DE60106261T2

DE60106261T2 - Abgabevorrichtung mit mikronadeln zur transdermalen verabreichung von einer substanz

Info

Publication number: DE60106261T2
Application number: DE60106261T
Authority: DE
Inventors: Marina Gertsek; M. Bradley WILKINSON
Original assignee: Becton Dickinson and Co
Current assignee: Becton Dickinson and Co
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-13
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2021-07-14
Also published as: ATE278435T1; AU2001277880A1; EP1301236B1; JP4815095B2; JP2004503341A; EP1301236A1; ES2225581T3; US6656147B1; WO2002005889A1; DE60106261D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zufuhrvorrichtung zur transdermalen Zufuhr eines Stoffes, beispielsweise eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Stoffes, bei einem Patienten. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine Vorrichtung, die ein Verdünnungsmittel enthält, so dass dem Patienten ein rekonstituiertes Arzneimittel transdermal zugeführt werden kann.
Hintergrund der Erfindung
Es sind bereits unterschiedliche Vorrichtungen zur transdermalen Zufuhr von pharmazeutischen Stoffen, Arzneimitteln oder anderen Substanzen vorgeschlagen worden. Obwohl die eine normale Kanüle einsetzenden Verfahren der subkutanen Zufuhr in vielen Anwendungen recht wirksam einsetzbar sind, war der durch die Kanüle verursachte Schmerz der Anlass für die Entwicklung von Verfahren, bei denen die Zufuhr weniger Schmerzen verursacht.
Die Verwendung von vorgefüllten Spritzen und anderen Zufuhrvorrichtungen hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen, was teilweise auf die bequeme Anwendbarkeit sowie auf ein geringeres Kontaminationsrisiko zurückzuführen ist. Im Allgemeinen sind vorgefüllte Spritzen für Arzneimittellösungen geeignet, die lange Zeit stabil bleiben. Die Arzneimittellösung an sich muss stabil sein und darf während der Lagerung nicht mit dem Spritzenkörper oder mit einem anderen Behältnis wechselwirken. Manche Arzneimittel sind in Lösung von Natur aus unstabil und werden daher normalerweise als trockenes, lyophilisiertes Pulver gelagert, das vor dem Gebrauch erst rekonstituiert werden muss. Diese Arzneimittel sind für die normalen vorgefüllten Spritzen nicht geeignet.
Ein in den letzten Jahren vielbeachtetes Verfahren ist die Zufuhr von Arzneimitteln über die Haut durch in das Stratum Corneum eingebrachte Mikroporen bzw. Schnitte. Zahlreiche Arzneimittel können wirksam verabreicht werden, indem der Wirkstoff das Stratum Corneum penetriert und in die Haut in oder unterhalb des Stratum Corneum gelangt. Die Vorrichtungen zur Penetration in das Stratum Corneum umfassen im Allgemeinen eine Vielzahl an Nadeln oder Klingen in Mikrongröße, deren Länge so bemessen ist, dass sie das Stratum Corneum penetrieren, ohne sich durch die gesamte Epidermis zu erstrecken. Derartige Vorrichtungen sind bereits aus der US 5,879,326 von Godshall et al, der US 5,250,023 von Lee et al sowie aus der WO 97/48440 bekannt.
Die Haut ist aus mehreren Schichten aufgebaut, wobei die obere zusammengesetzte Schicht die Epithelschicht ist. Die äußere Hautschicht ist das Stratum Corneum, dessen wohl bekannte Barriereeigenschaften das Eindringen von Molekülen und verschiedenen Stoffen in den Körper sowie das Austreten von Analyten aus demselben verhindern. Das Stratum Corneum ist ein komplexes Gebilde von miteinander verbundenen verhornten Zellresten mit einer Dicke von etwa 10–30 Mikron.
Die natürliche Undurchlässigkeit des Stratum Corneum lässt die Verabreichung der meisten pharmazeutischen Stoffe und anderer Substanzen über die Haut nicht zu. Es wurden zahlreiche Verfahren und Vorrichtungen vorgeschlagen, mit denen die Durchlässigkeit der Haut verbessert und die Diffusion verschiedener Arzneimittel durch die Haut gesteigert werden sollen, so dass die Arzneimittel vom Körper verwertet werden können. Typischerweise wird die Arzneimittelzufuhr über die Haut dadurch verbessert, dass entweder deren Durchlässigkeit erhöht oder die Kraft oder Energie, mit der das Arzneimittel durch die Haut geleitet wird, verstärkt wird.
Ein Beispiel für ein Verfahren zur Verstärkung der für die transdermale Zufuhr von Arzneimitteln aufgebrachten Kraft ist die Iontophorese. Bei der Iontophorese wird zur Ionisierung des Arzneimittels ein äußeres elektrisches Feld aufgebaut, wodurch die Diffusion des Arzneimittels durch die Haut erhöht wird. Mit der Iontophorese lässt sich jedoch die Menge des zugeführten Arzneimittels und die Geschwindigkeit, mit der dieses zugeführt wird, schwer steuern. Unter Umständen kann die Iontophorese in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Ionisierung, der zur Ionisierung des Arzneimittels aufgebrachten Energie und der Behandlungszeit zu einer Beschädigung der Haut führen.
Schallenergie, insbesondere Ultraschallenergie, wurde ebenfalls verwendet, um die Diffusion von Arzneimitteln durch die Haut zu erhöhen. Typischerweise wird die Schallenergie dadurch erzeugt, dass ein elektrischer Strom durch einen piezoelektrischen Kristall oder eine andere geeignete elektromechanische Vorrichtung geleitet wird. Obwohl zahlreiche Anstrengungen unternommen und vorgeschlagen wurden, um die Arzneimittelzufuhr mittels Schallenergie zu verbessern, konnte mit diesen nur eine geringe Rate an Arzneimittelzufuhr erzielt werden.
Aus der US 2,817,336 von Kravitz et al ist eine Zufuhrvorrichtung für einen Impfstoff bekannt, die eine den flüssigen Impfstoff enthaltende brechbare oder anstechbare Kapsel aufweist. Die Kapsel kann aufgebrochen werden, um über das Aufritzen der Haut dem Patienten den Impfstoff zu verabreichen.
Die vorbekannten Verfahren und Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln haben sich als nur begrenzt erfolgreich erwiesen. Es besteht daher weiterhin seitens der Industrie ein Interesse an einer verbesserten Vorrichtung zur Verabreichung von verschiedenen Arzneimitteln und anderen Substanzen.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur transdermalen Zufuhr eines Stoffes, beispielsweise eines Arzneimittels, eines Impfstoffes oder eines anderen pharmazeutischen Stoffes, bei einem Patienten. Die Erfindung betrifft insbesondere eine Vorrichtung zur ausreichend tiefen Abgabe eines pharmazeutischen Stoffes an das Stratum Corneum der Haut, so dass der pharmazeutische Stoff vom Körper aufgenommen und verwertet werden kann.
Hauptaufgabe der Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung zu schaffen, mit der ein pharmazeutischer Stoff rekonstituiert und im Wesentlichen schmerzfrei transdermal einem Patienten über die Haut verabreicht werden kann.
Die Erfindung hat sich die weitere Aufgabe gestellt, eine vorgefüllte Zufuhrvorrichtung zu schaffen, die ein einen Stoff enthaltendes Reservoir und eine Vielzahl an Mikronadeln oder Klingen aufweist, mit denen das Stratum Corneum der Haut penetriert wird, um den Stoff in die Haut zu bringen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung mit einem trockenen pharmazeutischen Stoff und einem ein Verdünnungsmittel enthaltendes Reservoir zu schaffen, mit der das Arzneimittel aus dem trockenen pharmazeutischen Stoff rekonstituiert und dem Patienten verabreicht werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung zu schaffen, die ein einen Stoff enthaltendes blasenförmiges Reservoir und eine Kanüle zum Durchstechen des blasenförmigen Reservoirs aufweist und mit der der Stoff entnommen und dem Patienten verabreicht werden kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung zur transdermalen Zufuhr eines Stoffs zu schaffen, bei der das Gerät ein den Stoff enthaltendes blasenförmiges Reservoir, eine Kanüle zum Durchstechen des blasenförmigen Reservoirs und eine das vorzeitige Durchstechen des blasenförmigen Reservoirs verhindernde Schutzeinrichtung umfasst.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung zur transdermalen Zufuhr eines pharmazeutischen Stoffs zu schaffen, die eine Vielzahl an zur Penetration des Stratum Corneum vorgesehenen Mikronadeln und ein den pharmazeutischen Stoff enthaltendes Reservoir, aus dem der pharmazeutische Stoff den Mikronadeln zugeführt wird, aufweist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung zu schaffen, die eine Vielzahl an zur Penetration des Stratum Corneum vorgesehenen Mikronadeln und ein äußeres Heftpflaster zum Festkleben des Geräts auf die Haut des Patienten aufweist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine transdermale Zufuhrvorrichtung zu schaffen, die eine Mikronadelanordnung zur Penetration des Stratum Corneum der Haut, ein einen Stoff enthaltendes, flexibles blasenförmiges Reservoir und eine flexible Abdeckung, die in Richtung auf das blasenförmige Reservoir gebogen werden kann, um den Stoff an die Mikronadeln abzugeben, aufweist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung zur transdermalen Zufuhr eines Stoffs bei einem Patienten zu schaffen, wobei die Vorrichtung eine Mikronadelanordnung aufweist, auf deren Mikronadeln ein trockener Stoff vorgesehen ist, der durch Abgabe eines aus einem innerhalb der Vorrichtung befindlichen blasenförmigen Reservoir zugeführten Verdünnungsmittels zum Arzneimittel rekonstituiert wird.
Diese und weitere Aufgaben der Erfindung werden im Wesentlichen durch eine Zufuhrvorrichtung zur Zufuhr eines Stoffs über die Haut eines Patienten mit den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst.
Die Aufgaben, Vorteile und weitere hervorstechende Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nun folgenden ausführlichen Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen 7 bis 9 näher erläutert wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Es werden nun die Zeichnungen kurz beschrieben, in denen
1 eine Aufsicht auf eine transdermale Zufuhrvorrichtung, die nicht Teil der Erfindung ist, zeigt
2 eine Querschnittansicht der transdermalen Zufuhrvorrichtung aus 1 ist;
3 eine perspektivische Darstellung der transdermalen Zufuhrvorrichtung aus 1 ist;
4 eine Seitenansicht einer transdermalen Zufuhrvorrichtung aus 1 im Querschnitt mit Außenabdeckung und eingedrücktem blasenförmigem Reservoir ist;
5 ein Seitenaufriss einer weiteren transdermalen Zufuhrvorrichtung, die nicht Teil der Erfindung ist, im Querschnitt zeigt;
6 ein Seitenaufriss noch einer weiteren transdermalen Zufuhrvorrichtung, die nicht Teil der Erfindung ist, im Querschnitt zeigt;
7 eine Seitenansicht eines Teils der erfindungsgemäßen Zufuhrvorrichtung ist;
8 eine Teilaufsicht der Vorrichtung aus 7 ist; und
9 eine Seitenansicht eines Teils der Vorrichtung aus 7 im Querschnitt mit durch die Kanüle durchstochenem blasenförmigem Reservoir ist.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine intraepidermale Zufuhrvorrichtung zur Verabreichung eines Stoffs an einen Patienten. Die Erfindung betrifft insbesondere eine vorgefüllte Zufuhrvorrichtung, die eine Arzneimittellösung oder ein Verdünnungsmittel für ein getrocknetes Arzneimittel enthält, und mit der die Arzneimittellösung bzw. die re konstituierte Arzneimittellösung in oder unter das Stratum Corneum der Haut eines Patienten verabreicht wird. Intradermal bezeichnet eine oder mehrere Schichten innerhalb der Haut und beschränkt sich nicht auf die Dermisschicht allein.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist insbesondere dafür geeignet, unterschiedliche Stoffe, auch pharmazeutische Stoffe, einem Patienten, insbesondere einem Menschen, zu verabreichen. Im vorliegenden Zusammenhang umfasst ein pharmazeutischer Stoff einen Stoff mit biologischer Aktivität, der über die Körpermembranen und -flächen, insbesondere über die Haut, zugeführt werden kann. Beispielhaft seien hier angeführt verschiedene Arzneimittel, wie z.B. Antibiotika, antivirale Agentien, Schmerzmittel, Betäubungsmittel, Anorexika, Antiarthritika, Antidepressiva, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Antineoplastika, Impfstoffe, auch DNA-Impfstoffe, Hilfsmittel, biologische Präparate, und dgl. Weitere Stoffe, die einem Patienten intradermal verabreicht werden können, sind unter anderem Proteine, Peptide und Fragmente derselben. Dabei können diese natürlich vorkommende, synthetisierte oder rekombinierte Proteine und Peptide sein.
Die Erfindung betrifft eine Zufuhrvorrichtung 10 mit einem Gehäuse 12, einer Vielzahl an Mikronadeln 14 und einem vorgefüllten blasenförmigen Reservoir 16, wie sie in den 7 bis 9 dargestellt ist. Zum Vergleich zeigen die 1 bis 6 eine Zufuhrvorrichtung, die bis auf das Schutzelement 102 der erfindungsgemäßen Zufuhrvorrichtung entspricht.
Gemäß den 1–4 weist das Gehäuse 12 der Vorrichtung 10 eine insgesamt kreisförmige Form mit einer eine Innen wand 20 begrenzenden zentralen Öffnung 18. Das Gehäuse 12 besteht vorzugsweise aus einem flexiblen Kunststoff oder einem gummiartigen Material, das mit dem Stoff, der dem Patienten zugeführt wird, nicht reagiert. Die Mikronadeln 14 sind einstückig mit einem flachen Element 22 ausgebildet, welches derart bemessen ist, dass es in die zentrale Öffnung 18 passt. Die Form des flachen Elements 22 entspricht vorzugsweise der Form der zentralen Öffnung 18 und liegt sicher an der Innenwand 20 an. Eine Außenkante 24 des flachen Elements 22 liegt an der Innenwand 18 an und bildet somit eine Flüssigkeitsabdichtung. Das flache Element 22 kann mit einem geeigneten Klebstoff oder einer anderen geeigneten Verbindung an die Innenwand 20 angebracht werden. Wie in 2 zu sehen ist, ist das flache Element 22 derart in der zentralen Öffnung 18 des Gehäuses positioniert, dass die Mikronadeln 14 nach außen gerichtet aus dem Gehäuse 12 herausragen, so dass sie vollständig mit der Haut des Patienten in Kontakt gelangen können, wie dies weiter unten näher erläutert wird.
In der in den 1–4 gezeigten Vergleichsvorrichtung 25 ist das Gehäuse 12 so flexibel, dass es sich an die Hautkontur des Patienten anpassen kann. Das Gehäuse kann auch aus einem steifen Material bestehen. Eine untere Fläche 26 des Gehäuses 12 umfasst vorzugsweise einen Haftkleber 28, mit dem das Gehäuse 12 im Gebrauch an die Haut des Patienten befestigt wird. Der Haftkleber 28 kann ein geeigneter Klebstoff aus dem Stand der Technik sein, wie er üblicherweise in Haftbandagen verwendet wird. Die Haftschicht 28 umgibt vorzugsweise die zentrale Öffnung 18 und kann um die zentrale Öffnung 18 und die Mikronadeln 14 herum eine im Wesentlichen flüssigkeitsdichte Abdichtung bilden.
Das flache Element 22 bildet den Boden des Gehäuses 12, wobei die Mikronadeln 14 nach außen gerichtet aus dem Gehäuse 12 herausragen. In der dargestellten Vergleichsvorrichtung sind die Mikronadeln 14 einstückig mit dem flachen Element 22 ausgebildet. Alternativ hierzu kann ein separater Boden vorgesehen sein, und es kann ein zweites mit Mikronadeln versehenes Element darüber gelegt sein.
Wie in 1 zu sehen ist, ist am Gehäuse 12 ein flexibler Film 42 aus einem Folienmaterial befestigt. Der Film 42 ist derart bemessen, dass er in entgegengesetzten Richtungen über die Abmessungen des Gehäuses 12 hinausragt. Der Film 42 umfasst eine Haftschicht, so dass die Zufuhrvorrichtung 10 ähnlich wie eine Haftbandage an die Haut eines Patienten befestigt werden kann.
Insgesamt besteht die Zufuhrvorrichtung 10 aus einem Kunststoff, der nicht mit dem Stoff, der verabreicht wird, reagiert. Geeignete Kunststoffe umfassen beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyester, Polyamide und Polykarbonate, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind. Die Mikronadeln können aus unterschiedlichen Werkstoffen nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Mikronadeln können beispielsweise aus Silikon, Edelstahl, Wolframstahl, Legierungen aus Nickel, Molybdän, Chrom, Kobalt und Titan, Keramik, Glaspolymeren und weiteren nicht reaktionsfähigen Metallen sowie deren Legierungen hergestellt sein.
Die Länge und Dicke der Mikronadeln werden aufgrund des jeweiligen zu verabreichenden Stoffes und der Dicke des Stratum Corneum an der Stelle, an der die Vorrichtung angebracht werden soll, gewählt. In einer Vergleichsvorrichtung penetrieren die Mikronadeln das Stratum Corneum, ohne in die Epidermis einzudringen oder durch diese hindurchzuragen. Die Mikronadeln können eine Länge aufweisen, mit der sie bis zu einer Tiefe von etwa 250 Mikron die Haut penetrieren können. Geeignete Mikronadeln haben eine Länge von etwa 5 bis 200 Mikron.
Typischerweise haben die Mikronadeln eine Länge von etwa 5 bis etwa 100 Mikron, wobei die Länge im Allgemeinen im Bereich von etwa 10 bis 40 Mikron liegt. In der Vergleichsvorrichtung haben die Mikronadeln eine insgesamt konische Form. In alternativen Vergleichsvorrichtungen können die Mikronadeln Dreiecke, flache Klingen oder Pyramiden ausbilden. Die Mikronadeln stehen typischerweise im rechten Winkel zur Vorrichtungsebene. Um eine optimale Penetration der Haut zu erzielen, können die Mikronadeln etwa 15 bis 40 Gauge sein.
Die Mikronadeln 14 sind im Allgemeinen in gleichmäßig beabstandeten waagerechten und senkrechten Reihen angeordnet und bilden somit eine Anordnung. Die Mikronadelanordnung hat im Allgemeinen eine Fläche von etwa 0,5 bis etwa 5,0 cm². Der Abstand zwischen den waagerechten und den senkrechten Reihen kann in Abhängigkeit des zu verabreichenden Stoffes und der gewünschten Dosierung variiert werden. In einer Vergleichsvorrichtung beträgt der Abstand zwischen den Mikronadeln etwa 0,05 mm bis etwa 5,0 mm.
In der in den 1–4 dargestellten Vergleichsvorrichtung umfassen die Mikronadeln 14 einen hohlen Kanal 30, der sich axial durch jede einzelne Mikronadel 14 und durch das flache Element 22 erstreckt. Der Kanal 30 einer jeden Mikronadel ist derart bemessen, dass Flüssigkeit durch die Mikronadeln bis zu den Spitzen 32 der Mikronadeln fließen kann, um so an die Hautoberfläche herangeführt zu werden.
Eine insgesamt kuppelförmig gewölbte Abdeckung 34 ist an einer oberen Fläche 36 des Gehäuses 12 befestigt, um die zentrale Öffnung 18 vollständig abzudecken und innerhalb des Gehäuses 12 einen Hohlraum 38 zu begrenzen. Wie in 2 zu sehen ist, ist die Abdeckung 34 in ihren Abmessungen leicht größer als die zentrale Öffnung 18 und weist eine insgesamt nach außen gewölbte Außenfläche 40 auf. Die Abdeckung 34 ist vorzugsweise aus einer Kunststofffolie hergestellt, die ausreichend flexibel ist, um in eine insgesamt nach unten weisende Richtung gebogen zu werden. In einer Vergleichsvorrichtung besteht die Abdeckung 34 aus einem Werkstoff, der genügend Formgedächtnis besitzt, um seine kuppelförmig gewölbte Form zurückzugewinnen und der eingedrückt werden kann, um in eine umgekehrte, nach innen gewölbte Form zu schnellen.
Das flexible blasenförmige Reservoir 16 ist in dem Hohlraum 38 des Gehäuses 12 positioniert. Das blasenförmige Reservoir 16 ist vorzugsweise ein aus einem flexiblen Werkstoff hergestelltes, abgedichtetes knollenförmiges Element, das sich der Form des Hohlraums 38 anpassen und zur Abgabe seines Inhalts eingedrückt werden kann. Das blasenförmige Reservoir 16 wird mit einem gewünschten Stoff vorgefüllt, bevor die Zufuhrvorrichtung zusammengebaut wird.
Wie in 2 zu sehen ist, ist an der Oberseite 46 des flachen Elements 22 eine Kanüle 44 vorgesehen. In der dargestellten Vergleichsvorrichtung sind drei Kanülen 44 so positioniert, dass sie dem blasenförmigen Reservoir 42 zugewandt sind, wobei die verwendete Anzahl an Kanülen nach Bedarf geändert werden kann. Die Kanüle 44 hat eine insgesamt flache Grundfläche 46 und ein zugespitztes Ende 48, mit dem das blasenförmige Reservoir durchstochen werden kann. Die Kanüle 44 kann aus einem geeigneten Metall oder Kunststoff hergestellt sein, das oder der stark genug ist, um das blasenförmige Reservoir 42 zu durchstechen. Wie in 2 zu sehen ist, ist die Kanüle 44 ein separates Element, welches am flachen Element 22 befestigt ist. In alternativen Vergleichsvorrichtungen kann die Kanüle 44 einstückig mit dem flachen Element 22 ausgebildet sein. Typischerweise hat die Kanüle 44 eine insgesamt konische Form, obwohl jede Form, mit der das blasenförmige Reservoir 16 durchgestochen werden kann, dafür geeignet ist.
Das blasenförmige Reservoir 16 kann eine Arzneimittellösung oder einen anderen Stoff enthalten, der dem Patienten verabreicht werden soll. Vorzugsweise ist das blasenförmige Reservoir 16 so bemessen, dass es eine abgemessene Menge der jeweiligen zu verabreichenden Arzneimittellösung fasst.
In weiteren Vergleichsvorrichtungen enthält das blasenförmige Reservoir 16 ein Verdünnungsmittel oder einen Träger, mit dem ein dem Patienten zu verabreichender Stoff rekonstituiert wird. Das Verdünnungsmittel kann beispielsweise destilliertes Wasser oder eine Kochsalzlösung sein. In einer bevorzugten Vergleichsvorrichtung liegt das getrocknete Arzneimittel in Form einer auf die Außenflächen der Mikronadeln aufgebrachten Schicht vor. In weiteren Vergleichsvorrichtungen kann das getrocknete Arzneimittel eine auf die Oberseite des flachen Elements 22 oder in den Kanälen 30 aufgebrachte Schicht sein. In dieser Vergleichsvorrichtung wird das getrocknete bzw. lyophilisierte Arzneimittel oder der getrocknete bzw. lyophilisierte pharmazeutische Stoff im Verdünnungsmittel aufgelöst oder dispergiert und dem Patienten verabreicht. Diese Vergleichsvorrichtung ist besonders für unstabile Arzneimittellösungen geeignet.
Die Zufuhrvorrichtung 10 wird als vollständige, vorgefüllte Einheit zur Verabreichung eines Stoffes an einen Patienten hergestellt. Die Vorrichtung kann eine Schutzabdeckung (nicht dargestellt) umfassen, die über den Mikronadeln 14 angeordnet ist, um deren Beschädigung oder Kontamination während der Lagerung und dem Transport zu verhindern. Analog hierzu kann eine nicht dargestellte, abziehbare Schutzbeschichtung über den Klebstoff aufgebracht, und die Vorrichtung in ein geeignetes Verpackungsmaterial, wie es üblicherweise für medizinische Vorrichtungen verwendet wird, eingepackt werden.
Die wichtigsten Barriereeigenschaften der Haut, und somit auch der Widerstand gegen die Arzneimittelpenetration, liegen in der Stratum Corneum genannten äußersten Hautschicht. Die inneren Schichten der Epidermis umfassen im Allgemeinen drei Schichten, die üblicherweise Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum genannt werden. Ist ein Arzneimittel oder ein anderer Stoff erst unterhalb des Stratum corneum eingedrungen, so wird es einen wesentlich geringeren Widerstand gegen eine Penetration in die tiefer gelegenen Schichten der Haut vorfinden und schließlich vom Körper aufgenommen werden. Daher kann die Abgabe eines Stoffes unterhalb des Stratum corneum eine wirksame Verfahrensweise sein, um manche Stoffe, insbesondere manche Impfstoffe, in den Körper zu bringen. Die erfindungsgemäße Zufuhrvorrichtung ist in der Lage, einen Stoff in oder unterhalb des Stratum corneum abzugeben, wo es vom Körper verwertet werden kann. Vorzugsweise durchsticht die erfindungsgemäße Vorrichtung das Stratum corneum, ohne dabei die Dermis zu penetrieren, um die unterhalb des Stratum corneum gelegenen Gewebsschichten zu erreichen. In dem vorliegenden Zusammenhang bezeichnen die Begriffe eindringen bzw. Penetration oder penetrieren das Hineingelangen in eine Hautschicht, ohne diese unbedingt vollständig zu durchqueren. Durchstechen bezeichnet das vollständige Durchqueren der Hautschicht. In dem vorliegenden Zusammenhang bezeichnet transdermal die Verabreichung eines Stoffes, beispielsweise eines pharmazeutischen Stoffes, eines biologischen Präparats oder eines Impfstoffs, durch eine oder mehrere Hautschichten hindurch.
Im Gebrauch wird die Zufuhrvorrichtung 10 aus ihrer Verpackung herausgenommen und die abziehbare Folie, falls vorhanden, abgenommen, um die Haftschicht an der Unterseite der Vorrichtung bloßzulegen. Die Zufuhrvorrichtung 10 wird an der gewünschten Stelle auf die Haut 48 platziert und mit sanftem, nach unten gerichtetem Druck aufgedrückt, bis die Mikronadeln in die äußerste Hautschicht eingedrungen sind, und die Haftschicht mit der Haut in Kontakt steht und um die Mikronadelanordnung herum eine Abdichtung bildet. Die Zufuhrvorrichtung 10 kann auch sanft hin- und hergerieben werden, um das Eindringen der Mikronadeln 14 in die Haut zu erleichtern. Die Abdeckung 34 wird dann, wie in den 3 und 4 gezeigt, nach unten in Pfeilrichtung 50 gedrückt, wobei der Druck so stark sein muss, dass die Kanüle 44 das blasenförmige Reservoir 16 durchstechen kann. Der Druck wird auf die Abdeckung 34 und auf das blasenförmige Reservoir 16 aufgebracht, so dass das Reservoir nachgibt und dessen Inhalt in den Hohlraum 38 und über die Kanäle 30 bis zu den Enden 32 der Mikronadeln 14 gebracht wird. Vorzugsweise erwirken die Haftschicht 28 am Boden des Gehäuses 12 und der Film 42 eine Abdichtung, so dass die Arzneimittellösung oder ein anderer Stoff innerhalb des Zielbereichs der Mikronadelanordnung verbleibt und dort das Stratum corneum penetrieren, wo sie bzw. er vom Körper aufgenommen werden kann.
Im Allgemeinen ist der auf die Abdeckung 34 ausgeübte Druck stark genug, so dass die Arzneimittellösung zu den Enden der Mikronadeln 14 fließen kann, wo die Arzneimittellösung zur Aufnahme durch die Haut bereitgestellt wird. In weiteren Vergleichsvorrichtungen kann die Abdeckung 34 aus einem steifen Kunststoff hergestellt sein, so dass die kuppelförmig gewölbte Abdeckung unter dem ausgeübten Druck in eine umgekehrte Position schnellt und in dieser verbleibt, um eine konstant auf das blasenförmige Reservoir ausgeübte Kraft aufrechtzuerhalten. Auf diese Weise kann ein konstanter Druck erzeugt werden, um den Stoff den Mikronadeln zuzuführen.
5 zeigt eine weitere Vergleichszufuhrvorrichtung 52. Die Zufuhrvorrichtung 52 entspricht der in den 1–4 dargestellten und umfasst ein Gehäuse 54 mit einer zentralen Öffnung 56, einer Bodenfläche 58 und einer Oberseite 60. Die Bodenfläche 58 ist vorzugsweise mit einer die zentrale Öffnung 56 umgebenden Schicht Haftkleber 62 versehen. Ein einen Klebstoff 66 aufweisender flexibler Film 64 ist auf der Oberseite 60 des Gehäuses 54 befestigt und dient dazu, die Zufuhrvorrichtung 52 auf der Haut 68 eines Patienten zu befestigen.
Ein flaches Element 70 ist mit einer Mikronadelanordnung 72 ausgebildet. Die Mikronadeln 72 weisen einen axialen Hohlkanal 74 auf, der sich durch das flache Element 70 erstreckt. Wie in der eingangs beschriebenen Vergleichsvorrichtung enthält ein blasenförmiges Reservoir 75 eine Arzneimittellösung, ein Verdünnungsmittel oder einen anderen Stoff. An der Oberseite des flachen Elements 70 ist eine Kanüle 76 vorgesehen, und eine am Gehäuse 54 befestigte flexible Abdeckung 78 umgibt einen Hohlraum 80.
In der Vergleichsvorrichtung nach 5 ist im Gehäuse 54 eine Anzeigevorrichtung 82 vorgesehen, welche anzeigt, wenn die Mikronadelanordnung mit der Haut 68 des Patienten in wirksamen Kontakt gelangt. Die Anzeigevorrichtung 82 ist eine elektrische Vorrichtung, die mit der Haut in Kontakt gebracht wird, wenn auf die Zufuhrvorrichtung 52 genügend nach unten gerichteten Druck ausgeübt wird. Die Anzeigevorrichtung 82 umfasst ein paar Elektroden 84, die über sich von der Unterseite 62 des Gehäuses 54 bis zur Oberseite 60 erstreckenden Leitungen verbunden sind. Die Elektroden 84 sind an einer Stromquelle 86 angeschlossen, die eine visuelle Anzeige 88, beispielsweise eine Flüssigkristallanzeige oder eine Flüssigkristalldiode, aufweist.
Die Zufuhrvorrichtung 54 wird mit einem nach unten gerichteten Druck auf die Haut 68 des Patienten aufgebracht, bis die Elektroden 84 mit der Haut 68 in Kontakt gelangen. Die Leitfähigkeit der Haut des Patienten schließt den Stromkreis zwischen den Elektroden 84, wodurch die Anzeigevorrichtung 88 betätigt und eine Anzeige ausgegeben wird, dass der aufgebrachte Druck ausreichend hoch ist, so dass die Mikronadeln 82 die Haut tief genug penetrieren können, um die Arzneimittellösung abzugeben. Dann wird die Abdeckung 78 eingedrückt, so dass die Kanüle 86 das blasenförmige Reservoir 75 durchsticht und der Inhalt des blasenförmigen Reservoirs 75 freigegeben wird.
Die Anzeigevorrichtung ist eine elektrische Vorrichtung, die sich die elektrische Leitfähigkeit der Haut des Patienten zunutze macht. In weiteren Vergleichsvorrichtungen kann die Anzeigevorrichtung eine Drucksensoreinrichtung oder andere geeignete Einrichtungen sein, die eine Anzeige ausgeben können, dass genügend Druck auf die Mikronadelanordnung ausgeübt wird.
6 zeigt eine weitere Vergleichszufuhrvorrichtung 92. Bis auf die Mikronadelanordnung 94 entspricht die Zufuhrvorrichtung 92 der in den 1–4 dargestellten Zufuhr vorrichtung 10. Folglich sind gleiche Komponenten mit demselben, diesmal jedoch mit einem Strich versehenen Bezugszeichen belegt.
Die Mikronadelanordnung 94 ist auf einer Unterseite eines flachen Elements 96 ausgebildet. Wie in den zuvor beschriebenen Vergleichsvorrichtungen ist das flache Element 96 mit dem Gehäuse 12' in der zentralen Öffnung 14' verbunden und begrenzt dort einen Hohlraum. Eine Vielzahl an Kanälen 98 erstrecken sich durch das flache Element 96 vom Hohlraum bis zur Außenseite. Die Mikronadeln 94 sind stabile Strukturen und die Kanäle 98 enden im Wesentlichen am Fuß der Mikronadeln und zwischen benachbarten Mikronadeln 94.
Die Zufuhrvorrichtung 92 wird im Wesentlichen in der gleichen Weise wie die zuvor besprochenen Vergleichsvorrichtungen verwendet. Die Zufuhrvorrichtung 92 wird auf die Haut platziert und sanft eingerieben oder aufgedrückt, so dass die Mikronadeln 94 die Haut penetrieren können. Die Abdeckung 34' wird dann eingedrückt, so dass die Kanüle 44' das blasenförmige Reservoir 16' durchstechen kann. Der im blasenförmigen Reservoir 16' enthaltene Stoff wird dann freigegeben und über die Kanäle 98 zu den Mikronadeln 94 geleitet. Wie in den zuvor besprochenen Vergleichsvorrichtungen kann das blasenförmige Reservoir 16' eine Arzneimittellösung oder ein Verdünnungsmittel zum Auflösen eines im Hohlraum 38' oder auf der Oberfläche der Mikronadeln 94 befindlichen getrockneten Arzneimittels enthalten.
Eine erfindungsgemäße Zufuhrvorrichtung 100 ist in den 7–9 dargestellt. Die Zufuhrvorrichtung 100 ist bis auf eine mit einer Kanüle 104 zusammenwirkende Schutzvorrichtung 102 analog zu der in den 1–4 darge stellten Zufuhrvorrichtung 10 der Vergleichsvorrichtung ausgebildet. Folglich sind gleiche Komponenten mit demselben, diesmal jedoch mit einem Strich versehenen Bezugszeichen belegt.
Wie in den Vergleichsvorrichtungen umfasst die Zufuhrvorrichtung 100 ein flaches Element 22', auf dessen Unterseite eine Mikronadelanordnung 14' angebracht ist. Die Mikronadeln 14' umfassen einen axial verlaufenden Kanal 30', der sich durch das flache Element 22' hindurch bis hin zum Hohlraum 38' erstreckt.
Das Schutzelement 102 ist ein Stützvorrichtung oder eine schlittenartige Vorrichtung, die in der Oberseite des flachen Elements 22' angeordnet ist, um die Kanüle 104 abzuschirmen und ihr Widerstand zu bieten, so dass verhindert wird, dass diese das blasenförmige Reservoir 16' vorzeitig aufbricht oder durchsticht. Wie in den 6 und 7 zu sehen ist, umfasst das Schutzelement 102 eine Grundfläche 106 mit einer Außenkante 108 und ist höher als die Kanüle 104. In der dargestellten Ausführungsform ist die Grundfläche 106 ein flaches, kreisförmiges Element, wobei die eigentliche Form der Grundfläche in Abhängigkeit von den jeweiligen Bedürfnissen der Vorrichtung variiert werden kann.
Eine Kanüle 104 ist mit der Grundfläche 106 verbunden und erstreckt sich insgesamt nach oben, ausgehend vom flachen Element 22' in Richtung blasenförmiges Reservoir 16'. In der dargestellten Ausführungsform ist die Kanüle 104 ein separates Element, das durch einen geeigneten Klebstoff, durch Löten oder dgl. mit der Grundfläche 106 verbunden ist. In alternativen Ausführungsformen kann die Kanüle 104 einstückig mit der Grundfläche ausgebildet sein. Die Kanüle 104 hat eine insgesamt konische Form mit einer scharfen Spitze 110, die dazu geeignet ist, das blasenförmige Reservoir 16' zu durchstechen.
Ein flexibler Arm 112 hat ein erstes Ende 114, das mit der Grundfläche 106 verbunden ist, und ein zweites Ende 116, das sich von der Grundfläche 106 weg erstreckt. In der in den 7–9 dargestellten Ausführungsform sind mit der Grundfläche 106 vier Arme 112 verbunden, die sich schräg in Richtung auf die Spitze 110 der Kanüle 104 erstrecken. Die Arme 112 sind derart angeordnet, dass die zweiten freien Enden 116 der Arme 112 eine normale Position über der Spitze 110 der Kanüle 104 einnehmen, wie dies aus 7 ersichtlich ist. Die Arme 112 umgeben die Spitze 110 der Kanüle 104 und stützen das blasenförmige Reservoir 16' über der Kanüle 104 ab, damit das blasenförmige Reservoir 16' während des Transports und der Lagerung nicht mit der Kanüle 104 in Berührung kommt. In der dargestellten Ausführungsform sind die Arme 112 einstückig mit der Grundfläche 106 ausgebildet, wobei andere Ausführungsformen möglich sind, in denen die Arme 112 separate Elemente sind, die zusammengefügt werden.
Die Zufuhrvorrichtung 100 wird in der gleichen Weise wie die Vergleichsvorrichtungen verwendet. Die Zufuhrvorrichtung 100 wird auf die Haut 118 des Patienten platziert und sanft in die Haut 118 eingerieben oder auf diese aufgedrückt und dann mit dem Klebstoff in ihrer Position fixiert. Dann wird die Abdeckung 34' nach unten gedrückt, um das blasenförmige Reservoir 16' gegen die Kanüle 104 zu drücken. Die Arme 112 des Schutzelements 102 sind ausreichend flexibel ausgebildet, so dass, durch einen nach unten gerichteten Druck auf die Abdeckung 34' und das blasenförmige Reservoir 16', die freien Enden 116 der Arme 112 in Richtung Grundfläche 106 geschwenkt werden und somit der Kanüle 104 die Möglichkeit geben, das blasenförmige Reservoir 16', wie in 9 gezeigt, zu durchstechen, um den Inhalt des blasenförmigen Reservoirs abzugeben.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind im Allgemeinen für den einmaligen Gebrauch bestimmt und enthalten eine ausgewählte Dosis des dem Patienten zu verabreichenden Stoffes. Der Haftfilm ist in der Lage, die Zufuhrvorrichtung über einen langen Zeitraum mit einem Minimum an Unannehmlichkeiten in ihrer Position zu fixieren. Die Zufuhrvorrichtung kann mehrere Minuten bis mehrere Stunden mit der Haut in Kontakt bleiben. Verschiedene Faktoren bestimmen die Zeitdauer, die die Zufuhrvorrichtung mit der Haut in Kontakt bleibt, als da sind zum Beispiel die Eindringtiefe, die Menge an zu verabreichendem Stoff und die Absorptionsrate des Stoffes.
Beschrieben wurden hier mehrere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung; dabei bleibt es dem Fachmann überlassen, die im Rahmen der vorliegenden, durch die beigefügten Ansprüche definierten Erfindung möglichen Änderungen zu erkennen und vorzunehmen.

Claims

Zufuhrvorrichtung (100) zur Zufuhr eines Stoffs über die Haut eines Patienten, umfassend: ein Gehäuse (12') mit einem Boden (22') und mindestens einer Seitenwand (20'), welche einen Hohlraum (38') begrenzen, wobei der Boden (22') eine Vielzahl an Mikronadeln (14') sowie eine Vielzahl an durch den Boden (22') zu den Mikronadeln (14') sich erstreckenden Kanälen (30') aufweist; eine flexible Abdeckung (34') mit einem mit dem Gehäuse (12') verbundenen äußeren Teil (40') und einem den Hohlraum (38') umschließenden mittleren Teil, wobei der äußere Teil (40') dieser flexiblen Abdeckung (34') von einer vom Boden (22') beabstandeten ersten Position in eine zweite Position in Richtung Boden (22') verformbar ist; und ein mit einem Stoff gefülltes blasenförmiges Reservoir (16'), wobei das Reservoir in dem Hohlraum (38') angeordnet ist und nachgibt, wenn auf die flexible Abdeckung (34') ein Druck ausgeübt wird, wodurch der Stoff über die im Boden eingebrachten Kanäle (30') den Mikronadeln (14') zugeführt wird; eine in diesem Hohlraum (38') angeordnete Kanüle (104), mit der das blasenförmige Reservoir (16') durchgestochen wird; dadurch gekennzeichnet, dass die Zufuhrvorrichtung (100) weiterhin ein in dem Hohlraum (38') angeordnetes Schutzelement (102) aufweist, das ein Durchstechen des blasenförmigen Reservoirs (16') durch die Kanüle (104) so lange verhindert, bis der auf das blasenförmige Reservoir (16) ausgeübte Druck ausreichend hoch ist.
Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Boden (22') eine die Mikronadeln (14') umgebende Außenfläche aufweist, welche zur Befestigung des Gehäuses an der Haut des Patienten mit einem Klebstoff versehen ist.
Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 1, ferner umfassend einen am Gehäuse (12) befestigten flexiblen Film (42), der sich von diesem ausgehend nach außen erstreckt, und einen auf die Unterseite des flexiblen Films (42) aufgebrachten Klebstoff zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut des Patienten.
Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Schutzelement (102) mindestens einen flexiblen Arm (112) umfasst.
Zufuhrvorrichtung (100) nach Anspruch 1, wobei das Schutzelement (102) eine mit dem Boden (22') verbundene Grundfläche (106) aufweist, die mindestens einen mit der Grundfläche (106) verbundenen, in Richtung blasenförmiges Reservoir (16') sich erstreckenden flexiblen Arm (112) hat, wobei der mindestens eine Arm (112) eine Länge aufweist, die ein Kontakt zwischen dem blasenförmigen Reservoir (16') und der Kanüle (104) verhindert, und ausreichend flexibel ist, um sich in Richtung Boden (22') zu verbiegen, wenn auf die flexible Abdeckung (34') eine ausreichend hohe Kraft ausgeübt wird, so dass das blasenförmige Reservoir (16') mit der Kanüle (104) in Kontakt gelangt.
Zufuhrvorrichtung (100) nach Anspruch 1, wobei die flexible Abdeckung (34') aus einem elastischen Material hergestellt ist und von einer ersten Position, in der sie eine insgesamt nach außen gewölbte Außenfläche aufweist, in eine zweite Position, in der sie eine insgesamt nach innen gewölbte Außenfläche aufweist, bewegt werden kann.
Zufuhrvorrichtung (100) nach Anspruch 1, wobei die flexible Abdeckung (34') aus einem steifen Kunststoff mit Gedächtnis hergestellt ist und von der ersten in die zweite Position schnellen kann.
Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 1, weiterhin umfassend einen trockenen pharmazeutischen Stoff, wobei der in dem blasenförmigen Reservoir enthaltene Stoff ein Verdünnungsmittel ist.
Zufuhrvorrichtung (52) nach Anspruch 1, wobei das Gehäuse (54) eine Anzeigevorrichtung (82) umfasst, welche anzeigt, wenn die Vorrichtung (52) in Kontakt mit der Haut des Patienten gelangt.
Zufuhrvorrichtung nach Anspruch 9, wobei die Anzeigevorrichtung (82) ein Paar Hautkontaktelektroden (84), eine mit diesen Elektroden (84) verbundene Stromquelle und ein mit der Stromquelle (86) und den Elektroden (84) verbundenes Anzeigegerät (88) umfasst.