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KR940002658B1 - 고불화 유기 화합물의 유탁액 - Google Patents

고불화 유기 화합물의 유탁액 Download PDF

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KR940002658B1
KR940002658B1 KR1019890702519A KR890702519A KR940002658B1 KR 940002658 B1 KR940002658 B1 KR 940002658B1 KR 1019890702519 A KR1019890702519 A KR 1019890702519A KR 890702519 A KR890702519 A KR 890702519A KR 940002658 B1 KR940002658 B1 KR 940002658B1
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KR
South Korea
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emulsion
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fluorinated organic
organic compound
oil
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제이.카우프만 로버트
제이.리차드 토마스
Original Assignee
헤마겐/피에프씨
로버트 에프 쇼오
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
고불화 유기 화합물의 유탁액
[도면의 간단한 설명]
제1도는 본 발명의 개선된 유탁액을 구성하는 3성분, 즉 w/w% 오일/플루오로카본, w/w% 계면활성제/플루오로카본 및 부피% 플루오로 카본-함유 화합물에 대한 삼차원적 다이아그램이다. 제1도에 도시된 체적(volume) 및 그것을 규정하는 면(surfaces)이 본 발명의 개선된 유탁액을 설명하고 있다. 제1도에서 검은색원은 전술한 바람직한 유탁액의 필요요건 모두를 만족시키는 본 발명의 유탁액을 나타내는 것이다. 흰색원은 하나 또는 그 이상의 상기 필요요건을 만족시키지 못한 유탁액을 나타내는 것이다.
[발명의 상세한 설명]
[본 발명의 기술분야]
본 발명은 개선된 고불화 유기 화합물의 유탁액, 이것의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 살균 후, 그리고 혈청 존재하에서 모두 허용성있는 입자크기 분포를 지니고 있으며, 고용량에서 안전하고 총 교환 방법(total exchanges)에서 안정하며, 실온에서 우수한 저장 안정성을 지닌 플루오로 카본-함유 유탁액에 관한 것이다. 이러한 유탁액은 거의 표면 활성이 없으며 물에 거의 용해되지 않는 오일, 고불화 유기 화합물(highly fluorinated organic compounds) 및 계명활성제를 포함한다. 이러한 유탁액은 상기 세가지 성분의 상대적 양면에서 잘 정의된 상관 관계를 갖고 있는 것을 특징으로 한다. 상기 유탁액은 심장병, 발작 및 기타 혈관 장애의 치료에서 산소수송제, 인조혈액 또는 적혈구 대체제로서, 혈관 벌룬형성술과 암의 방사선과 화학치료에 대한 보조약으로서, 그리고 생물학적 이미지용(imaging)의 콘트라스트 시약으로서 사용되는 조성물에 특히 유용하다.
[본 발명의 배경]
퍼플루오로카본 화합물("PFC")와 같은 고불화 유기 화합물은 화학적으로 그리고 약학적으로 불활성이라고 알려져 있다. 그들은 또한 생물학적으로 그리고 화학적으로 상당량의 산소를 용해, 수송 및 운반하는 능력을 지닌다. 이러한 성질들로 인해 상기 화합물은 심장병, 발작 및 기타 혈관장애의 치료에서 산소 수송제, "인조혈액" 또는 적혈구 대체제으로서, 그리고 혈관 벌룬형성술 및 암의 방사선치료와 화학 치료에 대한 보조약으로서, 그리고 핵자기공명, 초음파, X-선 및 양전자 방출 단면촬영과 같은 각종의 생물학적 이미징 방법에 대한 콘트라스트 시약으로서 유효하다.
그러나, 순수한 플루오로카본 액체는 혈류에 주입될 수 없는데, 그 이유는 상기 액체가 소수성 특성을 지니고 있어 혈액내에 혼화성이 없기 때문이다. 결과적으로, 상기 액체가 소혈관으로 수송되면 심장 폐색 및 죽음을 초래할 수도 있다. 따라서, 정맥내 주사방식을 요구하는 의학적 용도에는, 상기의 고불화 유기 분자들을 생리학적으로 허용되는 유탁액 상태로 분산시켜야만한다. L.C. Clark, Jr, 등의 "정맥내 기체 수송을 위한 과불화 용매의 유탁액"(Fed, Proc., 34(6), pp 1468-77(1975) ; K. Yokoyama 드으이 "산소 운반제로서의 과불화 화학제 유탁액"(Artif. Organs (Cleve), 8(1), pp 34-40(1984) ; 미 합중국 특허 제4,110,474호 및 제4,187,252호를 참조하기 바란다.
상기 고불화 유기화합물의 유탁액을 생물학적 이미징을 위한 콘트라스트시약, "인조혈액", 적혈구대체제 또는 산소 수송제로서의 의약학적 유효성 요건에 부합하게 하려는 많은 시도가 있었으나, 바라는 바와 같은 성공을 거두지 못하였다. 이 사실은 종래의 플루오로카본-함유 유탁액중 어느 것도 바람직한 "인조혈액" 또는 산소 수송제의 필요요건 모두를 만족시키지 못하고 있다는 사실로 부터 알수 있다.
상기의 필요요건이란 다음과 같다 :
(1) 살균후 400㎚ 이하의 입자 크기 분포(PSD)
안정성 및 안정성과 관련되 중요한 변수는 유탁액의 PSD이다. 종래의 광범위한 연구 논문에 의하면, PSD＞400㎚이면 미세 순환계는 커다란 입자들을 여과하기 때문에 미세 순환 혈관계가 막히게 되고, 결국 일반 허혈현상을 유발하기 때문에 과도한 독성이 초래된다는 것이 입증되었다. 이러한 입자크기는 순환계로 부터의 제거율에 또한 영향을 주며, 순환계 내에 유지되지 않는 유탁액은 혈액 대용품으로써의 유효성이 없게 된다. 즉, 상기 유탁액은 사용전에 패혈증의 가능성을 제거하기 위해 반드시 최종적으로 살균하여야 하기 때문에, PSD＞400㎚(살균후)을 갖는 유탁액을 허용될 수 없다.
(2) 혈청 또는 이온 용액내에서 5일후 PS≤400㎚ 인것을 특징으로 하는 혈청 안정도
혈청 환경에 대한 안정성은 해당 유탁액 제제에 있어서 가장 중요한 요소중 하나이다. 혈청 안정성 또는 이온안정성이 부족하면 상기 입자는 생체내에서 성장되어 색전물(emboli)을 산출하여 모세 혈관을 막아 마비 및 죽음을 초래하는 색전증을 유발하게 된다. 죽음을 초래하는 색전물의 생성과 같은 입자의 성장효과 이외에도 생체내에서 입자가 성장하면, 이는 순환계로 부터 더욱 빠르게 제거되기 때문에 적혈구대체제 또는 산소수송제로서의 효능이 감소하게 된다. 따라서, PSD＞400㎚(혈청 또는 이온용액내에서 5일 후)을 나타내는 유탁액은 허용될 수 없다.
(3) 고용량에서의 생존
유탁액의 사용에 있어 주요한 제한 요소는 LD50또는 최대 안전용량이다. 관련 보사 당국은 LD50값의 몇분의 일값을 기초로 유탁액의 사용농도를 제한하고 있다. 최대허용 용량이 크며, 따라서 유효 용량이 더 높은 유탁액이 그 임상적 적용 범위가 더욱 광범위하므로 의약분야에서 더욱 광범위하게 통용될 수 있을 것이다. 허용성 유탁액은 쥐에 퍼플로오로카본성분(유탁액의 활성성분)의 LD50이 16㎖/㎏ 이상이어야 한다.
(4) 총교환에서의 생존
총교환 수혈법(total exchange transfusions)은 유탁액 안정성 및 효능에 및 관한 가장 엄격한 테스트법이다. 총교환 수혈법에서, 동물의 헤마토크릿트(hematocrit)를 중재가 불가능한 치사 준위, 즉 3% 또는 그 이하로 감소시킨다. 동시에 해당 유탁액을 동일부피 만큼 주입한다. 그후, 동물의 생리학적 기능, 생존성, 일반적외관 및 건강,그리고 정맥 지속성등을 모니터한다. 높은 생존을 나타내는 유탁액은 우수한 안정성 및 효능을 갖고 있다고 판단된다. 허용성 유탁액은 쥐의 총 교환, 수혈에서 70% 이상의 생존율을 나타내야 한다.
(5) 저장 안정성
유탁액의 상업적 유용성에 관한 중요한 기준은 저장 안정성이다. 4℃에서, 그리고 더욱 바람직하게는 25℃에서 수개월 동안 저장할 수 없는 유탁액은 현장(field)에서 유용성이 없다. 제조 및 검역, 선적 및 실제 사용사이에 상당한 시간이 지체됨으로 인해 상기 유탁액의 가용 수명(shelf life)이 너무 짧아질 수 있다.
상기와 같은 요건이외에도, "인조혈액" 또는 "적혈구대체제"로서 사용되는 플루오로카본-함유 유탁액은 사람의 체조직에 충분한 산소를 운반해야만 한다.
공지된 바와 같이, 혈액 산소는 일반적으로 폐에서 산소를 실어 체 조직에 산소를 공급하는 상당한 특이성을 지닌 단백질인 헤모그로빈에 의해 운반된다. 약 150mmHg의 산소 분압(pO2)를 갖는 대기 산소를 호흡하여 이 산소가 폐포에 존재하는 경우, 동맥혈의 pO2는 약 100mmHg(폐동맥 폐포, 기관지 순환 및 폐를 경유해 분로하는 동정맥의 기타제공원내에 존재하는 산소 가스를 포화하는 수증기 때문에)이다. 이같이 비교적 ㎖ PO2에서도 헤모글로빈의 산소에 대한 운반 부위 모두가 거의 완전히 포화된다(97%), 따라서, 동맥 혈장에 용해된 산소가 전체 혈액의 헤모글로빈과 평형을 이룰때, 상기 혈액 100㎖는 약 20㎖의 산소(20부피%)를 운반할 것이다.
체 조직으로 산소를 방출하는 모세혈관내로 산소-운반 혈액이 이동될때, 평균 40mmHg의 pO2를 나타내는 혈관주위 간극성 유체내에 존재하는 산소와 동적산소 평형을 이룬다. 순환계의 동맥측 및 정맥측 사이의 pO2레벨의 차이가 조작이 필요료하는 산소 요구치인 전체 혈액 100㎖ 당 약 5㎖의 산소(5부피%)를 운반 할 수 있도록 해준다.
실질적으로 산소를 결합하고 그후 방출하는 헤모글라빈과는 대조적으로 고불화 유기 화합물의 유탁액은 단순히 산소를 용해시킨다. 따라서, 플루오로화합물-함유 유탁액에 의해 운반되는 산소의 양은 하기와 같이 동맥 pO2및 pO2사이의 차이, 플루오로카본내의 산소의 용해도 및 유탁액에서의 플루오로 카본의 백분율(부피에 의한)에 따라 결정된다 :
O2의 운반율(부피%)=((동맥 pO2-정맥 pO2)/760)×(플루오로화합물내의 O2의 용해도)×(유탁액 내의 플루오로화합물 백분율(부피에 의한))
"인조혈액" 또는 적혈구대체제로서 사용하기 위해 플루오로 화합물-함유 유탁액은 적어도 전혈액에 의한 만큼의 산소양(5부피%)을 운반해야 한다. 임상치료 상황하에서 12시간까지는 사용되는 100% O2호흡용 혼합물에서, 이 유탁액은 적어도 약 20부피%의 플루오로 화합물을 함유해야 한다. 예를 들명(상기 식을 사용하여) : 바람직한 O2운반율=5%(부피)
동맥 pO2=600mmHg(100% O2)*
정맥 pO2=40mmHg
플루오로화합물내의 O2용해도=33%(부피%)**
필요한 플루오로카본의 백분율(부피)=X
Figure kpo00001
(* : 100% O2서 건강한 20세의 대동맥 pO2의 근사치로 가정함)
(* * : 37℃에서, 대부분의 퍼플루오로카본-함유 화합물은 유사한 Bunsen 산소 용해도 계수를 갖는다. 상기 화합물의 용해도 계수는 약 0.32 내지 0.35이며, 이는 상기 화합물들내의 O2의 용해도가 약 32 내지 35%(부피)임을 의미하는 것이다.)
병원 설비에서 12시간 이상동안 내용성을 지닌 40 내지 80%의 O2호흡용 혼합물에서, 상기 유탁액은 약 25내지 약 60부피%, 가장 바람직하게는 약 30 내지 55부피%의 플루오로카본을 함유해야만 한다.
전술한 설명으로부터 비교적 높은량의 PFC를 함유하지 않고는, 퍼플루오로카본 유탁액이 전체혈액으로 부터 얻을 수 있는 산소의 양을 운반할 수 없다는 것을 명백히 알수 있다. PFC 함량(부피%)이 낮은 유탁액이 가지고 있는 산소 수송상의 결점은 퍼플루오로카본 유탁액의 의약학적 용도에서 상당히 중요한 또다른 두가지 결점 요소를 갖게된다. 그 하나는 투여된 유체의 단위 부피당 높은 산소 운반율을 필요로 한다는 것이다. 특히 심장 또는 신장에 이상이 예견되는 환자에게 운반할 수 있는 유체의 부피에는 한정이 있다. 저함량(부피%)의 PFC 유탁액이 안고있는 두번째 결점은 고용량의 수혈에서, 환자의 이온요구치 및 종양요구치를 유지하는데 필요로되는 기타 용액과 주입되는 유탁액을 혼합할 필요가 있다는 점이다. 따라서, 염 및 적절한 혈장익스펜더를 함유하고 있는 "어넥스(annex)" 용액으로 저함량(부피%)의 PFC 유탁액을 희석하게 되며, 이로인해 이들 제제의 이미 낮은 산소능이 또한 희석되게 된다.
종래 플루오로카본-함유 유탁액이 안고있는 결점에 대해서는 "인조 혈액"으로서 임상학적 테스팅 단계에 있는 유일한 플루오로카본 유탁액인 "Fluosol DA 20%"을 예로 설명할 수 있다. 이것은 두 종류의 계면 활성제(난황 포스포리피드 및 Pluronic F-68) 혼합물중의 두 종류의 플루오로카본(퍼플루오로데칼린 및 퍼플루오로트리프로필아민)의 약 10%(부피) 유탁액이다. 이것은 액체상태에서 안정하지 않아 동결된 상태로 저장되어야만 한다(상술된 Yokoyama 등의 문헌 참조). 더욱이, 상기 유탁액을 안정화 시키기 위해 상기 유탁액에 필수적으로 존재하는 퍼플루오로트리프로필아민은 간 및 기타 체조직내에서의 그 반감기가 바람직한 기간 보다 훨씬 더 길기 때문에, 사실상 유탁액의 의약적 유용성(인조 혈액 또는 산소 수송제로서)를 감소시킨다(상기한 K. Yokoyama 등의 문헌 참조). 최종적으로, 이러한 유탁액은 단지 약 10부피%의 플루오로카본만을 함유하고 있기 때문에, 그의 산소 수송 능력이 낮아 …100% 흡입 산소에서 약 2.4% O2… 목적하는 바보다 "인조 혈액"으로서 치료학적으로 유효성이 적다("Fluosol-DA As A Red Cell Subsitute In Acute Anemia", N.E. Jour, Med, 314, pp 1653-66(986)참조). 이것은 건강한 생리적 기능을 유지하기 위해 수송도어야만하는 5%의 산소 보다 실질적으로 더욱 적은 산소를 공급하게 된다.
Jeppsson 등이 1977년 4. 28~29일에 스웨덴 허딘지에서 개최된 의약 및 생물학분야에서의 퍼플루오로케미칼에 관한 연구에 대한 HS 심포지움에서 "플루오로케미칼 유탁액의 입자크기"라는 제하(Karolinska Insitute Research Center, Proceedings, Norakova, et al., ed., pp 108-113(1978))에 제시한 3종류의 플루오로카본 유탁액들은 상술한 결점을 가지고 있는 대표적인 것들이다. 이 유탁액들은 약 15부피%의 플루오로카본을 함유하고 있는데, 이 양은 너무적어 "인조혈액" 또는 적혈구대체제"로서 사용할 수 없으며 사실상 Jeppsson도 이와 같은 용도로 사용할 수 있다고는 전혀 언급하지 않고 있다.
상술한 종래의 플루오로카본-함유 유탁액이 안고 있는 문제점을 극복하기 위한 하나의 시도가 Shaw-Clark의 유럽 특허 출원 제231,091호에서 논의되었다. 이 출원의 유탁액은 살균후 및 실온에서 양호한 안정성을 갖으며, 고함량의 플루오로카본을 갖고 있는 것을 특징으로 한다. 이 유탁액은 거의 표면 활성이 없으며 물에 거의 용해되지 않는 오일, 계면 활성제 및 고 불화 유기 화합물을 포함한다. 종래 유탁액에 비해 상당히 개선되었다고는 하나, Shaw-Clark 현탁액들은 "인조혈액", 산소 수송제, 또는 생물학적 이미징용의 코트라스트 시약으로서 사용하는데 바람직한 상기의 필수요건 모두를 만족시키지 못하는 요소를 포함하고 있다.
Jeppsson(상술함)은 또한 오일, 계면 활성제 및 플루오로카본-함유-유탁액에 관해 기술하고 있다. 상기의 Jeppsson 문헌과 유럽 특허출원 제22,152호 및 제220,153호를 참조하기 바란다. Jeppsson은 또한 그 유탁액이 "인조혈액", 산소 수송제 또는 생물학적 이미징을 위한 콘트라스트 시약용으로서 요구하는 고농도의 퍼플루오로카본을 함유하고 있다고는 언급하지 않았다. 또한, Jeppsson은 그의 유탁액이 상기와 같은 용도로 사용하기에 바람직한 유탁액의 다른 필요요건을 만족하고 있다는 사실도 제시하지 못하고 있다. 사실상, Jeppsson 유탁액은상술한 바람직한 유탁액의 상기 필수요건 모두를 만족시키지는 못한다.
[본 발명의 개요]
본 발명은 상기에서 언급된 문제점을 해결했다. 즉, 본 발명의 유탁액은 상술한 바람직한 유탁액의 모든 필요요건을 만족하는 구불화 유기 화합물로 구성된 최초의 유탁액이다.
본 발명의 유탁액은 다음을 특징으로 한다 :
(1) 살균후 입자 크기 분포가 약 400㎚ 이하, 바람직하게는 약 300㎚ 이하이다 ;
(2) 혈청 또는 이온용액중에서 5일 경과후 400㎚ 이하(바람직하게는 300㎚ 이하)의 입자 크기 분포를 갖는것을 특징으로 하는 혈청 안정성을 갖는다.
(3) 쥐에서 유탁액의 플루오로 카본 성분에 대한 LD50은 16㎖/㎏ 이상이다.
(4) 쥐에서 총교환시험에 대한 생존율이 70% 이상이다.
(5) 4℃(바람직하게는 25℃)에서 수개월이상의 저장 안정성을 갖는다.
본 발명의 개선된 유탁액은 적어도 하나의 고불화 유기 화합물 ; 거의 표면활성이 없으며 물에 거의 용해 되지 않는 오일 ; 몇 계면 활성제를 포함한다. 더욱 중요하게는, 본 발명의 유탁액은 상기 세가지 성분의 상대적 함량에서 특이하고 잘 정의된 상관관계를 갖고 있는 것을 특징으로 한다. 플루오로카본 성분은 약 10 내지 약 60부피%로 유탁액내에 존재한다. 계면 활성제 및 오일의 함량은 플루오로카본의 부피%에 따라 결정되며, 제1도에 도시된 체적 및 그 체적을 나타내는 면들로 정의된다.
본 발명은 또한 상기 개선된 유탁액들을 제조하는 방법 및 산소 수송제, "인조혈액" 또는 적혈구대체제 및 생물학적 이미징용 콘트라스트 시약으로서, 그리고 당 기술분야에서 공지된 기타 의약 조성물 및 의약적 응용분야에서 상기 유탁액을 사용하는 방법 및 상기 조성물에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 유탁액은 적어도 일종의 고불화 유기 화합물 ; 표면 활성이 거의 없으며 물에 거의 용해되지 않는 오일 ; 및 계면 활성제를 포함한다.
본 발명의 유탁액은 실온에서 장시간, 적어도 수개월 동안 안정하다. 본 유탁액은 식염수, 티로드 용액, 락트산염 Ringer 용액, 혈청 및 혈청 제품과 같은 각종의 생리학적 첨가물(이것으로 한정되는 것은 아님)과 교반 및 혼합시 안정하다. 이것은 저장과정중에 거의 상분리가 없으며 입자 크기 또는 소적구 분포에 있어서 거의 변화가 없다. 더욱이, 이것들은 간 또는 기타 조직으로부터 허용가능할 정도로 빠른 배출시간을 나타내는 고불화 유기 화합물의 사용을 가능하게 한다. 또한 이것들은 플루오로카본을 고농도로 사용할 수 있게 함으로써 치료학적으로 유효한 혈액 대용품, 산소 수송제 및 생물학적 이미징용 콘트라스트 시약으로서 사용하는데 필요한 높은 산소 수송능을 지닌 유탁액을 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 유탁액은 안정성을 갖고 있기 때문에, 15분동안 121℃의 통상적인 실험실 오오토클레이브 내에서 살균시킨후 일지라도 상기 유탁액을 상술한 특성을 유지한다.
본 발명의 유탁액 및 방법에 유용한 고불화 유기 화합물중에는 산소 수송제, "인조혈액" 또는 적혈구대체제 및 생물학적 이미징용 콘트라스트 시약으로서 유용한 것으로 이미 언급된 것들이 해당된다. 즉, 퍼플루오로카본류, 예를들면 퍼플루오로데칼린, 퍼를루오로인단, 퍼를루오로트리메틸 비시클로[3,3,1]-노난, 퍼플루오로메틸아다만탄, 퍼플루오로디메틸 아다만탄 및 퍼플루오로-2,2,4,4-테트라메틸 펜탄 ; 9~12C 퍼플루오로 아민류, 예를 들면 퍼플루오로 트리프로필아민, 퍼플루오로트리 부틸아민, 퍼플루오로-1-아자트리시클릭 아민 ; 브로모-또는 요오드-치환된 플루오로 카본류 ; 및 F-4-메틸옥타아이드로퀴놀리디진 및 퍼플루오로에테르류 등을 들 수 있다. 이러한 화합물들은 예를들면 미합중국 특허 제3,962,439호, 제3,493,581호, 제4,110,474호, 제4,186,253호, 제4,187,252호, 제4,252,827호, 제4,423,077호, 제4,443,480호, 제4,534,978호 및 제4,542,147호, 유럽 특허출원 제80710호 및 제158,996호, 영국 특허 명세서 제1,549,038호 및 독일공개 제2,650,586호에 기술되어 있다.
물론 상기 고불화 유기화합물의 혼합물도 본 발명의 유탁액 및 방법에 또한 유용하다.
바람직한 본 발명의 유탁액은 일종 또는 그 이상의 퍼플루오로카본, 더욱 바람직하게는 퍼를루오로데칼린, 퍼플루오로메틸아다만탄, 퍼플루오로디메틸아다만탄, 퍼플루오로옥틸브로마이드, 퍼플루오로-4-메틸옥타하이드로퀴놀리디진, 퍼플루오로-N-메틸데카아히드로 퀴놀린, F-메틸-1-옥사-데칼린, 퍼플루오로-비시클로[5,3,0]-데칸, 퍼플루오로옥타아이드로 퀴놀리디진, 퍼플루로오-5,6-디하이드로-5-데센 및 퍼플루오로-4,5-디하이드로-4-옥텐으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 퍼플루오로카본을 포함한다. 가장 바람직한 퍼플루오로카본은 퍼플루오로데칼린 또는 퍼플루오로옥틸브로마이드이다. 생물학적 이미징용의 콘트라스트 시약으로 사용하는데 있어서, 본 발명에 의한 바람직한 고불화 유기 화합물은 퍼플루오로옥틸브로마이드이다.
고불화 유기 화합물 또는 상기 화합물들의 혼합물은 유탁액의 약 10 내지 약 60부피%를 구성할 수 있으며, 본 발명의 바람직한 유탁액은 적어도 약 20 내지 약 60부피% 농도의 고불와 유기 화합물을 사용한다. 더욱 바람직하게는 본 발명의 유탁액은 약 30 내지 약 55부피%의 플루오로카본을 포함한다. 가장 바람직하게는 상기 유탁액은 40부피%를 포함한다.
본 발명의 유탁액 및 방법에 유용한 거의 표면 활성이 없으며, 물에 대한 용해성이 거의 없는 오일로는, 지방산 및 모노히드록시 알콜로 구성된 모노에스테르, 긴 사슬의 에테르, 디클리세라이드, 실리콘 오일 및 니트릴과 같은 액체지방산 오일, 탄화수소 및 왁스등을 들수 있다. 예를들면, 팔미토일올리에이트, 옥틸 니트릴, 도데실 니트릴, 대두 오일, 사플라워 오일, 핵사데칸, C12-C18탄소사슬을 지닌 디글리세라이드, 및 미네랄 오일등을 들수 있다. 본 발명의 유탁액 및 방법에 있어서, 플루오로-함유 성분과 함께 상기 오일들은 단독 또는 각종의 조합물 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 유탁액이 의약적 용도로 사용될 때, 오일 또는 오일 조합물은 물론 생리학적으로 허용성이 있어야만 한다. 예를들면 본 발명의 유탁액이 "인조혈액", 산소수송제 또는 콘트라스 시약같은 치료학적 용도로 사용될때, 대두오일 및 사플라워 오일과 같은 생리학적 허용성 액체 지방산 오일을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 유탁액에 유용한 계면활성제로는, 공지된 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양쪽이온성 계면 활성제를 들수 있다. 예를 들면 알킬 또는 아릴설페이트, 설포네이트, 카르복실레이트 또는 포스페이트와 같은 음이온성 계면활성제, 모노-, 디-, 트리- 및 테트라알킬 또는 아릴 암모늄염과 같은 양이온성 계면활성제, 알킬 또는 아릴 화합물과 같은 비이온성 계면활성제(이것의 친수성 부는 폴리옥시에틸렌 사슬, 슈가분자, 폴리알콜 유도체 또는 상기 음이온성 또는 양이온성그룹의 조합체인 기타 친수성기로 구성되며, 이것의 소수성 부는 폴리이소부틸렌 또는 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 기타중합체로 구성되어 있다)를 들수 있다. 또한, 이러한 계면활성제의 조합물을 본 발명의 유탁액에 사용할 수 있다. 또한, 계면활성제는 아니지만 조합시 계면활성제로서 작용하는 일종이상의 화합물들의 혼합물도 또한 본 발명의 유탁액중에 계면활성제 성분으로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 유탁액을 "인조혈액", 산소 수송제 또는 콘트라스트 시약으로서 치료학적으로 사용할때, 계면 활성제 또는 이것들의 조합물도 또는 생리학적으로 허용성이 있어야만 한다. 예를들면, 상기와 같은 용도를 위해서는 비온성 또는 양쪽성의 계면 활성제가 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 유탁액에 사용되는 계면 활성제는 일종 또는 그 이상의 하기 성분들이다 : 계란 및 대두 포스파티드, 레시틴, 및 "Pluronic", 특히 "Pluronic F-68"의 상표명으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 옥사이드인 BASF Wyandotte 제제류가 있다. 물론, 기타 폴리에틸렌 옥사이드를 주성분으로 하는 계면 활성제를 사용할 수 있지만, 이들은 시판 경로를 토애 용이하게 입수할 수 있다.
고불화 유기 화합물, 오일 및 계면 활성제 이외에, 본 발명의 유탁액은 물을 함유하며, 또한 "인조혈액" 또는 적혈구대체제, 산소 수송제 또는 생물학적 이미지용 콘트라스트 시약에 통상 사용되는 기타 성분을 포함 또는 이들과 혼합할 수 있다. 이러한 것의 예로서 등장성 시약, 삼투압 조절시약, 혈청 중량제(serum extending agents) 및 산화방지제 등을 들 수 있다. 예를들면, 생리학적으로 허용되는 오스모몰농도의 용액을 얻기 위해 상기 유탁액을 제조하는 과정중에 삼투압 조절제로서 글리세롤을 혼입시킬 수도 있다. 전체 혈액에 대해 등장성을 얻는데 적합한 함량은 당해기술 분야에 숙련된 자들에게 자명한 것이다. 또한 제조 및 가열 살균후 상기의 유탁액은 유탁액의 입자 크기 및 안정도에 역효과를 주지 않으면서 0.9%의 식염수, 락트산염화 Ringer 용액, 혈청 및 혈청 제품과 함께 혼합될 수 있다. 기타 보조약이 또한 본 발명의 유탁액에 사용될 수 있다. 이러한 시약으로는 덱스트란, HES 및 산하방지제와 같은 증량제를 그 예로서 들 수 있다.
본 발명의 유탁액은 플루오로카본, 오일 및 계면활성제 성분의 상대적 함량면에서 잘 정의된 상관관계를 지닌 것을 그 특징으로 한다. 이러한 특수한 상관관계 또는 내부간 의존성은 제1도에 잘 설명되어 있다.
제1도에 있어서, 본 발명의 유탁액은 w/w% 오일/플루오로카본, w/w% 계면활성제/플루오로카본 및 부피% 플루오로카본의 3-차원적 플롯상에서 체적으로 정의되어 있다. 이 체적내에 해당하는 유탁액 또는 이것을 나타내고 있는 면상의 유탁액이 본 발명의 범위내에 속한다. 상술한 체적 및 이러한 면밖에 해당하는 유탁액은 본 발명의 일부를 구성하지 않는다.
제1도를 사용하여, 당분야의 전문가들은 본 발명의 유탁액을 제조하기 위해 특정 부피%의 플루오로카본에서 유용한 계면활성제의 범위 및 오일의 범위를 용이하게 선택할 수 있다. 더욱 바람직하게 당해 기술분야의 전문가는 본 발명의 유탁액을 제조하는데 사용하기 위해, 상기 정의된 범위내에서 특정 오일 및 계면 활성재의 사용량을 선택할 수 있다.
비록 제1도가 퍼플루오로데칼린, 난황 레시틴 및 사플라워 오일(safflower oil)로 만들어진 유탁액을 기초로 작성된 것이지만, 전술된 바 있는 플루오로카본, 오일 및 계면활성제로 이루어진 다른 조합물도 성분간의 의존성면에서는 유사하다고 사료된다. 그러나, 이러한 다른 유탁액을 구성하는 성분들간의 실질적인 상관 관계는 상기와는 약간 상이한 체적 및 면 관계로 정의될 수 있음은 이해할 수 있을 것이다. 본 출원의 개시사항 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 별도의 실험없이도 본 출원의 개시사항을 기초로 본 발명의 유탁액의 성분들간의 관계를 나타내는 정확한 체적 및 면을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 유탁액에 있어서, 플루오로카본은 퍼플루오로데칼린이고, 계면활성제는 난황 레시틴이며, 오일은 사플라워 오일이다. 본 발명의 가장 바람직한 유탁액에서, 퍼플루오로데칼린은 약 40부피%로 존재하고, 레시틴은 약 2.3w/w%의 레시틴/PFD로 존재하고, 사플라워 오일은 약 2.6w/w% 오일/PFD로 존재한다.
본 발명의 유탁액은 상기 세가지 성분과 물을 임의의 순서로 혼합하여 제조할 수 있다. 그러나 본 발명자들은 먼저 오일을 계면활성제의 물분산액과 함께 혼합하는 것을 바람직하다고 믿고 있다. 그후 플루오로카본을 첨가함으로써 최종 유탁액을 제조했다.
본 발명의 유탁액 성분들의 혼합 및 유탁화는 상업적으로 사용되는 임의의 기계적 균질기중 어느 하나를 이용해 실시될 수 있으며, 초음파 균질기와 같은 고가장비의 사용을 필요로 하지 않지만, 이러한 장비는 실험실 규모의 제조에 사용할 수도 있다. 유탁화되는 물질의 점도를 감소시키기 위한 온도, 바람직하게는 약 45°내지 55°의 온도를 사용하고, 계면활성제 및 지방오일의 분해를 막기 위해 불활성 대기를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 완전한 이해를 돕기 위해 하기에 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 전술된 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예]
[방법]
[레시틴 수성 분산액의 제조]
분말화 및 정제된 난황 레시틴을 Kabi Vitrum으로부터 입수하여 WaringTMBlender를 사용하여 불활성 대기(N2)하에서 고속으로 2분동안 무균의 H2O중에 분산시킨다. 혼합된 물질을 불활성 대기하에서 저장기로 이송하여, MicrofluidizerTMModel 110 균질화 장치로 주입된다. 이 물질을 펌프 피스톤을 구동시키기 위해 60psig 공기 압력을 사용하여 총 5분동안 350㎖/분의 유속으로 균질기를 통해 순환시킨다. 온도를 계속 25℃ 이하로 유지시킨다. 이러한 방법으로 약 750g의 일정량을 10 내지 27% 범위의 농도로 제조한다. 이렇게 분산된 레시틴을 불활성 대기하에서 수취하고 4℃에서 보관한다. 제조된 모든 레시틴 분산액은 이를 제조후 1주일 이내에 사용한다.
[유타액의 제조]
유탁기의 저장기에 적정량의 상술된 레시틴 분산액, 멸균수 및 글리세롤을 먼저 투입시킨다. 그후 유탁기를 가동시키고, 상기 오일을 균질기의 주입구내로 직접 10-30㎖/분의 유속으로 주사기 펌프를 통해 첨가한다. 퍼플루오로카본을 상기 동일 주입구내로 상기와 동일한 유속으로 주사기 펌프를 통해 첨가한다. 온도는 45-48℃로 유지시키고, 0.29M NaHCO3또는 다른 염기를 조절상태로 첨가함으로써 7.5-8.5의 pH를 유지시킨다. 250㎖ 배치의 경우, 상기 물질을 10분동안 300-350㎖/분의 유속으로 상기 균질기를 통해 순환시킨다. 배치크기가 크면 클수록 비례적으로 평균 체류 시간을 더 길게 한다(예를들면 500㎖ 배치의 경우, 20분의 체류 시간이 사용된다).
[분석]
[입자크기 분포 분석(PSD)]
Brookhaven BI-90 입자 분립기(sizer)상에서 공지된 작동 순서에 따라 샘플을 분석한다. 모든 샘플은 분석하기 바로 직전에 등장성 글리세롤 용액으로 제조하였다.
[혈청 안정도(PSD)]
락트산염화 Ringer 용액 및 25%의 사람의 혈청 알부민(HSA)의 4 : 1 혼합물을 인산염 완충용액을 사용해 pH 7.2로 완충시키고, 이 혼합물로 샘플을 1 : 1로 희석한다. 샘플을 입자크기 분포 분석전에 120시간동안 37℃에서 항온처리한다.
[총 교환]
헤마토크릿트가 약 3%가 될때까지, Goodin 등이 "A Method For Evaluation of Blood Substitutes In The Conscious Animal", Am. Jour. Physiol, 245, H519-523(1983)에 제시한 바에 따라 이중캐놀레이션시킨 쥐(경정맥/경동맥)에 등부피적으로 교환을 실시했다. 초기 PiO20.8을 4일에 걸쳐 매일 0.1의 증분으로 감소시키고, 그후 이 동물을 대기 공기중에 꺼내놓는다. 14일째의 생존한 동물의 수를 샌다.
[LD50분석]
테스트 유탁액(스템 유탁액(40부피%의 PFC) 및 어넥스(16㎖/㎏의 플루오로카본 성분에 상당)으로 구성된 4 : 1 혼합물을 50㎖/㎏)을 에테르로 가볍게 마취시킨 10마리의 Sprague-Dawly 쥐(140~200g)의 꼬리 정맥을 통해 1㎖/㎏의 비율로 주사한다. 주사후, 상기 동물을 케이지에 옮겨 사료 및 임의량의 물을 공급한다. 14일후, 생존율을 계산한다. 다른 부피%의 PFC를 함유한 테스트 유탁액들을 16㎖/㎏의 플루오로카본 성분에 해당하도록 유사하게 제조했다.
[저장 안정도]
테스트 유탁액을 적어도 3달동안 4℃ 또는 25℃의 질소대기하에서 100㎖의 마개가 있는 혈청 병중에 저장한다. 저장후, 상기 샘플에 대해 입자크기 분포(레이저광 분산), pH, 및 가시적 특성(색상, 크리이밍등)을 테스트한다.
[특정유탁액]
47개의 상이한 유탁액들을 상기 방법 부분에서 제시된 방법에 의해 2개씩 제조한다. 각 유탁액은 퍼플루오로데칼린, 사플라워 오일 및 난황 레시틴을 함유하고 있다. 이러한 유탁액을 구성하는 성분들의 실질적인 농도가 표(I)에 수록되어 있다. 그후 유탁액을 상술한 바와 같이 분석한다. 이 결과들을 표(II)에 수록하고 제1도에 플롯화하였다. 흰색원은 상술한 하나 또는 그 이상의 필요요건을 만족시키지 못하는 것이고, 검색원은 모든 필요조건을 만족시키는 것이다.
[표 1a]
Figure kpo00002
[표 1b]
Figure kpo00003
[표 2a]
Figure kpo00004
[표 2b]
Figure kpo00005
* 모든 유탁액(1-47)은 입자 크기 분포 분석 및 육안 조사에 의해 측정한 결과 실온에서 3달 이상의 저장 안정성을 나타내었다.
본 발명은 상기에서 많은 구체예를 통해 설명되었으나, 본 발명의 범위내에 또 다른 구체예의 실시가 가능하다. 따라서, 본 발명의 범위는 이러한 구체예에 의해 제한되는 것보다는 특허 청구의 범위에 의해 한정된다.

Claims (16)

  1. 고불화 유기 화합물, 표면 활성이 거의 없으며 물에 거의 용해되지 않는 오일, 및 계면활성제를 포함하는 유탁액에 있어서, (i) 상기 고불화 유기 화합물은 약 20 내지 60부피%양으로 존재하며, (ii) 상기 계면활성제와 오일의 함량은 상기 고불화 유기 화합물의 부피%에 따라 결정되고, 제1도에 도시된 체적 및 이 체적을 나타내는 면으로 표시되는 범이내이며, ㉠ 살균후의 입자크기 분포가 400㎚ 이하이고, ㉡ 입자크기 분포로 표시되는 혈청 안정성은 혈청 또는 이온용액중에서 5일 경과후 400㎚ 이하이며, ㉢ 쥐에서 상기 유탁액중의 고불화 유기 화합물의 LD50은 16㎖/㎏ 이상이며, ㉣ 쥐에서 총 교환 수혈시 생존율이 70% 이상이며, ㉤ 4℃에서의 저장 안정성은 수개월 이상인 유탁액을 제조하는데 유효한 양인 것을 특징으로 하는 생리학적 허용성 유탁액.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고불화 유기 화합물이 30 내지 55부피%의 양으로 존재하는 유탁액.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고불화 유기 화합물이 약 40부피%로 존재하는 유탁액.
  4. 제1항,제2항 및 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 고불화 유기 화합물은 퍼플루오로데칼린 및 퍼플루오로 옥틸 브로마이드로 구성된 군으로 부터 선택된 것인 유탁액.
  5. 제1항에 있어서, 상기 오일이 생리학적 허용성 오일인 유탁액.
  6. 제5항에 있어서, 상기 오일이 사플라워 오일 및 대두오일로 구성된 군으로부터 선택된 것인 유탁액.
  7. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 생리학적 허용성 계면활성제인 유탁액.
  8. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 난황 레시틴인 유탁액.
  9. 제1항에 있어서, 등장제, 삼투압, 조절제, 혈청 증량제 및 산화방지제로 구성된 군으로 부터 선택되는 일종 이상의 화합물을 추가로 포함하는 유탁액.
  10. 제1항에 의한 유탁액이 인체내에서 산소 수송 및 운반을 위해 치료학적으로 유효한 양으로 포함되어 있는 적혈구 대체제.
  11. 제1항에 의한 유탁액이 핵자기 공명, X-선, 초음파 및 양전자 방출 단면촬영으로 구성된 군으로 부터 선택된 방식에 의한 이미징을 위해 임상학적으로 유효한 양으로 포함되어 있는 생물학적 이미지용 콘트라스트 시약.
  12. 제1항에 의한 유탁액이 치료에 효과적인 양으로 포함되어 있는 암방사선 치료 및 화합요법 치료를 증진시키기 위한 조성물.
  13. 제1항에 의한 유탁액이 치료에 효과적인 양으로 포함되어 있는 관상벌룬 혈관형성술의 부작용을 극소화하기 위한 조성물.
  14. 제1항에 의한 유탁액이 기관들을 ㅈ조좁조보존하는데 효과적인 양으로 포함되어 있는 기간보존용 조성물.
  15. 제1항에 의한 유탁액이 심장병, 발작 및 혈관폐쇄를 치료하는데 효과적인 양으로 포함되어 있는 상기 질환 치료용 조성물.
  16. 고불화 유기 화합물, 표면 활성이 거의 없으며 물에 거의 용해되지 않는 오일, 및 계면활성제를 포함하는 유탁액에 있어서. (i) 상기 고불화 유기 화합물은 약 20 내지 60부피%의 양으로 존재하며, (ii) 상기 계면활성제와 오일의 함량은 상기 고불화 유기 화합물의 부피%에 따라 결정되고, 제1도에 도시된 체적 및 이 체적을 나타내는 면으로 표시되는 범위내이며, ㉠ 멸균후의 입자크기 분포가 300㎚ 이하이고, ㉡ 입자크기 분포로 표시되는 혈청 안정성은 혈청 또는 이온용액중에서 5일 경과후 300㎚ 이하이며, ㉢ 쥐에서 상기 유탁액중의 고불화 유기 화합물의 LD50은 16㎖/㎏ 이상이며, ㉣ 쥐에서 총 교환 수혈시 생존율이 70% 이상이며, ㉤ 25℃에서의 저장 안정성은 수개월 이상인 유탁액을 제조하는데 유효한 양인 것을 특징으로 하는 생리학적 허용성 유탁액.
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