KR20210030411A - Cd38 및 tgf-베타를 표적으로 하는 암에 대한 병용 요법 - Google Patents
Cd38 및 tgf-베타를 표적으로 하는 암에 대한 병용 요법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 CD38 및 TGF-β 표적에 특이적인 항체를 사용하여 이들을 표적으로 하는 병용 암 요법에 관한 것이다. 또한 요법에 유용한 조성물이 제공된다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/696,198호의 우선권을 주장한다. 본 출원의 개시내용 전체가 본원에 참고로 포함된다.
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형질전환 성장 인자 베타(TGF-β)는 세포외 기질 형성, 상처 치유, 배아 발생, 골 발생, 조혈, 면역 및 염증 반응, 및 악성 암화와 같은 다양한 생물학적 과정을 조절하는 사이토카인이다. TGF-β의 조절이상은 병리적 질환, 예컨대 성장 결함, 암, 만성 염증, 및 자가면역 및 섬유성 질병을 야기한다.
TGF-β는 알려진 3가지 동종형 - TGF-β1, 2 및 3을 갖는다. 3가지 동종형은 이의 기능이 다표현형 발현되며, 세포 및 조직 유형에 걸쳐 상이한 패턴으로 발현된다. 이들은 시험관 내 활성이 유사하지만, 특정 세포 유형에서의 개별 녹아웃(knockout)은 동일한 수용체에 결합하는 이들의 공유된 능력에도 불구하고 생체 내 동일하지 않은 역할을 제시한다(문헌[Akhurst et al., Nat Rev Drug Discov 11(10):790-811 (2012)]).
TGFβRII에 대한 TGF-β 결합 시, 수용체의 구성적 키나제 활성은 TGFβRI를 인산화하고 활성화하며, 이는 SMAD2/3을 인산화하여, SMAD4에 대한 연합을 허용하며, 이는 핵으로 국소화하고 TGF-β-반응성 유전자로의 전사를 시작한다. 이하 참조. 상기 정규 신호전달 캐스케이드에 부가하여, 비-정규 경로가 p38 MAPK, PI3K, AKT, JUN, JNK 및 NF-κB를 포함하는 다른 인자를 통해 신호를 전달한다. TGF-β 신호전달은 또한 WNT, Hedgehog, Notch, INF, TNF 및 RAS를 포함하는 다른 경로에 의해 조정된다. 따라서 TGF-β 신호전달의 최종 결과는 세포의 상태 및 환경을 통합하는 이들 신호전달 경로 전체의 누화(crosstalk)이다. 이하 참조.
CD38은 긴 C-말단 세포외 도메인 및 짧은 N-말단 세포질 도메인을 갖는 45 kD의 II형 막관통 당단백질이다. CD38 단백질은 환형 ADP-리보스(cADPR)로의 NAD+의 전환을 촉매하고 또한 cADPR을 ADP-리보스로 가수분해하는 이작용성 체외효소(bifunctional ectoenzyme)이다. 개체 발생(ontogeny) 동안, CD38은 CD34 양성 위탁 줄기 세포(committed stem cell) 및 림프구 세포, 적혈구 세포 및 골수성 세포의 계통 결정된(lineage-committed) 전구체 상에 나타난다. CD38 발현은 T 및 B 세포 발달의 상이한 단계에서 다양한 발현 수준으로 림프구성 계통에서 주로 지속된다.
CD38은 많은 혈액학적 악성종양, 및 비호지킨(non-Hodgkin's) 림프종(NHL), 버킷(Burkitt's) 림프종(BL), 다발성 골수종(MM), B 만성 림프구성 백혈병(B-CLL), B 및 T 급성 림프구성 백혈병(ALL), T 세포 림프종(TCL), 급성 골수성 백혈병(AML), 모양세포성 백혈병(HCL), 호지킨 림프종(HL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함하는 다양한 혈액학적 악성종양 유래 세포주에서 상향 조절된다. 다른 한편으로, 혈액학적 시스템의 원시 다능성 줄기 세포의 대부분은 CD38 음성이다. 혈액학적 악성종양에서의 CD38 발현 및 질병 진행에 대한 이의 상관관계는 항체 치료에서 CD38을 매력적인 표적으로 만든다.
CD38 및 TGF-β를 표적으로 하는 병용 요법이 본원에 제공된다. 본 발명자들은 항-TGF-β 항체가 항-CD38 항체의 항 종양 효과를 감쇠하는 TGF-β의 능력을 차단할 수 있음을 알아내었다(예를 들어, TGF-β는 항-CD38 항체의 NK 세포 매개 ADCC를 억제할 수 있다). 항체 치료를 포함하는 현재 이용 가능한 암 치료와 비교하여, 본원에 제공되는 병용 요법은 우수한 임상 효능을 제공할 수 있다.
따라서, TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제를 사용하여 CD38에 특이적으로 결합하는 제제의 효능을 향상시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제 및 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제를 환자에게 투여하여 환자(예를 들어, 인간 환자)에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제는 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 소정 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 아포토시스, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 의해 CD38-양성 세포를 사멸시킬 수 있으며, 아포토시스에 의한 CD38-양성 세포의 사멸은 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 일어날 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제는 범특이적(pan specific) 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 실시 형태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 항-CD38 항체 및 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 단편을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는:
a)
각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b)
각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 갖거나; 또는
c)
서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체는:
a)
각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b)
각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 갖거나; 또는
c)
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 CDR1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 가지며, 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는다. 소정 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하고; 항-TGF-β 항체는 각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 각각 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)를 가지며; 항-TGF-β 항체는 각각 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는다.
본원에 제공된 임의의 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함할 수 있고, 항-TGF-β 항체는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함할 수 있다.
서열 번호 13의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항-CD38 항체, 및 서열 번호 3의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열 및 서열 번호 4의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항-TGF-β 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
서열 번호 11의 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 12의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-CD38 항체, 및 서열 번호 1의 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 2의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-TGF-β 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
본원에 제공된 임의의 실시 형태에서, 항-CD38 항체 및 항-TGF-β 항체 또는 단편은 환자에게 순차적으로 투여될 수 있다.
항-TGF-β 항체와 병용하여 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체, 및 항-TGF-β 항체와 병용하여 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-CD38 항체의 용도가 또한 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는:
a)
각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b)
각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 갖거나; 또는
c)
서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는다.
항-CD38 항체와 병용하여 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 항-TGF-β 항체, 및 항-CD38 항체와 병용하여 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-TGF-β 항체의 용도가 또한 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체는:
a)
각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b)
각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 갖거나; 또는
c)
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는다.
본원에 기술된 본 발명의 방법, 사용을 위한 항체 및 항체의 용도의 일부 실시 형태에서, 암은 CD38-양성이다.
본원에 기술된 본 발명의 방법, 사용을 위한 항체 및 항체의 용도의 일부 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 모양세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 흑색종, 교모세포종, 폐암, 피부 편평 세포 암종, 대장암, 유방암, 난소암, 두경부암, 간세포 암종, 요로상피암, 및 신장 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 본 발명의 방법, 사용을 위한 항체 및 항체의 용도의 일부 실시 형태에서, 암은 혈액학적 악성종양이다.
본원에 기술된 본 발명의 방법, 사용을 위한 항체 및 항체의 용도의 일부 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종이다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 치료는 다발성 골수종 환자에서 항-CD38 항체 단독 치료보다 골 파괴를 덜 유발하고/하거나 골 재형성 및/또는 골 치유를 초래하는 골 형성을 향상시킨다.
따라서, 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-CD38 항체) 및 본원에 기술된 바와 같은 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-TGF-β 항체)를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 다발성 골수종 환자에서 골 파괴를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 항-CD38 항체와 병용하여 인간 다발성 골수종 환자에서 골 파괴를 감소시키는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 항-TGF-β 항체, 및 항-CD38 항체와 병용하여 인간 다발성 골수종 환자에서 골 파괴를 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 항-TGF-β 항체의 용도가 또한 본원에 제공된다.
본원에 기술된 바와 같은 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-CD38 항체) 및 본원에 기술된 바와 같은 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-TGF-β 항체)를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종 환자에서 골 재형성 및/또는 골 치유를 초래하는 골 형성을 향상시키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 항-CD38 항체와 병용하여 인간 다발성 골수종 환자에서 골 형성을 향상시키는 데 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 항-TGF-β 항체, 및 항-CD38 항체와 병용하여 인간 다발성 골수종 환자에서 골 형성을 향상시키기 위한 약제의 제조에서의 항-TGF-β 항체의 용도가 또한 본원에 제공된다.
본원에 기술된 본 발명의 방법, 사용을 위한 항체 및 항체의 용도의 일부 실시 형태에서, 암은 Ab2를 사용한 치료 또는 다라투무맙을 사용한 치료에 불응성이거나, 두 치료 모두에 불응성이다. 일부 실시 형태에서, 환자는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 앓고 있으며, 적어도 한 가지 이전 치료 또는 적어도 두 가지 이전 치료를 받았다.
항-CD38 항체 및 항-TGF-β 항체를 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공되며, 상기 제조 물품은, 예를 들어 본원에 기술된 치료 방법에서 환자에서 암을 치료하는데 적합하다. 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는:
a)
각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b)
각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 갖거나; 또는
c)
서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 가지며,
항-TGF-β 항체는:
a)
각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b)
각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 갖거나; 또는
c)
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는다.
도 1은 ELISA에 의해 정량화한, 1일, 2일 또는 3일에 다발성 골수종 세포주에 의한 TGF-β의 방출을 보여주는 그래프이다.
도 2는 0, 0.001, 0.1 또는 1 ㎍/mL의 농도에서 Ab2와 함께 인큐베이션되고, 하룻밤, 24시간, 48시간 또는 72시간 동안 10 ng/mL TGF-β와 함께 인큐베이션된 인간 NK 세포에 의해 1시간 동안 용해된 MOLP8 표적 세포의 칼세인 형광 수준(% 용해)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 0, 0.001, 0.1 또는 1 ㎍/mL의 농도에서 Ab2와 함께 또는 IgG1 대조군과 함께 인큐베이션되고, 90시간 동안 10 ng/mL TGF-β 및 50 ㎍/mL Ab1과 함께 인큐베이션된 인간 NK 세포에 의해 1시간 동안 용해된 MOLP8 표적 세포의 칼세인 형광 수준(% 용해)을 보여주는 그래프이다.
도 4는 NCI-H929 세포의 Ab2-매개 ADCC에 대한 0.1, 1 및 10 ng/mL TGF-β의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 100 ㎍/mL IgG4, 100 ㎍/mL Ab1, 10 ng/mL TGF-β, TGF-β + IgG4 또는 TGF-β + Ab1로 처리된 NCI-H929 세포의 Ab2-매개 ADCC를 보여주는 그래프이다. *=p<0.05 대 NT; **=p<0.005 대 NT.
도 6은 200 ㎍/mL IgG4, 200 ㎍/mL Ab1, 10 ng/mL TGF-β, TGF-β + IgG4 또는 TGF-β + Ab1로 처리된 NCI-H929 세포의 Ab2-매개 ADCC를 보여주는 그래프이다. *=p<0.05 대 NT; **=p<0.005 대 NT.
도 7은 90시간 동안 내인성 TGF-β-방출 JJN3 세포 및 100 ㎍/mL Ab1 또는 동종형 대조군과 함께 인큐베이션된 인간 NK 세포의 세포용해 활성에 의해 용해된 K562 표적 세포의 칼세인 형광 수준(% 용해)을 보여주는 그래프이다.
도 8은 0, 0.01 또는 0.1 ㎍/mL의 농도에서 Ab2 또는 0.1 ㎍/mL의 농도에서 대조군 Ab2 돌연변이와 함께 인큐베이션되고, 90시간 동안 내인성 TGF-β-방출 JJN3 세포 및 100 ㎍/mL Ab1 또는 동종형 대조군과 함께 인큐베이션된 인간 NK 세포에 의해 1시간 용해된 RPMI8226 표적 세포의 Ab2-매개 ADCC를 보여주는 그래프이다.
도 2는 0, 0.001, 0.1 또는 1 ㎍/mL의 농도에서 Ab2와 함께 인큐베이션되고, 하룻밤, 24시간, 48시간 또는 72시간 동안 10 ng/mL TGF-β와 함께 인큐베이션된 인간 NK 세포에 의해 1시간 동안 용해된 MOLP8 표적 세포의 칼세인 형광 수준(% 용해)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 0, 0.001, 0.1 또는 1 ㎍/mL의 농도에서 Ab2와 함께 또는 IgG1 대조군과 함께 인큐베이션되고, 90시간 동안 10 ng/mL TGF-β 및 50 ㎍/mL Ab1과 함께 인큐베이션된 인간 NK 세포에 의해 1시간 동안 용해된 MOLP8 표적 세포의 칼세인 형광 수준(% 용해)을 보여주는 그래프이다.
도 4는 NCI-H929 세포의 Ab2-매개 ADCC에 대한 0.1, 1 및 10 ng/mL TGF-β의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 100 ㎍/mL IgG4, 100 ㎍/mL Ab1, 10 ng/mL TGF-β, TGF-β + IgG4 또는 TGF-β + Ab1로 처리된 NCI-H929 세포의 Ab2-매개 ADCC를 보여주는 그래프이다. *=p<0.05 대 NT; **=p<0.005 대 NT.
도 6은 200 ㎍/mL IgG4, 200 ㎍/mL Ab1, 10 ng/mL TGF-β, TGF-β + IgG4 또는 TGF-β + Ab1로 처리된 NCI-H929 세포의 Ab2-매개 ADCC를 보여주는 그래프이다. *=p<0.05 대 NT; **=p<0.005 대 NT.
도 7은 90시간 동안 내인성 TGF-β-방출 JJN3 세포 및 100 ㎍/mL Ab1 또는 동종형 대조군과 함께 인큐베이션된 인간 NK 세포의 세포용해 활성에 의해 용해된 K562 표적 세포의 칼세인 형광 수준(% 용해)을 보여주는 그래프이다.
도 8은 0, 0.01 또는 0.1 ㎍/mL의 농도에서 Ab2 또는 0.1 ㎍/mL의 농도에서 대조군 Ab2 돌연변이와 함께 인큐베이션되고, 90시간 동안 내인성 TGF-β-방출 JJN3 세포 및 100 ㎍/mL Ab1 또는 동종형 대조군과 함께 인큐베이션된 인간 NK 세포에 의해 1시간 용해된 RPMI8226 표적 세포의 Ab2-매개 ADCC를 보여주는 그래프이다.
본 발명은 예를 들어, 이들 표적에 결합하는 항체를 사용하여 인간 TGF-β 및 인간 CD38를 표적으로 하는 새로운 병용 요법을 제공한다. 병용 요법은 암과 같은 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, “TGF-β”는 본원에서 인간 TGF-β를 지칭한다. 인간 TGF-β(TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3)의 세 가지 동종형의 폴리펩티드 서열은 각각 본원에서 서열 번호 21 내지 23으로 나타낸 SwissProt 수탁 번호 P01137, P08112 및 P10600으로 입수가능하다. 달리 언급되지 않는 한, “CD38”은 본원에서 인간 CD38을 지칭한다. 인간 CD38 폴리펩티드 서열은 본원에서 서열 번호 24로 나타낸 Genbank 수탁 번호 Np_001766으로 입수가능하다.
본원에 사용되는 용어 "항체"(Ab) 또는 "면역글로불린"(Ig)은 다이설파이드 결합에 의해 상호-연결된 2개의 중쇄(H)(약 50 내지 70 kDa) 및 2개의 경쇄(L)(약 25 kDa)를 포함하는 사량체성 단백질을 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 이루어진다. VH 및 VL 도메인은 "프레임워크 영역"(FR)으로 불리는, 보다 보존된 영역이 산재된, "상보성 결정 영역"(CDR)으로 불리는, 초가변성 영역으로 추가 세분될 수 있다. 각각의 VH 또는 VL은 다음 순서로 아미노-말단에서 카복시-말단으로 배열되는 3개의 CDR과 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 각 영역으로의 아미노산의 할당은 IMGT® 정의(문헌[Lefranc et al., Dev Comp Immunol 27(1):55-77 (2003)]); 또는 문헌[Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD (1987 and 1991)); Chothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987); 또는 Chothia et al., Nature 342:878-883 (1989)]의 정의에 따를 수 있다.
용어 “친화성”은 항원과 항체 사이의 인력의 척도를 지칭한다. 항원에 대한 항체의 고유 인력은 전형적으로 특정 항체-항원 상호작용의 결합 친화도 평형 상수(KD)로 표현된다. 항체는, 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 또는 생물 층 간섭계(Bio-Layer Interferometry)에 의해 결정된, KD가 10-7 M 미만, 예컨대 10-8 M 미만(예컨대, 1 내지 9 nM)일 경우, 항원에 특이적으로 결합한다고 한다.
용어 “koff”는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭한다. koff 해리 속도 상수는, 예를 들어, 생물 층 간섭계에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 “에피토프”는 항체에 특이적으로 결합하는 항원의 부분(결정인자)을 지칭한다. 에피토프 결정인자는 일반적으로 분자, 예를 들어, 아미노산 또는 탄수화물 또는 당 측쇄의 화학적 활성 표면 그룹화(grouping)로 이루어지며, 일반적으로, 특이적인 3차원 구조적 특징뿐만 아니라 특이적인 전하 특징을 갖는다. 에피토프는 "선형" 또는 "입체형태(conformational)"일 수 있다. 선형 에피토프에서, 단백질(예를 들어, 항원) 및 상호작용 분자(예를 들어, 항체) 간의 모든 상호작용 지점은 단백질의 1차 아미노산 서열을 따라 선형으로 나타난다. 입체형태 에피토프에서, 상호작용 지점은 1차 아미노산 서열에서 서로 분리된 단백질 상의 아미노산 잔기에 걸쳐 나타난다. 항원 상의 원하는 에피토프가 결정되면, 본 기술 분야에서 잘 알려진 기술을 사용하여 그 에피토프에 대한 항체를 생산하는 것이 가능하다. 예를 들어, 선형 에피토프에 대한 항체는, 예를 들어, 선형 에피토프의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드로 동물을 면역화하여 생산될 수 있다. 입체형태 에피토프에 대한 항체는, 예를 들어, 입체형태 에피토프의 관련 아미노산 잔기를 함유하는 미니-도메인(mini-domain)으로 동물을 면역화하여 생산될 수 있다. 또한, 특정 에피토프에 대한 항체는, 예를 들어, 관심 표적 분자 또는 이의 관련 부분으로 동물을 면역화한 다음, 에피토프에 대한 결합을 스크리닝하여 생산될 수 있다.
경쟁 검정, 에피토프 비닝(binning) 및 알라닌 스캐닝을 포함하나 이에 제한되지 않는 본 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 항체가 본원에 기술된 바와 같은 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 이와 결합하기 위해 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시험 항체와 본원에 기술된 바와 같은 항체는 표적 단백질(즉, TGF-β 또는 CD38) 상의 적어도 하나의 공통 잔기(예를 들어, 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 잔기)에 결합한다. 추가의 실시 형태에서, 표적 단백질 상의 접촉 잔기는 시험 항체와 본원에 기술된 바와 같은 항체 사이에 완전히 동일하다. 일 실시 형태에서, 포화 조건 하에서 본원에 기술된 바와 같은 항체를 표적 단백질에 결합시킨 다음, 표적 단백질에 결합하는 시험 항체의 능력을 측정한다. 시험 항체가 기준 항체와 동시에 표적 단백질에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 기준 항체와 상이한 에피토프에 결합한다. 그러나, 시험 항체가 표적 단백질에 동시에 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는 동일한 에피토프, 중첩 에피토프, 또는 본원에 기술된 바와 같은 항체에 의해 결합된 에피토프에 매우 근접한 에피토프에 결합한다. 이러한 실험은, 예를 들어, ELISA, RIA, BIACORETM, SPR, 생물 층 간섭계 또는 유세포 분석을 사용하여 수행될 수 있다. 항체가 다른 항체와 상호-경쟁하는지 여부를 시험하기 위하여, 상기 기술된 경쟁 방법을 2가지 방향으로 사용할 수 있으며, 다시 말하면, 알려진 항체가 시험 항체를 차단하는지 그리고 그 반대인지를 결정할 수 있다.
용어 “인간화하다”는 항체가 전체적으로 또는 부분적으로 비-인간 기원인 경우(예를 들어, 관심 항원으로 마우스를 면역화하여 얻은 쥐과 항체, 또는 이러한 쥐과 항체를 기반으로 하는 키메라 항체), 인간의 면역 반응을 피하거나 최소화하기 위해 특정 아미노산, 특히 중쇄 및 경쇄의 프레임워크 영역 및 불변 영역을 대체할 수 있다는 사실을 나타낸다. 특정 항체의 면역원성 및 이로 인한 인간의 항-항체 반응을 정확하게 예측할 수는 없지만, 비-인간 항체는 인간 항체보다 인간에서 더 면역원성을 나타내는 경향이 있다. 외래(예를 들어, 설치류) 불변 영역이 인간 기원의 서열로 대체된 키메라 항체는 일반적으로 완전히 외래 기원인 항체보다 덜 면역원성인 것으로 나타났으며, 치료용 항체는 인간화 또는 완전 인간 항체화되는 추세이다. 따라서, 키메라 항체 또는 다른 비-인간 기원 항체는 인간화되어 인간 항-항체 반응의 위험을 줄일 수 있다.
키메라 항체의 경우, 인간화는 전형적으로 가변 영역 서열의 프레임워크 영역의 변경을 수반한다. 상보성 결정 영역(CDR)의 일부인 아미노산 잔기는 가장 흔하게는 인간화와 관련되어 변경되지 않을 것이지만, 특정 경우에, 개별 CDR 아미노산 잔기를 변경하여, 예를 들어, 글리코실화 부위, 탈아미드화 부위, 아스파테이트 이성질화 부위, 또는 원하지 않는 시스테인 또는 메티오닌 잔기를 제거하는 것이 바람직할 수 있다. N-결합 글리코실화는 올리고당 사슬을 트리펩티드 서열 Asn-X-Ser 또는 Asn-X-Thr의 아스파라긴 잔기에 부착시킴으로써 발생하며, 여기서 X는 Pro를 제외한 임의의 아미노산일 수 있다. N-글리코실화 부위의 제거는 Asn 또는 Ser/Thr 잔기 중 하나를 상이한 잔기로 돌연변이화시킴으로써, 바람직하게는 보존적 치환에 의해 달성될 수 있다. 아스파라긴 및 글루타민 잔기의 탈아미드화는 pH 및 표면 노출과 같은 인자에 따라 발생할 수 있다. 아스파라긴 잔기는 주로 Asn-Gly 서열에 존재할 때 특히 탈아미드화에 취약하며, Asn-Ala과 같은 다른 다이펩티드 서열에서는 정도가 덜하다. 이러한 탈아미드화 부위, 특히 Asn-Gly가 CDR 서열에 존재할 때, 이에 따라 전형적으로 관련된 잔기 중 하나를 제거하기 위한 보존적 치환에 의해 그 부위를 제거하는 것이 바람직할 수 있다.
항체 서열의 인간화를 위한 다수의 방법이 본 기술 분야에 알려져 있으며; 예를 들어, 문헌[Almagro & Fransson, Front Biosci. 13:1619-1633 (2008)]에 의한 검토를 참조한다. 일반적으로 사용되는 하나의 방법은 CDR 이식(grafting)이며, 예를 들어 쥐과-유래 키메라 항체의 경우, 쥐과 가변 도메인 유전자에 대응하는 인간 생식세포계열 유전자 대응물의 동정 및 이러한 프레임워크로의 쥐과 CDR 서열의 이식을 수반한다. 표적 항원에 대한 항체의 상호작용의 특이성은 중쇄 및 경쇄의 6개 CDR에 위치한 아미노산 잔기에 주로 존재한다. 따라서, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 밖의 서열보다 개별 항체들 간에 훨씬 더 가변적이다. CDR 서열이 대부분의 항체-항원 상호작용의 원인이 되므로, 예를 들어, 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열로 이식된 특정 항체로부터의 CDR 서열을 발현하는 발현 벡터를 작제함으로써, 특정 자연 발생 항체, 또는 보다 일반적으로 주어진 아미노산 서열을 갖는 임의의 특정 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현할 수 있다. 결과적으로, 비-인간 항체를 “인간화”하고, 또한 실질적으로 원래 항체의 결합 특이성 및 친화성을 유지할 수 있다. CDR 이식은 Kabat CDR 정의를 기반으로 할 수 있지만, 보다 최근 간행물(문헌[Magdelaine-Beuzelin et al., Crit Rev.Oncol Hematol. 64:210-225(2007)])은 IMGT® 정의(the international ImMunoGeneTics information system®, www.imgt.org)가 인간화의 결과를 개선할 수 있음을 제시하였다(문헌[Lefranc et al., Dev. Comp Immunol. 27:55-77(2003)] 참조).
일부 경우에, CDR 이식은 CDR이 수득된 모 항체와 비교하여 CDR-이식된 비-인간 항체의 결합 특이성 및 친화성을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 생물학적 활성을 감소시킬 수 있다. 역돌연변이(때때로 “프레임워크 수복”으로서 지칭됨)가 모 항체의 결합 특이성 및 친화성을 회복하기 위해 전형적으로 프레임워크 영역의 CDR-이식된 항체의 선택된 위치에 도입될 수 있다. 가능한 역돌연변이를 위한 위치는 문헌 및 항체 데이타베이스에서 입수 가능한 정보를 사용하여 확인할 수 있다. 역 돌연변이를 위한 후보인 아미노산 잔기는 전형적으로 항체 분자의 표면에 위치된 것들이지만, 매장되거나 낮은 정도의 표면 노출을 갖는 잔기는 일반적으로 변경되지 않을 것이다.
CDR 이식 및 역돌연변이에 대한 대안적인 인간화 기술은 재표면화(resurfacing)로, 여기서 비-인간 기원의 표면에 노출되지 않은 잔기는 유지되지만, 표면 잔기는 인간 잔기로 변경된다.
소정 경우에, 표적 에피토프에 대한 결합 친화도를 개선시키기 위해 하나 이상의 CDR 아미노산 잔기를 변경시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 “친화도 성숙(affinity maturation)”으로 알려져 있다. 다양한 친화도 성숙 방법, 예를 들어, 문헌[Burks et al., Proc Natl Acad Sci USA, 94:412?417 (1997)]에 의해 기술된 시험관내 스캐닝 포화 돌연변이발생 방법 및 문헌[Wu et al., Proc Natl Acad Sci USA 95:6037?6042 (1998)]의 단계별 시험관내 친화도 성숙화 방법이 본 기술 분야에 알려져 있다.
용어 "인간 항체"는 가변 도메인 및 불변 영역 서열이 인간 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 이 용어는 인간 유전자로부터 유래되는 서열을 갖는 항체를 포함하지만, 이들 서열은, 예컨대, 면역원성을 감소시키고, 친화도를 증가시키고, 안정성을 증가시키기 위해 변형되었다. 이 용어는 비인간 세포에서 재조합적으로 생산되는 항체를 포함하며, 이는 인간 세포에 전형적이지 않은 글리코실화를 부여할 수 있다. 이 용어는 또한 인간 항체 유전자를 갖는 트랜스제닉(transgenic) 비인간 유기체에서 생산된 항체를 포함한다.
용어 항체의 “항원-결합 부분” 또는 “항원-결합 단편”은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 부분 또는 단편을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 항원-결합 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv 또는 scFv 단편이다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 항원-결합 단편은 F(ab')2 단편이며, 이는 힌지 영역에서 다이설파이드 가교에 의해 연결되는 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편이다(Fab는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성되는 1가 항체 단편임). 일부 실시 형태에서, 본 발명의 항원-결합 단편은 또한 CH2 또는 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 항체 단편은, 예를 들어, 전체 항체의 파파인 또는 펩신 분해와 같은 통상적인 기술을 이용하여 전체 항체로부터 제조될 수 있다. 또한, 항체, 항체 부분 및 면역접합 분자는, 예를 들어, 본원에 기술된 표준 재조합 DNA 기술을 이용하여 수득될 수 있다.
본원에 기재된 항체 및 항원-결합 단편은 단리될 수 있다. 용어 "단리된 단백질", "단리된 폴리펩타이드" 또는 "단리된 항체"는 이의 기원 또는 유래 원천으로 인해, (1) 이의 원상태에서 수반되는 자연적으로 연관된 성분과 연관되지 않거나, (2) 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 실질적으로 없거나, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, (4) 자연에서 발생하지 않는 단백질, 폴리펩타이드 또는 항체를 지칭한다. 따라서, 화학적으로 합성되거나 이것이 자연적으로 유래되는 세포와 상이한 세포계에서 합성되는 폴리펩타이드는 이의 자연적으로 연관된 성분으로부터 "단리될" 것이다. 단백질은 또한 본 기술 분야에 널리 알려진 단백질 정제 기술을 사용하여, 단리에 의해 자연적으로 연관된 성분이 실질적으로 없도록 제공될 수 있다.
본원에서 기술된 항체의 부류(동종형) 및 하위부류는 본 기술 분야에 알려진 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 항체의 부류 및 하위부류는 항체의 특정 부류 및 하위부류에 대해 특이적인 항체를 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 항체는 시판된다. 부류 및 하위부류는 ELISA, 웨스턴 블롯(Western Blot)뿐만 아니라 다른 기술에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 부류 및 하위부류는 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 불변 영역 모두 또는 일부를 시퀀싱하고, 이의 아미노산 서열을 면역글로불린의 다양한 부류 및 하위부류의 알려진 아미노산 서열과 비교하여, 항체의 부류 및 하위부류를 결정함으로써 결정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 동종형은 IgG 동종형이다.
TGF-β를 억제하는 제제
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 병용 요법에 사용되는 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제는 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, Ab1, 프레졸리무맙, XOMA 089/NIS793(문헌[Gramont et al., Oncoimmunology 6(1):e1257453(2017)]), SRK-181(Scholar Rock), ABBV-151(AbbVie), 레르델리무맙 또는 메텔리무맙) 또는 TGF-β 트랩 분자(trap molecule)(예를 들어, M7824(문헌[Knudson et al., Oncoimmunology 7(5):e1426519(2018)]) 또는 AVID200(문헌[Thwaites et al., Blood 130:2532(2017)]))이다. 소정 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체는 인간 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체는 프레졸리무맙과 같은 이전에 공지된 항체와 비교하여 절반 항체(half antibody)를 형성하는 경향이 덜한 범-TGF-β-특이적 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체는 프레졸리무맙과 비교하여 체내 더 높은 노출과 같은 더 우수한 약동학적 프로파일을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체는 모두 전체적으로 본원에 참고로 포함되는, PCT 특허 출원 공개 WO 2018/134681호, PCT 특허 출원 공개 WO 2006/086469호, PCT 특허 출원 공개 WO 2014/153435호, 미국 특허 제8,569,462호 또는 미국 특허 제7,527,791호에 기재된 항체이다. 소정 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체는 항체 Ab1 또는 이의 변이체이며, 상기 변이체는, 예를 들어, 항체의 항원-결합 특이성을 잃지 않으면서 Ab1에 비해 소정의 최소 아미노산 변화(예를 들어, 프레임워크 영역에 있을 수 있는, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 변화)를 함유할 수 있다.
항체 Ab1은 글리코실화되지 않을 때 추정 분자량이 144 kD이다. 이의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 각각 서열번호 1과 2이다. 이들 두 서열을 아래에 나타낸다. 가변 도메인은 이탤릭체로 나타낸다. CDR은 박스에 나타낸다. 중쇄의 불변 도메인에서 글리코실화 부위는 굵은 글씨체와 소문자로 나타낸다(N297). Ab1은 힌지 영역의 잔기 228(EU 넘버링)이 세린에서 프롤린으로 돌연변이된 인간 IgG4 불변 영역을 갖는다. P228은 아래에 나타낸 서열 번호 1의 서열에서 박스에 굵은 글씨체로 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 항원-결합 단편은 TGF-β와 결합하기 위해 Ab1과 경쟁하거나, 이와 동일한 TGF-β 상의 에피토프에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체는 하기를 포함하는 중쇄를 갖는다:
a)
각각 서열 번호 5 내지 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 내지 3(HCDR1 내지 3);
b)
서열 번호 3의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 가변 도메인(VH);
c)
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 또는
d)
서열 번호 1의 아미노산 서열.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체는 하기를 포함하는 경쇄를 갖는다:
a)
각각 서열 번호 8 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 내지 3(LCDR1 내지 3);
b)
서열 번호 4의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 경쇄 가변 도메인(VL);
c)
서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
d)
서열 번호 2의 아미노산 서열.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체는 임의의 상기 경쇄와 조합된 임의의 상기 중쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체는 하기를 포함한다:
a)
각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3;
b)
서열 번호 3의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및 서열 번호 4의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL;
c)
서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 및
d)
서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LC.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체(예를 들어, Ab1의 VH 및 VL 또는 6개의 CDR을 갖는 항-TGF-β 항체)는 인간 IgG4 불변 영역을 갖는다. 소정 실시 형태에서, IgG4 불변 영역의 힌지 영역의 잔기 228(EU 넘버링)은 세린에서 프롤린으로 돌연변이된다. 본원에 기술된 항-TGF-β 항체의 불변 도메인은 또한, 예를 들어, Kabat 잔기 L248에서(예를 들어, 돌연변이 L248E를 도입함으로써) 변형되어 분자의 임의의 원하지 않는 이펙터 기능을 감소시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체는 인간 면역글로불린 카파 경쇄 영역을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 TGF-β1, -β2 및 -β3에 특이적으로 결합한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 항원-결합 단편은 1 x 10-8 M 이하, 예를 들어, 9 x 10-9 M, 8 x 10-9 M, 7 x 10-9 M, 6 x 10-9 M, 5 x 10-9 M, 4 x 10-9 M, 3 x 10-9 M, 2 x 10-9 M 또는 1 x 10-9 M의 KD로 TGF-β1, -β2 및/또는 -β3(예를 들어, TGF-β1, -β2 및 -β3)에 결합한다. 소정 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체 또는 항원-결합 단편은 3 x 10-9 M 이하의 KD로 TGF-β1, -β2 및 -β3에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 항원-결합 단편은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다:
a)
TGF-β 신호 전달을 억제함;
b)
밍크 폐 상피 세포 분석에서 분석시 TGF-β를 중화시킴;
c)
A549 세포 IL-11 유도 분석에서 결정된 Ec50가 약 0.05 내지 1 ㎍/ml임;
d)
CD4-양성 T 세포의 유도성 조절 T 세포(iTreg)로의 분화를 억제함;
e)
면역억제성 종양 미세환경을 완화함;
f)
환자에서(예를 들어, 환자의 종양 조직에서) MIP2 수준을 증가시킴;
g)
환자에서(예를 들어, 환자의 종양 조직에서) KC/GRO 수준을 증가시킴;
h)
INF-γ-양성 CD8-양성 T 세포와 같은 CD8-양성 T 세포의 종양 조직의 활성화 또는 침윤을 촉진함;
i)
환자에서(예를 들어, 환자의 종양 조직에서) 자연 살해(NK) 세포의 클러스터링(clustering)을 증가시킴; 및
j)
인간 재조합 TGF-β와 함께 인큐베이션한 후 NK-92 세포의 세포용해 활성을 회복시킴.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 항원-결합 단편은 상기 특성 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 모두를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 항원-결합 단편은 프레졸리무맙과 비교하여 증가된 반감기, 증가된 노출 또는 둘 모두를 갖는다. 예를 들어, 증가는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 이상의 증가이다. 약물, 예컨대 본원에 기술된 항체 또는 단편의 노출은 시간에 관한 체내 약물 농도의 함수이다. 체내 약물의 농도는 종종 혈액, 혈장 또는 혈청 중 약물 수준으로 나타낸다. 약물의 반감기 및 노출(생체-노출)은 잘 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다(예를 들어, PCT 특허 출원 공개 WO 2018/134681호에 기술된 바와 같이).
CD38을 억제하는 제제
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 병용 요법에 사용되는 CD38에 특이적으로 결합하는 제제는 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 소정 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 인간화 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 전체가 본원에 참고로 포함되는, 미국 특허 제8,153,765호에 기재된 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 기탁 번호 PTA-7670으로 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)에 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생산된다. 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 Ab2, Ab3, Ab4, 다라투무맙, MOR202(문헌[Raab et al., Blood 128:1152(2016)]), TAK-079(문헌[Roepcke et al., Pharmacol Res Perspect 6(3):e00402(2018)]), TAK-573(Takeda), TAK-169(Takeda), HexaBody®-CD38(Genmab/Janssen), 항-CD38 SIFbody(Momenta) 또는 TSK011010(CASI)이다.
특정 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Ab2 또는 이의 변이체이며, 상기 변이체는, 예를 들어, 항체의 항원-결합 특이성을 잃지 않으면서 Ab2에 비해 소정의 최소 아미노산 변화(예를 들어, 프레임워크 영역에 있을 수 있는, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 변화)를 함유할 수 있다.
Ab2의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 각각 서열 번호 11 및 12이다. 이들 두 서열을 아래에 나타낸다. 가변 도메인은 이탤릭체로 나타낸다. CDR은 박스에 나타낸다. Ab2는 인간 IgG1 불변 영역을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 CD38과 결합하기 위해 Ab2와 경쟁하거나, 이와 동일한 CD38 상의 에피토프에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 하기를 포함하는 중쇄를 갖는다:
a)
각각 서열 번호 15 내지 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 내지 3(HCDR1 내지 3);
b)
서열 번호 13의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 가변 도메인(VH);
c)
서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 또는
d)
서열 번호 11의 아미노산 서열.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 하기를 포함하는 경쇄를 갖는다:
a)
각각 서열 번호 18 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 내지 3(LCDR1 내지 3);
b)
서열 번호 14의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 경쇄 가변 도메인(VL);
c)
서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
d)
서열 번호 12의 아미노산 서열.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체는 임의의 상기 경쇄와 조합된 임의의 상기 중쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체는 하기를 포함한다:
a)
각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3;
b)
서열 번호 13의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및 서열 번호 14의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL;
c)
서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 및
d)
서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LC.
소정 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Ab3 또는 이의 변이체이며, 상기 변이체는, 예를 들어, 항체의 항원-결합 특이성을 잃지 않으면서 Ab3에 비해 소정의 최소 아미노산 변화(예를 들어, 프레임워크 영역에 있을 수 있는, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 변화)를 함유할 수 있다.
Ab3의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 각각 서열 번호 25 및 26이다. 이들 두 서열을 아래에 나타낸다. 가변 도메인은 이탤릭체로 나타낸다. CDR은 박스에 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 CD38과 결합하기 위해 Ab3과 경쟁하거나, 이와 동일한 CD38 상의 에피토프에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 하기를 포함하는 중쇄를 갖는다:
a)
각각 서열 번호 29 내지 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 내지 3(HCDR1 내지 3);
b)
서열 번호 27의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 가변 도메인(VH);
c)
서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 또는
d)
서열 번호 25의 아미노산 서열.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 하기를 포함하는 경쇄를 갖는다:
a)
각각 서열 번호 32 내지 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 내지 3(LCDR1 내지 3);
b)
서열 번호 28의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 경쇄 가변 도메인(VL);
c)
서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
d)
서열 번호 26의 아미노산 서열.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체는 임의의 상기 경쇄와 조합된 임의의 상기 중쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체는 하기를 포함한다:
a)
각각 서열 번호 29 내지 34의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3;
b)
서열 번호 27의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및 서열 번호 28의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL;
c)
서열 번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 및
d)
서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LC.
소정 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Ab4 또는 이의 변이체이며, 상기 변이체는, 예를 들어, 항체의 항원-결합 특이성을 잃지 않으면서 Ab4에 비해 소정의 최소 아미노산 변화(예를 들어, 프레임워크 영역에 있을 수 있는, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 변화)를 함유할 수 있다.
Ab4의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 각각 서열 번호 35 및 36이다. 이들 두 서열을 아래에 나타낸다. 가변 도메인은 이탤릭체로 나타낸다. CDR은 박스에 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 CD38과 결합하기 위해 Ab4와 경쟁하거나, 이와 동일한 CD38 상의 에피토프에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 하기를 포함하는 중쇄를 갖는다:
a)
각각 서열 번호 39 내지 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 내지 3(HCDR1 내지 3);
b)
서열 번호 37의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 중쇄 가변 도메인(VH);
c)
서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 또는
d)
서열 번호 35의 아미노산 서열.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 하기를 포함하는 경쇄를 갖는다:
a)
각각 서열 번호 42 내지 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 내지 3(LCDR1 내지 3);
b)
서열 번호 38의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 경쇄 가변 도메인(VL);
c)
서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
d)
서열 번호 36의 아미노산 서열.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체는 임의의 상기 경쇄와 조합된 임의의 상기 중쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체는 하기를 포함한다:
a)
각각 서열 번호 39 내지 44의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3;
b)
서열 번호 37의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및 서열 번호 38의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL;
c)
서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 및
d)
서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 LC.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체는 인간 면역글로불린 카파 경쇄 영역을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 1 x 10-8 M 이하, 예를 들어, 9 x 10-9 M, 8 x 10-9 M, 7 x 10-9 M, 6 x 10-9 M, 5 x 10-9 M, 4 x 10-9 M, 3 x 10-9 M, 2 x 10-9 M 또는 1 x 10-9 M의 KD로 CD38에 결합한다. 소정 실시 형태에서, 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 3 x 10-9 M 이하의 KD로 -CD38에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 아포토시스, ADCC 및 CDC에 의해 CD38-양성 세포를 사멸시키며; 소정 실시 형태에서, 아포토시스에 의한 상기 CD38-양성 세포의 사멸은 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 일어날 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD38-양성 세포는 악성 세포이다. 일부 실시 형태에서, CD38-양성 세포는 B 세포이다. 소정 실시 형태에서, CD38-양성 세포는 혈액학적 악성종양에서 유도되는 종양 세포이다. 더욱 바람직한 실시 형태에서, CD38-양성 세포는 림프종 세포, 백혈병 세포 또는 다발성 골수종 세포이다. 추가의 바람직한 실시 형태에서, CD38-양성 세포는 NHL, BL, MM, B-CLL, ALL, TCL, AML, HCL, HL 또는 CML 세포이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 적어도 10%, 15%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35% 또는 40%(예를 들어, 적어도 24%)의 다우디(Daudi) 림프종 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 적어도 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%(예를 들어, 적어도 7%)의 라모스(Ramos) 림프종 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20%(예를 들어, 적어도 11%)의 MOLP-8 다발성 골수종 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 적어도 25%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 45% 또는 50%(예를 들어, 적어도 36%)의 SU-DHL-8 림프종 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 적어도 20%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% 또는 35%(예를 들어, 적어도 27%)의 NU-DUL-1 림프종 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 적어도 50%, 55%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 70% 또는 75%(예를 들어, 적어도 62%)의 DND-41 백혈병 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12% 또는 13%(예를 들어, 적어도 9%)의 JVM-13 백혈병 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편은 시험관 내에서 기질 세포 또는 기질-유래 사이토카인의 부재 하에 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7% 또는 8%(예를 들어, 적어도 4%)의 HC-1 백혈병 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, CD38에 특이적으로 결합하는 제제는 세포독성제에 연결된 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 접합체이다. 세포독성제는, 예를 들어, 메이탄시노이드, 작은 약물(small drug), 토메이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 전구약물, 변성독소(taxoid), CC-1065 및 CC-1065 유사체, 또는 미국 특허 제8,153,765호(이는 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기술된 임의의 세포독성제로부터 선택될 수 있다.
본원에 기술된 항-TGF-β 또는 항-CD38 항체의 부류는 다른 부류 또는 하위부류로 변경되거나 전환될 수 있다. 일 측면에서, VL 또는 VH를 암호화하는 핵산 분자는 본 기술 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 단리되어 CL 또는 CH를 암호화하는 핵산 서열을 포함하지 않는다. 이어서, VL 또는 VH를 암호화하는 핵산 분자는 각각 상이한 부류의 면역글로불린 분자로부터의 CL 또는 CH를 암호화하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결된다. 이는 상기에 기술된 바와 같이, CL 또는 CH 사슬을 포함하는 벡터 또는 핵산 분자를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 원래 IgM이었던 항체는 IgG로 부류가 전환될 수 있다. 또한, 부류 전환은 하나의 IgG 하위부류를 다른 하위부류로, 예를 들어, IgG1에서 IgG2로 변환하는 데 사용될 수 있다. κ 경쇄 불변 영역은, 예를 들어, λ 경쇄 불변 영역으로 변경될 수 있다. 원하는 Ig 동종형을 갖는 본원에 기술된 바와 같은 항체를 생산하는 바람직한 방법은 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산 분자 및 항체의 경쇄를 암호화하는 핵산 분자를 단리하는 단계, 중쇄의 가변 도메인을 획득하는 단계, 중쇄의 가변 도메인을 원하는 동종형의 중쇄의 불변 영역과 라이게이션하는 단계, 세포에서 경쇄 및 라이게이션된 중쇄를 발현하는 단계 및 원하는 동종형을 갖는 항체를 수집하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 항체는 IgG, IgM, IgE, IgA 또는 IgD 분자일 수 있지만, 전형적으로 IgG 동종형으로, 예를 들어 IgG 하위부류 IgG1, IgG2a 또는 IgG2b, IgG3 또는 IgG4의 것이다.
일 실시 형태에서, 항체는 Fc 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 포함할 수 있다. 다수의 상이한 Fc 돌연변이가 알려져 있으며, 이들 돌연변이는 변경된 이펙터 기능을 제공한다. 예를 들어, 많은 경우에, 예를 들어, 리간드/수용체 상호작용이 바람직하지 않거나, 항체-약물 접합체의 경우에 이펙터 기능을 감소시키거나 제거하는 것이 바람직할 것이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항체, 예컨대 항-TGF-β 및 항-CD38 항체는 중쇄에 C-말단 라이신을 갖지 않는다. C-말단 라이신은 제조 동안 또는 재조합 기술에 의해 제거될 수 있다(즉, 중쇄의 코딩 서열은 C-말단의 말단 리신에 대한 코돈을 포함하지 않음). 따라서 C-말단 라이신이 없는 서열 번호 1 또는 11의 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체가 또한 본 발명 내에서 고려된다.
병용 요법
본 발명은 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제 및 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제를 포함하는 병용 요법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제는 본원에 기술된 임의의 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 일부 실시 형태에서, CD38에 특이적으로 결합하는 제제는 본원에 기술된 임의의 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 본 발명은 또한 TGF-β를 억제하는 하나 이상의 다른 제제(예를 들어, 갈루니서팁, LY3200882, PF-06952229(Pfizer), GFH-018(GenFleet) 및/또는 백토서팁) 및/또는 CD38를 억제하는 하나 이상의 다른 제제와의 병용 요법을 고려한다. 본원에 기술된 병용 요법은 상기 제제 또는 상기 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 치료 방법의 형태를 취할 수 있다.
본 발명은 또한 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대 본원에 기술된 것) 및 LAP에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-LAP 항체)를 포함하는 병용 요법을 고려한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 항-TGF-β 항체 Ab1 및 항-CD38 항체 Ab2를 사용한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 Ab1와 동일한 TGF-β의 에피토프에 결합하거나, 결합하기 위해 경쟁하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 Ab2와 동일한 CD38의 에피토프에 결합하거나, 결합하기 위해 경쟁하는 항체를 사용한다. 소정 실시 형태에서, Ab1 및 Ab2 제제는 별도의 조성물에서 사용된다(예를 들어, 순차적으로 투여됨). 소정 실시 형태에서, Ab1 및 Ab2 제제는 단일 조성물에서 사용된다.
소정 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 하기를 사용한다:
- 각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 내지 3과 LCDR1 내지 3을 포함하는 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 내지 3과 LCDR1 내지 3을 포함하는 항-CD38 항체;
- 서열 번호 3의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하는 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 서열 번호 13의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VH 및 서열 번호 14의 아미노산 서열과 서열이 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 VL을 포함하는 항-CD38 항체;
- 각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함하는 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함하는 항-CD38 항체; 또는
- 각각 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열을 갖는 HC 및 LC를 포함하는 항-TGF-β 항체; 및 각각 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열을 갖는 HC 및 LC를 포함하는 항-CD38 항체.
일부 실시 형태에서, 병용 요법에서 사용되는 항-TGF-β 및 항-CD38 항체는 각각 IgG4 및 IgG1 동종형을 갖는다. 소정 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체는 힌지 영역의 잔기 228(EU 넘버링)이 세린에서 프롤린으로 돌연변이된 인간 IgG4 불변 영역을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기술된 항-CD38 항체에 의한 NK 세포-매개 ADCC에 대한 TGF-β의 면역억제성 효과를 완화시켜, 항-CD38 항체 단독으로 치료하는 것보다 본 발명의 병용 요법을 더욱 효과적으로 만든다.
일부 실시 형태에서, 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제 및 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 각각 항-TGF-β 항체 및 항-CD38 항체, 예컨대 Ab1 및 Ab2)를 포함하는 병용 요법은 추가 제제 또는 요법을 추가로 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 추가 제제 또는 요법은, 예를 들어, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 보르테조밉, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 프레드니손, 멜팔란, 보르테조밉, 익사조밉, 카필조밉, 탈리도마이드, 사이클로포스파마이드, 펨브롤리주맙, 범-히스톤 디아세틸라제 억제제(예를 들어, 파노비노스타트), 레티노산(예를 들어, 올트랜스형 레티노산), 방사면역치료, 화학요법 등일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 추가 제제 또는 요법은 레날리도마이드와 덱사메타손의 조합이다. 소정 실시 형태에서, 추가 제제 또는 요법은 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손의 조합이다. 소정 실시 형태에서, 추가 제제 또는 요법은 보르테조밉과 덱사메타손의 조합이다. 소정 실시 형태에서, 추가 제제 또는 요법은 포말리도마이드와 덱사메타손의 조합이다. 소정 실시 형태에서, 추가 제제 또는 요법은 덱사메타손이다. 일부 실시 형태에서, 추가 제제 또는 요법은 본 발명의 병용 요법에 의해 표적화된 병태에 대한 치료이다. 예를 들어, 상기 병태는 골수정(예를 들어, 다발성 골수종)이며, 치료는, 예를 들어, 엘로투주맙일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법의 제제는 하나 초과의 조성물로 투여된다. 소정 실시 형태에서, 각각의 제제는 별도의 조성물로 제공된다. 하나 초과의 조성물이 있는 경우, 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제제는 단일 조성물로 투여된다. 예를 들어, 항-TGF-β 항체 및 항-CD38 항체를 포함하는 병용 요법은 두 항체를 모두 포함하는 단일 조성물, 또는 각 항체에 대한 별도의 조성물의 투여를 수반할 수 있다(별도의 조성물은 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다).
본 발명의 병용 요법의 치료적 용도
일 측면에서, 본 발명의 병용 요법은 CD38 발현에 의존하는 병태를 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 과다증식성 장애, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 섬유성 병태를 치료하기 위해 사용된다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 CD38-양성 세포(예를 들어, CD38-양성 암세포, 예컨대 악성 B 세포)를 표적으로 한다. 세포는 유전자 또는 단백질의 발현을 결정하는 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 조직구조, 유세포 분석, RT-PCR 또는 RNA-Seq에 의해 CD38-양성으로 동정될 수 있다. 결정에 사용되는 암세포는 종양 생검을 통해 또는 순환하는 종양 세포의 수집을 통해 얻을 수 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, CD38에 특이적으로 결합하는 제제는 CD38-양성 세포에 결합되어 세포 상의 ADCC/CDC를 매개할 것이고, TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제는 TGF-β의 면역억제성 효과를 감소시켜, 암 요법의 효능을 향상시킬 것으로 생각된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 골수종, 예컨대 다발성 골수종(예를 들어, 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종, 새로 진단된 다발성 골수종(선택적으로 이식에 적격하지 않음), 무증상 다발성 골수종, 경쇄 골수종, 비분비 골수종, 면역글로불린 D 골수종, 또는 면역글로불린 E 골수종)을 치료하기 위해 사용된다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 골수종 골 병변에서 CD38에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-CD38 항체)를 단독으로 사용하는 요법보다 골 파괴를 덜 유발한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 골수종 골 병변의 개선된 치유를 가져올 수 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-TGF-β 항체)는 골모세포 분화 및 매트릭스 무기질 침착에 대한 TGF-베타의 저해 활성을 억제하여, 골 형성을 향상시키고 골 재형성 및 골 치유를 초래하는 것으로 생각된다. 또한, 성숙한 골모세포는 다발성 골수종 세포의 아포토시스 및 세포 주기 정지를 향상시키기 때문에, TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제는 또한 다발성 골수종 세포 성장을 저해할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은, 예를 들어, 아밀로이드증(예를 들어, 재발성 또는 불응성 원발성 아밀로이드증 또는 경쇄 아밀로이드증), 골수이형성 증후군(MDS), 단일클론 감마글로불린혈증, 고립성 형질세포종, 골수외 형질세포종 또는 발덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 혈액학적 악성종양, 예를 들어, 백혈병 또는 림프종을 치료하기 위해 사용된다. 예를 들어, 악성종양은 만성 림프구성 백혈병, B 및 T 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병(예를 들어, B 세포 급성 림프아구성 백혈병 또는 B 세포 또는 T 세포 전구체 급성 림프아구성 백혈병), 만성 림프구성 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전골수구성 백혈병 및 모양세포성 백혈병), 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, B 세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 배중심 B-세포 림프종), T 세포 림프종(예를 들어, 말초 T-세포 림프종), 자연 살해/T 세포 림프종(예를 들어, 비강형(nasal type)), 림프아구성 림프종, 외투세포 림프종 및 소포 림프종일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 림프아구성 백혈병을 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 병용 요법에 의해 치료될 수 있는 다른 암은 고형 종양일 수 있으며, 피부암(예를 들어, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 피부 편평 세포 암종, 색소성 건피증 및 각화극세포종을 포함하는 흑색종), 갑상선암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 식도암, 위암, 결장암, 대장암, 췌장암, 간암(예를 들어, 간세포 암종), 원발성 복막암, 방광암, 신장암 또는 콩팥암(예를 들어, 신장 세포 암종), 요로상피암종, 유방암(예를 들어, Her2-양성 유방암 또는 삼중 음성 유방암), 난소암, 난관암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 세포 암종), 뇌종양, 신경모세포종, 교모세포종, 신경교종, 성상세포종, 슈반세포종, 중피종, 섬유육종, 횡문근육종, 골육종, 카포시(Kaposi’s) 육종, 정상피종 및 기형암종을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 비소세포 폐암, 전립선암(예를 들어, 전립선 선압종), 교모세포종, 간세포 암, 난소암, 두경부암, 요로상피암 또는 대장암을 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 병용 요법은 또한 사이클로스포린-매개 종양 또는 암 진행(예컨대, 전이)을 억제하는 데 유용할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 초기, 중기, 진행성 또는 전이성 단계에서 암을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 적어도 하나의 이전 치료를 받은 환자(예를 들어, 다발성 골수종 환자)를 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 재발성 또는 불응성 암을 치료하는 데 유용하다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 본원에 기술된 임의의 병태(예를 들어, 본원에 기술된 암)에 대한 표준 치료 후 환자에서, 또는 상기 병태에 대한 효과적인 표준 치료가 없는 환자에서 상기 병태를 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 본원에 기술된 임의의 병태(예를 들어, 본원에 기술된 암)에 대한 하나 이상의 표준 치료에 내성이 있는 환자에서 상기 병태를 치료하기 위해 사용된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 Ab2, Ab3, Ab4, 갈루니서팁, LY3200882, XOMA 089, 다라투무맙, MOR202, TAK-079, TAK-573, TAK-169, HexaBody®-CD38 또는 또는 이들의 임의의 조합을 사용한 치료에 불응성인 병태(예를 들어, 다발성 골수종과 같은 암)을 가질 수 있다. 상기 병태는 CD38에 특이적으로 결합하는 제제를 사용한 치료에 불응성일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 환자는 Ab2를 사용한 치료 또는 다라투무맙을 사용한 치료에 불응성이거나, 두 치료 모두에 불응성인 병태(예를 들어, 다발성 골수종과 같은 암)를 가질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 본원에 기술된 암을 치료하기 위해 사용되며, 여기서 암은 높은 수준의 TGF-β 발현을 보인다. 소정 실시 형태에서, 암은 높은 수준의 TGF-β 발현을 보이며, CD38에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, Ab2, Ab3, Ab4, 다라투무맙, MOR202, TAK-079, TAK-573, TAK-169, HexaBody®-CD38 또는 이들의 임의의 조합)를 사용한 치료에 내성이 있다. 특정 실시 형태에서, 암은 Ab2를 사용한 치료 또는 다라투무맙을 사용한 치료에 불응성이거나, 두 치료 모두에 불응성인 병태일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 자신의 줄기 세포를 사용하는 유형의 줄기 세포 이식(자가 줄기 세포 이식)을 받을 수 없는 새로 진단된 다발성 골수종에 걸린 환자를 치료하기 위해 사용된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 환자는 다발성 골수종을 치료하기 위한 적어도 하나의 이전 약을 받았다. 특정 실시 형태에서, 병용 요법은 하기를 추가로 포함한다:
a) 레날리도마이드 및/또는 덱사메타손,
b) 보르테조밉, 레날리도마이드, 및/또는 덱사메타손,
c) 보르테조밉, 멜팔란 및/또는 프레드니손 또는
d) 보르테조밉 및/또는 덱사메타손.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 다발성 골수종을 치료하기 위한 적어도 2가지 이전 약을 받은 환자를 치료하기 위해 사용된다. 소정 실시 형태에서, 2가지 이전 약에는 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 다발성 골수종을 치료하기 위한 적어도 3가지 이전 약을 받은 환자를 치료하기 위해 사용된다. 소정 실시 형태에서, 3가지 이전 약에는 프로테아좀 억제제 및/또는 면역조절제가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 프로테아좀 억제제 및/또는 면역조절제에 반응하지 않는 환자를 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법은 포말리도마이드 및/또는 덱사메타손(예를 들어, 저용량 덱사메타손)과 병용하여 재발성/불응성 다발성 골수종에 걸린 환자를 치료하기 위해 사용된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 다발성 골수종을 치료하기 위한 적어도 2가지 이전 약을 받았다. 특정 실시 형태에서, 2가지 이전 약에는 레날리도마이드 및/또는 프로테아좀 억제제가 포함된다.
“치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 생물학적 장애 및/또는 이의 수반되는 증상 중 적어도 하나를 완화시키거나 제거하는 방법을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 질환, 장애 또는 병태를 "완화시키는" 것은 질환, 장애 또는 병태 증상의 중증도 및/또는 발생 빈도를 감소시키는 것을 의미한다. 또한, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 치유, 완화 및 예방 치료에 대한 언급을 포함한다. 당연히, 암 치료법의 맥락에서, "치료"에는 환자의 예상 수명을 연장시키기 위해 암의 부분적인 관해뿐만 아니라 종양 성장의 저하, 종양 진행 또는 재발의 지연, 또는 종양 전이의 감소를 일으키는 임의의 의학적 개입이 포함된다는 것을 이해할 것이다.
본원에 사용되는 용어 “동시-투여,” “동시-투여된” 및 “~와 병용하여”는 (i) 이러한 제제가 단일 투여 형태로 함께 제형화될 때, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료제를 동시 투여하는 것, (ii) 이러한 제제가 서로 분리되어 별도의 투여 형태로 제형화될 때, 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 동시에 투여하는 것 및 (iii) 이러한 제제가 치료를 필요로 하는 환자에 의해 별개의 시간에 취해지는 별도의 투여 형태로 서로 분리되어 제형화되는 경우 상기 환자에게 순차적으로 투여하는 것을 제한 없이 지칭한다.
TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-TGF-β 항체)와 CD38에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-CD38 항체)의 비는 제제가 동일한 양으로(즉, 1:1 비) 투여되도록 하는 것일 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 개별 제제의 특성에 따라, 동일하지 않은 양의 제제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 병용 요법이 본원에 기술된 바와 같은 치료 방법에서 사용될 수 있고/있거나, 본원에 기술된 바와 같은 치료에서 사용될 수 있고/있거나, 본원에 기술된 바와 같은 치료를 위한 약의 제조에 사용될 수 있음이 이해된다.
투여 계획
본 발명의 병용 요법은 고려되는 병태를 치료하기 위한 유효량으로, 즉 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 및 기간 동안 투여될 것이다. 치료적 유효량은 치료되는 특정 병태, 환자의 연령, 성별, 건강 및 체중 그리고 제제가 단독(stand-alone) 치료로서 투여되는지 또는 하나 이상의 추가적인 항암 치료와 병용하여 투여되는지의 여부와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
“치료적 유효량”은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도로 경감시키는 투여되는 치료제의 양을 지칭한다. 이러한 양은 잘 확립된 원칙을 사용하여 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 치료적 유효량의 항암 치료제는, 예를 들어, 종양 수축, 생존율 증가, 암세포의 제거, 질환 진행의 감소, 전이의 역전 또는 의료 전문가가 원하는 다른 임상 평가변수(clinical endpoint)를 초래할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법으로 치료되는 경우, 환자는 심장 및 폐 이상 반응에 대해 모니터링된다.
숙주 세포, 및 항체 및 항체 조성물의 생산 방법
본 발명의 일 측면은 본 발명의 병용 요법의 항체를 생산하는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태는 항체를 발현할 수 있는 재조합 숙주 세포를 제공하는 단계, 항체의 발현에 적합한 조건 하에서 상기 숙주 세포를 배양하는 단계 및 생성된 항체를 단리하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 항체를 생산하는 방법에 관한 것이다. 이러한 재조합 숙주 세포에서 이러한 발현에 의해 생산된 항체는 본원에서 “재조합 항체”로 지칭된다. 이러한 숙주 세포의 자손 세포, 및 이에 의해 생산된 항체가 또한 기술되어 있다.
본원에 사용되는 용어 “재조합 숙주 세포”(또는 간단히 “숙주 세포”)는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 의미한다. 숙주 세포는, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 벡터를 포함할 수 있다. 숙주 세포는, 예를 들어, 본원에 기술된 항-TGF-β 및/또는 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 경쇄 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. "재조합 숙주 세포" 및 "숙주 세포"는 특정 대상 세포뿐만 아니라, 이러한 세포의 자손도 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후세대에서 소정의 변형이 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손세포는 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에 사용되는 용어 “숙주 세포”의 범주 내에 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 숙주 세포는 하기를 포함한다:
- 본원에 기술된 바와 같은 항-TGF-β 항체의 중쇄 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 경쇄 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 또는 둘 모두; 및
- 본원에 기술된 바와 같은 항-CD38 항체의 중쇄 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 경쇄 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열, 또는 둘 모두.
항-TGF-β 및/또는 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 및/또는 경쇄 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자는 발현 벡터에 포함될 수 있다. 관심 핵산 서열이 필요한 발현 대조군 서열, 예컨대 전사 및 번역 제어 서열에 연결된 발현 벡터는 플라스미드, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스(AAV), 식물 바이러스, 예컨대 컬리플라워 모자이크 바이러스, 담배 모자이크 바이러스, 코스미드, YAC, EBV 유래 에피솜, 등을 포함한다. 항체 경쇄 코딩 서열 및 항체 중쇄 코딩 서열은 별도의 벡터 내로 삽입될 수 있고, 동일하거나 상이한 발현 제어 서열(예컨대, 프로모터)에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 일 실시 형태에서, 두 코딩 서열은 모두 동일한 발현 벡터 내로 삽입되며, 동일한 발현 제어 서열(예컨대, 공통 프로모터)에, 별도의 동일한 발현 제어 서열(예컨대, 프로모터)에 또는 상이한 발현 제어 서열(예컨대, 프로모터)에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 항체 코딩 서열은 표준 방법(예컨대, 항체 유전자 단편 및 벡터 상의 상보적 제한 부위의 라이게이션, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 블런트(blunt) 말단 라이게이션)에 의해 발현 벡터 내로 삽입될 수 있다.
본원에 기술된 항체 및 항원-결합 단편을 암호화하는 발현 벡터는 발현을 위해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항-TGF-β 항체-암호화 발현 벡터 및 항-CD38 항체-암호화 발현 벡터는 별도의 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 발현 벡터는 동일한 숙주 세포 내로 도입된다. 숙주 세포는 항체의 발현에 적합한 조건 하에 배양되며, 이어서 수확되고 단리된다. 숙주 세포에는 포유동물, 식물, 박테리아 또는 효모 숙주 세포가 포함된다. 발현을 위한 숙주로 이용 가능한 포유류 세포주가 본 기술 분야에 잘 알려져 있고, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)으로부터 이용 가능한 여러 불멸화 세포주를 포함한다. 이들에는 특히 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NS0 세포, SP2 세포, HEK-293T 세포, 293 Freestyle 세포(Invitrogen), NIH-3T3 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포, 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예컨대, Hep G2), A549 세포, 및 여러 다른 세포주가 포함된다. 세포주는 이의 발현 수준에 기반하여 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주, 예컨대 Sf9 또는 Sf21 세포이다.
또한, 항체의 발현은 다수의 알려진 기법을 사용하여 증강될 수 있다. 예를 들어, 글루타민 합성효소 유전자 발현 시스템(GS 시스템)은 소정 조건 하에서 발현을 증강시키기 위한 일반적인 접근법이다.
숙주 세포를 위한 조직 배양 배지는 동물-유래 성분(ADC), 예컨대, 소 혈청 알부민을 포함하거나, 포함하지 않을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 안전성을 위해 ADC-비함유 배양 배지가 바람직하다. 조직 배양은 공급-배치 방법, 연속 관류 방법, 또는 숙주 세포 및 원하는 수율에 적절한 임의의 다른 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 조성물을 생산하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
- 제1 및 제2 숙주 세포를 제공하는 단계로서, 여기서 제1 숙주 세포는 본원에 기술된 바와 같은 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현할 수 있고, 제2 숙주 세포는 본원에 기술된 바와 같은 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현할 수 있는, 단계;
- 제1 및 제2 및 숙주 세포를 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 발현에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계;
- 생성된 항체 또는 항원-결합 단편을 단리하는 단계; 및
- 선택적으로 항체 또는 항원-결합 단편을 조합하여 항체 조성물을 생성하는 단계.
약제학적 조성물
본 발명의 다른 측면은 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편) 및 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제(예를 들어, 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 활성 성분으로(예를 들어, 유일한 활성 성분으로) 포함하는 약제학적 조성물이다. TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제 및 CD38에 특이적으로 결합하는 제제는 함께 제형화될 수 있는데, 예를 들어, 혼합되어 단일 조성물로 제공될 수 있다. 본 발명은 또한 (1) 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (2) 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 약제학적 조성물은 동일한 병용 요법에서 사용된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 병용 요법에서 투여될 때, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 TGF-β 및 CD38의 활성 또는 발현의 조절에 의해 장애, 질환 또는 병태를 개선하거나 이의 진행을 늦추는, 이의 치료(예를 들어, 개선 및/또는 예방)를 위한 것이다. 소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 암의 치료(예를 들어, 개선 및/또는 예방)를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 절반 항체의 1% 미만인 본원에 기술된 항-TGF-β 항체를 포함한다. 절반 항체 형성은, 예를 들어, 비환원 조건 하에서 SDS-모세관 전기영동 또는 비환원성 SDS-PAGE 분석을 사용한 후, 밀도계측, 또는 RP-HPLC를 사용하여, 단일클론 항체 제제의 순도 분석을 통해 결정될 수 있다(문헌[(Angal et al., Mol Immunol 30(1):105-8 (1993)]; 문헌[Bloom et al., Protein Science 6:407-415 (1997)]; 문헌[Schuurman et al., 38(1):1-8 (2001)]; 및 문헌[Solanos et al., Anal Chem 78:6583-94 (2006)]).
일반적으로, 본원에 기술된 약제학적 조성물은, 예를 들어, 하기 기술된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여하기에 적합하다.
본원에 사용되는 용어 "부형제" 또는 "담체"는 본 발명의 화합물(들)이 아닌 임의의 성분을 설명한다. 부형제들의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투여 형태의 특성과 같은 요인에 크게 좌우될 것이다. "약제학적으로 허용 가능한 부형제"에는 생리적으로 상용성인 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 일부 예는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 이들의 조합이다. 일부 경우에서, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨이 조성물에 포함될 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 성분의 추가 예는 습윤제 또는 항체의 저장 수명 또는 효과를 향상시키는 소량의 보조 성분, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충액이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 히알루로니다아제(예를 들어, 재조합 인간 히알루로니다아제)를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 히알루로니다아제를 포함하는 약제학적 조성물은 피하 투여용일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단일 단위 용량으로서, 또는 복수의 단일 단위 용량으로서 대량으로 제조, 포장 또는 제공될 수 있다. 본원에 사용되는 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분(들)을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 각각의 활성 성분의 양은 일반적으로 대상에게 투여될 활성 성분의 투여량과 같거나, 이러한 투여량의 편리한 분획, 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 비경구 투여에 적합하다. 본원에 사용되는 약제학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상의 조직에 물리적으로 구멍을 만들고 조직 내 구멍을 통해 약학적 조성물을 투여함으로써, 일반적으로 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 장기 내로 직접 투여를 일으키는 것을 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 조성물의 주사, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용, 조직 침투성 비 외과적 상처를 통한 조성물의 적용에 의한 약제학적 조성물의 투여 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 복강내, 근육내, 흉골내, 정맥내, 동맥내, 경막내, 심실내, 요도 내, 두개내, 종양내 및 활막내 주사 또는 주입; 및 신장 투석 주입 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는 것으로 고려된다. 국소 관류법이 또한 고려된다. 바람직한 실시 형태에는 정맥내 및 피하 경로가 포함될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제형은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장 식염수와 조합된 활성 성분(들)을 포함한다. 이러한 제형은 볼러스(bolus) 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 포장 또는 제공될 수 있다. 주사 가능한 제형은 단위 투여 형태, 예컨대 보존제를 함유하는 다회 용량 용기로 또는 앰플로 제조, 포장 또는 제공될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 페이스트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 제형은 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형의 일 실시 형태에서, 활성 성분(들)은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예를 들어, 발열원 무함유 멸균 수)로의 재구성을 위한 건조(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다. 비경구 제형에는 또한 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(예컨대 pH가 3 내지 9인)를 함유할 수 있는 수용액이 포함되지만, 일부 적용의 경우, 이들은 멸균성의 비수성 용액으로 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원-무함유 멸균수와 함께 사용되는 건조(예를 들어, 동결건조된) 형태로 더욱 바람직하게 제형화될 수 있다. 예시적인 비경구 투여 형태에는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 용액 또는 현탁액이 포함된다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우 적합하게 완충될 수 있다. 유용한 다른 비경구 투여 가능한 제형에는 미세결정질 형태 또는 리포좀 제제에 활성 성분(들)을 포함하는 것들이 포함한다. 비경구 투여를 위한 제형은 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로 제형화될 수 있다. 변형된 방출형 제형에는 지연-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 표적화-, 및 프로그래밍된-방출이 포함된다.
제조 물품 및 키트
본 발명은 또한 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제 및 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 제조 물품은 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 제조 물품은 Ab1 및 Ab2를 포함한다. 본 발명은 또한 상기 물품을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 인간 TGF-β에 특이적으로 결합하는 제제 및 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 제제뿐만 아니라 조합된 제제의 사용에 대한 설명서를 포함하는 키트를 또한 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 키트는 본원에 기술된 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 본원에 기술된 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 키트는 Ab1 및 Ab2를 포함한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학 용어 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 예시적인 방법 및 물질이 아래에 기술되지만, 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수도 있다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다.
일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학, 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 약학 화학, 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화에 관해 사용되는 명명법 및 그 기술은 본 기술 분야에 널리 알려지고 통상적으로 사용되는 것들이다. 효소 반응 및 정제 기술은 본 기술 분야에서 일반적으로 성취되는 바와 같거나 본원에 설명된 바와 같이 제조업자의 사양에 따라 수행된다.
또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수형 용어는 단수형을 포함할 것이다. 본 명세서 및 실시 형태 전반에 걸쳐, 단어 "갖는다" 및 "포함하다", 또는 "갖다", "갖는", "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 정수군을 포함하되, 임의의 기타 정수 또는 정수군을 배제하지 않는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 다른 참고문헌은 본원에 전체적으로 참고로 포함된다. 여러 문헌이 본원에 인용되지만, 상기 인용은 임의의 이들 문헌이 당업계의 통상의 일반 지식을 형성한다는 것을 인정하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예
본 발명이 더 잘 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 기술된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1 TGF-β는 다발성 골수종 및 림프종 세포주에 의해 방출된다
JJN3, NCI-H929, RPMI8226, LP1, MOLP8, SUDHL-4, 다우디, OCI-LY19 및 SUDHL8 세포를 10% 소태아 혈청(Invitrogen 카탈로그 번호 10082-147)이 보충된 RPMI 1640(Invitrogen 카탈로그 번호 22400-089)에서 배양하였다.
MM 및 림프종 세포주에 의해 방출된 TGF-β를 정량화하기 위해, 각 세포주의 1x106개의 세포를 10% 소태아 혈청이 보충된 100 μL 부피의 RPMI로 96-웰 조직 배양 처리된 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 5% CO2를 함유하는 37°C 가습 인큐베이터에서 1일, 2일 또는 3일 동안 37°C에서 인큐베이션하였다. 5분 동안 250 g에서 원심분리한 후, 각 웰에서 40 μL의 상청액을 수집하고, 제조업자의 설명서에 따라 MSD 96-웰 다중-어레이 인간 TGF-β1 분석 키트(Meso Scale Discovery 카탈로그 번호 K151IUC-1)를 사용하여 총 인간 TGF-β의 수준을 결정하였다. 약술하면, 샘플을 산 처리에 의해 활성화한 후, 중화시킨 다음, 포획 항체와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, ELISA 기반 방법을 사용하여 항체를 검출하고, 결과를 MSD SECTOR Imager 상에서 판독한다.
모든 MM 및 림프종 세포주의 상청액에서 총 TGF-β가 500 pg/mL 초과의 수준으로 검출되었고, 대부분의 세포주, 특히 JJN3, RPMI8226 및 MOLP8 세포에서 시간 경과에 따른 축적이 관찰되었다(도 1).
실시예 2 TGF-β는 인간 NK 세포의 세포용해 활성을 감소시키고 Ab2-매개 ADCC를 줄인다
대수 증식기 NK92V 세포(NK92-05 CD16 V/V; Conkwest)를 성장 배지(100 단위/mL 인간 인터루킨-2가 보충된(R&D 카탈로그 번호 202-IL-010/CF), Middle MyeloCult H5100(Stemcell Technologies 카탈로그 번호 05150))에서 현탁하고, 0.8x105개의 세포/mL의 밀도로 10 cm 접시에 접종하였다. 세포를 하룻밤, 24시간, 48시간 또는 72시간 동안 37°C에서 10 ng/mL의 최종 농도로 재조합 인간 TGF-β로 처리하였다.
MOLP8 세포를 20% 소태아 혈청(Invitrogen 카탈로그 번호 10082-147)이 보충된 RPMI 1640(Invitrogen 카탈로그 번호 22400-089)에서 배양하였다.
칼세인(AM)(Invitrogen 카탈로그 번호 C3100MP) 표지된 MOLP8 표적 세포 및 NK92V 이펙터 세포를 웰당 4x104개의 표적 세포(MOLP8) 및 1.2x105개의 이펙터 세포(NK92V)의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 세포를 0, 0.001, 0.1 또는 1 ㎍/mL 농도의 Ab2로 또는 IgG1 대조군(데이터는 나타내지 않음)으로 1시간 동안 37°C에서 처리하였다. 상청액에서 용해된 표적 세포에서 방출된 칼세인 형광을 다중모드 플레이트 판독기(Envision)를 사용하여 측정하였다. 형광 신호의 강도는 용해된 표적 세포의 수에 정비례하였다.
인간 NK 세포를 TGF-β와 최대 72시간 동안 인큐베이션한 결과 Ab2-매개 ADCC가 시간 의존적으로 감소하였다(E:T=3:1). 24시간 동안 TGF-β와 인큐베이션한 NK 세포는 이의 용해 활성을 유지하는 반면, 48시간 또는 72시간 동안 인큐베이션한 NK 세포의 용해는 약 25 내지 60% 감소하였다(도 2).
실시예 3 TGF-β 중화는 NK 세포용해 활성 및 Ab2-매개 ADCC를 회복시킨다
대수 증식기 NK92V 세포(NK92-05 CD16 V/V; Conkwest)를 성장 배지(100 단위/mL 인간 인터루킨-2가 보충된(R&D 카탈로그 번호 202-IL-010/CF), Middle MyeloCult H5100(Stemcell Technologies 카탈로그 번호 05150))로 현탁하고, 0.8x105개의 세포/mL의 밀도로 10 cm 접시에 접종하였다. 세포를 90시간 동안 37°C에서 10 ng/mL의 최종 농도로 재조합 인간 TGF-β로, 및 50 ㎍/mL의 최종 농도로 1D11(Ab1의 쥐과 대리물) 또는 항체 동종형 대조군(13C4; 데이터는 나타내지 않음)으로 처리하였다.
칼세인(AM)(Invitrogen 카탈로그 번호 C3100MP) 표지된 MOLP8 표적 세포 및 NK92V 이펙터 세포를 웰당 4x104개의 표적 세포(MOLP8) 및 1.2x105개의 이펙터 세포(NK92V)의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 세포를 0.001, 0.01, 0.1 또는 1 ㎍/mL의 Ab2 또는 1 ㎍/mL의 IgG1 대조군으로 1시간 동안 37°C에서 처리하였다. 상청액에서 용해된 표적 세포에서 방출된 칼세인 형광을 다중모드 플레이트 판독기(Envision)를 사용하여 측정하였다. 형광 신호의 강도는 용해된 표적 세포의 수에 정비례하였다.
TGF-β가 대조군 항체가 아닌 Ab1에 의해 중화되었을 때, TGF-β에 의해 유도된 NK 세포의 용해 활성 및 Ab2-매개 ADCC의 감소가 완전히 회복되었다(도 3).
실시예 4 TGF-β는 NCI-H929 세포의 Ab2-매개 ADCC를 억제하고 Ab1는 이러한 억제를 차단한다
인간 NK 세포를 정상 인간 공여자(Stem Cell Technologies)로부터 음성 선택에 의해 단리하였다. 농축된 NK 세포를 IL-2(100 IUs/mL에서), TGF-β(지시된 대로) 및/또는 Ab1 또는 동종형 대조군의 존재 하에 3일 동안 37°C에서 가습 인큐베이터에서 배양하였다. 이 시점에, 대수 증식하는 NCI-H929 세포를 칼세인(AM)으로 표지하고, 1 ㎍/mL의 Ab2로 30분 인큐베이션하였다. 이어서, NK 이펙터 세포를 재현탁하고, 표지된 표적 NCI-H929 세포와 1시간 동안 가습 인큐베이터에서 결합시켰다. 분광광도계를 사용하여 칼세인(AM)으로 표지된 표적 세포의 수준을 측정하여 Ab2-매개 ADCC를 정량화하였다. 증가하는 용량의 TGF-β는 Ab2-전처리된 NCI-H929 세포를 사멸하는 정상 인간 NK 세포의 능력을 억제하는 것으로 보이는데, 0.1 ng/mL는 NK 세포 매개 세포 용해에 거의 영향을 미치지 않지만, 1 및 10 ng/mL는 ADCC를 약 50% 차단하였다(도 4). 다음으로, ADCC를 2가지 다른 농도의 Ab1(100 및 200 ㎍/mL)에서 평가하였다. TGF-β의 부재 하에 배양액에 첨가되었을 때, 동종형 대조군 Ab(IgG4) 또는 Ab1은 ADCC에 어떠한 영향도 미치지 않았다(도 5 및 도 6 참조). Ab1은 ADCC를 억제하는 TGF-β의 능력을 차단하는 반면(도 5 및 6, p<0.005 대 미처리), IgG4 대조군은 TGF-β의 효과를 동일한 정도로 차단할 수 없는 것으로 보인다. 따라서, 이 데이터는 Ab1가 NK 세포 매개 ADCC에 대한 TGF-β의 면역억제 효과를 완화할 수 있음을 입증한다.
실시예 5 Ab1에 의한 내인성 TGF-β의 중화는 원발성 NK 세포용해 활성 및 Ab2-매개 ADCC를 회복시킨다
JJN3, K562 및 RPMI8226 세포를 10% 소태아 혈청(Invitrogen 카탈로그 번호 10082-147)이 보충된 RPMI 1640(Invitrogen 카탈로그 번호 22400-089)에서 배양하였다.
제조업자가 제안한 프로토콜(StemCell Technologies 카탈로그 번호 17955RF)에 따라 인간 원발성 NK 세포를 정상 인간 PBMC로부터 음성 선택에 의해 단리하였다. 단리된 NK 세포를 5% CO2 인큐베이터에서 90시간 동안 37°C에서 100 mg/ml의 Ab1 또는 동종형 대조군의 존재 또는 부재 하에 6-트랜스웰 플레이트에서 단독으로 배양하거나 JJN3 세포의 존재 하에 공동 배양하였다.
90시간의 공동 배양 후, 트랜스웰로부터의 NK 세포를 NK 세포 세포용해 기능을 검출하기 위해 칼세인(AM)(Invitrogen 카탈로그 번호 C3100MP) 표지된 K562 세포와 함께 2시간 동안 37°C에서 배양하거나, 또는 Ab2-매개 ADCC 검출을 위해 0.001 또는 0.1 mg/ml의 Ab2, 또는 0.1 mg/ml의 대조군 Ab2 돌연변이(Ab*)의 존재 하에 1시간 동안 37°C에서 칼세인(AM)-표지된 RPMI8226와 함께 배양하였다. 상청액에서 용해된 표적 세포에서 방출된 칼세인 형광을 다중모드 플레이트 판독기(Envision)를 사용하여 측정하였다. 형광 신호의 강도는 용해된 표적 세포의 수에 정비례하였다.
원발성 NK 세포의 증가된 세포용해 활성(도 7) 및 증가된 Ab2-매개 ADCC(도 8)는 Ab1의 존재가 90시간의 공동-배양 동안 JJN3 세포-방출된 내인성 TGFβ를 중화하였음을 입증한다.
실시예 6 다발성 골수종 환자에서 Ab1 및 Ab2를 사용한 병용 치료
항체 Ab1 및 Ab2를 사용한 병용 치료의 효과를 인간 환자, 예컨대 CD38(예를 들어, 이사툭시맙 또는 다라투무맙)을 표적으로 하는 하나 이상의 다른 치료에 내성이 있는 다발성 골수종 환자에서 추가로 평가할 수 있다. 다발성 골수종 환자는, 예를 들어, CD38을 표적으로 하는 다른 치료에 반응하지 않거나, CD38을 표적으로 하는 다른 치료로 치료하는 동안 진행되었을 수 있다.
Ab1과 Ab2의 병용은 Ab2 단독보다 다발성 골수종을 더 효과적으로 치료할 것으로 예상된다. 예를 들어, 병용 치료는 Ab2 단독 치료에 비해 증상 개선, 골 파괴 감소, 골 재형성 및/또는 골 치유를 초래하는 골 형성의 개선, 암 진행 또는 재발의 지연, 또는 기대 수명의 증가를 가져올 수 있다.
Ab1 및 Ab2는, 예를 들어, 의사가 결정한 대로 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 기간 동안 및 투여량으로(예를 들어, 1 내지 20 mg/kg) 투여 일정(예를 들어, 1주, 2주, 3주 또는 4주 마다)을 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체 중 어느 하나 또는 둘 모두가 정맥내 주입을 통해 투여될 수 있다. 소정 실시 형태에서, Ab2는 치료 과정에 걸쳐 10 mg/kg 또는 16 mg/kg의 실제 체중으로 1주, 2주, 3주 또는 4주 마다, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다.
서열 목록
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서열번호 15(Ab2 중쇄 CDR1)
서열번호 16(Ab2 중쇄 CDR2)
서열번호 17(Ab2 중쇄 CDR3)
서열번호 18(Ab2 경쇄 CDR1)
서열번호 19(Ab2 경쇄 CDR2)
서열번호 20(Ab2 경쇄 CDR3)
서열번호 21(인간 TGF-β1): SwissProt P01137
서열번호 22(인간 TGF-β2): SwissProt P08112
서열번호 23(인간 TGF-β3): SwissProt P10600
서열번호 24(인간 CD38): GenBank NP_001766
서열번호 25(Ab3 중쇄)
서열번호 26(Ab3 경쇄)
서열번호 27(Ab3 중쇄 가변 도메인)
서열번호 28(Ab3 경쇄 가변 도메인)
서열번호 29(Ab3 중쇄 CDR1)
서열번호 30(Ab3 중쇄 CDR2)
서열번호 31(Ab3 중쇄 CDR3)
서열번호 32(Ab3 경쇄 CDR1)
서열번호 33(Ab3 경쇄 CDR2)
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서열번호 35(Ab4 중쇄)
서열번호 36(Ab4 경쇄)
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서열번호 38(Ab4 경쇄 가변 도메인)
서열번호 39(Ab4 중쇄 CDR1)
서열번호 40(Ab4 중쇄 CDR2)
서열번호 41(Ab4 중쇄 CDR3)
서열번호 42(Ab4 경쇄 CDR1)
서열번호 43(Ab4 경쇄 CDR2)
서열번호 44(Ab4 경쇄 CDR3)
SEQUENCE LISTING
<110> SANOFI
<120> COMBINATION THERAPIES TARGETING CD38 AND TGF-BETA
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Leu Pro Glu Glu Lys Thr Ile
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Leu Gln Asp Tyr Ile Tyr Tyr Pro Thr
1 5
Claims (26)
- 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1(HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 CDR1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 갖는 항-CD38 항체, 및 각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 항-CD38 항체는 각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하고; 항-TGF-β 항체는 각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 항-CD38 항체는 각각 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)를 가지며; 항-TGF-β 항체는 각각 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 LC를 갖는, 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 항-CD38 항체 및 항-TGF-β 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 항-CD38 항체는:
a) 각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b) 각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 갖거나; 또는
c) 각각 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)를 갖는, 방법. - 제4항에 있어서, 항-TGF- β 항체는:
a) 각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b) 각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 갖거나; 또는
c) 각각 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 LC를 갖는, 방법. - 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하고, 항-TGF-β 항체는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함하는, 방법.
- 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, 서열 번호 13의 중쇄 가변 도메인(VH) 아미노산 서열 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 도메인(VL) 아미노산 서열을 포함하는 항-CD38 항체, 및 서열 번호 3의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 4의 VL 아미노산 서열을 포함하는 항-TGF-β 항체를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 다발성 골수종을 치료하는 방법으로서, 서열 번호 11의 중쇄(HC) 아미노산 서열 및 서열 번호 12의 경쇄(LC) 아미노산 서열을 포함하는 항-CD38 항체, 및 서열 번호 1의 HC 아미노산 서열 및 서열 번호 2의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항-TGF-β 항체를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체 및 항-TGF-β 항체 또는 단편은 환자에게 순차적으로 투여되는, 방법.
- 항-TGF-β 항체와 병용하여, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체.
- 항-TGF-β 항체와 병용하여, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-CD38 항체의 용도.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 항-CD38 항체는:
a) 각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b) 각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 갖거나; 또는
c) 각각 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 LC를 갖는, 사용을 위한 항체 또는 용도. - 항-CD38 항체와 병용하여, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 항-TGF-β 항체.
- 항-CD38 항체와 병용하여, 암의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-TGF-β 항체의 용도.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 항-TGF-β 항체는:
a) 각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b) 각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 갖거나; 또는
c) 각각 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 LC를 갖는, 사용을 위한 항체 또는 용도. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 CD38-양성인, 방법, 사용을 위한 항체, 또는 용도.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, 비호지킨(non-Hodgkin's) 림프종, 호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 모양세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 흑색종, 교모세포종, 폐암, 피부 편평 세포 암종, 대장암, 유방암, 난소암, 두경부암, 간세포 암종, 요로상피암 및 신장 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법, 사용을 위한 항체, 또는 용도.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 혈액학적 악성종양인, 방법, 사용을 위한 항체, 또는 용도.
- 제19항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종인, 방법, 사용을 위한 항체, 또는 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 치료는 항-CD38 항체 단독 치료보다 골 파괴를 덜 유발하는, 방법, 사용을 위한 항체, 또는 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 치료는 골 치유를 향상시키는, 방법, 사용을 위한 항체, 또는 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 치료는 덱사메타손을 추가로 포함하는, 방법, 사용을 위한 항체, 또는 용도.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 Ab2 또는 다라투무맙을 사용한 치료에 불응성이거나, Ab2를 사용한 치료 및 다라투무맙을 사용한 치료 둘 모두에 불응성인, 방법, 사용을 위한 항체, 또는 용도.
- 항-CD38 항체 및 항-TGF-β 항체를 포함하는 제조 물품으로서, 상기 제조 물품은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법에서 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는데 적합한, 제조 물품.
- 제25항에 있어서, 항-CD38 항체는:
a) 각각 서열 번호 15 내지 20의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b) 각각 서열 번호 13 및 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 갖거나; 또는
c) 각각 서열 번호 11 및 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 LC를 갖고,
항-TGF-β 항체는:
a) 각각 서열 번호 5 내지 10의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 내지 3 및 LCDR1 내지 3을 갖거나;
b) 각각 서열 번호 3 및 4의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 갖거나; 또는
c) 각각 서열 번호 1 및 2의 아미노산 서열을 포함하는 HC 및 LC를 갖는, 제조 물품.
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Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20220613 Comment text: Request for Examination of Application |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20241108 Patent event code: PE09021S01D |