WO2010095456A1

WO2010095456A1 - 剣山型マイクロニードルのアプリケーター

Info

Publication number: WO2010095456A1
Application number: PCT/JP2010/001102
Authority: WO
Inventors: 小林勝則; 濱本英利
Original assignee: 株式会社メドレックス
Priority date: 2009-02-23
Filing date: 2010-02-19
Publication date: 2010-08-26
Also published as: US8579862B2; US20120029434A1; JPWO2010095456A1; JP5709137B2; EP2399643A1; EP2399643A4

Abstract

マイクロニードルを保護し、携帯が容易な形態のデバイスであって、しかも、マイクロニードルを皮膚に穿刺する場合に微小針の折損等の不具合が生じず、適切に皮膚に穿刺され、薬剤が投与されることになる、マイクロニードルデバイスを提供する。皮膚に圧着するデバイスと、圧着時の皮膚表面の盛り上がり距離の関係を検討することにより、一定の深さを持つ凹部にマイクロニードルを設置したデバイスを作製すれば、マイクロニードルの微小針の折損等を回避して、確実に簡単に皮膚へ挿入、穿刺できることを見出した。その結果、携帯が容易で、簡便に皮膚への薬物投与が可能なマイクロニードルパッチ剤の作製が可能となった。

Description

剣山型マイクロニードルのアプリケーター

　本発明は、剣山型マイクロニードルを皮膚に効率的に穿刺するために使用されるアプリケーターに関する。また、この剣山型マイクロニードルを用いたパッチ製剤の貼付方法に関する。

　薬剤を経皮的に投与する方法として、通常、皮膚表面への液剤・軟膏剤の塗布、貼付剤型の経皮投与製剤が用いられてきた。皮膚は、ヒトの場合、通常、厚さ10～30μｍの層状構造を持つ角質層と、厚さ約70μｍの表皮組織層と、厚さ約2ｍｍの真皮組織層の複数の組織から構成されている。
　角質層は、皮膚の最上位にあって層状をなし、種々の薬剤が皮膚から浸透するのを防ぐ、バリヤーの働きを行っている。一般的には、皮膚のバリヤー作用の約50～約90％は角質層で行われている。表皮層では角質層ほどのバリヤー作用を果たさないが、残りの約10％以上のバリヤー作用を果たしている。一方、真皮は、真皮層と表皮層の接合部付近に豊富な毛細血管網があり、そのため、薬剤が一度真皮の深さに到達すると、その毛細血管網を伝わって、より深部の組織（毛包、筋肉等）に素早く拡散する。そして、毛細血管から血液循環を経由して薬剤が全身に拡散される。

　今日、各種の液剤・軟膏剤の塗布、貼付剤型の経皮投与製剤が開発されているが、上記角質層のバリヤー作用のため、あまり薬効成分が吸収されていない状況にある。例えば、経皮吸収効率が高いと言われているインドメタシンの経皮投与製剤においてすら、インドメタシン全量の5％程度が経皮吸収されているに過ぎないとされている。
　そこで、薬剤の皮膚透過性を上げるための方法の一つとして、特許文献１に示されるように、微小針（マイクニードルまたはマイクロシリンジ）を使用し、角質層を局所的に破壊して薬剤を真皮層に強制的に投与すると言うことが試みられてきた。
　この目的で使用される微小針は、真皮層に微小針が到達すればよいことから、その針の長さは30μｍ以上であることが望ましく、その針を支持するために必要な基板があればよいとされている。そして、この微小針は、神経の末端が存在する真皮層に到達しないので痛くない。それ故、小児などに恐怖感を与えることなく薬剤の投与ができると言う長所が存在する。

　そこで、多くのマイクロニードルの製造方法の検討が行なわれると共に、マイクロニードルを効果的に皮膚へ穿刺するためのデバイス（すなわち、補助器具）が検討されてきた。これらのデバイスは、バネ等の衝撃力を利用して、マイクロニードルを皮膚に穿刺する方法が取られている（特許文献２と３）。
　しかし、このような衝撃力を利用したマイクロニードルの穿刺方法は、マイクロニードルの微小針が皮膚穿刺時に折れ易く、また過度の皮膚表面の損傷を招くことにもなる。そこで、より衝撃の少ない、ソフトな穿刺用のデバイスが求められていた。そこで、筒状の中にピストンを挿入し、ピストンを手で押し、ゆっくりと皮膚を穿刺する注射器形の剣山デバイスが報告されている（特許文献４）。

特開２００６－１４９８１８特表２００８－５２０３６９特表２００８－５４３５２７ＷＯ２００８／０６９５６６

　本発明は、簡便で携帯可能なマイクロニードルアレイのアプリケーター（挿入器具）を提供する。特に、生体分解性樹脂製のマイクロニードル(微小針部分）は、強度が充分強くないことから、皮膚に対して垂直以外の角度で進入すると、皮膚面に接触したときに折れてしまい皮膚に挿入できない場合や、挿入と同時に折れ、皮膚に残存することが多い。そこで、生体分解性樹脂製のマイクロニードルを確実かつ簡単に皮膚内へ挿入できるアプリケーターを提供する。

　筒状の硬質部材で皮膚表面を圧接すると、筒状の部材の内部の皮膚が若干盛り上がり、筒状部材の中に少し入り込むことが見られる。筒状部材の中に突出してくる皮膚の盛り上がり方を詳細に観察すると、次のことが明らかとなってきた。即ち、筒状部材の軸方向と直交する切り口を持った筒状部材を使用し、皮膚表面にその切り口を圧接する。その時、筒状部材と皮膚との圧接角度（筒状部材の軸線方向と皮膚平面との角度）が直角でなくても、筒状部材が多少ズレたり、動いたりしても、筒状部材の中に盛り上がる皮膚表面はあまり影響を受けないことが分かった。そして、皮膚表面が盛り上がる方向はほぼ軸線方向であることが分かった。そこで、本発明者らは、筒状部材に代えて、凹状のくぼみを持つ図１のデバイスを作製した。凹状部材の底部には、生体分解性樹脂製のマイクロニードルが設置されている。この形状の器具に関して、凹状のくぼみの形状と、この器具を圧接した場合に認められる皮膚の盛り上がる高さとの相関関係を検討した。その結果、凹状の形状の短辺の距離、あるいは長辺と短辺の距離の平均と皮膚が盛り上がる高さが正の相関関係を有することを見出した。

　本発明は、以上の知見に基づき、さらに研究を重ねることによって完成したものであり、その要旨は以下の通りである。
（１）
　マイクロニードルを固定する固定部材と該平板の周囲または付近の支持部材とを含んだくぼみ形状のマイクロニードルデバイスであって、
その中央部分にマイクロニードルが設置されており、
マイクロニードルの設置位置として、
ａ）マイクロニードルの微小針の先端部が，支持部材の先端面よりデバイス内に留まっており、
ｂ）上記微小針の先端と支持部材の先端面との距離が、「支持部材の先端の内寸（長辺と短辺の平均）」×１５％　以下の距離になるように設置される、
ことを特徴とする、マイクロニードルデバイス。
（２）
　支持部材の先端の内寸（長辺と短辺の平均）が５～７０ｍｍである、請求項１記載のマイクロニードルデバイス。
（３）
　支持部材の先端の内寸（長辺と短辺の平均）が５～５０ｍｍである、請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
（４）
　上記支持部材先端のくぼみ形状が円形、楕円形、多角形である、請求項１～３のいずれかに記載のマイクロニードルデバイス。
（５）
　多角形が四角形である、請求項４記載のマイクロニードルデバイス。
（６）
　円形が直径５ｍｍ～３２ｍｍの円である、請求項４記載のマイクロニードルデバイス。

　本発明のデバイスを皮膚に圧着することにより、材料強度充分でない生体分解性樹脂であっても、マイクロニードルの微小針の折損をあまり起こすことなく、皮膚を穿刺することができる。更に、本発明のデバイスは小型のチップ状であるため、凹部を被覆したデバイスは携帯が容易であり、通常の人であっても、被覆をはずして簡便に薬剤を経皮的に投与可能となっている。

本発明デバイスの断面図である。図１のデバイスのカバーフィルムを剥離し、皮膚表面に設置した時の断面図である。図１のデバイスを指で押圧すると、デバイスの凹部内に皮膚表面が盛り上がり、マイクロニードルの基板に塗布された粘着剤まで皮膚表面が到達し密着していることを示す断面図である。図１のデバイスへの圧力が解除され、デバイスが除去される時に、マイクロニードルがデバイスから剥離する状況を表した断面図である。パッキング上にマイクロニードルを設置し、パッキングの貼付と共にマイクロニードルを皮膚表面に穿刺し留置する機能を持った本発明デバイスの断面図である。図５のデバイスのカバーフィルムを剥離し、皮膚表面に設置した時の断面図である。図５のデバイスを指で押圧すると、デバイスの凹部内に皮膚表面が盛り上がり、パッキングに塗布された粘着剤まで皮膚表面が到達し密着していることを示す断面図である。図５のデバイスへの圧力が解除され、デバイスが除去される時に、マイクロニードルがデバイスから剥離する状況を表した断面図である。本発明デバイスの製造方法の一例を表した図である。マイクロニードルを設置する前の本発明デバイスを表した図（拡大写真）である。マイクロニードルを設置した後の本発明デバイスを表した図（拡大写真）である。本発明のマイクロニードルの微小針部分を示した図（拡大写真）である。本発明デバイスによるラット皮膚の穿刺評価試験の概要を表した図である。ラット皮膚の穿刺評価試験後のマイクロニードルの微小針部分を示した図（拡大写真）である。デバイスの凹部の形状と皮膚表面の盛り上がり距離の相関関係を示した図である。デバイスの凹部の形状と皮膚表面の盛り上がり距離の相関関係を示した図である。ラットの皮膚穿刺試験の結果（ゲンチアナバイオレット溶液で染色後の皮膚の様子）を示したラットの皮膚表面の図（拡大写真）である。ラットの皮膚穿刺試験を行なう前のラットの皮膚表面の図（拡大写真）である。マイクロニードルの微小針が、針の途中まで皮膚に穿刺され、パッキング部材で皮膚に貼付している状況を表す図である。

　　以下、本発明を、添付図面に示された好ましい態様を参照して更に詳細に説明する。なお、図面において、同一または相当する要素には同様の参照番号を付した。

　本発明のマイクロニードルデバイスは、例えば、図１に示されるものである。図１のデバイスは、マイクロニードル（３）を固定部材（２）に固定した平板状のチップ状器具である。マイクロニードルは弱い粘着剤で固定部材（２）に固定されており、カバーフィルムが支持部材（１）に固定されている。なお、マイクロニードル（３）は、その微小針の軸線方向が固定部材（２）の垂直方向に固定されている。カバーフィルムは、マイクロニードルが損傷するのを防ぐために保護シートとして使用されている。本発明のチップ状器具を使用するためには、ます、このカバーシートを剥離させ、このチップ状器具を皮膚表面に設置する。
　図２で示されるように、支持部材（１）に残ったカバーフィルム用の粘着剤が皮膚表面に密着してチップ状器具を固定する。
　図３で示されるように、指で固定部材（２）を押さえることによって、穴の開いた支持部材（１）が皮膚表面に押し込まれ、その反動で、支持部材（１）と固定部材(２)で形成される空間（凹部）内に皮膚表面が盛り上がって来る。なお、図中の矢印は力が掛かる方向を表わしている。盛り上がってきた皮膚表面は、デバイスの凹部の中央部分に設置されたマイクロニードル（３）に穿刺されるようになる。この際、皮膚表面は固定部材（２）とほぼ直交するように盛り上がってくるため、マイクロニードルの微小針が皮膚表面に垂直に当たり、その結果、マイクロニードルが皮膚に穿刺しやすく、針の先端部が折損し難くなっている。そのため、図１７に示されるように、綺麗な穿刺痕が与えられる。なお図３で示されるように、マイクロニードルの基板表面に粘着剤が塗布されており、マイクロニードルの基板表面まで皮膚表面が盛り上がった場合には、指の力が除去されて、支持部材（１）と固定部材（２）からなるデバイスが皮膚表面から除去されると、図4に示すように、固定部材（２）とマイクロニードルが外れて、皮膚表面上にマイクロニードルが留置されることになる。その際、マイクロニードルと固定部材（２）を接着している粘着剤は、マイクロニードル基板表面に塗布されている粘着剤よりも剥離しやすくなっている。そのため、マイクロニードルと固定部材（２）の間が剥離することになる。

　更に、図5に示されるように、本発明のチップ状器具(デバイス)は、３枚の平板ジートで構成されている。即ち、支持部材（１）と固定部材（２）の間に平板シート（９）が設置されている。平板シート（９）には、マイクロニードル（３）の設置される部分に穴が開いており、マイクロニードルをカバーするパッキング（６）が直接固定部材（２）に弱い接着剤（７）で接着されている。そして、パッキング（６）の反対面に強い粘着剤（８）が塗布され、その上にマイクロニードル（３）が設置されている。また、パッキング（６）は平板シート（９）に弱い粘着剤（７）で固定されている。更に、図1の場合と同様に支持部材（１）の面に粘着剤（５）が塗布されていてもよい。この粘着剤（５）はカバーフィルム（４）を固定するために使用される。
　本発明のデバイスを使用するには、まず、カバーフィルム（４）を除去し、図６で示されるように、支持部材（１）の粘着剤が塗布された面を皮膚表面に接着させる。この時、粘着剤（５）は、皮膚表面にデバイスを固定する役割も果たしている。
　図７で示されるように、皮膚表面に設置した本発明のデバイスを指で皮膚に押し付けると、固定部材（２）、平板シート（９）と支持部材（１）で構成される空間内に、皮膚表面が盛り上がってくる。その結果、盛り上がった皮膚表面がマイクロニードルにほぼ直交するように接触し、マイクロニードルの微小針で穿刺されることになる。図7のように、皮膚表面がマイクロニードルとパッキング（６）に接触すると、パッキング（６）に塗布された強い粘着剤（８）が皮膚表面に接着する。

　パッキング（６）が充分皮膚表面に接着したことを確認した後、指の力を抜き、本発明のデバイスを引き上げると、図８で示されるように、支持部材（１）と平板シート（９）とパッキング（６）の間にある弱い接着剤（７）が脱離して、皮膚表面にマイクロニードルを被覆したパッキング（６）が接着固定されたまま留置されることになる。
　このようにして、本発明のデバイスを指で皮膚表面に押し付けるだけで、容易にマイクロニードルを皮膚表面に留置することができる。
　なお、図７では、微小針の基板に皮膚表面が到達するまでマイクロニードルが深く皮膚表面に押し付けられているが、マイクロニードルの穿刺の深さは、必要に応じて選択することができる。例えば、微小針の先端部分に塗布された薬剤の部分がほぼ皮膚内に挿入されることで充分であるので、必ずしも皮膚表面と微小針の基板部分が接触する必要はない。例えば、図１９に示されるように、微小針の挿入が、必要に応じて途中まで行なわれ、皮膚表面に貼付することもできる。

　なお、本発明のデバイスは、通常の方法で作成可能であるが、例えば、図９に示すように、凹部形成用の穴の開いた支持部材（１）と底部を構成する固定部材（２）を熔融して接着、あるいは接着剤で接着することで作製することもできる。マイクロニードルは、底部の中央に接着剤または両面テープ等で設置するか、あるいは適当な基盤の上に接着剤または両面テープ等で設置する。
　底部を構成する固定部材（２）は、指による押圧を皮膚に伝え、底部に設置したマイクロニードルの微小針の軸方向が、底部のたわみに連動して方向がぶれないようにするため、硬質の部材を使用することが望ましい。硬質の部材としては、種々の材質のものが使用可能である。例えば一定以上の厚みの合成樹脂、金属、木質等を挙げることができる。合成樹脂としては、例えばポリエチレン，ポリプロピレン，ポリ塩化ビニル，アクリル，ポリエチレンテレフタレート，ポリスチレン，アクリロニトル・ブタジエン・スチレン共重合体，ポリカーボネート，ポリアミド，フッ素樹脂，ポリブチレンテレフタレート等の硬質樹脂を使用することが挙げられる。
　凹部の空間形成用の穴の開いた支持部材（１）は、材質の点で特に限定されず、樹脂、金属、木質等、いずれも使用できるが、穴を開設することから、加工性の点で、ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリ塩化ビニル，アクリル，ポリエチレンテレフタレート，ポリスチレン，アクリロニトル・ブタジエン・スチレン共重合体，ポリカーボネート，ポリアミド，フッ素樹脂，ポリブチレンテレフタレート等の樹脂が好適である。
　なお、デバイス内への皮膚表面の盛り上がりを助長するため、デバイス内の空気が逃げることができるように、底部を構成する固定部材（２）や穴の開いた支持部材（１）に貫通孔が設置されていてもよい。

　本発明のマイクロニードルデバイスのサイズは、使用するマイクロニードルの基板（微少針の土台）のサイズ（直径又は長辺）に影響される。例えば、図1で示されるように、パッキングがなく、マイクロニードル（３）が固定部材（２）に接着されている場合には、マイクロニードルの基板のサイズ以上あれば良い。例えば、マイクロニードルが約1ｃｍ×１ｃｍであれば、少なくとも１ｃｍ以上の内径を持つ必要があり、外径は内径より４～６ｍｍ前後大きければ充分であるので、本発明のデバイスは、少なくとも１４ｍｍ～８０ｍｍが望ましい。より好ましくは、１４～４０ｍｍを挙げることができる。
　また、図５に示されるように、パッキング（６）が存在する場合には、デバイスの内径は、マイクロニードル（３）がパッキング（６）で皮膚表面に接着し留置できるだけの範囲が必要である。従って、マイクロニードルの基盤のサイズ（直径又は長辺）を１とすると、デバイスの内径は約２．５以上が必要である。デバイスの内径が決まれば、外径は内径より４～６ｍｍ前後大きければ充分である。従って、例えばマイクロニードルの基板が約１ｃｍ×１ｃｍであれば、デバイスの内径は約２．５ｃｍ以上が必要である。それ故、本発明のデバイスは、２９～８０ｍｍが望ましい。より好ましくは、２９～４０ｍｍを挙げることができる。
　また、本発明デバイスは、図１や図５で示されるように、マイクロニードルの保護がカバーフィルム（４）で行なえることが、一つの特徴である。このカバーフィルムが存在することにより、マイクロニードルの微小針は、外部との不用意な接触から保護されており、本発明デバイスの携帯が容易となっている。そして、このカバーフィルムを剥離することにより、簡便に皮膚表面に本発明デバイスを設置し、マイクロニードルで皮膚を穿刺することができる。

　本発明デバイスが皮膚に圧接され、皮膚が盛り上がってマイクロニードルの位置まで到達するには、本発明のくぼみの形状とくぼみの深さが影響する。本発明のくぼみとは、図１や図６で示されるように、支持部材（１）と固定部材（２）等で構成される、凹部の空間のことを言う。くぼみの深さは設置されるマイクロニードルが次のような状態になるように設計される。即ち、ａ）マイクロニードルの微小針の先端部が，支持部材の先端面よりデバイス内に留まっており、
ｂ）上記微小針の先端と支持部材の先端面との距離が、「支持部材の先端の内寸（長辺と短辺の平均）」×１５％　以下，好ましくは１２％以下，より好ましくは８％以下の距離になるように、設計する。
　従って、凹状のくぼみの深さは、皮膚表面が盛り上がって薬液が塗布されているマイクロニードルの先端部が皮膚に挿入される範囲の深さであれば充分である。更に、図３や図７に示されるように、皮膚表面がマイクロニードルの基盤（土台）まで到達してもよい。即ち、本発明のマイクロニードルの設置位置は、後述の試験例２の結果（皮膚の盛り上がり距離）を参考にすると、次の距離が好ましいことが分かった。
ａ）マイクロニードルの微小針の先端部が，支持部材の先端面よりデバイス内に留まっており、
ｂ）上記微小針の先端と支持部材の先端面との距離が、「支持部材の先端の内寸（長辺と短辺の平均）」×１５％　以下，好ましくは１２％以下，より好ましくは８％以下の距離になるように設置できること。　

　一方、実用的なデバイスのサイズの点で、支持部材先端の内寸（長辺と短辺の平均）は、５～７０ｍｍが好ましく、より好ましくは、５～５０ｍｍを挙げることができる。より好ましいものとして、５～４０ｍｍのものを挙げることができる。
　上記のように実用的な内寸の範囲から想定される外寸の範囲は、少なくとも更に４～５ｍｍが加算されたものとなる。従って、本発明のデバイスの外寸のサイズは、１０～８０ｍｍであり、好ましくは１０～６０ｍｍを挙げることができる。より好ましくは、１０～５０ｍｍのものを挙げることができる。
　本発明の支持部材先端のくぼみ形状は、特に限定されるものではないが、円形、楕円形、正方形や長方形等の四角形、五角形、六角形等の多角形が挙げられる。

　本発明のマイクロニードルの先端位置は、実用的な内径の範囲から、皮膚と接触するデバイスの表面より０～１０ｍｍの範囲が好ましい。より好ましくは、０．４～８ｍｍを挙げることができ、更に好ましくは０．４～６ｍｍを挙げることができる。

　本発明に適用可能なマイクロニードル（３）は、種々の材質、用途の公知のマイクロニードルを使用できる。例えば、シリコンやセラミックス等のシリコン製、例えば、ステンレス鋼、タングステン鋼、ニッケル合金、モリブデン、クロム、コバルト、チタン及びその合金等の金属製のマイクロニードル；例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体等の脂肪族ポリエステル樹脂に代表される生体内分解性樹脂製のマイクロニードル；例えば、マルトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール等の多糖類製のマイクロニードル等が挙げられる。なかでも、生体内分解性材料である脂肪族ポリエステル樹脂製のマイクロニードルや多糖類製のマイクロニードルは、比較的低強度で、衝撃に弱く、折れ易い傾向にあるが、本発明の方法及び補助具を使用することで、マイクロニードルの針先の折損を起こすことなく、または、軽減して、皮膚表面にマイクロニードルを確実に穿刺することができる。また、本発明方法では、皮膚表面にマイクロニードル（３）を穿刺後、マイクロニードル（３）を皮膚に留置させることも簡単に行うことができるので、生体内分解性材料のマイクロニードル（３）による薬剤の吸収性向上や薬剤の徐放性などを効果的に利用できる。

　本発明に使用されるマイクロニードルの基盤（土台）の厚さは、製造方法によって変動はあるが、約０．５～２ｍｍの前後のものである。従って、使用するくぼみ（凹部）の形状とサイズ（短辺と長辺の平均）を考慮して、マイクロニードルの設置位置を上記のように適切に調整することが可能である。

　以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例に何等限定されるものではない。

（実施例１）円形の凹部を持つマイクロニードルデバイスの製造
　図９に示す方法で円形の穴（直径２．５ｍｍ）が開けられた厚さ２．３ｍｍの支持部材１（材質ポリプロピレン、３ｃｍ×３ｃｍ）を作製し、厚さ１ｍｍの固定部材２（材質ポリプロピレン、３ｃｍ×３ｃｍ）を熔融して接着する。これにより、図１０で示される凹部を持ったチップを作製した。
　次いで、ＷＯ２００８/０９３６７９に記載のＰＬＡ製のマイクロニードル（１ｃｍ×１ｃｍ）を底部の中央に接着剤（ニチバン両面テープ）で固定し、図１１で示されるデバイスを得た。ＰＬＡ製のマイクロニードルとして基盤の厚みが１ｍｍであり、微小針の長さが約５００μｍである図１２で示されるサンプルを使用した。

（実施例２）各種の凹部を持つマイクロニードルデバイスの製造
　実施例１に準じて、以下の表１に示すように円形の穴のサイズを変化させたデバイスを作製した。更に、表１に示すように穴の形状を円形から正方形、長方形に変えたデバイスを作製した。なお、底部を構成する固定部材のサイズは、穴の形状に合わせて変化し、直径、長辺、短辺の長さよりも約５ｍｍ長くなるように設定した。また、穴が開いている支持部材の厚さは、１．８ｍｍのものを使用した。

　次いで、得られたデバイスの中央部分に、両面テープにて実施例１に記載のマイクロニードルを設置して、図１１に示すようなマイクロニードルデバイスを得た。

（試験例１）マイクロニードルデバイスによる皮膚の穿刺評価
　実施例１で作製されたマイクロニードルデバイスを用いて、図１３のヒト皮膚モデルを採用して、皮膚への穿刺実験を行った。まず、メラミン樹脂平板上に、ラット皮膚を置き、その上に実施例１で作製されたマイクロニードルデバイスを設置した。該デバイスを指で押し、デバイスが皮膚に穿刺されるのを確認後、押圧を中止した。デバイスとマイクロニードルを除去した後、ゲンチアナバイオレット溶液で染色し、ラットの皮膚表面を観察した。皮膚が穿刺された部分は、青く染まるので、穿刺された個所が読み取れることになる。
　その結果を図１７に示した。これで示されるラットの皮膚には、微小針で穿刺された箇所が規則正しい黒色のスポットとして表されている。なお、穿刺される前のラットの皮膚（図１８）と比較すると、上記のことがより明確になる。
　また、穿刺後のマイクロニードルの外見を検討し、微小針の折損等の変化を評価した。まず、図１２で示されるラットの皮膚穿刺前のマイクロニードルの微小針の拡大写真と、図１４で示されるラットの皮膚穿刺後のマイクロニードルの微小針の拡大写真を比較した。しかし、微小針の形状に大きな変化はなく、マイクロニードルは、適切に皮膚を穿刺し、折損や横曲がり等のないことが分かった。
　以上の結果から、本発明のマイクロニードルデバイスは、所期の目的を達成できるものであることが明らかとなった。

（試験例２）マイクロニードルデバイス圧着時の皮膚の盛り上がり距離の評価
　実施例２で作製されたマイクロニードルが設置される前のデバイスを用いて皮膚に圧着した際に、皮膚の盛り上がりがどの程度生じるのかを測定、評価した。尚，支持部材（１）の厚さは，皮膚の盛り上がり距離に合わせて調整した。
　評価方法として、試験例１と同様に、メラミン樹脂製の平板の上にラット皮膚を設置し、実施例２のデバイスをラット皮膚上に置く。指で力を掛け、ラットの皮膚がどれだけ盛り上がるかを評価する。その結果を、以下の表２に併せて記載する。

　上記の表２の結果を用いて、穴の直径、あるいは短辺や長辺との関係をグラフにすると、図１５や図１６に見られるような正の相関関係が得られることが分かった。即ち、穴の口径が大きいほど、皮膚の盛り上がりの距離は大きく、その程度は、直径あるいは短辺と長辺の平均値によく相関することが示された。
　この結果から、穴の開いた平板シートの適切な厚みが計算できることになった。即ち、マイクロニードルの基盤の厚みとその上に設置されている微小針の高さを考慮すれば、皮膚を穿刺するために、適切な平板シートの厚みが計算できることになった。即ち、実施例１のように、穴の開いている平板シートの厚みが２．３ｍｍの場合では、円形の穴の場合には、少なくとも１５ｍｍの直径がないと、微小針が皮膚を穿刺するほど、皮膚が盛り上がってこないことが明らかとなった。

　本発明のデバイスは、携帯が容易で、穿刺し易いマイクロニードルデバイスであることから、通常の人が容易に処置できるものとなっている。従って、インシュリン等の自己注射や、パンデミック時のワクチン注射等に汎用できるデバイスとなっている。しかも、マイクロニードルの微小針の折損も少なく、的確に薬剤を穿刺と共に注入可能なデバイスとなっている。その結果、携帯が容易で、簡便に皮膚への薬物投与が可能なマイクロニードルパッチ剤の作製が可能となった。

　１　　くぼみ（凹部）形成用の支持部材
　２　　底部形成用の固定部材
　３　　マイクロニードル
　４　　カバーフィルム
　５　　カバーフィルムと皮膚兼用の粘着剤
　６　　パッキング
　７　　弱い粘着剤
　８　　強い粘着剤
　９　　パッキング収納用の空間を確保する平板シート

Claims

　マイクロニードルを固定する固定部材と該平板の周囲または付近の支持部材とを含んだくぼみ形状のマイクロニードルデバイスであって、
その中央部分にマイクロニードルが設置されており、
マイクロニードルの設置位置として、
ａ）マイクロニードルの微小針の先端部が，支持部材の先端面よりデバイス内に留まっており、
ｂ）上記微小針の先端と支持部材の先端面との距離が、「支持部材の先端の内寸（長辺と短辺の平均）」×１５％　以下の距離になるように設置される、
ことを特徴とする、マイクロニードルデバイス。
　支持部材の先端の内寸（長辺と短辺の平均）が５～７０ｍｍである、請求項１記載のマイクロニードルデバイス。
　支持部材の先端の内寸（長辺と短辺の平均）が５～５０ｍｍである、請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
　上記支持部材先端のくぼみ形状が円形、楕円形、多角形である、請求項１～３のいずれかに記載のマイクロニードルデバイス。
　多角形が四角形である、請求項４記載のマイクロニードルデバイス。
　円形が直径５ｍｍ～３２ｍｍの円である、請求項４記載のマイクロニードルデバイス。