JP3631245B2 - ＤＮＡウイルス感染の治療のための薬物の製造のための膜翅類昆虫（ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）毒の使用 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、DNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における膜翅類昆虫毒（hymenoptera venom）又はその中に含まれるタンパク質又はポリペプチド成分の使用、及び膜翅類昆虫毒又はその中に含まれるタンパク質若しくはポリペプチドを使用するDNAウイルス感染の治療方法に関する。
発明の背景
薬物中の成分としての様々な起源の毒の使用は古くからのものである。様々な膜翅類昆虫毒の希釈溶液が昆虫の針毒（stings）に対すしてアレルギー性の患者のための免疫療法における注射のために使用されてきた。また、この毒の希釈溶液がアレルギーについてのテストにおける皮膚への適用によりアレルギー原として使用されている。最近、ハチ毒が特定のタイプの気管支喘息の管理において（kirusha VP et al.,Ter.Arkh.60（1988）,81−84:Organisation and Results of Treatment of Bronchial Asthma Patients in the District of Vologda）、そして脊髄空洞症（syringomyelia）及び様々な関連症状の管理において（Ludyanskii EA,Zh.Nevropatol.Psikhiatr.91（1991）,102−03）使用されている。ハチ毒が使用され又はテストされる他の疾患は、多発性硬化症、関節炎及び血液の凝固特性に影響を与える疾患である。他の膜翅類昆虫毒が歯肉炎（gingivitis）の治療及び予防のために示唆されている。（Gesellchaft fuer Strahlen−und Umweltforschung MBHへの）WO 91/08753は、哺乳類におけるレトロウイルス感染、特にHIVウイルス感染の治療における少なくとも１の膜翅類昆虫毒又はその成分を含んで成る剤の使用を開示している。（Vespa Laboratories,Inc.への）米国第4,822,608号は、バクテリア、ウイルス、及び癌感染を含む哺乳類感染の治療における抗生物質剤との組み合わせにおける少なくとも１の膜翅類昆虫毒又はその成分の使用について開示している。ウイルス感染との戦いは、哺乳類においてのみ重要でなはない。従って、家禽類の飼養において、ウイルス感染はかなりの損失を与えることができる。
一般に、単純ヘルペス・ウイルス１型及び２型及び水痘−帯状疱疹（varicella−zoster）ウイルスにより引き起こされるウイルス感染の治療のための最も有望な剤の中の１つはアシクロビル（acyclovir）として知られている（Whitley RJ,et al.,N Engl J Med 327（1992）,782−89:Acyclovir:A Decade Later）。陰部ヘルペス（hepes genitalis）においては、アシクロビルの局所適用よりもより有効であると考えられるアシクロビルによる経口又は静脈内治療は、再発の頻度を減少させない。アシクロビル治療の広がりの兆候はあるが、アシクロビルに抵抗性の単離物の外観が新たな作用機作をもつ新たな剤の継続した開発の必要性を強調している。
従って、本発明の１つの目的は、好ましくは哺乳類及び鳥類における、さらに好ましくは哺乳類におけるDNAウイルス感染の治療のための改良された薬物及び方法であって、膜翅類昆虫毒又はその中の活性タンパク質又はポリペプチド成分又はその混合物に基く方法を、提供することである。
本発明の他の目的は、膜翅類昆虫毒又はその成分が本質的に蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような薬物及び方法を提供することである。
発明の要約
驚くべきことに、膜翅類昆虫毒の希釈水溶液がDNAウイルス感染を患ったヒト皮膚に局所的に適用されるとき、痛みの減少、加速された回復、及び再発数における減少が達成されることが明らかになった。
従って、その最も広い態様においては、本発明は、好ましくは哺乳類及び鳥類における、より好ましくは哺乳類におけるDNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における膜翅類昆虫毒又はその中に含まれるタンパク質又はポリペプチド成分の毒下量の使用、並びにこのようなDNAウイルス感染の治療方法であってこのような治療の必要な患者に膜翅類昆虫毒又はその中に含まれるタンパク質又はポリペプチド成分の毒下量を投与することを含んで成る方法に関する。
１つの好ましい態様においては、本発明は、DNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における、本質的に蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような剤の使用に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、好ましくは哺乳類及び鳥類における、より好ましくは哺乳類におけるDNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における、本質的に蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような剤の使用に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、DNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における、本質的に蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような剤の使用に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、ヘルペス・ウイルス感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、単純ヘルペス・ウイルス１型感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、単純ヘルペス・ウイルス２型感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、水痘（varicella）感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、帯状ヘルペス（herpes zoster）感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、サイトメガロウイルス（cytomegarovirus）感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、乳頭腫ウイルス（papilloma virus）感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、DNAウイルス感染の治療方法であって、このような治療の必要な患者に、蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような剤の毒下量を投与することを含んで成る方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、単純ヘルペス・ウイルス１型感染の治療方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、単純ヘルペス・ウイルス２型感染の治療方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、水痘（varicella）感染の治療方法に関する。
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他の好ましい態様においては、本発明は、サイトメガロウイルス（cytomegarovirus）感染の治療方法に関する。
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発明の詳細な説明
実施例中に報告する結果は、本発明に係る薬物及び方法がDNAウイルス感染の改良された療法を提供することを示している。より良い方向への転回は、３つの重要なパラメーター：痛みが減少し、治癒が速くなり、そしてより少ない再発が存在することにある。
本発明の活性剤の日々の投与量は治療されるべき患者の症状に従って当業者により決定される。投与されるべき剤の量は、一般に、問題の特定の剤、治療されるべき症状、投与の特定モード、及び治療されるべき患者の年齢、健康状態、性別、体重、及び治療食に、依存するであろう。
本発明に係る活性剤を投与するための組成物は、局所的又は全身的効果のいずれをもってもよい。このような組成物中では、本発明に係る活性剤は、本分野において普通に使用される担体、アジュバント、及び媒質と組み合わされることができる。
本発明に係る活性剤の局所適用のための溶液であって、水が唯一の溶媒であるものが、調製されることができる。あるいは、この溶媒は、水と１以上の医薬として許容される有機溶媒との混合物であることができる。
局所適用に好適な他の組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、又は粉体の形態において提供されることができる。
全身的効果は、本発明に係る活性剤の滅菌溶液であって公知技術に従って調製されるものの注射又は輸注により達成されることができる。また、全身的効果は、本活性剤を含む粉末又はエアロゾルの吸気又は鼻への投与により達成されることができる。
本発明を、さらに、以下の実施例により説明するが、これは、保護の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これまでの説明及び以降の実施例中に開示する特徴は、単独及びいずれかのその組み合わせの両方において、その異なった形態において本発明を具体化するための材料であることができる。
実施例１
口唇ヘルペス（Herpes Labialis）の治療
開放テストを、（Allergologisk Laboratorium A/S,DK−2970 Hoersholm,Denmarkから得られたVespula vugarisからの）スズメバチ毒（wasp venom）を使用して行った。この試験においては、毒を、120μg/mlの毒及び0.3mg/mlのヒト・アルブミンを含む水溶液の形態において使用した。口唇ヘルペスをもつ18患者がこの試験に含まれた。噴出（outburst）が観察された日及びその後日に上記溶液を局所的に適用した。この適用を以下のように行った：患部領域全体を上記溶液により湿らし、そして乾燥させた。10分、20分、及び30分後に、患部領域を再び上記溶液により湿らし、そして乾燥させた。約0.01mlの溶液を、その適用のそれぞれの段階において各平方センチメーターの患部領域に適用した。
試験前に、噴出の兆候からかさぶた形成が生じるまでの時間は７日間（メジアン）であった。この試験においては、かさぶた形成までの時間は、２日間（メジアン）であった。上記溶液の最初の適用の数時間後、既に、患者は、痛みの減少を感じた。試験前、患者は、１年間当たり口唇ヘルペスの平均６のエピソード（最小３、最大10）をもっていた。治療後の６カ月の観察期間の間、再発の平均数は、１（最小０、最大３）であった。
１患者は、上唇上にヘルペスの噴出をもち、そして同時にその上唇上の噴出に非常に類似した下唇上の噴出をもっていた。溶液を、かさぶた形成が生じた上唇にだけ、２日後に適用した。未処理にされた下唇上には、かさぶた形成だけが５日後に生じた。結果を表１中に報告する。
上記数字は、スズメバチ毒を含む溶液による治療が口唇ヘルペス病変のより速い治癒を引き起こし、そして再発数を有意に減少させることを示している。
実施例２
陰部ヘルペスの治療
１年当たり少なくとも６回の陰部ヘルペスの再発の病歴をもつ男性３患者を、新たなエピソードの噴出の日及びその後日に実施例１において述べた溶液の局所適用により治療した。適用を実施例１中に記載したような４段階において行った。病変は、普通よりもより速く治癒し、そしてより少ない痛みを経験した。１年後、患者の中の２人は、全く再発しなかった。治療後１年半、３番目の患者は、２回再発したが、これは、紅斑（erythema）の形成によるものであり、かさぶた形成によるものでない頓挫性（abortive）エピソードであった。
本発明は、DNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における膜翅類昆虫毒（hymenoptera venom）又はその中に含まれるタンパク質又はポリペプチド成分の使用、及び膜翅類昆虫毒又はその中に含まれるタンパク質若しくはポリペプチドを使用するDNAウイルス感染の治療方法に関する。
発明の背景
薬物中の成分としての様々な起源の毒の使用は古くからのものである。様々な膜翅類昆虫毒の希釈溶液が昆虫の針毒（stings）に対すしてアレルギー性の患者のための免疫療法における注射のために使用されてきた。また、この毒の希釈溶液がアレルギーについてのテストにおける皮膚への適用によりアレルギー原として使用されている。最近、ハチ毒が特定のタイプの気管支喘息の管理において（kirusha VP et al.,Ter.Arkh.60（1988）,81−84:Organisation and Results of Treatment of Bronchial Asthma Patients in the District of Vologda）、そして脊髄空洞症（syringomyelia）及び様々な関連症状の管理において（Ludyanskii EA,Zh.Nevropatol.Psikhiatr.91（1991）,102−03）使用されている。ハチ毒が使用され又はテストされる他の疾患は、多発性硬化症、関節炎及び血液の凝固特性に影響を与える疾患である。他の膜翅類昆虫毒が歯肉炎（gingivitis）の治療及び予防のために示唆されている。（Gesellchaft fuer Strahlen−und Umweltforschung MBHへの）WO 91/08753は、哺乳類におけるレトロウイルス感染、特にHIVウイルス感染の治療における少なくとも１の膜翅類昆虫毒又はその成分を含んで成る剤の使用を開示している。（Vespa Laboratories,Inc.への）米国第4,822,608号は、バクテリア、ウイルス、及び癌感染を含む哺乳類感染の治療における抗生物質剤との組み合わせにおける少なくとも１の膜翅類昆虫毒又はその成分の使用について開示している。ウイルス感染との戦いは、哺乳類においてのみ重要でなはない。従って、家禽類の飼養において、ウイルス感染はかなりの損失を与えることができる。
一般に、単純ヘルペス・ウイルス１型及び２型及び水痘−帯状疱疹（varicella−zoster）ウイルスにより引き起こされるウイルス感染の治療のための最も有望な剤の中の１つはアシクロビル（acyclovir）として知られている（Whitley RJ,et al.,N Engl J Med 327（1992）,782−89:Acyclovir:A Decade Later）。陰部ヘルペス（hepes genitalis）においては、アシクロビルの局所適用よりもより有効であると考えられるアシクロビルによる経口又は静脈内治療は、再発の頻度を減少させない。アシクロビル治療の広がりの兆候はあるが、アシクロビルに抵抗性の単離物の外観が新たな作用機作をもつ新たな剤の継続した開発の必要性を強調している。
従って、本発明の１つの目的は、好ましくは哺乳類及び鳥類における、さらに好ましくは哺乳類におけるDNAウイルス感染の治療のための改良された薬物及び方法であって、膜翅類昆虫毒又はその中の活性タンパク質又はポリペプチド成分又はその混合物に基く方法を、提供することである。
本発明の他の目的は、膜翅類昆虫毒又はその成分が本質的に蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような薬物及び方法を提供することである。
発明の要約
驚くべきことに、膜翅類昆虫毒の希釈水溶液がDNAウイルス感染を患ったヒト皮膚に局所的に適用されるとき、痛みの減少、加速された回復、及び再発数における減少が達成されることが明らかになった。
従って、その最も広い態様においては、本発明は、好ましくは哺乳類及び鳥類における、より好ましくは哺乳類におけるDNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における膜翅類昆虫毒又はその中に含まれるタンパク質又はポリペプチド成分の毒下量の使用、並びにこのようなDNAウイルス感染の治療方法であってこのような治療の必要な患者に膜翅類昆虫毒又はその中に含まれるタンパク質又はポリペプチド成分の毒下量を投与することを含んで成る方法に関する。
１つの好ましい態様においては、本発明は、DNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における、本質的に蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような剤の使用に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、好ましくは哺乳類及び鳥類における、より好ましくは哺乳類におけるDNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における、本質的に蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような剤の使用に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、DNAウイルス感染の治療のための薬物の製造における、本質的に蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような剤の使用に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、ヘルペス・ウイルス感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、単純ヘルペス・ウイルス１型感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、単純ヘルペス・ウイルス２型感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、水痘（varicella）感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、帯状ヘルペス（herpes zoster）感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、サイトメガロウイルス（cytomegarovirus）感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、乳頭腫ウイルス（papilloma virus）感染の治療のための薬物の製造に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、DNAウイルス感染の治療方法であって、このような治療の必要な患者に、蜜蜂毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、その毒の活性なタンパク質成分、その毒の活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選ばれているような剤の毒下量を投与することを含んで成る方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、単純ヘルペス・ウイルス１型感染の治療方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、単純ヘルペス・ウイルス２型感染の治療方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、水痘（varicella）感染の治療方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、帯状ヘルペス（herpes zoster）感染の治療方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、サイトメガロウイルス（cytomegarovirus）感染の治療方法に関する。
他の好ましい態様においては、本発明は、乳頭腫ウイルス（papilloma virus）感染の治療方法に関する。
発明の詳細な説明
実施例中に報告する結果は、本発明に係る薬物及び方法がDNAウイルス感染の改良された療法を提供することを示している。より良い方向への転回は、３つの重要なパラメーター：痛みが減少し、治癒が速くなり、そしてより少ない再発が存在することにある。
本発明の活性剤の日々の投与量は治療されるべき患者の症状に従って当業者により決定される。投与されるべき剤の量は、一般に、問題の特定の剤、治療されるべき症状、投与の特定モード、及び治療されるべき患者の年齢、健康状態、性別、体重、及び治療食に、依存するであろう。
本発明に係る活性剤を投与するための組成物は、局所的又は全身的効果のいずれをもってもよい。このような組成物中では、本発明に係る活性剤は、本分野において普通に使用される担体、アジュバント、及び媒質と組み合わされることができる。
本発明に係る活性剤の局所適用のための溶液であって、水が唯一の溶媒であるものが、調製されることができる。あるいは、この溶媒は、水と１以上の医薬として許容される有機溶媒との混合物であることができる。
局所適用に好適な他の組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、又は粉体の形態において提供されることができる。
全身的効果は、本発明に係る活性剤の滅菌溶液であって公知技術に従って調製されるものの注射又は輸注により達成されることができる。また、全身的効果は、本活性剤を含む粉末又はエアロゾルの吸気又は鼻への投与により達成されることができる。
本発明を、さらに、以下の実施例により説明するが、これは、保護の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これまでの説明及び以降の実施例中に開示する特徴は、単独及びいずれかのその組み合わせの両方において、その異なった形態において本発明を具体化するための材料であることができる。
実施例１
口唇ヘルペス（Herpes Labialis）の治療
開放テストを、（Allergologisk Laboratorium A/S,DK−2970 Hoersholm,Denmarkから得られたVespula vugarisからの）スズメバチ毒（wasp venom）を使用して行った。この試験においては、毒を、120μg/mlの毒及び0.3mg/mlのヒト・アルブミンを含む水溶液の形態において使用した。口唇ヘルペスをもつ18患者がこの試験に含まれた。噴出（outburst）が観察された日及びその後日に上記溶液を局所的に適用した。この適用を以下のように行った：患部領域全体を上記溶液により湿らし、そして乾燥させた。10分、20分、及び30分後に、患部領域を再び上記溶液により湿らし、そして乾燥させた。約0.01mlの溶液を、その適用のそれぞれの段階において各平方センチメーターの患部領域に適用した。
試験前に、噴出の兆候からかさぶた形成が生じるまでの時間は７日間（メジアン）であった。この試験においては、かさぶた形成までの時間は、２日間（メジアン）であった。上記溶液の最初の適用の数時間後、既に、患者は、痛みの減少を感じた。試験前、患者は、１年間当たり口唇ヘルペスの平均６のエピソード（最小３、最大10）をもっていた。治療後の６カ月の観察期間の間、再発の平均数は、１（最小０、最大３）であった。
１患者は、上唇上にヘルペスの噴出をもち、そして同時にその上唇上の噴出に非常に類似した下唇上の噴出をもっていた。溶液を、かさぶた形成が生じた上唇にだけ、２日後に適用した。未処理にされた下唇上には、かさぶた形成だけが５日後に生じた。結果を表１中に報告する。
実施例２
陰部ヘルペスの治療
１年当たり少なくとも６回の陰部ヘルペスの再発の病歴をもつ男性３患者を、新たなエピソードの噴出の日及びその後日に実施例１において述べた溶液の局所適用により治療した。適用を実施例１中に記載したような４段階において行った。病変は、普通よりもより速く治癒し、そしてより少ない痛みを経験した。１年後、患者の中の２人は、全く再発しなかった。治療後１年半、３番目の患者は、２回再発したが、これは、紅斑（erythema）の形成によるものであり、かさぶた形成によるものでない頓挫性（abortive）エピソードであった。
Claims (5)
- DNAウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、膜翅類昆虫毒、その中に含まれる活性なタンパク質又はポリペプチド成分、及びその混合物からなる群から選択される剤を含み、ヘルペス・ウイルス感 染の治療のためのものである医薬組成物。
- DNAウイルス感染を治療するための医薬組 成物であって、膜翅類昆虫毒、その中に含まれる活性な タンパク質又はポリペプチド成分、及びその混合物から なる群から選択される剤を含み、単純ヘルペス・ウイルス１型感染の治療のためのものである医薬組成物。
- DNAウイルス感染を治療するための医薬組 成物であって、膜翅類昆虫毒、その中に含まれる活性な タンパク質又はポリペプチド成分、及びその混合物から なる群から選択される剤を含み、単純ヘルペス・ウイルス２型感染の治療のためのものである医薬組成物。
- DNAウイルス感染を治療するための医薬組 成物であって、膜翅類昆虫毒、その中に含まれる活性な タンパク質又はポリペプチド成分、及びその混合物から なる群から選択される剤を含み、帯状ヘルペス（herpes zoster）感染の治療のためのものである医薬組成物。
- 前記剤が、蜜蜂（honey bee）毒、マルハナバチ（bumble bee）毒、スズメバチ（yellow jacket）毒、白頭スズメバチ（bald faced hornet）毒、それらの毒中に含まれる活性なタンパク質成分又は活性なポリペプチド成分、及びそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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