JPS58146509A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発ＩＰＩＬ抗ウィルス活性を有する医薬組成物に関す
る。

英国特許第１６０１０２０号明細書Ｆｉ、庖疹ウィルス
に対して選択な抗ウィルス活性を有する小さな一群のス
クレオクド類似体、すなわち、５−（２−へロゲアピニ
ル）　−２’−デオキシウリジン類を開示している。こ
れらの化合物の一穐である１！−５−（２−ブロムビニ
ル）−２′−デオキシウリジン（ＢＹＤＵ）は特に良好
な活性を有しているが、２つの欠点を有している。第一
に、辷れは動物の尿内に急速に排泄されてしまうこと、
及び第二に、本発明者らはこれが生体内ではとんどまた
は全く抗ウィルス活性を有さない体−物に転換されるこ
と倉見出した。

本発明者らは驚くべきことに上記欠点はいずれ嘱このデ
オキシウリジン化合物をグロペネシツドまたはその医薬
として適当な塩と組合せて動物に投与することによシ最
小に抑えることができることを見出した。

プロペネシツド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ　）は式（Ｉ）
で表わされ、ペニシリンの前管分泌を遮断する仁とが知
られているが、従前技術において、これが生体内におけ
るＸクレオシドまたけＸクレオシド類似体のその体謝物
への転換を抑制しうるというむとは何ら示されていない
。

従って１本発明は式（Ｉｆ） （式中、ＸｔｉＯ，＃　、　Ｂｒ　、　ＩまたはＨであ
る）で表わされる化合物またはその医薬として適当なエ
ステル及びグロペネシツドまたはその医薬として適当な
塩を医薬として適当な担体または賦形薬と共に含む医薬
組成物を提供する。

好ましく社、ＸはＢｒである。

好適なゾロベネ・ジッドの医薬として適当な場にはアル
カリまたはアルカリ土類金属基、例えは。

ナトリウムまた仁゛カルシウム、またはアンモニウムも
しくは置換アンモニウム壇が含まれる。

されたとき、抑制する。これ社動物組織内における式（
ＩＩ）で表わされる化合物のより高い濃度を持たらし、
従って改善された抗ウィルス活性を持たらす。

本発明の組成物における式（ＩＩ）で表わされる化合物
またはそのエステル対プロペネシツドまたはその塩の重
量比は広く変化できる。好適な比の範囲は２：１から１
：１０であり、そして好ましい範囲は１：１から１＝３
である。

本発明の組成物は好ましくは経口投与され、そしてこれ
はシロップ剤、錠剤及びカプセル剤の剤型として配合で
きる０組成物が錠剤の剤型をとる場合、？：、のような
固体組成物を処方するのに好適な任意の医薬担体％例え
ば、硫酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ブト中糠、米
、小麦粉及び白墨が使用できる０組成物はまた化合物を
含有する。

例えば、ゼラチン製の、摂取用カプセル剤の剤型。

あるいＬシロップ剤、溶液または懸濁液の剤型をとるこ
とができる。好適な液体医薬用担体にはエチルアルコー
ル、グリセリン、食塩水及び水が含まれ、これらに風味
剤または着色剤を添加してシロップ剤を製造してもよい
。

本発明の組成物はまた注射用滅菌液体神体と共に提供さ
れてもよい。

好ましくは、本発明の組成物は単位投与量剤型をしてい
るか、または患者が自分自身に１回分の投与量を投与で
きる何か他の剤型をしている。好適な投与量単位は５０
ｗＩｆから１２の各活性成分、例えば１００〜５００”
ｌＦを含有するであろう。このような投与量は１日当ｖ
１〜４回、よジ普通には１日当り２または３０投与され
る。

従って、本発明の別の観点において、動物に効果的な量
の式（Ｉｆ）で表わされる化合物また１ｔ−ｔの医薬と
して適当なエステルを効果的な量のゾロベネシツドまた
はその医薬として適当な壇と組合せて投与することを含
む人間ｔｆｃは人間以外の動物におけるウィルス感染の
治療方法が提供される。

以下、実施例により本発明を例示する。

実施例１ （Ａ）　　実験方法 １回分の１００１１Ｆ／ｋｙノＩＩＤＵ　　投与量を単
独で、あるい［１００ｓＦ／輪または２００１１Ｐ／ｋ
Ｆのプロペネシツドと組合せて、′Ｍルぎキシメチルセ
ルロース中の懸濁液として、各９３匹ずつの飢餓状態の
雌性Ｂｕｌｂ／ｃマウスに投与した。投薬後３０　、７
５　（または８５）及び１２０２０分目血し、血清を分
離し、−２０℃で保存した。

（Ｂ）　　生物学的分析 各マウスから採取し、７ＸＩ熱不活性化した各血清を”
１ｅｒｏ　　細胞単層中の単純庖疹１型ウイルスのＫ　
Ｏ８株を用いて斑抑制分析において力価測定した。抗ウ
ィルス活性はＢＶＤＵ　　に関する標準抑制投与量応答
曲線からの外挿により計算し、細胞培養物にて同一活性
を与えるＢＶＤＵ　　の等価濃度（μｆ　　／ｌｄ　と
して）で表わした。

ＨＰＬＯ分析 装　ｔ　　Ｗａｔｅｒｓ　Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｏ。

カラム　ＲＯＭＩ　ＯＯＯＨＲｅｖｅｒｓｅ　Ｐｈａｓ
ｅ　Ｒａｄｉｃａｌ溶　媒　溶媒（Ａ）　ｐＨ４，５の
０．０５Ｍ酢酸アンモニウム溶媒（Ｂ）８ＯＮメタノー
ル、１０％水及び１０％（Ａ１条　　件　　５０％（Ｂ
） 検出器 波長２５０ｍμ 溶媒 流　速　ｌ及び３ＷＩ！／分 マウス血清試料（各９０μ！　）を１６％トリクロル酢
酸水溶液（９０μ！　）で処理することにより全ての蛋
白質を沈積させ、試料を微倚遠心分離を用いて遠心分離
した。上溌部分を逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃカラムに（２０μり
注入することにより分析した。ゾロ４ネシツドの量は３
ｖｄ１分の溶媒派速全用いて決定したが、とのときプロ
ベネシツドは１１５分の滞留時間であった。しかしなが
ら、この流速はＢＶＤＵｔ−その体紺物から何ら分離さ
せなかったので、溶媒流速を１−７分に下けた。仁の条
件下で、ＢＶＤＵ体酎物は耐０．８分の滞留時間を、そ
してＢ　Ｖ　Ｄ　ｔ’は１１６分であツタ、　Ｂ　Ｖ　
Ｄ　Ｕ及ヒプロヘネシツドの量は各医薬の既知注入量と
比較することにより計算した。ＢＶＤＵ体謝物の量はｔ
ｌＤＵと同一の検出器応答と仮定して計算した０次いで
全ての計算値を外挿することにより各血清試料中に存在
する各成分の量をμＷ／ｍｅとして得た。

実験ｆＦＩ１１ マウスにｌ１ｌＤＵｅ投与し、血清を医薬投与波３０及
び８５分目に分析した。

かくして、血清中の抗ウィルス活性は全て（ＨＰＬＯに
Ｌ９決定されたところの）存在するＢＶＤＵに帰因する
とみてよく、体謝物紘何ら有意の抗ウィルス活性を有さ
ないようである。

実験例２ マウスにＢ　％’　Ｄ　ＵまたはＢ　Ｖ　Ｄ　ＬＴとプ
ロベネシッドの組合せを投与し、血清を医薬投与後３０
　、７５及び１２０２０分目ＰＬＯで分析した。

結論 投薬後１２０分目ではＢＶＤＵ及びプロベオ・ジッド−
の組合せのいずれかで処理した動物の血清において、Ｂ
ＶＤＵ単独で処理したものの血清におシするよりも高濃
度のＢＶＤＵが存在するが、生物学的に不活性な体謝物
の濃度社投薬後７５及び１２０分目Ｋｋいてｘ　００ｖ
／ｋｐＢＶＤＵ：　２００ｑ／ｋｐズロベネクツドの組
合せで処理した動物の血清において低かった。

動物の尿中にはＢＶＤＵのみか検出され体謝物は全く検
出されなかったので、１００η／）？　Ｂｖｎｕ：２０
０岬／ｋｆプロペネシツドの組合せで処理した碧物の血
清中の体謝物のより低い濃度は増加し念腎排泄ｔ−理由
にすることはできず、ＢＶＤＵからの体謝物の形成の抑
制に帰因するはずである。

実施例２ ラドの活性 １、　−ｒつＸ耳庖疹ウィルスモデル（参Ｊ文献、１（
、Ｊ　　、　　Ｐゑｅｊｄ　　　、　　　Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ、　　Ａｇ、　　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、。

２１．７４４（１９８２）。

このモデルは庖疹ウィルスで感染後治療したまたはしな
かったマウスの耳のウィルス応答及び炎症の比較に基ず
く。

方法 雌Ｂｕｌｂ／ｃマウスの左耳に、２０μｊのＢａｇｌｅ
最低必須培地に懸濁させた単純庖疹ウィルス１！ｌ！（
８０−１６株’）　１０’　ＰＦ［Ｔ　を皮内注［スル
ｊトにより感染させた。マウスは感染時から４日間毎日
３駒１１００Ｗ／ｋｙ／回（７）ＢＶＤＵまたはＢＶＤ
Ｕ及びプロベネシツドの１：２混合物（１００／２００
１１Ｆ／Ｉｃｆ１回）の経口投与により治療した。感染
後所定時に各ｆＦ３匹のマウスを殺し、左右両耳の井原
１ミクロメーターを用いて測定した０次いで、左の耳を
摘出し、各に３−のｇ１酸塩緩衝化食塩水に入れた。試
料を均質化し、超音波処理した。遠心分離後、上澄を取
り出し、直ちにＶｅｔｏ　　細胞中の斑分析において分
析した。

結果 ２種の実験、実験＾及びＢにおいて、ＢＶＤＯ／ゾロベ
ネシッド混合物で治療した感染マウスの耳にかいて、同
一投与量のＢＶＤＵのみを投与し友ものの耳におけるよ
り１４日８以降、より低いウィルス力価が見出された（
１！Ａ） 更に、ＢＶＤＵ／ゾロペネシッド混合物は井原において
著しい低下を持たらしたが、ＢＶＤＵ単独は全く効果が
なかった。混合物を用いると、感染後７．８及び９８目
（ｐｏ、ｏｌ）及び１１及び１２日８（ｐ　０．０５　
）に統計学的に有意の炎症の低下が観察された。

実施例３ 無毛マウス皮膚庖疹ウィルスモデル 無毛マウスに皮膚の乱切り法によ！ｌｌ庖疹ウィルスを
感染させると％　６日後に接種部位に小胞が現われる。

これらＬ速かに融合して、後部四分−を占める拡散性−
一性病変を形成し、終局的には上行性麻痺そして死に至
る。治療の効果は病変の進行に応じての得点法により評
価する。

方法 各群１０匹ずつの成熟無毛（ＨｒＨｒ）　　雌マウスを
エーテルで麻酔し１次いで、中心線のすぐ下の左後足の
つけ根に平行な部位を約１−の面積乱切りし、この部位
にウィルス含有溶液を１滴導入することにより庖疹ウィ
ルス１型（８０−１６株）で感染さセフ’ｔ。偽薬、Ｂ
ＶＤＵ（１０Ｑｓｙ／ｋｐ／回）またｄＢＶＤＵ及びプ
ロベネシツドの１：２混合物（１００／２００ｓＰ／ｋ
ｒ／回）ヲ、感染後２４時間目から開始して７日間毎日
１回経ロ投与した。

感染後４８目から、各マウスを毎日試験し感染の程度に
応じて採点した。

結果 ＢＶＤＵ単独で治療した鳴のに比べＢｖＤＵ／プロペネ
シツド混合物で治療したマウスにおいて工９遅い皮膚の
感染の進行が観察された（第１図）。

毛マウスに７日間毎日１回経ロ投与したＢＶＤＵ及びＢ
％’ＤＵ／プロペネシツド混合物の４日目（ａ）、　８
日目（ｂ）及び１１１日目ｅ）の効果を示すものである
。

特許庁４ｔ　　殿 １、事件の表示 クキ　願昭タフー第一’、：２１Ｆ？３３号２、金１の
名称 医薫組亀゛旬 ３、補正をする者 事件との関係　　比肩賢人

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　式（ＩＤ 口 ＨＨ （式中、ＸはＯＪ、　Ｂｒ、　　ＩまたはＨである）で
   表わされる化合物またはその医薬として適当なエステル
   及びプロペネシツドま次はその医薬として適当な塩を医
   薬として適当な担体また社賦形薬と共に含む医薬組成物
   。
2. （２）ＸがＢｒ　　である特許請求の範囲第（１）項記
   載の組成物。
3. （３）　　式叩で表わされる化合物ま念はそのエステル
   対プロベネシツドまた祉そのｉの重量比が２＝１から１
   ＝ｌＯである特許請求の範囲第（１）または（２）項に
   記載の組成物。
4. （４）　　単位投与量剤型をした特許請求の範囲ｆｆ１
   （１１〜（３）項のいずれか一つの項に記載の組成物。
5. （５）　　ウィルス感染の治療に使用するための特許請
   求の範囲第１１１〜（４）項のいずれか一つの項に記載
   の組成物、。