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CN118750436A - 一种促透微针及其制备方法 - Google Patents

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CN118750436A
CN118750436A CN202410762545.XA CN202410762545A CN118750436A CN 118750436 A CN118750436 A CN 118750436A CN 202410762545 A CN202410762545 A CN 202410762545A CN 118750436 A CN118750436 A CN 118750436A
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CN
China
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microneedle
pvp
needle
hyaluronidase
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Application number
CN202410762545.XA
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徐燕宁
陈春晓
陈淑慧
陈靖
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Taipingyang Kangtai Scientific Apparatus Jinan Co ltd
Original Assignee
Taipingyang Kangtai Scientific Apparatus Jinan Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，公开了一种促透微针，包括基座和连接于所述基座的针体；所述针体为分层结构，包括针尖段、位于所述针尖段与所述基座之间的中间段，所述针尖段分布有玻璃酸酶，所述中间段分布有药物活性成分；或所述针体为夹层结构，包括外层、由所述外层围成的空心内腔，所述外层分布有玻璃酸酶，所述空心内腔装载有药物活性成分。本发明的促透微针帮助药物等成分在经皮递送的过程中突破ECM屏障的阻碍，增强其皮肤递送效果，从而提高药物的生物利用率。

Description

一种促透微针及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种促透微针及其制备方法。
背景技术
经皮给药系统是指药物透过皮肤进入体内从而发挥治疗效果的一种给药途径，相关药物制剂应用于人体皮肤，实现局部或全身给药，与口服或注射给药相比，经皮给药具有疼痛小、剂量小等优点。皮肤是药物经皮传递的主要障碍，从上到下由角质层、表皮层、真皮层和皮下组织四部分组成，角质层是厚度为15-20μm的亲脂性结构，是皮肤组织中的第一道防线，其不仅是防御外来细菌入侵工作中的重要核心组成，同时也为人体皮肤吸收营养及水分提供重要基础，角质层在发挥防御异物进侵功能的同时，也为大分子药物及亲水性药物的透皮吸收带来阻碍；富含大量水分的活性表皮位于角质层下方，厚度为130-180μm；真皮层位于表皮下方，厚度约为2500±500μm，真皮层的结构较角质层、表皮层稍显复杂，真皮层中存在大量毛细血管、神经纤维，药物就是在真皮层中被吸收进入体循环，从而发挥药效；皮下组织位于真皮层下方，也是皮肤结构中的最内层，只有一些小分子和中等亲脂分子能穿透角质层屏障，而许多不溶性药物难以通过皮肤。因此，为了使更多药物可以被应用在透皮给药领域，克服皮肤角质层的屏障特性，促进药物透皮吸收的技术被广泛研究，包括聚乙二醇、多糖、丙二醇、酒精等渗透促进剂，纳米晶体、脂质体、微乳制剂等制药技术和电穿孔、离子电泳、微针等物理技术。
微针是一种针状的医疗器械，它是由许多又细又短的小针尖通过基质排列在贴片上组成的，微针在皮肤局部给药时，能有效的刺透皮肤角质层且不会触及到神经，不仅避免了药物经由胃肠道引起的不良反应，也不会产生疼痛感、增加了药物的生物利用率、提高了病人的依从性，此外微针操作简便易行，病人可不需要专业操作培训即可自行使用。透明质酸是皮肤细胞外基质(ECM)中的关键成分，在真皮层中分布最多，它与水形成凝胶状物质，对大量液体流动产生阻力，并限制皮下药物的输送、分散和吸收。通常，微针上的小针尖只刺入真皮乳头层，不会损伤真皮层的神经和毛细血管，同时目前基于微针的研究主要关注克服角质层屏障增强药物传递的优势，而忽视了ECM屏障对药物皮肤渗透的阻碍，药物等成分在经皮递送的过程中会受到ECM屏障的阻碍而降低其输送分散和吸收，从而降低药物的生物利用率，难以最大程度地发挥最大药效成果。
因此，如何提供一种药物生物利用率高的促透微针及其制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种促透微针，以解决现有促透微针在经皮递送的过程中会受到ECM屏障的阻碍而降低其输送分散和吸收，从而降低药物的生物利用率，难以最大程度地发挥最大药效成果的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一目的，在于提供了一种促透微针，包括基座和连接于所述基座的针体；
所述针体为分层结构，包括针尖段、位于所述针尖段与所述基座之间的中间段，所述针尖段分布有玻璃酸酶，所述中间段分布有药物活性成分；
或所述针体为夹层结构，包括外层、由所述外层围成的空心内腔，所述外层分布有玻璃酸酶，所述空心内腔装载有药物活性成分。
优选的，所述药物活性成分包括多肽类药物、蛋白类药物、抗体、疫苗、益生菌、核酸类药物中的一种或多种的混合。
优选的，所述玻璃酸酶的浓度为1-20％。
优选的，所述基座、所述针体均为可生物降解材料。
优选的，所述可生物降解材料包括胶原蛋白、明胶、丝素蛋白、低分子透明质酸、麦芽糖、葡聚糖、蔗糖、果糖、壳聚糖、琼脂糖、硫酸软骨素钠、硫酸软骨素、环糊精、海藻酸钠、山梨糖醇、甘露醇、聚氨酯、支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、醋酸纤维素、脂肪聚酯类聚合物、聚碳酸酯类聚合物、聚酸酐或聚α-氨基酸类聚合物或嵌段聚合物中的任意一种或多种的混合。
本发明的第二目的，在于提供了一种上述任一项所述的促透微针的制备方法，包括以下步骤：
(1)制作微针模具；
(2)玻璃酸酶溶解于PVP K30溶液，得到酶液，将所述酶液浇筑于微针模具内，抽真空、冻干固化以形成针尖段，得到装载有针尖段的微针模具；
(3)PVA溶液和PVP K30溶液混合形成基质溶液，原料药溶于所述基质溶液得到载药液，将所述载药液浇筑于装载有针尖段的微针模具内，抽真空、冻干固化以形成中间段，得到装载有针尖段和中间段的微针模具；
(4)在装载有针尖段和中间段的微针模具内浇筑PVP溶液和PVA溶液的混合溶液，抽真空、冻干固化以形成基座，得到促透微针。
优选的，所述PVP K30溶液的质量浓度为30％，所述PVA溶液的质量浓度为0.5％。
优选的，步骤(3)中所述PVA溶液和所述PVP K30溶液的体积比为3:1。
优选的，步骤(4)中所述PVA溶液和所述PVP K30溶液的体积比为1:1。
优选的，所述制作微针模具的步骤如下：将PDMS和固化剂的混合液倒在金属模具上，经固化加热后脱膜，得到模板坯膜，封装待用；按照微针模具的厚度和所需的微针的参数调节激光雕刻机雕刻参数，进行刻蚀打孔，得到PDMS微针模具。
本发明的第三目的，在于提供了一种上述任一项所述的促透微针的制备方法，包括以下步骤：
(1)由空心金属微针阵列作为主模具制备阴模具；
(2)玻璃酸酶溶解于PVP K30溶液，得到酶液，将所述酶液涂敷在阴模具中，经真空脱泡、冻干固化，形成具有空心内腔的针体；
(3)PVA溶液和PVP K30溶液混合形成基质溶液，原料药溶于所述基质溶液得到载药液；
(4)将具有空心内腔的针体进入所述载药液中，通过毛细作用把所述载药液吸入空心内腔中，冻干固化，得到促透微针。
优选的，所述PVP K30溶液的质量浓度为30％，所述PVA溶液的质量浓度为0.5％。
优选的，步骤(3)中所述PVA溶液和所述PVP K30溶液的体积比为3:1。
本发明提供了一种促透微针及其制备方法，与现有技术相比，其有益效果在于：
本发明的促透微针帮助药物等成分在经皮递送的过程中突破ECM屏障的阻碍，增强其皮肤递送效果，从而提高药物的生物利用率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为分层式微针体外透皮实验中试验组和对照组样品单位面积累积渗透量示意图；
图2为夹层式微针体外透皮实验中试验组和对照组样品单位面积累积渗透量示意图；
图3为分层式微针体内药物的代谢动力学曲线；
图4为夹层式微针体内药物的代谢动力学曲线。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明的一方面，本发明提出了一种促透微针，包括基座和连接于所述基座的针体。
在本发明的一些实施例中，所述针体为分层结构，包括针尖段、位于所述针尖段与所述基座之间的中间段，所述针尖段分布有玻璃酸酶，所述中间段分布有药物活性成分。
在本发明的一些实施例中，所述针体为夹层结构，包括外层、由所述外层围成的空心内腔，所述外层分布有玻璃酸酶，所述空心内腔装载有药物活性成分。
可选地，所述药物活性成分包括多肽类药物、蛋白类药物、抗体、疫苗、益生菌、核酸类药物中的一种或多种的混合。
可选地，所述玻璃酸酶的浓度为1-20％，根据酶活进行上下浮动。
可选地，所述可溶微针的针体长度为100-1000微米，针体的形状为三角锥形或者圆锥形。
可选地，所述基座、所述针体均为可生物降解材料。
进一步地，所述可生物降解材料包括胶原蛋白、明胶、丝素蛋白、低分子透明质酸、麦芽糖、葡聚糖、蔗糖、果糖、壳聚糖、琼脂糖、硫酸软骨素钠、硫酸软骨素、环糊精、海藻酸钠、山梨糖醇、甘露醇、聚氨酯、支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、醋酸纤维素、脂肪聚酯类聚合物、聚碳酸酯类聚合物、聚酸酐或聚α-氨基酸类聚合物或嵌段聚合物中的任意一种或多种的混合。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种分层式促透微针的制备方法，包括以下步骤：
步骤S100.制作微针模具。
在该步骤中，将PDMS和固化剂按照质量比10:1混合，搅拌均匀后抽真空处理去除内部气泡，将混合液倒在金属模具上，固化加热2小时，加热温度为85℃，脱膜后得到模板坯膜，封装待用，然后按照PDMS微针模具的厚度和所需的微针的参数调节激光雕刻机雕刻参数，进行刻蚀打孔，得到PDMS微针模具。
步骤S200.以PVP K30(30％，w/v)溶液作为溶剂溶解玻璃酸酶形成酶液，溶解完全后过滤脱气泡。
步骤S300.将所述酶液浇筑于微针模具内，加入量为10μl，抽真空、冻干固化以形成针尖段，得到装载有针尖段的微针模具。
步骤S400.分别配制PVA(0.5％，w/v)溶液和PVP K30(30％，w/v)溶液，二者以3:1体积比混合形成基质溶液，称取适量的氨甲环酸原料药，加入到基质溶液中，搅拌均匀后得到载药液，过滤脱气泡。
步骤S500.取载药液，浇筑于步骤S300得到的装载有针尖段的微针模具上，浇筑量为20μl，抽真空，冻干固化以形成中间段，得到装载有针尖段和中间段的微针模具。
步骤S600.在装载有针尖段和中间段的微针模具内浇筑PVP溶液和PVA溶液以1:1形成的混合溶液，抽真空、冻干固化以形成基座，得到促透微针。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种夹层式促透微针的制备方法，包括以下步骤：
步骤S100.由空心金属微针阵列作为主模具制备PDMS材质的阴模具。
步骤S200.玻璃酸酶溶解于PVP K30(30％，w/v)溶液，得到酶液，溶解完全后过滤脱气泡；将所述酶液涂敷在阴模具中，经真空脱泡、冻干固化，形成具有空心内腔的针体；
步骤S300.分别配制PVA(0.5％，w/v)溶液和PVP K30(30％，w/v)溶液，二者以3:1体积比混合形成基质溶液，称取适量的氨甲环酸原料药，加入到基质溶液中，搅拌均匀后得到载药液，过滤脱气泡。
步骤S400.将具有空心内腔的针体进入所述载药液中，通过毛细作用把所述载药液吸入空心内腔中，冻干固化，得到促透微针。
本发明中，玻璃酸酶可以通过切断糖苷键来降低透明质酸的活性。当玻璃酸酶在真皮层与透明质酸相遇时，透明质酸在玻璃酸酶的解聚作用下被解聚，然后真皮组织松动，破坏ECM屏障，使药物扩散面积增大，渗透距离加深。
下面通过具体的实施例对本发明进行说明，本领域技术人员能够理解的是，下面的具体的实施例仅仅是为了说明的目的，而不以任何方式限制本发明的范围。另外，在下面的实施例中，除非特别说明，所使用的试剂和设备均是市售可得的。如果在后面的实施例中，未对具体的处理条件和处理方法进行明确描述，则可以采用本领域中公知的条件和方法进行处理。
一、分层式微针的体外透皮试验
分别制备含10％玻璃酸酶和不含玻璃酸酶的两种分层式微针进行体外透皮试验，氨甲环酸载药量均为500μg，含10％玻璃酸酶的微针作为试验组微针，不含玻璃酸酶的微针为对照组，试验组与对照组保持一致，平行3份，以对比不同微针类型给药之间的差异。
采用垂直扩散面积为3.14cm2的Franz扩散池实验，取略大于扩散面积的猪皮，生理盐水浸泡1小时，放进接收室与供给室中间，角质层面朝供给室，真皮层面与接收液相连，微针给药时长6h，接收液为pH 7.4的PBS磷酸盐缓冲液，扩散池水浴温度为(32±1)℃，300r/min搅拌。试验过程中分别于0.5、1、2、3、4、5、6h取样4mL，并及时补充等量接收液，将收集到的样品在12000rpm下离心10min，经0.22μm微孔滤膜过滤后进行液相色谱(HPLC)分析。
如图1所示，试验组样品6h单位面积累积渗透量为156.87μg/cm2，对照组样品6h单位面积累积渗透量为59.02μg/cm2，试验组样品6h单位面积累积渗透量大约是对照组样品的2.65倍，表明与普通微针相比，带有玻璃酸酶的分层式微针具有更强的促透效果。
二、夹层式微针的体外透皮试验
分别制备含10％玻璃酸酶和不含玻璃酸酶的两种夹层式微针进行体外透皮试验，氨甲环酸载药量均为500μg，含10％玻璃酸酶的微针作为试验组微针，不含玻璃酸酶的微针为对照组，试验组与对照组保持一致，平行3份，以对比不同微针类型给药之间的差异。
采用垂直扩散面积为3.14cm2的Franz扩散池实验，取略大于扩散面积的猪皮，生理盐水浸泡1小时，放进接收室与供给室中间，角质层面朝供给室，真皮层面与接收液相连，微针给药时长6h，接收液为pH 7.4的PBS磷酸盐缓冲液，扩散池水浴温度为(32±1)℃，300r/min搅拌。试验过程中分别于0.5、1、2、3、4、5、6h取样4mL，并及时补充等量接收液，将收集到的样品在12000rpm下离心10min，经0.22μm微孔滤膜过滤后进行液相色谱(HPLC)分析。
如图2所示，试验组样品6h单位面积累积渗透量为136.32μg/cm2，对照组样品6h单位面积累积渗透量为52.07μg/cm2，试验组样品6h单位面积累积渗透量大约是对照组样品的2.62倍，表明与普通微针相比，带有玻璃酸酶的夹层式微针具有更强的促透效果。
三、分层式微针体内药物代谢动力学实验
制备分层式促透微针和不含玻璃酸酶的普通分层式微针，每片微针的氨甲环酸载药量为2.22mg。
将购买来的大鼠安置在SPF级动物房内正常饲养1周，让大鼠充分适应新环境，将大鼠随机分为A、B两组，其中A组为对照组，B组为试验组，每组3只，使用电动剃毛刀粗略剔除大鼠背部及腹部的毛发，再涂抹上脱毛膏静置5min，5min后使用刮板刮净大鼠背部及腹部皮肤残余的毛发，随后用脱脂棉花蘸取温水擦拭掉残余脱毛膏，直到大鼠裸露处的皮肤洁净嫩滑，放回鼠笼中正常饲养24h使大鼠裸露处的皮肤状态稳定后再进行实验。6只大鼠分别在脱毛处各贴上4片上述微针，使用30N进针器按压贴片使其完全刺入大鼠皮肤中，用医用橡皮膏对微针进行固定，防止大鼠撕咬微针贴片。开始记录给药时间，在第8h将微针移除，在给药前及给药后预定的时间点(0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、10h、13h、16h、24h、30h)对大鼠进行尾静脉采血，将收集的大鼠血液置于预先经过抗凝处理的肝素管中，4℃、5000rpm下离心15min，收集上清血样，并检测上清中的氨甲环酸含量，计算药物浓度如表1所示，绘制药物的代谢动力学曲线如图3所示。
表1
结果表明，在进入体内药物量相同的情况下，两种给药方式测得的氨甲环酸最大血药浓度相差约3.9倍，分层式促透微针组给药的药时曲线下面积AUC0→30为166.8μg·h/mL，是普通微针给药组的约3.9倍，说明分层式促透微针给药法的生物利用度更高。
四、夹层式微针体内药物代谢动力学实验
制备夹层式促透微针和不含玻璃酸酶的普通夹层式微针，每片微针的氨甲环酸载药量为2.22mg。
将购买来的大鼠安置在SPF级动物房内正常饲养1周，让大鼠充分适应新环境。将大鼠随机分为M、N两组，其中M组为对照组，N组为试验组，每组3只，使用电动剃毛刀粗略剔除大鼠背部及腹部的毛发，再涂抹上脱毛膏静置5min，5min后使用刮板刮净大鼠背部及腹部皮肤残余的毛发，随后用脱脂棉花蘸取温水擦拭掉残余脱毛膏，直到大鼠裸露处的皮肤洁净嫩滑，放回鼠笼中正常饲养24h使大鼠裸露处的皮肤状态稳定后再进行实验。6只大鼠分别在脱毛处各贴上4片上述微针，使用30N进针器按压贴片使其完全刺入大鼠皮肤中，用医用橡皮膏对微针进行固定，防止大鼠撕咬微针贴片。开始记录给药时间，在第8h将微针移除，在给药前及给药后预定的时间点(0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、10h、13h、16h、24h、30h)对大鼠进行尾静脉采血，将收集的大鼠血液置于预先经过抗凝处理的肝素管中，4℃、5000rpm下离心15min，收集上清血样，并检测上清中的氨甲环酸含量，计算药物浓度如表2所示，绘制药物的代谢动力学曲线如表4所示。
表2
结果表明，在进入体内药物量相同的情况下，两种给药方式测得的氨甲环酸最大血药浓度相差约3.92倍，夹层式促透微针组给药的药时曲线下面积AUC0→30为140.4μg·h/mL，是普通微针给药组的约3.75倍，说明夹层式促透微针给药法的生物利用度更高。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“另一个实施例”、“又一个实施例”、“一些实施例”、“一些具体实施例”、“另一些具体实施例”等的描述意指结合该实施例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。另外，需要说明的是，本说明书中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种促透微针，其特征在于，包括基座和连接于所述基座的针体；
所述针体为分层结构，包括针尖段、位于所述针尖段与所述基座之间的中间段，所述针尖段分布有玻璃酸酶，所述中间段分布有药物活性成分；
或所述针体为夹层结构，包括外层、由所述外层围成的空心内腔，所述外层分布有玻璃酸酶，所述空心内腔装载有药物活性成分。
2.根据权利要求1所述的促透微针，其特征在于，所述药物活性成分包括多肽类药物、蛋白类药物、抗体、疫苗、益生菌、核酸类药物中的一种或多种的混合。
3.根据权利要求1所述的促透微针，其特征在于，所述玻璃酸酶的浓度为1-20％。
4.根据权利要求1所述的促透微针，其特征在于，所述基座、所述针体均为可生物降解材料。
5.一种权利要求1-4任一项所述的促透微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制作微针模具；
(2)玻璃酸酶溶解于PVP K30溶液，得到酶液，将所述酶液浇筑于微针模具内，抽真空、冻干固化以形成针尖段，得到装载有针尖段的微针模具；
(3)PVA溶液和PVP K30溶液混合形成基质溶液，原料药溶于所述基质溶液得到载药液，将所述载药液浇筑于装载有针尖段的微针模具内，抽真空、冻干固化以形成中间段，得到装载有针尖段和中间段的微针模具；
(4)在装载有针尖段和中间段的微针模具内浇筑PVP溶液和PVA溶液的混合溶液，抽真空、冻干固化以形成基座，得到促透微针。
6.根据权利要求5所述的促透微针的制备方法，其特征在于，所述PVP K30溶液的质量浓度为30％，所述PVA溶液的质量浓度为0.5％；
步骤(3)中所述PVA溶液和所述PVP K30溶液的体积比为3:1；
步骤(4)中所述PVA溶液和所述PVP K30溶液的体积比为1:1。
7.根据权利要求5所述的促透微针的制备方法，其特征在于，所述制作微针模具的步骤如下：将PDMS和固化剂的混合液倒在金属模具上，经固化加热后脱膜，得到模板坯膜，封装待用；
按照微针模具的厚度和所需的微针的参数调节激光雕刻机雕刻参数，进行刻蚀打孔，得到PDMS微针模具。
8.一种权利要求1-4任一项所述的促透微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)由空心金属微针阵列作为主模具制备阴模具；
(2)玻璃酸酶溶解于PVP K30溶液，得到酶液，将所述酶液涂敷在阴模具中，经真空脱泡、冻干固化，形成具有空心内腔的针体；
(3)PVA溶液和PVP K30溶液混合形成基质溶液，原料药溶于所述基质溶液得到载药液；
(4)将具有空心内腔的针体进入所述载药液中，通过毛细作用把所述载药液吸入空心内腔中，冻干固化，得到促透微针。
9.根据权利要求8所述的促透微针的制备方法，其特征在于，所述PVP K30溶液的质量浓度为30％，所述PVA溶液的质量浓度为0.5％；
步骤(3)中所述PVA溶液和所述PVP K30溶液的体积比为3:1。
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