KR20190112324A - 활성 성분을 갖는 마이크로니들 어레이 - Google Patents
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Abstract
대상체의 피부 표면을 통해 활성 성분을 도입하기 위한 마이크로니들 어레이는 베이스 층, 베이스 층으로부터 돌출하는 복수개의 마이크로니들 및 활성 성분을 포함할 수 있다. 마이크로니들 각각은 근위 부분 및 원위 부분을 갖는 세장형 몸체를 포함하고, 근위 부분은 베이스 층에 부착된다. 마이크로니들 각각은 하나 이상의 용해성 중합체를 포함한다. 활성 성분은 세장형 몸체에 혼입되고, 활성 성분은 원위 부분에만 또한 원위 부분에서 적어도 내부에 존재한다.
Description
본 발명은 일반적으로 마이크로니들 어레이 및 마이크로니들 어레이를 제조 및 사용하기 위한 방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 활성 성분이 각각의 마이크로니들 원위 말단에 편재되는 마이크로니들 어레이 및 관련 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2017년 2월 17일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/460,261 호의 이익 및 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
피부 내로 또는 피부를 통한 약물 전달은, 많은 약물이 국부 전달 동안 치료 면에서 적절한 속도로 각질 층에 침투할 수 없기 때문에, 제한될 수 있다. 피부를 통한 약물 투과성을 개선하기 위해 취해진 한 가지 접근법은 약물 분자가 통과하기에 충분히 큰 복수개의 구멍을 가역적으로 생성시키는 것이다. 예를 들어, 화학적 침투 향상, 이온 영동, 전기 천공, 초음파 압력파 발생 및 무선 주파수 및/또는 열 용발을 포함하는 몇 가지 기술이 이 목적을 위해 이용되었다. 이러한 접근법은 일부 경우에 문제가 될 수 있는데, 가장 일반적으로는 작은 구멍 크기 때문이다. 예를 들어 생물학적 개체와 같은 더 큰 약물 분자는 종종 너무 커서, 이러한 기술을 이용하여 생성된 구멍을 통과할 수 없다. 그들의 큰 크기 때문에, 생물학적 개체는 종종 피하 주사에 의해 투여되는데, 이는 대상체에게 고통스럽고 어떤 경우에는 특정 피부 표면 영역을 치료하기에 바람직하지 않을 수 있다.
피부에 구멍을 생성시키기 위한 다른 접근법은 마이크로니들 어레이를 사용한다. 마이크로니들 어레이를 대상체의 피부 표면에 적용시키면, 약물 분자가 통과할 수 있도록 다수의 피부 침투가 발생한다. 마이크로니들-생성된 구멍은 개별 마이크로니들의 단면 크기에 의해 좌우되며, 이 단면 크기는 전형적으로 폭이 수마이크론이다. 이와 같이, 마이크로니들-생성된 구멍은 치료 기능을 수행하기 위해 항원, 항체 및 독소와 같은 더 큰 약물 분자가 피부를 통해 도입될 수 있게 한다. 크기가 작고 침투 깊이가 제한되어 있기 때문에, 마이크로니들 어레이는 피하 주사와 달리 일반적으로 대상체에게 심각한 통증을 유발하지 않는다.
마이크로니들 어레이는 피부를 통해 약물 분자를 전달하기 위해 다양한 방식으로 사용될 수 있다. "포크 및 패치(poke and patch)" 접근법에서는, 마이크로니들 어레이를 피부에 적용시킨 후 제거하여 구멍을 생성시키고, 이어서 생성된 구멍 위에 약물 또는 약물 패치를 국부 투여한다. 구멍의 신속한 치유가 이 접근법의 효과를 제한할 수 있다. "코트 및 포크(coat and poke)" 접근법에서는, 구멍을 생성시키고 피부를 통해 약물 분자를 전달하기 위해 약물-코팅된 마이크로니들을 사용한다. 마이크로니들 상으로의 약물 분자의 제한적이고 불균일한 코팅이 이 접근법에서 문제가 될 수 있다. "포크 및 플로우(poke and flow)" 접근법에서는, 중공 마이크로니들을 사용하여 피부에 침투한 다음, 마이크로니들은 제 자리에 남겨두어, 피부를 통해 액체 약물을 전달하기 위한 도관 역할을 하도록 한다.
본원은 마이크로니들 어레이, 일부 실시양태에서는 "포크 및 릴리즈(poke and releae)" 약물 전달 용도를 위해 사용될 수 있는 마이크로니들 어레이를 개시하며, 이 경우에는 약물 분자가 로딩된 분해성 마이크로니들을 사용하여 피부를 침투하고, 일정 시간이 지난 후에 약물이 로딩된 마이크로니들을 기재(substrate)에서 분리시켜 피부에 유지시킨다. 일부 실시양태에 따르면, 약물 분자 또는 다른 활성 성분은, "포크 및 패치", "코트 및 포크" 또는 "포크 및 플로우" 약물 전달 용도로 의도된 종래의 마이크로니들 어레이에서보다, 본원 개시내용의 양태를 이용하는 이러한 "포크 및 릴리즈" 전달 모티프에서 더욱 효율적으로 이용될 수 있다.
본원에 개시된 마이크로니들 어레이의 일부 실시양태는 본질적으로 어레이에 의해 운반되는 활성 성분의 전체가 대상체에게 전달될 수 있고, "포크 및 패치", "코트 및 포크" 또는 "포크 및 플로우" 약물 전달 용도로 의도된 종래의 마이크로니들 어레이에서보다 더 높은 활성 성분 로딩을 달성할 수 있다. 또한, 본원에 논의된 마이크로니들 어레이의 일부 실시양태를 이용하여 다양한 질환을 치료할 수 있고 독소와 같은 생물학적 개체를 대상체에게 전달하는데 특히 효과적일 수 있다.
본원에 개시된 일부 실시양태에 따르면, 적어도 각각의 마이크로니들 내부에 또한 마이크로니들이 돌출되는 베이스 층에 대하여 각각의 마이크로니들의 원위 부분에만 혼입된 활성 성분을 포함하는 마이크로니들 어레이가 제공될 수 있다. 예를 들어, 실시양태에 따르면, 각각의 마이크로니들을 한정하는 베이스 층 및 세장형(elongate) 몸체의 적어도 일부에는 활성 성분이 결여되어 있다. 활성 성분은 각각의 마이크로니들의 원위 부분에 균일하게 또는 각각의 마이크로니들의 원위 부분에 농도 구배로 배치될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분의 농도 구배는, 각각의 마이크로니들의 원위 부분을 향하여 농도가 증가 또는 감소하거나 또는 증가 및 감소하는, 농도가 상이한 층을 통해 제공될 수 있다. 마이크로니들 어레이의 베이스 층에 부착된 각각의 마이크로니들의 근위 부분에는 활성 성분이 결여되어 있다. 이와 같이, 대상체의 피부 표면에 적용시킨 후 베이스 층으로부터 마이크로니들을 분리할 경우, 베이스 층이 후속적으로 피부 표면으로부터 제거될 때 활성 성분이 손실되지 않게 된다. 각각의 마이크로니들은 비교적 작고 소량의 활성 성분만을 보유하지만, 마이크로니들이 단체로 용해 또는 분해될 때 치료 효과량의 활성 성분을 전달할 수 있다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들은 생리학적 조건 하에서 용해되거나 분해될 수 있는 용해성 중합체로 형성된다. 일부 실시양태에서, 용해성 중합체는 수성 매질에 용해되는 중합체 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 매질은 포스페이트 완충 염수(PBS)이다. 일부 실시양태에서, PBS는 약 4.0 내지 약 10.0, 약 4.5 내지 약 9.5, 약 5 내지 약 8, 약 5.5 내지 약 7.5, 약 6 내지 약 8, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 6.8 내지 약 7.8, 또는 약 7.0 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 용해성 중합체는 pH 7.4의 PBS에 용해되는 중합체 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체 물질은 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 15℃ 내지 약 45℃, 약 20℃ 내지 약 40℃, 약 25℃ 내지 약 45℃, 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 35℃ 내지 약 45℃ 또는 약 35℃ 내지 약 40℃의 온도에서 pH 7.4의 PBS에 용해된다.
상기 논의된 마이크로니들 어레이의 일부 실시양태를 제조하기 위해, 복수개의 세장형 웰을 갖는 마이크로니들 몰드를 제 1 용해성 중합체 및 활성 성분을 함유하는 제 1 유체와 접촉시켜, 세장형 웰이 특히 하부에서 부분적으로만 충전되도록 함으로써, 각각의 세장형 웰의 상부는 충전되지 않은 채로 남겨둔다. 각각의 세장형 웰의 하부를 제 1 유체로 부분적으로 충전시킨 후, 제 2 용해성 중합체를 함유하지만 제 1 유체의 활성 성분 또는 다른 활성 성분이 결여된 제 2 유체를 몰드에 적용하여 각각의 마이크로니들의 베이스 층 및 세장형 몸체를 완전히 제조한다. 일부 실시양태에서, 제 1 유체와 제 2 유체의 혼합은 점도 효과로 인해 배제될 수 있으며, 이에 의해 활성 성분을 각각의 마이크로니들의 원위 부분에 편재시킨다. 일부 실시양태에서는, 활성 성분이 혼입된 마이크로니들의 원위 부분을 제외하고는 마이크로니들 어레이가 조성 면에서 균질하도록, 제 1 용해성 중합체 및 제 2 용해성 중합체가 동일할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제 1 용해성 중합체 및 제 2 용해성 중합체는 상이할 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서는, 상이한 농도의 활성 성분을 갖는 제 1 용해성 중합체의 분취액을 순차적으로 침착시키고 이어서 세장형 웰의 상부를 제 2 용해성 중합체로 과충전시킴으로써, 마이크로니들에 활성 성분의 구배 분포를 혼입시킬 수 있다.
본원에 개시된 일부 실시양태는, 활성 성분이 각각의 마이크로니들을 한정하는 세장형 몸체의 원위 부분에만 배치되고, 활성 성분이 원위 부분에서 세장형 몸체의 적어도 내부에, 특히 용해성 중합체에 의해 한정되는 매트릭스 내에 배치되도록 구성될 수 있다. 마이크로니들 내부에서의 활성 성분의 혼입은 종래의 "코트 및 포크" 약물 전달 접근법에 사용되는 선단부-코팅된 마이크로니들에 비해 많은 점에서 상당한 이점을 제공한다.
따라서, 마이크로니들 어레이의 일부 실시양태는 베이스 층 및 베이스 층으로부터 돌출하는 복수개의 마이크로니들을 포함할 수 있다. 마이크로니들 각각은 근위 부분 및 원위 부분을 갖는 세장형 몸체를 포함하고, 근위 부분은 베이스 층에 부착된다. 마이크로니들 및 베이스 층은 용해될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 및 베이스 층은 하나 이상의 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 활성 성분은 각각의 마이크로니들의 세장형 몸체에 포함될 수 있으며, 활성 성분은 각 세장형 몸체의 원위 부분에만 또한 원위 부분에서 적어도 내부에 존재한다. 활성 성분은 원위 부분에서 균일하게 또는 원위 부분에서 구배 방식으로 배치될 수 있다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들 어레이에 존재하는 활성 성분은 약물 분자 또는 생체 분자(즉, 생물학적 개체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 항원, 항체 또는 독소를 포함한다. 여전히 일부 실시양태에서, 활성 성분은 예를 들어 보툴리눔(botulinum) 독소와 같은 신경 독소가다. 유형 A, B, C, D 및/또는 E의 보툴리눔 독소가 마이크로니들 어레이에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 혈청형 A(BoNT/A), 보툴리눔 독소 혈청형 B(BoNT/B), 보툴리눔 독소 혈청형 C1(BoNT/C1), 보툴리눔 독소 혈청형 D(BoNT/D), 보툴리눔 독소 혈청형 E(BoNT/E), 보툴리눔 독소 혈청형 F(BoNT/F), 보툴리눔 독소 혈청형 G(BoNT/G), 보툴리눔 독소 혈청형 H(BoNT/H), 보툴리눔 독소 혈청형 X(BoNT/X), 보툴리눔 독소 혈청형 J(BoNT/J), 및 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 이의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모자이크 독소의 예는 BoNT/DC, BoNT/CD 및 BoNT/FA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 전술한 보툴리눔 독소 중 임의의 것의 하위 유형일 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 마이크로니들의 적어도 하나의 용해성 중합체는 제 1 용해성 중합체를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 마이크로니들의 원위 부분 및 근위 부분은 모두 제 1 용해성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 베이스 층도 또한 제 1 용해성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 베이스 층 및 근위 부분은 모두 제 1 용해성 중합체를 포함하고 활성 성분 또는 임의의 다른 활성 성분을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 베이스 층 및 근위 부분은 모두 제 1 용해성 중합체로 구성될 수 있고 활성 성분이 결여될 수 있는데, 활성 성분은 대신에 각각의 세장형 몸체의 원위 부분에서 제 1 용해성 중합체의 매트릭스에 혼입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 어레이의 하나 이상의 마이크로니들은 제 1 및 제 2 용해성 중합체와 같은 복수개의 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 각 세장형 몸체의 원위 부분은 제 1 용해성 중합체를 포함할 수 있고, 각 세장형 몸체의 근위 부분은 제 2 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 베이스 층은 유사하게 제 2 용해성 중합체를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제 1 용해성 중합체 및/또는 제 2 용해성 중합체는 복수개의 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제 2 용해성 중합체는 제 1 용해성 중합체보다 빠르게 용해될 수 있다. 더 빠르게 분해되는 제 2 용해성 중합체는 베이스 층으로부터의 마이크로니들의 방출을 용이하게 할 수 있다. 상이한 용해성 중합체는 또한 예를 들어 마이크로니들의 기계적 특성의 조정을 용이하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 용해성 중합체는 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 용해성 중합체는 글리코스아미노글리칸, 다당류, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로인, 전분, 글루코만난, 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함한다.
마이크로니들 어레이를 형성하기 위한 방법의 일부 실시양태가 또한 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 하부 및 상부를 갖는 복수개의 세장형 웰을 포함하고, 각각의 세장형 웰을 부분적으로만 충전시켜 각각의 세장형 웰의 상부가 충전되지 않은 채로 있도록 각각의 세장형 웰의 하부를 제 1 용해성 중합체 및 활성 성분을 포함하는 제 1 유체로 충전하는 마이크로니들 어레이 몰드가 제공될 수 있다. 각각의 세장형 웰의 하부를 충전한 후, 각각의 세장형 웰의 충전되지 않은 상부를 제 2 유체로 과충전시킬 수 있는데, 이 제 2 유체는 제 2 용해성 중합체를 포함하고 활성 성분을 갖지 않는다. 그 후, 몰드를 가열할 수 있거나 또는 제 1 및 제 2 유체를 실온에서 건조 또는 증발시켜 그로부터 돌출된 복수개의 마이크로니들을 갖는 베이스 층을 포함하는 마이크로니들 어레이를 형성할 수 있다. 또한, 마이크로니들 어레이를 마이크로니들 어레이 몰드로부터 분리할 수 있다. 단백질 또는 다른 생체 분자와 같은 민감한 활성 성분이 제 1 유체에 혼입될 때에는 실온에서 제 1 및 제 2 유체를 건조 또는 증발시키는 것이 바람직할 수 있다.
사용된 용해성 중합체의 성질에 따라, 제 1 유체 및/또는 제 2 유체는 보다 점성일 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서는, 몰드 내의 원하는 위치로의 유체 분배를 촉진하기 위해 캐스팅 공정을 이용할 수 있다. 캐스팅 공정은 각각의 세장형 웰의 하부 또는 바닥 내로의 제 1 유체의 분배를 돕고 생성되는 마이크로니들의 형성을 촉진할 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 세장형 웰의 하부를 충전시키는 것은 각각의 세장형 웰의 하부에 제 1 유체를 침착, 이동 또는 캐스팅하는 것을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 각각의 세장형 웰의 상부를 과충전하는 것은 제 2 유체를 침착, 이동 또는 캐스팅하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제 2 유체는 제 1 유체 위에서 몰드 내로 및/또는 각각의 세장형 웰 내에 캐스팅될 수 있다. 제 2 유체는 제 1 유체 상에 직접 적용될 수 있고, 제 2 유체는 다시 제 1 유체를 각각의 세장형 웰의 하부 내에 또는 하부 내로 더 깊이 침착, 이동 또는 캐스팅하는 것을 보조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제 2 유체의 적어도 일부는 각각의 세장형 웰과 유체 접촉하거나 상호 연결된 몰드의 일부와 같이 몰드의 과충전 또는 베이스 부분에 배치된다. 일부 실시양태에서, 몰드의 과충전 부분에 배치된 과충전된 제 2 유체의 적어도 일부는 마이크로니들 어레이의 베이스 층을 한정하거나 형성할 수 있다.
마이크로니들 어레이를 사용하여 대상체를 치료하기 위한 방법의 일부 실시양태가 또한 본원에 개시되어 있다. 상기 방법은 대상체 피부 표면을 통한 활성 성분의 "포크 및 릴리즈" 전달을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 이러한 방법은 마이크로니들 어레이를 제공하는 단계, 및 마이크로니들 어레이를 대상체의 피부 표면에 적용하여 복수개의 마이크로니들을 피부 표면에 매립시키는 단계를 포함한다. 마이크로니들 어레이는 베이스 층, 베이스 층으로부터 돌출하는 복수개의 마이크로니들 및 활성 성분을 포함한다. 마이크로니들 각각은 근위 부분 및 원위 부분을 갖는 세장형 몸체를 포함할 수 있고, 근위 부분은 베이스 층에 부착된다. 마이크로니들 및 베이스 층은 하나 이상의 용해성 중합체를 포함한다. 활성 성분은 각각의 마이크로니들의 세장형 몸체에 혼입되며, 활성 성분은 각 세장형 몸체의 원위 부분에만 존재하고 원위 부분에서 적어도 내부에 존재한다.
대상체의 피부 표면에 매립되면, 하나 이상의 용해성 중합체는 생리학적 조건 하에서 시간이 지남에 따라 용해되거나 분해되어 활성 성분을 대상체에게 방출할 수 있다.
하나 이상의 용해성 중합체가 용해 또는 분해되어 베이스 층으로부터 마이크로니들을 방출한 후, 베이스 층은 대상체의 피부 표면으로부터 제거될 수 있다. 마이크로니들 및 이들의 혼입된 활성 성분은 이후 원하는 효과를 제공하기 위해 대상체 내에 남아있을 수 있다.
본 기술의 부가적인 특징 및 장점은 아래의 상세한 설명에 기재될 것이며, 부분적으로는 본 기재내용으로부터 명백하거나, 본 기술의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 기술의 이점은 첨부된 도면뿐만 아니라 본 명세서의 기술된 설명 및 실시예에서 구체적으로 지적된 구조에 의해 실현되고 달성될 것이다.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적인 것이며 본 기술에 대한 추가 설명을 제공하기 위한 것으로 이해되어야 한다.
본원의 예시적인 실시양태의 다양한 특징을, 도면을 참조하여 아래에 기재한다. 예시된 실시양태는 본원을 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니다. 도면에는 다음 도면이 포함된다
도 1은 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이의 측면도를 제공한다.
도 2는 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이의 평면도를 제공한다.
도 3은 일부 실시양태에 따른, 마이크로니들 어레이가 제조되는 예시적인 공정 개략도(단면도로 관찰됨)를 도시한다.
도 4는 일부 실시양태에 따라 본원의 마이크로니들 어레이가 대상체를 치료하는데 어떻게 사용되는지를 설명하는 예시적인 개략도를 도시한다.
도 5는 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다.
도 6은 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이의 x-선 마이크로 컴퓨터 단층 촬영(CT) 이미지를 도시한다.
도 7은 일부 실시양태에 따른 마이크로니들의 원위 부분 내에 트리판 블루를 포함하는 마이크로니들 어레이의 이미지를 도시한다.
도 8은 일부 실시양태에 따라 시세이도(Shiseido)에서 얻은 시판되는 마이크로니들 어레이와 비교하여 본원에 개시된 실시양태에서 히알루론산 마이크로니들 어레이에 있어서의 힘 반응 대 프로브 이동 거리의 플롯을 도시한다.
도 9a는 일부 실시양태에 따라 본원에 기재된 염료-표지된 마이크로니들 어레이로 처리된 피부 샘플의 사진을 도시한다.
도 9b는 일부 실시양태에 따라 피부 샘플의 침투 전에 취한 예시적인 마이크로니들 어레이의 현미경 사진을 도시한다.
도 9c는 일부 실시양태에 따라 피부 샘플 침투 5분 후에 취한 도 9b의 마이크로니들 어레이의 현미경 사진을 도시한다.
도 10은 일부 실시양태에 따른, 인간 사체 피부를 통한 면역 글로불린 G(IgG) 피부 투과를 포함하는 연구 결과를 보여준다.
도 1은 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이의 측면도를 제공한다.
도 2는 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이의 평면도를 제공한다.
도 3은 일부 실시양태에 따른, 마이크로니들 어레이가 제조되는 예시적인 공정 개략도(단면도로 관찰됨)를 도시한다.
도 4는 일부 실시양태에 따라 본원의 마이크로니들 어레이가 대상체를 치료하는데 어떻게 사용되는지를 설명하는 예시적인 개략도를 도시한다.
도 5는 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다.
도 6은 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이의 x-선 마이크로 컴퓨터 단층 촬영(CT) 이미지를 도시한다.
도 7은 일부 실시양태에 따른 마이크로니들의 원위 부분 내에 트리판 블루를 포함하는 마이크로니들 어레이의 이미지를 도시한다.
도 8은 일부 실시양태에 따라 시세이도(Shiseido)에서 얻은 시판되는 마이크로니들 어레이와 비교하여 본원에 개시된 실시양태에서 히알루론산 마이크로니들 어레이에 있어서의 힘 반응 대 프로브 이동 거리의 플롯을 도시한다.
도 9a는 일부 실시양태에 따라 본원에 기재된 염료-표지된 마이크로니들 어레이로 처리된 피부 샘플의 사진을 도시한다.
도 9b는 일부 실시양태에 따라 피부 샘플의 침투 전에 취한 예시적인 마이크로니들 어레이의 현미경 사진을 도시한다.
도 9c는 일부 실시양태에 따라 피부 샘플 침투 5분 후에 취한 도 9b의 마이크로니들 어레이의 현미경 사진을 도시한다.
도 10은 일부 실시양태에 따른, 인간 사체 피부를 통한 면역 글로불린 G(IgG) 피부 투과를 포함하는 연구 결과를 보여준다.
하기 상세한 설명에서, 본 기술에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부 사항이 설명된다. 본 기술은 이러한 특정 세부 사항중 일부가 없어도 실시될 수 있음을 이해해야 한다. 다른 경우에, 공지된 구조 및 기술은 본 기술을 모호하게 하지 않기 위해 상세하게 도시되지 않았다. 본 설명은 다양한 실시양태의 특정 세부 사항을 설명하지만, 그 설명은 단지 예시적인 것이며 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 알 것이다. 또한, 당업자에게 발생할 수 있는 이러한 실시양태의 다양한 적용 및 수정이 또한 본원에 설명된 일반적인 개념에 포함된다.
본원은 "포크 및 패치", "코트 및 포크" 또는 "포크 및 플로우" 약물 전달 용도에 사용하기 위한 종래의 마이크로니들 어레이와 관련된 몇 가지 과제를 해결한다. 구체적으로, 마이크로니들 어레이의 일부 실시양태는 마이크로니들 내에 활성 성분의 국부 혼입을 제공하면서도 활성 성분을 적어도 각각의 마이크로니들 내에 배치할 수 있다. 이러한 특징은 활성 성분이 보다 효율적으로 사용될 수 있게 하는 동시에, 마이크로니들 코팅 접근법과 관련된 문제를 피할 수 있게 한다. 더욱 유리하게, 마이크로니들 어레이의 일부 실시양태는 신경 독소소와 같은 잠재적으로 위험한 활성 성분에 대한 폐기물 처리 문제를 피할 수 있다.
본원의 일부 양태를 예시하기 위해, 일부 실시양태에 따른 마이크로니들 어레이가 이제 더 상세히 설명될 것이다. 도 1은 베이스 층(14)으로부터 돌출하는 복수개의 마이크로니들(12)을 포함하는 마이크로니들 어레이(10)의 측면도를 제공한다. 도 2는 마이크로니들 어레이(10)의 상응하는 평면도를 제공한다. 8x8 어레이가 도 2에 도시되어 있으나, 어레이 치수는 특정 용도의 요구 사항에 맞게 수정될 수 있음을 인식해야 한다. 더욱이, 어레이 치수는 반드시 도 2에 도시된 것과 동일한 수의 행과 열을 가질 필요는 없다. 일반적으로, 어레이(10)는 주어진 의도된 용도에 적합한 행과 열의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 마이크로니들 어레이는 도 2에 도시된 바와 같이 직사각형 형태로 한정되지 않는다. 다른 예시적인 마이크로니들 어레이 형상은 예를 들어 평면이든 3차원 구성이든 원형, 난형, 타원형, 초승달형 또는 심지어 불규칙한 형상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태는 신체의 얼굴 또는 다른 영역에 대한 치료에서의 사용을 용이하게 하는 윤곽을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
도 1을 더 참조하면, 각각의 마이크로니들(12)은 원위 부분(16)과 근위 부분(18)을 포함하는 세장형 몸체를 포함한다. 근위 부분(18)은 베이스 층(14)에 부착되거나 그에 인접하고, 원위 부분(16)은 근위 부분(18)을 통해 베이스 층(14)으로부터 이격된다. 근위 부분(18)과 원위 부분(16)의 상대 길이는 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있으며, 도 1에 도시된 특정 배치는 예시적이고 비한정적인 것으로 간주되어야 한다.
본원의 일부 실시양태에 따라, 각각의 마이크로니들의 원위 부분(16)에서만 마이크로니들(12) 내에 활성 성분이 포함될 수 있다. 이와 같이, 일부 실시양태에서, 활성 성분은 베이스 층(14)과 이격되어 베이스 층(14)에 존재하지 않을 수 있으며, 세장형 몸체의 적어도 일부는 활성 성분을 갖지 않을 수 있다. 활성 성분은 원위 부분(16)에서 균일하게 또는 구배 방식으로 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 활성 성분의 구배 분포는 상이한 활성 성분 농도의 분취액을 순차적으로 침착하여 마이크로니들(12)을 형성함으로써 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 마이크로니들(12)의 세장형 몸체를 한정하는 원위 부분(16) 및 근위 부분(18)의 배치는 상대 길이의 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 일반적으로, 근위 부분(18)은 각각의 마이크로니들(12)을 한정하는 세장형 몸체 길이의 적어도 1% 내지 약 99%를 구성할 수 있고, 길이의 나머지는 원위 부분(16)에 의해 한정된다. 일부 실시양태에 따라, 근위 부분(18)은 각각의 마이크로니들(12)을 한정하는 세장형 몸체 길이의 약 1% 내지 약 10%, 또는 세장형 몸체 길이의 약 10% 내지 약 20%, 또는 세장형 몸체 길이의 약 20% 내지 약 30%, 또는 세장형 몸체 길이의 약 30% 내지 약 40%, 또는 세장형 몸체 길이의 약 40% 내지 약 50%, 또는 세장형 몸체 길이의 약 50% 내지 약 60%, 또는 세장형 몸체 길이의 약 60% 내지 약 70%, 또는 세장형 몸체 길이의 약 70% 내지 약 80%, 또는 세장형 몸체 길이의 약 80% 내지 약 90%를 구성할 수 있다. 각각의 경우에, 원위 부분(16)은 전체 길이의 나머지를 채운다.
일부 실시양태에서, 각각의 마이크로니들(12)은 약 25마이크론 내지 약 3000마이크론 범위의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 마이크로니들(12)은 약 25마이크론 내지 약 1000마이크론 범위의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 모든 마이크로니들(12)은 실질적으로 동일한 길이를 가질 수 있다. 상기 범위 내의 마이크로니들 길이는 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이, 대상체의 피부 표면에 침투하고 진피에 활성 성분을 전달하는데 효과적일 수 있다. 진피로의 활성 성분의 전달은 피부 품질을 개선하고 피부에 영향을 미치는 다양한 질환(미용 및 임상 면에서 모두)을 치료할 수 있다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들(12) 각각은 피부를 천공하기에 적합한 원뿔형 또는 피라미드형 기하학적 구조를 가질 수 있다. 원뿔형 또는 피라미드형 기하학적 구조는 마이크로니들(12)이 피부를 천공하기에 적합한 끝점 또는 선단부로 테이퍼지도록 그와 관련된 피치 각도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들(12)은 약 1마이크론 내지 약 30마이크론 범위의 선단부 폭을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 마이크로니들(12)은 약 4마이크론 내지 약 25마이크론 범위의 선단부 폭을 가질 수 있다. 전술한 마이크로니들 폭은 마이크로니들(12)의 최원단부 또는 끝점에서, 또는 일부 실시양태에서 마이크로니들(12)이 끝점으로 테이퍼지는 경우에 근위 부분(18)이 베이스 층(14)으로부터 돌출되는 위치에 대해 측정될 수 있다. 상기 크기 범위 내의 마이크로니들 선단부 폭은 생체 분자를 포함한 넓은 크기 범위에 걸친 다양한 활성 성분을 전달하기 위해 피부에 적합한 크기의 구멍을 생성할 수 있다.
전술한 바와 같이, 마이크로니들 어레이(10) 내의 마이크로니들(12)의 수, 치수, 길이, 폭 및 기하학적 구조는 특별히 제한되지 않는 것으로 간주된다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 마이크로니들 어레이(10) 내의 마이크로니들(12)의 밀도는 약 5 마이크로니들/cm2 내지 약 1000 마이크로니들/cm2 이상의 범위일 수 있다.
본원의 일부 실시양태에 따르면, 마이크로니들(12) 및 베이스 층(14)은 용해성 중합체로 형성될 수 있어서, 마이크로니들(12)은 베이스 층(14)과 인접하여 그로부터 돌출된다. 따라서, 일부 실시양태에서는, 마이크로니들(12)과 베이스 층(14) 사이에 구조적 불연속성이 없다. 일부 실시양태에서, 마이크로니들(12)의 용해성 중합체는 베이스 층(14)의 용해성 중합체에 블렌딩된다.
전술한 바와 같이, 마이크로니들(12)을 한정하는 세장형 몸체 길이의 적어도 일부는 활성 성분을 갖지 않아 활성 성분이 베이스 층(14)에도 존재하지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 베이스 층(14)은 마이크로니들(12)에 존재하는 동일하고/하거나 상이한 용해성 중합체(들)를 임의로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들(12)은 근위 부분(18) 및 원위 부분(16)이 모두 제 1 용해성 중합체를 포함하도록 제 1 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 원위 부분(16) 내의 제 1 용해성 중합체의 매트릭스 내에만 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 베이스 층(14)은 또한 제 1 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 다르게는, 베이스 층(14)은 마이크로니들(12)을 포함하는 제 1 용해성 중합체와는 다른 제 2 용해성 중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들(12) 및/또는 베이스 층(14)은 각각 1, 2, 3개 이상의 중합체 또는 층을 포함할 수 있으며, 이 층은 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들(12)은 제 1 용해성 중합체 및 제 2 용해성 중합체를 포함할 수 있어서, 원위 부분(16)은 제 1 용해성 중합체를 포함하고 근위 부분(18)은 제 2 용해성 중합체를 포함한다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 활성 성분은 제 1 용해성 중합체의 매트릭스 내에서 원위 부분(16)에 혼입될 수 있고; 또한, 일부 실시양태에서는, 근위 부분(18) 내의 제 2 용해성 중합체에 실질적으로 존재하는 임의의 활성 성분이 없을 수 있다. 일부 실시양태에서, 베이스 층(14)은 제 1 용해성 중합체 및/또는 제 2 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 베이스 층(14)은 제 2 용해성 중합체만을 포함한다. 다르게는, 베이스 층(14)은 마이크로니들(12)을 구성하는 제 1 용해성 중합체 및/또는 제 2 용해성 중합체와는 다른 제 3 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 원하는 방출 프로파일, 블렌딩 프로파일 및/또는 기계적 강도를 제공하기 위해서와 같이 목적하는 용도를 위해 마이크로니들 특성을 조정하도록 용해성 중합체의 특정 조합을 선택할 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들(12)의 근위 부분에 더 빠르게 분해되는 용해성 중합체가 존재하여 베이스 층(14)으로부터 마이크로니들(12)의 원위 부분을 방출함으로써, 어레이(10)가 제거될 때 마이크로니들(12)의 원위 부분의 활성 성분이 환자에 남아있도록 할 수 있다.
임의적으로, 마이크로니들(12)과 베이스 층(14)은 모두 동일한 유형의 용해성 중합체를 포함한다. 마이크로니들(12)과 베이스 층(14) 모두에 동일한 용해성 중합체가 존재함으로써, 상이한 특성을 갖는 용해성 중합체 사이의 잠재적인 비호환성을 피할 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들(12)과 베이스 층(14)이 동일한 용해성 중합체로 형성되도록 마이크로니들 어레이(10)를 구성함으로써, 박리를 통한 마이크로니들(12)의 조기 방출을 피하거나 방지할 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서는, 상이한 용해성 중합체가 본원의 내용중 일부 용도를 포함한 일부 용도에 바람직하고 유리하게 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 장치는 치료될 피부의 제 1 부분을 덮도록 하는 크기 및/또는 형상을 갖는 제 1 영역, 및 제 1 영역에 인접하여 연결된 제 2 영역을 포함할 수 있고, 제 2 영역은 치료할 피부의 제 2 부분을 덮도록 하는 크기 및/또는 형상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제 1 영역은 기판으로부터 돌출하고 제 1 길이를 갖는 제 1 마이크로니들을 포함하고, 제 2 영역은 기판으로부터 돌출하고 제 1 영역으로부터 돌출하는 제 1 길이와는 다른 제 2 길이를 갖는 제 2 마이크로니들 및 제 2 영역으로부터 돌출하는 제 1 높이와 상이한 제 2 높이를 갖는 제 2 마이크로니들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제 1 길이는 제 2 길이보다 길이가 적어도 약 1% 더 길다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 제 1 길이는 제 2 길이보다 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 500% 이상, 약 800% 이상, 또는 약 1000% 이상 더 길다. 일부 실시양태에서, 제 1 마이크로니들은 제 2 마이크로니들의 길이보다 적어도 약 10% 내지 약 200% 더 긴 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, 제 1 마이크로니들은 제 2 마이크로니들의 길이보다 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 약 100%, 또는 약 110%, 또는 약 120%, 또는 약 130%, 또는 약 140%, 또는 약 150%, 또는 약 160%, 또는 약 170%, 또는 약 180%, 또는 약 190%, 또는 약 200% 이상 더 긴 길이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제 1 어레이는 제 1 길이를 갖는 마이크로니들을 포함하고, 제 2 어레이는 제 1 길이와 상이한 제 2 길이를 갖는 마이크로니들을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제 1 어레이는 제 1 간격을 갖는 마이크로니들을 포함하고, 제 2 어레이는 제 1 간격과 상이한 제 2 간격을 갖는 마이크로니들을 포함한다.
마이크로니들(12)이 대상체의 피부 표면에 효과적으로 침투하기 위해서는, 적어도 하나의 용해성 중합체의 충분한 기계적 강도가 바람직하다. 비교적 우수한 기계적 특성으로 인해, 본 발명의 일부 실시양태에서 이용하기에 적합한 용해성 중합체는 예를 들어 글리코스아미노글리칸, 다당류, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로인, 전분, 글루코만난, 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 유형의 용해성 중합체가 또한 적합할 수 있고, 임의로 단독으로 또는 상기 용해성 중합체와 조합하여 사용될 수 있다. 카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알콜은, 예를 들어 본 발명에 사용될 수 있는 다른 유형의 용해성 중합체이다. 특정 실시양태에서, 히알루론산은 임의의 상기 용해성 중합체와 블렌딩될 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 용해성 중합체는 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 히알루론산, 가교된 히알루론산 또는 소수성으로 개질된 히알루론산의 다양한 특성은 마이크로니들 어레이(10)를 대상체의 피부 표면에 적용할 때 마이크로니들(12)로부터의 활성 성분의 방출 프로파일을 조정하도록 조절될 수 있다. 다른 용해성 중합체를 히알루론산과 블렌딩하여 이들 특성을 추가로 조정할 수 있다. 일부 실시양태에 따르면, 다양한 활성 성분을 혼입시키는 능력 이외에, 히알루론산 및 개질된 히알루론산은 자신의 유익한 특성을 대상체의 피부에 전달할 수 있다.
일부 실시양태에서, 히알루론산, 가교된 히알루론산 또는 소수성으로 개질된 히알루론산은 약 10kDa 내지 약 6000kDa 범위의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용해성 중합체는 약 100kDa 내지 약 6000kDa 범위의 분자량을 갖는 히알루론산, 가교된 히알루론산, 또는 소수성으로 개질된 히알루론산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 가교된 히알루론산은 약 100Pa 내지 약 3000Pa의 저장 모듈러스(G')를 가질 수 있다. 가교된 히알루론산을 형성하기에 적합한 가교제는 예를 들어 1,4-부탄디올 디글리시딜 에터(BDDE)와 같은 에폭시 가교제, 디비닐설폰(DVS), 또는 2개 이상의 아민기를 함유하는 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가교된 히알루론산은 티올-마이클 부가 반응을 통해 형성될 수 있다. 예를 들어, 티올화된 히알루론산은 말레이미드-, 비닐 설폰- 또는 (메트)아크릴레이트-개질된 히알루론산과 가교될 수 있다. 활성 성분의 존재하에서의 중합체 가교 결합은 본원에 개시된 일부 실시양태에서 사용하기 위해 잘 혼합된 제 1 유체를 생성시킨다.
일부 실시양태에서, 소수성으로 개질된 히알루론산은 알킬 또는 아실기, 특히 알킬기로 작용화된 히알루론산을 포함할 수 있다. 소수성으로 개질된 히알루론산을 형성하는데 적합한 알킬기는 예를 들어 선형 또는 분지형일 수 있는 에틸, 프로필, 벤질 및 옥틸기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 소수성으로 개질된 히알루론산은 포스페이트 완충 염수(PBS) 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)의 존재하에서 팽윤될 수 있다. 다른 히알루론산 화합물도 다양한 실시양태에서 사용하기 위해 유사하게 팽윤될 수 있다.
마이크로니들 어레이를 형성하기에 충분한 기계적 강도를 갖는 용해성 중합체는 용매에 배치되거나 용매와 혼합될 때 매우 점성인 유체를 생성시킬 수 있다. 높은 유체 점도는 본 발명의 마이크로니들 어레이를 형성하기 위한 마이크로니들 어레이 몰드로의 도입을 어렵게 할 수 있다. 마이크로니들 어레이를 형성할 때 과도한 유체 점도를 다루기위한 적합한 방법은 하기에 보다 상세하게 논의된다. 이와 같이, 본 발명의 마이크로니들 어레이는 광범위한 용해성 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 다양한 활성 물질과 양립할 수 있으며, 이 활성 물질의 예시적인 예는 이후에 논의된다.
본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 피부를 통해 대상체에게 투여될 때 치료 적으로 바람직한 효과를 갖는 임의의 물질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 마이크로니들 어레이의 활성 성분은 마이크로니들 어레이에 존재하는 용해성 중합체(들)와 상이할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원의 마이크로니들 어레이 내에 혼입하기에 적합한 활성 물질은 항원, 항체 및 독소를 포함한다. 본원의 마이크로니들 어레이는 베이스 층에 활성 물질이 없기 때문에, 이러한 생물학적 실체를 본원의 마이크로니들 어레이에 포함시킬 때 잠재적인 생물학적 유해 폐기물 처리 문제를 피할 수 있다.
신경 독소, 특히 보툴리눔 독소는 본원에 개시된 마이크로니들 어레이의 일부 실시양태에 포함시키기에 특히 바람직할 수 있다. 보툴리눔 독소 유형 A, B, C, D, E 또는 이들의 임의의 조합은 본 발명의 마이크로니들 어레이 내에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 혈청형 A(BoNT/A), 보툴리눔 독소 혈청형 B(BoNT/B), 보툴리눔 독소 혈청형 C1(BoNT/C1), 보툴리눔 독소 혈청형 D(BoNT/D), 보툴리눔 독소 혈청형 E(BoNT/E), 보툴리눔 독소 혈청형 F(BoNT/F), 보툴리눔 독소 혈청형 G(BoNT/G), 보툴리눔 독소 혈청형 H(BoNT/H), 보툴리눔 독소 혈청형 X(BoNT/X), 보툴리눔 독소 혈청형 J(BoNT/J), 및 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 이의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모자이크 독소의 예는 BoNT/DC, BoNT/CD 및 BoNT/FA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 전술한 보툴리눔 독소중 임의의 것의 하위 유형일 수 있다.
마이크로니들 어레이에 포함되는 활성 성분의 양은 다양할 수 있으며, 활성 성분의 유형, 의도된 적용 영역, 수행되는 치료의 유형, 전달되는 투어량 및 활성 성분을 장치로부터 숙주로 전달하는 효율을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 몇 가지 요인에 의존할 수 있다. 일부 실시양태에서, 마이크로니들 어레이는 전체 마이크로니들 어레이의 0.001% 내지 약 15%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 또는 0.001% 내지 약 0.1 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성 성분은 마이크로니들 어레이의 각각의 마이크로니들의 원위 부분에만 존재한다. 이러한 구성에서, 각각의 마이크로니들의 원위 부분은 원위 부분의 0.001% 내지 약 15%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5중량%, 또는 0.001% 내지 약 0.1중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들 어레이는 활성 성분의 전달을 위한 패치로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 패치는 유효량의 활성 성분을 전달하도록 구성된다.
투여량 전달은 제곱센티미터당 단위(U)로 측정될 수 있다. 독물학에서, 주어진 독소의 단위는 독소의 LD50, 즉 시험 모집단의 절반을 죽이는데 필요한 투여량에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 패치는 약 0.01 내지 약 100U/cm2, 약 0.05 내지 약 95U/cm2, 약 0.10 내지 약 90U/cm2, 약 0.20 내지 약 85U/cm2, 약 0.25 내지 약 80U/cm2, 약 0.50 내지 약 75U/cm2, 약 0.75 내지 약 70U/cm2, 약 1.0 내지 약 65U/cm2, 약 2.0 내지 약 60U/cm2, 약 3.0 내지 약 55U/cm2, 약 4.0 내지 약 50U/cm2, 약 5.0 내지 약 45U/cm2, 약 5.0 내지 약 40U/cm2, 약 5.0 내지 약 35U/cm2, 약 5.0 내지 약 30U/cm2, 약 5.0 내지 약 25U/cm2, 약 0.01 내지 약 20U/cm2, 약 0.01 내지 약 15U/cm2, 약 0.01 내지 약 10U/cm2, 약 0.01 내지 약 5U/cm2, 약 0.10 내지 약 15U/cm2, 약 0.10 내지 약 10U/cm2, 약 0.05 내지 약 10U/cm2, 약 0.01 내지 약 3.0U/cm2, 약 0.10 내지 약 3.0U/cm2, 또는 약 0.05 내지 약 3.0U/cm2의 양으로 독소를 전달하도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 활성 성분은 비효율적인 전달을 보상하기 위해 의도된 전달 투여량을 초과하는 로딩 농도를 갖는다. 예를 들어, 전달 효율(대상체에게 전달되는 조성물에 함유된 총 약물의 백분율)이 0.1%인 0.1U/cm2의 투여량을 전달하도록 구성된 조성물의 경우, 로딩 농도는 약 10U/cm2일 것이다. 일부 실시양태에서, 로딩 농도는 약 0.01 내지 약 100,000U/cm2, 약 0.10 내지 약 80,000U/cm2, 약 0.50 내지 약 50,000U/cm2, 약 1.0 내지 약 25,000U/cm2, 약 2.0 약 15,000U/cm2, 약 0.10 내지 약 20,000U/cm2, 약 0.10 내지 약 15,000U/cm2, 약 0.10 내지 약 10,000U/cm2, 약 0.10 내지 약 8,000U/cm2, 약 0.10 내지 약 5,000U/cm2, 약 0.10 내지 약 1,000U/cm2, 약 5.0 내지 약 1,000U/cm2, 약 5.0 내지 약 10,000U/cm2, 약 10 내지 약 100,000U/cm2, 약 10 내지 약 90,000U/cm2, 약 10 내지 약 75,000U/cm2, 약 10 내지 약 50,000U/cm2, 약 10 내지 약 25,000U/cm2, 약 10 내지 약 10,000U/cm2, 약 10 내지 약 1,000U/cm2, 약 10 내지 약 500U/cm2, 약 10 내지 약 250U/cm2, 약 10 내지 약 100U/cm2, 또는 약 10 내지 약 50U/cm2이다.
본원에 개시된 마이크로니들 어레이의 일부 실시양태의 이점은 다양한 생물학적 실체 또는 다른 활성 성분에 대한 피부 투과성을 증가시키고, 국부 또는 전신 확산으로 인한 합병증을 감소시키면서 느린 치료 방출을 실현할 수 있고, 단일 부위 주사에 비해 큰 치료 영역을 제공하며, 활성 물질의 피하 투여와 비교하여 대상체에 대한 통증을 덜 생성시킴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마이크로니들 어레이는 임의로 하나 이상의 부형제와 함께 히알루론산을 함유할 수 있다. 적절한 분자량(예를 들어, 150kDa 내지 6000kDa)을 갖는 히알루론산은 마이크로니들 일체성을 유지하기 위한 기본 물질로서 작용하는 반면, 예를 들어 슈크로스, 말토오스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 저분자량 중합체(예를 들어, 분자량 100kDa 미만의 히알루론산)와 같은 부형제는 활성 성분의 더 나은 전달을 촉진하기 위해 피부에 빠르게 용해될 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제는 약 5kDa, 약 10kDa, 약 15kDa, 약 20kDa, 약 25kDa, 약 30kDa, 약 35kDa, 약 40kDa, 약 45kDa, 약 50kDa, 약 55kDa, 약 60kDa, 약 65kDa, 약 70kDa, 약 75kDa, 약 80kDa, 약 85kDa, 약 90kDa 또는 약 95kDa의 분자량을 갖는 저분자량 히알루론산일 수 있다.
위에서 논의된 마이크로니들 어레이를 제조하기 위한 용이한 방법이 또한 본원에 기재된다. 도 3은 측면에서 관찰된 예시적인 공정을 도시하는데, 이 공정을 통해 활성 성분이 마이크로니들의 원위 부분에만 배치된 마이크로니들 어레이가 제조될 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 마이크로니들 어레이(110)를 제조하는 방법은 먼저 복수개의 세장형 웰(122)을 포함하는 마이크로니들 어레이 몰드(120)를 제공하는 단계를 포함한다. 세장형 웰(122) 각각은 하부(124) 및 상부(126)를 포함할 수 있다.
계속해서 도 3을 참조하면, 제 1 용해성 중합체 및 활성 성분을 함유하는 제 1 유체가 제조되거나 제공된다. 이어서, 제 1 유체는 각각의 세장형 웰(122)을 부분적으로 충전시키는데 사용된다. 구체적으로, 제 1 유체는 각각의 세장형 웰(122)의 하부(124)를 충전시키고, 이에 의해 상부(126)가 충전되지 않은 상태로 남는다. 제 1 유체를 세장형 웰(122)의 바닥에 침착시키기 위해 캐스팅 또는 침착 공정을 필요에 따라 이용할 수 있다. 캐스팅 공정 동안 침강이 일어날 수 있다. 필요한 경우, 추가의 진행 전에, 세장형 웰(122) 내에 수용된 제 1 유체로부터 용매를 제거할 수 있다. 어쨌든, 활성 성분은 각각의 세장형 웰(122)의 하부(124) 내에서 제 1 용해성 중합체의 매트릭스 전체에 혼입된 상태로 유지된다. 중합체의 적합한 캐스팅 방법은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 공개 제 2016/0279401 호에 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 공개 제 2016/0279401 호는 또한 본원의 하나 이상의 특징과 결합될 수 있는 마이크로니들 어레이의 추가 특징을 논의한다.
예를 들어, 본원에 개시된 임의의 약물 분자 또는 다른 활성 성분은 마이크로니들 어레이의 중합체 매트릭스 전체에 균질하게 매립되거나 혼입될 수 있다. 균질한 혼입은 어레이의 베이스로부터 이로부터 연장되는 각각의 마이크로니들의 선단부까지 마이크로니들 어레이의 전체에 걸쳐 발견될 수 있다. 중합체 매트릭스에 균질하게 혼입된 약물 또는 다른 활성 약제로 마이크로니들을 형성함으로써, 약물 또는 활성 약제의 방출 속도를 조심스럽게 제어할 수 있다. 또한, 약물 또는 활성 약제의 혼입은 약물 또는 활성 약제가 표면 상에 코팅된 바늘에서 발견되지 않는 균일성의 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 또한, 혼입은 마이크로니들 표면으로부터의 이탈로 인한 활성 약제의 손실을 방지할 수 있다.
도 3을 계속 참조하면, 제 2 용해성 중합체는 포함하지만 제 1 유체의 활성 성분 또는 임의의 다른 활성 성분이 없는 제 2 유체가 제조 또는 제공된다. 일부 실시양태에서, 제 2 유체는 용매와 혼합된 제 2 용해성 중합체로 이루어지거나 본질적으로 이루어질 수 있다. 의도된 결과에 따라, 제 1 용해성 중합체 및 제 2 용해성 중합체는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 이어서, 제 2 유체는 세장형 웰(122)의 나머지, 구체적으로 각각의 세장형 웰(122)의 상부(126)를 충전시키는데 사용된다.
마이크로니들 어레이(110) 내의 마이크로니들(112) 사이를 연결하기 위해, 세장형 웰(122)을 제 2 유체로 과충전시킬 수 있다. 과충전된 제 2 유체는 마이크로니들 어레이 몰드(120) 내에서 세장형 웰(122) 위에 단일의 연속 층(130)으로 합체될 수 있다. 제 2 유체는 제 2 유체를 세장형 웰(122) 내로 더 깊이 침착시키기 위해 제 2 캐스팅 또는 침착 공정을 이용하여 침강될 수 있다. 침강력은 제 2 유체로부터 제 1 유체로 추가로 전달되어 세장형 웰(122)의 추가 침착 또는 충전 및/또는 마이크로니들(112)의 치밀화를 초래할 수 있다. 그 후 연속 층(130)은 응고시 베이스 층(114)이 될 수 있으며, 여기에서는 제 2 유체 중의 용해성 중합체가 베이스 층(114)을 형성한다. 마지막으로, 응고 후에, 베이스 층(114) 및 마이크로니들 어레이(110)의 나머지는 마이크로니들 어레이 몰드(120)로부터 방출되거나 제거될 수 있다.
일단 제 1 유체 및 제 2 유체가 마이크로니들 어레이 몰드(120) 내에 배치되면, 몰드(120) 및 마이크로니들 어레이(110)를 가열하여, 유체를 건조시키거나 용매를 제거하여 마이크로니들 어레이(110)를 형성함으로써, 제 1 및 제 2 용해성 중합체 및 활성 성분을 남길 수 있다. 다르게는, 제 1 및 제 2 유체는 실온에서 증발 또는 건조되어 제 1 및 제 2 용해성 중합체 및 활성 성분을 마이크로니들 어레이(110) 형태로 남길 수 있다. 형성 후, 마이크로니들 어레이(110)는 베이스 층(114) 및 그로부터 돌출되는 복수개의 마이크로니들(112)을 함유한다. 마이크로니들 어레이 몰드(120)로부터 방출된 후, 마이크로니들 어레이(110)는 추가 사용을 위해 준비된다.
여전히 도 3을 참조하고, 도 1을 추가로 참조하면, 마이크로니들(112)과 베이스 층(114)이 서로 인접함을 알 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들(112)과 베이스 층(114) 사이에, 둘 사이의 구조적 불연속성이 없는 매끄러운 계면이 존재할 수 있다. 구체적으로, 근위 부분(116)과 베이스 층(114)은 서로 인접한다. 일부 실시양태에서, 근위 부분(116)과 베이스 층(114)은 실질적으로 조성이 동일하다. 근위 부분(116)과 베이스 층(114) 둘 다는 도 1과 관련하여 위에서 논의된 바와 같이 활성 성분 또는 다른 활성 성분을 갖지 않을 수 있다. 대조적으로, 마이크로니들(112)의 원위 부분(118)은 용해성 중합체의 매트릭스 전체에 걸쳐 혼입된 활성 성분을 함유할 수 있다. 용해성 중합체 및 활성 성분은 마이크로니들(112)을 형성하기 전에 제 1 유체에서 혼합되기 때문에, 활성 성분은 원위 부분(118) 내부 및 원위 부분(118)의 표면 상에서 외부에 배치될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 활성 성분의 일부까지도 원위 부분(118)의 표면 상에서 외부에 배치될 수 있고, 제 1 유체에서 분해성 중합체와 활성 성분 사이의 친밀한 혼합으로 인해 코팅 접근법에 의해 달성되는 것보다 더욱 견고하고 균일하게 마이크로니들(112)에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제 1 유체 또는 복수개의 제 1 유체(예를 들어, 제 1, 제 2, 제 3 또는 그 이상의 유체)는 몰드(120) 내로 도입되어 활성 성분의 농도 구배, 용해 또는 분해 구배, 또는 다른 화학적 또는 기계적 특성을 원위 부분(118)에 도입할 수 있다.
본원에 개시된 마이크로니들 어레이의 일부 실시예를 제조하는데 사용되는 마이크로니들 어레이 몰드는 임의의 다양한 크기, 형상, 웰 깊이 또는 치수 또는 조성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 몰드는 실리콘 몰드일 수 있으며, 이는 마이크로니들 어레이의 제작 후 방출을 용이하게 할 수 있다. 다른 물질도 또한 마이크로니들 어레이 몰드로부터의 마이크로니들 어레이의 방출을 용이하게 할 수 있고 본원의 개시내용에서 적합하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 마이크로니들 어레이 몰드는 몰드로부터의 마이크로니들 어레이의 방출을 용이하게 하기 위해 실리콘-코팅 또는 폴리테트라플루오로에틸렌-코팅될 수 있다.
일반적으로, 마이크로니들 어레이 몰드는 원하는 특성을 갖는 마이크로니들 어레이의 형성을 촉진시키기에 바람직한 치수 및 개수의 세장형 웰을 함유할 수 있다. 또한, 마이크로니들 어레이 몰드는 세장형 웰을 과충전할 때 제 2 유체를 수용하기 위한 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서는, 마이크로니들 어레이 몰드 주위에 립(lip)이 존재하여, 과충전된 양의 제 2 유체를 세장형 웰 위의 연속 층으로서 수용하거나 모을 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 마이크로니들 어레이 몰드 내의 제 2 유체의 과충전된 양 또는 일부는 마이크로니들 어레이를 형성할 때 베이스 층으로 전환될 수 있다.
제 1 유체 및 제 2 유체를 마이크로니들 어레이 몰드의 세장형 웰에 도입하기 위해 임의의 적합한 기술이 사용될 수 있다. 특정 용해성 중합체, 특히 히알루론산 또는 가교된 히알루론산은 제 1 유체 및/또는 제 2 유체에 상당한 점도를 부여할 수 있기 때문에, 때때로 제 1 유체 및/또는 제 2 유체를 마이크로니들 어레이 몰드 내의 세장형 웰 내에 도입하기가 어려울 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서는, 제 1 유체, 제 2 유체 또는 이들이 마이크로니들 어레이 몰드와 접촉할 때 둘 모두에 캐스팅 공정을 적용시킬 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 캐스팅 공정은 마이크로니들 어레이 몰드 내의 세장형 웰 내로의 보다 깊은 유체 침투를 촉진시키기 위해 진동 메커니즘 또는 캐스트 메커니즘을 이용할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 제 1 유체는 점성 페이스트의 형태일 수 있고, 제 2 유체는 덜 점성인 형태, 예컨대 용액일 수 있다. 점성 페이스트 제 1 유체를 마이크로니들 어레이 몰드의 표면에 도포한 다음 점성 페이스트가 각각의 세장형 웰에 접촉하도록 펼 수 있다. 이어서, 제 1 유체의 마이크로니들 어레이 몰드의 세장형 웰 내로의 침투를 촉진시키기 위해 제 1 캐스팅 공정을 적용할 수 있다.
저점도의 제 1 또는 제 2 유체의 경우, 캐스팅 공정은 원심력 또는 유사한 기술을 이용하여 제 1 유체 또는 제 2 유체를 마이크로니들 어레이 몰드 내의 세장형 웰 내로 더 깊게 밀어넣을 수 있다. 또한 유체(들)가 몰드 내로 완전히 침투하는 것을 촉진하기 위해 다른 유형의 캐스팅 공정을 유사하게 이용할 수 있다.
제 1 및 제 2 유체를 마이크로니들 어레이 몰드 내로 도입한 후, 제 1 및 제 2 유체를 실온에서 가열, 건조 및/또는 증발시켜 그로부터 용매를 제거하고 제 1 중합체 및 제 2 중합체를 몰드 내에서 고화시켜 마이크로니들 어레이를 형성시킨다. 몰드를 가열하기 위한 기술은 예를 들어 직접 복사 가열, 저항 가열, 가열 공기 순환, 마이크로파 가열, 다른 적절한 기술 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본원의 마이크로니들 어레이는 다양한 치료 방법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 치료 방법은 본 발명의 마이크로니들 어레이를 대상체의 피부 표면에 적용하여 피부 표면에 복수개의 마이크로니들을 매립시키는 것을 포함할 수 있다. 피부 표면에 매립되면, 마이크로니들은 표피를 관통하여 진피로 들어갈 수 있다. 마이크로니들 어레이는 활성 성분의 적어도 일부가 마이크로니들로부터 진피 내로 방출되기에 충분한 시간 동안 피부 표면에 적용된 상태로 유지될 수 있다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들 어레이는, 베이스 층으로부터의 마이크로니들의 방출에 영향을 미쳐, 진피로부터 베이스 층을 제거한 후 마이크로니들이 진피 내에 남겨지도록 하기에 충분한 용해성 중합체가 용해될 때까지 피부 표면에 적용된 상태로 유지될 수 있다. 마이크로니들 어레이가 피부 표면으로부터 제거될 때까지 이들이 이미 완전히 분해되지 않은 경우, 마이크로니들은 마이크로니들을 따라 약한 지점에서 베이스 층으로부터 파단될 수 있고, 피부에 남아서 시간이 지남에 따라 분해되어 활성 물질을 대상체에 방출할 수 있다.
본원의 마이크로니들 어레이로 치료될 수 있는 질환은 이마 주름, 눈가 주름, 안면 주름, 잔주름, 다한증, 흉터, 건선, 염증성 피부병 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
예를 들어, 도 4는 본원의 마이크로니들 어레이가 대상체를 치료하는데 어떻게 사용되는지를 설명하는 예시적인 개략도를 도시한다. 도시된 바와 같이, 마이크로니들 어레이(200)는 대상체의 피부 표면(202)에 적용될 수 있다. 피부 표면(202)은 표피(204) 및 진피(206)를 포함한다. 피부 표면(202)에 적용될 때, 마이크로니들(212)은 표피(204)를 관통하고, 각각의 마이크로니들(212)의 원위 부분(218)은 진피(206)에 적어도 부분적으로 들어간다. 도 4에 도시된 구성에서는, 각각의 마이크로니들(212)의 원위 부분(218)이 진피(206)로 완전히 들어간다. 이 접합에서, 마이크로니들 어레이(200)는 적어도 마이크로니들(212)이 용해되고/되거나 베이스 층(214)으로부터 분리되기 시작하기에 충분한 시간 동안 피부 표면(202) 상에서 제 자리에 유지될 수 있다. 도 4에 도시된 바와 같이, 마이크로니들(212)은 베이스 층(214)을 제거하기 전에 피부 표면(202), 진피(206) 또는 표피(204)에서 및/또는 그 안에서 완전히 용해될 수 있다. 그러나, 중합체의 완전한 분해 또는 용해가 필요하지는 않다. 마이크로니들(212)의 분해시, 활성 성분(220)은 치료 기능을 수행하기 위해 진피(206) 내로 방출된다.
실시예
실시예 1: 포스페이트 완충 염수로 분자량 500kDa의 건조 히알루론산 섬유를 수화시켜 히알루론산의 고점도 유체를 제조하였다. 점성 유체를 1mL들이 주사기로 옮기고 4000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 기포를 제거하였다. 이 실시예에서는 활성 성분이 사용되지 않았다.
기포를 제거한 후, 점성 유체 0.20g을 네거티브 실리콘 마이크로니들 몰드에 넣었다. 적용된 유체는 박막으로 캐스팅되었다. 유체를 캐스팅한 후, 습윤 필름 및 몰드를 오븐에 넣고 40℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 가열 후, 한 쌍의 핀셋을 사용하여 독립형 마이크로니들 어레이를 몰드로부터 제거하였다. 상이한 양의 점성 유체를 몰드 상에 캐스팅함으로써 베이스 층의 두께를 조정하였다.
도 5 및 6은 실시예 1과 관련하여 위에서 논의된 것을 포함하여 본원의 제조 방법의 일부 실시양태를 이용하여 생성된 전형적인 마이크로니들 어레이의 이미지를 도시한다. 도 5는 마이크로니들 어레이의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 나타내고, 도 6은 마이크로니들 어레이의 x-선 마이크로 컴퓨터 단층 촬영(CT) 이미지를 도시한다.
실시예 2: 히알루론산 대신에 가교된 히알루론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 마이크로니들 어레이를 제조하였다. 구체적으로, 쥬베덤 울트라 플러스(Juvederm Ultra Plus) 겔을 동결 건조하고 히알루론산 농도가 120mg/mL인 점성 유체로 재구성하였다. 히알루론산 및 콜라겐 또는 히알루론산 및 피브로인의 혼합물을 유사하게 사용하였다. 이 실시예에서는 활성 성분이 사용되지 않았다.
실시예 3: 소수성으로 개질된 히알루론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 마이크로니들 어레이를 제조하였다. 구체적으로, 벤질화도가 80% 인 벤질화된 히알루론산을 디메틸 설폭사이드와 혼합하여 20중량%의 히알루론산을 함유하는 점성 페이스트를 형성시켰다. 이 경우, 건조는 45℃에서 24시간 동안 오븐에서 이루어졌다. 이 실시예에서는 활성 성분이 사용되지 않았다.
실시예 4: 이 실시예에서는, 트리판 블루(MW=873)를, 마이크로니들 어레이를 형성함에 있어서 히알루론산과 함께 배합하기 위한 모델 활성 성분으로 사용하였다. 트리판 블루 및 히알루론산을 PBS에 용해시켜 점성 페이스트를 형성하였다. 이어서 점성 페이스트를 실리콘 몰드에 캐스팅하였다. 트리판 블루/히알루론산을 몰드 내로 캐스팅한 후, 히알루론산을 함유하지만 트리판 블루가 없는 유사한 페이스트를 몰드에 원래 배치된 페이스트의 위에 캐스팅하였다. 이어서 45℃에서 2.5시간 동안 가열을 수행하였다.
마이크로니들의 원위 부분 내에 우선적으로 로딩된 트리판 블루를 갖는 마이크로니들 어레이가 생성되었다. 도 7은 마이크로니들의 원위 부분 내에 트리판 블루의 우선적 로딩을 갖는 마이크로니들 어레이의 이미지를 도시한다.
실시예 5: 트리판 블루 대신 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)/인간 혈청 알부민(HSA)을 대체한 마이크로니들 어레이를 실시예 4와 유사한 방식으로 형성시켰다.
실시예 6: 트리판 블루 대신 보툴리눔 독소 유형 A(BoNT/A)를 대체한 마이크로니들 어레이를 또한 실시예 4와 유사한 방식으로 형성시켰다.
실시예 7: 안정한 마이크로시스템 텍스처 분석기를 사용하여 실시예 1의 마이크로니들 어레이의 기계적 특성을 측정하였다. 이들 측정을 수행할 때에는, 마이크로니들이 위쪽을 향한 상태로 마이크로니들 어레이를 측정 표면에 배치하였다. 텍스처 분석기로부터의 프로브를 마이크로니들과 접촉시키고 마이크로니들에 대해 축 방향으로 이동시켰다. 이어서, 프로브 이동 거리의 함수로서의 힘 반응을 기록하였다. 도 8은 시세이도로부터 수득된 시판되는 마이크로니들 어레이와 비교하여 히알루론산 마이크로니들 어레이에 있어서의 힘 반응 대 프로브 이동 거리의 플롯을 도시한다. 도 8에 도시된 바와 같이, 히알루론산 마이크로니들 어레이는 훨씬 더 높은 기계적 강도를 가졌다.
실시예 8: 인간 사체 피부 및 실시예 5의 마이크로니들 어레이를 사용하여 피부 천공 시험을 수행하였다. 마이크로니들 어레이는 마이크로니들을 아래로 향하게 하여 피부에 놓고, 약 1분 동안 2kg 분동으로 압력을 수동으로 가하였다. 이어서 190g 분동을 마이크로니들 어레이상의 어플리케이터에 놓고, 분동을 60분 동안 제 자리에 유지시켰다. 이어서, 피부에 대하여 바깥쪽으로 잡아당김으로써 분동 및 어플리케이터를 제거하였다. 피부에 남아있는 마이크로니들의 공초점 이미지 분석을 수행하였다. 공초점 이미지 분석은 피부 내에서 약 100㎛ 깊이까지의 침투를 보여 주었으며, 이는 일부 표면 용도에 적합할 수 있다.
프란츠-셀 분석(Franz-Cell Assay)을 이용하여 피부 침투 연구를 또한 수행하였다. 피부 침투 연구는 실시예 1 내지 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조된 면역 글로불린 G(IgG) 로딩된 히알루론산 마이크로니들 패치를 사용하여 수행되었다. 패치는 2.8(±0.24)μg IgG/패치를 함유하였다.
프란츠 셀[로건 인스트루먼츠(Logan Instruments)]을 PBS중 5% 소 혈청 알부민(BSA) 비히클 5mL로 실온에서 자기 교반하면서 밤새 전처리하였다. 다음날, 비히클 5mL를 1x 프로테이나제 억제제를 함유하는 PBS중 1% BSA 5mL로 교체하고 32℃로 예열하였다. 인간의 사체 피부를 실온의 물로 1시간 동안 해동하고, 하나의 마이크로니들 패치에 맞게 조각으로 절단한 다음, 핀으로 플라스틱 폼에 고정시켰다. 피부를 연신시켜 팽팽하고 편평한 표면으로 만들었고, 피부의 물을 제거하기 위해 닦아내었다. 어플리케이터를 사용하여 패치를 1분 동안 피부에 적용시킨 후, 300g의 분동을 패치 상에 놓고 4분 동안 방치하였다(5분 연구). 두 번째 피부 샘플도 마찬가지로 30분 동안 방치하였다. 각질층이 위로 향하게 하여 피부 샘플을 프란츠 셀 상에 적용하였다. 이어서, 1% BSA 비히클을 샘플을 통해 확산시키고, 프란츠 셀의 수용 아암으로부터 선택된 간격으로 0.4mL 분취량을 취하였다. 분취량을 취할 때마다 1x 프로테이나제 억제제를 함유하는 새로운 1% BSA 비히클 0.4mL를 세포에 첨가하였다.
수집된 분취액을 수집하고 효소-결합 면역 흡착 분석(ELISA)을 이용하여 연구하였다. 피부 샘플로부터 잔류 IgG를 회수하기 위해, 각 피부 샘플을 칭량하고 작은 조각으로 절단하였다. 조각을 1x 프로테이나제 억제제를 함유하는 1% BSA(PBS 중) 1mL당 피부 50mg의 현탁액에서 4℃에서 4시간 이상 동안 항온처리하였다. 이어서, 조직을 균질화하고 밤새 5℃에서 로커(rocker)로 회전시킨 후, 4700×g 및 5℃에서 15분 동안 원심 분리하여 상청액을 수집하였다. 이어서 상청액을 ELISA를 이용하여 분석하였다. 피부 샘플을 통한 IgG 침투의 시간 의존적 결과가 도 10에 제공되어 있다. 이 IgG 약 14 내지 17ng이 70시간 후에 인간 사체 피부를 통해 투과되었다.
실시예 11: 0.46mg/ml의 농도를 갖는 BoNT/A(900kDa)(역가 4.70E+7(u/mg)); 160kDa 히알루론산; 및 pH 6.0의 20mM 히스티딘의 완충제를 사용하여, 독소(900kDa)-로딩된 HA 마이크로니들 패치를 제조하였다. 독소 용액 36μL를 20mM 히스티딘 완충액 100ml에 첨가하였다. 희석 후의 농도는 0.000166㎍/㎕이었다. 이어서, 5ml들이 놈-젝트(Norm-Ject) HSW 주사기에 HA 섬유(160KDa) 109mg을 첨가하여 HA-독소 겔(12중량%)을 제조하였다. 독소 용액 803.14mg을 제 2의 5ml들이 놈-젝트 HSW 주사기에 첨가하였다. 이어서, 2개의 주사기를 암-암 주사기 커넥터를 사용하여 연결하고, HA 섬유를 갖는 주사기에 독소 용액을 부드럽게 주입하였다. 혼합물을 10사이클 동안 앞뒤로 혼합하고, 이 혼합을 5분마다 총 7회 반복하였다. 백킹 층(베이스)을 제조하기 위해 제 2 겔을 제조하였다. 160KDa HA 400mg을 pH 6.0의 20mM 히스티딘 완충제 1000mg과 혼합하였다. 최종 HA 농도는 28.57중량%였다.
이어서, 독소-로딩된 마이크로니들 어레이 패치를 제조하였다. HA-독소 겔(12중량% HA; 독소 농도 0.1458ng/mg) 18.2mg을 실리콘 마이크로니들 몰드 상에 칭량해 넣었다. HA 겔(20mM 히스티딘 완충제중 28.57중량% HA) 125mg을 별도로 칭량하고 테플론(Teflon)-시트를 사용하여 습윤 페이스트로 가압하였다. 이어서 HA-페이스트를 실리콘 마이크로니들 몰드 상에 있는 HA-독소 용액 상에 캐스팅하였다. 제 2 독소(150KDa)-로딩된 HA 마이크로니들 패치를 상기한 바와 같은 절차와 유사하게 제조하였다. 독소(900kDa)-로딩된 HA 마이크로니들 및 독소(150KDa)-로딩된 마이크로니들 패치를 추가로 질량 회수, 세포-기반 효능 분석(CBPA) 및 경쇄(LC) 활성 분석에 의해 분석하였다.
포획 항체로서 F12-3-8 단클론 항체, 검출 항체로서 다클론 검출 항체를 사용한 ELISA 분석을 이용하여 질량 회수를 측정하였다. 총 5개의 패치를 분석하였고, 독소 질량 회수율은 80(±11.9)%인 것으로 밝혀졌다.
본원에 기술된 마이크로니들 어레이에서 150/900kDa BoNT/A 복합체의 효능을 평가하기 위해 CBPA 연구를 또한 수행하였다.
분화: 신경 독소 흡수에 대한 세포의 민감성을 증가시키기 위해 트리시알로강글리오사이드 및 신경 보충제의 존재하에 대략 72시간 동안 배양하였다.
약물 치료: 신경 독소가 세포 표면 수용체에 결합하는 시간 동안 세포를 약물과 함께 24시간 동안 항온처리하고, 내재화하고, 경쇄 엔도펩티다제 도메인을 사이토졸로 이동시켜 아미노산 197과 198 사이에서 SNAP25206을 절단하였다.
절단된 SNAP25 197 의 축적: SNAP25197 축적을 허용하기 위해 세포를 추가 72시간 동안 항온처리하였다.
전기 화학 발광(ECL)-ELISA에 의한 SNAP25 197 의 정량: 세포 용해물을 수집하고 SNAP25 ECL-ELISA로 SNAP25197을 정량화하였다. 비교적 가벼운 단위에서 참조 기준물에 대한 ECL-ELISA 신호를 처리 농도에 대해 플롯팅하고, 시험 샘플의 효능을 표준 곡선 방정식으로부터 추정하였다.
위의 절차에서 참조 기준물은 보톡스(Botox) 표준 016(3U/mL-0.0938U/mL)이다. 실험 대조군은 패치를 제조하는데 사용된 DS2 900KDa 약물 성분 로트(2U/mL)였다. 이 연구의 결과는 평균 회수율이 69.3(±5.96)%인 것으로 나타났다.
900kDa BoNT/A 독소 로딩된 히알루론산 패치의 평가는 또한 경쇄 활성 고성능 액체 크로마토그래피(Light-Chain Activity High-Performance Liquid Chromatography; LCA-HPLC) 분석을 이용하여 이루어졌다. 이들 연구는 하기 기재된 경쇄 활성 HPLC 분석을 이용하여 용해된 히알루론산 패치로부터 900kDa BoNT/A 독소의 회수를 결정하기 위해 수행되었다.
4개의 패치가 평가되었다. 각 패치를 5mL들이 에펜도르프 프로테인 로바인드(Eppendorf Protein LoBind) 관에 넣었다. 4mL 부피의 소화 완충제(0.5mM 아세트산아연, 0.05% 트윈 20, 50mM HEPES 중 2mM DTT, pH 7.4)를 각 관에 첨가하였다. 패치를 주위 실온에서 1.5시간 동안 용해시켰다. 1.5시간 동안 관을 진탕기(200rpm)에 두었다. 각각의 패치 용해 관으로부터의 350㎕ 부피 3개를 시험을 위해 0.6mL들이 악시겐(Axygen) 관으로 옮겼다.
HA 패치를 제조하는데 사용된 900kDa BoNT/A 독소의 동일한 물질을 사용하여 0.05, 0.1, 0.5 및 1ng/mL의 표준 곡선 농도를 제조하였다. 표준 곡선은 소화 완충제에서 제조되었다. 각 표준 곡선 농도의 350㎕ 부피 3개를 시험을 위해 0.6mL들이 악시겐 관으로 옮겼다.
샘플 환원을 용이하게 하기 위해 샘플을 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 50㎕ 부피의 SNAPtide 기질을 각 샘플 관에 첨가하였다. 샘플 관을 주변 실온에서 72시간 동안 항온처리하여 기질을 절단하였다. 72시간 후, 25μL 부피의 5% 트리플루오르아세트산(TFA)을 각 샘플 관에 첨가하여 기질 절단을 중지시켰다. 이어서, 각 관의 내용물을 분석을 위해 HPLC 바이알로 옮겼다. 형광 표지된 절단 생성물(들)을 워터스(Waters) 2695 XE 분리 모듈[워터스 심메트리(Waters Symmetry)300 C18, 3.5μm, 4.6×150mm 컬럼] 및 워터스 2475 멀티 λ 형광 검출기를 사용하여 RP-HPLC 방법을 통해 분리하고 검출하였다. 워터스 엠파워 프로(Waters Empower Pro) 소프트웨어를 통해 데이터를 수집하고 분석했다. BoNT/A 표준 곡선 농도(x축) 대 BoNT/A 절단 생성물 피크 면적(y축)을 플롯팅하여 표준 곡선을 구성하였다. 패치 농도를 곡선으로부터 추정하였다. 각 패치에 함유된 BoNT/A의 농도는 BoNT/A 패치 농도에 4(희석 계수)를 곱하여 결정되었다.
결과 시험 데이터는 표 1에 제시되어 있다. 평균 독소 회수율은 2.48±0.77ng/패치였다. 평균 독소 패치 효능은 패치당 116.6단위에 해당한다.
| 평균 피크 면적 | 표준 편차 | ng/mL | ng/패치 | |
| 패치 1 | 914368.3 | 32738.9 | 0.45 | 1.80 |
| 패치 2 | 1793514.7 | 16122.0 | 0.89 | 3.55 |
| 패치 3 | 1249298.0 | 42165.4 | 0.62 | 2,47 |
| 패치 4 | 1059296.3 | 167983.4 | 0.52 | 2.09 |
추가적인 고려 사항
일부 실시양태에서, 본원의 임의의 항목은 독립항중 어느 하나 또는 종속항 중 어느 하나에 의존할 수 있다. 하나의 양태에서, 임의의 항목(예를 들어, 종속항 또는 독립항)은 임의의 다른 하나 이상의 항목(예를 들어, 종속항 또는 독립항)과 결합될 수 있다. 하나의 양태에서, 청구항은 항목, 문장, 문구 또는 단락에 언급된 단어들(예를 들어, 단계, 작업, 수단 또는 구성 요소) 중 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 청구항은 하나 이상의 항목, 문장, 문구 또는 단락에 언급된 단어의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 각 항목, 문장, 문구 또는 단락의 단어중 일부가 제거될 수 있다. 하나의 양태에서, 추가 단어들 또는 요소들이 항목, 문장, 문구 또는 단락에 추가될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 기술은 본원에 기재된 성분, 요소, 기능 또는 작업 중 일부를 이용하지 않고 구현될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 기술은 추가적인 성분, 요소, 기능 또는 작업을 이용하여 구현될 수 있다.
본 기술은 예를 들어 아래에 기재되는 다양한 양태에 따라 예시된다. 본 기술의 양태의 다양한 예는 편의상 번호가 붙은 항목(1, 2, 3 등)으로서 기술된다. 이들은 예로서 제공되며 본 기술을 제한하지 않는다. 종속항중 임의의 항목은 임의의 조합으로 조합될 수 있고, 각각의 독립항, 예를 들어 항목 1 또는 항목 20에 배치될 수 있음에 유의한다. 다른 항목도 유사한 방식으로 제시될 수 있다.
항목 1. 베이스 층, 베이스 층으로부터 돌출하는 복수개의 마이크로니들 및 세장형 몸체에 혼입된 활성 성분을 포함하는 마이크로니들 어레이로서, 이때
각각의 마이크로니들이 근위 부분 및 원위 부분을 갖는 세장형 몸체를 포함하고,
근위 부분이 베이스 층에 부착되고,
각각의 마이크로니들이 적어도 하나의 용해성 중합체를 포함하며,
활성 성분이 원위 부분에만 또한 원위 부분에서 적어도 내부에 존재하는 마이크로니들 어레이.
항목 2. 활성 성분이 신경 독소를 포함하는, 항목 1의 마이크로니들 어레이.
항목 3. 신경 독소가 보툴리눔 독소를 포함하는, 항목 2의 마이크로니들 어레이.
항목 4. 보툴리눔 독소가 유형 A, B, C, D 또는 E인, 항목 3의 마이크로니들 어레이.
항목 5. 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 혈청형 A(BoNT/A), 보툴리눔 독소 혈청형 B(BoNT/B), 보툴리눔 독소 혈청형 C1(BoNT/C1), 보툴리눔 독소 혈청형 D(BoNT/D), 보툴리눔 독소 혈청형 E(BoNT/E), 보툴리눔 독소 혈청형 F(BoNT/F), 보툴리눔 독소 혈청형 G(BoNT/G), 보툴리눔 독소 혈청형 H(BoNT/H), 보툴리눔 독소 혈청형 X(BoNT/X), 및 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 이의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항목 3의 마이크로니들 어레이.
항목 6. 각각의 마이크로니들의 적어도 하나의 용해성 중합체가 제 1 용해성 중합체를 포함하고, 원위 부분 및 근위 부분이 모두 제 1 용해성 중합체를 포함하는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이,
항목 7. 베이스 층이 제 1 용해성 중합체를 포함하는, 항목 6의 마이크로니들 어레이.
항목 8. 원위 부분이 제 1 용해성 중합체를 포함하고 근위 부분이 제 2 용해성 중합체를 포함하고, 제 1 용해성 중합체와 제 2 용해성 중합체가 서로 상이한, 항목 1 내지 5중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 9. 베이스 층이 제 2 용해성 중합체를 포함하는 항목 8의 마이크로니들 어레이.
항목 10. 근위 부분 및 베이스 층이 임의의 활성 성분을 갖지 않는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 11. 근위 부분 및 베이스 층이 적어도 하나의 용해성 중합체로 구성되는 항목 10의 마이크로니들 어레이.
항목 12. 각각의 용해성 중합체가 약 10℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 6.8 내지 약 7.8 범위의 pH를 갖는 포스페이트 완충 염수(PBS)에 용해되는 중합체 물질로부터 독립적으로 선택되는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 13. 하나 이상의 용해성 중합체가 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 14. 하나 이상의 용해성 중합체가 글리코스아미노글리칸, 다당류, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로인, 전분, 글루코만난, 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함하는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 15. 활성 성분이 원위 부분에서 하나 이상의 용해성 중합체의 매트릭스에 분산된, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 16. 각각의 마이크로니들이 약 25마이크론 내지 약 3000마이크론 범위의 길이를 갖는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 17. 각각의 마이크로니들이 실질적으로 동일한 길이를 갖는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 18. 각각의 마이크로니들이 원뿔형 또는 피라미드형 기하학적 구조를 갖는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 19. 각각의 마이크로니들이 약 1마이크론 내지 약 30마이크론 범위의 선단부 폭을 갖는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 20. 마이크로니들 어레이 내의 마이크로니들의 밀도가 약 5 개의 마이크로니들/cm2 내지 약 1000 개의 마이크로니들/cm2인, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 21. 활성 성분이 원위 부분에 균일하게 배치되는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 22. 활성 성분이 원위 부분에 구배로 존재하는, 상기 항목중 어느 하나의 마이크로니들 어레이.
항목 23. 각각 상부 및 하부를 포함하는 세장형 웰을 복수개 포함하는 마이크로니들 어레이 몰드를 제공하는 단계;
각각의 세장형 웰의 하부를 제 1 용해성 중합체 및 활성 성분을 포함하는 제 1 유체로 충전시키되, 상기 각각의 세장형 웰을 부분적으로만 충전시켜 각각의 세장형 웰의 상부를 충전되지 않은 상태로 두는 단계;
각각의 세장형 웰의 하부를 충전한 후, 각각의 세장형 웰의 충전되지 않은 상부를 제 2 유체로 과충전하는 단계;
몰드를 가열하거나 또는 몰드 내의 제 1 및 제 2 유체를 실온에서 건조시켜, 복수개의 마이크로니들이 돌출된 베이스 층을 포함하는 마이크로니들 어레이를 형성하는 단계
를 포함하는, 마이크로니들 어레이를 형성하는 방법으로서,
상기 제 2 유체가 제 2 용해성 중합체를 포함하고 활성 성분을 갖지 않는 방법.
항목 24. 캐스팅 공정을 이용하여, 제 1 유체 및 제 2 유체 중 적어도 하나를 각각의 세장형 웰에 배치하는, 항목 23의 방법.
항목 25. 각각의 세장형 웰의 하부를 충전시키는 단계가 제 1 유체를 각각의 세장형 웰의 하부에 캐스팅함을 포함하는, 항목 24의 방법.
항목 26. 각각의 세장형 웰의 상부를 과충전하는 단계가 제 2 유체를 각각의 세장형 웰의 상부에 캐스팅함을 포함하는, 항목 25의 방법.
항목 27. 각각의 세장형 웰의 상부를 과충전하는 단계가 제 1 유체 및 제 2 유체를 각각의 세장형 웰에 캐스팅함을 포함하는, 항목 24의 방법.
항목 28. 제 2 유체의 적어도 일부가 상기 몰드의 과충전된 부분 또는 베이스 부분에 배치되고, 상기 몰드의 과충전 부분에 배치된 제 2 유체가 마이크로니들 어레이의 베이스 층을 한정하는, 항목 23 내지 27중 어느 하나의 방법.
항목 29. 방법이 마이크로니들 어레이 몰드로부터 마이크로니들 어레이를 분리함을 더 포함하는, 항목 23 내지 28중 어느 하나의 방법.
항목 30. 제 1 유체가 상기 제 2 유체보다 높은 점도를 갖는, 항목 23 내지 29중 어느 하나의 방법.
항목 31. 제 1 캐스팅 공정을 이용하여, 각각의 세장형 웰의 충전되지 않은 상부를 제 2 유체로 과충전시키기 전에 마이크로니들 어레이 몰드 내에 제 1 유체를 침착시키는, 항목 23 내지 30중 어느 하나의 방법.
항목 32. 제 2 캐스팅 공정을 이용하여, 마이크로니들 어레이 몰드에서 제 1 유체 상에 제 2 유체를 침착시키는, 항목 31의 방법.
항목 33. 활성 성분이 신경 독소를 포함하는, 항목 23 내지 32중 어느 하나의 방법.
항목 34. 신경 독소가 보툴리눔 독소를 포함하는 항목 33의 방법.
항목 35. 보툴리눔 독소가 유형 A, B, C, D 또는 E인 항목 34의 방법.
항목 36. 제 1 용해성 중합체 및 제 2 용해성 중합체가 동일한, 항목 23 내지 35중 어느 하나의 방법.
항목 37. 제 1 용해성 중합체 및 제 2 용해성 중합체가 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산 또는 이들의 임의의 조합중 하나 이상을 포함하는, 항목 23 내지 36중 어느 하나의 방법.
항목 38. 제 1 용해성 중합체 및 제 2 용해성 중합체가 글리코스아미노글리 칸, 다당류, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로인, 전분, 글루코만난, 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산, 또는 이들의 임의의 조합중 적어도 하나를 포함하는, 항목 23 내지 37중 어느 하나의 방법.
항목 39. 베이스 층, 베이스 층으로부터 돌출하는 복수개의 마이크로니들, 및 세장형 몸체에 포함된 활성 성분을 포함하는 마이크로니들 어레이를 제공하고;
상기 마이크로니들 어레이를 대상체의 피부 표면에 적용하여 복수개의 마이크로니들을 피부 표면에 매립함
을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법으로서, 이때
각각의 마이크로니들이 근위 부분 및 원위 부분을 갖는 세장형 몸체를 포함하고,
근위 부분이 베이스 층에 부착되고,
각각의 마이크로니들이 적어도 하나의 용해성 중합체를 포함하며,
활성 성분이 원위 부분에만 또한 원위 부분에서 적어도 내부에 존재하는 방법.
항목 40. 상기 복수개의 마이크로니들이 피부 표면에 매립되어 있는 동안 적어도 하나의 용해성 중합체가 용해되어, 상기 활성 성분을 상기 대상체에게 방출시키는, 항목 39의 방법.
항목 41. 하나 이상의 용해성 중합체가 용해된 후 대상체의 피부 표면으로부터 베이스 층을 제거함을 추가로 포함하는, 항목 39 또는 40의 방법.
항목 42. 활성 성분이 신경 독소를 포함하는, 항목 39 내지 41중 어느 하나의 방법.
항목 43. 신경 독소가 보툴리눔 독소를 포함하는, 항목 42의 방법.
항목 44. 마이크로니들 각각의 하나 이상의 용해성 중합체가 제 1 용해성 중합체를 포함하고, 원위 부분 및 근위 부분이 모두 제 1 용해성 중합체를 포함하는, 항목 39 내지 43중 어느 하나의 방법.
항목 45. 베이스 층이 제 1 용해성 중합체를 포함하는, 항목 44의 방법.
항목 46. 적어도 하나의 용해성 중합체가 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 항목 39 내지 45중 어느 하나의 방법.
항목 47. 하나 이상의 용해성 중합체가 글리코스아미노글리칸, 다당류, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로인, 전분, 글루코만난, 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산, 또는 이들의 임의의 조합중 적어도 하나를 포함하는, 항목 39 내지 45중 어느 하나의 방법.
항목 48. 마이크로니들 어레이를 이용하여, 이마 주름, 눈가 주름, 안면 주름, 잔주름, 다한증, 흉터, 건선 또는 염증성 피부병을 치료하는, 항목 39 내지 47중 어느 하나의 방법.
전술한 설명은 당업자가 본원에 기재된 다양한 구성을 실시할 수 있도록 제공된다. 다양한 도면 및 구성을 참조하여 본 기술을 구체적으로 기재하였지만, 이들은 단지 예시를 위한 것이며 본 기술의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
본 기술을 구현하는 다른 많은 방법이 있을 수 있다. 본원에 기재된 다양한 기능 및 요소는 본 기술의 범위를 벗어나지 않고 도시된 것과 상이하게 분할될 수 있다. 이들 구성에 대한 다양한 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 본원에 정의된 일반적인 원리는 다른 구성에 적용될 수 있다. 따라서, 본 기술의 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 본 기술에 대한 많은 변경 및 수정이 이루어질 수 있다.
개시된 공정에서 단계의 특정 순서 또는 체계는 예시적인 접근법의 예시인 것으로 이해된다. 설계 선호도에 기초하여, 공정에서의 단계의 특정 순서 또는 체계를 재배열할 수 있는 것으로 생각된다. 일부 단계는 동시에 수행될 수 있다. 첨부된 방법 청구항들은 다양한 단계들의 요소들을 샘플 순서로 제시하며, 제시된 특정 순서 또는 체계로 제한되도록 의도되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의의 품목을 분리하기 위해 "및" 또는 "또는"이라는 용어와 함께 일련의 품목들 앞에 있는 "적어도 하나"라는 문구는 목록의 각 구성원(즉, 각 품목)이 아닌 전체로서 목록을 수식한다. 문구 "적어도 하나"는 열거된 각 품목중 적어도 하나를 선택할 필요가 없으며; 오히려, 문구는 품목중 어느 하나 이상, 및/또는 품목의 임의의 조합 중 하나 이상 및/또는 각각의 품목 중 적어도 하나를 포함하는 의미를 허용한다. 예로서, 문구 "A, B 및 C중 적어도 하나"또는 "A, B 또는 C중 적어도 하나"는 각각 A, B 또는 C만을 지칭하고; A, B 및 C의 임의의 조합; 및/또는 A, B 및 C 각각 중 적어도 하나를 지칭한다.
본원에서 사용된 "상부", "하부", "전방", "후방" 등과 같은 용어는 일반적인 중력 기준 프레임이 아닌 임의의 기준 프레임을 지칭하는 것으로 이해되어야한다. 따라서, 상부면, 하부면, 전면 및 후면은 중력 기준 프레임에서 상향, 하향, 대각선 또는 수평으로 연장될 수 있다.
또한, "포함하다", "가지고 있다" 등의 용어가 상세한 설명 또는 특허청구범위에서 사용되는 한, 그러한 용어는 "포함하다"라는 용어가 특허청구범위에서 전이 단어로 사용될 때 해석되는 경우, "포함하다"라는 용어와 유사한 방식으로 포함성인 것으로 의도된다.
"예시적인"이라는 단어는 본원에서 "예, 실례 또는 예시로서 제공하는"을 의미하는 것으로 사용된다. 본원에서 "예시적인" 것으로 기재된 임의의 실시예는 반드시 일부 실시양태보다 바람직하거나 유리한 것으로 간주되는 것은 아니다.
단수의 요소에 대한 언급은 구체적으로 언급되지 않는 한 "하나만"을 의미하는 것이 아니라 "하나 이상"을 의미하는 것으로 의도된다. 남성(예를 들어, 그)의 대명사는 여성 및 중성 성별(예를 들어, 그녀와 그)을 포함하며, 그 반대도 그러하다. "일부"라는 용어는 하나 이상을 지칭한다. 밑줄친 및/또는 이탤릭체로 된 표제 및 부제는 편의를 위해서만 사용되며, 본 기술을 제한하지 않으며, 본 기술의 설명의 해석과 관련하여 언급되지 않는다. 당업자에게 공지되어 있거나 나중에 공지될 본원 전반에 걸쳐 기술된 다양한 구성의 요소에 대한 모든 구조적 및 기능적 등가물은 본원에 명백히 참고로 포함되고 본 기술에 포괄되도록 의도된다. 더욱이, 본원에 개시된 것은 그 개시내용이 상기 설명에서 명시적으로 언급되는지의 여부에 관계없이 공개되도록 의도된 것이 아니다.
Claims (48)
- 베이스 층,
상기 베이스 층으로부터 돌출하는 복수개의 마이크로니들(microneedle)로서, 이때 각각의 마이크로니들은 근위(proximal) 부분 및 원위(distal) 부분을 갖는 세장형 몸체(elongate body)를 포함하고, 상기 근위 부분이 상기 베이스 층에 부착되고, 상기 각각의 마이크로니들은 하나 이상의 용해성(dissolvable) 중합체를 포함하는, 복수개의 마이크로니들, 및
상기 세장형 몸체에 혼입된 활성 성분으로서, 이때 상기 활성 성분은 단지 상기 원위 부분에만 및 상기 원위 부분에서 적어도 내부적으로 존재하는, 활성 성분
을 포함하는 마이크로니들 어레이(array). - 제 1 항에 있어서,
상기 활성 성분이 신경 독소(neurotoxin)를 포함하는, 마이크로니들 어레이. - 제 2 항에 있어서,
상기 신경 독소가 보툴리눔(botulinum) 독소를 포함하는, 마이크로니들 어레이. - 제 3 항에 있어서,
상기 보툴리눔 독소가 유형 A, B, C, D 또는 E인, 마이크로니들 어레이. - 제 3 항에 있어서,
상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 혈청형 A(BoNT/A), 보툴리눔 독소 혈청형 B(BoNT/B), 보툴리눔 독소 혈청형 C1(BoNT/C1), 보툴리눔 독소 혈청형 D(BoNT/D), 보툴리눔 독소 혈청형 E(BoNT/E), 보툴리눔 독소 혈청형 F(BoNT/F), 보툴리눔 독소 혈청형 G(BoNT/G), 보툴리눔 독소 혈청형 H(BoNT/H), 보툴리눔 독소 혈청형 X(BoNT/X), 및 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 이의 변이체(variant)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각각의 마이크로니들의 하나 이상의 용해성 중합체가 제 1 용해성 중합체를 포함하고, 상기 원위 부분 및 상기 근위 부분 둘다가 상기 제 1 용해성 중합체를 포함하는, 마이크로니들 어레이. - 제 6 항에 있어서,
상기 베이스 층이 상기 제 1 용해성 중합체를 포함하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 원위 부분이 제 1 용해성 중합체를 포함하고, 상기 근위 부분이 제 2 용해성 중합체를 포함하고, 상기 제 1 용해성 중합체와 상기 제 2 용해성 중합체가 서로 상이한, 마이크로니들 어레이. - 제 8 항에 있어서,
상기 베이스 층이 상기 제 2 용해성 중합체를 포함하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 근위 부분 및 상기 베이스 층이 임의의 활성 성분을 갖지 않는, 마이크로니들 어레이. - 제 10 항에 있어서,
상기 근위 부분 및 상기 베이스 층이 상기 하나 이상의 용해성 중합체로 구성되는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 용해성 중합체가, 약 10℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 6.8 내지 약 7.8 범위의 pH를 갖는 포스페이트 완충 염수(PBS)에 용해되는 중합체 물질로부터 독립적으로 선택되는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 용해성 중합체가 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된(hydrophobically modified) 히알루론산 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 용해성 중합체가, 글리코스아미노글리칸, 다당류, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로인, 전분, 글루코만난, 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함하는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 성분이 상기 원위 부분에서 상기 하나 이상의 용해성 중합체의 매트릭스에 분산된, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 마이크로니들이 약 25마이크론 내지 약 3000마이크론 범위의 길이를 갖는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 마이크로니들이 실질적으로 동일한 길이를 갖는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 마이크로니들이 원뿔형 또는 피라미드형 기하학적 구조를 갖는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 마이크로니들이 약 1마이크론 내지 약 30마이크론 범위의 선단부 폭(tip width)을 갖는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들 어레이 내의 마이크로니들의 밀도가 약 5 개의 마이크로니들/cm2 내지 약 1000 개의 마이크로니들/cm2의 범위인, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 성분이 상기 원위 부분에 균일하게 배치되는, 마이크로니들 어레이. - 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 성분이 상기 원위 부분에 구배(gradient)로 존재하는, 마이크로니들 어레이. - 각각 하부 및 상부를 포함하는 복수개의 세장형 웰을 포함하는 마이크로니들 어레이 몰드를 제공하는 단계;
각각의 세장형 웰의 하부(lower portion)를, 제 1 용해성 중합체 및 활성 성분을 포함하는 제 1 유체로 충전시키되, 상기 각각의 세장형 웰을 부분적으로만 충전시켜 각각의 세장형 웰의 상부(upper portion)를 충전되지 않은 상태로 두는 단계;
각각의 세장형 웰의 하부를 충전한 후, 각각의 세장형 웰의 충전되지 않은 상부를 제 2 유체로 과충전(overfilling)하는 단계로서, 이때 상기 제 2 유체는 제 2 용해성 중합체를 포함하고 활성 성분을 갖지 않는 것인, 단계; 및
몰드를 가열하거나 또는 몰드 내의 상기 제 1 유체 및 상기 제 2 유체를 실온에서 건조시켜, 복수개의 마이크로니들이 돌출되어 있는 베이스 층을 포함하는 마이크로니들 어레이를 형성하는 단계
를 포함하는, 마이크로니들 어레이의 형성 방법. - 제 23 항에 있어서,
캐스팅 공정을 이용하여 상기 제 1 유체 및 상기 제 2 유체 중 하나 이상을 각각의 세장형 웰에 배치하는, 방법. - 제 24 항에 있어서,
각각의 세장형 웰의 하부를 충전시키는 단계가, 상기 제 1 유체를 상기 각각의 세장형 웰의 하부 내로 캐스팅함을 포함하는, 방법. - 제 25 항에 있어서,
각각의 세장형 웰의 상부를 과충전하는 단계가, 상기 제 2 유체를 상기 각각의 세장형 웰의 상부 내로 캐스팅함을 포함하는, 방법. - 제 24 항에 있어서,
각각의 세장형 웰의 상부를 과충전하는 단계가, 상기 제 1 유체 및 상기 제 2 유체를 상기 각각의 세장형 웰 내로 캐스팅함을 포함하는, 방법. - 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 2 유체의 적어도 일부가 상기 몰드의 과충전된 부분 또는 베이스 부분에 배치되고, 상기 몰드의 과충전된 부분에 배치된 상기 제 2 유체가 마이크로니들 어레이의 베이스 층을 한정하는, 마이크로니들 어레이. - 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법이 상기 마이크로니들 어레이 몰드로부터 상기 마이크로니들 어레이를 분리함을 추가로 포함하는, 방법. - 제 23 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 유체가 상기 제 2 유체보다 높은 점도를 갖는, 방법. - 제 23 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 세장형 웰의 충전되지 않은 상부를 상기 제 2 유체로 과충전시키기 전에, 제 1 캐스팅 공정을 이용하여 상기 마이크로니들 어레이 몰드에 상기 제 1 유체를 침착시키는, 방법. - 제 31 항에 있어서,
제 2 캐스팅 공정을 이용하여, 상기 마이크로니들 어레이 몰드에서 상기 제 1 유체 상에 상기 제 2 유체를 침착시키는, 방법. - 제 23 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 성분이 신경 독소를 포함하는, 방법. - 제 33 항에 있어서,
상기 신경 독소가 보툴리눔 독소를 포함하는, 방법. - 제 34 항에 있어서,
상기 보툴리눔 독소가 유형 A, B, C, D 또는 E인, 방법. - 제 23 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 용해성 중합체 및 제 2 용해성 중합체가 동일한, 방법. - 제 23 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 용해성 중합체 및 상기 제 2 용해성 중합체가 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산 또는 이들의 임의의 조합중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 제 23 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 용해성 중합체 및 상기 제 2 용해성 중합체가 글리코스아미노글리칸, 다당류, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로인, 전분, 글루코만난, 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 베이스 층, 상기 베이스 층으로부터 돌출하는 복수개의 마이크로니들(이때, 각각의 마이크로니들은, 근위 부분 및 원위 부분을 갖는 세장형 몸체를 포함하고, 상기 근위 부분이 상기 베이스 층에 부착되고, 상기 각각의 마이크로니들은 하나 이상의 용해성 중합체를 포함함), 및 상기 세장형 몸체에 혼입된 활성 성분 (이때, 상기 활성 성분은 단지 상기 원위 부분에만 및 상기 원위 부분에서 적어도 내부적으로 존재함)을 포함하는 마이크로니들 어레이를 제공하고;
상기 마이크로니들 어레이를 대상체(subject)의 피부 표면에 적용하여 복수개의 마이크로니들을 상기 피부 표면에 매립함
을 포함하는, 대상체의 치료 방법. - 제 39 항에 있어서,
상기 복수개의 마이크로니들이 상기 피부 표면에 매립되어 있는 동안 상기 하나 이상의 용해성 중합체가 용해되어 상기 활성 성분이 상기 대상체에게 방출되는, 방법. - 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
상기 하나 이상의 용해성 중합체가 용해된 후 상기 대상체의 상기 피부 표면으로부터 상기 베이스 층을 제거함을 추가로 포함하는 방법. - 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 성분이 신경 독소를 포함하는, 방법. - 제 42 항에 있어서,
상기 신경 독소가 보툴리눔 독소를 포함하는, 방법. - 제 39 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각각의 마이크로니들의 상기 하나 이상의 용해성 중합체가 제 1 용해성 중합체를 포함하고, 상기 원위 부분 및 상기 근위 부분 둘다가 상기 제 1 용해성 중합체를 포함하는, 방법. - 제 44 항에 있어서,
상기 베이스 층이 상기 제 1 용해성 중합체를 포함하는, 방법. - 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 용해성 중합체가 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법. - 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 용해성 중합체가 글리코스아미노글리칸, 다당류, 콜라겐, 엘라스틴, 피브로인, 전분, 글루코만난, 히알루론산, 가교된 히알루론산, 소수성으로 개질된 히알루론산 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 제 39 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 마이크로니들 어레이를 이용하여, 이마 주름, 눈가 주름, 안면 주름, 잔주름, 다한증, 흉터, 건선 또는 염증성 피부병을 치료하는, 방법.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8834423B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-09-16 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin |
| EP3837002A1 (en) * | 2018-08-15 | 2021-06-23 | Allergan, Inc. | Microneedle array with active ingredient |
| US20210321916A1 (en) * | 2018-10-02 | 2021-10-21 | WearOptimo Pty Ltd | Actuator system |
| JP7283082B2 (ja) * | 2019-01-11 | 2023-05-30 | 凸版印刷株式会社 | 薬剤投与措置 |
| KR102187439B1 (ko) * | 2019-01-30 | 2020-12-07 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 패취를 이용한 최소 침습적 피부 생체 검사 방법 |
| DE102019105694A1 (de) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element |
| CN111558128A (zh) * | 2019-03-26 | 2020-08-21 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种载瘢痕修复药物的可溶性微针阵列及制备方法 |
| JP2022533113A (ja) | 2019-05-14 | 2022-07-21 | エイリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド | ピーク効果の遅延および／または応答持続時間の延長 |
| US12214150B2 (en) * | 2019-05-16 | 2025-02-04 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Microneedle arrays with undercut features for cutaneous and non-cutaneous drug delivery |
| KR102407520B1 (ko) * | 2019-05-29 | 2022-06-13 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 마이크로니들 어레이 및 이의 제조방법 |
| CN114173856B (zh) * | 2019-07-10 | 2024-10-15 | 米尼德科技有限公司 | 可溶解微针 |
| CN115087429A (zh) * | 2019-11-22 | 2022-09-20 | 韦瑞德米克斯公司 | 用于免疫刺激药物递送的微针贴片 |
| US20210162682A1 (en) | 2019-12-03 | 2021-06-03 | Transderm, Inc. | Manufacture of microstructures |
| AU2021265743A1 (en) | 2020-04-28 | 2022-11-03 | Ticona Llc | Microneedle assembly |
| WO2021231904A1 (en) * | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Diomics Corporation | Detection and indication of covid-19, other viruses and pathogens and vaccine associated efficacy |
| CN113155987B (zh) * | 2020-12-28 | 2023-06-06 | 浙江工商大学 | 一种微针贴片及其制备方法、应用 |
| TWI794035B (zh) * | 2022-03-07 | 2023-02-21 | 怡定興科技股份有限公司 | 抗皺組成物、抗皺微針貼片及其製法 |
| WO2024120688A1 (en) * | 2022-12-08 | 2024-06-13 | Belciu Kerns Roxana | Microneedle systems for delivering self-administered medicine |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010056922A2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for delivery of biologically active agents |
| JP2011224332A (ja) * | 2010-03-29 | 2011-11-10 | Fujifilm Corp | 経皮吸収シート及びその製造方法 |
| KR20150126883A (ko) * | 2013-03-15 | 2015-11-13 | 코리움 인터네셔널, 인크. | 활성 제제를 전달하기 위한 미세구조 어레이 |
Family Cites Families (142)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5093198A (en) | 1987-06-19 | 1992-03-03 | Temple University | Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making |
| US5586466A (en) | 1993-12-16 | 1996-12-24 | Steiner; George A. | Non-slip sleeve for float level sensor shaft |
| AR008242A1 (es) | 1996-06-18 | 1999-12-29 | Alza Corp | Dispositivo para atravesar el estrato corneo de una superficie corporal |
| US6503231B1 (en) | 1998-06-10 | 2003-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle device for transport of molecules across tissue |
| AU767122B2 (en) | 1998-06-10 | 2003-10-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof |
| CN1191872C (zh) | 1999-01-28 | 2005-03-09 | 塞托·帕尔斯科技公司 | 运送大分子进入细胞的装置 |
| US6743211B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-06-01 | Georgia Tech Research Corporation | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
| US6611707B1 (en) | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
| US6256533B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
| US6623457B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-09-23 | Becton, Dickinson And Company | Method and apparatus for the transdermal administration of a substance |
| PT1239917E (pt) | 1999-12-10 | 2005-08-31 | Alza Corp | Dispositivo de tratamento cutaneo para administracao transdermica prolongada de um medicamento |
| US6565532B1 (en) | 2000-07-12 | 2003-05-20 | The Procter & Gamble Company | Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup |
| US6440096B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-08-27 | Becton, Dickinson And Co. | Microdevice and method of manufacturing a microdevice |
| GB0017999D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Smithkline Beecham Biolog | Novel device |
| WO2002064193A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-08-22 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and production thereof |
| US6946501B2 (en) | 2001-01-31 | 2005-09-20 | The Procter & Gamble Company | Rapidly dissolvable polymer films and articles made therefrom |
| US6689100B2 (en) | 2001-10-05 | 2004-02-10 | Becton, Dickinson And Company | Microdevice and method of delivering or withdrawing a substance through the skin of an animal |
| JP4090018B2 (ja) | 2002-02-18 | 2008-05-28 | Ｆｏｒ Ｈｅａｄ株式会社 | 機能性マイクロパイル及びその製造方法 |
| US20030167556A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-11 | Consumers Choice Systems, Inc. | Methods and devices for transdermal delivery of anti-aging compounds for treatment and prevention of facial or neck skin aging |
| US20040009180A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Allergan, Inc. | Transdermal botulinum toxin compositions |
| WO2004108204A1 (ja) | 2003-06-10 | 2004-12-16 | Medrx Co., Ltd. | 経皮投薬用パッドベースの製造方法及び経皮投薬用パッドベース、並びに注射針 |
| US8353861B2 (en) | 2003-09-18 | 2013-01-15 | Texmac, Inc. | Applicator for applying functional substances into human skin |
| JP4210231B2 (ja) | 2004-03-25 | 2009-01-14 | 株式会社資生堂 | 皮膚のシワを改善する美容方法及びシワ改善具 |
| US7591806B2 (en) | 2004-05-18 | 2009-09-22 | Bai Xu | High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances |
| US20060100584A1 (en) | 2004-08-10 | 2006-05-11 | Orest Olejnik | Needleless microprotrusion elastoplast system |
| EP1786580B1 (en) | 2004-08-16 | 2010-12-01 | Functional Microstructures Limited | Method of producing a microneedle or microimplant |
| CA2518650A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-10 | Dimitrios Dimitrakoudis | Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight |
| EP1845870A1 (en) | 2004-11-18 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Non-skin-contacting microneedle array applicator |
| WO2006063030A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Speaker Tycho J | Microencapsulation product and process |
| JP5882556B2 (ja) | 2004-12-28 | 2016-03-09 | ナブテスコ株式会社 | 皮膚用針、皮膚用針製造装置および皮膚用針製造方法 |
| US20060253079A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-09 | Mcdonough Justin | Stratum corneum piercing device |
| US8043250B2 (en) | 2005-05-18 | 2011-10-25 | Nanomed Devices, Inc. | High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances |
| US20080269666A1 (en) | 2005-05-25 | 2008-10-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedles and Methods for Microinfusion |
| JP2008543359A (ja) | 2005-06-10 | 2008-12-04 | トランスファーマ メディカル，リミティド | 経皮投薬用のパッチ |
| US20150258183A1 (en) | 2006-06-07 | 2015-09-17 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Botulinum Toxin and the Treatment of Primary Disorders of Mood and Affect |
| WO2007002123A2 (en) | 2005-06-21 | 2007-01-04 | Alza Corporation | Method and device for coating a continuous strip of microprojection members |
| KR100728061B1 (ko) | 2005-08-10 | 2007-06-14 | 강승주 | 미세 바늘 어레이를 가지는 경피 패치 및 그 제조방법 |
| AU2006287603B2 (en) * | 2005-09-06 | 2012-05-10 | Theraject, Inc. | Solid solution perforator containing drug particle and/or drug-adsorbed particles |
| US20090099502A1 (en) | 2006-04-07 | 2009-04-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Microneedle Device And Transdermal Administration Device Provided With Microneedles |
| KR100793615B1 (ko) | 2006-07-21 | 2008-01-10 | 연세대학교 산학협력단 | 생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법 |
| US20090182306A1 (en) * | 2006-07-21 | 2009-07-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal |
| US7785301B2 (en) | 2006-11-28 | 2010-08-31 | Vadim V Yuzhakov | Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection |
| US8476243B2 (en) | 2006-12-29 | 2013-07-02 | Transderm, Inc. | Methods and compositions for treating keratin hyperproliferative disorders |
| US8530436B2 (en) | 2007-01-29 | 2013-09-10 | Transderm, Inc. | Methods and compositions for transdermal delivery of nucleotides |
| ES2820335T3 (es) | 2007-04-16 | 2021-04-20 | Corium Inc | Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo |
| JP5298011B2 (ja) | 2007-05-15 | 2013-09-25 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルのコーティング方法 |
| JP2008284318A (ja) | 2007-05-15 | 2008-11-27 | Kosumedei Seiyaku Kk | 生体由来物質からなる投薬用微細針 |
| US20120150023A1 (en) | 2007-08-06 | 2012-06-14 | Kaspar Roger L | Microneedle arrays for active agent delivery |
| US8366677B2 (en) | 2007-08-06 | 2013-02-05 | Transderm, Inc. | Microneedle arrays formed from polymer films |
| US20100221314A1 (en) | 2007-10-18 | 2010-09-02 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Microneedle Device |
| AU2008327083B2 (en) * | 2007-11-21 | 2014-01-16 | Bioserentach Co., Ltd. | Preparation for application to body surface and preparation holding sheet for application to body surface |
| WO2009094394A1 (en) | 2008-01-23 | 2009-07-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal |
| JP5267910B2 (ja) | 2008-02-28 | 2013-08-21 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアレイ |
| NZ604092A (en) | 2008-03-31 | 2015-08-28 | Nitto Denko Corp | Permeant delivery system and methods for use thereof |
| JP2009254756A (ja) | 2008-04-14 | 2009-11-05 | Kosumedei Seiyaku Kk | マイクロニードルアレイ |
| WO2009142741A1 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Theraject, Inc. | Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof |
| KR100938631B1 (ko) | 2008-06-18 | 2010-01-22 | 주식회사 누리엠웰니스 | 솔리드 마이크로구조체의 제조방법 |
| JP5472673B2 (ja) | 2008-09-29 | 2014-04-16 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアレイ |
| KR20100037389A (ko) | 2008-10-01 | 2010-04-09 | 연세대학교 산학협력단 | 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로구조체 및 이의 제조방법 |
| CN102238938A (zh) | 2008-10-02 | 2011-11-09 | Nurim-Mwellness株式会社 | 制备固体微结构的方法和基于该方法制备的固体微结构 |
| EP2346563B1 (en) | 2008-10-07 | 2018-08-29 | Tuo Jin | Phase-transition polymeric microneedles |
| CN102325563A (zh) | 2008-12-22 | 2012-01-18 | 昆士兰大学 | 贴剂制备 |
| WO2010078323A1 (en) | 2008-12-29 | 2010-07-08 | Sung-Yun Kwon | Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof |
| DK2379104T3 (en) * | 2008-12-31 | 2018-04-30 | Revance Therapeutics Inc | Injectable botulinum toxin formulations |
| WO2010095456A1 (ja) | 2009-02-23 | 2010-08-26 | 株式会社メドレックス | 剣山型マイクロニードルのアプリケーター |
| JP2011012050A (ja) | 2009-06-03 | 2011-01-20 | Bioserentack Co Ltd | 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法 |
| KR101136739B1 (ko) | 2009-06-15 | 2012-04-19 | 주식회사 라파스 | 다기능 하이브리드 마이크로구조체 및 그의 제조방법 |
| EP2485754A1 (en) | 2009-10-07 | 2012-08-15 | Genogen, Inc. | Methods and compositions for skin regeneration |
| US8834423B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-09-16 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin |
| JP5495034B2 (ja) | 2010-02-22 | 2014-05-21 | コスメディ製薬株式会社 | 多層構成のマイクロニードルパッチ |
| AR080778A1 (es) | 2010-03-19 | 2012-05-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Conjunto de microagujas que comprenden proteoglicano |
| US8545741B2 (en) | 2010-04-01 | 2013-10-01 | Nurim Wellness Co. Ltd. | Method of manufacturing microstructure |
| KR101386442B1 (ko) | 2010-04-01 | 2014-04-18 | 주식회사 라파스 | 송풍방식을 이용하여 제조된 솔리드 마이크로 구조체 및 그의 제조방법 |
| KR101254240B1 (ko) | 2010-12-17 | 2013-04-12 | 주식회사 라파스 | 마이크로구조체 제조방법 |
| EP2563450B1 (en) | 2010-04-28 | 2017-07-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Device for delivery of rheumatoid arthritis medication |
| CN102958557B (zh) | 2010-04-28 | 2016-08-03 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 其上含有纳米结构的复合微针阵列 |
| JP5808102B2 (ja) | 2010-07-22 | 2015-11-10 | コスメディ製薬株式会社 | 抗原を含有する経皮免疫製剤およびその製造方法 |
| JP5688752B2 (ja) | 2010-07-22 | 2015-03-25 | コスメディ製薬株式会社 | 経皮吸収製剤およびその製造方法 |
| JP5672554B2 (ja) | 2010-08-19 | 2015-02-18 | Ｊｃｒファーマ株式会社 | 皮下又は経皮吸収用組成物 |
| AU2011290471B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-08-20 | Novartis Ag | Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines |
| US9089677B2 (en) | 2011-01-25 | 2015-07-28 | The Regents Of The University Of California | Transcutaneous multimodal delivery system (TMDS) |
| US20120193840A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-02 | Theraject, Inc. | Method of manufacturing solid solution perforator patches |
| JP5695731B2 (ja) | 2011-02-24 | 2015-04-08 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物及びマイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物 |
| EP2683358B1 (en) | 2011-03-07 | 2015-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and methods |
| EP2683359B1 (en) | 2011-03-07 | 2015-04-22 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and methods |
| WO2012128363A1 (ja) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | コスメディ製薬株式会社 | Ｐｅｄｆマイクロニードルアレイ及びその製造方法 |
| TWI458504B (zh) | 2011-05-02 | 2014-11-01 | Univ Nat Cheng Kung | 經皮藥物釋放貼片及利用近紅外光控制其藥物釋放之方法 |
| GB201107642D0 (en) | 2011-05-09 | 2011-06-22 | Univ Cork | Method |
| CA2795995C (en) | 2011-06-28 | 2020-03-24 | Bioserentach Co. Ltd. | Microneedle assembly formulation for skin treatment |
| KR101314091B1 (ko) | 2011-07-26 | 2013-10-04 | 연세대학교 산학협력단 | 치료 부위내 경피 유전자 전달을 위한 일렉트로 마이크로니들 집적체 및 이의 제조방법 |
| JP2013032324A (ja) | 2011-08-03 | 2013-02-14 | Bioserentack Co Ltd | 局所麻酔薬を含有する即効性のマイクロニードル・アレイ・パッチ製剤 |
| JP2013052202A (ja) | 2011-09-01 | 2013-03-21 | Kosumedei Seiyaku Kk | Ｄｎａワクチンマイクロニードル |
| JP6121674B2 (ja) | 2011-09-12 | 2017-04-26 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードル迅速溶解法 |
| DE102012017949A1 (de) | 2011-09-28 | 2013-03-28 | Sumitomo Wiring Systems, Ltd. | Anschlusspassstück |
| KR20110116110A (ko) | 2011-10-07 | 2011-10-25 | 주식회사 누리엠웰니스 | 송풍에 의한 솔리드 마이크로구조체의 제조방법 |
| US20130096532A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymer-Based Micro-Needle Array Designs, Fabrication Processes, and Methods of Use Thereof for Drug Delivery |
| CN107582517A (zh) | 2011-10-20 | 2018-01-16 | 考司美德制药株式会社 | 微针阵列 |
| JP6210999B2 (ja) | 2011-12-21 | 2017-10-11 | ルブリゾル アドバンスド マテリアルズ， インコーポレイテッド | アクリルポリマーを調製する方法およびそれにより製造された生成物 |
| KR101285085B1 (ko) | 2012-03-22 | 2013-07-17 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 제조장치 |
| IN2014DN10161A (ko) * | 2012-05-01 | 2015-08-21 | Univ Pittsburgh | |
| JP5746101B2 (ja) | 2012-06-18 | 2015-07-08 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルの迅速溶解法 |
| WO2014026161A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Aquavit Pharmaceuticals, Inc. | Vitamin supplement compositions for injection |
| WO2014041531A1 (en) | 2012-09-13 | 2014-03-20 | Amir Avraham | Delivery devices and methods for skin augmentation |
| JP5472771B1 (ja) * | 2012-09-28 | 2014-04-16 | コスメディ製薬株式会社 | 段差に薬物を保持したマイクロニードル |
| MX375307B (es) * | 2012-12-21 | 2025-03-06 | Corium Inc | Microarreglo para la entrega de agente terapeutico y metodos de uso. |
| ES2797376T3 (es) | 2013-01-24 | 2020-12-02 | Palvella Therapeutics Inc | Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR |
| JPWO2014142135A1 (ja) * | 2013-03-12 | 2017-02-16 | 武田薬品工業株式会社 | マイクロニードルパッチ |
| ES2761580T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-05-20 | Corium Inc | Micromatrices para suministro de agente terapéutico, métodos de uso y métodos de fabricación |
| US20140276359A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Plum Systems Co. | Apparatus and method for tissue rejuvenation |
| EP3024530A4 (en) * | 2013-07-22 | 2017-04-19 | Tuo Jin | Fabrication process of phase-transition microneedle patch |
| KR20160123292A (ko) | 2014-01-10 | 2016-10-25 | 세바시아, 인크. | 흡수재의 어레이를 피하로 방출하는 방법 및 광 조사 치료법 |
| US20160279401A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-09-29 | Allergan, Inc. | Dissolvable microneedles for skin treatment |
| JP6285277B2 (ja) | 2014-05-15 | 2018-02-28 | 富士フイルム株式会社 | 経皮吸収シートおよび経皮吸収シートの製造方法 |
| JP6714319B2 (ja) | 2014-10-24 | 2020-06-24 | 凸版印刷株式会社 | 針状体の製造方法 |
| JP6906885B2 (ja) * | 2014-11-14 | 2021-07-21 | ロレアル | しわを減少させるためのマイクロニードルシート |
| US20160184279A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-30 | Transderm, Inc. | METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY |
| US9987361B1 (en) | 2014-12-29 | 2018-06-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for sustained drug delivery by active transdermal technology |
| MA41818A (fr) * | 2015-03-27 | 2018-01-30 | Leo Pharma As | Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau |
| KR20170000423U (ko) | 2015-07-21 | 2017-02-02 | 휴젤(주) | 마스크 팩 |
| KR101663744B1 (ko) | 2015-09-24 | 2016-10-07 | 휴젤(주) | 주입형 마스크 팩 및 이를 이용한 마스크 팩의 처리 방법 |
| KR20170042190A (ko) | 2015-10-08 | 2017-04-18 | 주식회사 라파스 | 히알루론산염을 포함하는 실의 제조방법 및 제조장치 |
| KR101757866B1 (ko) | 2015-10-08 | 2017-07-14 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들패치 포장케이스 |
| KR101684594B1 (ko) | 2015-10-12 | 2016-12-08 | 휴젤(주) | 스틱 권취형 마스크 팩 및 그 제조방법 |
| KR101738671B1 (ko) | 2015-10-14 | 2017-05-23 | 휴젤(주) | 전동 필러 주입기 |
| KR101684595B1 (ko) | 2015-10-21 | 2016-12-08 | 휴젤(주) | 마스크 팩 세트 및 그 제조방법 |
| KR101636069B1 (ko) | 2015-12-08 | 2016-07-11 | 주식회사 라파스 | 마이크로구조체 제조방법 |
| KR101747963B1 (ko) | 2015-12-29 | 2017-06-27 | 주식회사 라파스 | 미세구조체 패치의 미세구조체 분리방법 |
| KR101636070B1 (ko) | 2015-12-30 | 2016-07-14 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 제조장치 |
| US20170209553A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Transderm, Inc. | Delivery of botulinum with microneedle arrays |
| WO2017179775A1 (en) | 2016-04-12 | 2017-10-19 | Hugel Inc. | Microstructure formulation techniques for botulinum toxin |
| KR101816922B1 (ko) | 2016-05-20 | 2018-01-09 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 제조방법 |
| KR102408362B1 (ko) | 2016-05-20 | 2022-06-13 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 제조방법 |
| KR101784376B1 (ko) | 2016-05-20 | 2017-10-11 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 제조용 점성물질 공급장치 |
| KR20170080414A (ko) | 2016-06-28 | 2017-07-10 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 제조장치 |
| KR20170067637A (ko) | 2016-06-28 | 2017-06-16 | 주식회사 라파스 | 마이크로구조체 제조방법 |
| KR101878414B1 (ko) | 2016-08-12 | 2018-07-13 | 연세대학교 산학협력단 | 마이크로니들 패치, 이의 제조방법 및 이를 이용한 알레르기 질환 진단방법 |
| KR101746048B1 (ko) | 2016-09-13 | 2017-06-12 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 패치 어플리케이터 |
| KR101873827B1 (ko) | 2016-10-25 | 2018-07-03 | 주식회사 라파스 | 여드름 개선용 마이크로니들 패취 및 그 제조방법 |
| CN110691832A (zh) | 2017-03-28 | 2020-01-14 | 特兰斯德姆公司 | 湿敏膜 |
| KR102033686B1 (ko) | 2017-05-19 | 2019-10-18 | 보령제약 주식회사 | 도네페질을 함유하는 마이크로니들 경피 패치 |
| KR20190027233A (ko) | 2017-09-06 | 2019-03-14 | 주식회사 라파스 | 마이크로니들 보호 성능이 개선된 마이크로니들 패치 및 이러한 마이크로니들 패치와 어플리케이터로 구성되는 마이크로니들 패치 어플리케이터 시스템 |
| KR102127123B1 (ko) | 2018-01-11 | 2020-06-26 | 주식회사 라파스 | 마이크로구조체 제조방법 |
-
2018
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2021
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- 2021-12-24 JP JP2021210143A patent/JP2022050472A/ja active Pending
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2023
- 2023-03-19 US US18/123,292 patent/US20240050726A1/en not_active Abandoned
- 2023-12-01 JP JP2023203557A patent/JP2024023486A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010056922A2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for delivery of biologically active agents |
| JP2011224332A (ja) * | 2010-03-29 | 2011-11-10 | Fujifilm Corp | 経皮吸収シート及びその製造方法 |
| KR20150126883A (ko) * | 2013-03-15 | 2015-11-13 | 코리움 인터네셔널, 인크. | 활성 제제를 전달하기 위한 미세구조 어레이 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023286916A1 (ko) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | 주식회사 페로카 | 마이크로니들 패치 및 마이크로니들 패치 제조방법 |
| KR20230012357A (ko) * | 2021-07-15 | 2023-01-26 | 주식회사 페로카 | 마이크로니들 패치 |
| KR20230012358A (ko) * | 2021-07-15 | 2023-01-26 | 주식회사 페로카 | 마이크로니들 패치 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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