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KR900002652B1 - 모노클로날 항체의 열안정화법 및 이로부터 제조된 조성물 - Google Patents

모노클로날 항체의 열안정화법 및 이로부터 제조된 조성물 Download PDF

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KR900002652B1
KR900002652B1 KR1019850005717A KR850005717A KR900002652B1 KR 900002652 B1 KR900002652 B1 KR 900002652B1 KR 1019850005717 A KR1019850005717 A KR 1019850005717A KR 850005717 A KR850005717 A KR 850005717A KR 900002652 B1 KR900002652 B1 KR 900002652B1
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Abstract

내용 없음.

Description

모노클로날 항체의 열안정화법 및 이로부터 제조된 조성물
본 발명은 모노클로날 항체(monoclonal antibody)의 열 안정화를 위한 조성물 및 열안정성 모노클로날 항체 조성물에 관한 것이다.
모노클로날 항체는 다수의 연구, 진단법 및 분석법에 사용된다. 이것은 하이브리도마(hybridoma) 세포 배양물로부터 수득된 균질의 항체 제제이다. 불행히도, 몇몇의 모노클로날 항체 제제는 열에 불안정하다. 운송 및 저장시 항체 제제에 상당한 열적 스트레스가 가해지므로 열에 불안정하다는 것은 뚜렷한 단점이다.
상기의 단점 때문에, 통상적으로 항체를 적용하는 대부분의 경우에 폴리클로날 항체(polyclonal antibody), 즉 폴리클로날 형태의 항체를 천연적이며 자발적으로 생성하는 동물에서 수득되는 다양한 셀라인(cell line)을 함유하는 세포에서 생성된 항체를 사용한다. 상기의 폴리클로날 항체는 보다 양호한 열안정도를 제공하지만, 특이성이 한정된다는 단점을 가지며, 상기 폴리클로날 항체에 대한 항원과 관련된 항원에 대해서도 교차반응을 한다. 이러한 사실은 폴리클로날 항체가 사용되는 테스트의 정밀성 및 정확성을 제한한다. 예를 들어, 치료제 테오필린 또는 아미노필린에 대해 특이적인 폴리클로날 항체는 카페인과 테오브롬과 같은 다른 통상의 크산틴에 대하여 교차 반응성을 나타낼 수 있다. 면역 분석을 하여 혈액에 테오필린이 존재하는 환자는 커피, 차, 콜라, 코코아 및 이와 유사한 식품을 금하거나 : 분석 결과 매우 나쁜 결과를 생성하는 위험을 감수하여야 한다. 안정하며 보다 특이적인 모노클로날 항체를 사용하는 면역 분석은 상기 문제를 최소화시킬 수 있다. 즉, 모노클로날 항체를 열 손상에 대해 안정화시키는 방법 및 열에 안정한 모노클로날 항체 조성물에 대해 인식할 필요가 있다.
용액중에 약 0.25 내지 약 5중량% 농도의 가수분해된 오브알부민은 모노클로날 항체 조성물에 열안정성을 부여할 수 있으므로 항체는 45℃에서 7일간 보관한 후에도 사용할 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 약 0.25 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%의 가수분해된 오브알부민을 함유하는 용액에 모노클로날 항체를 혼입시켜, 모노클로날 항체를 열 분해에 대해 안정화시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 조성물 1㎖당 모노클로날 항체 0.5μ㏖ 내지 0.5μ㏖, 가수분해된 오브알부민 약 0.25 내지 약 5중량%, 및 평형수로 구성되는 열안정성 모노클로날 항체 조성물을 제공한다.
오브알부민은 공지의 물질로서, 계락으로부터 수득되는 단순, 열-응고성, 수용성 단백질이다. 통상적인 오브알부민의 안정화 효과는 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, Mitsubishi Chem. Ind.KK의 일본국 특허원을 요약한 Derwent Abstract 14904E/08에 혈청 알부민, 계란의 알부민 또는 콜라겐 섬유로부터 유래된 단백질을 함유하는 "면역 반응 안정화제"가 기재되어 있다. 그러나, 오브알부민 자체는 모노클로날 항체 제제에 열 안정성을 부여할 수 없음이 밝혀 졌다. 단지 오브알부민이 가수분해되었을 때 상기의 안정성이 나타난다. 가수 분해된 오브알부민은 상품화되어 있으며, 예를 들어, 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company)로부터 다량으로 구입할 수 있다. 안정화 효과는 약 1중량%의 농도에서 가장 강력하며 보다 낮은 농도 및 높은 농도에서는 감소된다. 그러나, 약 0.25 내지 약 5중량%의 농도 범위가 유효하다. 본 발명의 방법 및 조성물의 유효성 및 유용성은 하기의 실시예에 의해 설명되나, 이 실시예로 한정되지 않는다. 하기의 모든 실시예에서 편의상 테오필린 항체를 사용하였으나 그밖의 모노클로날 항체도 본 발명의 방법으로 안정화 시킬 수 있음을 인지해야 한다.
[실시예 1]
테오필린에 대한 마우스의 모노클로날 항체를 함유하는 두가지 조성물을 고전적 방법에 의해 제조한다.
한가지 조성물은 NaN3방부제 0.1%가 함유된 0.9% 생리 식염수중에 1% 계란 알부민(가수분해되지 않았음 ; Sigma, #A-5503, lot 23F-8175)중의 모노클로날 항체를 함유하고, 다른 조성물은 NaN3방부제 0.1%가 함유된 0.9% 생리식염수중에 모노클로날 항체 및 약 1%의 가수분해된 계란 알부민을 함유한다. 상기의 조성물들은 1 : 177.8 로 희석시킨 전술한 용액에 용액 1㎖ 당 1㎎의 테오필린을 함유하는 마우스 복수액을 가하여 제조한다. 0㎍/㎖ 내지 40㎍/㎖ 의 범위의 기지농도의 테오필린을 함유하는 7 가지 용액에 대하여 검정 곡선을 작성하여 상기 조성물을 테스트한다.
45℃에서 저장한지 0일, 4일 및 7일 경과후에 검정한다.
[표 1]
가수분해되지 않은 오브알부민
테오필린, ㎍/ml
Figure kpo00001
가수분해되지 않은 오브알부민
테오필린, ㎍/ml
Figure kpo00002
* 이 결과는 임의로 설정한 밀리편광 단위이다.
테스트 간격은 테스트 감응의 범위 대 시료 농도의 범위에 의해 결정한다. 테스트 간격이 넓어질수록 시료농도의 변화를 더 크게 하여 테스트 한다. 본 테스트에서, 최소한 100 밀리편광(millipolarization) 단위의 간격이 적절하다. 상기 테스트중 △mp는 시간경과후 테스트의 절대 감도 변화량을 나타낸다. 45℃에서 △mp가 10 내지 12 또는 그 이하인 것이 적절하다. 가수분해된 오브알부민을 함유하는 용액은 통상의 오브알부민을 함유하는 용액보다 큰 간격을 나타낸다. 더욱 중요한 것은 가수분해된 알부민을 함유하는 용액이 45℃에서 저장시 간격이 더욱 작게 저하되고 절대 감도(△mp) 또한 더욱 작게 저하됨을 보인다.
[실시예 2]
실시예 1에서와 같이 테오필린 항체를 함유하는 조성물은 안정화제(1% NaN3방부제를 함유)로서 PH 7.4의 0.1M 인산염 완충액중의 0.01% 소의 감마 글로블린(BGG)를 사용하여 제조한다. 테오필린을 함유하지 않는 표준물(0㎍/㎖)에 대한 테스트에서 45℃에서 단지 1일 경과후 11밀리편광 단위로 감도가 저하됨을 보였다.
[실시예 3]
1.01% BGG를 함유하는 것을 제외하고는 실시예 2와 같이 항체 조성물을 제조한다. 테오필린을 함유하지 않는 표준물에 대한 테스트에서는 37℃미만의 온도에서 단 하루 후에 15 밀리편광 단위의 감도가 감소되었음이 나타났다.
[실시예 4]
실시예 2의 조성물에 0.5% 가수분해된 젤라틴(단백질)을 가하여 항체 조성물을 제조한다. 테오필린을 함유하지 않는 표준물에 대한 테스트에서 45℃에서 단 하루후에 23.4밀리편광 단위의 감도가 감소되었음이 나타났다.
[실시예 5]
1% 가수분해된 오브알부민을 함유하는 테오필린 항체 조성물을 0.9% 생리식염수 및 증류수 중에서 제조하여 전해질 효과를 시험한다. 생리식염수-함유 조성물의 pH는 약 5.5 이다. 이 조성물을 0일 및 7일 후 45℃에서 테오필린을 포함하지 않는 시료 및 포함 (40㎍/㎖)하는 시료에 대하여 테스트한다.
그 결과는 표 2 에 나타나 있다.
[표 2]
0.9% 생리식염수
Figure kpo00003
증류수
Figure kpo00004
상기 결과(간격 및 △mp)는 두 조성물 모두 허용 한계치 내이며, 생리식염수는 안정화 성취에 단지 약간의 영향을 미치는 것으로 나타났다.
[실시예 6]
0.9% 생리식염수 내에 가수분해된 오브알부민을 함유하는 테오필린 항체 조성물을 오브알부민의 농도를 0.25% 내지 5%로 변화시켜 전술한 실시예와 같이 제조한다. 이 조성물을 3일 내지 7일의 기간동안 실시예 5에서와 같이 테오필린을 함유하지 않는 시료 및 함유하는 시료에 대해 테스트 한다. 비교하기 위하여, 젤라틴 함유 항체 조성물을 젤라틴의 함량을 1% 내지 5%로 변화시켜 제조한다. 이 조성물도 3일 내지 7일 동안 테오필린 비-함유 시료 및 함유시료에 대해 테스트한다. 표 3에서 나타난 바와 같이 가수분해된 오브알부민은 젤라틴과 같은 다른 단백질 보다 월등히 우수함이 확인되었다. 이 결과는 또한 1% 농도의 가수분해된 오브알부민을 0.25% 내지 5% 농도가 바람직한 것으로 지적하고 있다.
[표 3]
0.25% 가수분해된 오브알부민
Figure kpo00005
0.5% 가수분해된 오브알부민
Figure kpo00006
1.0% 가수분해된 오브알부민
Figure kpo00007
3.0% 가수분해된 오브알부민
Figure kpo00008
5.0% 가수분해된 오브알부민
Figure kpo00009
1.0% 젤라틴
Figure kpo00010
3.0% 젤라틴
Figure kpo00011
1.0% 젤라틴
Figure kpo00012

Claims (6)

  1. 약 0.25 내지 약 5중량%의 가수분해된 오브알부민을 함유하는 수용액에 항체를 혼입시킴을 특징으로 하여, 열분해에 대해 열-불안정성 모노클로날 항체를 안정화 시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 수용액이 약 1중량%의 오브알부민을 함유하는 방법.
  3. 1㎖당 약 0.5n㏖ 내지 0.5μ㏖ 의 모노클로날 항체 및 약 0.25 내지 약 5중량%의 가수분해된 오브알부민을 함유하는 수용액으로 조성됨을 특징으로 하는, 열안정성 모노클로날 항체 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 약 1중량%의 오브알부민을 함유하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 추가로 약 0.9중량%의 염화나트륨을 함유하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, pH가 약 5.5인 조성물.
KR1019850005717A 1984-08-09 1985-08-08 모노클로날 항체의 열안정화법 및 이로부터 제조된 조성물 Expired KR900002652B1 (ko)

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