FI118722B - Syklosporiinien uudet, suun kautta annettavat, koostumukseltaan yksinkertaiset valmistemuodot, joista biosaatavuus on hyvä, sekä menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents
Syklosporiinien uudet, suun kautta annettavat, koostumukseltaan yksinkertaiset valmistemuodot, joista biosaatavuus on hyvä, sekä menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI118722B FI118722B FI970634A FI970634A FI118722B FI 118722 B FI118722 B FI 118722B FI 970634 A FI970634 A FI 970634A FI 970634 A FI970634 A FI 970634A FI 118722 B FI118722 B FI 118722B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclosporin
- weight
- preparation
- polyethylene glycol
- ethanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
118722
Syklosporiinien uudet, suun kautta annettavat, koostumukseltaan yksinkertaiset valmistemuodot, joista biosaatavuus on hyvä, sekä menetelmä niiden valmistamiseksi
Nya cyklosporinpreparatformer för oralt intag med enkel samman-sättning och hög bioforfogbarhet, samt förfarande för fram-ställning därav
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat syklosporiinia, erityisesti syklosporiini A:ta sisältävät nestemäiset, suun kautta annettavat valmistemuodot.
Syklosporiinit ovat neutraaleja syklisiä peptidejä, joita valmistetaan mikrobien avulla. Syklosporiinien tärkein edustaja on syklosporiini A, jota käytetään elinsiirtolääketieteessä siirretyn elimen hylkimisreaktion tukahduttamiseksi sekä luu-ydinsiirroissa. Syklosporiini A, sen mikrobiologinen valmistus ja eristäminen ja puhdistaminen amorfiseksi, värittömäksi jauheeksi tunnetaan sinänsä patenttijulkaisun DE-PS 24 55 859 perusteella.
Ml* ..«·** Syklosporiini A: ta käytetään yhä lisääntyvässä määrin myös j ίί.: autoimmuunisairauksien kuten hilsetystaudin (psoriasis) , sil- * : män keskikalvon tulehduksen (uveitis) sekä nefroottisen oireyh- * * S · · : tymän ja muiden hoidossa.
• · · * ·
• •l I
«4 *· • «· * /Λ': Syklosporiineilla on kuvattu olevan tulehdusta estäviä sekä • · * loisia torjuvia ominaisuuksia.
. i*.
• >·· « I
I,'**:·, Syklosporiinin hydrofobisesta luonteesta johtuen on vaikeata • *1·· · *··*. valmistaa sellaisia farmaseuttisia valmisteita, joilla pääs- * * · ·;·*;*·* täisiin vaikuttavan aineen suureen biosaatavuuteen. Erityises- at ti tunnettuihin annostelumuotoihin liittyy hyvin suurta yksi- *··*!* *. löiden välistä ja yksilökohtaista farmakokmeettisten paramet- ··· a rien vaihtelua. Yhtä suurta annostusta käytettäessä veren • · ·· · *♦ *: syklosporiinipitoisuus vaihtelee potilaiden välillä jopa 50 %.
Jopa yhdessä ja samassa potilaassa imeytyminen vaihtelee huo- 2 118722 mattavasti. Immuunijärjestelmää tukahduttavassa hoidossa on kuitenkin toimittava annoskoosta riippuvien sivuvaikutusten ja siirretyn elimen hylkimisen välisellä, hyvin kapealla hoitoalueella.
Huono biosaatavuus johtuu erityisesti syklosporiinin huonosta liukoisuudesta, kun syklosporiineja sekoitetaan vettä sisältäviin annostelumuotoihin.
Niinpä alalla on tehty mitä lukuisimpia yrityksiä ratkaista nämä galeeniset ongelmat.
Näin ollen tunnetuissa, kaupallisesti saatavilla olevissa an-nostelumuodoissa käytetään lipofiilisista ja hydrofiilisista liuottimista sekä liukenemista välittävistä pinta-aktiivisista aineista koostuvia monimutkaisia järjestelmiä, joiden avulla syklosporiinit saadaan liuokseksi ja joiden avulla ne saadaan pysymään liuoksessa vesipitoisten järjestelmien tapauksessa. Ne koostuvat vähintään neljästä komponentista eli vaikuttavasta aineesta, kasviöljystä, etanolista ja tensidistä.
* ··**
Patenttijulkaisun US 4 388 307 perusteella tunnetaan öljyn ja • f · · • etanolin käyttö kantaja-aineena yhdessä oheisliuottimien kans- • l'i « *.ϊί·* sa. Tähän patenttijulkaisuun nojautuen kaupallisesti saatavat H* * ·..*/··* juotavat syklosporiiniliuokset sisältävät oliiviöljyä, etano- ··» · » • -·** lia sekä pinta-aktiivisena aineena tuotetta LabrafilK. Tähän * « · · koostumukseen liittyy kuitenkin ongelmia. Öljyillä ja pinta-ak-tiivisilla kantaja-aineilla on usein epämiellyttävä haju ja- :*:::*·· /tai maku. Lisäksi tyydyttymättömiä rasvahappoja sisältävät • · .**N:*: öljyt ovat alttiit härskiintymiselle.
·*·* * * · «· * · *··*« ·· * Lisäksi öljyjä sisältävissä valmisteissa on käytettävä suh- teellisen suurta etanolipitoisuutta. Tämä suuri etanolipitoi- •I· *|· suus aiheuttaa kuitenkin vaikeuksia, kun valmistetta on tarkoi-***** ···· *:··· tus antaa lapsille, ja siihen liittyy varastointiongelmia.
• · 3 118722
Kun tällainen valmiste täytetään kapseleihin, niin haihtumisen estämiseksi erityistä huomiota on kiinnitettävä pakkaamiseen pakkaamalla valmiste alumiinikuplien sisään.
Patenttijulkaisun GB 2 222 770 mukaisissa uudemmissa annostelu-muodoissa uusina ratkaisuina on käytetty mikroemulsioiden valmistusta. Nämä järjestelmät koostuvat 4-6 komponentista, jotka muodostavat vaikuttavasta aineesta, lipofiilisesta, hydrofii-lisesta faasista sekä pinta-aktiivisesta aineesta koostuvan monimutkaisen järjestelmän. Tämän kaltaisiin järjestelmiin liittyy suurentunut ristireaktio- sekä käytetyn aineen sietokyvyn yllittymisvaara potilaalla.
Patenttijulkaisun DE-PS 39 24 207 perusteella tunnetaan menetelmä suun kautta annettavien, pysyvien vesipohjaisten injektioliuosten, joita on tarkoitus antaa laskimon sisäisesti, valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) 1 paino-osaa syklosporiinia b) 8-13 paino-osaa yhden tai tyydyttyneiden hydroksirasvahappo-jen ja polyetyleeniglykolin välistä yhtä tai useampaa monoeste- . riä sekä
Ml·
*M
····*! c) 1-3 paino-osaa yhtä tai useampaa yksi- ja/tai moniarvoista : alkoholia * ***** sekoitetaan keskenään.
Ä · · f»· * • * · * ·*· ··· · * * i.*·* Tässä patenttijulkaisussa ei ole valmistettu eikä tutkittu * at* ·*«?·! : suun kautta käytettäviä lääkemuotoja. Kun tätä koostumusta yritetään laimentaa vedellä, niin tällöin syklosporiini saos- .·.**·,, tuu, mikä rajoittaa olennaisesti biosaatavuutta.
* ·· · * *..* ··* · * • ··· · • % V/ e Kaikki kaupallisesti saatavat annostelumuodot sisältävät öljy- ·* * · [· mäisiä, lipofiilisia komponentteja (maissiöljyä, siemenöljyä, • *V * · maissiöljyn mono-di-tri-glyseridejä) sekä yhtä tai useampaa .:,··· pinta-aktiivista ainetta ja yksi- tai useampiarvoisia alkoho-* ·· · • «··»« leia.
• · M « *-w J “ * * * * • · 4 118722
Patenttijulkaisusta DE-OS 38 43 054 voidaan todeta, että orto-rombiset kidemuodot kuten CY-A/X-II sekä ennen kaikkea CY-A/X-III soveltuvat erityisen hyvin galeenisten muotojen valmistamiseksi. Tämän julkaisun mukaan nämä valmisteet sisältävät syklosporiinia pysyvässä ja hienojakoisessa muodossa, ja/tai että näiden valmisteiden stabiilisuus on parantunut tai niiden vapauttamisominaisuudet ovat edulliset. Näitä muotoja käytetään edullisesti paikallisesti iholla tai paikallisesti silmässä. Tälle solvaatittomalle ortorombiselle kidemuodolle kuvattu valmistusmenetelmä ultraääntä käyttäen on vaikeasti toteutettavissa teknisessä mitassa. Samoin on esitetty, että amorfisessa muodossa oleva syklosporiini soveltuu huonommin annostelumuotojen valmistamiseksi.
Kuvatut ongelmat ratkaistiin keksinnön mukaisesti toteamalla yllättävällä tavalla, että syklosporiinin suun kautta annettavissa, juotavina liuoksina tai kapseleina olevissa, koostumukseltaan yksinkertaisissa annostelumuodoissa, joista biosaatavuus on hyvä, ja jotka sisälsivät a) 0,5-2 paino-osaa, edullisesti 1 paino-osan yhtä tai useampaa, vaikuttavana aineena toimivaa amorfista syklosporiinia; • n ·· ·
Ml»
«V
b) 6-9, edullisesti 7,5 paino-osaa yhtä tai useampaa tyydytty- • f ;,·*! neiden C10-C22-hydroksirasvahappojen polyetyleeniglykoli- :·**; monoesteriä, edullisesti polyetyleeniglykoli-660-12 (hydroksi) • Ml · •ij*. -stearaattia (SOLUTOLR HS15) , • M *··· • ··*· • « « II· » * c) 1-3, edullisesti 2 paino-osaa yhtä tai useampaa oheisliuot-timena toimivaa yksi- tai useampiarvoista alkoholia, edulli- :)]·* sesti etanolia ja propyleeniglykolia,
IMM
• I «· · · * ·#· • * syklosporiini (e)n liukoisuus on suurentunut olennaisesti eri- * · ·"*· tyisesti vedellä laimennettaessa, kun nämä erityiset määräsuh- ··** teet säilytetään.
• IM ····! M* t • · · *"*: Tämä ei ollut normaalisti odotettavaa, koska samankaltaisissa annostelumuodoissa rasvahappojen polyetyleeniglykoliestereitä 5 118722 käytetään vain hydrofobisen ja hydrofiilisen faasin välisinä ylimääräisinä liukoisuuden välittäjinä.
Niinpä sitäkin yllättävämpää oli se, että tällainen koostumus todettiin biologisesti ekvivalentiksi kaupallisten tuotteiden (katso edellä) kanssa.
Erityisesti odottamatonta oli se, että tällaisella yksinkertaisella koostumuksella päästään tällaiseen suureen biosaatavuuteen ilman lipofiilista komponenttia.
Edelleen todettiin, että nimenomaan amorfisen syklosporiinin käyttö suun kautta annettavassa annostelumuodossa johtaa erityisen hyviin liukenemisominaisuuksiin sellaisissa koostumuksissa, joissa syklosporiinin pitoisuus oli yli 5 %, ja joista saadaan pysyvä kirkas liuos myös vedellä laimennettaessa.
Niinpä keksinnön kohteena ovat juotavina liuoksina olevat tai kapseleihin täytetyt, suun kautta annettavat annostelumuodot, jotka sisältävät seuraavat aineosat seuraavissa määräsuhteis-sa: • M ··» ···· :*·.·: a) 0,5-2 paino-osaa, edullisesti 1 paino-osan yhtä tai useam- * · · j ·ί. paa syklosporiinia, erityisesti syklosporiini A:ta tai G:tä, ···· · .ϊίί. jota käytetään amorfisessa muodossa, * * «*··· • f·· *·· • · · Ϊ..;· b) 6-9, edullisesti 7,5 paino-osaa yhtä tai useampaa polyety- «··«· ·;· * leeniglykolimonoesteriä, jonka molekyyliin on sitoutunut tyy dyttyneitä C10-C22-hydroksirasvahapporyhmiä, edullisesti poly- * · !Ä: etyleeniglykoli-660-12(hydroksi) -stearaattia, *··· ··»«* • t »··<» •1· c) 1-3, edullisesti 2 paino-osaa yhtä tai useampaa oheisliuot- • · · ·· I..* timena toimivaa yksi- tai useampiarvoista alkoholia, edulli- *\:i: sesti etanolia ja propyleeniglykolia.
*· • ··· • ··· *···«
•I· I
Samoin keksinnön kohteena olevassa valmistusmenetelmässä tulee pitää huolta siitä, että nämä määräsuhteet säilytetään, ja • · 118722 e että siinä syklosporiini liuotetaan ensin täydellisesti etanoliin huoneen lämpötilassa, samalla jatkuvasti sekoittaen, minkä jälkeen, samoin huoneen lärrqpötilassa ja jatkuvasti sekoittaen lisätään propyleeniglykoli ja polyetyleeniglykoli-660-12 (hydroksi) -stearaatti. Tällä menetelmällä valmistetut liuokset sisältävät vaikuttavaa ainetta pitoisuutena 100 mg/ml.
Jatkokäsittely juotavan liuoksen tai kapseleiden, esimerkiksi kulloinkin 100 mg, 50 mg tai 25 mg vaikuttavaa ainetta sisältävien kapseleiden valmistamiseksi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla.
Esimerkki 1 100 g amorfista syklosporiini A:ta liuotetaan 127 ml:aan etanolia huoneen lämpötilassa sekoittaen. Tämän jälkeen lisätään, edelleen huoneen lämpötilassa sekoittaen, 96 ml propyleenigly-kolia. Sen jälkeen, kun on saatu syklosporiini A:n kirkas liuos, siihen lisätään 750 g polyetyleeniglykoli-660-12(hydroksi) -stearaattia edelleen sekoittaen. Tällöin saadaan kirkas, viskoosi liuos, joka sisältää 100 mg/ml syklosporiini A: ta.
··· ·% · • ••e ##·/ »*·'· Esimerkki 2 • t' • · ·· « I I ·!· · ;···; Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu syklosporiini A: n liuos ·*··· «ij*t laimennetaan vedellä suhteessa 1:40. Saatu liuos pysyy kirk- • · · Γ;ϊ:. kaana ja stabiilina useiden kuukausien ajan.
• * · ··* * • « ··« · « · * ·· ·· *··· ··»· • · *··· • |» • * • · · · s *···♦ e · • · φ • · *···* ···«
Claims (3)
1. Syklosporiinin uudet, suun kautta annettavat, juotavana liuoksena tai kapseleina olevat, koostumukseltaan yksinkertaiset valmistemuodot, joista biosaatavuus on hyvä, tunnet-t u siitä, että ne sisältävät a) 0,5-2 paino-osaa, edullisesti 1 paino-osan yhtä tai useampaa, vaikuttavana aineena toimivaa amorfista syklosporiinia; b) 6-9, edullisesti 7,5 paino-osaa yhtä tai useampaa tyydyttyneiden C10-C22-hydroksirasvahappojen polyetyleeniglykoli-monoesteriä, edullisesti polyetyleeniglykoli-660-12(hydroksi) -stearaattia, c) 1-3, edullisesti 2 paino-osaa yhtä tai useampaa oheisliuot-timena toimivaa yksi- tai useampiarvoista alkoholia, edullisesti etanolia ja propyleeniglykolia,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmistemuoto, tunnet-t u siitä, että vaikuttavana aineena toimivaa syklosporiinia A m*m tai syklosporiinia G käytetään amorfisessa muodossa. ·#· a··» • M ·· • Φ · t J'
3. Menetelmä patenttivaatimusten 1 3a 2 mukaisten, syklospo- • · ·· «•j* riinin uusien, suun kautta annettavien, juotavana liuoksena tai kapseleina olevien, koostumukseltaan yksinkertaisten val- ·*··· mistemuotojen, joista biosaatavuus on hyvä, valmistamiseksi, **·· jossa menetelmässä ensin huoneen lämpötilassa sekoittaen ·· · · * a) 100 g amorfista syklosporiinia, erityisesti syklosporiini A: ta liuotetaan 127 ml jaan etanolia, • · ♦ ♦ · ·· b) tämän jälkeen lisätään samoin huoneen lämpötilassa ja sa- • · maila sekoittaen 96 ml propyleeniglykolia, ja lopuksi samoin :t::* huoneen lämpötilassa sekoittaen ··· ····· c) lisätään 750 g polyetyleeniglykoli-660-12 (hydroksi) . *·, stearaattia, jolloin saadaan syklosporiini A:n kirkas, viskoo- • ««· ***** si liuos, joka pakataan sinänsä tunnetulla tavalla juotavaksi ····· * * liuokseksi tai kapseleiksi. 8 118722
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4438861 | 1994-11-03 | ||
| DE4438861 | 1994-11-03 | ||
| DE9500951 | 1995-07-19 | ||
| PCT/DE1995/000951 WO1996014079A1 (de) | 1994-11-03 | 1995-07-19 | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI970634A0 FI970634A0 (fi) | 1997-02-14 |
| FI970634A FI970634A (fi) | 1997-02-14 |
| FI118722B true FI118722B (fi) | 2008-02-29 |
Family
ID=6532126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI970634A FI118722B (fi) | 1994-11-03 | 1997-02-14 | Syklosporiinien uudet, suun kautta annettavat, koostumukseltaan yksinkertaiset valmistemuodot, joista biosaatavuus on hyvä, sekä menetelmä niiden valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6486124B2 (fi) |
| EP (1) | EP0789580B1 (fi) |
| JP (1) | JP3833248B2 (fi) |
| KR (1) | KR970704464A (fi) |
| CN (1) | CN1121238C (fi) |
| AT (1) | ATE218359T1 (fi) |
| AU (1) | AU715165B2 (fi) |
| BG (1) | BG62955B1 (fi) |
| BR (1) | BR9509550A (fi) |
| CA (1) | CA2231404C (fi) |
| CZ (1) | CZ287806B6 (fi) |
| DE (2) | DE59510233D1 (fi) |
| DK (1) | DK0789580T3 (fi) |
| EE (1) | EE03425B1 (fi) |
| ES (1) | ES2177652T3 (fi) |
| FI (1) | FI118722B (fi) |
| HU (1) | HUT77283A (fi) |
| LT (1) | LT4306B (fi) |
| LV (1) | LV11884B (fi) |
| NO (1) | NO970741L (fi) |
| PL (1) | PL183579B1 (fi) |
| PT (1) | PT789580E (fi) |
| RU (1) | RU2158601C2 (fi) |
| SK (1) | SK164796A3 (fi) |
| TR (1) | TR199501361A2 (fi) |
| TW (1) | TW492876B (fi) |
| WO (1) | WO1996014079A1 (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2177652T3 (es) | 1994-11-03 | 2002-12-16 | Novartis Ag | Nuevas formas de preparacion de ciclosporina para la aplicacion oral con composicion simple y alta biodisponibilidad, y procedimiento para su obtencion. |
| ATE263550T1 (de) * | 1995-08-25 | 2004-04-15 | Sangstat Medical Corp | Orale cyclosporinformulierungen |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| AU762247B2 (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-19 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| RU2211047C2 (ru) | 1997-01-30 | 2003-08-27 | Новартис Аг | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел |
| DE19821951A1 (de) * | 1998-05-15 | 1999-11-18 | Basf Ag | Cyclosporin-Zubereitungen |
| AUPP627498A0 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-22 | University Of Queensland, The | Novel peptides - i |
| US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| US6506742B2 (en) | 1999-12-13 | 2003-01-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Soluble contraceptive liquid formulation |
| EP1578787B1 (en) | 2002-12-02 | 2012-11-14 | Xenome Ltd | Novel chi-conotoxin peptides (-ii) |
| JP4565087B2 (ja) | 2002-12-02 | 2010-10-20 | ゼノム リミティッド | 新規なχ−コノトキシン・ペプチド（−Ｉ） |
| SE0301119D0 (sv) * | 2003-04-14 | 2003-04-14 | Astrazeneca Ab | New non-ionic surfactants for solubilizing poorly soluble molecules |
| WO2005016312A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Nobex Corporation | Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| AU2006235478B2 (en) | 2005-04-12 | 2011-07-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| DK2779994T3 (da) * | 2011-11-15 | 2020-05-18 | Allergan Inc | Suspensioner af cyclosporin a form 2 |
| WO2013074608A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Allergan, Inc. | Cyclosporine a form 2 and method of making same |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
| US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
| US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
| DE2455859C2 (de) | 1973-12-06 | 1983-12-15 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Das Antibiotikum Cyclosporin A (S 7481/F-1), seine Herstellung und Verwendung |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4117118A (en) | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| FI65914C (fi) | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH636013A5 (en) | 1978-03-07 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | More readily absorbable pharmaceutical composition |
| CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU543727B2 (en) | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
| FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| AU558155B2 (en) | 1982-02-01 | 1987-01-22 | Sandoz Ltd. | Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d |
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
| DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| EP0365044A3 (en) | 1984-08-02 | 1990-08-22 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
| CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
| JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
| JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
| IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
| SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| EP0256856A3 (en) | 1986-08-14 | 1989-01-11 | Synthetic Blood Corporation | A parenterally administrable composition |
| DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
| US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| ATE95193T1 (de) | 1987-06-17 | 1993-10-15 | Sandoz Ag | Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel. |
| GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
| US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
| HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
| US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| EP0327280B1 (en) | 1988-01-29 | 1992-03-18 | Sankyo Company Limited | Cyclosporin compositions |
| CH679119A5 (fi) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| EP0361928B1 (en) | 1988-09-29 | 1994-04-27 | Shiseido Company Limited | Emulsified composition |
| CH679210A5 (fi) | 1988-10-26 | 1992-01-15 | Sandoz Ag | |
| AU5157590A (en) | 1989-02-06 | 1990-08-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| GB2230440B (en) | 1989-02-09 | 1993-05-19 | Sandoz Ltd | Novel cyclosporin galenic forms |
| US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| US5177110A (en) | 1989-10-27 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Injectable parasiticidal composition |
| HU207222B (en) | 1990-02-15 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing eyedrops containing primycin |
| US5260301A (en) | 1990-03-01 | 1993-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical solution containing FK-506 |
| HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| EP0589843B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| IL111003A0 (en) | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| DE59409088D1 (de) | 1994-10-04 | 2000-02-24 | Lohmann Rudolf Lomapharm | Lösungen von Anthrachinonen zur parenteralen Applikation |
| ES2177652T3 (es) | 1994-11-03 | 2002-12-16 | Novartis Ag | Nuevas formas de preparacion de ciclosporina para la aplicacion oral con composicion simple y alta biodisponibilidad, y procedimiento para su obtencion. |
-
1995
- 1995-07-19 ES ES95925707T patent/ES2177652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 AU AU29751/95A patent/AU715165B2/en not_active Ceased
- 1995-07-19 SK SK1647-96A patent/SK164796A3/sk unknown
- 1995-07-19 BR BR9509550A patent/BR9509550A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 JP JP51493496A patent/JP3833248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 CA CA002231404A patent/CA2231404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 DK DK95925707T patent/DK0789580T3/da active
- 1995-07-19 HU HU9702144A patent/HUT77283A/hu unknown
- 1995-07-19 RU RU97108682/14A patent/RU2158601C2/ru active
- 1995-07-19 WO PCT/DE1995/000951 patent/WO1996014079A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 KR KR1019970700361A patent/KR970704464A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 CN CN95196010A patent/CN1121238C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 DE DE59510233T patent/DE59510233D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 EP EP95925707A patent/EP0789580B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 AT AT95925707T patent/ATE218359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 PT PT95925707T patent/PT789580E/pt unknown
- 1995-07-19 EE EE9700112A patent/EE03425B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 CZ CZ19963616A patent/CZ287806B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-08 TW TW084108225A patent/TW492876B/zh active
- 1995-10-26 DE DE19539860A patent/DE19539860A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-02 TR TR95/01361A patent/TR199501361A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101117A patent/BG62955B1/bg unknown
- 1997-01-09 LT LT97-002A patent/LT4306B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 FI FI970634A patent/FI118722B/fi active IP Right Grant
- 1997-02-18 NO NO970741A patent/NO970741L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-05-14 LV LVP-97-94A patent/LV11884B/lv unknown
-
1998
- 1998-03-09 PL PL95318560A patent/PL183579B1/pl unknown
-
2001
- 2001-10-17 US US09/981,929 patent/US6486124B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI118722B (fi) | Syklosporiinien uudet, suun kautta annettavat, koostumukseltaan yksinkertaiset valmistemuodot, joista biosaatavuus on hyvä, sekä menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| JP4073503B2 (ja) | サイクロスポリンを含有する液体製剤とその調製方法 | |
| CA2321826C (en) | Pharmaceutical formulations of taxanes | |
| CA2326198C (en) | Cosolvent formulations | |
| FI89065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny siklosporin kristallform | |
| HUT70947A (en) | Injectable rapamycin solutions and process for producing them | |
| KR980008239A (ko) | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 | |
| FI94837B (fi) | Vesiliukoisia monoestereitä käytettäväksi farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden kantajana ja farmaseuttisten apuaineiden liukoisuutta lisäävinä aineina | |
| ES2285196T3 (es) | Composciones farmaceuticas que comprenden ciclosporina, un ester de propilenglicol y un tensoactivo no ionico. | |
| US20030180350A1 (en) | Combination compositions | |
| WO2014013903A1 (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤 | |
| UA57725C2 (uk) | Композиція, що містить циклоспорин, спосіб одержання желатинових капсул, що містять циклоспорин, та спосіб лікування станів чи симптомів з його використанням | |
| JP3584064B2 (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| WO2010141068A1 (en) | Opthalmic compositions of cyclosporin | |
| SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
| SK287850B6 (sk) | Stable pharmaceutical form of the anti-cancer drug | |
| WO2024127418A1 (en) | Injectable compositions of posaconazole | |
| WO2024224424A1 (en) | Injectable compositions of metolazone | |
| MXPA97000019A (en) | New formulations to prepare the cyclosporine for oral administration with a simple composition and high biodisponibility, and procedure for its manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118722 Country of ref document: FI |