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KR20200103730A - O,o'-이치환된 타르타르산 거울상 이성질체의 첨가에 의한 라세미 니코틴의 거울상 이성질체 분리 - Google Patents

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KR20200103730A
KR20200103730A KR1020207020580A KR20207020580A KR20200103730A KR 20200103730 A KR20200103730 A KR 20200103730A KR 1020207020580 A KR1020207020580 A KR 1020207020580A KR 20207020580 A KR20207020580 A KR 20207020580A KR 20200103730 A KR20200103730 A KR 20200103730A
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KR
South Korea
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tartaric acid
nicotine
enantiomer
mixture
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020207020580A
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English (en)
Inventor
베아트 베버
벤 판
Original Assignee
지그프리드 아게
콘트라프-니코텍스-토바코 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지그프리드 아게, 콘트라프-니코텍스-토바코 게엠베하 filed Critical 지그프리드 아게
Publication of KR20200103730A publication Critical patent/KR20200103730A/ko
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Abstract

본 발명은
O,O'-이치환된 타르타르산의 L- 및 D-거울상 이성질체의 혼합물을 첨가하는 단계로서, L- 및 D-거울상 이성질체의 몰비가 80:20 내지 95:5인 단계 및 식 I-b의 (S)-니코틴을 얻는 단계; 또는
O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 첨가하는 단계 및 식 I-c의 (R)-니코틴을 얻는 단계
에 의해 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 식 I-a의 라세미 니코틴을 식 I-b 및 식 I-c로 표시되는 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)- 및 (R)-니코틴으로 분리하는 방법에 관한 것이다.

Description

O,O'-이치환된 타르타르산 거울상 이성질체의 첨가에 의한 라세미 니코틴의 거울상 이성질체 분리
본 발명은 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 식 I-a의 니코틴을 식 I-b 및 식 I-c로 표시되는 거울상 이성질체적으로 순수한 물질로 분리하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
본 발명은 또한 거울상 이성질체적으로 순수한 (R)-니코틴 및 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-니코틴의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 거울상 이성질체는 일반적으로 분리하기 어렵다.
니코틴은 다양한 적용예에서 사용되는 자연 발생 알칼로이드이다. 특히 (S)-니코틴은 니코틴 남용 및 니코틴 의존성을 치료하기 위한 활성 약학 성분으로 사용된다. 투렛 증후군, 알츠하이머병, 조현병 및 신경계 장애와 관련된 다른 질병을 치료할 때 추가로 성공이 보고되었다. 일반적인 투여 방법은 검, 크림, 경피 패치, 정제, 코 스프레이 및 전기 담배이다.
진딧물에 대한 식물 보호제 또는 살충제로서 상당한 양의 니코틴이 농업에서 또한 사용된다.
천연 니코틴은 타바코 식물에서 추출되며, 그 공정은 원치 않는 유해한 불순물을 제거하는 효율적인 정제 단계가 필요하다. 니코틴의 수요가 증가함에 따라 합성 니코틴을 특히 화학적 및 입체화학적으로 매우 순수한 형태로 제조하기 위한 생태학적 및 경제적인 방법을 제공할 필요성이 있다.
최신 기술
니코틴 ((S)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘) 및 이의 거울상 이성질체는 수년간 다양하지만, 만족스럽지 않은 방법에 의해 제조되어 왔다. 알려진 합성은 통상 비싸고 환경에 유해한 작용제를 사용한다.
Pictet A.는 1904년에 이미 거울상 이성질체를 분리하기 위해 타르타르산을 사용하는 것을 포함하는 니코틴에 대한 합성을 보고했다(Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 37, 1904, pages 1225-1235). 그리고나서, 그 이후로 타르타르산이 수십년 동안 사용되었다(예를 들어, Aceto M. D., et al. (J. Med. Chem., 1979, vol. 22, 17 4-177) 참조).
보다 최근에는 Chavdarian C. G. 등이 광학 활성 니코티노이드의 합성에 관한 보다 현대적인 아이디어를 개시하였다(J. Org. Chem.,1982, vol. 41, 1069-1073).
Katsuyama A. 등은 거울상 이성질체의 추가 분리를 위한 출발 물질을 제조하기 위해 니코틴의 라세미화에 칼륨 tert-부탄올레이트를 사용하여 니코틴을 합성하는 방법을 보고하였다(Bull. Spec. CORESTA Symposium, Winston-Salem, 1982, p. 15, S05, ISSN 0525-6240).
또한, EP　4　487　172는 37.7%의 순 수율을 제공하는 5개의 상이한 단계에 걸친 합성 경로를 개시한다.
US 2016/0326134에서, 환류에서 (K tert-부톡시드로서) 강염기의 존재 하에 1-메틸피롤리딘-2-온 및 메틸 니코티네이트를 축합하여 중간체 칼륨 1-메틸-3-니코티노일-4,5-디히드로-1H-피롤-2-올레이트가 되는 것을 포함하는 니코틴의 합성이 기술되고, 이는 이어서 R/S 니코틴의 라세미 혼합물로 전환될 수 있다. 디-파라-톨루오일-L-타르타르산은 분해제로서 작용한다.
EP 2 484 673(US 8,378,111)은 잘 알려진 합성 경로에 의존하고, 거울상 이성질체를 분리시키는 작용제로서 D-DBTA(타르타르산의 D-디벤조일 에스테르)를 개시한다.
WO 2016/065209(EP 3 209 653, US 9,556,142)는 금속 수소화물의 존재 하에 N-비닐위치-피롤리디논 및 니코티네이트 에스테르의 축합을 포함하는 중간체 미오스민이 되는 3단계를 포함하는 제조 방법을 개시하고 있다.
Bowman E. R. 등은 분리제로서 디-(p-톨루오일)-L-타르타르산 일수화물을 사용하여 50%의 수율을 제공하는 D,L-니코틴으로부터의 d-니코틴 디-(p-톨루오일)-L-타르트레이트의 제법을 기술한다(Synthetic Comm., 1982, vol. 22, 11, 871-879).
Aceto M.D. 등은 광학적으로 고순도의 니코틴 염을 얻기 위한 다단계 분해 공정을 기술하며, 각 단계는 메탄올, 아세톤 또는 이의 혼합물로부터 선택된 용매에서 순수한 디-p-톨루오일-D-타르트레이트 또는 순수한 디-p-톨루오일-L-타르트레이트를 사용한다(J. Med. Chem, 1979, vol. 2, 22, 174-177).
Glassco W. 등은 (+)- 및 (-)-시스-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1-메틸-1-H-피롤로-[3,2-b]이소퀴놀린의 합성 및 광학 분해를 기술한다(J. Med. Chem. 1993, 36, 22, 3381-3385).
지난 몇 년 동안 개발은 주로 광학 활성 거울상 이성질체의 정제 및 분해 단계의 최적화에 중점을 두었다. 그러나, 이 단계에서, 거울상 이성질체적으로 농축된, 실질적으로 순수한 또는 심지어 순수한 (R)- 또는 (S)-니코틴의 보다 효율적이고 보다 생태학적인 합성 및 환경 친화적 작용제 및 용매의 사용을 향한 추가 개선이 여전히 필요하다.
본 발명은 거울상 이성질체를 분리하기 위한 특정 공정을 포함하는, 실질적으로 거울상 이성질체 순수한 (R)- 또는 (S)-니코틴의 신규한 제조 방법을 제공한다. 동시에 최종 생성물에서 수율 증가와 높은 순도가 밝혀졌다. 전체적으로 신규한 방법은 당업계에 공지된 방법에 비해 경제적으로 그리고 생태학적으로 우수하다. 본 발명자들은 라세미 니코틴이 경제적 및 생태학적으로 유리한 작용제를 사용하여 본 발명의 방법에 의해 분리될 수 있음을 발견하였다. 또한, 거울상 이성질체적으로 순수하지 않은 분리제를 사용할 때 라세미 혼합물의 분리가 또한 효과적이라는 것을 발견했다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 식 I-b의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00002
(R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
Figure pct00003
;
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체를 포함하는 것인 단계; 및
식 I-b의 화합물을 얻는 단계로서, O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체와 D-거울상 이성질체의 혼합물이고, L-거울상 이성질체 대 D-거울상 이성질체의 몰비는 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 더 바람직하게는 95:5 이상인 단계
를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
하기 식 I-c의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00004
(R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
Figure pct00005
;
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 D-거울상 이성질체인 단계; 및
식 I-c의 화합물을 얻는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-D-타르타르산인 단계
를 포함하는 제조 방법이 추가로 개시된다.
하기 식 I-b의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00006
(R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
Figure pct00007
;
적어도 2개의 거울상 이성질체 분리제의 혼합물의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 하나의 거울상 이성질체 분리제는 다른 하나의 거울상 이성질체 분리제에 비해 바람직하게는 50:50 이상, 더욱 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 더 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 더 바람직하게는 95:5 이상의 몰비로 사용되는 것인 단계; 및
식 I-b의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는 제조 방법이 추가로 기술된다.
추가의 실시양태는 종속항에 개시되어 있으며, 이에 한정되지 않고 다음의 설명 및 실시예로부터 취해질 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 기술적 및 과학적 용어는 본 발명의 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 개시된 모든 범위는 반대로 명확하게 정의되어 있지 않거나 문맥상 명확하지 않은 한 "약"이라는 용어로 보충되는 것으로 간주된다.
본 출원 내에서 물질의 양과 관련된 모든 수 또는 백분율은 반대로 명확하게 정의되어 있지 않거나 문맥상 명확하지 않은 한 중량%로 제공된다.
하기 식 I-b의 화합물, 즉 (S)-니코틴의 제조 방법으로서,
Figure pct00008
(R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
Figure pct00009
;
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체를 포함하는 것인 단계; 및
식 I-b의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는 제조 방법이 기술된다.
이 방법에서, O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체로 이루어질 수 있다. 이 방법에서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 추가로 O,O'-디벤조일 타르타르산(DBTA) 및 O,O'-디톨루오일 타르타르산(DTTA)으로부터 선택될 수 있고, 예를 들어 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-L-타르타르산일 수 있다.
제1 측면에서, 하기 식 I-b의 화합물, 즉 (S)-니코틴의 제조 방법으로서,
Figure pct00010
(R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
Figure pct00011
;
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체를 포함하는 것인 단계; 및
식 I-b의 화합물을 얻는 단계로서, O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체와 D-거울상 이성질체의 혼합물이고, L-거울상 이성질체 대 D-거울상 이성질체의 몰비는 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 더 바람직하게는 95:5 이상인 단계
를 포함하는 제조 방법이 개시된다.
식 I-a의 니코틴은 특별히 제한되지 않으며 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 천연 생성물로부터의 추출에 의해 또는 합성 방법에 의해 얻을 수 있다. 니코틴의 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물은 특별히 제한되지 않으며, 두 거울상 이성질체가 함유되는 한, 두 거울상 이성질체를 임의의 비율로 포함할 수 있다. 이는 라세미 혼합물, 즉 몰비가 50:50인 혼합물일 수 있지만, 예를 들어 1:99 내지 99:1, 예를 들어 10:90 내지 90:10, 예를 들어 20:80 내지 80:20, 예를 들어 30:70 내지 70:30, 예를 들어 40:60 내지 60:40, 예를 들어 45:55 내지 55:45, 또는 이들 비 사이의 다른 임의의 비의 범위에서 (S)-거울상 이성질체 대 (R)-거울상 이성질체의 비를 갖는 혼합물일 수도 있다. 제1 측면의 본 방법은 이 혼합물로부터 (S)-거울상 이성질체의 분리를 허용한다.
라세미체((rac-)니코틴)로서의 식 I-a의 니코틴의 예시적인 합성은 문헌에서 찾을 수 있는 바와 같이 단계 1a, 1b, 1c 및 1d에서 하기에 제시된 바와 같은 반응식을 따른다:
Figure pct00012
(R)- 및 (S)-니코틴의 혼합물, 예를 들어 라세미 니코틴은 예를 들어 텔레스코핑(telescoping) 방법에 의한, 그리고 일반적으로 염기의 존재 하에 에틸 니코티네이트 및 1-비닐-2-피롤리돈의 축합으로 시작하는 방법에 의한 1-포트 합성으로 합성될 수 있다. 강산의 존재 하에, 아미드 질소가 탈보호되고 미오스민에 대한 탈카르복실화 및 고리 폐쇄가 일어난다. 피롤 고리를 피롤리딘 고리로 환원시킨 후 메틸화에 의해 니코틴이 된다. 니코틴의 혼합물은, 제1 측면의 방법에서, 분해제/분리제, 예를 들어 L-DBTA로 분해되어 단계 2에 나타낸 바와 같이 표적 생성물 (S)-니코틴을 얻을 수 있다. 얻어진 (R)-니코틴 농후 사이드 스트림은 단계 3에 나타낸 바와 같이 라세미화에 의해 추가로 재순환될 수 있고, 제1 측면의 방법과 유사하게 추가로 분리/분해 단계를 거칠 수 있다.
제1 측면의 방법에서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 키랄, 즉 광학 활성인 한, 특별히 제한되지 않는다. 히드록시기의 산소 상의 2개의 치환기는 특별히 제한되지 않으며 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 이들은 1 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬기, 2 내지 20개의 C 원자를 갖는 알켄기 및/또는 알카인기, 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴기; 및/또는 모두 할로겐기, 니트로기, 아민기, 에스테르기, 아미드기 등과 같은 작용기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고, 바람직하게는 모두 비치환되는, 7 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬 아릴기 및/또는 아릴 알킬기로부터 선택된다. 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산에서 바람직한 치환기는 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴기; 및/또는 치환되지 않은 7 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬 아릴기 및/또는 아릴 알킬기이다.
특정 실시양태에 따르면, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일 타르타르산(DBTA) 및 O,O'-디톨루오일 타르타르산, 예를 들어 O,O'-디-o-톨루오일 타르타르산, O,O'-디-m-톨루오일 타르타르산 및/또는 O,O'-디-p-톨루오일 타르타르산(DTTA) 및/또는 이의 혼합물, 바람직하게는 O,O'-디벤조일 타르타르산에서 선택된다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 용매로서 에탄올에 첨가된다.
본 방법에서 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체를 포함한다. O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체 및 D-거울상 이성질체를 혼합물로 포함한다. L-거울상 이성질체는 D-거울상 이성질체를 초과하여, 즉 50:50보다 큰 몰비로, 예를 들어 적어도 80:20, 바람직하게는 적어도 90:10, 더욱 바람직하게는 95:5 이상의 L-거울상 이성질체 대 D-거울상 이성질체의 몰비로 함유되는 것이 바람직하고, 이 비는 또한 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉(ee)으로 기술될 수 있다.
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-L-타르타르산이며, 즉 100%의 ee를 갖는 것이 기술된다.
특정 실시양태에 따르면, O,O'-이치환된 타르타르산은 용매로서 에탄올에 첨가된다.
(R)- 및 (S)-니코틴의 분리는, 순수한 거울상 이성질체, 즉 (S)-니코틴을 얻는 경우 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 L-거울상 이성질체인 분리제로 달성할 수 있음이 밝혀졌지만, 또한 놀랍게도 분해제로도 불리는 순수한 분리제가 아닌 것이 사용되는 경우에도 동일하게 달성되고, 또한 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 거울상 이성질체의 혼합물을 사용하는 경우에도 놀랍게도 분리 효과가 달성된다는 것이 밝혀졌다. 순수한 분리제/분해제가 이용될 수 있지만, 경제적 및 생태학적으로 더 쉽게 접근가능한 작용제를, 하나의 과량의 거울상 이성질체, 예를 들어 (S)-니코틴(식 I-b의 화합물)을 얻는 경우, L-거울상 이성질체와의 혼합물로서 사용하는 것이 유리하다.
O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체 및 D-거울상 이성질체의 혼합물이며, 여기서 L-거울상 이성질체는 D-거울상 이성질체에 비해 과량으로 함유되며, 바람직하게는 L-거울상 이성질체 대 D-거울상 이성질체의 몰비는 80:20 이상, 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 바람직하게는 95:5 이상이다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 용매로서 에탄올에 첨가된다.
특정 실시양태에 따르면, O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-L-타르타르산(L-DBTA) 및 O,O'-디벤조일-D-타르타르산(D-DBTA)의 혼합물이고, L-DBTA 대 D-DBTA의 몰비는 50:50 초과, 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 더 바람직하게는 95:5 이상이다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 용매로서 에탄올에 첨가된다.
본 방법에서, O,O'-이치환된 타르타르산을 첨가하는 데 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않으며, O,O'-이치환된 타르타르산이 용해될 수 있는 임의의 적합한 용매일 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 용매는 에탄올이다. 분리를 위해, O,O'-이치환된 타르타르산을 식 I-a의 화합물에 첨가함으로써 얻어진 혼합물을, 예를 들어 혼합물을 반응시키는 특정 시간에 걸쳐 환류시킬 수 있고/있거나, 예를 들어 바람직하게는 15분 이상, 더욱 바람직하게는 30분 이상 동안 40℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 60℃ 이상의 온도로 가열 하에 교반할 수 있다. 이러한 가열 후, 예를 들어 바람직하게는 8시간 이상, 바람직하게는 10시간 이상, 예를 들어 12시간 이상 동안 20℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만, 더욱 바람직하게는 5℃ 미만의 온도로 냉각시킬 수 있다. 또한, 환류 및/또는 가열 및 임의로 냉각 단계 중 둘 이상을 수행할 수 있고, 또한 각 단계 사이에 S-니코틴의 염 및 L-O,O'-이치환된 타르타르산에 의한 시딩을 할 수 있다.
식 I-b의 화합물의 수득은 특별히 제한되지 않으며, 적합한 방법, 예를 들어 얻어진 (S)-니코틴의 염을 알칼리 매질 중 물로 분리제로 가수 분해하고, 톨루엔과 같은 유기 용매로 추출하고, 용매를 증류하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 분리제로 (S)-니코틴의 염을 얻기 위해, 이를 미리 침전시키고, 여과하고, 예를 들어 에탄올을 사용하여 임의로 세척할 수 있다. 침전, 여과 및 세척 단계는 반복적으로, 예를 들어 2회, 3회, 4회 이상 수행될 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 식 I-c의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00013
(R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
Figure pct00014
;
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 D-거울상 이성질체인 단계; 및
식 I-c의 화합물을 얻는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-D-타르타르산인 단계
를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 식 I-a의 니코틴은 특별히 제한되지 않으며 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 천연 생성물로부터의 추출에 의해 또는 상기 제시된 합성 방법에 의해 얻을 수 있다. 니코틴의 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물은 특별히 제한되지 않으며, 두 거울상 이성질체가 함유되는 한, 두 거울상 이성질체를 임의의 비율로 포함할 수 있다. 이는 라세미 혼합물, 즉 몰비가 50:50인 혼합물일 수 있지만, 예를 들어 1:99 내지 99:1, 예를 들어 10:90 내지 90:10, 예를 들어 20:80 내지 80:20, 예를 들어 30:70 내지 70:30, 예를 들어 40:60 내지 60:40, 예를 들어 45:55 내지 55:45, 또는 이들 비 사이의 다른 임의의 비의 범위에서 (S)-거울상 이성질체 대 (R)-거울상 이성질체의 비를 갖는 혼합물일 수도 있다. 제2 측면의 본 방법은 이 혼합물로부터 (R)-거울상 이성질체의 분리를 허용한다.
O,O'-이치환된 타르타르산이 키랄, 즉 광학 활성이고 D-거울상 이성질체를 함유한다는 것을 기술한다. 히드록시기의 산소 상의 2개의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 이들은 1 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬기, 2 내지 20개의 C 원자를 갖는 알켄기 및/또는 알카인기, 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴기; 및/또는 모두 할로겐기, 니트로기, 아민기, 에스테르기, 아미드기 등과 같은 작용기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고, 바람직하게는 모두 비치환되는, 7 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬 아릴기 및/또는 아릴 알킬기로부터 선택된다. 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산에서 바람직한 치환기는 6 내지 20개의 C 원자를 갖는 아릴기; 및/또는 치환되지 않은 7 내지 20개의 C 원자를 갖는 알킬 아릴기 및/또는 아릴 알킬기이다.
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-D-타르타르산 및 O,O'-디톨루오일-D-타르타르산, 예를 들어 O,O'-디-o-톨루오일-D-타르타르산, O,O'-디-m-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 이의 혼합물, 바람직하게는 O,O'-디벤조일-D-타르타르산에서 선택될 수 있음이 기술된다.
키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 용매로서 에탄올에 첨가될 수 있다
제2 측면에서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-D-타르타르산이며, 즉 100%의 ee를 갖는다. 특정 실시양태에 따르면, 이는 용매로서 에탄올에 첨가된다.
(R)- 및 (S)-니코틴의 분리는, 순수한 거울상 이성질체, 즉 (R)-니코틴을 얻는 경우 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 D-거울상 이성질체인 분리제로 달성할 수 있음이 밝혀졌다.
본 방법에서, O,O'-이치환된 D-타르타르산을 첨가하는 데 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않으며, O,O'-이치환된 D-타르타르산이 용해될 수 있는 임의의 적합한 용매일 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 용매는 에탄올이다. 분리를 위해, O,O'-이치환된 타르타르산을 식 I-a의 화합물에 첨가함으로써 얻어진 혼합물을, 예를 들어 투명 용액을 달성하는 특정 시간에 걸쳐 환류시킬 수 있고/있거나, 예를 들어 바람직하게는 15분 이상, 더욱 바람직하게는 30분 이상 동안 40℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 60℃ 이상의 온도로 가열 하에 교반할 수 있다. 이러한 가열 후, 예를 들어 바람직하게는 8시간 이상, 바람직하게는 10시간 이상, 예를 들어 12시간 이상 동안 20℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만, 더욱 바람직하게는 5℃ 미만의 온도로 냉각시킬 수 있다. 또한, 환류 및/또는 가열 및 임의로 냉각 단계 중 둘 이상을 수행할 수 있고, 또한 각 단계 사이에 R-니코틴의 염 및 D-O,O'-이치환된 타르타르산, 즉 O,O'-디벤조일-D-타르타르산에 의한 시딩을 할 수 있다.
식 I-c의 화합물의 수득은 특별히 제한되지 않으며, 적합한 방법, 예를 들어 얻어진 (R)-니코틴의 염을 알칼리 매질 중 물로 분리제로 가수 분해하고, 톨루엔과 같은 유기 용매로 추출하고, 용매를 증류하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 분리제로 (R)-니코틴의 염을 얻기 위해, 이를 미리 침전시키고, 여과하고, 예를 들어 에탄올을 사용하여 임의로 세척할 수 있다. 침전, 여과 및 세척 단계는 반복적으로, 예를 들어 2회, 3회, 4회 이상 수행될 수 있다.
제2 측면의 특정 실시양태에 따르면, 순수한 거울상 이성질체, 즉 (R)-거울상 이성질체 및/또는 이의 O,O'-이치환된 타르타르산과의 염에 의한 시딩은 바람직하게는 증가된 온도에서, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 약 40℃에서 수행되어 증가된 수율 및 순도를 얻는다.
하기 식 I-b의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00015
(R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
Figure pct00016
;
적어도 2개의 거울상 이성질체 분리제의 혼합물의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 하나의 거울상 이성질체 분리제는 다른 하나의 거울상 이성질체 분리제에 비해 50:50 이상, 바람직하게는 50:50 초과; 더욱 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 더 바람직하게는 90:10 이상, 특히 더 바람직하게는 95:5 이상의 몰비에서 사용되는 것인 단계; 및
식 I-b의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는 제조 방법이 추가로 기술된다.
또한, 식 I-a의 니코틴은 특별히 제한되지 않으며 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 천연 생성물로부터의 추출에 의해 또는 상기 제시된 합성 방법에 의해 얻을 수 있다. 니코틴의 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물은 특별히 제한되지 않으며, 두 거울상 이성질체가 함유되는 한, 두 거울상 이성질체를 임의의 비율로 포함할 수 있다. 이는 라세미 혼합물, 즉 몰비가 50:50인 혼합물일 수 있지만, 예를 들어 1:99 내지 99:1, 예를 들어 10:90 내지 90:10, 예를 들어 20:80 내지 80:20, 예를 들어 30:70 내지 70:30, 예를 들어 40:60 내지 60:40, 예를 들어 45:55 내지 55:45, 또는 이들 비 사이의 다른 임의의 비의 범위에서 (S)-거울상 이성질체 대 (R)-거울상 이성질체의 비를 갖는 혼합물일 수도 있다. 제3 측면의 본 방법은 이 혼합물로부터 (S)-거울상 이성질체의 분리를 허용한다.
적어도 2개의 거울상 이성질체 분리제의 혼합물의 첨가는 용매로서 에탄올을 사용하여 수행될 수 있다. 분리를 위해, 적어도 2개의 거울상 이성질체 분리제의 혼합물 및 식 I-a의 화합물을, 예를 들어 혼합물을 반응시키는 특정 시간에 걸쳐 환류시키고/시키거나, 예를 들어 바람직하게는 15분 이상, 더욱 바람직하게는 30분 이상 동안 40℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 60℃ 이상의 온도로 가열 하에 교반할 수 있다. 이러한 가열 후, 예를 들어 바람직하게는 8시간 이상, 바람직하게는 10시간 이상, 예를 들어 12시간 이상 동안 20℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 미만, 더욱 바람직하게는 5℃ 미만의 온도로 냉각시킬 수 있다. 또한, 환류 및/또는 가열 및 임의로 냉각 단계 중 둘 이상을 수행할 수 있고, 또한 각 단계 사이에 분해를 위해 얻고자 하는 니코틴 거울상 이성질체의 염 및 상응하는 O,O'-이치환된 타르타르산에 의한 시딩을 할 수 있다.
적어도 2개의 거울상 이성질체 분리제의 혼합물은, 2개 이상의 거울상 이성질체를 함유하고 1개의 거울상 이성질체 분리제가 다른 거울상 이성질체 분리제에 비해 50:50 이상, 예를 들어 50:50 초과, 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 더 바람직하게는 95:5 이상의 몰비로 사용되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는, 적어도 2개의 거울상 이성질체 분리제의 혼합물 중 2개의 거울상 이성질체 분리제는 광학적 대장체, 즉 2개의 거울상 이성질체, 즉 서로 중첩될 수 없는 서로의 거울상인 2개의 입체 이성질체이다. 혼합물은 또한 하나보다 많은 쌍의 거울상 이성질체 분리제, 예를 들어 각각 2개의 거울상 이성질체 분리제인 2개의 거울상 이성질체의 혼합물(예를 들어, DBTA 및 DTTA), 각각 3개의 거울상 이성질체 분리제인 2개의 거울상 이성질체의 혼합물 등을, 적어도 한 쌍, 예를 들어 적어도 두 쌍, 예를 들어 적어도 세 쌍 등에 대해 50:50 이상, 예를 들어 50:50 초과, 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 더 바람직하게는 95:5 이상의 몰비로 함유할 수 있다. 두 쌍의 거울상 이성질체 분리제가 함유된 경우, 이들은 임의의 적합한 비율, 예를 들어 1:4 내지 4:1, 예를 들어 1:2 내지 2:1, 예를 들어 1:1의 몰비로 함유될 수 있다. 따라서, 세 쌍의 거울상 이성질체 분리제 이상의 혼합물은 세 쌍에 대해 임의의 적합한 비율로, 예를 들어 4:1:1, 1:4:1 내지 1:1:4, 예를 들어 2:1:1, 1:2:1 내지 1:1:2, 예를 들어 1:1:1의 몰비로 함유될 수 있다. 적합한 거울상 이성질체 분리제의 임의의 혼합물, 예를 들어 본 발명의 제1 및 제2 측면과 관련하여 기술된 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산, 예를 들어 2개의 아실 치환기, 2개의 벤조일 치환기, 2개의 톨루오일 치환기, 2개의 상이한 치환기 등을 갖는 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산뿐만 아니라 다른 것, 예를 들어 D- 및 L-타르타르산, 및 상기 제시된 바와 같은 이의 혼합물이 적용될 수 있다. 바람직하게는, 거울상 이성질체 분리제는 D- 및 L-구성을 갖는 거울상 이성질체 분리제이며, 바람직하게는 L-구성은 D 구성에서의 다른 거울상 이성질체 분리제에 비해 과량으로, 즉 50:50 초과, 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 더 바람직하게는 95: 5이상의 몰비로 사용된다.
놀랍게도, (S)-니코틴의 분리는 분해제로도 불리는 순수한 분리제가 아닌 것이 사용되는 경우에도 달성되지만, 또한 분리제 혼합물을 상기와 같이 제시된 ee로, 특히 용매로서 에탄올에서 사용되는 경우에도 놀랍게도 분리 효과가 달성된다는 것이 밝혀졌다. 순수한 분리제/분해제가 이용될 수 있지만, 경제적 및 생태학적으로 더 쉽게 접근가능한 작용제를, 하나의 과량의 거울상 이성질체, 예를 들어 (S)-니코틴(식 I-b의 화합물)을 얻는 경우, L-거울상 이성질체와의 혼합물로서 사용하는 것이 유리하다.
식 I-b의 화합물의 수득은 특별히 제한되지 않으며, 적합한 방법, 예를 들어 얻어진 (S)-니코틴의 염을 알칼리 매질 중 물로 분리제로 가수 분해하고, 톨루엔과 같은 유기 용매로 추출하고, 용매를 증류하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 분리제로 (S)-니코틴의 염을 얻기 위해, 이를 미리 침전시키고, 여과하고, 예를 들어 에탄올을 사용하여 임의로 세척할 수 있다. 침전, 여과 및 세척 단계는 반복적으로, 예를 들어 2회, 3회, 4회 이상 수행될 수 있다.
이 방법에서, 순수한 거울상 이성질체 및/또는 이의 거울상 이성질체 분리제(들)와의 염에 의한 시딩은 바람직하게는 증가된 온도, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 약 40℃에서 수행되어 증가된 수율 및 순도를 얻을 수 있다.
상기 실시양태는 적절한 경우 임의로 조합될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태 및 실시는 또한 본 발명의 실시예와 관련하여 이전에 또는 이후에 언급된 특징의 명시적으로 인용하지 않은 조합을 포함한다. 특히, 당업자는 또한 본 발명의 각각의 기본 형태에 대한 개선 또는 보충으로서의 단일 측면을 추가할 것이다.
실시예
이하, 본 발명을 몇 가지 실시예를 참조하여 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
기준예: 라세미 니코틴을 제조하기 위한 일반 절차
1.0 당량의 에틸 니코티네이트, 톨루엔, 1.6 당량의 나트륨 에톡시드, 및 1.2 당량의 1-비닐-2-피롤리돈(NVP)을 무수 조건 하에 약 20℃의 실온에서 플라스크에 투입하였다. 이어서, 반응을 100℃에서 3시간 동안 수행하였다. 반응을 완료하고, 혼합물을 30℃로 냉각시킨 후, 695.0 g HCl(수중 36 중량%)을 적가하였다. 아세트알데히드, 에탄올 및 기체 CO2와 같은 저비등 성분은 톨루엔 및 물의 부분과 함께 증류에 의해 제거되었다. 반응 온도가 105℃에 도달하면, 증류를 중단하고 반응 혼합물을 100℃ 내지 105℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, NaOH(수중 30 중량%)를 사용하여 pH를 9.5 내지 10.5의 값으로 조정하였다. 360.0 g의 이소-프로판올 및 1.0 당량의 NaBH4(에틸 니코티네이트와 관련하여)를 반응 용기에 투입하였다. 반응을 실온(약 20℃)에서 3시간 초과 동안 수행하였다(이 시점에서 미오스민의 함량은 3.0 중량% 미만이었다). 2.0 당량의 포름산(HCOOH, 에틸 니코티네이트와 관련하여) 및 1.2 당량 파라포름알데히드((HCHO)n, 에틸 니코티네이트와 관련하여)를 첨가하고 혼합물을 65℃에서 3시간 이상 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(이 시점에서, 미오스민의 함량은 0.5 중량% 미만이었다), 혼합물의 pH는 NaOH(수중 30 중량%)를 사용하여 13 내지 14의 값으로 조정되었다. 모든 무기 고형물이 용해될 때까지 물을 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 증류시킴으로써, 라세미 니코틴을 샘플 1로서 순도 98.9%(수율 66.0%)인 무색 오일로서 얻었다.
유사한 결과를 달성하는 상이한 양의 반응물 및 용매를 갖는 상기에 따른 추가 절차는 하기 표 1에 제시되어 있다:
Figure pct00017
모든 경우에, 에틸 니코티네이트와 관련하여 정확히 1.2 당량 NVP, 에틸 니코티네이트와 관련하여 정확히 1.6 당량 EtONa 및 11.4 g의 에틸 니코티네이트당 60.0 g의 톨루엔이 사용되었다.
실시예 1: 분해 단계
이전의 기준예에 의해 얻어진 1.0 g 라세미 니코틴, 샘플 1을 실온에서 10 g 에탄올 (1) 및 2.2 g 디벤조일-L-타르타르산(L-DBTA)(1 당량)과 혼합하였다. 혼합물을 몇 분 동안 환류시키고 실온(약 20℃)으로 냉각시켰다. 침전이 시작되고, 혼합물을 20℃에서 밤새(10 내지 12시간) 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 2.5 g 에탄올 (2)로 세척하였다. 미정제 생성물을 5.0 g 에탄올 (3)에 용해시켰다. 혼합물을 몇 분 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 침전이 시작되고, 혼합물을 20℃에서 밤새(10 내지 12시간) 교반하였다. 침전물을 여과하고 2.5 g 에탄올 (4)로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 순수한 생성물을 얻었다. 표 2에 제공된 바와 같이 상이한 양(샘플 2 내지 5)을 사용하여, 유사한 분해/분리 실험을 수행하였다. 또한, 40℃에서의 시딩에 의해 증가된 수율 및 순도를 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다.
실시예 2:
실시예 1에서 제조된 3.2 g 니코틴-L-DBTA, 샘플 1을 7.2 g 물 및 7.2 g 톨루엔에 현탁시켰다. pH가 9.8 내지 10.4가 될 때까지 수성 암모니아(25 중량%)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 2.4 g 톨루엔으로 2회 추출하였다. 톨루엔 상을 합하고, 톨루엔을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 진공 하에서 증류시켜 0.93 g의 순수한 (S)-니코틴을 얻었다. 거울상 이성질체 순도는 키랄 HPLC에 의해 결정되었다. 실시예 1의 샘플 2 내지 5를 사용하여 동일한 실험을 수행하였고, 결과를 표 2에 제시하였다.
Figure pct00018
몰 당량의 분해제 및 라세미 니코틴이 사용되었다. 에탄올의 양은 라세미 니코틴의 중량 배수로 선택된다.
실시예 3: 대안적인 분해 단계
기준예의 샘플 1에서 얻어진 1 g 라세미 니코틴을 실온에서 10.0 g 에탄올 (1) 및 2.2 g 디벤조일-L-타르타르산(L-DBTA)(1 당량)과 혼합하였다. 혼합물을 몇 분 동안 70℃로 가열하고 60℃에서 0.5시간 이상 동안 교반하고, (S)-니코틴 L-DBTA 염을 시딩하고 2℃ 내지 3℃로 천천히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 미정제 생성물을 에탄올 (2)에 용해시켰다. 혼합물을 수 분 동안 75℃로 가열하여 투명한 용액을 얻고, 60℃로 냉각시키고, (S)-니코틴 L-DBTA 염으로 시딩하고 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 2℃ 내지 3℃로 천천히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 예비 냉각된 에탄올 (3)으로 세척하고 진공 건조시켰다. (S)-니코틴을 실시예 2에서와 같이 제조하였다. 상이한 양의 에탄올을 갖는 상이한 샘플 6 내지 8의 결과가 하기 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00019
실시예 4:
동등한 양의 디벤조일-D-타르타르산(23.2 g) 및 라세미 니코틴(10 g)을 에탄올에 용해시키고 1시간 동안 교반하고, 15분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 추가 1시간 동안 교반하였다. (R)-니코틴 디벤조일-D-타르트레이트를 얻었다. (R)-니코틴을 실시예 2에서와 같이 제조하였다. 이소-프로판올-메탄올 혼합물(1.0:0.3)에서 재결정화한 후, (R)-니코틴을 얻었다. 결과는 하기 표 4에 제공된다.
Figure pct00020

Claims (6)

  1. 하기 식 I-b의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00021

    (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
    Figure pct00022
    ;
    키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체를 포함하는 것인 단계; 및
    식 I-b의 화합물을 얻는 단계로서, O,O'-이치환된 타르타르산은 L-거울상 이성질체와 D-거울상 이성질체의 혼합물이고, L-거울상 이성질체 대 D-거울상 이성질체의 몰비는 바람직하게는 80:20 이상, 더욱 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 더 바람직하게는 95:5 이상인 단계
    를 포함하는 식 I-b의 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일 타르타르산(DBTA) 및 O,O'-디톨루오일 타르타르산(DTTA)으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-L-타르타르산(L-DBTA)인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-L-타르타르산(L-DBTA) 대 O,O'-디벤조일-D-타르타르산(D-DBTA)의 몰비가 80:20 이상, 바람직하게는 90:10 이상, 더욱 바람직하게는 95:5 이상인 L-DBTA와 D-DBTA의 혼합물인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가를 용매로서 에탄올을 사용하여 수행하는 것인 제조 방법.
  6. 하기 식 I-c의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00023

    (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 혼합물로서의 하기 식 I-a의 니코틴을 제공하는 단계
    Figure pct00024
    ;
    키랄 O,O'-이치환된 타르타르산의 첨가에 의해 식 I-a의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 D-거울상 이성질체인 단계; 및
    식 I-c의 화합물을 얻는 단계로서, 키랄 O,O'-이치환된 타르타르산은 O,O'-디벤조일-D-타르타르산인 단계
    를 포함하는 식 I-c의 화합물의 제조 방법.
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