DE102019105694A1

DE102019105694A1 - Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element

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Publication number: DE102019105694A1
Application number: DE102019105694.2A
Authority: DE
Inventors: Andreas Koch; James Paul RONNANDER
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2019-03-06
Filing date: 2019-03-06
Publication date: 2020-09-10
Also published as: US12208228B2; JP2022549977A; WO2020178416A1; BR112021016072A2; EP3934732A1; CN113543835A; US20220143375A1; CA3132406A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element und dessen Verwendung zur intradermalen Applikation von Wirkstoffen, insbesondere von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen (API) als auch Arzneimittel, wobei dieser Mikronadelarray zur Hautpenetration an Mensch oder Tier geeignet ist und die Mikronadeln aus einer wasserlöslichen Formulierung bestehen, die mindestens einen Wirkstoff enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft ein Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element und dessen Verwendung zur intradermalen Applikation von Wirkstoffen, insbesondere von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen (API) als auch Arzneimittel, wobei dieser Mikronadelarray zur Hautpenetration an Mensch oder Tier geeignet ist und die Mikronadeln aus einer wasserlöslichen Formulierung bestehen, die mindestens einen Wirkstoff enthalten.
Die Haut besteht aus mehreren Schichten. Die äußerste Hautschicht, das Stratum Corneum, weist bekannte Barriereeigenschaften auf, um ein Eindringen von Fremdsubstanzen in den Körper und ein Austreten von Eigensubstanzen aus dem Körper zu verhindern. Das Stratum Corneum, das eine komplexe Struktur aus kompaktierten keratotischen Zellresten mit einer Dicke von ungefähr 10-30 Mikrometern ist, bildet hierzu eine wasserdichte Membran zum Schutz des Körpers aus. Diese natürliche Undurchlässigkeit des Stratum Corneums verhindert das Verabreichen der meisten pharmazeutischen Mittel und anderer Substanzen durch die Haut im Rahmen einer intradermalen Applikation.
Das Verabreichen verschiedener Substanzen erfolgt daher beispielsweise durch Erzeugen von Mikroporen oder Schnitten im Stratum Corneum und Zuführen bzw. Applikation eines Arzneimittels in oder unter das Stratum Corneum. Auf diese Weise können zahlreiche Arzneimittel z.B. auch subkutan oder intradermal bzw. intrakutan verabreicht werden.
Mikronadelsysteme (kurz: MNS) und Vorrichtungen bei denen Mikronadelarrays (kurz: MNA) zur schmerzfreien intradermalen (bzw. transdermalen) Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere Arzneimitteln verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt, wie beispielsweise in WO2016/162449A1 der Anmelderin beschrieben. Nachteilig ist jedoch die zu kurze Verweilzeit nach Applikation nach externer Kraftaufwendung in der Haut. Der Kraftschluß ist zeitlich zu kurz, die MNS lösen sich zu schnell wieder aus der Haut heraus und folglich kann die weitere Wirkstoffabgabe unterbrochen werden. Um diesen Nachteil auszugleichen, wurden daher sogenannte selbstauflösende und mit API beladene MNS entwickelt (sog. „drug loaded and self-dissolving microneedle arrays“). Dieser Typ von MNS benötigt keinen extra API-Vorratsbehälter (Depot) als auch keine Rückhaltevorrichtung für das MNS, wie bspw. in WO2016/162449A1 beschrieben.
Voraussetzung ist lediglich, dass die Mikronadeln in der Lage sind, das Stratum Corneum als äußerste Hautschicht und Hauptpermeationsbarriere vollständig zu durchdringen und aufgrund ihrer Zusammensetzung sich vollständig aufzulösen. Die notwendige Auflösegeschwindigkeit - besonders für einen schnellen Wirkungseintritt - soll möglichst hoch sein. Dies hängt hauptsächlich vom Hauttyp des Patienten ab, und zwar ist insbesondere der Wassergehalt in der oberen Hautschicht (Epidermis) maßgeblich und je nach Hauttyp stark unterschiedlich. Eine trockene Haut hat einen geringeren Wassergehalt als eine fettige Haut, und demzufolge kann die Auflösegeschwindigkeit als auch die sogenannte lag-time, also diejenige Zeit, ab der ein gleichmäßiger Diffusionsstrom und damit der Beginn der therapeutischen Wirkung eintritt, unterschiedlich sein. Da die Trägermatrix des Mikronadelarrays in der Regel aus mechanisch nicht sehr stabilen Polymeren besteht, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Poly(lactid co-glycolid) (PLGA) ist die wirksame Abgabefläche begrenzt. Dies ist insbesondere ein Problem, falls die erforderliche therapeutische Abgaberate des API durch das flächenmäßig limitierte MNS nicht erreicht werden kann, da diese für die vorgesehene Indikation zu niedrig ist.
Aus dem Stand der Technik ist es daher ein Bedürfnis, Wirkstoffe effektiv und weitgehend unabhängig vom Hauttyp intradermal applizieren zu können.
Daher besteht die objektive Aufgabe der Erfindung darin, einen geeigneten Mikronadelarray zur intradermalen Applikation von Wirkstoffen bereitzustellen, wobei die lag-time (supra) verkürzt wird.
Ebenfalls kann die objektive Aufgabe dahingehend formuliert werden, den Auflöseprozess des Mikronadelarrays zu beschleunigen und folglich die Abgabemenge als auch die Abgaberate an permeierten bzw. aus dem MNS freigesetzten Wirkstoff vorteilhaft zu steigern.
Die Aufgabe wird durch die vermittelte technische Lehre der Patentansprüche gelöst.
Daher betrifft die Erfindung eine solche mit den Merkmalen des Patentanspruches 1, nämlich ein Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation, wobei die Mikronadeln eine im Wesentlichen wasserlösliche Formulierung enthalten, die mindestens einen Wirkstoff enthalten und der Mikronadelarray mindestens ein wärmeerzeugendes Element aufweist.
Besonders vorteilhaft ist, dass die penetrierten Mikronadeln in-situ unter Einfluss von Wärme zumindest teilweise aufgelöst werden und unmittelbar resorbieren können.
Erfindungsgemäß sind jedwede Wirkstoffe umfasst, die für eine intradermale Applikation geeignet sind. Geeignete Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen/-klassen können nicht abschließend solche sein, wie Hypnotika, Sedativa, Antieleptika, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonica, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetika, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotika, Chemotherapeutika, Narkotika, Anti-Parkinson-Wirkstoffen, Anti-Alzheimer-Wirkstoffen, Triptane oder Impfseren.
Der Wirkstoff kann in einer wasserlöslichen Formulierung beispielsweise bevorzugt an der Spitze der Nadeln positioniert werden oder der Wirkstoff kann Gegenstand eines Coatings (Beschichtung) aus einer wasserlöslichen Formulierung sein. Coating (Beschichtung) heißt, dass die Mikronadeln eine äußere Schicht aufweisen, wie z.B. einen Mantel, welcher aufgetragen sein kann.
Daher betrifft die Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform einen Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation, wobei die wasserlösliche Formulierung enthaltend mindestens einen Wirkstoff in der Spitze der Mikronadeln vorliegt und / oder Bestandteil eines Coatings ist.
Daher entfällt ebenfalls vorteilhaft die Notwendigkeit, dass die Mikronadeln innen hohl sein müssen oder einen Kanal aufweisen, denn der Wirkstoff wird, eingebettet in einer Formulierung, in die Haut eingebracht und freigesetzt.
Ein erfindungsgemäßer Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element kann in mehreren bevorzugten Ausführungsformen verwirklicht werden, wodurch aus der wasserlöslichen Formulierung die Abgabemenge als auch die Abgaberate an permeierten bzw. des freigesetzten Wirkstoffs vorteilhaft gesteigert wird.
Daher betrifft eine bevorzuge Ausführungsform ein Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element, wobei der Mikronadelarray einen Wärmespeicher, insbesondere einen latenten Wärmespeicher enthält. Eine solche Ausführungsform ist exemplarisch in 1 dargestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann in einem Wärmespeicher die Wärme durch chemische Oxidationsreaktion, wie z.B. von Luftsauerstoff mit auf Aktivkohle befindlichem pyrophorem Eisen in Gegenwart von Wasser oder durch physikochemische Prozesse, wie die Abgabe von Kristallisationswärme nach erfolgter Rekristallisation aus einer übersättigten Lösung erzeugt werden. Eine solche Vorrichtung wird allgemein als Heating Pad oder Heatpack bezeichnet (siehe z.B. US 5,919,479 ).
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls einen Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element, welches ein elektrisch leitfähiges, textiles Flächengebilde enthält, bei dem elektrisch leitfähige Fasern miteinander in Kontakt stehen und durch Zuführung einer externen oder internen Stromquelle Wärme erzeugt werden kann.
Im Stand der Technik ist jedoch der Einsatz solcher Heatpacks nicht zur beschleunigten Auflösung einer Trägermatrix, insbesondere einer wasserlöslichen Formulierung enthaltend einen Wirkstoff beschrieben. Andere latente Wärmespeicher oder externe wärmeerzeugende Quellen können elektrisch beheizbare textile Gewebe, Ultraschall erzeugende flächenförmige piezoelektrische Folien auf Basis des inversen Piezo-Effektes sein, z.B. Folien aus Polyvinylidenfluorid.
Daher betrifft eine bevorzuge Ausführungsform ein Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element, wobei eine piezoelektrische Folie, vorzugsweise aus Polyvinylidenfluorid (z.B. Kynar™ Piezo Film der Firma Pennwalt Corp., Valley Forge, USA) mit einem Ultraschallgenerator zu vorzugsweise 70% flächendeckend auf die phonophoretisch zu behandelnde Haut gelegt wird. Der zu verwendende Ultraschallgenerator kann z.B. aus einem Bausatz für Tongeneratoren (z.B. Bausatz Nr. 0-182 der Firma Kemo Electronic GmbH, Geestland, Deutschland) bereitgestellt werden. Der Tongenerator wandelt einen anliegenden Gleichstrom in einen pulsierenden Gleichstrom um, der als „Pseudo-Wechselstrom“ angesehen werden kann. Dieser ist wiederum die notwendige Voraussetzung, um mittels des inversen piezoelektrischen Effektes aus einer piezoelektrischen Folie Ultraschallwellen erzeugen, die gleichzeitig Wärme erzeugen, abhängig von der Intensität bzw. Leistung des verwendeten Systems. In einer erfindungsgemäßen Anordnung beträgt die erzeugte Temperatur 37 °C, welche bereits ausreichend für einen nachweisbaren Effekt der Beschleunigung an permeierten bzw. aus einer pharmazeutischen Darreichungsform freigesetzten Wirkstoffmenge ist.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls einen Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element, welches einen Ultraschallgeber samt einer elektrisch leitenden Piezofolie enthält, und durch Zuführung einer externen oder internen Stromquelle Wärme erzeugt werden kann.
Bevorzugt ist, dass die Wärme eines wärmeerzeugenden Elements höher als die Körpertemperatur ist, insbesondere 42 - 50 Grad Celsius.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die erzeugte Wärme über 2, 4 oder 6 Stunden gehalten werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das wärmeerzeugende Element, insbesondere ein Wärmespeicher, als oberste Abdeckung („backing layer“) eines Mikronadelarrays ausgeführt sein.
Der Mikronadelarray kann eine Vielzahl von Mikronadeln aufweisen, um einen Wirkstoff über die Haut oder in die Haut eines Patienten abgeben zu können, wobei der Mikronadelarray auf die Haut des Patienten aufgebracht wird. Jede der Mikronadeln des Mikronadelarrays weist vorzugsweise einen langgestreckten Schaft mit zwei Enden auf, das eine Ende des Schafts ist die Basis der Mikronadel, mit der die Mikronadel an dem flächigen Träger befestigt oder mit der die Mikronadel in den flächigen Träger integriert ist. Das der Basis gegenüberliegende Ende des Schafts ist vorzugsweise spitz zulaufend ausgestaltet, um ein möglichst leichtes Eindringen der Mikronadel in die Haut zu ermöglichen.
Der erfindungsgemäße Mikronadelarray ist zur Verwendung in der intradermalen Applikation eines Wirkstoffs geeignet und umfasst eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger, wobei die Mikronadeln eine im Wesentlichen wasserlösliche Formulierung enthalten, die mindestens einen Wirkstoff aufweisen können.
Bei der im Wesentlichen wasserlöslichen Formulierung kann es sich besonders bevorzugt um solche Formulierungen handeln, die mindestens ein wasserlösliches Polymer aufweisen, vorzugsweise solche Polymere ausgewählt aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Cellulose, Dextrane, alpha-Hydroxysäuren, solche wie Milchsäure und/oder Glykolsäure, Polylactide, Polyglykolide, Polylactide-co-glykolide, und Copolymere davon mit Polyethylenglykol, Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polyurethane, Polybuttersäuren, Polyvaleriansäuren, und Polylactid-co-caprolactone.
Im Sinne dieser Erfindung sind ebenfalls solche Polymere wasserlöslich, die sich in Wasser oder Ethanol oder Alkohol-Wassermischungen bei Raumtemperatur bis zu 50 % oder in der Siedehitze, das heißt bei ca. 78°C, bis zu 80 % lösen.
Die Mikronadeln können einen Schaft mit einem runden Querschnitt oder einen nicht runden Querschnitt aufweisen, beispielsweise mit einem dreieckigen, viereckigen oder einem polygonalen Querschnitt. Der Schaft kann einen Durchgang oder mehrere Durchgänge aufweisen, die von der Nadelbasis bis zur Nadelspitze oder annähernd zur Nadelspitze verläuft/verlaufen. Die Mikronadeln können als (Wider-)Haken ausgebildet sein, wobei ein oder mehrere dieser Mikronadeln einen oder mehrere solcher Haken aufweisen. Weiterhin können die Mikronadeln schraubenförmig gestaltet und drehbar angeordnet sein und dadurch beim Anwenden einer rotierenden Bewegung das Eindringen in die Haut erleichtern und eine Verankerung in der Haut bewirken ( DE 103 53 629 A1 ), insbesondere in der gewünschten Penetrationstiefe in der Epidermis.
Der Durchmesser einer Mikronadel beträgt üblicherweise zwischen 1 µm und 1000 µm, vorzugsweise zwischen 10 µm und 100 µm. Der Durchmesser eines Durchgangs beträgt üblicherweise zwischen 3 µm und 80 µm und ist für das Durchtreten von vorzugsweise flüssigen Stoffen, Lösungen und Stoffzubereitungen geeignet. Die Länge einer Mikronadel beträgt üblicherweise zwischen 5 µm und 6.000 µm, insbesondere zwischen 100 µm und 700 µm.
Die Mikronadeln sind mit ihrer Basis an einem flächigen Träger befestigt oder in einen flächigen Träger integriert. Die Mikronadeln sind vorzugsweise im Wesentlichen senkrecht zur Fläche des Trägers stehend angeordnet. Die Mikronadeln können regelmäßig oder unregelmäßig angeordnet sein. Eine Anordnung von mehreren Mikronadeln kann Mikronadeln mit unterschiedlichen Querschnittformen, unterschiedlich dimensionierten Durchmessern und/oder unterschiedlichen Längen aufweisen. Die Anordnung kann ebenfalls massive Mikronadeln umfassen, als auch teilmassive Komposite aufweisen.
Die Dichte der Mikronadeln auf einem Träger können 5 - 5.000 Stück/ cm², insbesondere 5 - 1.000 Stück/ cm² betragen.
Der Mikronadelarray kann einen flächigen Träger aufweisen, wobei der Träger im Wesentlichen eine scheibenförmige, plattenförmige oder folienförmige Grundform hat. Der Träger kann eine runde, ovale, dreieckige, viereckige oder polygonale Grundfläche haben. Der Träger kann aus unterschiedlichen Materialien hergestellt sein, beispielsweise aus einem Metall, einem keramischen Werkstoff, einem Halbleiter, einem organischen Material, einem Polymer oder einem Komposit. Als Materialien, die zur Herstellung des Trägers geeignet sind, können vorzugsweise Folien oder bahnförmige Materialien genannt werden, beispielsweise mikroporöse Membranen, vorzugsweise aus Polyethylen (PE) oder Polypropylen (PP), oder Diffusions-Membranen, vorzugsweise aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA) oder Polyurethan (PUR). Geeignete Materialien zur Herstellung des Trägers können aus der Gruppe ausgewählt sein, die Polyester wie Polyethylenterephthalate (PET), Polycarbonate (PC), Polyetherketone (PAEK) Polyethylennaphthalat (PEN), Polybutylenterephthalate (PBT), Polyurethane (PU), Polystyrole (PS), Polyamide (PA), Polyoxymethylen (POM), Polyolefine, wie Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP), Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyvinylchlorid (PVC), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polylactat (PLA), Polymethylmethacrylat (PMMA) und Kunststoffe auf Cellulose-Basis wie Cellulosehydrat oder Celluloseacetat umfasst. Geeignete Materialien zur Herstellung des Trägers können auch aus der Gruppe der Metalle ausgewählt sein, welche Aluminium, Eisen, Kupfer, Gold, Silber, Platin, Legierungen der vorgenannten Metalle und andere pharmazeutisch annehmbare Metallfolien oder mit Metall bedampfte Folien umfassen.
Vorzugsweise ist der Träger aus einem flexiblen Material hergestellt, beispielsweise einem Kunststoff. Ein Träger aus einem flexiblen Material kann sich besser der Hautoberfläche und ihrer Krümmung anpassen als ein Träger aus einem nicht flexiblen Material. Dadurch wird ein besserer Kontakt des Mikronadelarrays mit der Haut erreicht, wodurch die Verlässlichkeit des Mikronadelarrays verbessert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Mikronadelarray ein ebener oder planarer Mikronadelarray.
In einer weiteren Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element mit üblichen funktionellen Gegenständen ausgestaltet sein, welche ein Fixieren auf der Haut erlauben, als auch eine leichte Handhabung zum Druckausüben auf die Haut erlauben und insbesondere mindestens ein Fixiermittel enthalten können. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Mikronadelarray Fixiermittel enthalten, die vorzugsweise mit Hilfe eines haftklebenden Klebestreifens oder Pflasters auf der Haut eines Patienten oder Probanden befestigt werden, auch Nadelpflaster genannt. Als Haftkleber eignen sich hochviskose Stoffe, die nach kurzem leichtem Druck auf der Haut kleben, so genannte druckempfindliche Haftkleber (PSA). Sie besitzen hohe Kohäsions- und Adhäsionskräfte. Zum Einsatz kommen können beispielsweise Haftkleber auf Basis von Poly(meth)acrylaten, auf Basis von Polyisobutylenen oder auf Basis von Silikonen. In einer weiteren Ausführungsform kann das Fixiermittel aus einem Band, elastischem Band, Gummi oder Riemen bestehen. Mithilfe solcher Fixiermittel kann eine sichere Befestigung am Körper erfolgen. Sofern erforderlich kann das Mikronadelarray aufweisend ein wärmeerzeugendes Element mit einer externen oder internen Stromquelle verbunden sein.
Der Begriff „intradermale Applikation“ (synonym: „intrakutane Applikation“) beschreibt erfindungsgemäß die Verabreichung von beliebigen Wirkstoffen über den Mikronadelarray in die Haut und erfordert ein Einstechen oder Penetrieren der Mikronadeln in die Haut.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung eines Mikronadelarrays aufweisend eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger, wobei die Mikronadeln eine im Wesentlichen wasserlösliche Formulierung enthalten, die mindestens einen Wirkstoff enthalten und der Mikronadelarray ein wärmeerzeugendes Element aufweist zu Zwecken der intradermalen Applikation.
Nachfolgende Beispiele und Figuren dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne jedoch die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1:
Herstellung der Mikronadelsysteme
Sumatriptansuccinat, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polysorbat 80 und Glycerin wurden in Wasser entsprechend Tabelle 1 in unterschiedlichen Anteilen gelöst.
Die verschiedenen Lösungen wurden in angefertigte Nadel-negativ-Matrizen aus Silikon, deren Oberfläche mit einer dünnen Platinschicht bedampft war, gegossen. Die Negativmatrizen wurden mit den verschiedenen Lösungen über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. Die getrockneten Mikronadelsysteme wurden anschließend vorsichtig aus den Matrizen herausgedrückt und in speziellen PE-Behältern, die luftfeuchtigkeitsdicht waren, bis zu ihrer weiteren Verwendung gelagert.
Von den hergestellten Mustern wurden vor Einsatz in den in vitro-Permeationsstudien stichprobenartig Muster analytisch auf ihren Soll-Wirkstoffgehalt, optisch auf ihre Vollständigkeit und Gleichmäßigkeit bezüglich der Mikronadeln und mechanisch auf ihre ausreichende Festigkeit hin untersucht. Außerdem erfolgte noch ein Effizienztest bezüglich ausreichender Perforierung durch Messung des Transepidermalen Wasserverlustes (TEWL) vor und nach Behandlung. Für eine ausreichende Perforierung sollten die verwendeten Mikronadel-Systeme mindestens einen Unterschied (vor und nach Perforierung) im TEWL-Wert von 40 g/m² × h vorweisen. Tab. 1: Zusammensetzung der verschiedenen Mikronadelsysteme (in Gew.-%)

Formulierung Wasser Sumatriptansuccinat PVP Polysorbat 80 Glycerin

F1 58 10 30 1 1

F2 63 5 30 1 1

F3 73 5 20 1 1
Präparation der Haut für die in vitro-Permeationsstudien
Als Haut wurde die Rückenpartie von Göttinger Minipighaut (Ellegaard Göttingen Minipigs Agricultural Service, Dalmose, Dänemark) eingesetzt. Die Haut, die als sogenannte Vollhaut ohne Unterhaut-Fettgewebe im eingefrorenen Zustand angeliefert wird, muß zunächst bei Raumtemperatur aufgetaut und vorsichtig mit viel Wasser rasiert werden ohne jeglichen Einsatz von Rasierschaummitteln, um die Borsten zu entfernen. Anschließend wird die Haut mit Hilfe eines elektrischen Akku-Dermatomes Acculan 3TI (Aesculap AG, Tuttlingen, Deutschland) auf eine Schichtdicke von 800 µm dermatomisiert bzw. geschnitten. Aus den so behandelten Hautstücken werden dann noch mit Hilfe eines entsprechenden Stanzwerkzeuges, z.B. Henkel-Locheisen kreisrunde Stanzlinge mit einem Durchmesser von 25mm ausgeschlagen und bis zur weiteren Verwendung bei - 20 Grad Celsius (maximale Lagerdauer bei diesen Bedingungen bis 12 Monate) eingeschweißt in PE-Beuteln gelagert.
Durchführung der in vitro-Permeationsstudien
Die Permeationsstudien wurden in statischen und vertikalen Franzzellen (Glastechnik Gräfenroda, Deutschland) mit einer Diffusionsfläche von 1,595 cm² und einem Akzeptorvolumen von 10 ml durchgeführt. Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 nach DAB 10, temperiert während der gesamten Permeationsdauer auf 32 °C und ständig für eine gleichmäßige Durchmischung des permeierten Wirkstoffes gerührt, eingesetzt. Zu den vorgesehenen Probenahmezeiten wurde das Akzeptormedium komplett durch frisches ausgetauscht. Bevor die vorpräparierten Hautstanzlinge in die Franzzellen eingespannt, und mit Akzeptor befüllt werden, müssen die Mikronadelsysteme erst noch mit einem gefertigtem Druckadapter, im Sinne eines Bolzenschussgerät mit einer Impulsstärke von 150 N/cm², in die oberste Hautschicht eingedrückt werden.
Vor dem Befüllen mit Akzeptor und Einsetzen der Franzzellen in das mit 32°C temperierte Wasserbad, erfolgt das Aufsetzen der temperierbaren Zellköpfe oder das Präparieren dieser mit einer aktiven Heatpackmischung, siehe auch Figuren samt Erläuterungen.
Analytische Bestimmung von Sumatriptansuccinat in den Akzeptorproben
Die analytische Bestimmung erfolgte mittels HPLC auf einer C18-Inertsil-Trennsäule (250 × 4,6 mm, 5 µm Partikelgröße; VDS Optilab, Berlin) mittels UV-Detektion bei 282 nm und bei 30 Grad Celsius. Als Eluent wurde ein Gemisch bestehend aus Acetonitril, Methanol und 0,02167m Natrium-Dihydrogenphosphatlösung 10 : 20 : 85 (v%/v%/v%) und einem pH-Wert von 3,2 eingesetzt. Die Flussrate betrug 1,0 ml/min und es wurden 20 µl injiziert.
Die vorliegenden Beispiele können für andere Wirkstoffe analog durchgeführt werden. 5 zeigt beispielsweise die analoge Durchführung mit dem Wirkstoff Coffein. Die Zusammensetzung des Mikronadelsystems ist in Tabelle 2 angegeben. Tab.2: Zusammensetzung des Mikronadelsystemes (in Gew.-%) mit dem Wirkstoff Coffein

Formulierung Wasser Coffein PVP Na-Alginat Glycerin

F4 77 1 20 1 1
Analytische Bestimmung von Coffein in den Akzeptorproben
Die analytische Bestimmung erfolgte mittels HPLC auf einer C12-Synergi-Max-RP - Trennsäule (150 × 4,6 mm, 4µm Partikelgröße; Phenomenex, Aschaffenburg) mittels UV-Detektion bei 273 nm und bei 25 Grad Celsius. Als Eluent wurde ein Gemisch bestehend aus Methanol und HPLC-Wasser 40: 60 (v%/v%) eingesetzt. Die Flußrate betrug 1,0 ml/min und es wurden 20 µl injiziert.
Figuren:

1: 1 zeigt die Verwendung eines Wärmespeichers.
2: Vergleich des erfindungsgemäßen Beispiels 1 mit externer Wärmeerzeugung im Vergleich zum Referenzsystem ohne zusätzliche Wärmeerzeugung im Zeitraum bis 6 Stunden. Beide Versuche wurden in einer FRANZ-Zelle durchgeführt. Die Wärmeerzeugung wurde mittels eines speziell für die verwendete FRANZ-Zelle konstruierten beheizbaren (thermostatisiertes Wasser) Zellkopfes gewährleistet (= Wärmespeicher, sog. Heatpack). Die lag-time des Erfindungsbeispiels beträgt 20 min, während diejenige der Referenz 40 min beträgt, also um Faktor 2 größer ist, was dann auch mit einem späteren Wirkungseintritt verbunden ist. Die Abgabemenge bzw. Abgaberate an API, hier Sumatriptan-Succinat, des Erfindungsbeispiels ist hier gegenüber der Referenz um ca. Faktor 5 größer.
3: Vergleich eines weiteren erfindungsgemäßen Beispiels mit externer Wärmeerzeugung im Vergleich zum entsprechenden Referenzsystem ohne zusätzliche Wärmeerzeugung im Zeitraum innerhalb 60 Minuten. Beide Versuche wurden in einer FRANZ-Zelle durchgeführt. Die Wärmeerzeugung wurde mittels eines speziell für die verwendete FRANZ-Zelle konstruierten beheizbaren (thermostatisiertes Wasser) Zellkopfes gewährleistet (= Wärmespeicher, sog. Heatpack). Die lag-time des Erfindungsbeispiels beträgt 0,5 min, während diejenige der Referenz 1,0 min beträgt, also um Faktor 2 größer ist, was dann auch mit einem späteren Wirkungseintritt verbunden ist. Die Abgabemenge bzw. Abgaberate an API, hier Sumatriptan-Succinat, des Erfindungsbeispiels ist hier gegenüber der Referenz um ca. Faktor 4 größer.
4 : Vergleich eines weiteren erfindungsgemäßen Beispiels mit externer Wärmeerzeugung im Vergleich zum entsprechenden Referenzsystem ohne zusätzliche Wärmeerzeugung im Zeitraum bis 6 Stunden. Beide Versuche wurden in einer FRANZ-Zelle durchgeführt. Die Wärmeerzeugung wurde mittels eines kommerziellen Heatpacks (Thermopad der Fa. Thermopad GmbH aus Freudenstadt, Deutschland) durchgeführt. Das verwendete Heatpack hatte eine wärmeerzeugende Mischung aus pyrophorem Eisen, Aktivkohle und Natriumchlorid im Mengenverhältnis 16: 3 : 3 jeweils Gewichtsprozent und wurde katalytisch durch geringe Mengen an Wasser gestartet, im vorliegenden Fall 50 µl (Ein Teil der Inhaltes, 1700 mg, des kommerziellen Heatpacks wurde in den Kopf der verwendeten Franzzelle überführt, wobei dieser Kopf in einer speziellen Ausführungsform aus Polypropylen mit seitlichen Öffnungsbohrungen für ausreichenden Sauerstoffzutritt vorlag) . Die lag-time des Erfindungsbeispiels beträgt 0,1 min, während diejenige der Referenz 0,4 min beträgt, also um Faktor 4 größer ist, was ebenfalls mit einem späteren Wirkungseintritt verbunden ist. Die Abgabemenge bzw. Abgaberate an API, hier Sumatriptan-Succinat, des Erfindungsbeispiels ist gegenüber der Referenz um ca. Faktor 8 größer.
5 : Vergleich eines weiteren erfindungsgemäßen Beispiels mit externer Wärmeerzeugung im Vergleich zum entsprechenden Referenzsystem ohne zusätzliche Wärmeerzeugung im Zeitraum innerhalb 8 Stunden. Beide Versuche wurden in einer FRANZ-Zelle durchgeführt. Die Wärmeerzeugung wurde mittels eines speziell für die verwendete FRANZ-Zelle konstruierten beheizbaren (thermostatisiertes Wasser) Zellkopfes gewährleistet (= Wärmespeicher, sog. Heatpack). Die lag-time des Erfindungsbeispiels beträgt 40 min, während diejenige der Referenz 100 min beträgt, also um Faktor 2,5 größer ist, was dann auch mit einem späteren Wirkungseintritt verbunden ist. Die Abgabemenge bzw. Abgaberate an API, hier Coffein, des Erfindungsbeispiels ist hier gegenüber der Referenz um ca. Faktor 2 größer.
6: Graphische Darstellung der verwendeten FRANZ-Zelle im „Heatpack“-Betrieb

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

WO 2016/162449 A1 [0004]
US 5919479 [0018]
DE 10353629 A1 [0030]

Claims

Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation umfassend eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikronadeln eine im Wesentlichen wasserlösliche Formulierung enthalten, die mindestens einen Wirkstoff enthalten und der Mikronadelarray mindestens ein wärmeerzeugendes Element aufweist.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Formulierung enthaltend mindestens einen Wirkstoff in der Spitze der Mikronadeln vorliegt und / oder Bestandteil eines Coatings ist.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das wärmeerzeugende Element ein Wärmespeicher ist.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wärme i.) durch chemische Oxidationsreaktion, insbesondere von Luftsauerstoff mit auf Aktivkohle befindlichem pyrophorem Eisen in Gegenwart von Wasser oder ii.) durch physikochemische Prozesse, insbesondere die Abgabe von Kristallisationswärme nach erfolgter Rekristallisation aus einer übersättigten Lösung erzeugt wird.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein elektrisch leitfähiges, textiles Flächengebilde enthalten ist, bei dem elektrisch leitfähige Fasern miteinander in Kontakt stehen und durch Zuführung einer externen oder internen Stromquelle Wärme erzeugt werden kann.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einen Ultraschallgeber samt einer elektrisch leitenden Piezofolie enthalten ist, und durch Zuführung einer externen oder internen Stromquelle Wärme erzeugt werden kann.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Formulierung ein wasserlösliches Polymer enthält.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Polymer aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Cellulose, Dextrane, alpha-Hydroxysäuren, solche wie Milchsäure und/oder Glykolsäure, Polylactide, Polyglykolide, Polylactid-co-Glykolide ist, und Copolymere davon mit Polyethylenglykole, Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polyurethane, Polybuttersäuren, Polyvaleriansäuren, und Polylactid-co-caprolactone ausgewählt ist.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dichte der Mikronadeln auf einem Träger 5 - 5.000 Stk/ cm² beträgt.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Hypnotika, Sedativa, Antieleptika, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodika, Antihistaminika, Antiallergika, Cardiotonica, Antiarrhythmika, Diuretika, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetika, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetika, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotika, Chemotherapeutika, Narkotika, Anti-Parkinson-Wirkstoffen, Anti-Alzheimer-Wirkstoffen, Triptane oder Impfseren.
Mikronadelarray zur Verwendung in der intradermalen Applikation nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wärmespeicher als oberste Abdeckung (backing layer) eines Mikronadelarrays ausgeführt ist.
Mikronadelarray zur Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikronadelarray Fixiermittel aufweist, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Klebestreifen, Pflaster, Band, elastisches Band, Gummi oder Riemen.