RU2670127C2 - Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб - Google Patents
Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670127C2 RU2670127C2 RU2015143462A RU2015143462A RU2670127C2 RU 2670127 C2 RU2670127 C2 RU 2670127C2 RU 2015143462 A RU2015143462 A RU 2015143462A RU 2015143462 A RU2015143462 A RU 2015143462A RU 2670127 C2 RU2670127 C2 RU 2670127C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- carfilzomib
- dexamethasone
- subject
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 title claims description 97
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 title claims description 91
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 title claims description 91
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 72
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 48
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 58
- -1 dexamethasone compound Chemical class 0.000 claims description 54
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 43
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims description 43
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 27
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 18
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 6
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 8
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 52
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 32
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 6
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001446 anti-myeloma Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 101710163391 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- YYEBCXJCDPGSFI-UHFFFAOYSA-N CCC(=O)NC(CC(C)C(=O)C1(CC1)C)C=O Chemical compound CCC(=O)NC(CC(C)C(=O)C1(CC1)C)C=O YYEBCXJCDPGSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940127020 second-generation proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3061—Blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу лечения множественной миеломы у субъекта с помощью антитела к CD38. Также раскрыты композиция для лечения множественной миеломы, набор для лечения множественной миеломы у субъекта с помощью антитела к CD38, комбинация для лечения множественной миеломы у субъекта с помощью антитела к CD38. Изобретение обладает способностью эффективно лечить множественную миелому у субъекта с помощью антитела к CD38. 4 н. и 42 з.п. ф-лы, 3 пр., 1 табл., 22 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет заявки США № 61/778540, поданной 13 марта 2013 г., и заявки США № 61/808381, поданной 4 апреля 2013 г., описание которых включено в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме.
ССЫЛКА НА СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ, ПРЕДСТАВЛЕННЫХ ЧЕРЕЗ EFS-WEB
Содержание текстового файла ASCII списка последовательностей, озаглавленного «20140313_034543_002WO1_seq», размером 56,7 кб, созданного 13 марта 2014 г. и доступный в электронном виде через EFC-Web, целиком включен в настоящую заявку в качестве ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область настоящего изобретения относится к антителам к CD38, карфилзомибу и лечению злокачественных новообразований.
2. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Множественная миелома (ММ) представляет собой В-клеточное злокачественно новообразование. При ММ патологические плазматические клетки накапливаются в костном мозге, где они препятствуют выработке нормальных клеток. Современное лечение ММ включает введение ингибиторов протеасом, таких как бортезомиб и карфилзомиб, иммуномодулируюих лекарственных средств, таких как леналидомид и талидомид, и химиотерапевтических агентов, таких как мелфалан и преднизон. В то время как указанные агенты обеспечивают улучшение выживаемости при множественной миеломе, проблематичной становится постоянная резистентность, и пациенты погибают от указанного заболевания. Множественная миелома, таким образом, в конечном итоге остается фатальной, при средней выживаемости лишь приблизительно от 3 до 5 лет.
CD38 экспрессируется в злокачественных плазматических клетках. CD38 представляет собой трансмембранный гликопротеин типа II размером 45 кДа, с длинным С-концевым внеклеточным доменом и коротким N-концевым цитоплазматическим доменом. Белок CD38 представляет собой бифункциональный эктоэнзим, который может катализировать превращение NAD+ в циклическую АДФ-рибозу (цАДФР), а также гидролизовать цАДФР в АДФ-рибозу. CD38 подвержена повышающей регуляции и участвует во многих гематопоэтических злокачественных процессах.
Таким образом, некоторые предлагаемые виды лечения ММ включают введение антител к CD38. См., например, WO 2012/041800; de Weers et al. (2011) J. Immunol. 186: 1840-1848 и Van der Deer et al. (2011) Haematologica 96(2): 284-290.
К сожалению, подобно различным лекарственным средствам и химиотерапевтическим агентам, не все антитела одинаковы и не все антитела против одного и того же антигена демонстрируют одинаковую активность.
Таким образом, существует потребность в новых и эффективных лекарственных средствах для продления выживания и улучшения исхода лечения при множественной миеломе, и, в более общем смысле, при раках крови.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
Как последующее общее описание, так и последующее подробное описание представляют собой лишь примеры и объяснения и предназначены для дальнейшего объяснения завяленного изобретения. Прилагаемые изображения включены в описание для обеспечения дополнительного понимания изобретения и составляют часть указанного описания, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и совместно с описанием служат для объяснения принципов изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно объясняется ссылками на изображения, где:
На фиг. 1А показана скорость роста опухолей в ксенотрансплантатных моделях с имплантированными клетками NCI-H929 (модели H929).
На фиг. 1В показана скорость роста опухолей в ксенотрансплантатных моделях с имплантированными клетками RPMI 8226 (модели RPMI).
На фиг. 2А показан объем опухолей в моделях RPMI после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 2В показана масса тела в моделях RPMI после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 3А показан объем опухолей в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 3В показана масса тела в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 4А показан объем опухолей в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 4В показана масса тела в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 5А показан объем опухолей в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 5В показана масса тела в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 6А показан объем опухолей в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы карфилзомиба в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 6В показана масса тела в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы карфилзомиба в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 7А показан объем опухолей в моделях RPMI после лечения с использованием указанной дозы карфилзомиба в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 7В показана масса тела в моделях RPMI после лечения с использованием указанной дозы карфилзомиба в указанные моменты времени (стрелки).
На фиг. 8А показан объем опухолей в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (верхние стрелки) и указанной дозы карфилзомиба в указанные моменты времени (нижние стрелки).
На фиг. 8В показана масса тела в моделях Н929 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (верхние стрелки) и указанной дозы карфилзомиба в указанные моменты времени (нижние стрелки).
На фиг. 9А представлен график, показывающий средние сырые веса опухолей в моделях Н929 после указанного лечения карфилзомибом и/или hu38SB19 (mAb).
На фиг. 9В представлен график, показывающий медианные сырые веса опухолей в моделях Н929 после указанного лечения карфилзомибом и/или hu38SB19 (mAb).
На фиг. 10А показан объем опухолей в моделях RPMI-8226 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (верхние стрелки) и указанной дозы карфилзомиба в указанные моменты времени (нижние стрелки).
На фиг. 10В показана масса тела в моделях RPMI-8226 после лечения с использованием указанной дозы hu38SB19 в указанные моменты времени (верхние стрелки) и указанной дозы карфилзомиба в указанные моменты времени (нижние стрелки).
На фиг. 11 представлен график, показывающий плотность CD38 на клеточной поверхности в клеточных линиях множественной миеломы.
На фиг. 12 представлен график, показывающий, что hu38SB19, в качестве единственного активного ингредиентов, обеспечивает дозозависимые противоопухолевые эффекты и устранение роста имплантированной в задне-боковую область опухоли NCI-H929. Четыре суммарные дозы, введенные два раза в неделю в количестве 5 мг/кг, были достаточны для ликвидации пальпируемых опухолей у всех мышей в группе.
На фиг. 13 представлен график, показывающий, что низкие дозы комбинаций карфилзомиба и hu38SB19 приводят к почти полному ингибированию опухолевого роста ксенотрансплантатов NCI-H929.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования у субъекта, который включает введение субъекту одного или более антител к CD38 и одного или более соединений карфилзомиба. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование представляет собой гематологическое злокачественное новообразование. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование представляет собой множественную миелому. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование представляет собой рецидивирующую множественную миелому или рефрактерную множественную миелому. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более соединений карфилзомиба представляют собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 вводят в эффективном количестве, предпочтительно, в синергическом количестве. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 и/или одно или более соединений карфилзомиба вводят в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно или более антител к CD38 способны убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) или комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело представляет собой hu38SB19. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно или более антител к CD38 включают одну или более определяющих комплементарность областей с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 13, 14, 81, 15, 16, 17, 18, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 и 36. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно или более антител к CD38 выбраны из группы, состоящей из: а) антитела, содержащего тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 13, 15 и одной из SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 81, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 16, 17 и 18; b) антитела, содержащего тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 25, 26 и 27, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 28, 29 и 30; с) антитела, содержащего тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 4, 5 и 6; d) антитела, содержащего тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 7, 8 и 9, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 10, 11 и 12; е) антитела, содержащего тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 19, 20 и 21, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 22, 23 и 24; и f) антитела, содержащего тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 31, 32 и 33, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, состоящими из SEQ ID NO: 34, 35 и 36. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело содержит тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 66, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 62 или SEQ ID NO: 64. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело содержит тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 72, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 68 или SEQ ID NO: 70. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более соединений карфилзомиба вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 и одно или более соединений карфилзомиба вводят последовательно. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает введение субъекту соединения дексаметазона, предпочтительно, дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение дексаметазона вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение дексаметазона вводят в низкой дозе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38, одно или более соединений карфилзомиба и соединение дексаметазона вводят последовательно. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 и одно или более соединений карфилзомиба вводят последовательно.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей: а) по меньшей мере одно антитело к CD38, предпочтительно, антитело, способное убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC); и b) по меньшей мере одно соединение карфилзомиба, предпочтительно, карфилзомиб; и, необязательно, соединение дексаметазона, предпочтительно, дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей: а) по меньшей мере одно антитело к CD38; и b) по меньшей мере одно соединение карфилзомиба; и, необязательно, соединение дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело способно убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело представляет собой hu38SB19. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение карфилзомиба представляет собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение дексаметазона представляет собой дексаметазон.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему: а) первую композицию, которая содержит по меньшей мере одно антитело к CD38, предпочтительно, антитело, способное убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC); и b) вторую композицию, которая содержит по меньшей мере одно соединение карфилзомиба, предпочтительно, карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции в наборе упакованы для последовательного введения субъекту. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело представляет собой hu38SB19. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения набор дополнительно содержит соединение дексаметазона, предпочтительно, дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение карфилзомиба и соединение дексаметазона упакованы для последовательного введения субъекту.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему по меньшей мере одно антитело к CD38, способное убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), упакованные вместе с этикеткой, содержащей одно или более сообщений о том, что по меньшей мере одно антитело к CD38 должно вводиться в комбинации с карфилзомибом и, необязательно, с дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело представляет собой hu38SB19. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения набор дополнительно содержит соединение дексаметазона, предпочтительно, дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение карфилзомиба и соединение дексаметазона упакованы для последовательного введения субъекту.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к комбинации: (i) по меньшей мере одного антитела к CD38, предпочтительно, антитела, способного убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC); и (ii) по меньшей мере одного соединения карфилзомиба, предпочтительно, карфилзомиба; и, необязательно, (iii) соединения дексаметазона, предпочтительно, дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, включающей: а) по меньшей мере одно антитело к CD38; и b) по меньшей мере одно соединение карфилзомиба; и, необязательно, i) соединение дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело способно убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело представляет собой hu38SB19. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение карфилзомиба представляет собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение дексаметазона представляет собой дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения комбинация предназначается для последовательного применения для лечения гематологического злокачественного заболевания, предпочтительно, множественной миеломы.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению: (i) по меньшей мере одного антитела к CD38, предпочтительно, антитела, способного убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC); и (ii) по меньшей мере одного соединения карфилзомиба, предпочтительно, карфилзомиба; и, необязательно, (iii) соединения дексаметазона, предпочтительно, дексаметазона, для лечения гематологического злокачественного заболевания, предпочтительно, множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению: а) по меньшей мере одного антитела к CD38; и b) по меньшей мере одного соединения карфилзомиба; и, необязательно, i) соединения дексаметазона для лечения гематологического злокачественного заболевания, предпочтительно, множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело способно убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело представляет собой hu38SB19. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение карфилзомиба представляет собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение дексаметазона представляет собой дексаметазон.
В некоторых из различных вариантов осуществления настоящего изобретения субъект, подвергаемый лечению, представляет собой млекопитающее. В некоторых из различных вариантов осуществления настоящего изобретения субъект, подвергаемый лечению, представляет собой экспериментальное животное, такое как мышь. В некоторых из различных вариантов осуществления настоящего изобретения субъект, подвергаемый лечению, представляет собой человека.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам лечения злокачественного новообразования у субъекта, которые включают введение субъекту одного или более антител к CD38 и одного или более соединений карфилзомиба. Используемый в настоящем документе термин «лечить» или «лечение» означает облегчения симптомов, устранение этиологии симптомов на временной или на постоянной основе или предотвращение или замедление появления симптомов указанного расстройства или состояния. Как описано в настоящем документе, эффективность карфилзомиба значительно улучшается при введении совместно с одним или более антител к CD38 по настоящему изобретению. Фактически, введение одного или более антител к CD38, которые демонстрируют способность (а) убивать клетку CD38+ через апоптоз, (b) антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и (c) комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), как полагают, значительно улучшает эффективность соединений карфилзомиба для лечения гематологических злокачественных новообразований, включая ММ, до степени, которая неожиданно превышает таковую для других антител к CD38, которые не демонстрируют все три (а)-(с) активности. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 способны (а) убивать клетку CD38+ через апоптоз, (b) антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и (c) комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 и/или одно или более соединений карфилзомиба вводят в терапевтически эффективном количестве. Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству того вещества, которое приводит к облегчению симптомов, устранению этиологии симптомов на временной или на постоянной основе и/или предотвращению или уменьшению проявления симптомов указанного расстройства или состояния у большинства субъектов, страдающих или проходящих сходное лечение в связи с указанным расстройством или состоянием.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование, при котором злокачественными клетками экспрессируется CD38. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование крови, костного мозга и/или лимфатических узлов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование представляет собой рак крови. Раки крови включают миелому, лимфому и лейкоз. Рак крови может быть, например, выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, лейкоза ворсистых клеток, хронического лимфолейкоза, острого миелолейкоза и острого лимфолейкоза. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование представляет собой множественную миелому (ММ). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование представляет собой рецидивирующую ММ или рефрактерную ММ. Используемый в настоящем документе термин «рецидивирующая ММ» относится к клинически активной ММ после периода ремиссии, а «рефрактерная ММ» относится к прогрессирующему или стабильному заболеванию при наличии лечения или к прогрессирующему заболеванию через 3 месяца после предыдущего лечения. См. Dimopoulos et al. (2010) Eur. J. Haemotology 88: 1-15.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъектом является млекопитающее, предпочтительно, человек. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъектом является взрослый человек, например, в возрасте по меньшей мере 18 лет. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект нуждается в лечении злокачественного новообразования. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта было диагностировано злокачественное новообразование. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения злокачественное новообразование находится в состоянии частичной или полной ремиссии, однако, одно или более соединений карфилзомиба и одно или более антител к CD38 вводят субъекту, чтобы уменьшить вероятность рецидива. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект имеет общее состояние по шкале Карновского, равное или превышающее 60%. Шкала Карновского варьируется от 100 до 0, где 100 обозначает «идеальное» здоровье, а 0 - смерть (Karnofsky and Burchenal, 1949, “The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer». В публикации: MacLeod CM (Ed.), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ. Press). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект ранее подвергался по меньшей мере одной или двум предшествующим терапиям множественной миеломы; при этом индукционная терапия считается одной предшествующей терапией. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта проявляются признаки того, что злокачественное новообразование у него прогрессировало во время прохождения субъектом предшествующей терапии, или что субъект был рефрактерным к предшествующей терапии.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 специфически связываются с CD38. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 вырабатываются против CD38 или его эпитопа. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 представляют собой моноклональные антитела. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 по настоящему изобретению представляют собой моноклональные антитела, как описано в WO 2008/047242, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 представляют собой моноклональные антитела 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 и 38SB39, как описано в WO 2008/047242, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 способны убивать клетки CD38+ посредством трех различных цитотоксических механизмов, индукции апоптоза, антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC).
Термин «антитело» используется здесь в широчайшем смысле и включает моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела) любого изотипа, такие как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, поликлональные антитела, мульспецифические антитела, химерные антитела и фрагменты антител. Используемый здесь предлог «к» в сочетании с антигеном указывает на то, что данное антитело является реакционноспособным в отношении указанного антигена. Антитело, реакционноспособное в отношении специфического антигена, может вырабатываться синтетическими и/или рекомбинантными способами, такими как селекция библиотек рекомбинантных антител с использованием фага или сходных векторов или иммунизация животного антигеном или кодирующей антиген нуклеиновой кислотой.
Типичное IgG антитело состоит из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, которые соединены дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константную область и вариабельную область. Каждая вариабельная область содержит три сегмента, называемые «областями, определяющими комплементарность» («CDR»), или «гипервариабельными областями», которые, главным образом, ответственны за связывание эпитопа антигена. Их обычно обозначают как CDR1, CDR2 и CDR3, пронумерованные последовательно, начиная от N-конца. Наиболее консервативные части вариабельных областей вне CDR называются «каркасными участками». Используемый здесь «VH» или «VH» относится к вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина, включая тяжелую цепь фрагмента Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' или F(ab')2. Ссылка на «VL» или «VL» относится к вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина, включая тяжелую цепь фрагмента Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' или F(ab')2.
Антитела по настоящему изобретению могут быть, например, мышиными, химерными и/или гуманизированными антителами. Используемый здесь термин «химерное антитело» означает антитело, в котором константная область или ее часть изменена, замещена или заменена таким образом, что вариабельная область связана с константной областью другого вида животного или принадлежит к другому классу или подклассу антител. «Химерное антитело» также относится к антителу, в котором константная область или ее часть изменена, замещена или заменена таким образом, что вариабельная область связана с константной областью другого вида животного или принадлежит к другому классу или подклассу антител. Способы получения химерных антител известны специалистам. См., например, Morrison, 1985, Science, 229: 1202; Qi et al., 1986, BioTechniques, 4: 214; Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods, 125: 191-202; патенты США №№ 5807715, 4816567 и 4816397, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок. Термин «гуманизированное антитело», используемый здесь, относится к химерному антителу, которое содержит минимальную последовательность, полученную из нечеловеческого иммуноглобулина. Целью гуманизации является уменьшение иммуногенности ксеногенного антитела, такого как мышиное антитело, при введении человеку, с полным сохранением антигенсвязывающей аффинности и специфичности антитела. Гуманизированные антитела или антитела, адаптированные таким образом, чтобы они не отторгались другими млекопитающими, можно получить с использованием нескольких методик, таких как изменение поверхности антител и трансплантация CDR. В используемой здесь технологии изменения поверхности антител используется комбинация молекулярного моделирования, статистического анализа и мутагенеза для изменения поверхностей вариабельных областей антитела, отличных от CDR, чтобы они напоминали поверхности известных антител хозяина-мишени. Технология трансплантации CDR включает замену областей, определяющих комплементарность, например, мышиного антитела, на человеческий каркасный домен, например, см. WO 92/22653. Гуманизированные химерные антитела, предпочтительно, имеют константные области и вариабельные области, отличающиеся от областей, определяющих комплементарность (CDR), полученных, в основном или исключительно, из соответствующих областей человеческого антитела, и CDR, полученные, в основном или исключительно, от млекопитающего, не являющегося человеком.
Стратегии и способы изменения поверхности антител и другие способы уменьшения иммуногенности антител для другого хозяина описаны в патенте США № 5639641, который целиком включен в настоящий документ в качестве ссылки. Антитела можно гуманизировать с использованием ряда методик, включая трансплантацию CDR (EP 0239400; WO 91/09967; патенты США №№ 5530101 и 5585089), венирование или изменение поверхности (EP 0592106; EP 0519596; Padlan E.A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G.M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A. et al., 1994, PNAS, 91: 969-973), перестановку цепей (патент США № 5565332) и идентификацию гибких остатков (PCT/US2008/074381). Человеческие антитела можно получать рядом способов, известных специалистам, включая методы фагового дисплея. См. также патенты США №№ 4444887, 4716111, 5545806 и 5814318 и публикации международных патентных заявок №№ WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 и WO 91/10741 (указанные источники целиком включены в качестве ссылок).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 способны убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 по настоящему изобретению способны убивать указанные клетки CD38+ через апоптоз даже в отсутствии клеток стромы или цитокинов, полученных из стромы. Указанную активность можно оценивать, как описано в WO 2008/047242, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 выбраны из группы, состоящей из 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, 38SB39 и антител, перекрестно конкурирующих с 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 или 38SB39. Гибридомные клеточные линии 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 и 38SB39, продуцирующие мышиные антитела к CD38, депонированы в Американской коллекции типовых культур (10801 University Bld, Manassas, VA, 20110-2209, USA) c 21 июня 2006 г. под номерами доступа РТА-7667, РТА-7669, РТА-7670, РТА-7666, РТА-7668 и РТА-7671, соответственно (как описано в WO 2008/047242, которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки).
Как здесь описано, ссылки на SEQ ID NO относятся к последовательностям, описанным в списке последовательностей, представленном в настоящем документе, а также упомянутых в WO 2008/04722, целиком включенной в настоящий документ в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 по настоящему изобретению могут, например, содержать тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 1, 2 и 3, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленные SEQ ID NO: 4, 5 и 6. Примером указанного антитела является антитело 38SB13, которое содержит тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 50, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 38.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 по настоящему изобретению могут, например, содержать тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 7, 8 и 9, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 10, 11 и 12. Примером указанного антитела является антитело 38SB18, которое содержит тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 52, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 40.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 по настоящему изобретению могут, например, содержать тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15 и одной из SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 81, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 16, 17 и 18. Примером указанного антитела является антитело 38SB19, которое содержит тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 54, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 42. Конкретные примеры гуманизированных версий 38SB19 (hu38SB19) включают антитела, содержащие тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 66, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 62 или SEQ ID NO: 64. hu38SB19 представляет собой гуманизированное антитело к CD38, которое в настоящее время проходит клинические испытания в отношении CD38-положительных гематологических злокачественных новообразований, включая множественную миелому. Ранее проводившиеся и текущие исследования показывают, что в антимиеломной активности, связанной с указанным агентом, участвуют механизмы ADCC и CDC, а также новая, прямая апоптотическая и анти-АДФ-рибозилциклазная активность. См. Marie-Cécile Wetzel, Céline Nicolazzi, François Valée et al. hu38SB19: characterization of potent phase I humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma and other hematologic malignancies. AACR Annual Meeting 2013, Abstract # 4735.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 по настоящему изобретению могут, например, содержать тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 19, 20 и 21, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 22, 23 и 24. Примером указанного антитела является антитело 38SB30, которое содержит тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 56, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 44.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 по настоящему изобретению могут, например, содержать тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 25, 26 и 27, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR с аминокислотными последовательностями, представленными SEQ ID NO: 28, 29 и 30. Примером указанного антитела является антитело 38SB31, которое содержит тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 58, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 46. Конкретные примеры гуманизированных версий 38SB31 (hu38SB31) включают антитела, содержащие тяжелую цепь с вариабельной областью VH, представленной SEQ ID NO: 72, и легкую цепь с вариабельной областью VL, представленной SEQ ID NO: 68 или SEQ ID NO: 70.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 по настоящему изобретению могут, например, содержать тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR, имеющие аминокислотные последовательности, представленные SEQ ID NO: 31, 32 и 33, и легкую цепь, включающую три последовательные CDR, имеющие аминокислотные последовательности, представленные SEQ ID NO: 34, 35 и 35. Примером указанного антитела является антитело 38SB39, которое включает тяжелую цепь, имеющую вариабельную область VH, представленную SEQ ID NO: 60, и легкую цепь, имеющую вариабельную область VL, представленные SEQ ID NO: 48.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела к CD38 по настоящему изобретению представляет собой гуманизированные антитела, состоящие из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, в которых каждая цепь состоит из одной константной области и одной вариабельной области.
Используемый здесь термин «соединение карфилзомиба» относится к карфилзомибу (S)-4-метил-N-((S)-1-(((S)-4-метил-1-((R)-2-метилоксиран-2-ил)-1-оксопентан-2-ил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-2-((S)-2-(2-морфолиноацетамидо)-4-фенилбутанамидо)пентанамиду и производным карфилзомиба. Используемый здесь термин «производные карфилзомиба» относится к соединениям, которые имеют 2-ацетамидо-N-(1-((1-(1-метилциклопропил)-1-оксопропан-2-ил)-1-оксопропан-2-ил)пропанмамид, т.е.,
который может быть замещенным или незамещенным, как часть его структурной формулы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения производные карфилзомиба включают соединения, которые имеют следующую структуру, которая может быть замещенной или незамещенной, как часть ее структурного скелета:
где Х выбран из О, NH и N-C1-6алкила, предпочтительно, О. Примеры «производных карфилзомиба» по настоящему изобретению включают производные, перечисленные в патентах США №№ 7232818, 7417042, 7491704, 7737112, 8129346, 8207125, 8207126, 8207127 и 8207297.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 вводят в эффективном количестве. В настоящем документе эффективное количество одного или более антител к CD38 представляет собой количество, которое обеспечивает аддитивный или синергический эффект с одним или более соединений карфилзомиба. Используемый здесь термин «синергическое количество» означает количество, обеспечивающее синергический эффект. Используемый здесь термин «синергический эффект» относится к эффекту комбинации одного или более антител к CD38 и одного или более соединений карфилзомиба, который превышает их ожидаемый аддитивный эффект. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 вводят до, во время и/или после введения одного или более соединений карфилзомиба. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 и одно или более соединений карфилзомиба вводят совместно в форме единой композиции, например, в виде смеси.
Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, включающим смесь по меньшей мере одного антитела к CD38 и по меньшей мере одного соединения карфилзомиба. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения смесь включает по меньшей мере одно антитело к CD38 в количестве, которое обеспечивает аддитивный или синергический эффект с по меньшей мере одним соединением карфилзомиба у субъекта после введения обоих агентов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно антитело к CD38 в смеси представляет собой антитело, которое способно убивать клетку CD38+ посредством апоптоза, антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC), и по меньшей мере одно соединение карфилзомиба.
Для целей настоящего изобретения способы и композиции по настоящему изобретению не ограничиваются исключительно теми, которые были получены путем физической ассоциации антител к CD38 и соединения карфилзомиба, но также теми, которые позволяют производить раздельное введение, которое может быть одновременным или разделяться некоторым периодом времени. Таким образом, настоящее изобретение относится к первой композиции, включающей одно или более антител к CD38, и второй композиции, включающей одно или более соединений карфилзомиба. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно антитело к CD38 представляет собой антитело, которое способно убивать клетку CD38+ посредством апоптоза, антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC), и по меньшей мере одно соединение карфилзомиба. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество одного или более антител к CD38, содержащееся в первой композиции, представляет собой количество, которое обеспечивает аддитивный или синергический эффект с по меньшей мере одним соединением карфилзомиба во второй композиции у субъекта после введения обоих агентов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первая и вторая композиции могут быть упакованы в набор. Таким образом, настоящее изобретение относится к наборам, которые содержат первую композицию, включающую одно или более антител к CD38, и вторую композицию, включающую одно или более соединений карфилзомиба. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первую и вторую композиции можно смешивать перед введением субъекту. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первую и вторую композиции можно вводить одновременно или последовательно (т.е., разделенными некоторым периодом времени) таким образом, чтобы получить максимальную эффективность, аддитивность, синергию или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к наборам, включающим по меньшей мере одно антитело к CD38, упакованное с этикеткой, содержащей одно или более сообщений о том, что антитело к CD38 должно или может быть введено в комбинации с карфилзомибом и, необязательно, с дексаметазоном. Наборы по настоящему изобретению могут дополнительно включать одно или более сообщений о том, что антитело должно или может вводиться субъекту, страдающему раком крови, таким как множественная миелома (например, рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома). В одном варианте осуществления настоящего изобретения одно или более антител к CD38 в наборах по настоящему изобретению представляют собой антитела, которые способны убивать клетку CD38+ посредством апоптоза, антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC).
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению представляют собой фармацевтические композиции. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, включающей по меньшей мере один активный агент (например, антитело к CD38 или соединение карфилзомиба) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам и обычно зависят от выбранного пути введения. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут производиться в любой форме или составе, которые являются удобными для выбранного пути введения, такие как, например, раствор в случае внутривенного пути введения, например, капсулы, пилюли или таблетки в случае перорального пути введения и т.п.
Схему введения активных агентов и фармацевтической композиции, описанных в настоящем документе, могут выбирать лечащие врачи, основываясь на своих знаниях, включая информацию, опубликованную руководящими органами. Например, карфилзомиб обычно вводят внутривенно. Согласно управлению по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA), карфилзомиб можно вводить внутривенно, например, в течение 2-10 минут, в течение двух дней подряд еженедельно, в течение трех недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим 12-дневным периодом отдыха (дни с 17 по 28). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения рекомендованная доза для цикла 1 составляет 20 мг/м2 в день, и, если переносятся, дозы для цикла 2 и последующих циклов увеличиваются до 27 мг/м2 в день. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентов гидратируют до и/или после введения. Поскольку, однако, совместное введение одного или более антител к CD38 и одного или более соединений карфилзомиба обеспечивает аддитивный или синергический эффект, дозирование соединения карфилзомиба можно корригировать соответственно, например, изменять дозу и/или модифицировать схему введения. Разумеется, лечащие врачи должны продумывать, какую дозу и схему использовать, в зависимости от состояния и статуса заболевания пациента и на основании клинических и лабораторных данных.
Поскольку FDA рекомендует премедикацию дексаметазоном перед введением всех доз цикла 1, во время первого цикла увеличения доз и если симптомы реакции на инфузию возникают или вновь появляются, способы и композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать дексаметазон, который представляет собой член глюкокортикоидного класса стероидных лекарственных средств и действует как противовоспалительный агент и иммунодепрессант. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, способы лечения по настоящему изобретению дополнительно включают введение соединения дексаметазона субъекту, который подвергается лечению одним или более антителами к CD38 и одним или более соединениями карфилзомиба. Подобным образом, композиции и наборы по настоящему изобретению, которые включают одно или более антител к CD38 и/или одно или более соединений карфилзомиба, могут дополнительно включать соединение дексаметазона. Используемый в настоящем документе термин «соединение дексаметазона» относится к дексаметазону ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13,16-триметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[a]фенантрен-3-ону) и производным дексаметазона. Используемый в настоящем документе термин «производное дексаметазона» относится к соединению, имеющему следующую структурную формулу:
где R1-R17 каждый независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкокси, амино или алкиламин. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R1-R3 представляют собой Н. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R4-R6 представляют собой метил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой галоген, предпочтительно, фтор. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой Н. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения R1-R3 представляют собой Н, R4-R6 представляют собой метил, R7 представляет собой галоген, предпочтительно, фтор, а R8 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение дексаметазона можно вводить перорально. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение дексаметазона можно вводить в той же или более низкой дозе, чем доза, рекомендованная ЕМА для дексаметазона.
Композиции по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства и/или для применения в производстве лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства и/или для применения в производстве лекарственного средства для использования для лечения рака, такого как гематологическое злокачественное заболевание крови, костного мозга и/или лимфатических узлов, предпочтительно, рака крови.
В тексте настоящего описания процитировано несколько документов. Все указанные документы (включая любую журнальную статью или резюме, опубликованную или неопубликованную патентную заявку, выданный патент, описания производителя, инструкции и т.п.) включены в настоящий документ в качестве ссылок. Однако, не имеет место допущение, что любой процитированный документ является прототипом в том, что касается настоящего изобретения.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.
ПРИМЕРЫ
hu38SB19 поставляли в виде раствора 5 мг/мл и хранили при 4°С. Его разбавляли стерильным физиологическим раствором, с получением препарата для введения, хранили при 4°С и использовали в течение 10 дней после разбавления.
Карфилзомиб (PR-171) получали от Chemie Tek (CT-CARF 98). Карфилзомиб изготавливали в водном растворе 10% (масс./об.) сульфобутилэфир-h-циклодекстрина (Cydex) и 10 ммоль/л цитрата натрия (рН 3,5); 2 мг/мл маточный раствор изготавливали и замораживали при -80°С, разбавляли ежедневно носителем перед инъекцией. Карфилзомиб вводили еженедельно qdx2 × 3 нед. (в/в).
Пример 1: Эффект введения антитела к CD38 и карфилзомиба на мышиной модели ММ
Указанные исследования, описанные в данном примере, осуществлялись с одобрения UCSF IACUC.
Мышиные модели с подкожными ксенотрансплантатами множественной миеломы (ММ) устанавливали с использованием клеточных линий NCI-H929 или RPMI-8226. Конкретно, 5-6-недельных самок мышей Balb/c Scid получали из Jackson Lab. Передержка мышей до имплантации составляла 7-10 дней. Мышей содержали в специальной комнате в здании UCSF Mt Zion Animal Barrier Facility. Клетки NCI-H929 и RPMI-8226 получали из коллекции микроорганизмов и клеточных культур Германии, DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) и выращивали в стерильной суспензионной культуре во флаконах Т225 следующим образом: RPMI1640 + 20% ФБС + 4 мМ L-глутамин + 1 мМ пируват натрия + 50 мкМ меркаптоэтанол. RPMI-8226: RPMI1640 + 10% ФБС + 4 мМ L-глутамин.
Ко времени имплантации мышам выбривали область правого бока и плеча и обезболивали и/п авертином. Клетки ММ, суспендированные в не содержащей сыворотки среде RPMI1640, разбавленной 1:1 с использованием Matrigel (BD), до концентрации 1×108 клеток/мл, инъецировали п/к в правый бок в объеме 100 мкл (1×107 клеток) с использованием 1 мл шприца и иглы 25 g. Мышей осматривали два раза в неделю на предмет появления опухолей, и, после того, как опухоли становились видимыми, два раза в неделю производили измерения массы тела и объема опухоли. Использовали электронные весы и толщиномеры, и данные собирали непосредственно в программу лечения (Study Director). Когда средний объем опухолей достигал приблизительно 150-200 мм3, мышей распределяли на группы лечения, по 8-10 мышей на группу, и начинали введение.
Схема введения была следующей: для hu38SB19 2х/нед. × 2 нед. (в/в, боковая хвостовая вена), а для карфилзомиба еженедельно qdx2 × 3 нед. (в/в, боковая хвостовая вена) (один раз в день, два дня в неделю в течение трех недель). Уровни доз для использования в исследованиях комбинаций были следующими:
| Тип клетки | Карфилзомиб | hu38SB19 |
| NCI-H929 | 2 мг/кг массы тела | 0,5 мг/кг массы тела |
| RPMI 8226 | 2,5 мг/кг массы тела | 15 мг/кг массы тела |
Данные собирали с помощью электронных весов и толщиномеров, с использованием приложения по программе лечения, названное StudyLog (Study Director). Графики брали непосредственно из приложения. Результаты экспериментов представлены на фиг. 1А-10В.
По результатам изучения hu38SB19 и карфилзомиба в качестве единственных агентов на моделях ксенотрансплантатов множественной миеломы RPMI-8226 и NCI-H929, модель H929 оказалась более чувствительной к обоим агентам, в то время как модель RPMI, как представляется, является более резистентной к лечению даже при самых высоких изучавшихся дозах (фиг. 1А-7В). Таким образом, в исследований комбинаций субоптимальную дозу для каждого агента выбирали для оценки активности комбинированного лечения (карфилзомиб + hu38SB19) на модели H929, в то время как более высокую дозу карфилзомиба и hu38SB19 тестировали на модели RPMI.
Противоопухолевую активность определяли в соответствии со стандартами NCI на основе соотношения медианы изменения объема опухоли у леченных (Т) животных/ медианы изменения объема опухоли у контрольных (С) животных × 100 (%ΔТ/ΔС). Низкие численные величины для ΔТ/ΔС описывают более сильную противоопухолевую активность. Противоопухолевую активностью определяют как Т/С≤40% минимум. Т/С<10% считается высокой противоопухолевой активностью.
На модели Н929 hu38SB19 в отдельности в дозе 0,5 мг/кг на инъекцию (дважды в неделю в течение 2 недель) был неактивным, с %ΔТ/ΔС 74%. Лечение карфилзомибом в отдельности в дозе 2 мг/кг (дважды в неделю в течение трех недель) было неактивным (68% ΔТ/ΔС). Комбинация hu38SB19 (0,5 мг/кг на инъекцию) и карфилзомиба (2 мг/кг на инъекцию) обладала гораздо более высокой активностью (регрессия опухоли), с %ΔТ/ΔС -11% (фиг. 8). Результаты суммированы в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Противоопухолевая эффективность hu38SB19 в комбинации с карфилзомибом против модели множественной миеломы NCI-H929 | ||||
| Агент | Доза в мг/кг (общая доза) |
Схема введения в/в путь |
%ΔТ/ΔС (D69) |
Активность |
| PBS | - | 2х/нед. × 2 нед. (в/в) | ||
| hu38SB19 | 0,5(2) | 2х/нед. × 2 нед. (в/в) | 74 | Неактивный |
| Карфилзомиб | 2(12) | 2х/нед. × 3 нед. (в/в) | 68 | Неактивный |
| hu38SB19 + Карфилзомиб | 0,5(2)+2(12) | 2х/нед. × 2 нед.(в/в) + 2х/нед. × 3 нед.(в/в) | -11 | Высокоактивный |
| %ΔТ/ΔС: Медиана изменения объема опухоли у леченных животных/Медиана изменения объема опухоли у контрольных животных × 100, в/в = внутривенно, нед. = неделя, PBS: физиологический раствор с фосфатным буфером | ||||
Как показано на фиг. 10А-10В, сходные результаты были получены на моделях ксенотрансплантатов RPMI-8226. В частности, на день 41, карфилзомиб (3 мг/кг qdx2 каждую неделю - 3 нед.) давал 0/10 случаев полной регрессии; hu38SB19 (3 мг/кг BIW × 2 нед.) давал 2/10 случаев полной регрессии. Таким образом, ожидаемая аддитивность на основе экстраполяции для комбинации карфилзомиба и hu38SB19, как ожидается, будет составлять 2/10 случаев полной регрессии. Однако, комбинация карфилзомиба и hu38SB19 неожиданно дала 5/8 случаев полной регрессии, что более чем в 3 раза превышает ожидавшийся результат.
Как в случае модели ксенотрансплантата NCI-H929, так и RPMI-8226, комбинированное лечение ингибировало опухолевый рост в гораздо более высокой степени, чем один агент в отдельности, что указывает на то, что комбинация hu38SB19 и карфилзомиба блокирует рост опухолевых клеток через потенциальные синергические механизмы. Карфилзомиб представляет собой ингибитор протеасом второго поколения, который недавно был разрешен для лечения пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Ингибирование активности протеасом карфилзомибом приводит к накоплению полиубиквитинированных белков, которые могут вызывать остановку клеточного цикла, апоптоз и ингибирование опухолевого роста. hu38SB19 продемонстрировал множественные механизмы действия, включая ADCC, CDC и индукцию прямого апоптоза.
Имеются сообщения о том, что некоторые CD38 антитела, такие как Daratumumab, способны индуцировать апоптоз только после поперечной сшивки с вторичным антителом, при отсутствии собственного большого прямого эффекта. Однако, в ходе доклинических исследований hu38SB19 продемонстрировал мощную прямую проапоптотическую активность в отношении опухолевых клеток без поперечной сшивки. Таким образом, указанное уникальное свойство hu38SB19 также может вызывать более выраженную гибель опухолевых клеток при комбинировании с карфилзомибом по сравнению с другими CD38 антителами в комбинации с карфилзомибом.
Пример 2: Эффект совместного введения антитела к CD38 и карфилзомиба у людей
Клинические испытания для оценки эффектов лечения с использованием hu38SB19 в комбинации с карфилзомибом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой можно осуществлять следующим образом.
Цели исследований могут включать:
- Определение эффективности и максимальной переносимой дозы;
- Оценку безопасности, включая иммуногенность, hu38SB19 в комбинации с карфилзомибом при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе. Оценивается тяжесть, частота и заболеваемость для всех видов токсичности;
- Оценку фармакокинетики (ФК) hu38SB19 при введении hu38SB19 в комбинации с карфилзомибом и ФК карфилзомиба в комбинации с hu38SB19, и, необязательно, с дексаметазоном.
- Оценку взаимоотношений между клиническими (неблагоприятные события и/или опухолевый ответ) эффектами и фармакологическими параметрами (ФК/фармакодинамика) и/или биологическими (соответствующие лабораторные данные) результатами;
- Определение активности (частоты ответов) с использованием определенных международной рабочей группой по миеломе критериев hu38SB19 + карфилзомиб, и, необязательно, дексаметазон; и
- Описание общего выживания, выживания без прогрессирования заболевания (ВБП) и времени до прогрессирования заболевания у пациентов, которых лечили указанной комбинацией.
Участвовали пациенты с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее получали по меньшей мере два курса лечения (включая бортезомиб и талидомид и/или леналидомид) и у которых заболевание имело меньший или равный 25% ответ на предыдущее лечение или прогрессировало во время последнего лечения или через 60 дней после него. Пациентов исключали из исследования, если они имели уровни билирубина, ≥ в 2 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН); скорости клиренса креатинина <30 мл/мин; застойную сердечную недостаточность класса III-IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; симптоматическую сердечную ишемию; инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; периферическую нейропатию от 3 до 4 степени или периферическую нейропатию 2 степени с болями; активные инфекции, требующие лечения и плевральный выпот.
Карфилзомиб вводят внутривенно в течение 2-10 минут два дня подряд каждую неделю в течение трех недель, с последующим 12-дневным периодом отдыха (28-дневный цикл лечения), до прогрессирования заболевания, появления неприемлемой токсичности или в течение максимум 12 циклов. Пациенты получают 20 мг/м2 с каждой дозой во время 1 цикла и 27 мг/м2 во время последующих циклов. Для уменьшения частоты и тяжести лихорадки, озноба, дрожи, одышки, миалгии и артралгии можно вводить 4 мг дексаметазона перорально или путем внутривенной инфузии перед всеми дозами карфилзомиба во время первого цикла и перед всеми дозами карфилзомиба во время первого цикла повышения доз (27 мг/м2). Премедикацию дексаметазоном (4 мг перорально или внутривенно) можно возобновлять, если указанные симптомы повторно появляются во время последующих циклов. Дозы hu38SB19 можно вводить в те же дни, что и дозы карфилзомиба, и/или в другие дни. При введении в одни и те же дни hu38SB19 и карфилзомиб можно вводить в одно и то же время как одну композицию или как две отдельные композиции.
Продолжительность исследования для отдельного пациента включает период скрининга для включения в исследования до 21 дня и по меньшей мере 4 недели лечения при отсутствии тяжелой неблагоприятной реакции, ограничивающей дозу токсичности или прогрессирования заболевания, плюс до 60 дней наблюдения после лечения. Общая продолжительность исследования может составлять один год.
Следующие параметры могут быть измерены во время и/или в конце исследования:
- Количество пациентов с неблагоприятными событиями при лечения hu38SB19 в комбинации с карфилзомибом;
- Оценка частичного ответа, полного ответа, выживания без прогрессирования и выживания;
- Оценка следующих параметров ФК: площади под кривой (AUC), максимальной концентрации (Cmax) и полупериода существования в плазме (Т1/2);
- Количество рецепторов CD38, занятых hu38SB19; и
- Количество антител к SAR антител в ответ на hu38SB19.
Пример 3: Эффективность антитела к CD38 в in vivo опухолевых моделях множественной миеломы как единственного агента или в комбинации с карфилзомибом
А. Материалы и методы
Плотность CD38: Плотность CD38 определяли с использованием антител к CD38-PE Quantibrite (BD Biosciences; Cat. 342371) по протоколам, рекомендованным производителем.
Реагенты и соединения: hu38SB19 получали от Sanofi Oncology в виде раствора 5 мг/мл и хранили при 4°С. hu38SB19 разбавляли стерильным физиологическим раствором с получением препарата для введения и использовали в течение 10 дней после разбавления. hu38SB19 вводили дважды в неделю × 2 нед. в/в. Карфилзомиб (PR-171) получали от Chemie Tek (CT-CARF 98). Карфилзомиб изготовливали в водном растворе 10% (масс./об.) сульфобутилэфир-h-циклодекстрине (Cydex) и 10 ммоль/л цитрате натрия (рН 3,5), изготавливали маточный раствор 2 мг/мл и замораживали при -80°С, разбавляли ежедневно носителем перед инъекцией. Карфилзомиб вводили еженедельно qdx2 × 3 нед. (в/в).
Экспериментальные животные: 5-6-недельных самок мышей Balb/c Scid получали из Jackson Lab. Передержка мышей до имплантации клеточных линий множественной миеломы (ММ) составляла 7-10 дней. Мышей содержали в специальной комнате в здании UCSF Mt. Zion Animal Barrier Facility.
Модель ксенотрнасплантата: Ко времени имплантации мышам выбривали область правого бока и плеча. Клетки ММ суспендировали в не содержащей сыворотки среде RPMI 1640, разбавленной 1:1 с использованием Matrigel (BD), до концентрации 1×108 клеток/мл, инъецировали п/к в правый бок в объеме 100 мкл (1×107 клеток) с использованием 1 мл шприца и иглы 25 g. Мышей осматривали два раза в неделю на предмет появления опухолей, и, после того, как опухоли становились видимыми, два раза в неделю производили измерения массы тела и объема опухоли. Использовали электронные весы и толщиномеры, и данные собирали непосредственно в программу лечения (Study Director). Когда средний объем опухолей достигал приблизительно 150-200 мм3, мышей распределяли на группы лечения, по 8-10 мышей на группу, и начинали введение.
В. Резюме и выводы
hu38SB19 представляет собой гуманизированное антитело к CD38, в антимиеломных эффектах которого участвуют механизмы ADCC, CDC и прямого апоптоза. Фиг. 11 показывает плотность CD38 на поверхности клеток клеточных линий множественной миеломы. См. Kim D., Park C.Y., Medeiros B.C., Weissman I.L. CD19-CD45 low/-CD38 high/CD138+ plasma cells enrich for human tumorigenic myeloma cells. Leukemia. 2012 Dec., 26(12): 2530-7. CD38-положительные плазматические клетки множественной миеломы демонстрируют вариабельные плотности CD38 на поверхности клеток. Все клеточные линии, за исключением XG-6, как сообщается, являются CD38-положительными. См. Bataille R., Jego G., Robillard N., et al. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of “many and multiple myelomas” and new targets for myeloma therapy. Haemotologica. 2006 Sept., 91(9): 1234-40. Связывание hu38SB19 с CD38 также оказывает негативное действие на ADPRC ферментативную активность CD38. In vivo hu38SB19 демонстрирует мощные противоопухолевые эффекты в отношении ксенотрансплантатов множественной миеломы, заболевания, в большой степени характеризующееся неопластическими плазматическими клетками, экспрессирующими CD38. Фигура 12 показывает, что введение hu38SB19 в качестве единственного агента приводит к дозозависимому ингибированию опухолевого роста на модели задне-боковой опухоли NCI-H929. Размеры и значимость ингибирования опухолевого роста к концу исследования возрастали с возрастанием доз hu38SB19. Фиг. 13 показывает, что комбинированная схема введения hu38SB19 и карфилзомиба приводит к значимому ингибированию опухолевого роста на модели ксенотрансплантата NCI-H929, которая не является устойчиво чувствительной к терапии карфилзомибом в качестве единственного агента. Указанные данные демонстрируют, что hu38SB19 в качестве единственного агента ингибирует рост опухолей NCI-H929 и комбинируется с субэффективными дозами карфилзомиба, с получением значимого ингибирования опухолевого роста. Все вместе указанные данные подтверждают дополнительную оценку hu38SB19, как в качестве единственного агента, так и в комбинации со стандартными схемами лечения, как потенциального лекарственного средства для лечения множественной миеломы.
В пределах, необходимых для понимания или полного описания настоящего изобретения, все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем документе, специально включены в него в качестве ссылок в той же степени, в которой они были бы включены индивидуально.
Имея описанные таким образом типичные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам следует заметить, что указанные описания являются только примерами и что другие альтернативы, адаптации и модификации можно производить в пределах объема настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается конкретными проиллюстрированными в настоящем документе вариантами осуществления, а ограничивается лишь следующей формулой изобретения.
Claims (56)
1. Способ лечения множественной миеломы у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела к CD38 и терапевтически эффективного количества карфилзомиба, где антитело к CD38 содержит тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR SEQ ID NO: 13, 81 и 15, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR SEQ ID NO: 16, 17 и 18,
и где субъект подвергался по меньшей мере двум предшествующим терапиям множественной миеломы.
2. Способ по п.1, в котором по меньшей мере одной из по меньшей мере двух предшествующих терапий являлось иммуномодулирующее лекарственное средство.
3. Способ по п.2, в котором иммуномодулирующим лекарственным средством являлся леналидомид или талидомид.
4. Способ по п.1, в котором по меньшей мере одной из по меньшей мере двух предшествующих терапий являлся ингибитор протеасом.
5. Способ по п.4, в котором ингибитором протеасом являлся бортезомиб.
6. Способ по п.1, в котором антитело к CD38 и карфилзомиб вводят в синергическом количестве.
7. Способ по п.1, в котором антитело к CD38 способно убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC).
8. Способ по п.1, в котором указанное антитело содержит тяжелую цепь, которая включает вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66, и легкую цепь, которая включает вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 62 или SEQ ID NO: 64.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором антитело к CD38 вводят внутривенно.
10. Способ по любому из пп.1-8, в котором карфилзомиб вводят внутривенно.
11. Способ по любому из пп.1-8, в котором антитело к CD38 и карфилзомиб вводят последовательно.
12. Способ по любому из пп.1-8, который дополнительно включает введение субъекту соединения дексаметазона.
13. Способ по п.12, в котором соединением дексаметазона является дексаметазон.
14. Способ по п.12, в котором соединение дексаметазона вводят перорально.
15. Способ по п.12, в котором антитело к CD38, карфилзомиб и соединение дексаметазона вводят последовательно.
16. Композиция для лечения множественной миеломы у субъекта, который подвергался по меньшей мере двум предшествующим терапиям множественной миеломы, содержащая:
а) антитело к CD38, содержащее тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR SEQ ID NO: 13, 81 и 15, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR SEQ ID NO: 16, 17 и 18;
и
b) карфилзомиб.
17. Композиция по п.16, в которой антитело к CD38 способно убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC).
18. Композиция по п.16, в которой указанное антитело содержит тяжелую цепь, которая включает вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66, и легкую цепь, которая включает вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 62 или SEQ ID NO: 64.
19. Композиция по п.16, дополнительно включающая соединение дексаметазона.
20. Композиция по п.19, в которой соединением дексаметазона является дексаметазон.
21. Композиция по п.16, в которой по меньшей мере одной из по меньшей мере двух предшествующих терапий являлось иммуномодулирующее лекарственное средство.
22. Композиция по п.21, в которой иммуномодулирующим лекарственным средством являлся леналидомид или талидомид.
23. Композиция по п.16, в которой по меньшей мере одной из по меньшей мере двух предшествующих терапий являлся ингибитор протеасом.
24. Композиция по п.23, в которой ингибитором протеасом являлся бортезомиб.
25. Набор для лечения множественной миеломы у субъекта, который подвергался по меньшей мере двум предшествующим терапиям множественной миеломы, содержащий:
а) антитело к CD38, содержащее тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR SEQ ID NO: 13, 81 и 15, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR SEQ ID NO: 16, 17 и 18;
и
b) этикетку с одним или несколькими сообщениями о том, что антитело к CD38 предназначено для введения в комбинации с карфилзомибом и, при необходимости, с дексаметазоном.
26. Набор по п.25, в котором антитело к CD38 способно убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC).
27. Набор по п.25, в котором указанное антитело содержит тяжелую цепь, которая включает вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66, и легкую цепь, которая включает вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 62 или SEQ ID NO: 64.
28. Набор по п.25, дополнительно включающий карфилзомиб.
29. Набор по п.25 или 28, дополнительно включающий соединение дексаметазона.
30. Набор по п.29, в котором соединением дексаметазона является дексаметазон.
31. Набор по п.28, в котором антитело к CD38 и карфилзомиб упакованы для последовательного введения субъекту.
32. Набор по п.29, в котором антитело к CD38, карфилзомиб и соединение дексаметазона упакованы для последовательного введения субъекту.
33. Набор по п.25, в котором по меньшей мере одной из по меньшей мере двух предшествующих терапий являлось иммуномодулирующее лекарственное средство.
34. Набор по п.33, в котором иммуномодулирующим лекарственным средством являлся леналидомид или талидомид.
35. Набор по п.25, в котором по меньшей мере одной из по меньшей мере двух предшествующих терапий являлся ингибитор протеасом.
36. Набор по п.35, в котором ингибитором протеасом являлся бортезомиб.
37. Комбинация для лечения множественной миеломы у субъекта, который подвергался по меньшей мере двум предшествующим терапиям множественной миеломы, содержащая:
(i) антитело к CD38, содержащее тяжелую цепь, которая включает три последовательные CDR SEQ ID NO: 13, 81 и 15, и легкую цепь, которая включает три последовательные CDR SEQ ID NO: 16, 17 и 18;
и
(ii) карфилзомиб.
38. Комбинация по п. 37, в которой указанное антитело содержит тяжелую цепь, которая включает вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66, и легкую цепь, которая включает вариабельную область, содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 62 или SEQ ID NO: 64.
39. Комбинация по п.37, дополнительно включающая соединение дексаметазона.
40. Комбинация по п.39, в которой соединением дексаметазона является дексаметазон.
41. Комбинация по п.37, в которой антитело к CD38 способно убивать клетку CD38+ через апоптоз, антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC).
42. Комбинация по п. 37 или 39, которая предназначена для последовательного применения.
43. Комбинация по п. 37, в которой по меньшей мере одной из по меньшей мере двух предшествующих терапий являлось иммуномодулирующее лекарственное средство.
44. Комбинация по п.43, в которой иммуномодулирующим лекарственным средством являлся леналидомид или талидомид.
45. Комбинация по п.37, в которой по меньшей мере одной из по меньшей мере двух предшествующих терапий являлся ингибитор протеасом.
46. Комбинация по п.45, в которой ингибитором протеасом являлся бортезомиб.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361778540P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
| US61/778,540 | 2013-03-13 | ||
| US201361808381P | 2013-04-04 | 2013-04-04 | |
| US61/808,381 | 2013-04-04 | ||
| PCT/US2014/025441 WO2014159911A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018134595A Division RU2723937C2 (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015143462A RU2015143462A (ru) | 2017-04-19 |
| RU2670127C2 true RU2670127C2 (ru) | 2018-10-18 |
Family
ID=51625288
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015143462A RU2670127C2 (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
| RU2018134595A RU2723937C2 (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018134595A RU2723937C2 (ru) | 2013-03-13 | 2014-03-13 | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20160022813A1 (ru) |
| EP (2) | EP2968555B1 (ru) |
| JP (1) | JP6279065B2 (ru) |
| KR (2) | KR102241868B1 (ru) |
| CN (2) | CN105407921A (ru) |
| AU (1) | AU2014244333B2 (ru) |
| CA (1) | CA2904630A1 (ru) |
| ES (1) | ES2808565T3 (ru) |
| HK (1) | HK1219897A1 (ru) |
| IL (2) | IL292978A (ru) |
| MX (1) | MX373308B (ru) |
| MY (1) | MY175418A (ru) |
| PL (1) | PL2968555T3 (ru) |
| PT (1) | PT2968555T (ru) |
| RU (2) | RU2670127C2 (ru) |
| SG (3) | SG10201707464SA (ru) |
| WO (1) | WO2014159911A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201507310B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| NZ706147A (en) | 2012-09-25 | 2018-10-26 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibody and melphalan for the treatment of multiple myeloma |
| US10342869B2 (en) * | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| SG11201603088RA (en) * | 2013-10-31 | 2016-05-30 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| US10617757B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-04-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| MA41555A (fr) * | 2015-02-17 | 2017-12-26 | Millennium Pharm Inc | Polythérapie pour le traitement du cancer |
| EP3421494A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-02 | Sanofi | Use of isatuximab in combination with an anti-pd-1 antibody |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| SG11202012991QA (en) * | 2018-07-10 | 2021-01-28 | Sanofi Sa | Combination therapies against cancer targeting cd38 and tgf-beta |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| JP2023505217A (ja) | 2019-12-05 | 2023-02-08 | サノフィ－アベンティス・ユー・エス・エルエルシー | 皮下投与のための抗ｃｄ３８抗体の製剤 |
| KR20220159948A (ko) * | 2019-12-06 | 2022-12-05 | 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 | 재발된 및/또는 불응성 다발 골수종의 치료를 위한 이사툭시맙의 용도 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| WO2010057048A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Calistoga Pharmaceuticals Inc. | Therapies for hematologic malignancies |
| WO2012041800A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and nhl |
| RU2456990C2 (ru) * | 2006-09-15 | 2012-07-27 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбинации специфичных ингибиторов гистоновых деацетилаз класса i с ингибиторами протеасом |
| WO2012135528A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Texas Tech University System | Galectin-3c combination therapy for human cancer |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| EP0710719B1 (en) | 1990-01-12 | 2007-03-14 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| US6407213B1 (en) | 1991-06-14 | 2002-06-18 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| AU5632296A (en) | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| WO1996034096A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| EP0942968B1 (en) | 1996-12-03 | 2008-02-27 | Amgen Fremont Inc. | Fully human antibodies that bind EGFR |
| ATE200679T1 (de) | 1997-04-14 | 2001-05-15 | Micromet Ag | Neues verfahren zur herstellung von anti-humanen antigenrezeptoren und deren verwendungen |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| US20070042436A1 (en) * | 2000-10-17 | 2007-02-22 | Lund Frances E | CD38 modulated chemotaxis |
| RU2402568C2 (ru) * | 2004-02-06 | 2010-10-27 | МорфоСис АГ | Человеческие анти-cd38-антитела и их применение |
| BRPI0509879A (pt) | 2004-04-15 | 2007-10-16 | Proteolix Inc | compostos para inibição enzimática |
| US7232818B2 (en) | 2004-04-15 | 2007-06-19 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
| CA2589921C (en) | 2004-12-07 | 2016-01-26 | Proteolix, Inc. | Composition comprising a cyclodextrin and a proteasome inhibitor |
| SG170006A1 (en) * | 2005-02-18 | 2011-04-29 | Medarex Inc | Monoclonal antibodies against cd30 lacking fucosyl residues |
| JP5362359B2 (ja) * | 2005-10-12 | 2013-12-11 | モルフォシス アーゲー | ヒトＣＤ３８に特異的な完全ヒトＨｕＣＡＬＧＯＬＤ由来の治療抗体の生成とプロファイリング |
| CN101534860B (zh) * | 2006-08-07 | 2013-03-27 | 艾伯特生物治疗学公司 | 使用抗cs1-抗体治疗多发性骨髓瘤的组合物和方法 |
| ES2732278T3 (es) * | 2006-09-26 | 2019-11-21 | Genmab As | Anti-CD38 más corticosteroides más un agente quimioterapéutico no corticosteroideo para el tratamiento de tumores |
| SG191679A1 (en) * | 2008-06-16 | 2013-07-31 | Immunogen Inc | Novel synergistic effects |
| KR20110073584A (ko) * | 2008-10-21 | 2011-06-29 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 펩티드 에폭시케톤과의 병용 요법 |
| EP2191842A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
| JP2012526079A (ja) * | 2009-05-06 | 2012-10-25 | バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト | Ｃｄ１３８を標的とする免疫複合体の使用 |
| UA112062C2 (uk) * | 2010-10-04 | 2016-07-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Cd33-зв'язувальний агент |
| JP2014500879A (ja) * | 2010-11-16 | 2014-01-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｂｃｍａ発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
| UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| SG11201603088RA (en) * | 2013-10-31 | 2016-05-30 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
-
2014
- 2014-03-13 IL IL292978A patent/IL292978A/en unknown
- 2014-03-13 SG SG10201707464SA patent/SG10201707464SA/en unknown
- 2014-03-13 PL PL14773270T patent/PL2968555T3/pl unknown
- 2014-03-13 RU RU2015143462A patent/RU2670127C2/ru active
- 2014-03-13 US US14/775,641 patent/US20160022813A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 CA CA2904630A patent/CA2904630A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 KR KR1020157027249A patent/KR102241868B1/ko active Active
- 2014-03-13 KR KR1020217010487A patent/KR20210043006A/ko not_active Ceased
- 2014-03-13 AU AU2014244333A patent/AU2014244333B2/en active Active
- 2014-03-13 EP EP14773270.5A patent/EP2968555B1/en active Active
- 2014-03-13 CN CN201480024843.3A patent/CN105407921A/zh active Pending
- 2014-03-13 CN CN202010773679.3A patent/CN112043826A/zh active Pending
- 2014-03-13 EP EP20180210.5A patent/EP3769783A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-13 SG SG11201506956TA patent/SG11201506956TA/en unknown
- 2014-03-13 SG SG10201913777XA patent/SG10201913777XA/en unknown
- 2014-03-13 JP JP2016501850A patent/JP6279065B2/ja active Active
- 2014-03-13 PT PT147732705T patent/PT2968555T/pt unknown
- 2014-03-13 MX MX2015012297A patent/MX373308B/es active IP Right Grant
- 2014-03-13 ES ES14773270T patent/ES2808565T3/es active Active
- 2014-03-13 MY MYPI2015702949A patent/MY175418A/en unknown
- 2014-03-13 IL IL241407A patent/IL241407B/en unknown
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/025441 patent/WO2014159911A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 RU RU2018134595A patent/RU2723937C2/ru active
-
2015
- 2015-10-01 ZA ZA2015/07310A patent/ZA201507310B/en unknown
-
2016
- 2016-07-11 HK HK16108031.6A patent/HK1219897A1/zh unknown
- 2016-12-22 US US15/389,279 patent/US20170106085A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-04 US US16/375,693 patent/US20190321471A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-19 US US17/324,478 patent/US20220088194A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2456990C2 (ru) * | 2006-09-15 | 2012-07-27 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбинации специфичных ингибиторов гистоновых деацетилаз класса i с ингибиторами протеасом |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| WO2010057048A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Calistoga Pharmaceuticals Inc. | Therapies for hematologic malignancies |
| WO2012041800A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and nhl |
| WO2012135528A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Texas Tech University System | Galectin-3c combination therapy for human cancer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2670127C2 (ru) | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб | |
| US20200046832A1 (en) | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and lenalidomide | |
| EP2928495B1 (en) | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and lenalidomide | |
| US9314522B2 (en) | Antitumors combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and bortezomib | |
| CA2744990C (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |