero
y máximo 25% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso de
estereoisómero de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro
u otros), preferiblemente compuestos, materiales de partida o
reactivos que tienen un exceso de estereoisómero de 75% hasta 100%,
más preferiblemente, compuestos, materiales de partida o reactivos
que tienen un exceso de estereoisómero de 90% hasta 100%, y modo
aún más preferible compuestos o compuestos intermedios que tienen un
exceso de estereoisómero de 94% hasta 100% y, de modo muy
preferible, que tienen un exceso de estereo-isómero
de 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y
"diastereoméricamente puro" deben entenderse de manera similar,
pero considerando entonces el exceso enantiomérico, o
respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en
cuestión.
Aunque los métodos para preparar compuestos
estereo-isómeramente puros de fórmula (7) de acuerdo
con la presente invención emplearán ventajosamente materiales de
partida estereoméricamente puros, puede ser deseable purificar
ulteriormente los compuestos y compuestos intermedios por la
aplicación de procedimientos de purificación conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de
otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas
con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros
pueden separarse por técnicas cromatográficas utilizando bases
estacionarias quirales.
A pesar del hecho de que el
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
tiene tres centros estereogénicos y teóricamente deberían existir 8
estereoisómeros diferentes, se considera que existen únicamente
cuatro estereoisómeros. Esto es debido a la rigidez de la
estructura anular bicíclica en el
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
que hace que los estereoisómeros condensados en trans del
mismo sean termodinámicamente desfavorables. Únicamente los
estereoisómeros que tienen una configuración condensada en
cis son termodinámicamente estables, reduciendo así el
número de estereoisómeros de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
a los siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El método de la presente invención puede
comprenderse adicionalmente por referencia al Esquema 1, en donde
P^{1} y P^{2} representan cada uno independientemente un
hidrógeno, un grupo protector de hidroxi, o pueden formar juntos un
grupo protector de diol vecinal, R^{1} representa un alquilo,
arilo o aralquilo, R^{2} representa un hidrógeno o COOR^{3},
R^{3} representa un alquilo, arilo o aralquilo, o R^{3}, en caso
de estar presente, y R^{1}, considerados junto con los átomos a
los cuales están unidos, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8
miembros, puede estar sustituido opcionalmente con un alquilo, arilo
o aralquilo; y R^{4} representa alquilo.
El Esquema 1 describe un método sintético para
la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
(7) partiendo del compuesto intermedio de fórmula (1) en el cual
P^{1} y P^{2} representan cada uno independientemente un
hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos un
grupo protector de diol vecinal.
El grupo protector de hidroxi arriba mencionado
y el grupo protector de diol vecinal pueden escindirse fácilmente
por métodos conocidos en la técnica tales como hidrólisis,
reducción, etc., y se seleccionan adecuadamente dependiendo del
grupo protector utilizado. De acuerdo con una realización más
preferida, el grupo protector de diol vecinal es un grupo protector
lábil en medio ácido, en donde el término "lábil en medio
ácido" como se utiliza en esta memoria, hace referencia a grupos
protectores de diol vecinal que se escinden fácilmente utilizando
condiciones
ácidas.
ácidas.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Varios de los gliceraldehídos protegidos de
fórmula (1) utilizados en la presente invención son compuestos
conocidos. Versiones enantioselectivas y racémicas de la síntesis de
estos derivados de gliceraldehído protegidos han sido descritas en
la bibliografía. Por ejemplo, la preparación de
2,3-O-isopropilideno-S-gliceraldehído
se describe en C. Hubschwerlen, Synthesis 1986, 962, la
preparación de
2,3-O-isopropilideno-R-gliceraldehído
se describe en C.R. Schmid et al., J. Org. Chem.
1991, 56, 4056-4058 y la preparación de
2,3-O-isopropilideno-(R,S)-gliceraldehído
se describe en A. Krief et al., Tetrahedron Lett.
1998, 39, 1437-1440. Dicho compuesto intermedio de
fórmula (1) puede estar disponible comercialmente, o prepararse
antes de la reacción o formarse in situ. De acuerdo con una
realización preferida, dicho compuesto se forma in situ.
En el primer paso de un método preferido para la
preparación de un compuesto de fórmula (7), se prepara un éster
\alpha,\beta-insaturado de fórmula (2) a partir
del compuesto intermedio de fórmula (1) por una reacción de
condensación con un reactivo de oxicarbonilmetileno apropiado en
presencia de un disolvente adecuado a una temperatura adecuada.
En general, puede utilizarse cualquier
procedimiento de reacción que introduzca un resto
=C(R^{2})C(=O)OR^{1} en el material de
partida de fórmula (1). Por ejemplo, dicha conversión del compuesto
intermedio de fórmula (1) en el compuesto intermedio de fórmula (2)
puede realizarse utilizando un procedimiento de reacción que hace
uso de un resto oxicarbonilmetileno de fórmula
CHR^{2}R^{5}-C(=O)OR^{1} tal como, por
ejemplo, por una reacción de Wittig utilizando iluros de fósforo de
la fórmula
(R^{6})_{3}P=CR^{2}-C(=O)OR^{1};
por una reacción de Horner-Emmons utilizando
fosfonatos de la fórmula
(R^{7}O)_{2}P(=O)-CHR^{2}-C(=O)OR^{1},
en presencia de una base; o por un tipo de reacción de condensación
de Knoevenagel utilizando derivados de malonato de la fórmula
R^{1}O
C(=O)-CHR^{2}-C(=O)OR^{1},
en presencia de una base, en donde R^{1}, R^{2}, R^{6} y
R^{7} tienen el mismo significado que se ha definido arriba. Otra
alternativa puede ser la utilización de un reactivo de Reformatsky
tal como haluros de oxicarbonilmetileno-cinc. Otra
alternativa adicional implica el uso de precursores de restos
-C(=O)-O- tales como un cianuro. Estos tipos de
procedimientos de reacción se describen en detalle en el manual de
Jerry March de Advanced Organic Chemistry.
De acuerdo con una realización preferida, dicho
reactivo de oxicarbonilmetileno se selecciona del grupo constituido
por (alcoxicarbonilmetileno)fosforanos tales como, por
ejemplo, (carbetoximetileno)trifenilfosforano,
metoxicarbonilmetileno)-trifenilfosforano,
(carbetoximetileno)trimetilfosforano,
(carbetoximetileno)-trietil-fosforano,
(carbetoximetileno)triciclohexilfosforano o
(carbetoximetileno)tributilfosforano; dialquilfosfonoacetatos
de alquilo y diarilfosfonoacetatos de alquilo tales como, por
ejemplo, fosfonoacetato de trietilo, dimetilfosfonoacetato de etilo,
dietilfosfonoacetato de metilo o difenilfosfonoacetato de etilo;
ésteres malonatos de alquilo tales como, por ejemplo malonato de
dimetilo, malonato de dietilo, malonato de di-terc-butilo y
el éster de isopropilideno cíclico de ácido malónico.
Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero sin
carácter limitante, alquilaminas y aminas aromáticas tales como:
piridina, pirrolidina, piperidina, morfolina,
N-metilmorfolina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
1,3-diazabiciclo[3.4.0]non-5-eno
(DBN),
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), N,N-dietilanilina,
N,N-dimetilaminopiridina(s), quinolina, trietilamina y
N,N-diisopropiletilamina; así como hidruro de sodio, potasio
o litio; carbonato de sodio, potasio, litio o cesio; carbonato de
sodio, potasio, litio o cesio y bases alcóxido tales como
metóxidos, etóxidos, butóxidos, t-butóxidos y
t-amilóxidos de sodio, litio o potasio;
butil-litio y diisopropilamiduro de litio.
Disolventes adecuados para esta reacción son
cualesquiera hidrocarburos, éteres, hidrocarburos halogenados, o
disolventes aromáticos conocidos en la técnica para la reacción de
condensación. Éstos podrían incluir, pero sin carácter limitante,
pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benceno,
mesitileno(s), t-butilmetil-éter,
dialquil-éteres (etil-, butil-), difenil-éter, clorobenceno, cloruro
de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetonitrilo,
diclorobenceno, dicloroetano, tricloroetano, ciclohexano, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, dioxanos, metanol,
etanol, e isopropanol.
En el caso de emplearse un tipo de condensación
de Knoevenagel, puede ser conveniente utilizar también un anhídrido
de ácido, tal como anhídrido acético, como agente deshidratante en
la reacción de condensación. El hecho de que se elimine agua del
medio de reacción impulsará el equilibrio de la reacción hacia el
diéster \alpha,\beta-insaturado, dando como
resultado la finalización de la reacción. El anhídrido acético puede
reemplazarse por tetrahidrofurano,
n-metil-morfolina, o acetato de
isopropilo. La adición de una base puede aumentar el rendimiento de
la reacción de Knoevenagel. Ejemplos incluyen el uso de alquilaminas
tales como trietilamina. Preferiblemente, dicha base se añade en
pequeñas cantidades. Alternativamente, puede efectuarse una
reacción de Knoevenagel utilizando TiCl_{4}.
La temperatura adecuada para la reacción de
condensación está comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente adecuado, una condición
fácilmente determinada por una persona con experiencia en la
técnica de la síntesis orgánica. Se prefiere llevar a cabo la
reacción a la temperatura ambiente.
Dependiendo del tipo de reacción de condensación
y del reactivo utilizado, pueden sintetizarse mono-ésteres
\alpha,\beta-insaturados de fórmula (2) (cuando
R^{2} = H) o di-ésteres
\alpha,\beta-insaturados de fórmula (2) (cuando
R^{2} = COOR^{3}). Los mono-ésteres
\alpha,\beta-insaturados de fórmula (2)
(R^{2} = H) y diésteres en los cuales R^{3} y R^{1} son
diferentes, pueden obtenerse con estereoquímica E o Z alrededor del
enlace doble. La relación de isómeros E/Z depende del reactivo de
condensación aplicado y las condiciones de reacción, en particular
el disolvente de reacción.
El paso siguiente de dicho método preferido
consiste en la adición de nitrometano como un grupo precursor de
formilo, al éster \alpha,\beta-insaturado
intermedio de fórmula (2), en presencia de una base adecuada, dando
como resultado un producto de adición 1-4 de fórmula
(3). Este paso de adición de nitrometano tiene lugar
diastereoselectivamente. El estereocentro recién formado en el átomo
de cadena número 3 (C-3) del esqueleto de
pentanoato está controlado por la estereoquímica en la posición
oxigenada en el átomo de carbono número 4
(C-4).
\vskip1.000000\baselineskip
La relación sin/anti se controla
ulteriormente por el tipo de éster
\alpha,\beta-insaturado (2) (E o Z, mono- o
di-éster), el tipo de base utilizado y las condiciones de reacción
tales como el disolvente de reacción y la temperatura de reacción.
Usualmente predomina el producto de adición sin.
Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero sin
carácter limitante, DBN
(1,3-diazabiciclo[3.4.0]non-5-eno)
y DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno),
trietil- amina, pirrolidina, piperidina, morfolina,
N-metil-morfolina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
dimetilaminopiridina (DMAP), hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de litio, dihidróxido de calcio, di hidróxido de
bario, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio,
hidruro de potasio, metóxido de sodio, metóxido de litio, etóxido de
sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de litio,
terc-butóxido de sodio,
terc-butóxido de potasio, fluoruro de
tetrabutilamonio, e hidróxido de tetrabutilamonio. Ejemplos de
disolventes adecuados incluyen, pero sin carácter limitante,
pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benceno,
mesitileno(s),
t-butil-metil-éter, dialquil-éteres
(etil-, butil-), difenil-éter, clorobenceno, cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, acetonitrilo, diclorobenceno,
1,2-dicloroetano, y
1,1,1-tricloroetano, ciclohexano, tetrahidrofurano,
dioxano, metanol, etanol, isopropanol,
dimetil-sulfóxido (DMSO),
dimetil-formamida (DMF), y N-metilpirrolidona
(MMP). La temperatura de reacción se ajusta en el intervalo de
aproximadamente 0 a aproximadamente 100ºC, con preferencia en el
intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 50ºC, y de modo
más preferible a aproximadamente la temperatura ambiente.
El compuesto intermedio de fórmula (3) puede
prepararse alternativamente por un proceso que comprende los pasos
de condensar en primer lugar el compuesto intermedio de fórmula (1)
con nitrometano, dando como resultado el compuesto intermedio de
fórmula (8) y, en segundo lugar, hacer reaccionar dicho compuesto
intermedio de fórmula (8) con un reactivo de oxicarbonilmetileno
adecuado de fórmula
CHR^{2}R^{8}-C(=O)-OR^{1}
dando como resultado dicho compuesto intermedio de fórmula (3).
Debe entenderse que una persona experta en la
técnica puede emplear otros procedimientos de reacción conocidos en
la técnica para llegar al compuesto intermedio de fórmula (3)
partiendo de un compuesto intermedio de fórmula (1).
El paso siguiente de los métodos de acuerdo con
la presente invención consiste en formar un compuesto intermedio de
fórmula (6) partiendo de un compuesto intermedio de fórmula (3).
Una manera de conseguir esto implica la
transformación de un compuesto intermedio de fórmula (3) en el
derivado de formilo correspondiente por una reacción de Nef. Este
paso se realiza por tratamiento del compuesto intermedio de fórmula
(3) primeramente con una base y a continuación con un ácido fuerte,
dando como resultado los compuestos intermedios de fórmula (4) y
(4').
La reacción de Nef se define usualmente como la
conversión de un nitroalcano primario o secundario en el compuesto
de carbonilo correspondiente (N. Kornblum Organic Reactions 1962,
12, 101 y H.W. Pinnick, Organic Reactions 1190, 38, 655). En el
procedimiento clásico, el nitroalcano se desprotoniza con una base
en posición \alpha de la función nitro, seguido por hidrólisis
catalizada por ácido de la sal intermedia "nitronato" por
adición a un ácido fuerte presente en exceso, para dar el derivado
de carbonilo.
Bases adecuadas pueden ser seleccionadas por una
persona con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica.
Bases adecuadas incluyen, pero sin carácter limitante, bases
inorgánicas tales como hidróxidos y alcóxidos de metal alcalino,
metal alcalinotérreo, y amonio. Bases adecuadas incluyen también,
pero sin carácter limitante, amiduros metálicos y
alquil-litios. Ejemplos de bases fuertes adecuadas
son diisopropil-amiduro de litio, amiduro de sodio,
metóxido de sodio, t-butóxido de potasio, butóxido
de sodio, dihidróxido de calcio, dihidróxido de bario,
metil-litio, butil-litio,
hexil-litio, fenil-litio, e
hidróxidos de alquilamonio cuaternarios, DBN
(1,3-diazabiciclo[3.4.0]non-5-eno)
y DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno),
1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO),
carbonato de potasio, y carbonato de sodio.
El término "ácido fuerte" como se utiliza
en esta memoria, hace referencia a cualquier ácido fuerte
convencional tales como los ácidos fuertes inorgánicos, v.g. ácido
clorhídrico y ácido sulfúrico, y los ácidos fuertes orgánicos, v.g.
ácido bencenosulfónico y ácido tricloroacético. Los ácidos orgánicos
fuertes preferidos son ácido sulfúrico o ácido clorhídrico
concentrados.
El uso de un ácido fuerte causa la desprotección
de los grupos protectores lábiles en medio ácido, formando así un
compuesto intermedio diol cuyo alcohol primario se condensa con el
grupo formilo para dar un hemi-acetal cíclico de
fórmula
Utilizando condiciones anhidras y un disolvente
alcohol tal como metanol o etanol (designado genéricamente como
R^{4}-OH) se obtiene en su lugar el
metil-acetal o etilacetal cíclico del grupo
formilo. Además de este procedimiento clásico base/ácido, las
conversiones de Nef pueden realizarse utilizando una gran diversidad
de agentes oxidantes y reductores conocidos en la técnica. De
acuerdo con una realización preferida, disolventes alcohólicos
adecuados se seleccionan del grupo constituido por metanol, etanol e
isopropanol.
Dicha reacción de Nef puede llevarse a cabo a
temperaturas que están comprendidas entre aproximadamente -78ºC y
aproximadamente 55ºC, estando comprendidas las temperaturas
preferidas entre aproximadamente -18ºC y aproximadamente la
temperatura ambiente. Los tiempos de reacción pueden llegar hasta
aproximadamente 24 horas, y convenientemente oscilan entre
aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas.
De acuerdo con una realización preferida, el
compuesto intermedio de fórmula (3) se trata con una base y
subsiguientemente se añade a una solución alcohólica en un ácido
fuerte concentrado que conduce a la conversión del radical
nitrometano del compuesto intermedio de fórmula (3) en un grupo
formilo. Al mismo tiempo, el tratamiento ácido cataliza también la
escisión de los grupos protectores P^{1} y P^{2}, dando como
resultado una formación intramolecular de acetal que conduce a los
compuestos intermedios de fórmula (4) y (4'). Los sustituyentes
R^{4} en los compuestos intermedios de fórmula (4) y (4') se
originan del alcohol R^{4}-OH.
El compuesto intermedio bicíclico de fórmula (4)
es el producto de reacción esperado del compuesto intermedio de
fórmula (3) en una configuración sin, mientras que el compuesto
intermedio bicíclico de fórmula (4') es el producto de reacción
esperado del compuesto intermedio de fórmula (3) en una
configuración anti. La configuración trans de los
sustituyentes en el átomo de carbono número 3 (C-3)
y el átomo de carbono 4 (C-4) en el anillo de
tetrahidrofurano del compuesto intermedio de fórmula (4') impide la
formación del segundo anillo de lactona como en el compuesto
intermedio de fórmula (4).
En esta etapa del procedimiento de síntesis,
cuando R^{2} es COOR^{3}, se implementa un paso de
descarboxilación. Dicho paso de descarboxilación consiste en la
eliminación de -C(=O)-OR^{3} en los compuestos
intermedios de fórmulas (4) y (4'). En una realización preferida,
el paso de descarboxilación se realiza tratando los compuestos
intermedios de fórmula (4) y (4') con una base adecuada, tal como
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en condiciones de
calentamiento, dando como resultado, después de la acidificación,
los compuestos intermedios de fórmula (5) y (5'), respectivamente.
Al mismo tiempo, R^{1} en el compuesto intermedio de fórmula (4')
se reemplaza por hidrógeno, como puede observarse en la fórmula del
compuesto intermedio (5').
El derivado de lactona bicíclico de fórmula (5)
es el producto de reacción esperado a partir del compuesto
intermedio de fórmula (4), mientras que el derivado de ácido
carboxílico de fórmula (5') es el producto de reacción esperado a
partir del compuesto intermedio de fórmula (4'). La configuración
trans de los sustituyentes en C-3 y
C-4 del anillo de tetrahidrofurano del compuesto
intermedio de fórmula (5') impide la formación del segundo anillo
de lactona como en el compuesto intermedio de fórmula (5).
En esta etapa del procedimiento de síntesis, los
compuestos intermedios (4) y (4') o los compuestos intermedios (5)
y (5') pueden separarse unos de otros utilizando métodos
cromatográficos conocidos en la técnica. Además de las técnicas
cromatográficas, el compuesto intermedio de fórmula (5') puede
separarse de la lactona de fórmula (5) por medio de extracción
ácido/base. Típicamente, los compuestos intermedios de fórmula (5')
pueden extraerse con una solución acuosa básica tal como una
solución de bicarbonato de sodio a partir de una mezcla de
compuestos intermedios de fórmula (5) y (5') en un disolvente
orgánico no miscible con el agua. Disolventes orgánicos adecuados
no miscibles con el agua son cualquier hidrocarburo, éter,
hidrocarburo halogenado, o disolventes aromáticos. Estos podrían
incluir, pero sin carácter limitante, pentano, hexano, heptano,
tolueno, xileno(s), benceno, mesitilenos,
t-butilmetiléter, dialquiéteres (etil-, butil-),
difenil-éter, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro
de carbono, acetonitrilo, diclorobenceno,
1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano, acetato de etilo y acetato de
isopropilo.
A fin de mejorar el rendimiento de extracción de
los productos lipófilos, pueden añadirse a la mezcla antes de la
extracción sales solubles en agua. Una sal preferida incluye NaCl.
La adición de sales miscibles con el agua puede aumentar el
rendimiento de extracción.
Alternativamente, puede utilizarse una mezcla de
compuestos intermedios (4) y (4'), o compuestos intermedios (5) y
(5') sin separación ulterior, particularmente cuando los mismos se
han sintetizado estereoselectivamente.
En el paso siguiente, los compuestos intermedios
de fórmula (4) y/o (4'), en donde R^{2} es hidrógeno, o los
compuestos intermedios de fórmula (5) y/o (5') se reducen con un
agente reductor adecuado, dando como resultado el compuesto
intermedio de fórmula (6).
El paso de reducción puede realizarse
convenientemente por tratamiento de los compuestos intermedios de
fórmula (4) y/o (4') en las cuales R^{2} es hidrógeno, o (5) y/o
(5') con hidruros metálicos tales como complejos de borano,
diborano, borohidruro de litio, borohidruro de
sodio-LiCl, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro
de aluminio y litio en disolventes anhidros adecuados. Ejemplos de
disolventes anhidros adecuados incluyen, pero sin carácter
limitante, diclorometano, tolueno, xileno, benceno, pentano, hexano,
heptano, éter de petróleo, 1,4-tioxano,
dietil-éter, diisopropiléter, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, y en
general cualquier disolvente anhidro susceptible de ser utilizado
en un proceso de reducción química utilizando los reactivos arriba
citados. Dicho paso de reducción puede llevarse a cabo a
temperaturas que oscilan entre aproximadamente -78ºC y
aproximadamente 55ºC, estando comprendidas las temperaturas
preferidas entre aproximadamente -18ºC y aproximadamente la
temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede llegar a ser hasta
aproximadamente 24 horas, y convenientemente varía entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas. De acuerdo con una
realización preferida, el paso de reducción se lleva a cabo
utilizando borohidruro de litio en tetrahidrofurano.
Alternativamente, la reducción puede realizarse utilizando
hidrogenación catalítica. La hidrogenación catalítica puede
llevarse a cabo convenientemente utilizando H_{2} en combinación
con metales, con inclusión de Pd, Pt, Ni y carbono.
En el caso en que R^{2} es hidrógeno, puede
seguirse una ruta alternativa en la preparación de un compuesto
intermedio de fórmula (6) a partir de un compuesto intermedio de
fórmula (3). En cualquiera de estas dos alternativas, se emplea un
procedimiento de Nef. Así, la conversión en el compuesto intermedio
de fórmula (3) en un compuesto intermedio de fórmula (6), puede
realizarse alternativamente por un proceso que comprende los pasos
de reducir primeramente el compuesto intermedio de fórmula (3) con
un agente reductor adecuado, dando como resultado un compuesto
intermedio de fórmula (9) y sometiendo en segundo lugar el compuesto
intermedio de fórmula (9) obtenido a una reacción de Nef por
tratamiento con una base y luego con un ácido fuerte, dando como
resultado un compuesto intermedio de fórmula (6).
El último paso consiste en la conversión de un
compuesto intermedio de fórmula (6) en el compuesto deseado de
fórmula (7) por una reacción de ciclación. La reacción de ciclación
tiene lugar por una reacción de transacetalización intramolecular y
puede llevarse a cabo en cualquier disolvente orgánico compatible
con el ácido o una combinación de un disolvente miscible con el
agua y agua y en presencia de un ácido orgánico o inorgánico fuerte.
Dicha reacción se efectúa convenientemente por tratamiento del
compuesto intermedio de fórmula (6) con una cantidad catalítica de
un ácido fuerte. En una realización preferida, el ácido fuerte se
selecciona del grupo constituido por ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico. Dicho paso de ciclación puede realizarse a temperaturas
que están comprendidas entre aproximadamente -78ºC y
aproximadamente 55ºC, estando comprendidas las temperaturas
preferidas entre aproximadamente -18ºC y aproximadamente la
temperatura ambiente.
Formas estereoisómeras puras de los compuestos y
compuestos intermedios arriba mencionados pueden sintetizarse por
dichos procedimientos de síntesis arriba descritos. Por ejemplo, se
emplearán materiales de partida enantioméricamente puros.
De acuerdo con una realización preferida, dicho
método arriba descrito es adecuado para la preparación de
(3R,3aS,
6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7.1)
6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7.1)
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\vskip1.000000\baselineskip
En un primer paso, un compuesto intermedio de
fórmula (1a) se hace reaccionar con un reactivo de
oxicarbonilmetileno adecuado como se ha descrito arriba dando como
resultado un éster \alpha,\beta-insaturado de
fórmula (2a) en la cual P^{1}, P^{2}, R^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado que se ha definido arriba. Las condiciones de
reacción son las mismas que las descritas previamente para el paso
de condensación. El compuesto intermedio (1a) puede precalentarse
antes de una reacción de Knoevenagel. Las temperaturas de
precalentamiento adecuadas están comprendidas entre 40 y 70ºC,
preferiblemente entre 50 y 65ºC. El compuesto intermedio puede
enfriarse luego antes de la reacción. El orden de adición de los
reactivos puede influir en el rendimiento de la reacción. Por
ejemplo, en el caso de que se utilice un tipo de condensación de
Knoevenagel, puede ser conveniente añadir el reactivo de
oxicarbonilmetileno al compuesto intermedio (1a) antes de añadir el
reactivo de deshidratación. La manera de añadir el reactivo de
deshidratación puede influir en el rendimiento de la reacción. El
reactivo de deshidratación puede añadirse lentamente, es decir por
dosificación. Después de la adición del reactivo de deshidratación,
la reacción puede realizarse a temperaturas comprendidas en el
intervalo de 20-60ºC, preferiblemente en el
intervalo de 35-55ºC.
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En un segundo paso, dicho éster de fórmula (2a)
se hace reaccionar con nitrometanos en presencia de una base
adecuada, dando como resultado compuestos intermedios de fórmula
(3a) y (3b), en donde R^{1}, R^{2}, P^{1} y P^{2} se
definen como anteriormente.
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Las condiciones de reacción son las mismas que
se han descrito previamente para el paso de adición de nitrometano.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente
alcohólico en presencia de una base no nucleófila tal como DBU o
metóxido de sodio, a la temperatura ambiente. Dependiendo del
material de partida y las condiciones de reacción, este paso puede
realizarse estereoselectivamente.
El paso siguiente consiste en la transformación
de los compuestos intermedios de fórmula (3a) y (3b) en los
derivados de formilo correspondientes por una reacción de Nef. De
acuerdo con una realización preferida, los compuestos intermedios
de fórmula (3a) y (3b) se tratan con una base y se añaden
subsiguientemente a una solución alcohólica de un ácido fuerte
concentrado, conduciendo a la conversión del radical nitrometano de
los compuestos intermedios de fórmula (3a) y (3b) en un grupo
formilo. Al mismo tiempo, el tratamiento ácido cataliza también la
escisión de los grupos protectores P^{1} y P^{2}, dando como
resultado una formación intramolecular de acetal que conduce a
compuestos intermedios de fórmula (4a) y (4'a), respectivamente, en
las cuales R^{1}, R^{2} y R^{4} se definen como
anteriormente. Ejemplos de una solución alcohólica de ácido fuerte
incluyen ácido sulfúrico en CH_{3}OH. La temperatura durante el
tratamiento con una solución alcohólica de ácido fuerte es la
temperatura ambiente o inferior. Preferiblemente, la temperatura es
inferior a 15ºC, y más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo
por debajo de 10ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción son iguales que las
descritas previamente para la reacción de Nef.
En esta etapa del procedimiento de síntesis,
cuando R^{2} es COOR^{3}, se implementa un paso de
descarboxilación para los compuestos intermedios de fórmula (4a) y
(4'a). El paso de descarboxilación consiste en la eliminación de
-C(=O)-OR^{3} en los compuestos intermedios de
fórmula (4a) y (4'a). En una realización preferida, el paso de
descarboxilación se efectúa por tratamiento de los compuestos
intermedios de fórmula (4a) y (4'a) con una base adecuada, tal como
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en condiciones de
calentamiento, dando como resultado, después de la acidificación,
los productos descarboxilados de fórmula (5a) y (5'a)
respectivamente. Al mismo tiempo, R^{1} en el compuesto
intermedio de fórmula (4') se reemplaza por hidrógeno, dando como
resultado un resto ácido carboxílico en el compuesto intermedio
(5'a).
La descarboxilación puede realizarse también
utilizando haluros. Reactivos adecuados incluyen KI, NaCl, LiI,
LiBr y KBr, preferiblemente KI. El KI puede disolverse en un
disolvente tal como N-metilpirrolidona.
Alternativamente, la descarboxilación puede
realizarse en soluciones acuosas tamponadas. Un tampón adecuado
incluye tampón de ácido cítrico a pH = 6. La reacción de
descarboxilación se lleva a cabo luego a temperaturas elevadas,
convenientemente entre 50ºC y la temperatura de reflujo.
Preferiblemente, la temperatura de reacción es superior a 80ºC. La
mezcla descarboxilada puede neutralizarse utilizando resinas ácidas
fuertes con inclusión de DOWEX-H+® o resinas ácidas
moderadas con inclusión de AMBERJET®. Dichas resinas pueden
utilizarse también para la reacción de ciclación. Las resinas
ácidas moderadas de tipo AMBERJET® son también adecuadas para
neutralizar la
reacción.
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso siguiente, el compuesto intermedio de
fórmula (4'a), cuando R^{2} es un átomo de hidrógeno, o el
compuesto intermedio de fórmula (5'a) se separa del compuesto
intermedio de fórmula (4a) o (5a) respectivamente, por medio de
cromatografía o extracción ácido/base. El compuesto intermedio de
fórmula (4'a) o (5'a) puede extraerse de la mezcla de reacción
utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo con una
solución acuosa básica como solución de bicarbonato de sodio en un
disolvente orgánico no miscible con el agua. La reacción se lleva a
cabo ulteriormente con el compuesto intermedio aislado de fórmula
(4a) o (5a).
El compuesto intermedio (5a) puede cristalizarse
utilizando disolventes orgánicos. Disolventes orgánicos adecuados
incluyen alcohol isopropílico, acetato de etilo, etanol y
metilisobutilcetona. Un disolvente interesante es alcohol
isopropílico.
En el paso siguiente, el compuesto intermedio de
fórmula (4a) o (5a) se reduce con un agente reductor adecuado dando
como resultado el compuesto intermedio de fórmula (6a), en donde
R^{4} se define como anteriormente.
El paso de reducción puede realizarse utilizando
las mismas condiciones descritas previamente para el paso de
reducción. De acuerdo con una realización preferida, este paso se
lleva a cabo utilizando borohidruro de litio en tetrahidrofurano.
Alternativamente, la reducción puede llevarse a cabo utilizando
LiAlH_{4} o NaBH_{4} en presencia de LiCl. También puede
utilizarse hidrogenación catalítica. La hidrogenación catalítica
puede llevarse a cabo utilizando hidrógeno gaseoso en presencia de
un catalizador adecuado. Ejemplos de catalizadores adecuados para
la hidrogenación catalítica incluyen níquel, paladio y platino.
Convenientemente, el catalizador está presente en una superficie
inerte tal como carbón vegetal.
El último paso consiste en la conversión del
compuesto intermedio de fórmula (6a) en el compuesto de fórmula
(7.1) por una reacción de ciclación. La reacción de ciclación tiene
lugar por una reacción intramolecular de transacetalización. Dicha
reacción se lleva a cabo preferiblemente por tratamiento del
compuesto intermedio de fórmula (6a) con una cantidad catalítica de
un ácido fuerte. En una realización preferida, el ácido fuerte se
selecciona del grupo constituido por ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico. En una realización, la ciclación se lleva a cabo a la
temperatura ambiente. Preferiblemente, la temperatura es inferior a
15ºC, más preferiblemente inferior a 5ºC. Después del tratamiento
ácido, la mezcla se neutraliza utilizando una base adecuada y se
aísla el compuesto 7.1.
Dicho método arriba descrito es adecuado para la
preparación de
(3R,3aR,6aS)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7.2), siguiendo la secuencia de reacciones arriba
descrita.
Las condiciones de reacción del paso de
condensación y el paso de adición de nitrometano se controlan de tal
modo que el compuesto intermedio de fórmula (3b) se obtiene con el
rendimiento máximo posible, cambiando por ejemplo el tipo de base
utilizado, el disolvente y la temperatura de reacción. Después de la
reacción de Nef, el paso siguiente consiste en el aislamiento de
los compuestos intermedios de fórmula (4'a) o (5'a) y reduciendo
luego dicho compuesto intermedio para obtener el compuesto
intermedio de fórmula (6b),
que se cicla ulteriormente para dar
el compuesto de fórmula
(7.2).
Análogamente, puede obtenerse
(3S,3aR,6aS)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7.3) por un método de acuerdo con la presente
invención, partiendo del compuesto intermedio de fórmula (1b)
ópticamente puro.
En un primer paso, un compuesto intermedio de
fórmula (1b) se hace reaccionar con un reactivo adecuado de
oxicarbonilmetileno dando como resultado un éster
\alpha,\beta-insaturado de fórmula (2b), en
donde P^{1}, P^{2}, R^{1} y R^{2} tienen el mismo
significado que se ha definido arriba.
Las condiciones de reacción son las mismas que
se han descrito previamente para el paso de condensación.
En un segundo paso, dicho éster de fórmula (2b)
se hace reaccionar con nitrometano en presencia de una base
adecuada, dando como resultado los compuestos intermedios de fórmula
(3c) y (3d), en donde R^{1}, R^{2}, P^{1} y P^{2} se
definen como anteriormente.
Las condiciones de reacción son las mismas que
se han descrito previamente para el paso de adición de nitrometano.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente
alcohólico en presencia de una base no nucleófila tal como DBU a la
temperatura ambiente.
El paso siguiente consiste en la transformación
de los compuestos intermedios de fórmula (3c) y (3d) en los
derivados de formilo correspondientes por una reacción de Nef. De
acuerdo con una realización preferida, los compuestos intermedios
de fórmula (3c) y (3d) se tratan con una base y se añaden
subsiguientemente a una solución alcohólica concentrada de ácido
fuerte. El tratamiento ácido cataliza también la escisión de los
grupos protectores P^{1} y P^{2}, dando como resultado una
formación intramolecular de acetal que conduce a los compuestos
intermedios de fórmula (4b) y (4'b), respectivamente, en donde
R^{1}, R^{2} y R^{4} se definen como anteriormente.
Las condiciones de reacción son las mismas que
se han descrito anteriormente para la reacción de Nef.
En esta etapa del procedimiento de síntesis,
cuando R^{2} es COOR^{3}, se implementa un paso de
descarboxilación para los compuestos intermedios de fórmula (4b) y
(4'b). El paso de descarboxilación consiste en la eliminación del
-C(=O)-OR^{1} en los compuestos intermedios de
fórmula (4b) y (4'b). En una realización preferida, el paso de
descarboxilación se realiza por tratamiento de los compuestos
intermedios de fórmula (4b) y (4'b) con una base adecuada, tal como
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en condiciones de
calentamiento, dando como resultado, después de la acidificación,
los productos descarboxilados de fórmula (5b) y (5'b),
respectivamente. Al mismo tiempo, R^{1} en el compuesto intermedio
de fórmula (4'b) se reemplaza por hidrógeno, dando como resultado
un resto ácido carboxílico en el compuesto intermedio (5'b).
En el paso siguiente, el compuesto intermedio de
fórmula (4'b) en donde R^{2} es un átomo de hidrógeno, o el
compuesto intermedio de fórmula (5'b) se separa del compuesto
intermedio de fórmula (4b) o (5b) por medio de cromatografía o
extracción ácido/base. La reacción se lleva a cabo ulteriormente con
el compuesto intermedio de fórmula (4'b) o (5'b).
En el paso siguiente, el compuesto intermedio de
fórmula (4'b) o (5'b) se reduce con un agente reductor adecuado,
dando como resultado el compuesto intermedio de fórmula (6c), en
donde R^{4} tiene el mismo significado que se ha definido
anteriormente.
El paso de reducción puede realizarse utilizando
las mismas condiciones de reacción que las descritas previamente
para el paso de reducción.
El último paso consiste en la conversión del
compuesto intermedio de fórmula (6c) en el compuesto de fórmula
(7.3) por una reacción de ciclación. La reacción de ciclación tiene
lugar por una reacción intramolecular de transacetalización. Dicha
reacción se lleva a cabo preferiblemente por tratamiento del
compuesto intermedio de fórmula (6c) con una cantidad catalítica de
un ácido fuerte en agua. En una realización preferida, el ácido
fuerte se selecciona del grupo constituido por ácido clorhídrico y
ácido sulfúrico.
La preparación de
(3S,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7.4) puede realizarse convenientemente,
siguiendo la secuencia de
reacciones arriba descritas para la síntesis del compuesto de
fórmula (7.3) y controlando las condiciones del paso de
condensación, y el paso de adición de nitrometano, de tal modo que
el compuesto intermedio de fórmula (3b) se obtiene como el isómero
principal, cambiando por ejemplo el tipo de base utilizado, el
disolvente y la temperatura de reacción. Después de la reacción de
Nef, el paso siguiente consiste en el aislamiento de los compuestos
intermedios de fórmula (4b) o (5b) y reduciendo a continuación dicho
compuesto intermedio para obtener el compuesto intermedio de
fórmula
(6d),
que se cicla ulteriormente para dar
el compuesto de fórmula
(7.4).
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a nuevos compuestos intermedios y métodos de producción de los
mismos. La presente invención se refiere a nuevos compuestos
intermedios que tienen la fórmula (3), en donde P^{1} y P^{2}
se definen como anteriormente, R^{2} es COOR^{3}, y R^{1} y
R^{3} se definen como anteriormente, teniendo dichos compuestos
intermedios la fórmula (3.1).
Dichos compuestos intermedios de fórmula (3.1)
pueden obtenerse por los métodos de la presente invención.
Asimismo, los compuestos intermedios de fórmula
(3) en donde R^{2} es hidrógeno, compuestos intermedios que
tienen la fórmula (3.2), se consideran nuevos con la condición de
que cuando P^{1} y P^{2} considerados juntos forman un
isopropilideno, R^{1} es distinto de metilo o etilo.
De acuerdo con una realización preferida, la
presente invención se refiere a compuestos intermedios que tienen
la estereoquímica (3a), (3b), (3c) y (3d), en donde P^{1},
P^{2}, R^{1}, R^{2}, y R^{3} tienen el mismo significado
que se ha definido arriba.
De acuerdo con una realización más preferida, la
presente invención se refiere a compuestos intermedios de fórmula
(3a), (3b), (3c) y (3d), en donde P^{1} y P^{2} forman juntos
un grupo protector de diol vecinal, R^{2} es COOR^{3}, teniendo
dichos compuestos intermedios la fórmula (3a.1), (3b.1), (3c.1) y
(3d.1) respectivamente. Convenientemente, R^{1} y R^{3} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo; de modo
más interesante, R^{1} y R^{3} son iguales.
En una realización todavía más preferida, la
presente invención se refiere a compuestos intermedios que tienen
la fórmula (3a.1), (3b.1), (3c.1) y (3d.1), en donde P^{1} y
P^{2}, considerados juntos, forman un dialquilmetileno, teniendo
dichos compuestos intermedios la fórmula (3a.1a), (3b.1a), (3c.1a) y
(3d.1a), respectivamente. Convenientemente, R^{1} y R^{3} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo y pentilo; de modo más
interesante, R^{1} y R^{3} son iguales. En una realización más
preferida, R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente
metilo, etilo o terc-butilo y, de modo más interesante,
R^{1} y R^{3} son iguales.
Otra realización preferida de la presente
invención se refiere a compuestos intermedios de fórmula (3a), (3b),
(3c) y (3d), en donde P^{1} y P^{2} forman juntos un grupo
protector de diol vecinal, R^{2} es H, teniendo dichos compuestos
intermedios la fórmula (3a.2), (3b.2), (3c.2) y (3d.2),
respectivamente. De modo conveniente, R^{1} se selecciona del
grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo
y pentilo.
En otra realización preferida adicional, la
presente invención se refiere a compuestos intermedios que tienen
la fórmula (3a.2), (3b.2), (3c.2) y (3d.2), en donde P^{1} y
P^{2}, considerados juntos, forman un
dialquil-metileno, teniendo dichos compuestos
intermedios de fórmula (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) y (3d.2a),
respectivamente. De modo conveniente, R^{1} se selecciona del
grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo y pentilo, siendo de modo más interesante R^{1}
metilo, etilo o terc-butilo.
Los compuestos intermedios de fórmula (3c.2a) y
(3d.2a), en donde R^{1} es etilo se han descrito en Patrocinio
et al., Synthesis (1994), 5, 474-6.
Convenientemente, en los compuestos intermedios
de fórmula (3a.1a), (3b.1a), (3c.1a) y (3d.1a), y (3a.2a), (3b.2a),
(3c.2a) y (3d.2a), alquilo es alquilo C_{1-6},
preferiblemente alquilo C_{1-4}, y muy
preferiblemente metilo o etilo.
En general, la síntesis de la formas
estereoisómeras de fórmula (3a), (3b), (3c) o (3d) puede realizarse
partiendo del compuesto intermedio ópticamente puro de fórmula (1a)
o (1b), respectivamente.
Otro aspecto adicional de la invención se
refiere a compuestos intermedios de fórmula (4), (4'), (5) y (5'),
que se consideran nuevos. Dichos compuestos intermedios pueden
obtenerse por un método de acuerdo con la invención.
De acuerdo con una realización preferida, la
presente invención se refiere a compuestos intermedios de fórmula
(5a), (5'b), en donde R^{4} se selecciona del grupo constituido
por metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo y pentilo. En una realización
más preferida, R^{4} es metilo o etilo.
La síntesis de los compuestos intermedios de
fórmula (5a) o (5'b) se lleva a cabo convenientemente partiendo de
un compuesto intermedio ópticamente puro de fórmula (1a) o (1b)
respectivamente.
Los compuestos de fórmula (7) encuentran su uso
particular en la preparación de un medicamento. De acuerdo con una
realización preferida, los presentes compuestos de fórmula (7) se
utilizan como precursor en la preparación de fármacos antivirales,
en particular fármacos anti-HIV, y de modo más
particular inhibidores de la proteasa de HIV.
El compuesto de fórmula (7.1) y todos los
compuestos intermedios que conducen a la formación de dicho
compuestos estereoquímicamente puro son particularmente
interesantes en la preparación de inhibidores de la proteasa de HIV
como se describe en WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO
00/76961 y US 6.127.372, WO 01/25240, EP 0715618 y WO 99/67417, y
en particular, los inhibidores de la proteasa de HIV siguientes:
ácido
[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2-metilpropil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-carbámico,
(3R,
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster (inhibidor 1 de la proteasa de HIV);
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster (inhibidor 1 de la proteasa de HIV);
ácido
[(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil)-carbámico,
(3R,
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster (inhibidor 2 de la proteasa de HIV);
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster (inhibidor 2 de la proteasa de HIV);
ácido
[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil)-carbámico,
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster
(inhibidor 3 de la proteasa de HIV), o cualquier sal de adición
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos que siguen deben entenderse como
ilustrativos de la presente invención. Estos ejemplos se presentan
para ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitantes
del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros NMR de protones se registraron en
un espectrómetro NMR Bruker Avance DPX 400 MHz. Los desplazamientos
químicos del protón se consignan en ppm (\delta) con relación a
tetrametilsilano interno (TMS, \delta 0,0). La cromatografía
analítica en capa delgada (TLC) se realizó utilizando placas
F_{254} prerrecubiertas de gel de sílice 60 A (0,25 mm de
espesor). Se consignan los valores TLC Rf. La visualización se
realizó por tinción con una solución de KMnO_{4} en acetona o con
una solución de vanilina en una mezcla 1/1 de agua y ácido
sulfúrico concentrado. La cromatografía de gases (GC) analítica se
realizó utilizando una columna DB-XLB. La GC
analítica quiral se realizó utilizando una columna
ciclodex-\beta. La detección en ambas columnas se
realizó empleando un detector de ionización de llama. Todos los
disolventes y reactivos se obtuvieron de suministradores
comerciales y se utilizaron sin tratamiento o purificación alguna
antes de su utilización. La
L-5,6-O-isopropilideno-gulono-1,4-lactona
se preparó a partir de ácido L-ascórbico de acuerdo
con C. Hubschwerlen Synthesis 1986,
962-964.
Se suspendieron peryodato de potasio (0,25 mol,
57,5 g) e hidrogenocarbonato de potasio (0,25 mol, 25 g) en agua
(100 ml) y se enfriaron a 0ºC. Se disolvió
L-5,6-O-isopropilideno-gulono-1,4-lactona
(I.1, 0,12 mol, 26 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (100 ml)
y se añadió gota a gota durante 20 minutos a la solución de
peryodato a 0ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 horas y se enfrió luego a 0ºC. Los
sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con
tetrahidrofurano (100 ml). Los filtrados orgánicos reunidos que
contenían
2,3-O-isopropilidenogliceraldehído
(I.2) se utilizaron sin evaporación de los disolventes en el paso
siguiente. Se añadió trietilfosfonoacetato (0,114 mol, 32 g) a los
filtrados combinados a 0ºC. Se disolvió carbonato de potasio (0,6
mol, 83 g) en agua (160 ml) y se añadió gota a gota durante 1 hora
a 0ºC a la mezcla de reacción. La solución bifásica se agitó durante
4 horas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con agua (2 x 100 ml) y el disolvente se evaporó para dar un
aceite amarillo pálido. Este aceite bruto se filtró a través de
sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de
etilo(10/90) para producir el compuesto (I.3, 14,3 g,
rendimiento: 60%) como una mezcla E/Z en una relación 96/4
(determinada por ^{1}H NMR). El espectro ^{1}H NMR era
coherente con el de las estructuras deseadas.
El compuesto (I.3, 0,1 mol, 20 g, E/Z = 96/4) y
nitrometano (0,11 mol, 6,7 g) se disolvieron en acetonitrilo (200
ml) y se enfriaron a 0ºC. Una solución de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,15 mol, 22,8 g) en acetonitrilo (50 ml) se añadió gota a gota
durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante una noche
a la temperatura ambiente. A continuación, se eliminó la mayor
parte del disolvente a presión reducida. El residuo aceitoso se
diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200
ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico
al 5% (200 ml) y luego con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. El secado sobre MgSO_{4} y la
evaporación a presión reducida proporcionaron el compuesto
intermedio (I.4, 9 g, rendimiento: 34%) en una relación
sin/anti de 75/25 (determinada por ^{1}H NMR). El espectro
^{1}H NMR era coherente con el de las estructuras deseadas.
Una solución de compuesto (I.4, 0,03 mol, 7,8 g,
sin/anti: 75/25) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió a
0ºC. Se añadió borohidruro de litio (0,045 mol, 1 g) en porciones
durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. La reacción se extinguió por la adición lenta
de solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) bajo
enfriamiento (0ºC), se extrajo con acetato de etilo (10 x 50 ml) y
se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación a presión reducida
proporcionó el compuesto (I.5, 6,02 g, rendimiento = 92%) como un
aceite. El espectro ^{1}H NMR era coherente con el de las
estructuras deseadas.
A una solución agitada de compuesto (I.5, 0,011
mol, 2,4 g, mezcla sin/anti) en isopropanol (20 ml), se
añadió poco a poco terc-butóxido de potasio (0,0132 mol, 1,5
g) durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La solución básica
se transfirió a un embudo de adición y se añadió gota a gota durante
10 minutos a una mezcla enfriada (0ºC) agitada enérgicamente de
ácido clorhídrico concentrado (37%) (0,0275 mol, 2,3 ml)) en
isopropanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas
a la temperatura ambiente, y se añadió luego gota a gota
trietilamina (0,022 mol, 2,2 g) haciendo que precipitaran sales
Et_{3}N.HCl. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo
(50 ml) y se filtró para eliminar las sales. Se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de
etilo (50 ml) haciendo que precipitaran más sales Et_{3}N.HCl.
Las sales se eliminaron por filtración y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El aceite residual se purificó ulteriormente por
filtración a través de un taco de gel de sílice con acetato de etilo
como eluyente para proporcionar una mezcla de compuestos (7.1/7.2,
1,03 g, rendimiento = 72%) en una relación de 78/22 (determinada
por ^{1}H NMR). Las muestras analíticas de los compuestos puros
(7.1, Rf_{7 . 1} = 0,27) y (7.2, Rf_{7 . 2} = 0,15) se
obtuvieron por medio de cromatografía en gel de sílice utilizando
acetato de etilo como el disolvente.
(3R,3aS,6aR)-Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
(7.1): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,80-1,91 (1H, m), 2,28-2,34 (1H,
m), 2,83-2,89 (1H, m), 3,11 (1H, s ancho), 3,35-
3,59 (1H, m), 3,85-3,98 (3H, m),
4,38-4,45 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz).
(3R, 3aR,
6aS)-Hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
(7,2): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,68-1,75 (1H, m), 2,12-2,23 (1H,
m), 2,42 (1H, s ancho), 2,79-2,85 (1H, m,),
3,81-3,91 (3H, m), 3,96-4,01 (1H,
m), 4,23 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 4,9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de nitrometano (0,011 mol, 0,67 g)
en etanol (5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,015 mol, 2,3 g) en etanol (5 ml) y la reacción se agitó durante
30 minutos. Se disolvió el compuesto (II.1, 0,01 mol, 2 g, E/Z =
96/4) en etanol (5 ml) y se añadió gota a gota a la solución a 0ºC.
La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a la temperatura
ambiente, se transfirió luego a un embudo de adición y se añadió
gota a gota a lo largo de 30 minutos a una solución enfriada (0ºC)
y agitada enérgicamente de ácido sulfúrico concentrado (0,03 mol,
0,8 ml) en etanol (10 ml). Después de agitar a la temperatura
ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con
agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y
se evaporaron a presión reducida para proporcionar una mezcla bruta
de productos (II.3/II.3', 1,27 g, rendimiento = 58%) como un
aceite. Utilizando análisis por ^{1}H NMR, se identificó el
compuesto II.3 como el componente principal en la mezcla de
productos. La mezcla de productos bruta se utilizó como tal en el
paso siguiente.
La mezcla bruta de productos (II.3/II.3') (0,006
mol, 1,27 g) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a
0ºC. Se añadió borohidruro de litio (0,009 mol, 200 mg) en porciones
durante 5 minutos y la mezcla se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y
el residuo se disolvió en isopropanol (25 ml). Se añadió gota a
gota ácido clorhídrico concentrado (37%) (1 ml) y la mezcla se
agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se
añadió gota a gota trietilamina (5 ml) haciendo que precipitaran
las sales Et_{3}N.HCl. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo (100 ml) y se filtró para eliminar las sales. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con
acetato de etilo (100 ml) haciendo que precipitaran más sales
Et_{3}N.HCl. Las sales se separaron por filtración y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El aceite residual se
purificó ulteriormente por filtración a través de un taco de gel de
sílice con acetato de etilo como eluyente para proporcionar una
mezcla de compuestos (7.1/7.2, 0,68 g, rendimiento 87%) en una
relación de 87/13 (determinada por ^{1}H NMR). El espectro
^{1}H NMR era coherente con el de las estructuras deseadas.
Se mezcló
2,3-O-isopropilideno-gliceraldehído
(III.1, 0,1 mol, 65 g de una solución al 20% p/p de III.1 en
tetrahidrofurano) con malonato de dimetilo (0,15 mol, 19,8 g),
anhídrido acético (0,3 mol, 30,6 g) y piridina (0,05 mol, 3,95 g) y
se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se evaporó a presión reducida. El aceite residual se
diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó con una solución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 100 ml), se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. La destilación
fraccionada proporcionó (III.2, p.e.: 88-94ºC/0,03
mmHg, 14,2 g, rendimiento = 58%, pureza por GC: 83%). TLC (acetato
de etilo/hexano 20/80): Rf_{(III . 2)} = 0,43 (KMnO_{4} en
acetona). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39 (3H, s),
1,45 (3H, s), 3,71-3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,83
(3H, s), 4,25-4,29 (1H, m),
4,90-4,95 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,1 Hz).
A una solución agitada de (III.2, 2 mmol, 490
mg) en metanol (20 ml) se añadió primeramente nitrometano (2,2
mmol, 134 mg) y luego
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,5 mmol, 76 mg) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 horas. Se evaporaron los disolventes a presión
reducida. El aceite residual se eluyó con una solución saturada de
cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida para proporcionar
(III.3) como una mezcla sin/anti en relaciones comprendidas
entre 90/10 y 97/3 (determinadas por ^{1}H NMR). TLC (acetato de
etilo/hexano 20/80): Rf_{(III . 3)} 0,29 (KMnO_{4} en acetona):
los isómeros sin/anti-(III.3) no aparecen como manchas
separadas en la TLC. La estructura del compuesto sin (III.3)
se identificó a partir del espectro ^{1}H NMR de la mezcla de
reacción bruta: sin-(III.3): ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,23 (3H, s), 1,31 (3H, s), 3,13 (1H, ~
quintete, J = 5,5 Hz), 3,55 (1H, d, J = 5,5 Hz),
3,66-3,69 (solapamiento, 1H, m), 3,68 (3H, s), 3,70
(3H, s), 4,05 (1H, dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 6,7 Hz), 4,22
(1H, ~ q, J = 5,9 Hz), 4,60 (1H, dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} =
4,8 Hz), 4,67 (1H, dd, J_{1} = 14,8 Hz, J_{2} = 5,9 Hz).
A una solución agitada de (III.2, 0,05 mol, 12,2
g) en metanol (50 ml), se añadió primeramente nitrometano (0,055
mol, 3,36 g) y a continuación
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno
(5 mmol, 760 mg) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio 2N en metanol
(0,05 mol, 25 ml) durante 30 minutos. La mezcla se transfirió luego
a un embudo de adición y se añadió gota a gota durante 45 minutos a
una solución enfriada y agitada enérgicamente de ácido sulfúrico
concentrado (0,125 mol, 12 g) en metanol (25 ml), manteniendo la
temperatura interna por debajo de 10ºC. Durante la adición, se formó
un precipitado blanco y la suspensión se agitó durante una noche a
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a la mitad
del volumen original y se vertió luego lentamente en una solución
saturada y enfriada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml)
manteniendo la temperatura interna por debajo de 10ºC. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml), los extractos
reunidos se lavaron con agua (50 ml) y se evaporaron para
proporcionar una mezcla de compuestos brutos (III.4/III.4', 8,37 g,
rendimiento = 78%) como un aceite. El espectro ^{1}H NMR de la
mezcla bruta de reacción demostró que el compuesto (III.4) era el
producto principal de la reacción. Se obtuvo una muestra analítica
de compuesto (III.4) por cromatografía flash sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/hexano 50/50. TLC (acetato de
etilo/hexano 50/50): Rf_{(III . 4)} = 0,45 (KMnO_{4} en
acetona). (III.4): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,33
(3H, s), 3,39 (1H, dd, J_{1} = 7,0 Hz, J_{2}= 4,4 Hz), 3,58
(1H, d, J = 4,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,97 (1H, dd, J_{1} = 11 Hz,
J_{2} = 3,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 11 Hz), 4,95 (1H, s), 5,23 (1H,
dd, J_{1}= 7,0 Hz, J_{2} = 3,9 Hz).
Se disolvió hidróxido de potasio (0,025 mol,
1,42 g) en metanol (10 ml) y agua (2 ml). Se añadió una solución de
(III.4/III.4', 0,023 mol, 5,2 g) bruto en metanol (10 ml) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 a 3 horas. El
análisis TLC indicó la conversión completa de todo el material de
partida (III.4/III.4') y la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida hasta 1/5 del volumen original. La solución
residual se mezcló con ácido acético (10 ml) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla de
reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml), se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida para
proporcionar el compuesto (III.5, 2,35 g, rendimiento: 65%) como un
sólido. Una muestra analítica de compuesto (III.5) se obtuvo por
recristalización en isopropanol para proporcionar el compuesto puro
(III.5) como agujas incoloras. TLC (EtOAc): Rf_{(III . 5)}= 0,49,
(III . 5): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,51 (1H,
dd, J_{1} = 18,6 Hz, J_{2} 4,0 Hz), 2,84 (1H, dd, J_{1} =
18,6 Hz, J_{2} = 11,3 Hz), 3,00-3,06 (1H, m), 3,33
(3H, s), 3,95 (1H, dd, J_{1} = 10,9 Hz, J_{2} = 3,9 Hz), 4,10
(1H, d, J = 10,9 Hz), 4,88 (1H, s), 5,14 (1H, dd, J_{1} = 7,0 Hz,
J_{2} = 3,9 Hz).
A una solución enfriada (0ºC) de compuesto
(III.5, 0,011 mol, 1,88 g) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió
borohidruro de litio (0,017 mol, 370 mg) en porciones durante 10
minutos. La suspensión se agitó enérgicamente durante la noche a la
temperatura ambiente hasta que el análisis TLC indicó la conversión
completa del material de partida (III.5). A continuación, la mezcla
de reacción se enfrió en hielo y se extinguió por adición de agua
(5 ml). La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida
(temperatura del baño = 40ºC, P = 200 mbar) hasta que se hubo
evaporado la mayor parte del tetrahidrofurano, y la solución acuosa
residual se acidificó con ácido clorhídrico 2N a pH =
0-1. La mezcla de reacción se agitó durante una hora
a la temperatura ambiente, se saturó con cloruro de sodio y se
extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida para dar el compuesto (7.1, 1,01 g, rendimiento = 71%)
como un aceite incoloro. La estructura de (7.1) se confirmó por el
espectro ^{1}H NMR. La pureza enantiomérica del compuesto (7.1)
se determinó por análisis GC de su acetato. Para ello, el compuesto
(7.1, 0,5 g) se mezcló con anhídrido acético (2 g) y
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(100 mg) y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se diluyó con hexano (50 ml) y se lavó con una
solución saturada de hidrogenocarbonato (2 x 50 ml) y luego con
agua (50 ml). El análisis GC quiral de la solución hexánica
permitió determinar que el exceso enantiomérico de compuesto (7.1)
era >99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
2,3-O-isopropilideno-gliceraldehído
(IV.1, 1654 mol, 1075 kg de una solución al 20% p/p de (IV.1) en
tetrahidrofurano) con malonato de dimetilo (1 equiv., 1654 mol, 218
kg) y se agitó a 20ºC durante 3 horas. Se añadió piridina (0,5
equiv., 827 mol, 65,5 kg) y la mezcla de reacción se calentó a 45ºC.
A esta temperatura, se añadió una solución de anhídrido acético (3
equiv., 4962 mol, 506 kg) en tetrahidrofurano (506 kg) durante un
periodo de 4 horas. Después de calentar durante 12 horas a 45ºC, se
eliminó la mayor parte del disolvente (1200 kg) por evaporación a
vacío y el aceite residual se diluyó con tolueno (2500 kg). Se
añadió la solución orgánica durante un periodo de 2 horas a una
suspensión acuosa agitada enérgicamente de hidrogenocarbonato de
sodio preparada previamente por mezcla de hidrogenocarbonato de
sodio sólido (190 kg) con hidrogenocarbonato de sodio 1N (1760 kg).
Después de la separación de las fases, la fase acuosa se separó y la
fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio 1N (1760 kg).
A continuación, se evaporó la mayor parte del tolueno a presión
reducida hasta una cantidad residual de aproximadamente 450 kg. La
separación ulterior del tolueno y el cambio de disolvente a metanol
se realizó por destilación azeotrópica con metanol por adición
repetida (2 veces) de metanol (500 kg) y evaporación de la misma
cantidad (500 kg) a presión reducida. Finalmente, se añadió metanol
(830 kg) para producir el compuesto intermedio IV.2 (1280 kg de una
solución al 23,6% en metanol). El compuesto intermedio IV.2 se
utilizó como tal en el paso siguiente.
El compuesto intermedio (IV.2) (503 mol, 520 kg
de una (sic) 23,6% p/p de IV.2 en metanol) se mezcló con nitrometano
(1,1 equiv., 553 mol, 62 kg de una (sic) 55% p/p de nitrometano en
metanol) y se añadió a la mezcla de reacción agitada
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,1 equiv., 50,3 mol, 7,6 kg) durante un periodo de 30 minutos
bajo enfriamiento, manteniendo la temperatura interna por debajo de
25ºC. Se continuó agitando a la temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota
metóxido de sodio 2N en metanol (1,1 equiv., 553 mol, 100 kg de una
solución al 30% p/p de metóxido de sodio en metanol) durante 30
minutos, manteniendo la temperatura interna a 0ºC. Después de 30
minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se dosificó durante un periodo
de 1 hora sobre una solución enfriada (0ºC) y agitada enérgicamente
de ácido sulfúrico concentrado (2,5 equiv., 1258 mol, 128 kg de
ácido sulfúrico de 96%) en metanol (200 kg), manteniendo la
temperatura interna por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se
enfrió ulteriormente a 0ºC y se añadió a un sistema bifásico
agitado enérgicamente y enfriado (0ºC) de acetato de etilo (450 kg)
e hidrogenocarbonato de sodio 1N (1,9 equiv., 1905 kg) durante un
periodo de 1 hora, manteniendo la temperatura interna por debajo de
15ºC. La mezcla de reacción se filtró para separar la mayor parte
del sulfato de sodio precipitado. Después de la separación de las
fases, la fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo
cuatro veces con acetato de etilo (cantidad total de acetato de
etilo: 2250 kg). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
salmuera (300 kg de una solución de cloruro de sodio al 23% p/p) y
se evaporaron a presión reducida para dar una cantidad residual de
750 kg (que contenía aprox. 66 kg del compuesto intermedio IV.4).
El compuesto intermedio IV.4 se utilizó como tal en el paso
siguiente.
A una solución agitada de (IV.4) (750 kg de una
solución de aprox. 66 kg de IV.4 en metanol) se añadieron agua (38
kg) e hidróxido de potasio (553 mol, 68 kg de hidróxido de potasio
acuoso al 45%) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
2 horas. Después de enfriamiento rápido a 35ºC, se añadió ácido
acético (830 mol, 46 kg de ácido acético al 96%) y la mezcla de
reacción se evaporó a presión reducida durante un periodo de 10
horas para dar una cantidad residual de aprox. 200 kg. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, se añadió más ácido acético (354
kg) durante un periodo de 1 hora. Después de agitar durante 2 horas
a la temperatura ambiente se eliminó la mayor parte del ácido
acético por evaporación a vacío durante un periodo de 10 horas para
dar una cantidad residual de aprox. 250 kg. Se añadió agua (800 kg)
y la solución acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (3
x 700 kg). Las capas orgánicas reunidas se lavaron dos veces con
hidrogenocarbonato de sodio 1N (2 x 586 kg). Se realizó un tercer
lavado con hidrogenocarbonato de sodio 1N con control de pH; se
añadió hidrogenocarbonato de sodio 1N hasta un pH de
6,8-7,2 (se utilizaron aprox. 410 kg de
hidrogenocarbonato de sodio 1N). Se realizó un cambio de disolvente
de acetato de etilo a isopropanol por evaporación subsiguiente de
la solución orgánica a presión reducida hasta una cantidad residual
de 200 kg, adición de isopropanol (350 kg), evaporación de la
solución orgánica a presión reducida hasta una cantidad residual de
200 kg y adición de isopropanol (350 kg). La mezcla de reacción se
calentó a 60-70ºC y se evaporó ulteriormente el
isopropanol a dicha temperatura a presión reducida hasta una
cantidad residual de aprox. 144 kg. Después de filtración, la
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC durante un periodo de
4-5 horas, permitiendo la cristalización del
compuesto intermedio (IV.5). Por filtración y secado (secado a vacío
a 40ºC) de los cristales se obtuvo el compuesto intermedio (IV.5)
(27 kg). El compuesto intermedio IV.5 se utilizó como tal en el
paso siguiente.
A una solución de compuesto intermedio (IV.5)
(180 mol, 30 kg) en tetrahidrofurano (160 kg), se añadió borohidruro
de litio (1,1 equiv., 198 mol, 43,1 kg de una solución de
borohidruro de litio al 10% en tetrahidrofurano) durante 30
minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante un periodo
de 1 hora y se agitó a dicha temperatura durante 2 horas. La
suspensión obtenida se enfrió a -10ºC y se dosificó ácido
clorhídrico (1,2 equiv. con relación a LiBH_{4}, 238 mol, 27,2 kg
de ácido clorhídrico al 32%) durante un periodo de 4 horas,
manteniendo la temperatura interna por debajo de -5ºC. Después de
agitar a -10ºC durante 2 horas más, se añadió
trietil-amina (1,1 equiv. con relación a HCl, 261
mol, 26,5 kg) durante un periodo de 1 hora, mientras se mantenía la
temperatura interna por debajo de 0ºC. Se realizó un cambio de
disolvente a acetato de etilo por destilación de los disolventes a
la presión atmosférica hasta una cantidad residual de aprox. 100 kg,
adición de acetato de etilo (360 kg) y destilación ulterior de la
mezcla de disolventes tetrahidrofurano/acetato de etilo con adición
continuada de acetato de etilo para mantener un volumen constante.
Este procedimiento se continuó hasta una relación
tetrahidrofurano/acetato de etilo de 4:1 (comprobada por
cromatografía de gases). La mezcla resultante se enfrió a 0ºC, se
filtró y la torta del filtro se lavó con dos porciones de acetato
de etilo (2 x 30 kg). Los filtrados recogidos se evaporaron para
proporcionar el compuesto (7.1) (18 kg) La identidad del compuesto
7.1 se confirmó utilizando HPLC, NMR y cromatografía de gases quiral
utilizando muestras de referencia del Ejemplo III.
Claims (28)
1. Un método para la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7) a partir de un compuesto intermedio de fórmula (1)
en donde P^{1} y P^{2} representan cada uno independientemente
un hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o pueden formar juntos
un grupo protector de diol vecinal,
transformación de dicho compuesto
intermedio de fórmula (1) en un derivado de nitrometano de fórmula
(3) en donde R^{1} representa alquilo, arilo o aralquilo, R^{2}
representa hidrógeno o C(=O)OR^{3}, R^{3} representa
alquilo, arilo o aralquilo, o R^{3}, en caso de estar presente, y
R^{1} considerados junto con los átomos a los cuales están
unidos, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que puede
estar sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo o
arilo,
transformación subsiguientemente de
dicho derivado de nitrometano en un derivado de tetrahidrofurano de
fórmula (6) en donde OR^{4} representa un
alcoholato,
y finalmente, transformación del
compuesto intermedio de fórmula (6) en
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7) por una reacción intramolecular de
ciclación:
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el compuesto intermedio de fórmula (3) se transforma en
un compuesto intermedio de fórmula (6) haciendo uso de una reacción
de Nef.
3. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
1 ó 2 para la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7), que comprende los pasos de:
- a)
- condensar un compuesto intermedio de fórmula (1)
- dando como resultado un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula (2),
- b)
- hacer reaccionar dicho éster de fórmula (2) con nitrometano dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (3),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- someter dicho compuesto intermedio de fórmula (3) a una reacción de Nef que conduce a compuestos intermedios de fórmula (4) y (4')
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- transformar dichos compuestos intermedios de fórmula (4) y (4') en un compuesto intermedio de fórmula (6) y,
- e)
- convertir el compuesto intermedio de fórmula (6) en el compuesto de fórmula (7) por una reacción intramolecular de ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 para la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7), que comprende los pasos de:
- a)
- condensar un compuesto intermedio de fórmula (1) con CHR^{2}R^{5}-C(=O)-OR^{1}, en donde R^{5} representa un hidrógeno, un éster carboxílico, una sal de fosfonio o un éster fosfonato,
\vskip1.000000\baselineskip
- dando como resultado un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula (2),
- b)
- hacer reaccionar dicho éster de fórmula (2) con nitrometano, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula (3),
- c)
- someter dicho compuesto intermedio de fórmula (3) a una reacción de Nef por tratamiento del mismo con una base y subsiguientemente con un ácido fuerte, dando como resultado una mezcla de compuestos intermedios de fórmula (4) y (4'),
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- únicamente en el caso en que R^{2} es diferente de hidrógeno, descarboxilar los compuestos intermedios de fórmula (4) y (4') formando así compuestos intermedios de fórmula (5) y (5') respectivamente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- reducir los compuestos intermedios de fórmula (4) y (4'), o los compuestos intermedios de fórmula (5) y (5') con un agente reductor adecuado, dando como resultado el compuesto intermedio de fórmula (6) y,
- f)
- convertir el compuesto intermedio de fórmula (6) en el compuesto de fórmula (7) por una reacción intramolecular de ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
para la síntesis de
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7.1) a partir de un compuesto intermedio de fórmula
(1), en donde P^{1} y P^{2} considerados juntos forman un
isopropilideno,
\vskip1.000000\baselineskip
por condensación de dicho compuesto
intermedio de fórmula (1) dando como resultado un compuesto
intermedio de fórmula (2), en donde P^{1} y P^{2} considerados
juntos forman un isopropilideno, R^{2} representa
-C(=O)OR^{3}, donde R^{3} es metilo y R^{1} es
metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
reacción de dicho éster de fórmula
(2) en un derivado de nitrometano de fórmula (3) en donde P^{1} y
P^{2} considerados juntos forman un isopropilideno, R^{2}
representa -C(=O)OR^{3}, en donde R^{3} es metilo, y
R^{1} es
metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
Transformación de dicho compuesto intermedio de
fórmula (3) utilizando una base y subsiguientemente un ácido para
producir compuestos intermedios de fórmula (4) y (4'), en donde
R^{2} representa -C(=O)OR^{3}, en donde R^{3} es
metilo, R^{1} es metilo y R^{4} es metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
descarboxilación de los compuestos
intermedios de fórmula (4) conduciendo a un compuesto intermedio de
fórmula (5), en donde R^{4} es
metilo,
reducción de dicho compuesto
intermedio de fórmula (5) con un agente reductor adecuado dando como
resultado un compuesto intermedio de fórmula (6), en donde R^{4}
es
metilo,
\vskip1.000000\baselineskip
y transformación del compuesto
intermedio de fórmula (6) en el compuesto 7.1 por la vía una
reacción intramolecular de
ciclación:
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 5 en el cual el compuesto intermedio de
fórmula (3) se somete a una reacción de Nef utilizando extinción con
ácido mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10ºC
durante dicha extinción.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 4
ó 5 en el cual la descarboxilación de los compuestos intermedios de
fórmula (4) y (4') se realiza en una solución acuosa tamponada.
8. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 5 en el cual el compuesto intermedio (6)
se prepara por reducción de compuestos intermedios de fórmula (4) y
(4') o compuestos intermedios de fórmula (5) y (5') utilizando
borohidruro de litio en tetrahidrofurano o NaBH_{4} en presencia
de LiCl.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 5 en el cual la ciclación del compuesto
intermedio de fórmula (6) para dar el compuesto de fórmula (7) se
realiza por adición de un ácido fuerte a la mezcla de reacción que
contiene el compuesto intermedio de fórmula (6).
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9
en el cual la reacción de ciclación se realiza a una temperatura
inferior a 5ºC.
11. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en el cual un compuesto intermedio de
fórmula (3) se prepara por un proceso que comprende los pasos de
condensar primeramente un compuesto intermedio de fórmula (1) con
nitrometano, dando como resultado un compuesto intermedio de fórmula
(8) y, en segundo lugar, hacer reaccionar dicho compuesto
intermedio de fórmula (8) con
CHR^{2}R^{8}-C(=O)-OR^{1} en
donde R^{8} es hidrógeno o un éster carboxílico:
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un método de acuerdo con la reivindicación
H, en el cual el éster carboxílico se define como
C(=O)-OR^{1}.
13. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en el cual se prepara un compuesto
intermedio de fórmula (6) por un proceso que comprende los pasos de
reducir primeramente el compuesto intermedio de fórmula (3) en la
cual R^{2} es hidrógeno con un agente reductor adecuado, dando
como resultado un compuesto intermedio de fórmula (9) y, en segundo
lugar, someter el compuesto intermedio de fórmula (9) obtenido a una
reacción de Nef por tratamiento con una base y a continuación con
un ácido fuerte:
14. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en el cual se aísla
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
de fórmula (7) por adición de un pequeño exceso de una amina
terciaria, seguido por la separación de agua y eliminación de las
sales formadas.
15. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, en el cual R^{1} y R^{3} son cada
uno independientemente alquilo C_{1-6}, arilo o
aril-alquilo C_{1-6}, o junto con
los átomos a los cuales están unidos R^{1} y R^{3}, forman un
grupo cíclico de 6 a 8 miembros sustituido opcionalmente con
alquilo C_{1-6}, arilo o
aril-alquilo C_{1-6}, y en donde
R^{4} es alquilo C_{1-6}.
16. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, en el cual R^{1}, R^{3} y R^{4}
son cada uno independientemente metilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o
pentilo.
17. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 en el cual P^{1} y P^{2} forman
juntos un grupo protector de diol vecinal lábil en medio ácido.
18. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en el cual P^{1} y P^{2} es un
radical dialquil-metileno.
19. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 4 y 6 a 10 en el cual R^{5} es hidrógeno,
R^{1}O-C(=O)-, (R^{6})_{3}P=, en donde
R^{6} es alquilo, arilo o aralquilo, o
(R^{7}O)_{2}P(=O)- en donde R^{7} es alquilo, arilo o
aralquilo.
20. Un compuesto intermedio que tiene la fórmula
(3),
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual P^{1} y P^{2}
representan cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo
protector de hidroxi, o pueden formar juntos un grupo protector de
diol vecinal, R^{1} representa alquilo, arilo o aralquilo,
R^{2} representa hidrógeno o C(=O)OR^{3}, R^{3}
representa alquilo, arilo o aralquilo, o R^{3}, en caso de estar
presente, y R^{1} considerados junto con los átomos a los cuales
están unidos, pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que
puede estar sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo, o
arilo;
con la condición de que, cuando R^{2} es
hidrógeno y P^{1} y P^{2} considerados juntos forman un
isopropilideno, entonces R^{1} es distinto de metilo o etilo.
21. Un compuesto intermedio que tiene la fórmula
(4) o (4'),
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} representa
alquilo, arilo o aralquilo; R^{2} representa hidrógeno o
C(=O)OR^{3}; R^{3} representa alquilo, arilo o
aralquilo, o R^{3}, en caso de estar presente, y R^{1}
considerados junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden
formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros que puede estar
sustituido opcionalmente con alquilo, aralquilo, o arilo; OR^{4}
representa un
alcoholato.
22. Un compuesto intermedio que tiene la fórmula
(5) o (5'),
en donde OR^{4} representa un
alcoholato.
23. Un compuesto intermedio de acuerdo con la
reivindicación 22, en el cual el compuesto intermedio tiene la
fórmula (5a)
24. Un compuesto intermedio de acuerdo con la
reivindicación 23 en forma cristalina.
25. Un método para la síntesis de un inhibidor
de la proteasa de HIV, en el cual dicho método comprende el uso de
un compuesto de fórmula (7) que se ha preparado de acuerdo con un
método descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19.
26. Un método de acuerdo con la reivindicación
25, en el cual el compuesto de fórmula (7) es un compuesto de
fórmula (7.1):
27. Un método de acuerdo con la reivindicación
25 ó 26 en el cual el inhibidor de la proteasa de HIV es
ácido
[(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico,
(3R,
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster; o
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster; o
ácido
[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2-metilpropil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]-carbámico,
(3R,
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster; o
3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster; o
ácido
[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil)-carbámico,
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster;
o
cualquier sal de adición farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de dichos compuestos.
28. Un método de acuerdo con la reivindicación
27, en el cual el inhibidor de la proteasa de HIV es ácido
[(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)ami-no]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico,
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-éster,
o cualquier sal de adición farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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