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KR930016393A - 비아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

비아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Publication number
KR930016393A
KR930016393A KR1019930000796A KR930000796A KR930016393A KR 930016393 A KR930016393 A KR 930016393A KR 1019930000796 A KR1019930000796 A KR 1019930000796A KR 930000796 A KR930000796 A KR 930000796A KR 930016393 A KR930016393 A KR 930016393A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lower alkyl
compound
aryl
pharmaceutically acceptable
amino
Prior art date
Application number
KR1019930000796A
Other languages
English (en)
Inventor
샌더 개리
Original Assignee
베르너 발데그
시바-가이기 에이지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베르너 발데그, 시바-가이기 에이지 filed Critical 베르너 발데그
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 비아릴 치환된 4-아미노-부티르산 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 중간체 제조방법, 및 중성 엔도펩티다제 억제에 대한 반응으로 야기되는 장해 치료를 요하는 포유동물에게 상기 화합물을 투여함으로써 장해를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, COX 및 COX'는 독립적으로 카복실 또는 약제학적으로 혀용되는 에스테르 또는 아미드 형태로 유도체화된 카복실을 나타내고, R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 비아릴-저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 아릴옥시, N-저급 알킬아미노, N, N-디-저급 알킬아미노, N-아릴-저급 알킬아미노, N, N-디-아릴-저급 알킬아미노, N-아릴아미노, N, N-디아릴아미노, 저급 알카노일아미노, 아릴-저급 알카노일아미노 또는 아로일아미노를 나타내며, R2는 수소, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아릴-저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬티오-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴-저급 알킬티오-저급 알킬 또는 아릴-저급 알콕시-저급 알킬을 나타내고, 비아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴로 치환된 폐닐을 나타내며, A는 직접 결합, 저급 알킬렌, 페닐렌 또는 사이클로헥실렌을 나타내고, m은 0 또는 1 이며, 단, A가 직접 결합인 경우 m은 1을 나타낸다.

Description

비아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (26)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    (Ⅰ)
    상기 식에서, COX 및 COX´는 독립적으로 카복실 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 아미드 형태로 유도체화된 카복실을 나타내고, R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 비아릴-저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 아릴옥시, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-아릴-저급 알킬아미노, N,N-디-아릴-저급 알킬아미노, N-아릴아미노, N,N-디아릴아미노, 저급 알카노일아미노, 아릴-저급 알카노일아미노 또는 아로일아미노를 나타내며, R2는 수소, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아릴-저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬티오-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴-저급 알킬티오-저급 알킬 또는 아릴-저급 알콕시-저급 알킬을 나타내고, 비아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴로 치환된 페닐을 나타내며, A는 직접 결합, 저급 알킬렌, 페닐렌 또는 사이클로헥실렌을 나타내고, m은 0 또는 1이며, 단, A가 직접 결합인 경우 m은 1을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    (Ⅰa)
    상기 식에서, COOR 및 COOR´는 독립적으로 카복실 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르 형태로 유도체화된 카복실을 나타내고, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, N-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알콕시, 아릴옥시, N-아릴아미노 또는 아로일아미도(여기서, 아릴은 각각의 경우 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아실옥시 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환된 페닐을 나타내거나, 저급 알킬로 임의 치환된 티에닐 또는 푸라닐을 나타낸다)를 나타내며, R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬(여기서, 아릴은 상기 R1에 대해 정의한 바와 같다)을 나타내고, R3는 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 아실옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐을 나타내거나, 저급 알킬로 임의 치환된 티에닐 또는 푸라닐을 나타내며, A는 직접 결합, 저급 알킬렌, 1,4-페닐렌 또는 1,4-사이클로헥실렌을 나타내고, m은 0 또는 1을 나타내며, 단 A가 직접 결합인 경우 m은 1을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, R3가 파라 위치에 존재하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    (Ⅰb)
    상기 식에서, COOR 및 COOR´는 독립적으로 카복실 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르 형태로 유도체화된 카복실을 나타내고, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴-저급 알킬[여기서, 아릴은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아실옥시 또는 트리플루오로메틸로 임의치환된 페닐을 나타낸다]을 나타내며, R2는 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬기를 나타내고, R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, A는 저급 알킬렌을 나타내고, m은 0 또는 1을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, R 및 R´가 독립적으로 카복실, 저급 알콕시-카보닐 또는 5-인다닐옥시-카보닐을 나타내고, R1이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내며, A가 직접 결합 또는 저급 알킬렌을 나타내고, R2가 수소 또는 하이드록시를 나타내며, R4및 R5가 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, m이 0 또는 1을 나타내며, 단 A가 직접 결합인 경우 m이 1을 나타내는 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, R 및 R´가 독립적으로 카복실 또는 C1-C4-알콕시-카보닐이고, R1이 C1-C4-알킬이며, R2가 하이드록시이고, A가 메틸렌이며, R4및 R5가 각각 수소이고, m이 1인 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서, 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    (Ⅰc)
    상기 식에서, COOR 및 COOR´는 독립적으로 카복실 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르 형태로 유도체화된 카복실을 나타내고, R1은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내며, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고, n은 1 내지 6의 정수이다.
  8. 제7항에 있어서, R 및 R´가 독립적으로 카복실, 저급 알콕시-카보닐 또는 5-인다닐옥시-카보닐을 나타내고, R1이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, R4가 수소 또는 저급 알킬이고, n이 1 내지 4의 정수를 나타내는 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, R 및 R´가 독립적으로 카복실 또는 C1-C4-알콕시-카보닐을 나타내고, R1이 C1-C4-알킬이며, R4가 수소이고, n이 2인 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제7항에 있어서, COOR 및 COOR´가 독립적으로 카복실, C1-C20-알콕시카보닐, (카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴)-저급 알콕시카보닐, (디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 퍼하이드라제피노)-C2내지 C4-알콕시카보닐, 케탈 형태로 보호된 디하이드록시프로필옥시카보닐, 5-인다닐옥시카보닐, 3-프탈라이드옥시카보닐, 비사이클로알콕시카보닐-저급 알콕시카보닐, α-(저급 알콕시카보닐 또는 디-저급 알킬아미노보닐)-저급 알콕시카보닐, 1-(저급 알콕시카보닐옥시)-저급 알콕시카보닐 또는 1-(저급 알카노일옥시)-저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰd)의 화합물 또는 카복실 작용성 그룹의 산성 하이드록시 그룹중 1 또는 2개가 약제학적으로 허용되는 모노- 또는 디-에스테르의 형태로 에스테르화된 약제학적으로 허용되는 이의 모노- 또는 디-에스테르 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 대장체.
    (Ⅰd)
    상기 식에서, R1은 저급 알킬이고, n은 1 내지 4의 정수이다.
  12. 제11항에 있어서, R1이 메틸이고 n이 2인 일반식(Ⅰd)의 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 일반식(Ⅰe)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    (Ⅰe)
    상기 식에서, COOR 및 COOR´는 독립적으로 카복실 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭(prodrug) 에스테르 형태로 에스테르화된 카복실을 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, R 및 R´가 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, 페닐 상에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로 임의치환된 벤질, 피발로일옥시메틸, 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에틸, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메틸, 5-인다닐, 3-프탈리딜, 보르닐옥시카보닐메틸, 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에틸 또는 3-피리딜메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제13항에 있어서, COOR´가 카복실이고, COOR이 카복실 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르 형태로 유도체화된 카복실인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, COOR이 카복실 또는 C1-C4-알콕시-카보닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제13항에 있어서, 2번 C-원자가 R배위이고 4번 C-원자가 S배위인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 4-〔N-(3-카복시-1-옥소프로필)-아미노〕-4-(p-페닐페닐메틸)-2-메틸부타노산 에틸 에스테르인 화합물, 이의 (2R,4S)-대장체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부타노산 에틸 에스테르, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부타노산, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2S-메틸부타노산, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4S)-[p-(4-메틸페닐)페닐메틸]-4-아미노-2R-메틸부타노산, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2S-메틸부타노산, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부타노산, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-4(S,R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2(S,R)-메틸부타노산, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-4(S,R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2(S,R)-메틸부타노산 에틸 에스테르, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2S-메틸부타노산 에틸 에스테르, N-(3-에톡시카보닐-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부타노산, N-(2-카복시-1-옥소에틸)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2(S,R)-메틸부타노산, N-(5-카복시-1-옥소펜틸)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부타노산, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-4(S,R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2(S,R)-메특시부타노산, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-4(S,R)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2(S,R)-메특시부타노산 인다닐 에스테르, N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-부타노산, N-(3-카복시-3-하이드록시-1-옥소프로필)-(4S)-(P-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부타노산, N-(4-카복시-1-옥소부틸)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부타노산, N-(4-카복시-1-옥소부틸)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부타노산 에틸 에스테르, 및 N-(3-카복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부타노산 n-부틸 에스테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 또는 이의 염.
  20. 제1항 내지 18항중 어느 한 항에 있어서, 사람 또는 동물의 예방 또는 치료적 처리에 사용하기 위한 화합물.
  21. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상태로 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 4-[ N-(3-카복시-1-옥소프로필)-아미노]-4-(p-페닐페닐메틸)-2-메틸부타노산 에틸 에스테르, 이의 (2R,4S)-대장체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 중성 엔도펩티다제-억제 유효량으로 포함하는, 중성 엔도펩티다제-억제 약제학적 조성물.
  23. 중성 엔도펩티다제 억제 약제학적 조성물 제조를 위한 제1항 내지 19항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 상기 화합물과 유리 카복실 그룹의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 에스테르, 또는 상기 화합물과 유리산 또는 염기성 염 형성 그룹과의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  24. 심장혈관 장해 치료를 요하는 포유 동물에게 약제학적으로 허용되는 담체 하나 이상의 혼합된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 중성 엔도펩티다제-억제 유효량으로 투여함을 특징으로 하여, 심장혈관 장해를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 심장혈관 장해 치료를 요하는 포유동물에게 4-[ N-(3-카복시-1-옥소프로필)-아미노]-4-(p-페닐페닐메틸)-2-메틸부타노산 에틸 에스테르, 이의 (2R,4S)-대장체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 중성 엔도펩티다제-억제 유효량으로 투여함을 특징으로 하여, 심장혈관 장해를 치료하는 방법.
  26. 필요한 경우 일시적으로 보호된 형태의 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 필요한 경우 일시적으로 보호된 형태의 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 반응 작용성 유도체 또는 이의 염과 축합반응 시키고, 간섭 반응 그룹(들)을 일시적으로 보호하는 경우, 상기 보호 그룹(들)을 제거한 후, 생성된 화합물을 분리하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 또다른 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    (Ⅰ)
    (Ⅱ)
    (Ⅲ)
    상기 식에서, COX 및 COX´는 독립적으로 카복실 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 아미드 형태로 유도체화된 카복실을 나타내고, R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 비아릴-저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 아릴옥시, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-아릴-저급 알킬아미노, N,N-디-아릴-저급 알킬아미노, N-아릴아미노, N,N-디아릴아미노, 저급 알카노일아미노, 아릴-저급 알카노일아미노 또는 아로일아미노를 나타내며, R2는 수소, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아릴-저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬티오-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아릴-저급 알킬티오-저급 알킬 또는 아릴-저급 알콕시-저급 알킬을 나타내고, 비아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴로 치환된 페닐을 나타내며, A는 직접 결합, 저급 알킬렌, 페닐렌 또는 사이클로헥실렌을 나타내고, m은 0 또는 1이며, 단, A가 직접 결합인 경우 m은 1을 나타낸다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019930000796A 1992-01-22 1993-01-21 비아릴 치환된 4-아미노-부티르산 아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR930016393A (ko)

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