CN113416180A - 一种(s)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑1‑甲基‑2‑(3‑吡啶基)吡咯烷的拆分方法，包括以下步骤：步骤一，试剂准备；步骤二，制备溶液；步骤三，制备(S)‑1‑甲基‑2‑(3‑吡啶基)吡咯烷‑二苯甲酰基‑L‑酒石酸盐粗品；步骤四，粗品提纯；步骤五，制备(S)‑1‑甲基‑2‑(3‑吡啶基)吡咯烷产品；步骤六，滤液处理；所述步骤一中，碱液选用氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾其中的一种或几种，此处选用氢氧化钠水溶液，萃取剂选用二氯甲烷，本发明相较于现有的批量测试的供电方法，本发明采用酮类溶剂或含有酮类溶液的混合溶剂作为拆分溶剂，以无水二苯甲酰基‑L‑酒石酸为拆分剂，简化了反应操作，减少了溶剂使用，同时保证了1‑甲基‑2‑(3‑吡啶基)吡咯烷产品质量和收率。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体为一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法。
背景技术
1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷，别名烟碱，又名尼古丁，是一种天然存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草中的重要成分，目前使用的1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷多为植物提取的天然1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷，该提取过程会将烟草中含有的危害物质一起提取出来，特别是烟草中特有亚硝胺，即使在符合药典要求的纯度中也很难将危害物质处理干净，而合成的1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷就不存在上述危害物质。
但现有的制备方法使用的是易爆的氢化钠进行缩合反应，用甲醛甲酸进行甲基化反应，该方法在纯化过程中会产生大量的废水；现有的制备方法所用的拆分剂是D-二苯甲酰基酒石酸，该D构型拆分剂价格较贵且没有对滤液进行回收处理，所用的拆分溶剂为醇类溶剂或混合液，在后处理过程中需要更多的浓缩步骤，操作复杂；总之，现行制备手性1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的方法中，所用到的反应工艺复杂，废液产生较多，反应收率较低，不利于工业化的进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，包括以下步骤：步骤一，试剂准备；步骤二，制备溶液；步骤三，制备(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品；步骤四，粗品提纯；步骤五，制备(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品；步骤六，滤液处理；
其中在上述步骤一中，选用适量的拆分溶剂、拆分剂、(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷、碱液、萃取剂、滤液消旋化溶剂和催化剂备用；
其中在上述步骤二中，将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶解在拆分溶剂中，得到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液，将拆分剂溶解在拆分溶剂中，得到拆分液；
其中在上述步骤三中，将步骤一中所制备的拆分液滴加到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液中，进行混合反应，结晶后分离出固体，得到(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品和滤液；
其中在上述步骤四中，取步骤三中所制备的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品，将其溶于步骤二中所得到拆分液，经重结晶反应后，得到光学纯度大于99％的高纯度(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐产品；
其中在上述步骤五中，取步骤四中所制备的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐产品，将其加入步骤一中所选用的碱液中，经碱化处理后，加入萃取剂进行萃取，可得到(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品；
其中在上述步骤六中，将步骤三中所得到的滤液直接用酸溶液反向萃取，有机相包括拆分剂可直接回收使用，向水相加碱游离，再用有机相萃取，得到R构型高的混合(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液，在其中加入催化剂，升温回流进行消旋化反应，反应5-10小时后，得到消旋产品，将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液进行酸水反萃取，再进行碱化操作，经萃取浓缩后，得到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品。
优选的，所述步骤一中，拆分溶剂可以为酮类溶剂，即丁酮、2-戊酮、环己酮、环戊酮、甲基异戊酮、甲基异丁酮中的一种或几种组合；拆分溶剂也可以为含有酮类溶液的混合溶剂，即由酮类溶剂和助溶剂组成，其中助溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种，助溶剂的体积小于拆分溶剂体积的50％，此处选用甲基异戊酮作为拆分溶剂。
优选的，所述步骤一中，拆分剂为二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸，可以是无水物，也可以含有一个结晶水，可以是单一手性，也可以是两种手性的混合物，其混合比例可以是50:50、或者70:30、或者80:20、或者90:10、或者95:5，此处选用无水二苯甲酰基-L-酒石酸作为拆分剂。
优选的，所述步骤一中，碱液选用氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾其中的一种或几种，此处选用氢氧化钠水溶液，萃取剂选用二氯甲烷。
优选的，所述步骤一中，滤液消旋化溶剂为甲苯，二甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺等，此处选用二甲苯作为滤液消旋化溶剂。
优选的，所述步骤一中，催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠和氢化锂中的一种或两种以上混合物，此处选用叔丁醇钾作为催化剂。
优选的，所述骤二中，(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷和拆分剂的物质的量比为1:(0.45-0.55)，此处选用1:0.50。
优选的，所述骤三中，混合方法也可以采用将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷和拆分剂同时溶解在拆分溶剂内，进行混合反应。
优选的，所述步骤三中，反应时间为3-4小时，反应温度70-80℃，结晶温度在15-25℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明相较于现有的批量测试的供电方法，本发明采用酮类溶剂或含有酮类溶液的混合溶剂作为拆分溶剂，以无水二苯甲酰基-L-酒石酸为拆分剂，简化了反应操作，减少了溶剂使用，同时保证了1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品质量和收率。
附图说明
图1为本发明的方法流程图；
图2为本发明的手性1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分制备工艺流程图；
图3为本发明的手性1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷制备过程中针对滤液的处理工艺流程图；
图4为本发明的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的手性纯度图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-4，本发明提供的一种技术方案：
实施例1：
一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，包括以下步骤：步骤一，试剂准备；步骤二，制备溶液；步骤三，制备(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品；步骤四，粗品提纯；步骤五，制备(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品；步骤六，滤液处理；
其中在上述步骤一中，选用适量的拆分溶剂、拆分剂、(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷、碱液、萃取剂、滤液消旋化溶剂和催化剂备用，拆分溶剂可以为酮类溶剂，即丁酮、2-戊酮、环己酮、环戊酮、甲基异戊酮、甲基异丁酮中的一种或几种组合；拆分溶剂也可以为含有酮类溶液的混合溶剂，即由酮类溶剂和助溶剂组成，其中助溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种，助溶剂的体积小于拆分溶剂体积的50％，此处选用环己酮作为拆分溶剂；拆分剂为二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸，可以是无水物，也可以含有一个结晶水，可以是单一手性，也可以是两种手性的混合物，其混合比例可以是50:50、或者70:30、或者80:20、或者90:10、或者95:5，此处选用无水二苯甲酰基-L-酒石酸作为拆分剂；碱液选用氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾其中的一种或几种，此处选用氢氧化钠水溶液，萃取剂选用二氯甲烷；滤液消旋化溶剂为甲苯，二甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺等，此处选用二甲苯作为滤液消旋化溶剂；催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠和氢化锂中的一种或两种以上混合物，此处选用叔丁醇钾作为催化剂；
其中在上述步骤二中，将5.0g的(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶解在15mL的环己酮中，得到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液，将5.52g的二苯甲酰基-L-酒石酸溶解在15mL的环己酮中，得到拆分液；
其中在上述步骤三中，将步骤一中所制备的(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液升温至70℃，然后滴加拆分液，进行混合反应，搅拌反应3小时，随后降温至25℃，至溶液中出现白色晶体，继续搅拌6小时后，过滤分离出固体，得到6.7g的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品和滤液，混合方法也可以采用将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷和拆分剂同时溶解在拆分溶剂内，进行混合反应；
其中在上述步骤四中，取步骤三中所制备的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品，将其溶于步骤二中所得到拆分液，经重结晶反应后，得到6.1g的光学纯度大于99％的高纯度(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐产品；
其中在上述步骤五中，取步骤四中所制备的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐产品，将其加入步骤一中所选用的氢氧化钠水溶液中，经碱化处理后，加入二氯甲烷进行萃取，可得到1.8g的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品，所得产品的光学纯度为92.6％，收率72.0％；
其中在上述步骤六中，将步骤三中所得到的滤液中的(R)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷进行消旋化，直接用酸溶液反向萃取，有机相包括拆分剂可直接回收使用，向水相加碱游离，再用二甲苯萃取，得到R构型高的混合(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液，在其中加入叔丁醇钾，升温回流进行消旋化反应，反应10小时后，得到消旋产品，直接测定产品手性，其中(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷手性纯度为49.5％，将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液进行酸水反萃取，再进行碱化操作，经萃取浓缩后，得到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品。
实施例2：
一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，包括以下步骤：步骤一，试剂准备；步骤二，制备溶液；步骤三，制备(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品；步骤四，粗品提纯；步骤五，制备(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品；步骤六，滤液处理；
其中在上述步骤一中，选用适量的拆分溶剂、拆分剂、(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷、碱液、萃取剂、滤液消旋化溶剂和催化剂备用，拆分溶剂可以为酮类溶剂，即丁酮、2-戊酮、环己酮、环戊酮、甲基异戊酮、甲基异丁酮中的一种或几种组合；拆分溶剂也可以为含有酮类溶液的混合溶剂，即由酮类溶剂和助溶剂组成，其中助溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种，助溶剂的体积小于拆分溶剂体积的50％，此处酮类溶剂选用环己酮或甲基异戊酮，助溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇，混合配置作为拆分溶剂；拆分剂为二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸，可以是无水物，也可以含有一个结晶水，可以是单一手性，也可以是两种手性的混合物，其混合比例可以是50:50、或者70:30、或者80:20、或者90:10、或者95:5，此处选用无水二苯甲酰基-L-酒石酸作为拆分剂；碱液选用氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾其中的一种或几种，此处选用氢氧化钠水溶液，萃取剂选用二氯甲烷；滤液消旋化溶剂为甲苯，二甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺等，此处选用二甲苯作为滤液消旋化溶剂；催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠和氢化锂中的一种或两种以上混合物，此处选用叔丁醇钾作为催化剂；
其中在上述步骤二中，首先选用酮类溶剂选用环己酮或甲基异戊酮，助溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇，按照不同配比配置出混合溶剂1-7(详见表1)，作为拆分溶剂备用，然后将5.0g的(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶解在15mL的混合溶剂中，得到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液，将5.52g的二苯甲酰基-L-酒石酸溶解在15mL的混合溶剂中，得到拆分液；
其中在上述步骤三中，将步骤一中所制备的(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液升温至70℃，然后滴加拆分液，进行混合反应，搅拌反应3小时，随后降温至25℃，至溶液中出现白色晶体，继续搅拌6小时后，过滤分离出固体，得到6.7g的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品和滤液，混合方法也可以采用将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷和拆分剂同时溶解在拆分溶剂内，进行混合反应；
其中在上述步骤四中，取步骤三中所制备的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品，将其溶于步骤二中所得到拆分液，经重结晶反应后，得到6.1g的光学纯度大于99％的高纯度(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐产品；
其中在上述步骤五中，取步骤四中所制备的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐产品，将其加入步骤一中所选用的氢氧化钠水溶液中，经碱化处理后，加入二氯甲烷进行萃取，可得到1.8g的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品，所得产品的光学纯度和收率见表1；
其中在上述步骤六中，将步骤三中所得到的滤液中的(R)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷进行消旋化，直接用酸溶液反向萃取，有机相包括拆分剂可直接回收使用，向水相加碱游离，再用二甲苯萃取，得到R构型高的混合(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液，在其中加入叔丁醇钾，升温回流进行消旋化反应，反应10小时后，得到消旋产品，直接测定产品手性，其中(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷手性纯度为49.5％，将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液进行酸水反萃取，再进行碱化操作，经萃取浓缩后，得到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品。
表1不同混合溶剂拆分(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的结果
基于上述，本发明的优点在于，本发明采用酮类溶剂或含有酮类溶液的溶剂为拆分溶剂，并降低了拆分剂用量，也可以取得很好的拆分效果，获得合格的手性1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷，简化了操作流程，便于溶剂回收，降低拆分剂用量，适合规模化生产。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (9)
1.一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，包括以下步骤：步骤一，试剂准备；步骤二，制备溶液；步骤三，制备(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品；步骤四，粗品提纯；步骤五，制备(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品；步骤六，滤液处理；其特征在于：
其中在上述步骤一中，选用适量的拆分溶剂、拆分剂、(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷、碱液、萃取剂、滤液消旋化溶剂和催化剂备用；
其中在上述步骤二中，将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶解在拆分溶剂中，得到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液，将拆分剂溶解在拆分溶剂中，得到拆分液；
其中在上述步骤三中，将步骤一中所制备的拆分液滴加到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液中，进行混合反应，结晶后分离出固体，得到(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品和滤液；
其中在上述步骤四中，取步骤三中所制备的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐粗品，将其溶于步骤二中所得到拆分液，经重结晶反应后，得到光学纯度大于99％的高纯度(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐产品；
其中在上述步骤五中，取步骤四中所制备的(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷-二苯甲酰基-L-酒石酸盐产品，将其加入步骤一中所选用的碱液中，经碱化处理后，加入萃取剂进行萃取，可得到(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品；
其中在上述步骤六中，将步骤三中所得到的滤液直接用酸溶液反向萃取，有机相包括拆分剂可直接回收使用，向水相加碱游离，再用有机相萃取，得到R构型高的混合(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液，在其中加入催化剂，升温回流进行消旋化反应，反应5-10小时后，得到消旋产品，将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷溶液进行酸水反萃取，再进行碱化操作，经萃取浓缩后，得到(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷产品。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，其特征在于：所述步骤一中，拆分溶剂可以为酮类溶剂，即丁酮、2-戊酮、环己酮、环戊酮、甲基异戊酮、甲基异丁酮中的一种或几种组合；拆分溶剂也可以为含有酮类溶液的混合溶剂，即由酮类溶剂和助溶剂组成，其中助溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一种，助溶剂的体积小于拆分溶剂体积的50％，此处选用甲基异戊酮作为拆分溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，其特征在于：所述步骤一中，拆分剂为二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸，可以是无水物，也可以含有一个结晶水，可以是单一手性，也可以是两种手性的混合物，其混合比例可以是50:50、或者70:30、或者80:20、或者90:10、或者95:5，此处选用无水二苯甲酰基-L-酒石酸作为拆分剂。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，其特征在于：所述步骤一中，碱液选用氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾其中的一种或几种，此处选用氢氧化钠水溶液，萃取剂选用二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，其特征在于：所述步骤一中，滤液消旋化溶剂为甲苯，二甲苯，四氢呋喃，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺等，此处选用二甲苯作为滤液消旋化溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，其特征在于：所述步骤一中，催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠和氢化锂中的一种或两种以上混合物，此处选用叔丁醇钾作为催化剂。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，其特征在于：所述骤二中，(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷和拆分剂的物质的量比为1:(0.45-0.55)，此处选用1:0.50。
8.根据权利要求1所述的一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，其特征在于：所述骤三中，混合方法也可以采用将(R,S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷和拆分剂同时溶解在拆分溶剂内，进行混合反应。
9.根据权利要求1所述的一种(S)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷的拆分方法，其特征在于：所述步骤三中，反应时间为3-4小时，反应温度70-80℃，结晶温度在15-25℃。
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