KR970005325B1 - 에이즈 발병방지, 치료제 및 그 치료용 조성물 - Google Patents

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Description

에이즈 발병방지, 치료제 및 그 치료용 조성물

제1도는 본 발명의 조성물에 의한 인플루엔자비루스 감염 새앙쥐의 인터페론 생산증강작용의 실험결과를 나타내는 그래프.

제2도는 본 발명의 조성물에 의한 BCG감염 새앙쥐의 인터페론 생산증강작용의 실험결과를 나타내는 그래프.

본 발명은 에이즈 치료제 및 그 치료용 조성물에 관한 것이다. 후천성면역결핍증(에이즈)은 인간의 면역결핍 비루스(이하 HIV라 약칭한다)질환인 바, 사람이 이 비루스에 감염되면 임파구의 헬퍼-T세포가 파괴되기 때문에 세포면역결핍이 되고, 오포튜니스틱(opportunistic)감염증, 혈관육종(Kaposis desease)등이 되어 사망하는 것이다.

다른 간염 비루스, 백혈병 비루스 등과 비교해서 극히 발병율과 발병후의 치명율이 높고, 더구나 현재 사용되고 있는 약제는 핵산합성 저해계의 약제가 주류이기 때문에, 비루스 박멸작용이상으로 정상조직의 파괴가 현저한 결함이 있고, 안전성이 높고, 치유율이 높은 개발이 소망되는 현황이다.

본 발명에 사용되는 게르마늄중합체에 대해서는, 일본국 특허공개 54-115324호(면역 부활작용), 일본국 특허공개 56-167222호(항 비루스 작용) 등에 상위의 개념으로서 화합물존재의 가능성과 단순한 부형제로서의 조성 형태의 기재는 있으나 본 발명 중합체의 물성, 조성의 유효성이 특정되어 있지는 않고, 에이즈의 치료제로서의 기재도 없다.

또, 신문 등에 있어서도 에이즈 치료액으로서, 본 출원인의 이름과 게르마늄화합물로서의 유효가능성이 보도되어 있으나, 본 물질과 조성이 특정되어 널리 알려져 있는 것은 아니다. 또한, 본 출원인 등은 본 물질을 간염의 치료제로서 시판을 시작하고 있고, 에이즈 치료의 치유율 향상의 사회적 필요성으로 인해 실제로 에이즈 환자에 투여해서 유효한 결과를 얻었기 때문에 본 발명을 완성한 것이다.

종래에 널리 알려진 유기 게르마늄 화합물류(일본국 특공소 46-2964호)는 본 발명의 물질과 구조물성이 다르며, 또한, 로트(lot)별로 작용이 다르고, 작용정도도 명확하지 않다는 치명적인 결함을 갖고 있다. 또한, 일부의 화합물에 있어서는 인터페론 생산작용이 보고되어 있으나, 작용도 불명확하다는 치명적 결함때문에 시판되기에는 이르지 못하고 있다.

이들 이미 알려진 유기게르마늄화합물의 결함을 해결하고저 연구개발된 화합물이 일본국 특허공개 54-115324호에 기재된 게르마늄 중합성화합물이며, 비교적 소량으로서 강력한 작용을 얻을 수 있고, 의약품으로서의 제반조건을 구비한 유용한 화합물이지만, 수분 등 때문에 장기 보존에서 화학변화를 받기 쉽고, 또, 생체에 투여한 경우에도, 안정적인 흡수의 필요성이 요망되고 있었다. 효과의 확실성으로 부터도, 희소화합물을 사용하는 관계로, 자원보존의 면에서도, 화합물 본래가 갖는 소량으로서 강력한 작용을 직접 얻어내려고, 각종 처방의 조성물 연구의 필요성이 요망되고 있었다.

본 발명자들은 이와같은 관점에서 본 화합물에 대해 단백질 등의 고분자화합물이나 당류에 의한 약리 확성의 증강작용을 발견했다(일본국 특개소 60-190714호 등). 다시 또 이들의 응용연구의 결과, 본 발명의 목적달성을 위해 가장 적당한 제제의 조성을 발견한 것이다.

본 발명은 경구적으로 투여할수 있기 때문에, 다른 약제와 비교해서 사용하기가 쉬운 이점이 있다. 통상적인 처방에 있어서는, 당류, 예를들면 유당을 50-80%의 비율로 배합되고, 소망에 따라, 인터페론 생산물질, 일반적인 부형제 등도 약효에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 처방할 수가 있다.

또, 제제용 고분자성 담체로서는, 젤라틴, 펩신, 혈청 알부민, 글로불린, 포로타민, 세룰로오스계, 비닐계, 이크릴계고분자성 담체, 펩톤, 폴리펩톤, 효모 엑기스, 트립톤, 트립토오스 덱스트로오스 등이 있다.

이상을 요약하면, 본 발명은 하기의 식,

( GeCH₂CH₂COOH)n O1.5n

(식중, n은 1 또는 그 이상의 정수를 의미한다)

로 표시되고, 백색침상결정을 갖고, 물에 대한 용해도가 35℃에서 1.57g/100ml이며, 녹는점이 240℃(분해)이다.

유기 게르마늄화합물을 주성분으로 해서 단독 사용도 충분히 효과가 있지만, 또한, 인터페론 생산제로서 알려진 물질과 유당 50-80중량%로 된 조성물에 의해 작용의 증강성이 높은 안정화 조성물이 제공되는 것이다.

인터페론 생산제로서 알려져 있는 물질에는 폴리누클레오티드, 인플루엔자비루스, 응연균, 결핵균, 담자균 등의 생균, 사균체 성분, 효모세포벽 다당체등이 있으나, 에이즈 증상발생후는 생균제제와의 조성은 될 수 있는대로 피하고, 사균성분이나 또는 본 발명의 게르마늄 화합물과 고분자화합물, 당류 등의 조성을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 물질은 생체에 있어서 강력한 항 비루스 작용을 갖지만, 그 작용의 동기로서 체내에서의 인터페론 등의 항 HIV작용물질의 생성의 증강에 관여하고 있는 것도 시사된다.

따라서 본 발명의 조성물은, 에이즈발병예방제 내지 치료제로서 극히 유효한 것이라 할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 안정성이 높고, 연속 투여가 가능하며, 또, 계속 사용 내지 계속 투여하므로서 안정적인 약리작용을 발휘할 수 있다.

(가) 임상시험결과

HIV감염환자 6명의 예(혈우병 환자로서 연령 6세에서 22세까지의 모두 남성, 무증후성 매개자(Asymptomatic carrier)중에서 HIV비루스 양성 4예, 비루스 음성 2예에 대해 7개월에 걸쳐 제제예에서 기술한 본 발명의 제제를 투여하고(유기 게르마늄 화합물로서 60㎎/1일량, 또한 10세이하의 경우에는 40㎎/1일량) 임파구수, OKT4의 수, OKT4/8등의 면역학적 검토, 혈증의 HIV, HIV항원 및 HIV항체등의 비루스 마아커(marker), 다시 또 임상적인 관찰을 실시했다. 임파구수는 투여하기전 2470±311/ul, 투여한 후 6개월에 2349±312/ul로서 변화는 확인되지 않았다. OKT4는 투여하기전 463±64ul, 투여한후 2개월에 549±89/ul, 투여한후 6개월에 629±97/ul로 증가경향이 확인되었다. OKT8은 투여하기전에 1,303±174ul, 투여한후 6개월에 1,154±153/ul으로 약간 감소경향이 있었다.

OKT 4/8는 투여하기전 0.36±0.03, 투여한후 1개월에 0.42±0.02, 투여한후 3개월에 0.51±0.06, 투여한후 6개월에 0.54±0.05로 점차 상승하는 경향이 확인되었다.

혈증이 비루스 분리는 CDC(Center for Disease Control)의 방법, HIV항원은 P24의 웨스턴블로팅(Western Blotting)법으로 날짜 경과에 따라 측정했다.

본 발명의 화합물의 6개월간의 투여로서 HIV양성 4예중의 2에는 변화가 보이지 않았으나, 2예에서는 HIV의 소실이 확인되었다(제1표).

한편, 임상적으로는 특별한 부작용 등은 확인되지 않았고, 식용과 체증의 증가예가 2명에게 확인되었다.

(나) 약효약리시험예

(1) 본 발명의 조성물의 인플루엔자비루스에 의한 인터페론 생산의 증강시험을 하기 한 요령으로 행하였다.

(ㄱ) 시험방법

BALE/C계 새앙쥐(한무리 5마리)에 인플루엔자비루스(A/PR/8주)를 8.7PFU/새앙쥐의 감염량으로 기관내에 감염시켰다. 감염직후에 본 발명의 조성물을 본 발명의 유기게르마늄화합물 당 0.1, 1, 10. 100㎎/㎏로 경구투여했다.

인플루엔자비루스 감염 3일후에, 새앙쥐의 폐를 떼어내고 균질화해서 20000×g의 원심상청액을 얻었다.

그 원심상청액의 인터페론활성을 수포성구염비루스(VSV)에 의한 L929세포 변성억제작용으로 측정했다.

(ㄴ) 결과

결과는 제1도에 나타낸바와 같고, 본 발명에 의한 조성물은 주성부인 유기게르마늄화합물당, 1, 10, 100㎎/㎏의 투여양으로서 각각 2.2, 2.5 및 1.7배로 인터페론 생산을 증강시키는 작용이 확인되었다.

(ㄷ) 본 발명의 조성물에 의해 생산증강한 일인 페론의 형의 결정.

본 발명의 조성물을 투여한 인플루엔자비루스 감염새앙쥐의 혈청을 항새앙쥐 α/β-인터페론 항체, 항새앙쥐의 β-인터페론항체 및 새앙쥐 γ-인터페론 항체로 4℃에서 1시간 동안 처리한 후, 인터페론활성을 측정했다.

그 결과, 항새앙쥐의 α/β-인터페론항체로 처리하면, 본 발명의 조성물을 투여한 인플루엔자비루스로 감염된 새앙쥐형청의 인터페론활성은 소실했지만, 항새앙쥐 β-인터페론항체 및 항새앙쥐 γ인터페론항체로 처리해도 활성의 소실은 보이지 않았다. 이상으로부터, 본 발명의 조성물에 의해 생산이 증강된 인플루엔자비루스로 감염된 새앙쥐의 인터페론은 형인것에 강력하게 시사되었다.

(2) BGG왁찐 감염 새앙쥐의 인터페론 생산증강작용.

(ㄱ) 시험방법

C57 BL/6계 새앙쥐를, 한무리 7마리를 사용했다. 건조한 BCG왁찐을 0.9%의 생리식염수에 현탁하고, 0.25㎎/새앙쥐당으로 꼬리정맥으로부터 정맥주사하여 감염시켰다.

감염 10일째로부터 4일동안은 본 발명의 조성물을 주성분인 유기 게르마늄당 0.1, 1, 10, 100㎎/㎏으로 경구 투여했다. 최종으로 투여한 다음날(감염 14일후)에 BCG를 0.1㎎/새앙쥐당으로 정맥주사하고, 3시간후에 채혈해서, 분리한 혈청의 인터페론 활성을 측정했다.

(ㄴ) 결과

본 발명에 의한 조성물은 제2도에 나타내는 바와같이, BCG감염새앙쥐의 인터페론생산을 상당히 증강시키고, 주성분인 유기게르마늄당 1.0㎎/㎏의 투여량으로 대조군의 3.7배, 10.0㎎/㎏에서 5.0배로, 인터페론의 생산을 증강시키는 작용이 확인되었다.

(ㄷ) 본 발명의 조성물에 의해, 생산이 증강된 감염새앙쥐의 인터페론의 형의 결정.

본 발명의 조성물을 투여한 BCG감염 새앙쥐의 혈청을 pH 2.0의 0.1㎎리신-염산 완충제로 24시간동안 투석한 후 인터페론활성을 측정했다.

그 결과, 본 발명의 조성물을 투여한 BCG감염 새앙쥐의 혈청의 인터페론 활성은 소실되었다.

한편, 같은 모양으로 처리한 표준의 α/β-인터페폰은 22%의 활성저하가 보일 뿐이었다. BCG감염새앙쥐는 α-인터페론을 생산하는 것이 알려져 있다. 이상으로부터, 본 발명의 조성물 투여에 관해, 생산이 증강된 BCG감염 새앙쥐의 인터페론은 γ형인 것이 판명되었다.

(다) 제제 예

Claims (4)

1. 시성식

   ( GeCH₂CH₂COOH)n O1.5n

   (식중, n은 1 또는 그 이상의 정수를 의미한다)로 표시되고, 백색 침상결정을 갖고, 물에 대한 용해도가 25℃에서 1.57g/100ml이며, 녹는점이 240℃(분해)인 유기게르마늄화합물을 주성분으로 하는 에이즈 치료제.
2. 제1항에 있어서, 에이즈 발병 방지 효과를 갖는 에이즈 치료제.
3. 제1항에 있어서, 유기 게르마늄 화합물과 작용활성화 담체로 된 에이즈 치료용 조성물.
4. 제2항에 있어서, 작용 활성화 담체가 인터페론 생산물질, 당류, 제제용 고분자성 담체 가운데 1종류 이상으로부터 선택되는 에이즈 치료용 조성물.

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