CH683426A5

CH683426A5 - Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika.

Info

Publication number: CH683426A5
Application number: CH1882/92A
Authority: CH
Inventors: Carl Dr Eugster; Conrad H Prof Dr Eugster; Walter Dr Haldemann; Giorgio Prof Dr Rivara
Original assignee: Marigen Sa
Priority date: 1993-08-24
Filing date: 1993-08-24
Publication date: 1994-03-15
Also published as: GB9400796D0; GB2285804A; GB2285804B

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue biotenside Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (Hydrotrope) bei der Erzeugung von spontan dispergier-baren Konzentraten mit pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen.

In den CH-Patentschriften No. 678 276-0, 00257/91-7 und 01662/91-0 werden spontan dispergierbare Mittel beschrieben, welche als Wirkstoffe wasserunlösliche, antitumorale Sterole, deren Glucoside, deren Phosphatide, sowie deren Fettsäure-, Retinsäure- und Azafrinsäureester enthalten.

Diese spontan dispergierbaren Mittel weisen als Hydrotrope, bzw. Cotenside bevorzugt Ester eines aliphatischen Alkohols auf mit einer aliphatischen Carbonsäure wie z.B. Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und/oder Laurylmyristat.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich die neu synthetisierten biotensiden Ester deutlich besser für die Herstellung von spontan dispergierbaren Mitteln mit pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen eignen als die bislang üblicherweise als Lösungsvermittler, bzw. Co-Emulgatoren verwendeten Verbindungen.

Verdünnt man die erfindungsgemäss mit den neu synthetisierten, biotensiden Estern hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate mit Wasser, so entstehen von selbst Mikromizellen, deren Teilchenradius beachtlich unter dem Masse liegt, welches bislang für Mizellen üblich und erreichbar war. Die sich bildenden «Ultra»-Mikroemuisionen zeichnen sich durch eine hervorragende Phasenstabilität aus. Infolge des überaus deutlich erhöhten Permeations- und Spreitungsvermögens derartiger Mi-kroemulsionen, welche aus den erfindungsgemässen Konzentraten durch Verdünnen mit Wasser hervorgehen, wird die Bioverfügbarkeit der darin enthaltenen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffe verbessert und potentiell massgeblich gesteigert.

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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Die neuen biotensiden Ester haben die allgemeinen Formeln (I) bis (VII):

r, ooc —(•cl-yrp coorj

(I)

ooc ç = ch — coorj

(ii)

ch3 ch3

(iii)

9H3 ÇH3

r, c00r2

ch3 ch3

(iv)

fH3

^-(-chrch—c=ch-)^-coor1

(v)

ÇH3

(vi)

rs coor,

(vii)

wobei in den Formeln (I) bis (VII)

Ri 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (ß-Rhodinyl) [CITRONELLYL] (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl [GERANYL] 3,7,11 -Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1 -yl [FARNESYL]

3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl [PHYTYL] oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl [ISO-PHYTYL] bedeutet

R2 Wasserstoff, Ci bis C4-Alkyl, 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trime-

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thyl-2,6,10-dodecatrien-1 -yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1 -yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1 -hex-adecen-3-yl bezeichnet m die Zahlen 1 bis 18 meint R3 für Wasserstoff oder Methyl steht

R5 Ci bis C32-Alkyl oder C2 bis C32-Alkenyl, bzw. Alkapolyen darstellt n, o, p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 symbolisieren und R4 für eines der Radikale der nachstehenden Formeln steht:

ch3

ch,

ÇH3

Vyc cvh3 ch3

ch,

ch3 ch,

oh

CW,CH3

YY

ch

coo ch

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Die Verbindungen der Formel (II) liegen gemäss den Ausgangsprodukten Maleinsäure, bzw. Fumarsäure in ihrer eis- oder trans-Form vor; d.h. sie können in einer all trans, cis-trans oder all eis Form, sowie als L-, D- oder DL-Drehform vorkommen. Der Begriff Ci bis C4-Alkyl. umfasst Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorab jedoch Methyl oder Äthyl. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkapolyengruppen bei Rs können geradkettig oder verzweigt sein und haben in der Kette bevorzugt 8 bis 22 Kohlenstoffatome. Unter Alkapolyen sind dabei die entsprechenden Alkadiene, Alkatriene, Alkate-traene, Aikapentaene, Alkahexaene und Alkaheptaene zu verstehen. Beispiele solcher Alkyl-, Alkenyl-und Alkapolyengruppen bei R5 sind u.a.:

'2

;h=ch)3 (ch2)6

ch3—(ch2)3 (ch2—ch=ch)3 (c h2)6 ch2 ■

ch2=ch (ch2)7-

c^

^;c=ch-ch2 ch3

ch,

|H3 p

^c=ch—ch2 ch2—c=ch —ch2-

ch3

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Die wichtigsten Verbindungen bei den Formeln (V) und (VI) sind gekennzeichnet durch die Formeln (Vili), (IX) und (X):

ch,

(VUI)

(ix)

(x)

worin Ri 3,7-Dimethyl-6-octenyl; (E-)3,7-Dimethyl-2,6-octadien-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl, oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bezeichnet.

Die Radikale 3,7-Dimethyl-6-octenyl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl, sowie die Radikale der Formeln:

ch3

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können in verschiedenen Stereoisomeren oder Drehformen vorliegen. So sind z.B. beim Citronellyl die D- und die L-Drehform und beim Farnesyl die trans-trans und die cis-trans Form und beim Retinyl (mittlere Formel) die all trans und die 9,10 cis-Form bekannt.

Von besonderer Bedeutung sind die biotensiden Ester der allgemeinen Formeln (I), (II), (VII), (Vili), (IX) und (X):

ri ooc —(-ch2^|- coorj

(1)

r1 ooc c = ch —- coorji

*3

rs coor1

OD

(vii)

coor,

(viii)

çh-.ch,

:h oh ch,

coor«

(IX)

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(x)

worin Ri Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl; R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl; R3 Wasserstoff und R5 eine Ca bis C22-Alkyl- oder Cs bis C22-Alkenyl-, bzw. Alkapolyen-Gruppe bedeuten.

Beispiele von erfindungsgemässen neuen biotensiden Estern sind u.a.:

Bernsteinsäure-bis-Phytylester

Malonsäure-bis-Phytylester

Glutarsäure-bis-Phytylester

Fumarsäure-bis-Phytylester

Adipinsäure-bis-Phytylester

Pimelinsäure-bis-Phytylester

Suberinsäure-bis-Phytylester

Azelainsäure-bis-Phytylester

Sebacinsäure-bis-Phytylester

Glutarsäure-bis-Citronellylester

Fumarsäure-bis-Citronellylester

Azelainsäure-bis-Citronellylester

Sebacinsäure-bis-Citronellylester

All trans-Retinsäure-Citronellylester All trans Retinsäure-(E)-Geranylester All trans-Retinsäure-Farnesylester All trans-Retinsäure-Phytylester Azafrin-Phytylester

Crotonyl-Phytolat

Valeryl-Phytolat

Pivaloyl-Phytolat

Caproyi-Phytolat

Pelargonyl-Phytolat

10-Undecenoyl-Phytolat trans-2-Dodecenyl-Phytoloat

Lauryl-Phytolat

Palmoyl-Phytolat

Elainsäure-Phytolat

Linolsäure-Phytolat

Linolensäure-Phytolat

Bernsteinsäure-Methyl-Phytyl-diester

Bernsteinsäure-Äthyl-Phytyl-diester

Glutarsäure-Methyl-Phytyl-diester

GIutarsäure-Äthyl-Phytyl-diester

Azelainsäure-Methyl-Phytyl-diester

Sebacinsäure-Methyl-Phytyl-diester

Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (X) lassen sich allgemein nach folgenden, an sich bekannten Verfahren herstellen:

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a) Umsetzung einer Verbindung der Formeln (XI) und (XII):

<pH3

R^-CHZCH—CzrCH—h— COOH

(xi)

ÇH3

r4 -i-ch=ch-ò=ch-)-(-ch=ch-ch=9-)-ch=ch— cooh o I P

CH3

(xii)

worin n, o und p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 darstellen und R4 für eines der Radikale oder eine Verbindung der folgenden Formeln

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oh ch oh

C£3yCH3 s coo ch

XX 3

XC

ch, c ch,

CH,

çh3

ch3—

coo—ch3

oder —COJ [—OH

ch3ch3

steht hooc-fch2-)pçp cooh hooo ç = ch cooh

(xiii)

:h, çh

(xiv)

hooc cooh ch3 ch3

-h3 çh3

hooc rs cooh

(xv)

h3

(xvi)

(XVII)

cooh ch3 ch3

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mit N,N'-Carbonyl-diimidazol bei 25 bis 70°C unter Zusatz einer katalytischen Menge eines Alkoholates in einem indifferenten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol oder Chloroform und anschliessender Alkoholyse der gebildeten Imidazolide mit Citronellol, Geraniol, Farnesol, Phytol oder Isophytol.

b) Bildung des Chlorides, bzw. Bromides einer Verbindung der Formeln (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) und (XVII)

fH3

^-{-chzch—gzch—]h— cooh

(xi)

ÇH3

r4 —(-ch=ch-c=ch-)-(-ch=ch-ch=9-)-ch=ch— cooh o I p ch3

(xii)

worin n, o und p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 bezeichnen und FU für ein Radikal, bzw. eine Verbindung der Formeln:

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steht hooc-fch2^p cooh

(xiii)

hooc ç = ch cooh

R*

(xiv)

?h3 çh3

ch3 ch3

(xv)

(xvi)

rg cooh

(xvii)

wobei in der Formel (XIII) m die Zahlen 1 bis 18 meint, R3 in der Formel (XIV) Wasserstoff oder Methyl bezeichnet und Rs in der Formel (XVII) Ci bis C32-Alkyl oder C2 bis C32-Alkenyl, bzw. Alkapolyen bedeutet, mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Ox-alylbromid und anschliessender Umsetzung mit Citronellol, Geraniol, Farnesol, Phytol oder Isophytol bei einer Temperatur von 40 bis 120°C in einem indifferenten Lösungsmittel wie z.B. Toluol oder Xylol und in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Dimethylformamid oder p-Dimethylaminopyridin.

Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) eignen sich als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (d.h. Hydrotrope) bei der Herstellung spontan dispergierbarer Konzentrate, welche pharmazeutische und/oder kosmetische Wirkstoffe enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch spontan dispergierbare Konzentrate von

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pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen, welche die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittler bzw. Cotenside (Hydrotrope) enthalten.

Verdünnt man diese erfindungsgetreuen Konzentrate mit Wasser, so bilden sich überraschenderweise spontan Mikromizellen aus, deren Teilchenradius deutlich unter dem Masse liegt, das bislang für derartige Mizellen als üblich galt. Die entstehende «Ultra-Mikroemulsion» besitzt, dank des kleinen Teilchenradius der sich ausformenden Mikromizellen, eine hervorragende Phasenstabilität, ein beachtlich erhöhtes Permeationsvermögen (Transfusion) und eine sehr gute Spreitung. Die beschriebenen Eigenschaften der aus erfindungsgemässen Konzentraten mit eingearbeiteten pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen zubereiteten Mikroemulsionen führen dazu, dass deren biologische Wirkungsweise überraschenderweise massgeblich gesteigert wird.

Die erfindungsgemäss spontan dispergierbaren Konzentrate enthalten:

0,001 bis 30 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 0,001 bis 50 Gew.-% eines erfindungskonformen Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen solcher Ester, als Lösungsvermittler, bzw. Hydrotrop

0,001 bis 90 Gew.-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensidgemisches 0 bis 10 Gew.-% eines Vitamins oder Provitamins

0 bis 10 Gew.-% einer freien Fett- oder Fruchtsäure oder einer Aminosäure und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.

Unter pharmazeutischen Wirkstoffen sind im vorliegenden Falle alle üblicherweise in der Humanmedizin verwendbaren Wirkstoffe zu verstehen.

Hiezu zählen z.B.:

Beta-Blocker

Pindolol [1 -(4-lndolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol]

Propanolol [1 -lsopropylamino-3-(1 -naphthyloxy)-2-propanol]

Oxprenolol [1 -(o-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol]

Metoprolol [Di-{(+-)-1-(isopropylamino)-3-[p-{2-methoxyäthyl)phenoxy-2-propanol] -L (+) tartrat}] Labetalol [5-[1 -Hydroxy-2{(1 -methyl-3-phenylpropyl-aminoäthyl} salicylamid]

Diuretica

Acetazolamid [5-Acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid]

Hydrochlorothiazid 16-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1 -dioxid]

Chlortalidon [1-Oxo-3-(3-sulfamyl-4-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin]

Metolazon [7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolyl-6-chinazolinsulfonamid]

Schwache Beruhigungsmittel

Diazepam [7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on]

Medazepam [7-Chlor-2,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on]

Starke Beruhigungsmittel

Sulpirid [N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid]

Muskelentspannende Mittel

Baclofen [ß-(Aminoäthyl)-p-chlorhydrozimtsäure]

Antibiotica

Sulfamethoxazol [5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol]

Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin]

Chloramphenicol [D (-) -threo-2-dichlor-acetamido-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propandiol]

Cefaclor [3-Chloro-7-D(2-phenyl-glycinamido)-cephalosporansäuremonohydrat]

Cefradin [7-{D-2-Amino-2-(1,4-CyClohexadien-1 -yl)-acetamido}-3-methyl-cephalosporansäure]

Bacampicillin [1-Äthoxycarbonyloxy-aethyl-6-(D-a-aminophenyl-acetat-amido)-penicillinat]

Minocyclin [7-Diäthylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin]

Sulfadoxin [N'-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid]

Sulfamethoxazol [3-Methyl-3-sulfanil-amido-isoxazol]

Sulfisoxazol [3,4-Dimethyl-5-sulfanil-amido-isoxazol]

Sulfadimethoxin [2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-1,3,diazin]

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Dermatologica

Chlorquinaldol [5,7-Dichlor-8-hydroxy-chinaldin]

Crotamiton [N-Crotonyl-N-äthyl-o-toluidin]

Diamthazoi [6(-)2-Dimethylamino-äthoxy-(ß-diaethylamino-)-benzothiazol-dihydrochlorid] Flumethason-pivalat [6a,9-Difluor-11ß,17,21-trihydroxy-16a-methyipregna-1,4-dien-3,20,dion-21-pivalat] Tretinoin [Vitamin-A-Säure]

Corticosteroide

Cortison [17a-21 ,Dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trien-21-acetat]

Prednison [11 ß-17,21 -Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion]

Dexamethason [9-Fluor-11 ß,17,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4dien-3,20-dion] Desoxycorton-acetat [21 -Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-acetat]

Coronarmittel

Pentaerythrityltetranitrat (PETN)

Nitroglycerin (Glyceryltrinitrat)

Pindolol [1 -(4-lndolyloxy-3-isopropylamino-2-propanol]

Cytostatica

Melphalan [p-Di-(2-chloräthyl)-amino-L-phenylalanin]

Procarbazin [p-(N'-Methyl-hydrazinomethyl)-N-isopropyl-benzamid]

Dactinomycin [Actinomycin D]

Polyöstradiolphosphat

Cyclophosphamid [N,N-bis-(ß-Chloräthyl)-amino-1-oxa-3-aza-2-phosphocyclohexan-2-oxid] Entzündungshemmende Mittel Mefenaminsäure [3-Xylyl-2-aminobenzoesäure]

Dexamethason [9-Fluor-11 ß,17,21 -trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion]

Hydrocortison [17<x-Hydroycorticosteron]

Coronardilatoren

Nifedipin [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester] Isosorbid-dinitrat [1,4;3,6-Dianhydrosorbit-2,5-dinitratj Nitroglycerin (Glyceryl-trinitrat)

Dipyramidol [2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino (5,4-dipyrimidin)]

Periphere Vasodilatoren

Cinepazid [4-(-3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazin-essigsäure-pyrrolidid]

Cyclandelat [3,3,5-Trimethyl-cyclohexylmandelat]

Cinnazarin [1-trans-Cinnamyl-4-diphenylmethyl-piperazin]

Pentoxyfyllin [3,7-Dimethyl-1 -(5-oxo-hexyl)-xanthin]

Antirythmica

Procainamid [4-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylamid]

Disopyramid [4-Diisopropylamino-2-pheny!-2-(2-pyridyl)-butyramid]

Antigichtmittel

Allopurinol [1 H-Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-4-ol]

Antiepileptica

Phenytoin {Diphenylhydantoin}; [5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidin-dion]

Carbamazepin [5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin]

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Antihistaminica

Chlorphenamin [{3-(p-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)-propyldimethyIamin]

Clemastin {Hydrogenfumarat}; [1 -Methyl-2-{2-(a-methyl-p-chlor-diphenylmethoxy) äthyl}pyrroIidin] Mequitazin [10-(3-Chinuclidinylmethyl) phenothiazin]

Alimemazin [10-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-phenothiazin]

Mittel gegen Übelkeit und Schwindel

Domperidon [5-Chlor-1 -{1 -(3-[2-oxo-1 -benzimidazoiinyl]-propyl)-4-piperidyl}2-benzimidazolinon] Betahistin [2-{2-Methylaminoäthyl} pyridin]

Metoclopramid [4- Amino-5-chlor-N-(2-diäthylaminoäthyi)-2-methoxybenz-amid]

Blutdrucksenkende Mittel

Reserpin [3,4,5-Trimethoxybenzoyl-methylreserpat]

Rescinnamin [3,4,5-Trimethoxy-methylreserpat]

Methyldopa {L-a-Methyldopa}; [L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin]

Clomidinhydrochlorid [2,6-Dichlor-N-2-imidazoidinyliden-benzamin hydrochlorid]

Sympathomimetica

Isoproterenol [N-lsopropyl-nor-adrenalin]

Etilefrin [DL-1-{a-Äthylaminomethyl}-m-hydroxy-benzylalkohoI]

Expectorantien

Carbocystein [(S-Carboxymethyl) cystein]

Bromhexin [N-CyclohexyI-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl) amin HCL]

L-Äthylcystein

L-Methylcystein

Orale Antidiabetica

Glibenclamid [N-4-2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl-phenylsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff] Tolbutamid [N-(4-TolylsuIfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff]

Cardiovasculäre Mittel

Ubidecarenon

Adenosin [6-Amino-9-ß-D-ribo-furanosyl-9H-purin]

Immunsuppressivum Ciclosporin

Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) sind in bevorzugter Weise als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (Hydrotrope) für die Herstellung von spontan dispergierbaren Konzentraten von folgenden antitumoralen Wirkstoffen geeignet:

Ergosta-5,7-dien-3-ol-9-hexadecenoat

(Ergosta-5,7-dienylpalmitoelat)

Ergosta-8,22-dien-3-ol-14-methyl-4,9-octadecenoat

(14a-Methylergosta-8,22-dienyloleat)

Lanost-8-en-3-ol-9-octadecenoat

(Dihydrolanosterol-oleat)

Ergost-5-en-3-ol-9,1 2,15-octadecatrienoat

(Dihydrobrassicasteryl-Iinolenat)

Ergost-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat

Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoat

(Dihydrobrassicasteryl-olaet)

Ergosta-7,24 (28)-dien-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat (Gramisteryl-oleat)

Stigmasta-8,24 (28)-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat

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(A7-Avenasteryl-linoleat)

Ergosta-7,24 (28)-dien-3-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat (Gramisteryl-linoieat)

Stigmast-24 (28)-en3-ol-9,12-octadecadienoat

Ergosta-5,22-dien-3-ol-4,23-dimethyl-9-octadecenoat

Ergostan-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat

5a-Stigmastan-3-ß-ol-linolenat

5cc-Stigmastan-3-ß-oi-oleat

Stigmastan-3-ol-9,12-octadecadienoat

(5a-Stigmastan-3-ß-ol-linoleat)

22-Dihydrospinasteryl-linoleat

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9,12-octa-decadienoat

(Ergosterol-Linoleat)

Stigmasta-5,24 (28)-dien-3-oi-9-octadecenoat Stigmasta-5,24 (28)-3-ol-9,12-octadecadienoat Stigmasta-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat (ß-Sitosterol-Arachidonat) Ergost-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat Stigmasta-7,24 (28)-dien-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat

Cholest-5-en-3-oI-(3ß)-9-hexadecenoat (Cholesteryl-trans-9-hexadecenoat) Ergost-7-en-3-oi-9,12,15-octadecatrienoat Ergost-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (Campesteryl-linoienat) Ergostan-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat Choiest-7-en-3-oi-9,12-octaoctadecadienoat Ergosta-5,24-(28)-dien-3-ol-9-hexadecenoat Cholestan-3-ol-9-hexadecenoat

Ergosta-5,22-dien-3-oI-octadecenoat (Brassicasteryl-oleat)

Choiest-7-en-3-oi-9-octadecenoat (Lathosteryi-oieat)

Lanosta-8,24-dien-3-oi-9-octadecenoat (Lanosterol-oleat)

Stigmasta-5,24 (28)-dien-3-ol-9-octadecenoat (Fucosteryl-oieat)

Cholesta-5,22-dien-3-oi-9-octadecenoat

(Desmosteryl-oieat)

Ergost-5-en-3-o!-12-octadecadienoat

(Campesteryl-linoeiat)

Ergosta-5,22-dien-3-oi-9-octadecenoat

Ergost-22-en-3-oi-9-hexadecenoat

Choiesta-5,22-dien-3-ol-9-hexadecenoat

Ergosta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat

(Brassicasteryi-linoieat)

Ergosta-7,24 (2b)-dien-3-oI-9,12-octadecadienoat Stigmasta-5,22-dien-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (Stigmasteryl-linolenat)

Stigmasta-5,22-dien-3-oi-9,12-octadecadienoat (Stigmasteryi-linoieat)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-5,8,11,14-eicosatetraenoat

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoat

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9,12-octadecadienoat

Cholesta-8, (14), 24, dien-3-ol-9-octadecenoat

(Zymosteryl-oieat)

Ergost-5-en-3-oi-9-octadecenoat

(Campesteryi-oieat)

Choiest-5,7,9 (11 )-trien-3-ol-9-octadecenoat (Choiesta-5,7,9 (11 ))-trien-3ß-yI-oleat) Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-9-hexadecenoat (Ergosteryl-9-hexadecenoat)

Choiest-5-en-3-oi-(3ß)-11 -octadecenoat (Choiesteryi-11-octadecenoat)

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Cholest-5-en-3-oi-(3ß)-9,12-octadecadienoat

(Cholesteryl-9,12-octadecadienoat)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-octadecenoat

(Cholesterol-elaidat)

5a-Stigmasta-7,22-dien-3ß-ol-oleat

(a-Spinasterol-oleat)

Cholest-5-en-3-of-(3ß)-9-hexadecenoat

(Cholesterol-palmitoleat)

Cholestan-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat

(Cholestanol-linolenat)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-11 -octadecenoat

(Cholesterol-11 -octadecenoat)

Cholesta-5,7-dien-3-ol-9-octadecenoat

Choiesta-5,7-dien-(3ß)-oi-linoleat

(Cholecalciferon-linoieat; Cholecalciol-linoleat)

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9-octadecenoat (Ergosterol-oleat)

Stigmast-5-en-3-oI-9-octadecenoat (ß-Sistosterol-oleat)

Stigmast-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat (ß-Sistosterol-iinoieat)

Stigmast-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (ß-Sistosterol-linolenat)

Cholest-5-en-3-o!-(3ß)-9,12,15-octadecatrienoat

(Cholesteryl-linolenat)

Cholestan-3-ol-9-octadecenoat

(Cholestanol-oleat)

Cholestan-3-ol-9,12-octadecadienoat

(Cholestanoi-linoleat)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-hexadecenoat

(Cholesterol-9-hexadecenoat)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-5,8,11,14-eicosatetraenoat

(Cholesteroi-arachidonat)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9,12-octadecadienoat

(Cholesterol-linoleat)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-octadecenoat

(Cholesterol-oieat)

ß-Sitosterol-undecenoat

ß-Sitosterol-lauroylat

ß-Sitosterol-palmitat

Stigmasterol-undecenoat

Stigmasterol-laurat

Stigmasterol-palmitat

7-Sitostanol-oleat

•y-Sitostanol-linoleat

7-Sitostanol-linolenat rSitosterol-oleat

Cholest-5-en-3a-ol-oleat

5-a-Stigmastan-3ß-ol-oleat

5-a-Stigmastan-3ß-ol-linolenat

Cholesta-5,7-dien-3ß-ol-linoleat

Cholecaiciferol-linolenat (Cholecalcioi-linoleat)

10-a-Ergosta-5,7,22-trien-3ß-ol-linoleat

Stigmast-5-en-3-o!-dodecenoat

(ß-Sitosterol-2-dodecenoat)

Ergost-5-en-3-ol-dodecenoat

(Campesteryl-10-dodecenoat)

Cholest-7-en-3-ol-dodecenoat

Stigmasta-5,22-dien-3-ol-dodecenoat

(Stigmasterol-2-dodecenoat)

V-Sitosterol-dodecenoat

Cholest-5-en-3-ol-10-undecenoat

Cholest-5-en-3-ol-2-dodecenoat

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5-Cholestan-3ß-ol-2-dodecenoat

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-all-trans-retinat

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-13-cis-retinat

Cholest-5-en-13-cis-retinat

Stigmast-5-en-3-ol-all-trans-retinat

(ß-Sitosterol-all-trans-retinat)

Stigmast-5-en-3-oi-13-cis-retinat

(ß-Sitosterol-1 3-cis-retinat)

Stigmast-5-en-3-oI-azafrinat

Stigmasta-5,22-dien-3-ol-ali-trans-retinat

(Stigmasterol-all-trans-retinat)

Stigmasta-5,22-dien-3-oi-13-cis-retinat

(Stigmasterol-13-cis-retinat)

Stigmasta-5,22-dien-3-ol-arachidonat

Stigmasta-5,22-dien-3-ol-azafrinat

Stigmasta-5,22-dien-3-oi-1,2-dipaImitoyl-glycero-phosphatid Stigmasta-5,22-dien-3-ol-1,2-dipaimitoyl-glycero-thiophosphatid Ergosta-5,7,22-trien-3-oI-1,2-dipaimitoyl-glycero-phosphatid

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-crotonat

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-caproyiat

Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-10-undecenoat

Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-2-trans-dodecenoat

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-pa!mitat

Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-oleat

Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-iinoleat

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-iinolenat

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-arachidonat

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-azafrinat

ß-Ostradiol-3,17-di-all trans-retinat

ß-Östradiol-3-benzoat-17-retinat

Choiecalciferoi-caproylat Ergocalciferol-caproylat Choiecalciferol-10-undecenoyiat Ergocaiciferol-10-undecenoylat Cholecalciferol-laurat Ergocaiciferoi-laurat Choiecalciferol-paimitat Ergocaiciferoi-paimitat

Cholecaiciferoi-linoleat Ergocalciferol-linoleat Cholecaiciferol-linolenat Ergocaiciferol-iinolenat Cholecalciferol-all trans-retinat Ergocalciferol-all trans-retinat

Cholecalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoylgiycero-phosphatid Cholecalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoylglycero-thiophosphatid Cholecalciferol-geranyl-phosphatid Cholecaiciferol-farnesyl-phosphatid ErgocalciferoI-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-giycero-phosphatid Ergocalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatid Ergocalciferol-geranyl-phosphatid Ergocalciferol-farnesyl-phosphatid

DL-a-Tocopherol-10-undecenoat DL-a-Tocopherol-palmitat DL-a-Tocopherol-all trans-retinat DL-a-Tocopheroi-13 cis-retinat

Malonsäure-bis-Stigmasterylester Bernsteinsäure-bis-Stigmasterylester

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Glutarsäure-bis-Stigmasterylester

Adipinsäure-bis-Stigmasterylester

Pimelinsäure-bis-Stigmasterylester

Suberinsäure-bis-Stigmasterylester

Azelainsäure-bis-Stigmasterylester

Sebacinsäure-bis-Stigmasterylester

Azelainsäure-bis-ß-Sitosterylester

Sebacinsäure-bis-bßSitosterylester

Azelainsäure-bis-Ergosterylester

Sebacinsäure-bis-Ergosterylester

Azelainsäure-bis-Cholesterylester

Sebacinsäure-bis-Cholesterylester

Maleinsäure-bis-Stigmasterylester

Fumarsäure-bis-Stigmasterylester

Maleinsäure-bis-ß-Sitosterylester

Fumarsäure-bis-ß-Sitosterylester

Maleinsäure-bis-Ergosterylester

Fumarsäure-bis-Ergosterylester

Maleinsäure-bis-ChoIesterylester

Fumarsäure-bis-Cholesterylester

Azelainsäure-Calciferyl-diester

Sebacinsäure-Calciferyl-diester

Azelainsäure-Cholecalciferyl-diester

Sebacinsäure-Choleclaciferyl-diester

Azelainsäure-DL-a-Tocopheryl-diester

Sebacinsäure-DL-a-Tocopheryl-diester

Die erfindungsgemäss einzusetzenden Tenside oder Tensidgemische können anionaktiv, kationaktiv, amphoter oder nicht-ionogen sein. Am besten sind sie nicht-ionogen und haben ein HLB-Verhältnis (d.h. eine «hydrophilic-lipophiiic-balance») zwischen 2 und 18; bevorzugt liegt er zwischen 2 und 6 einerseits und 10 und 15 anderseits. HLB-Werte geben Auskunft über die hydrophilen und lipophilen Eigenschaften eines Emulgators. Vgl. dazu «Hydrophile - Lipophile Balance: History and recent Developments» von Paul Becher im Journal of Dispersion Science and Technology: 5 (1), 81-96 (1984).

Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische Verbindungen sein. Als Seifen eignen sich die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C-io bis C22), wie z.B. die natürlichen Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, welche sich u.a. aus Kokos-nuss- oder Talgöl gewinnen lassen. Ferner sind als Tenside auch die Fettsäure-MethyItaurinsalze, sowie modifizierte und nicht-modifizierte Phospholipide zu erwähnen.

Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazol-Derivate oder Alkylarylsulfonate.

Die Fettsulfonate und -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen im allgemeinen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschliesst. Beispiele hiefür sind das Na- oder CaSalz der Li-gninsulfosäure, des Dodecylschwefelsäureesters und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxyd-Adduk-ten. Die sulfonierten Benzimida-zol-Derivate enthalten vorzugsweise zwei Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit etwa 8-22 C-Atomen. Alkylaryl-Sulfonate sind beispielsweise die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzol-Sulfonsäure, der Dibutyl-naphthalin-sulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehyd-Kondensationsproduktes.

Als nichtionische Tenside stehen in erster Linie zur Wahl die Polyglykolätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen, welche 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 C-Atome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 C-Atome im Alkylrest enthalten können. Weiterhin kommen als nichtionische Tenside in Frage die wasserlöslichen, 20 bis 250 Äthylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylenäthergruppen enthaltenden Polyäthylenoxydaddukte an Polypropylenglykol und Alkylpoiypropylenglykol mit 1 bis 10 C-Atomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykolein-heit 1 bis 5 Äthylenglykoleinheiten.

Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien erwähnt:

Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylenpolyäthylenoxyd-Addukte, Tri-butylphenoxypolyäthoxyäthanol, Poiyäthylengiykol und Octylphenoxypolyäthoxyäthanol. Überdies kommen auch Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan, wie das Polyoxyäthylensorbitan-Trioleat, in Betracht.

Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quaternäre Ammoniumsalze, welche als

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N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substitu-enten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorab als Halogenide, Methylsulfate oder Äthylsulfate vor, z.B. das Stearyltrimethylam-moniumchlorid oder das Benzyl-di(2-chloräthyl)äthy!ammoniumbromid.

In hohem Masse bevorzugt zur Herstellung von erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentraten sind einerseits Phosphorsäureestertenside, wie z.B. Tristyrylphenolpolyoxyäthylen-18-mono/di-methyl-phosphorsäureester (Soprophor® FL, Rhône-Poulenc);

Nonylphenol-10-polyoxyäthylen-mono/dimethylphosphorsäureester (Diphasol® 3873, CIBA-GEIGY);

(—CH2—CH.

-OCH-,

OCH,

(Tensid 508, CIBA-GEIGY);

Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ein Hydroxybiphenyl-10-Äthoxy-Phosphorsäureester; Butyl-mono-4-Äthoxy-Phosphorsäureester (Zerostat® AT, CIBA-GEIGY), bzw.

CH3-(CH2 k-<j:H-CH2-o (-CH2—CH2—O )5-P

c2h6

-OCH,

OCH,

(Zerostat ® AN , CIBA-GEIGY)

und anderseits Betainverbindungen, d.h. amphotere, salz- und wasserfreie Imidazolderivate, wie z.B.:

CH2 CH2 OH

I

N "

CH,

Rx—C [+]

CH

CH,

[-] [ + ] •COO Me worin MeW für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Ci- bis C32-Alkyl oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen.

Alle technischen Tenside wurden vor dem Eintrag in die spontan dispergierbaren Konzentrate mittels Filtration, bzw. Chromatographie über neutralem Aluminumoxyd mit einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Äthylalkohol oder Methylenchlorid gereinigt.

Als Zusätze in die erfindungsgemässen spontan dispergierbaren Konzentrate eignen sich Vitamine und Provitamine (wie z.B. Vitamin A, Retinol, Carotine, Tocopherole), sowie auch freie Fettsäuren wie etwa: Valeriansäure, Isovaleriansäure, Sorbinsäure, Isocapronsäure, Pelargonsäure, Laurinsäure, Myri-stinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidsäure, Behensäure, Hexacosansäure, Octacosansäure,

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Pentadecansäure, Decenylsäure, Undecenylsäure, Dodecenylsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Erucasäure, etc.; ferner Fruchtsäuren wie etwa Zitronensäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, oder auch ß-Glycyrrhetinsäure oder ausgewählte Aminosäuren.

Die mit den erfindungskonformen, neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittlern, bzw. Co-Emulgatoren (Hydrotropen) hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate von pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen lassen sich in die gängigen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen und Darreichungsformen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Pellets, Cremen, Salben, Gels, Tinkturen oder Zäpfchen zusammen mit den üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und Stabilisierungsmitteln einarbeiten.

Werden diese spontan dispergierbaren Konzentrate mit Wasser verdünnt, welches nach den Vorschriften der nationalen Pharmakopoen für intravenöse Lösungen keim- und pyrogenfrei gemacht wurde, so entstehen stabile Mikroemulsionen, die als solche injiziert werden können. Derartige Injektionslösungen werden üblicherweise kurz vor der Anwendung hergestellt; falls erforderlich, können zu diesen wässrigen Injektionspräparaten, ohne dass deren Stabilität beeinträchtigt würde, Lösungsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und Zusätze für die Bereitung isotonischer Lösungen hinzugegeben werden. Die auf die beschriebene Weise erhaltenen Injektionspräparate werden intravenös, intramuskulär, subkutan oder in einer anderen geeigneten Art verabreicht.

Die pharmazeutischen Präparate, welche die mit den erfindungsgetreuen neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittlern, bzw. Cotensiden (Hydrotropen) hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate von pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen enthalten, sind solche zur enteralen (wie oralen oder rektalen), sowie zur parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter.

Die oralen und rektalen Formen dieser Präparate enthalten zwischen 1 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 bis 95 Gew.-% des erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrates. Sie können z.B. in Dosis-Einheitsform vorliegen, also als Dragees, Micropellets, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen und vor allem als Kapseln.

Geeignete pharmazeutisch anwendbare Trägerstoffe für die oralen Formen sind hauptsächlich Füllstoffe, wie Zucker (z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit), Cellulosepräparate und/oder Calcium-phosphate (z.B. Tricalcium- oder Calciumhydrogenphosphat), ferner Bindemittel wie Stärkekleister unter Verwendung von u.a. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxyl-Methylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Po-lyvinylpyrrolidon und/oder Sprengmittel (wenn erwünscht), wie die obgenannten Stärken, ferner Car-boxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie z.B. Natriumalginat.

Als Fliessreguliermittel sind z.B. die Polyäthylenglykole Nr. 200 bis 600 geeignet.

Die beim Menschen als Darreichungsform bevorzugten Gelatinekapseln werden mit geeigneten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen — welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten - Lacklösungen (wässrige oder solche, die unter Verwendung organischer Lösungsmittel aufbereitet worden sind), oder magensaftresistente Überzüge aus Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie mikrokristalliner Cellulose (Avicel®), Acetylcellulosephthalat, Hydroxymethylcellulosephthalat (Metolose®), Hydroxypropyl-methyl-Celluloseacetatsuccinat (AQOAT®) oder einem Copolymerisat wie Eudragit® L 30 D verwendet.

Als besonders geeignete, oral anwendbare pharmazeutische Darreichungsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glyzerin oder Sorbitol. Die Weich- bzw. Hartgelatine-Kapseln, sowie solche aus AQOAT® (Hydroxypropyl-Methylcellulose-Acetat-Succinat) können das der Erfindung entsprechende, spontan dispergierbare Konzentrat im Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln wie Stärke und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesium-Stearat und gegebenenfalls mit Stabilisatoren und Antioxydantien wie z.B. a-, ß- oder rTocopherol enthalten. Der Einsatz von geeigneten Flüssigkeiten wie flüssigen Polyäthylenglykolen No. 200 bis 600 als Verdünnungsmittel kann sich empfehlen, wobei sich ebenfalls Stabilisatoren und Antioxydantien zufügen lassen.

Zur parenteralen Verabreichung werden die erfindungsgemässen Konzentrate mit destilliertem Wasser versetzt. Der entstehenden wässrigen Injektions-Mikroemulsion können Viskositätserhöhende Stoffe, wie z.B. Na-Carboxymethylcellulose, Sorbit, Mannit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren und Antioxydantien zugefügt werden.

Die pharmazeutischen Präparate für die parenterale Anwendung enthalten vorzugsweise zwischen 0,1 bis 60%, und hauptsächlich zwischen 1 bis 40% des erfindungskonformen, spontan dispergierbaren Konzentrates.

Als topisch anwendbare Präparate, welche sich vornehmlich zur Prophylaxe und Therapie von Hautkrebsarten eignen, kommen z.B. Cremen, Salben, Pasten, Pomaden, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Betracht, welche zwischen 0,01 bis 70% des erfindungsgemässen Konzentrates enthalten. Für Cremen und ÖI-in-Wasser-Emulsionen, welche mehr als 50% Wasser aufweisen, verwendet man als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Woll- oder Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe wie z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Zur Emulgierung dieser öligen Grundlagen eignen sich in erster Linie oberflächenaktive, pharmaverträgliche Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie z.B. nicht-

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ionogene Emulgatoren, vorab Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukten (etwa Po-lyglycerinfettsäureester oder Polyäthylensorbitan-Fettsäureester) mit einem HLB-Wert von unter 8. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z.B. Polyal-kohole wie Glyzerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole No. 200 bis 600, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Salben sind Wasser-in-ÖI Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 50% Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaselin, Paraffino! und/oder Hartparaffine in Frage, welche zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens geeignete Hydroxydverbindungen, wie z.B. Fettalkohole oder Ester, davon etwa Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, enthalten.

Fallweise werden noch Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8 bis 16, wie z.B. Sorbitan-Fettsäure-ester (etwa Sorbitanisostearol) zugesetzt. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykole No. 200, 400, 600); ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage vornehmlich Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaselin und/oder flüssige Paraffine; überdies natürliche oder partial synthetische Fette wie z.B. Ko-kosfettsäuretriglycerid, ferner: Fettsäurepartiaiester des Glycerins, wie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasser-Aufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie beispielsweise Metalloxide (etwa Titanoxid oder Zinkoxid), ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende Öl-in-Wasser Emulsionen der erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrate, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z.B. Chlorfluorniederalkane: etwa Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) als Treibmittel verwendet werden. Dazu kommen gegebenenfalls die üblichen Zusätze wie Konservierungsmittel, usw.

VERFAHRENSBEISPIELE ZUR HERSTELLUNG VON ERFINDUNGSGEMÄSSEN BIOTENSIDEN ESTERN

1. Herstellung von Azafrin-Phytylester

Zu 80 mg Azafrin [Herstellung vgl. Helv. Chim. Acta 58 (1975) 1722-1727 und Helv. Chim. Acta 65 (1982) 353-354] in 50 ml Chloroform werden 65 mg N.N'-Carbonyldiimidazoi zugesetzt. Man lässt die Reaktionslösung während 12 Std. bei 20°C stehen und setzt dann 30 mg Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol; 33% eis und 67% trans) zu.

Nach weiteren 12 Std. bei 30°C wird das Lösungsmittel abdestiiliert und der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen. Diese Lösung schüttelt man einmal mit 1/10 N Salzsäure und einmal mit 1/10 N Natronlauge aus. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf einer Silicagel-säule mit Hexan/Essigester (9:1) als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält den Azafrinphytylester, mit einer UV-Absorption bei Xmax. 233,0 nm, einem Brechungsindex nD 20°C (Bl) von 1,47714 und einem Rf.-Wert von 0,92.

2. Herstellung von all trans Retinsäure-Phytylester

Zu 600 mg all-trans-Retinsäure und 50 mg Dimethylformamid in 50 ml Toluol werden bei 5°C 360 mg Oxalylchlorid in 30 ml Toluol zugetropft. Nach 4 Std. bei 20°C wird die Hälfte des Lösungsmittels am Vakuum abdestiiliert. Zur Restlösung werden 300 mg Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol; 33% eis und 67% trans) und 50 mg p-Dimethyl-aminopyridin in 30 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionslösung wird während 2 Std. am Rückfluss bei 60 bis 70°C erwärmt. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9:1) chromatographiert.

Man erhält den All trans-Retinsäure-Phytylester mit einer UV-Absorption bei xmax. 360,5 nm; einem Brechungsindex nD 20°C (Bl) von 1,49266 und Rf.-Werten von 0,67; 0,71 und 0,83.

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 683 426 A5

IR

2929 cm-1

v (CH)

2867 cm-1

v (CH)

1738 cm-1

v (C=0) Ester

1701 cm-1

v (C=0) Ester

1583 cm-1

v (C=C) a.t.Retinat

IR

1462 cm-1

S (CH)

1378 cm-1

5 (CH3)

1152 cm-1

v (C-O) Ester

969 cm-1

8 (CH) trans (C-C)

FT RAMAN

1585 cm-1

(C=C)

C13 NMR

Esterbindung a

(CH2) Phytol bei 63 ppm

3. Herstellung von all trans-Retinsäure-Farnesylester

Zu 600 mg all-trans-Retinsäure in 50 ml Toluol werden bei 5cC 360 mg Oxalylchlorid in 30 ml Toluol zugetropft. Nach 10 Std. bei 20°C wird die Hälfte des Lösungsmittels am Vakuum abdestilliert. Die Restlösung wird während einer halben Stunde zu einer Lösung bestehend aus 220 mg 3,7,11-TrimethyI (-2,6,10-dodecatrien-1-ol) [Mischung aus trans-trans und cis-trans Farnesol], 150 mg Dimethylformamid in 40 ml Toluol unter ständigem Rühren bei 20°C zugetropft. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch während 2 Std. am Rückfluss bei 60 bis 70°C erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9:1) als Elu-iermittel chromatographiert.

Man erhält den All trans-Retinsäure-Farnesylester mit einer UV-Absorption Xmax. von 366,5 nm, einem Brechungsindex von 1,50364 und einem Rf.-Wert von 0,89.

Auf analoge Weise werden auch folgende biotenside Ester hergestellt:

All trans-Retinsäure-Phytylester

UV 360,5 nm

Bl 1,49266

Rf.-Wert 0.83

All trans-Retinsäure-Citronellylester

UV 365,5 nm

Bl 1,51 362

Rf.-Wert 0,88

4. Herstellung von Caprylsäure-Phytylester

Zu einer Lösung von 3 g Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol), 1,5 g Dimethylformamid in 50 ml Toluol wird während einer halben Stunde eine Lösung bestehend aus 2 g Caprylsäurechlorid (Überschuss) in 25 ml Toluol bei 20°C zugetropft.

Die Reaktionslösung erhitzt man anschliessend noch während 2 Std. am Rückfluss auf 60 bis 70°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9:1) als Eluiermittel chromatographiert.

Man erhält den Caprylsäure-Phytylester UV 240,0 nm

Bl 1,46328

Auf entsprechende Weise lassen sich auch folgende biotensiden Ester gewinnen:

23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 683 426 A5

Pivalinsäure-Phytylester

UV 236,8 nm

Pelargonsäure-Phytylester

Bl 1,45750 UV 231,8 Bl 1,46198

Crotonsäure-Phytylester

UV 242,0 nm Bl 1,46328

10-Undecylensäure-Phytylester

Laurinsäure-Phytylester

Palmitinsäure-Phytylester

UV 232,8 nm Bl 1,46182 UV 232,6 nm Bl 1,46586

Ölsäure-Phytylester

Palmitinsäure-Farnesylester

Ölsäure-Farnesylester

Palmitinsäure-Citronellolester

Ölsäure-Citronellolester

Palmitinsäure-Geranylester

Ölsäure-Geranylester

5. Herstellung von Azelainsäure-bis-Phytylester

Zu einer Lösung von 6 g Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol), 2 g Dimethylformamid in 50 ml Toluol wird während einer halben Stunde eine Lösung bestehend aus 2,5 g Azelainsäuredichiorid (Überschuss) in 25 ml Toluol bei 20°C zugetropft.

Die Reaktionslösung erhitzt man anschliessend noch während 3 Std. am Rückfluss auf 70°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand auf einer Silicagelsäu-le mit Hexan/ Essigester (9:1) als Eluiermittel chromatographiert.

Man erhält den Azelainsäure-bis-Phytylester UV Xmax.

233,0 nm Bl 1,46444 Rf. 0,89

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 683 426 A5

Auf analoge Art werden auch folgende biotensiden Doppelester hergestellt:

Sebacinsäure-bis-Phytylester

UV 232,6 nm Bl 1,46722

Glutarsäure-bis-Phytylester

UV 240,0 nm Bl 1,46622

Fumarsäure-bis-Phytylester

UV 241,6 nm Bl 1,46884

Malonsäure-bis-Phytylester

UV 236,8 nm Bl 1,46588

Bernsteinsäure-bis-Phytylester IR

2929 cm-1

5 (CH)

2868 cm-1

v (CH)

1730 cm-1

v (C=0)

1385 cm-1

S (CHs)

1161 cm-1

v (C-O)

Azelainsäure-bis-Geranylester Azelainsäure-bis-Farnesylester Azelainsäure-bis-Citronellylester Bernsteinsäure-methyl-Phytylester

Bernsteinsäure-äthyl-Phytylester

Glutarsäure-methyl-Phytylester

Glutarsäure-äthyl-Phytylester

Azelainsäure-methyl-Phytylester Azelainsäure-äthyl-Phytylester

UV Ärnax. 240,0 nm Bl 1,46024

UV 240,0 nm Bl 1,46310

ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIELE von erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren KONZENTRATEN mit den neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittler, bzw. Hydrotrope (Coemulgatoren).

a) 0,5 bis 30 Gew.-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 1 bis 40 Gew.-% eines oder mehrerer der erfindungsgemässen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII)

0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides, wie z.B. DIPHASOL® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. SERMUL® EA 188 (SERVO), Tensid 508 (CIBA-GEIGY), ZEROSTAT® AN oder AT (CIBA-GEIGY), TINOVETIN® JU (CIBA-GEIGY), SOPROPHOR® FL (Rhône-Poulenc) 5 bis 90 Gew.-% INVADIN® JFC 800% (CIBA-GEIGY)

Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) ist ein pharmaverträglicher tert. Octylphenyl-polyoxyäthylenäther mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen.

Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. das identische Sermul® EA 188 (SERVO) ist ein Mischemulga-tor, bestehend aus je 50% der beiden Verbindungen mit den Formeln:

25

5

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20

25

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35

40

45

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55

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65

CH 683 426 A5

C9

o

(-ch2-ch2-o )10 p och3

och,

Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY)

Tensid 508 (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel:

(—ch2—ch,—o )2—p'

■och,

och,

(Tensid 508, CIBA-GEIGY);

Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ist ein Hydroxybiphenyl-10-Ethoxy-Phosphorsäureester; Zerostat® AT (CIBA-GEIGY) ist ein ButyI-mono-4-Ethoxy-Phosphorsäureester; Zerostat® AN (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel:

ch3-{ ch2 )3-<j:h-ch2-0 (-ch2—ch2—o )6.

-och,

c2h5

(Zerostat ® AN , CIBA-GEIGY)

och,

Soprophor® FL (Rhône-Poulenc) ist ein Tristyrylphenol-polyoxyäthylen 18-phosphorsäureester der Formel:

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 683 426 A5

O

II

h—f—°CH3

OH

(Soprophor® FL, Rhône-Poulenc)

b) 0,5 bis 30 Gew.-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 1 bis 40 Gew.-% eines oder mehrerer der erfindungsgemässen biotensiden Ester der Formeln (I) bis

0 bis 45 Gew.-% einer Betainverbindung, d.h. eines amphoteren, salz- und wasserfreien Imidazolderiva-tes der Formel worin MeW für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Ci- bis C32-Alkyl oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen, wobei als Beispiel ausdrücklich das Amphonyl® CAA (Oranienburger Chemikalien A.G.) genannt sei. [Imidazolderivat auf Basis von Cocosfettsäure].

c) 10 Gew.-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes, ausgewählt aus den Aufzählungen auf Seiten 19ff., wie z.B. 10-Undecenyl-Ergocalciferol-Ester

20 Gew.-% eines erfindungsgemässen biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII)

35 Gew.-% Invadin® JFC 800%

35 Gew.-% Diphasol® 3873

d) 5 Gew.-% eines kristallinen antitumoralen Wirkstoffes, ausgewählt aus den Aufzählungen auf Seiten 19ff., wie z.B. 10-Undecenyl-3-Ergosterylester

15 Gew.-% eines erfindungsgemässen biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII)

40 Gew.-% Invadint® JFC 800%

40 Gew.-% Soprophor® FL oder Amphonyl® C-AA

VERGLEICHSPROBEN MIT UNTERSCHIEDLICHEN KONZENTRAT-ZUSAMMENSETZUNGEN GRUNDLAGE:

10 Gew.-% Cholecalciol-10-Undecenoat (C 11:1 - D3)

10 Gew.-% Undecenyl-Citronnelylester (C 11:1-CITRO)

80 Gew.-% TENSIDMISCHUNG No. 1 bis 8

Prüfung als wässrige Mikro-, bzw. Makroemulsion 1:1000 (= 1000 ppm Wirksubstanz-Gehalt) in-vitro mit Py6-Zellen (Virus transformierte Maus-Fibroblasten)

(VII)

CH2 CH2 — OH

27

5

10

15

20

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30

35

40

45

50

55

60

65

CH 683 426 A5

KONZENTRATE mit: Oberflächenspannung

(Plattenmethode)

No. 1

50:50

Invadin JFC 800%/Soprophor FL

33,8 mN/m

No. 2

60:40

Invadin JFC 800%/Amphonyl CAA

30,6 mN/m

No. 3

50:50

Invadin JFC 800%/Diphasol 3873

31,6 mN/m

No. 4

100%

Cremophor EL

36,9 mN/m

No. 5

50:50

Invadin JFC 800%/Glucate SS

31,7 mN/m

No. 6

50:50

Invadin JFC 800%/Phosal 75 SA

28,3 mN/m

No. 7

50:50

Invadin JFC 800%/Phospholipon 80

32,6 mN/m

No. 8

100%

Phospholan PMP 9

31,7 mN/m

ZYTOXIZITÄT auf Py6-Zellen: höchste noch wirksame Verdünnung 1:

KONZENTRAT

24 h

48 h

72 h

No. 1

3,2 Mio.

12,8 Mio.

No. 2

3,2 Mio.

12,8 Mio.

No. 3

3,2 Mio.

12,8 Mio.

No. 4

400 000

800 000

No. 5

12,8 Mio.

25,6 Mio.

No. 6

400 000

No. 7

6,4 Mio.

12,8 Mio.

No. 8

1,6 Mio.

3,2 Mio.

Beispiel für die pharmazeutische Herstellung eines Systempräparates mit erfindungsgemässen Konzentraten in der Form von «multiple units».

a) Granulierung

Metolose® 90 SH-4000 (Shin-Etsu Chemical) 90,0 g

Avicel® PH-101 80,3 g

Erfindungsgemässes KONZENTRAT 139,4 g

Aerosil® 200 80,3 g s 390,0 g

Granulieren/formen im Schnellmixer oder im Rotationsbett unter Zusatz von 110g Ethanol, brechen, sieben 18 bis 42 mesh, trocknen 24 h bei 40°C.

b) MSR- und RETARD-Ausrüstung im Rotationsbett mit AQOAT® AS-HG (Shin-Etsu Chemical) und Talk

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15

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35

40

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CH 683 426 A5

c) Zusammensetzung fertiges Granulat/bzw. Micropellets

Kernmaterial 44%

Erfindungsgemässes KONZENTRAT 25%

MSR-und Retard-Beschichtung 31%

X 100%

N.B. MSR = Magensaft-Resistenz. Die Pellets/Granulate gemäss a) können auch ohne Befilmung unmittelbar in Kapseln abgefüllt werden, welche aus AQOAT® (HPMC-AS-M oder HPMC-AS-N) hergestellt sind, mit Aceton/Ethanol 1:1 verschlossen werden und so die Funktionen der MSR und der verzögerten Abgabe angemessen steuern. Diese neuartige Darreichungsform weist gegenüber Geiatinekap-seln für die erfindungsgemässen Konzentrate eine massgeblich verbesserte Stabilität auf.

BESTIMMUNG DER MIZELL-RADIEN VON MIKROEMULSIONEN, WELCHE AUS ERFINDUNGSGEMÄSSEN KONZENTRATEN GEBILDET WERDEN.

Folgende erfindungsgetreu aufbereiteten KONZENTRATE werden mit Wasser im Verhältnis 1:1000 (berechnet auf den gewichtsmässigen Gehalt an antitumoralem Wirkstoff) verdünnt:

a)

10 Gew.-% 10-Undecenylsäure-Ergocalciferylester 20 Gew.-% Azelainssäure-bis-Citronellylester 35 Gew.-% Invadin® JFC 800%

35 Gew.-% Diphasol® 3873

b)

5 Gew.-% 10-Undecenylsäure-Ergosterylester 15 Gew.-% 10-Undecenylsäure-Phytylester 40 Gew.-% Invadin® JFC 800%

40 Gew.-% Diphasol® 3873

Am Institut für Polymere der E.T.H. Zürich (Prof. Dr. Pier Luigi LUISI und Prof. Dr. Peter SCHUR-TENBERGER) wurden mit den ausgebildeten Mikroemulsionen Ultralichtstreu-Messungen durchgeführt. Es ergab sich, dass DIE HYDRODYNAMISCHEN RADIEN DER MIZELLEN FÜR DIE BEIDEN UNTERSUCHTEN MIKROEMULSIONEN UM 1 BIS 1,2 NM BETRUGEN.

BEISPIELE für eine Wirkungserhöhung bei Konzentraten, welche die erfindungsgemässen LÖSUNGSVERMITTLER enthalten:

Zytotoxizität auf Py6-Zellen (Polyoma-transformed 3T3-Zellen der Maus; Fibroblasten)

Grösste zytotoxische Verdünnung 24 h Exp. 48 h Exp.

ß-Östradiol - Konzentrat 1 ) 1:327 680 1:655 360

N.B. :

1) Konzentrat mit

3,2 Gew.-% b-Östradiol [1,3,5-Östradiol-3,17b-diol] 32,2 Gew.-% Fumarsäure-Phytyl-diester 64,5 Gew.-% Invadin JFC 800%

Grösste zytotoxische Verdünnung 24 h Exp. 48 h Exp.

D3- C 11:1-Konzentrat purum, mit DMSO angesetzt 1:2 560 1:2 560

D3 C 11:1-Konzentrat 2)

mit dest. Wasser angesetzt 1:512 000 1:512 000

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N.B.:

2) Konzentrat mit

10 Gew.-% Wirkstoff Undecenylsäure-Cholecalciferyl-Ester 45 Gew.-% Azelainsäure-Phytyl-diester 45 Gew.-% Invadin JFC 800%

SIMULIERUNG des elektroosmotischen Austausches der MIRKROMIZELLEN

Die Überprüfung der Diffusion einer erfindungsgetreuen Mikroemulsion mit Hilfe des Dialyseschlauches zeigte einen eher langsamen Verlauf, mit abgeschwächter Tendenz zum Ausgleich. Dauer 12 bis 20 h, je nach Polarität der Tensidmischung. Es wird jedoch kein voller Konzentrationsausgleich erreicht; die Membran hat eine Barrierenwirkung.

Dasselbe ist der Fall bei Einsatz einer (abgeänderten) Franzzelle, in die eine rohe, ungebleichte, gespaltene Kalbshaut eingeführt wurde. Zwar wandert die gesamte Konzentratmenge, aber ohne Nachwaschen adsorbiert bei Raumtemperatur ein Teil des Konzentrates in der Membran selber.

Die Beobachtung im elektrischen Feld brachte eine kombinierte Chromatographie-Elektrophorese-Filtertechnik zum Einsatz. Die Versuchsanlage umfasste ein 3-Kammer-Elektrophoresegerät, bei dem die einzelnen Kompartimente unter sich durch Glasfasermikrofilter (Whatman GF/D No. 1823) abgetrennt sind, welche je mit einer präparierten Hornhaut aus frischem Schweinsohr beschichtet wurden. Man gibt 10 mM H3PO4 oder Acetatpufferlösung pH 4,65 in die Kammer mit der Anode und 10 mM NaOH oder Na-Tetraboratpufferlösung pH 8,5 für H PCE (Fluka No. 82 602) zu jener mit der Kathode, spritzt die (markierte) Mikroemulsion in die mittlere Kammer, setzt ein elektrisches Feld an mit 25 V und 1-2 mA und lässt während 1 h ausgleichen. Dann kann man die Spannung erhöhen auf 40 V und mit 5-10 mA limitieren. Die mit einem Tensidmantel umhüllten Ultramikromizellen einer erfindungsgemässen Mikroemulsion 1:100, gebildet aus einem 2%-MARIGENOL®-KONZENTRAT, enthaltend 200 ppm Wirksubstanz, beginnen langsam und stetig in Richtung der Anode (bzw. der Kathode) zu wandern, sintern vorerst vollständig in die Hornhaut ein und durchdringen sie anschliessend mindestens zum Teil, je nach Zusammensetzung des Konzentrates.

In Analogie zur Wirkungsweise des osmotischen Druckes beim Wachstum und der Nährstoffaufnahme der Pflanzen findet bei der Transmembran-Elektrophorese mit Kammern ein gerichteter Transportvorgang durch die Naturmembranen (als Filter und elektrischer Widerstand) statt: es entstehen deutliche Niveauunterschiede zwischen den Trennstufen. Die an sich ungeladenen Esterverbindungen werden also dergestalt im elektrischen Feld beweglich gemacht und bekommen ihre Zielrichtung.

TOPISCHE ANWENDUNG von MARIGENOL®-KONZENTRATEN am Menschen

Am Spital für Infektionskrankheiten Amadeo di Savoia, Turin (Leitung Prof. Dott. Walter GRILLONE) wurden bei freiwilligen Patienten erfindungsgemässe Konzentrate mit Erfolg gegen das Kaposi-Sarkom bei AIDS-Kranken eingesetzt. Die klinischen Versuche wurden mit Konzentraten vorgenommen, welche als Wirksubstanzen, bzw. Coemulgatoren und Emulsionsbildner Sterolester, bzw. biotenside Lösungsvermittler enthielten.

Innerhalb von zwei Wochen ist eine vollständige Rückbildung des Syndroms festzustellen; die äus-serlich sichtbaren Symptome der tumoralen Infiltration und der charakteristischen Pigmentierung sind abgeklungen, die Prüfungen werden fortgesetzt.

N.B. MARIGENOL® ist ein eingetragenes Markenzeichen (™) der Firma MARIGEN S.A., RIEHEN.

Claims

Patentansprüche

1. Biotenside Ester der allgemeinen Formeln (I) bis (VII)

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CH 683 426 A5

r, ooc —f-ch2-)^- coorj

(I)

r1 ooc ç = ch — coorj

*3

(II)

Ç". ÇH,

R, ooc ch3 ch3 jjjjj

R1OOC^^>

ch3 ch3

(iv)

<f"3

R4-{-CH=CH—CTlCH-^-COOR,

ÇH3

r -(-CH=CH-C=CH-)—(-CH=CH-CH=C—)-CH=CH-COOR1

o i p

CH3

(vi)

coor,

(VII)

wobei in den Formeln (I) bis (Vii)

Ri

3,7-Dimethyl-6-octenyl (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yi 3,7,11 -T rimethyl-2,6,10-dodecatrien-1 -yl 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1 -yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bedeutet

R2 Wasserstoff, Ci bis C4-Alkyl, 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,1 0-dodecatrien-1 -yl; 3,7,11,15-Tetramethy!-2-hexadecen-1-yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bezeichnet m die Zahlen 1 bis 18 meint R3 für Wasserstoff oder Methyl steht

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Rs Ci bis C32-Alkyi oder C2 bis C32-Alkenyi, bzw. C2 bis C32-Alkapolyen darstellt n, 0, p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 symbolisieren und R4 für eines der Radikale der nachstehenden Formeln ch3

ch,

9H3

CH3—N^J

ch,

ch3 ch3

?H3

ch,

ch3ch3

coo ch coo—ch,

oder -—CO

ch3ch3

steht.

2) Biotensider Ester gemäss Anspruch 1), wobei in den Formeln (I) bis (VII) Ri 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodeca-trien-1-yl; 3,7,11,15-Tetrame-thyl-2-hexadecen-1-yl oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bedeutet, R2 Methyl, Citronellyl, Ge-ranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl bezeichnet, R3 für Wasserstoff steht, Rs eine Cs bis C22-Alkyl-gruppe oder eine Cs bis C22-Alkenyl-, bzw. Cs bis C22-Alkapolyengruppe bestimmt; n und 0 die Zahlen 1 oder 2 und p die Zahl 1 darstellen und R4 für die Radikale der Formeln

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CH 683 426 A5

OH

3) Einer der folgenden biotensiden Ester gemäss Anspruch 2 Bernsteinsäure-bis-Phytylester Malonsäure-bis-Phytylester Glutarsäure-bis-Phytylester Fumaräsure-bis-Phytylester Adipinsäure-bis-Phytylester Pimelinsäure-bis-Phytylester Suberinsäure-bis-Phytylester Azelainsäure-bis-Phytylester Sebacinsäure-bis-Phytylester Glutarsäure-bis-Citronellylester Fumarsäure-bis-Citronellylester Azelainsäure-bis-Citronellylester Sebacinsäure-bis-Citronellylester

All trans-Retinsäure-Citronellylester All trans Retinsäure-(E)-Geranylester All trans-Retinsäure-Farnesylester All trans-Retinsäure-Phytylester Azafrin-Phytylester

Crotonyl-Phytolat

Valeryl-Phytolat

Pivaloyl-Phytolat

Caproyl-Phytolat

Pelargonyl-Phytolat

10-Undecenoyl-Phytolat trans-2-Dodecenyl-Phytolat

Lauryl-Phytolat

Palmoyl-Phytolat

Elainsäure-Phytolat

Linolsäure-Phytolat

Linolensäure-Phytolat

Bernsteinsäure-Methyl-Phytyl-diester

Bernsteinsäure-Äthyl-Phytyl-diester

Glutarsäure-Methyl-Phytyl-diester

Glutarsäure-Äthyl-Phytyl-diester

Azelainsäure-Methyl-Phytyl-diester

Sebacinsäure-Methyl-Phytyl-diester

4. Verfahren zur Herstellung von biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln (XI) bis (XVII)

33

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 683 426 A5

<pH3

C=CH-h— COOH

(xi)

ch3

R4 —(-CHrCH-i=CH-)-{-CHllCH-CH=(j:-hCH=:CH— COOH

o | p ch

3

(xii)

worin n, o und p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten und FU für eines der Radikale der folgenden Formeln

34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 683 426 A5

OH

CH

.CH,

OH

C^apH3

CH,

eoo—-CH3 ^ ^CH3

CH.

CH,

COO—CH3 oder —CO-J E—OH

CH3CH3

steht

HOOC-fCH2^p COOH

(Xlll)

HOOC Ç = CH — COOH

*3

(XIV)

35

CH 683 426 A5

5

hooc

9h3 çh3

ch3 ch3

(XV)

10

çh3 çh3

cooh hooc

20

15

rg cooh ch3 ch3

(xvi)

(xvii)

und wobei in der Formel (Xlll) m die Zahlen 1 bis 18 bezeichnet, R3 in der Formel (XIV) für Wasserstoff oder Methyl steht und R5 in der Formel (XVII) eine Ci bis C32-Alkyl oder eine C2 bis C32-Alkenyl-, bzw. 25 Alkapolyengruppe bedeutet, mit einem Chlorierungs-, bzw. Bromierungsmittel in das Säurechlorid, bzw. das Säurebromid überführt und dieses dann bei einer Temperatur von 40 bis 120°C in einem indifferenten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysatoren mit Geranio!, Farnesol, Citronellol, Phytol oder Isophytol umsetzt.

5. Spontan dispergierbares Konzentrat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hydrotrop, bzw. als Lö-30 sungsvermittler

0,001 bis 50 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie

0,001 bis 30 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 0,001 bis 90 Gew.-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensidgemisches 35 0 bis 10 Gew.-% eines Vitamins oder Provitamins

0 bis 10 Gew.-% einer freien Fett- oder Fruchtsäure oder einer Aminosäure und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.

6. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler

40 10 bis 50% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie

0,5 bis 30 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe 0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides und

5 bis 45 Gew.-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenylpolyoxyäthylenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthy-45 lengruppen enthält.

7. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler

20 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie 50 10 Gew.-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes

35 Gew.-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenyl-polyoxyäthylenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthylen-gruppen und

35 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides enthält.

8. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als 55 Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler

20 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie

10 Gew.-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes 20 bis 45 Gew.-% eines Tensides der Formel

60

65

36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 683 426 A5

CH2 CHj — OH

I

<] I

N CH2

I i-i i+]

CH2 CHj COO Me worin MeW für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Cr bis C32-Alkyl oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen und 20 bis 60 Gew.-% des tert. Octylphenylpolyoxyäthylenäthers mit 9-10 Oxyäthylengruppen enthält.

9. Spontan aispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler

15 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäss Anspruch 1, sowie

5 Gew.-% eines kristallinen antitumoralen Wirkstoffes

40 Gew.-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenylpolyoxyäthylenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen und

40 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides oder eines amphoteren, wasser- und salzfreien Imida-zolderivates enthält.

10. Therapeutisches Systempräparat, welches 1 bis 95 Gew.-% des spontan dispergierbaren Konzentrates gemäss Anspruch 5, einen pharmaverträglichen Zusatzstoff, Lösungsmittel oder Stabilisator oder ein Gemisch davon enthält und welches in Dosis-Einheitsform als Micropellets, Granulat, Dragees, Sup-positorien, Ampullen oder als Kapseln vorliegt.

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