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KR20170094794A - 수니티닙 제제 및 눈 장애의 치료에서의 그의 사용 방법 - Google Patents

수니티닙 제제 및 눈 장애의 치료에서의 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20170094794A
KR20170094794A KR1020177019614A KR20177019614A KR20170094794A KR 20170094794 A KR20170094794 A KR 20170094794A KR 1020177019614 A KR1020177019614 A KR 1020177019614A KR 20177019614 A KR20177019614 A KR 20177019614A KR 20170094794 A KR20170094794 A KR 20170094794A
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지 후
저스틴 한스
조슈아 케이스
윤 유
밍 양
제프리 크릴랜드
월터 제이. 스타크
칭구오 슈
진 양
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더 존스 홉킨스 유니버시티
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Abstract

중합체성 매트릭스 내로의 수니티닙의 캡슐화 또는 혼입을 증가시키는 방법이 개발되었다. 생성된 제제는 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 보다 지속된 제어 방출을 제공한다. 증가된 로딩은 알칼리성 용매 시스템을 사용하여 달성된다. 제약 조성물은 혈관화, 예컨대 각막 혈관신생 및 급성 황반 변성을 가진 환자의 눈 속에 또는 눈 위의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 투여될 수 있다. 투여 직후, 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 염은 치료 이익을 초래할 만큼 충분히 높으나, 허용되지 않는 수준의 세포독성을 피할 만큼 충분히 낮은 농도에서 연장된 기간에 걸쳐 방출된다.

Description

수니티닙 제제 및 눈 장애의 치료에서의 그의 사용 방법 {SUNITINIB FORMULATIONS AND METHODS FOR USE THEREOF IN TREATMENT OF OCULAR DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 12월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/092,118 "제어 방출 수니티닙 제제", 및 2015년 3월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/139,306 "각막 혈관신생(Corneal Neovascularization ) 의 예방법"의 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 수니티닙 및 그의 유사체 및 제약상 허용되는 염의 제제, 및 특별히 눈 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
수니티닙 (화이자(Pfizer)에 의해 수텐트(SUTENT)®로서 (-)-말산 염 형태로 시판되며, SU11248로 이전에 공지됨)은 2006년 1월 26일에 신장 세포 암종 (RCC) 및 이마티닙-내성 위장관 간질 종양 (GIST)의 치료를 위해 FDA에 의해 승인된, 경구용, 소분자, 다중-표적 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제이다. 수니티닙은 두 가지 상이한 적응증을 위해 동시에 승인된 최초의 항암제였다.
수니티닙은 여러 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 표적으로 함으로써 세포 신호전달을 억제한다. 이들은 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF-R) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)에 대한 모든 수용체를 포함하며, 이들은 종양 혈관신생 및 종양 세포 증식 둘 다에서 역할을 한다. 이들 표적의 동시 억제는 종양 혈관화 및 암세포 사멸를 감소시키고, 궁극적으로, 종양 수축을 야기한다.
연장된 기간에 걸쳐, 제어된 방식으로 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 제약상 허용되는 염을 전달할 수 있는 제제를 제공하는 것이 유리할 것이다. 그러나, 이는 제약 부형제 중 약물의 불량한 용해도, 약물 로딩의 제한, 및 불안정성의 유발로 인해 어려운 것으로 입증되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 개선된 지속기간, 안정성, 안전성 및 효능을 가진, 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 제약상 허용되는 염의 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 증가된 로딩을 갖는, 나노입자 및 미세입자를 포함한, 중합체성 매트릭스 내로의 캡슐화 또는 혼입 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 개선된 투여 제제, 연장된 약물동태학, 및 그의 사용 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
중합체성 매트릭스 내로의 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 제약상 허용되는 염의 캡슐화 또는 혼입을 증가시키는 방법이 개발되었다. 생성된 제제는 암의 치료, 혈관신생의 억제, 눈 질환, 및 다른 적용을 위해 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 염의 보다 지속된 제어 방출을 제공한다. 증가된 로딩은 알칼리성 용매 시스템을 사용하고/거나, 이하에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 중합체 용액의 점도 또는 농도를 증가시킴으로써 달성된다.
한 실시양태에서, 중합체성 수니티닙 약물 제제는 (i) 수니티닙 또는 그의 염을 유기 용매에 임의로 알칼리제와 함께 용해 또는 분산시키는 단계; (ii) 단계 (i)의 용액/분산액을 적어도 약 300 cPs (또는 아마도 적어도 약 350, 400, 500, 600, 700 또는 800 또는 그 초과의 cPs)의 점도를 갖는 중합체 용액과 혼합하는 단계; (iii) 단계 (ii)의 약물 중합체 용액/분산액을 수성 비-산성 또는 알칼리성 용액 (예를 들어, 적어도 대략 7, 8 또는 9, 전형적으로 약 10 이하의 pH)과 임의로 계면활성제 또는 유화제와 함께 혼합하여, 용매-보유(solvent-laden) 수니티닙 캡슐화 미세입자를 형성시키는 단계, (iv) 마이크로 입자를 단리하는 단계에 의해 제조된다. 수니티닙 말레이트 또는 수니티닙의 또 다른 제약상 허용되는 염이 사용되는 경우, 알칼리제를 유기 용매에 포함시키는 것이 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 수니티닙 유리 염기가 사용되는 경우, 그때 산을 유기 용매에 첨가하는 것이 미세입자의 약물 로딩을 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 실시예는 폴리에스테르, 예컨대 PLGA, PEG-PLGA (PLA) 및 PEG-PLGA/PLGA 블렌드 미세입자가 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 제약상 허용되는 염의 지속 방출을 나타낸다는 것을 입증한다. 수니티닙 말레이트로 로딩된 PLGA (Mw 45 kDa)에 공유적으로 접합된 PEG (PLGA45k-PEG5k) 및 PLGA로 구성된 중합체 미세입자는 단일 에멀젼 용매 증발법을 사용하여 제조하였다. 로딩 개선은 용액 중 수니티닙 말레이트의 알칼리도를 PEG-PLGA로 16.1%까지 증가시킴으로써 달성되었는데, 이는 어떤 알칼리도 첨가되지 않은 경우의 단지 1%와 비교하여, DMF를 첨가함으로써 추가로 증가될 수 있었다. 수니티닙 말레이트 로딩은 수용액뿐만 아니라 중합체 용액의 pH를 증가시킴으로써 추가로 증가되었다. 미세입자에서 수니티닙 말레이트 로딩의 또한 추가의 상당한 증가는 중합체 농도 또는 점도를 증가시킴으로써 달성되었다.
본원에 제공된 중합체 약물 조성물은 약물의 제어 전달에 대한 개선된 특성을 가진, 임플란트 (예를 들어, 막대(rod), 디스크, 웨이퍼 등), 나노입자, 또는 미세입자를 형성시키는 데 사용될 수 있다. 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제어 방출을 위한 임플란트 (예를 들어, 막대, 디스크, 웨이퍼 등), 나노입자, 미세입자 또는 그의 조합물을 함유하는 제약 조성물은 매트릭스 중의 약물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있다. 나노입자, 미세입자 또는 그의 조합물은 1종 이상의 약물, 또는 약물과 1종 이상의 중합체의 블렌드로부터 형성될 수 있다.
제약 조성물은 혈관신생, 예컨대 각막 혈관신생 및 습성 또는 건성 연령 관련 황반 변성 (AMD)을 가진 환자의 눈 속에 또는 눈 위의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 투여될 수 있다.
예시적인 실시예는 동물 모델에서 수니티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제제가 각막 혈관신생, AMD의 맥락막 혈관화 특성을 치료하는 데 그리고 상승된 안압으로 인한 시신경 손상을 예방하는 데 효과적임을 확인해 준다.
도 1은 중합체 농도 (mg/ml)의 함수로서 퍼센트 캡슐화 효율의 그래프이다.
도 2A는 시간 (일)이 지남에 따른 다양한 중합체 미세입자로부터 37℃에서의 수니티닙 말레이트의 퍼센트 누적 방출의 그래프이다.
도 2B는 중합체 농도에 대해 퍼센트 캡슐화 효율을 플롯팅하는, 중합체 농도 (mg/mL)를 증가시키는 것이 수니티닙 말레이트의 캡슐화 효율을 개선시킨다는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3은 수니티닙 말레이트 MS (미세구)의 시험관내 약물 방출 프로파일의 그래프이다.
도 4는 수니티닙 말레이트 유리 약물 및 수니티닙-말레이트 MS의 보유 곡선의 그래프이다.
도 5A 및 5B는 수니티닙 말레이트 MS, 수니티닙 말레이트 유리 약물 및 위약 MS의 SC 주사로 처리된 POD 5, POD 7 및 POD 14에서 각막의 각막 혈관신생 (혈관 길이, 도 5A 및 NV 면적, 도 5B)의 정량 분석의 그래프이다.
도 6A-6M은 POD 7에서 수니티닙 말레이트 및 위약 MS와 비교하여 수니티닙 말레이트 MS에 의해 약물 표적 유전자의 발현 수준의 강한 억제를 나타내는 RT-PCR 분석의 막대 그래프이다.
도 7A-7D는 수니티닙 말레이트 미세입자가 정상 C57Bl/6 마우스에 유리체내 주사 후 적어도 9주 동안 마우스 CNV 모델에서 NV를 억제한다는 것을 나타내는 그래프이다. 직후 또는 2, 4, 또는 8주 후, 마우스 (n=5)의 브루크(Bruch) 막을 레이저로 파열시켰고, 1주 후 CNV 병변의 크기를 정량화하였다. 도 7A, 1주; 도 7B, 3주; 도 7C, 5주; 도 7D, 9주. 대조군과 비교하여 모든 처리 군에 대해 P<0.05.
발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에 사용된 바와 같은 "활성제"는 신체에서 국소적으로 및/또는 전신적으로 작용하는 생리학상 또는 약리학상 활성 물질을 지칭한다. 활성제는 질환 또는 장애의 치료 (예를 들어, 치료제), 예방 (예를 들어, 예방제) 또는 진단 (예를 들어, 진단제)을 위해 환자에게 투여되는 물질이다. 본원에 사용된 바와 같은 "안과용 약물" 또는 "안과용 활성제"는 눈의 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 예방하기 위해 환자에게 투여되는 작용제, 또는 눈을 영상화하거나 달리 평가하는 데 유용한 진단제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 특히 눈의 암 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 예방하는 데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 연령 관련 황반 변성의 경우에, 유효량의 약물은 환자에서 시력 상실을 지연시키거나, 감소시키거나 예방한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알칼리"는 산성 양성자를 받아들일 수 있거나 달리 조성물의 pH를 상승시킬 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "생체적합성" 및 "생물학적으로 적합한"은 일반적으로, 그의 임의의 대사산물 또는 분해 생성물과 함께, 수용자에게 일반적으로 비독성이며, 수용자에게 어떤 상당한 유해 효과도 유발하지 않는 물질을 지칭한다. 일반적으로 말하면, 생체적합성 물질은 환자에게 투여될 때 상당한 염증성 또는 면역 반응을 도출하지 않는 물질이다.
본원에 사용된 바와 같은 "생체분해성 중합체"는 일반적으로, 생리학적 조건하에 효소 작용 및/또는 가수분해에 의해, 개체에 의해 대사, 제거, 또는 배설될 수 있는 더 작은 단위 또는 화학 종으로 분해 또는 침식되는 중합체를 지칭한다. 분해 시간은 중합체 조성, 형태, 예컨대 다공성, 입자 차원 및 환경의 함수이다.
본원에 사용된 바와 같은 "친수성"은 물에 대해 친화도를 갖는 특성을 지칭한다. 예를 들어, 친수성 중합체 (또는 친수성 중합체)는 수용액에 주로 가용성이고/거나 물을 흡수하는 경향이 있는 중합체 (또는 중합체)이다. 일반적으로, 중합체가 보다 친수성일수록, 중합체는 물에 더 용해되거나, 물과 더 혼합되거나, 물에 더 습윤화되는 경향이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "소수성"은 물에 대해 친화도가 없거나, 심지어 발수하는 특성을 지칭한다. 예를 들어, 중합체 (또는 중합체)가 보다 소수성일수록, 중합체 (또는 중합체)는 물에 더 용해되지 않거나, 물과 더 혼합되지 않거나, 물에 더 습윤화되지 않는 경향이 있다.
친수성 및 소수성은 상대적인 관점에서 언급될 수 있으나, 예컨대, 중합체의 군 또는 중합체 내에 친수성/소수성의 영역으로 제한되지는 않는다. 2종 이상의 중합체가 논의되는 일부 실시양태에서, 용어 "소수성 중합체"는 또 다른, 보다 친수성 중합체와 비교될 때 중합체의 상대 소수성을 기준으로 하여 정의될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "나노입자"는 일반적으로, 약 10 nm 내지 최대 약 1 마이크로미터이나 약 1 마이크로미터는 포함하지 않는, 예를 들어, 100 nm 내지 약 1 마이크로미터의 직경, 예컨대 평균 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 입자는 임의의 형상을 가질 수 있다. 구형 형상을 갖는 나노입자는 일반적으로, "나노구"로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은 "미세입자"는 일반적으로, 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터, 예를 들어, 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 보다 예를 들어, 약 1 내지 약 30 마이크로미터의 직경, 예컨대 평균 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 미세입자는 임의의 형상을 가질 수 있다. 구형 형상을 갖는 미세입자는 일반적으로, "미세구" ("MS")로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은 "분자량"은 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 벌크 중합체의 상대적 평균 쇄 길이를 지칭한다. 실제로, 분자량은 겔 침투 크로마토그래피 (GPC) 또는 모세관 점도측정법을 포함한 다양한 방법을 사용하여 추산되거나 특성화될 수 있다. GPC 분자량은 수-평균 분자량 (Mn)과는 대조적으로 중량-평균 분자량 (Mw)으로서 보고된다. 모세관 점도측정법은 특정한 세트의 농도, 온도 및 용매 조건을 사용하여 묽은 중합체 용액으로부터 결정된 고유 점도로서 분자량의 추산치를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 "평균 입자 크기"는 일반적으로, 입자 집단 내의 입자의 통계학상 평균 입자 크기 (직경)를 지칭한다. 본질적으로 구형 입자의 직경은 물리적 또는 유체역학적 직경을 지칭할 수 있다. 비구형 입자의 직경은 유체역학적 직경을 우선적으로 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 비구형 입자의 직경은 입자의 표면상의 두 점 사이의 최대 직선 거리를 지칭할 수 있다. 평균 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 동적 광산란법을 사용하여 측정될 수 있다.
"단분산" 및 "균일한 크기 분포"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 모든 입자가 동일하거나 거의 동일한 크기인 나노입자 또는 미세입자의 집단을 기재한다. 본원에 사용된 바와 같이, 단분산 분포는 분포의 90% 이상이 중앙 입자 크기의 15% 이내, 보다 예를 들어, 중앙 입자 크기의 10% 이내, 가장 예를 들어, 중앙 입자 크기의 5% 이내인 입자 분포를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 비례하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 담체, 부형제, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 일반적으로 사용된 바와 같은 "임플란트"는, 예를 들어, 주사 또는 외과적 이식에 의해 신체의 특정 부위에 이식되도록 구조화되거나, 크기 조정되거나, 달리 구성되어, 이식의 부위에서 연장된 기간에 걸쳐 1종 이상의 활성제를 방출함으로써 치료 이익을 제공하도록 하는 중합체 장치 또는 부재를 지칭한다. 예를 들어, 안내 임플란트는, 예를 들어, 주사 또는 외과적 이식에 의해 눈에 배치되고, 연장된 기간에 걸쳐 1종 이상의 약물을 방출함으로써 눈의 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하기 위해 구조화되거나, 크기 조정되거나, 달리 구성되는 중합체 장치 또는 부재이다. 안내 임플란트는 일반적으로 눈의 생리학적 조건과 생체적합성이며 유해한 부작용을 유발하지 않는다. 일반적으로, 안내 임플란트는 눈의 시력의 지장 없이 눈에 배치될 수 있다.
II. 조성물
A. 수니티닙
수니티닙은 화학식 1의 화합물이다:
Figure pct00001
수니티닙 말레이트는 수텐트로서 시판되는, 수니티닙의 (-)-말산 염이다:
Figure pct00002
본원에 참조된 바와 같이, 수니티닙 유사체는 화학식 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
<화학식 1>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 히드록시, 알콕시, -(CO)R15, -N-NR13R14, -(CH2)rR16 　및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, 시아노, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -C(O)R15, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2NR13R14 　및 -SO2R20 　(여기서 R20은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, -(CO)R15, -NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14 　및 -SO2R20 　(여기서 R20은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 -NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬 및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R17 　및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R6 　및 R7은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 및 -(CH2)6-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성할 수 있되; 단 R5, R6 　또는 R7 　중 적어도 하나는 -C(O)R10이어야만 하고;
R8 　및 R9는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, -N(R11) (CH2)nR12, 및 -NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 -NR13R14, 히드록시, -C(O)R15, 아릴, 헤테로아릴, -N+(O-)R13R14, -N(OH)R13, 및 -NHC(O)Ra 　(여기서 Ra는 비치환 알킬, 할로알킬, 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 　 및 R14는 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R13 　및 R14는 함께 헤테로시클로 기를 형성할 수 있고;
R15는 수소, 히드록시, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 히드록시, -C(O)R15, -NR13R14 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
n 및 r은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
하기 정의가 본원에 사용된다:
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다 (숫자 범위; 예를 들어 "1-20"이 본원에서 언급될 때마다, 이는 기, 이 경우에 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 20개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있음을 의미한다). 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기는 저급 알킬 기로 지칭된다. 저급 알킬 기가 치환기가 없는 경우, 이들은 비치환 저급 알킬 기로 지칭된다. 보다 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 및 펜틸이다. 가장 예를 들어, 이는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기 기(들)는 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 아릴 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 아릴옥시 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 6-원 헤테로아릴 (고리 내에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고, 고리 내의 탄소는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 5-원 헤테로아릴 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 5- 또는 6-원 헤테로지환식 기 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 (존재할 경우) 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 아릴티오 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 수소, 비치환 저급 알킬, 트리할로메틸, 비치환 (C3-C6)시클로알킬, 비치환 저급 알케닐, 비치환 저급 알키닐 및 아릴 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 예를 들어, 1개 이상, 보다 예를 들어 1 내지 3개, 훨씬 보다 예를 들어, 1 또는 2개의 치환기 (들)이다.
한 실시양태에서, 알킬 기는 히드록시, 5- 또는 6-원 헤테로지환식 기 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 (존재할 경우) 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 5-원 헤테로아릴 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 6-원 헤테로아릴 (고리 내에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고, 고리 내의 탄소는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 수소, 비치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 알킬 기는 서로 독립적으로 히드록시, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 및 트리아지닐인 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
"시클로알킬"은 3 내지 8원 모든-탄소 모노시클릭 고리, 모든-탄소 5-원/6-원 또는 6-원/6-원 융합 비시클릭 고리 또는 멀티시클릭 융합 고리 ("융합" 고리계는 계 내 각각의 고리가 인접 쌍의 탄소 원자를 계 내에서 각각의 다른 고리와 공유함을 의미한다) 기를 지칭하고 여기서 고리 중 1개 이상은 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 고리 중 어떤 것도 완전히 접합된 파이-전자계를 갖지 않는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 아다만탄, 시클로헵탄, 및 시클로헵타트리엔이다. 시클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기 기(들)는 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 아릴 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 아릴옥시 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 6-원 헤테로아릴 (고리 내에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고, 고리 내의 탄소는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 5-원 헤테로아릴 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기의 탄소 및 질소 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 5- 또는 6-원 헤테로지환식 기 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 (존재할 경우) 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 아릴티오 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 　(상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 예를 들어, 1개 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 치환기이다.
"알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 바와 같은, 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 1-, 2-, 또는 3-부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 바와 같은, 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 1-, 2-, 또는 3-부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는 1 내지 12개의 탄소 원자의 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는, 제한 없이, 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기(들)는 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 예를 들어, 1개 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개이다. 예를 들어, 아릴 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시, 또는 N-술폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C이며, 게다가, 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 인접 쌍의 원자를 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 비치환 헤테로아릴 기의 예는, 제한 없이, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 푸린 및 카르바졸이다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기(들)는 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 예를 들어, 1, 2, 또는 3개이다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시, 또는 N-술폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로지환식"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 9개의 고리 원자의 고리(들)를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 기를 지칭한다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전히 접합된 파이-전자계를 갖지 않는다. 비치환 헤테로지환식 기의 예는, 제한 없이, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 및 호모피페라지노이다. 헤테로지환식 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기(들)는 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개이다. 예를 들어, 헤테로지환식 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시, 또는 N-술폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
예를 들어, 헤테로지환식 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시, 또는 N-술폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로사이클"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C이며, 여기서 1 또는 2개의 C 원자가 카르보닐 기에 의해 임의로 대체될 수 있는, 3 내지 8개의 고리 원자의 포화 시클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 임의로 치환된 저급 알킬 (카르복시 또는 에스테르로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨), 할로알킬, 시아노알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬, 헤테로아르알킬, -COR (여기서 R은 알킬임) 또는 -COOR (여기서 R은 수소 또는 알킬임)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로 용어 헤테로시클릴은 테트라히드로피라닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘 3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노 1,1-디옥시드, 4-에틸옥소카르보닐피페라지노, 3-옥소피페라지노, 2-이미다졸리돈, 2-피롤리디논, 2-옥소호모피페라지노, 테트라히드로피리미딘-2-온, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 헤테로사이클 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 카르복시로 치환된 저급 알킬, 에스테르, 히드록시, 모노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"알콕시"는 -O-(비치환 알킬) 및 -O-(비치환 시클로알킬) 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 및 시클로헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴옥시"는 본원에 정의된 바와 같은, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"메르캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
"알킬티오"는 -S-(비치환 알킬) 및 -S-(비치환 시클로알킬) 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 및 시클로헥실티오를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴티오"는 본원에 정의된 바와 같은, -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아실"은 -C(O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 수소, 비치환 저급 알킬, 트리할로메틸, 비치환 시클로알킬, 아릴 (비치환 저급 알킬, 트리할로메틸, 비치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR18 　R19 　기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) (비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 비치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR18R19 　기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 헤테로지환식 (고리 탄소를 통해 결합됨) (비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 비치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR18R19 　기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대표적인 아실 기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 및 벤조일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알데히드"는 R"가 수소인 아실 기를 지칭한다.
"티오아실"은 -C(S)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
"에스테르"는 -C(O)O-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 R"가 수소일 수 없는 것을 제외하고는 본원에 정의된 바와 같다.
"아세틸" 기는 -C(O)CH3 　기를 지칭한다.
"할로" 기는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 예를 들어 플루오린 또는 염소를 지칭한다.
"트리할로메틸" 기는 -CX3 　기를 지칭하며 여기서 X는 본원에 정의된 바와 같은 할로 기이다.
"트리할로메탄술포닐" 기는 X3CS(=O)2- 기를 지칭하며 여기서 X는 상기 정의된 바와 같다.
"시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
"메틸렌디옥시"는 -OCH2O- 기를 지칭하며 여기서 2개의 산소 원자가 인접 탄소 원자에 결합된다.
"에틸렌디옥시"는 -OCH2CH2O- 기를 지칭하며 여기서 2개의 산소 원자가 인접 탄소 원자에 결합된다.
"S-술폰아미도"는 -S(O)2NR18R19 　기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다. "N-술폰아미도"는 -NR18S(O)2R19 　기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
"O-카르바밀" 기는 -OC(O)NR18R19 　　기를 지칭하며 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다. "N-카르바밀"은 R18OC(O)NR19- 기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
"O-티오카르바밀"은 -OC(S)NR18R19 　기를 지칭하며 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다. "N-티오카르바밀"은 R18OC(S)NR19- 기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노"는 -NR18R19 　기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 둘 다 수소이다.
"C-아미도"는 -C(O)NR18R19 　기를 지칭하며 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다. "N-아미도"는 R18C(O)NR19- 기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
"니트로"는 -NO2 　기를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬, 예를 들어, 비치환 저급 알킬, 예를 들어, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, 및 -CH2CCl3을 의미한다.
"아르알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬, 예를 들어, 비치환 저급 알킬, 예를 들어, -CH2페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, CH3CH(CH3)CH2페닐, 및 그의 유도체를 의미한다.
"헤테로아르알킬" 기는 상기 정의된 바와 같은, 헤테로아릴로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 비치환 알킬, 예를 들어, 비치환 저급 알킬을 의미한다.
"디알킬아미노"는 라디칼 -NRR (여기서 각각의 R은 독립적으로, 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬 또는 비치환 시클로알킬 기임), 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, (1-메틸에틸)-에틸아미노, 시클로헥실메틸아미노, 및 시클로펜틸메틸아미노를 의미한다.
"시아노알킬"은 1 또는 2개의 시아노 기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬, 예를 들어, 비치환 저급 알킬을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요는 없으며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기"는 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없으며, 상기 기재는 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되는 상황 및 헤테로시클로 기가 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함함을 의미한다.
B. 캡슐화 중합체
중합체성 비히클 중 1종 이상의 약물의 전달을 위한 제어 방출 투여 제제가 본원에 기재된다. 중합체성 매트릭스는 비-생체분해성 또는 생체분해성 중합체로부터 형성될 수 있으나; 중합체 매트릭스는 바람직하게는 생체분해성이다. 중합체성 매트릭스는 전달을 위해 임플란트 (예를 들어, 막대, 디스크, 웨이퍼 등), 미세입자, 나노입자, 또는 그의 조합물로 형성시킬 수 있다. 투여 직후, 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 제약상 허용되는 염은 중합체 매트릭스의 분해, 중합체 매트릭스로부터의 1종 이상의 억제제의 확산, 또는 그의 조합 직후, 연장된 기간에 걸쳐 방출된다. 약물은 사용된 중합체 내로 분산 또는 캡슐화되거나 중합체에 공유적으로 결합하여 매트릭스를 형성시킬 수 있다. 1종 이상의 중합체의 분해 프로파일은 생체내에서 활성제의 방출 속도에 영향을 미치도록 선택될 수 있다,
중합체는 소수성, 친수성, 친수성과 소수성 중합체의 접합체 (즉, 친양쪽성 중합체), 블록 공중합체, 및 그의 블렌드일 수 있다
적합한 소수성 중합체의 예는 폴리히드록시에스테르, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 그의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리무수물, 예컨대 폴리세바크산 무수물, 폴리디옥시돈, 상기 중 어느 하나의 블렌드 및 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, PLGA와 폴리락트산 (PLA)의 블렌드가 사용된다. 글리콜산 (GA) (이는 수일 내지 1주 만큼 짧은, 짧은 분해 시간을 가짐)에 대한 락트산 (LA) (이는 1년 또는 2년까지, 더 긴 분해 시간을 가짐)의 상이한 비를 갖는, 고분자량 중합체가 더 장기간에 걸쳐 방출을 제공하는 데 사용된다. PLGA의 친수성은 LA 및 GA (보다 친수성)의 단량체 비를 선택함으로써 제어될 수 있고, PLGA 말단 기 (에스테르 또는 산)는 또한 분해에 영향을 미친다. PLGA의 산 말단은 또한 더 신속히 분해될 것이다. PLGA의 산 말단 기는 약물 로딩을 증가시키는데 도움을 주나, 산가를 또한 변화시킨다. 그러나, 산가 제어로, 심지어 중합체 중 낮은 산으로, 그것은 여전히 더 높은 약물 로딩을 달성하는 데 사용될 수 있다. PLGA는 카르복실산으로 중합체를 처리함으로써 보다 친수성으로 만들 수 있다.
1종 이상의 친수성 중합체는 임의의 친수성, 생체적합성, 비독성 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 친수성 중합체는 폴리(알킬렌 글리콜), 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 함유한다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 친수성 중합체는 선형 PEG 쇄이다.
대표적인 합성 중합체는 폴리(히드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 예컨대 폴리(비닐 클로라이드), 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로스, 예컨대 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시-프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 및 셀룰로스 술페이트 소듐 염 (본원에서 "셀룰로스"로 연대적으로 지칭됨), 아크릴산, 메타크릴산의 중합체 또는 그의 공중합체 또는 유도체, 예를 들어 에스테르, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) (본원에서 "폴리아크릴산"으로 연대적으로 지칭됨), 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 그의 공중합체 및 블렌드를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "유도체"는 화학적 기, 예를 들어, 알킬, 알킬렌의 치환, 첨가, 히드록실화, 산화, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이루어진 다른 변형을 갖는 중합체를 포함한다.
전형적인 천연 중합체의 예는 단백질, 예컨대 알부민 및 프롤라민, 예를 들어, 제인, 및 폴리사카라이드, 예컨대 알기네이트, 셀룰로스 및 폴리히드록시알카노에이트, 예를 들어, 폴리히드록시부티레이트를 포함한다.
전형적인 비-생체분해성 중합체의 예는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리(메트)아크릴산, 폴리아미드, 그의 공중합체 및 혼합물을 포함한다.
C. 용매 및 알칼리화제
수니티닙 또는 제약상 허용되는 염 ((-)-말레이트 염 포함), 또는 수니티닙 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 입자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 유리 염기는 보다 소수성이며, 염 형태, 예컨대 말레이트는 보다 친수성이다. 약물 로딩은 수니티닙의 형태를 변화시킴으로써 증가될 수 있다. 예를 들어, 알칼리 (유기 상 및 수상 둘 다 중)를 첨가하는 것은 수니티닙 말레이트 로딩을 증가시킨다. 수니티닙 유리 염기는 매우 소수성이며 용이하게 결정화된다. 결정화는 피할 수 있고 산을 첨가하거나 수상의 pH를 제어함으로써 보다 양호한 입자가 형성될 수 있다.
입자를 형성시키기 위한 전형적인 용매는 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트 및 시클로헥산이다. 추가의 용매는 아세톤, 알콜, 아세토니트릴, DMSO, 및 DMF를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 수용성 용매 및 알칼리성 용매는 증가된 수니티닙 말레이트 로딩에 도움을 준다.
캡슐화 동안에 용액 중의 수니티닙의 알칼리도를 증가시킴으로써 수니티닙의 로딩을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다. 이는 용매의 선택, 용매에 알칼리화제를 첨가하는 것, 또는 수니티닙과 함께 알칼리성 약물을 포함시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 이 목적을 위해 첨가될 수 있는 화합물의 예는 용매 또는 용매 첨가제, 예컨대 디메틸아세트아미드 (DMA), DMTA, 트리에틸아민 (TEA), 아닐린, 암모늄, 및 수산화나트륨, 약물, 예컨대 비타민 B4, 카페인, 알칼로이드, 니코틴, 진통제 모르핀, 항박테리아성 베르베린, 항암 화합물 빈스크리스틴, 항고혈압제 레세르핀, 콜린유사제제 갈란타민, 항콜린제 아트로핀, 혈관확장제 빈카민, 항부정맥제 화합물 퀴니딘, 항천식제 치료 에페드린, 및 항말라리아 약물 퀴닌을 포함한다.
계면활성제는 음이온성, 양이온성 및 비이온성 계면활성제, 예컨대, 폴리비닐 알콜, F-127, 렉틴, 지방산, 인지질, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체, 및 피마자유를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
III. 미세입자 , 나노입자 및 임플란트의 형성 방법
A. 미세입자 및 나노입자 형성
미세입자 및 나노입자는 관련 기술분야에 공지된 중합체 미세입자 또는 나노입자의 형성에 임의의 적합한 방법을 사용하여 형성시킬 수 있다. 입자 형성을 위해 사용되는 방법은 약물 또는 중합체 매트릭스에 존재하는 중합체의 특성, 뿐만 아니라 원하는 입자 크기 및 크기 분포를 포함한 여러 가지의 인자에 의존할 것이다. 일부 약물이 특정 용매의 존재하에서, 특정 온도 범위에서, 및/또는 특정 pH 범위에서 불안정하기 때문에 입자에 혼입되는 약물(들)의 유형이 또한 인자일 수 있다.
10 nm 내지 1000 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 입자는 본원에 기재된 조성물에서 유용하다. 특정 실시양태에서, 입자는 10 nm 내지 100 마이크로미터, 보다 바람직하게는 약 100 nm 내지 약 50 마이크로미터, 보다 바람직하게는 약 200 nm 내지 약 50 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 입자는 임의의 형상을 가질 수 있으나 일반적으로 형상이 구형이다.
입자 중 약물 로딩은 산가에 의해 상당히 영향을 받는다. 예를 들어, 알칼리의 첨가에 의해 pH를 상승시키는 것은 혼입되는 수니티닙 말레이트의 양을 상당히 증가시킨다. 수상의 pH를 변화시킴으로써 로딩을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 수상 (예컨대 PBS)의 pH가 6.8에서 7.4로 상승되는 경우, 중합체 및 약물 농도 둘 다, 중합체 분자량을 증가시킴으로써 약물 로딩을 또한 증가시킬 수 있다.
바람직한 수성 pH는 6보다 높고 10보다 낮으며, 보다 예를 들어, pH 6 내지 8이다.
예를 들어, 표 2의 예 중 하나는 동일한 입자 조성에 대해, 수성 pH가 대략 6에서 대략 7.4로 증가된 경우 36%에서 84%로 캡슐화 효율이 상당히 증가한다는 것을 나타낸다. 표 2의 또 다른 예는 pH 10에서, 많은 입자의 형태는 구형에서 불규칙한 형상으로 변하였고 일부 입자는 응집체를 형성하였다는 것을 나타내며, 이는 pH가 높은 수용액이 수니티닙의 높은 로딩 및 고품질의 입자를 생성하는 데 또한 유리하지 않다는 것을 시사한다.
중합체 농도 및 점도가 캡슐화 효율에 또한 영향을 미친다. 예를 들어, 디클로로메탄 (DCM) 중 상이한 중합체 농도에서 동일한 제제 조성 (99% PLGA 75:25 4A 및 1% PLGA-PEG (PEG MW 5 Kd, PLGA MW ~ 45 Kd))에 대해, 캡슐화 효율은 100 mg/mL 중합체 농도에서 50% 초과로 증가한다. DCM 중 이 중합체 용액의 동적 점도는, DMSO 중 수니티닙 말레이트 용액와 혼합하기 전에, 약 350 cPs로 추산된다. DCM 중 중합체 용액의 바람직한 최소 점도는 약 350 cPs이다. 바람직한 실시양태에서, DCM 중 중합체 농도는 140 mg/mL이며, 이는 계산에 의해 대략 720 cPs이다. 99% PLGA 7525 6E 및 1% PLGA-PEG (PEG MW 5 Kd, PLGA MW ~ 45 Kd)로 이루어진 입자는 100 mg/mL의 DCM 중 중합체 농도를 갖는다. PLGA 7525 6E는 PLGA 7525 4A의 것보다 높은 Mw를 가진 중합체이기 때문에, DCM 중 중합체 용액은 약 830 cPs의 동적 점도로 보다 점성이다.
약물 로딩은 사용된 제조 방법 및 용매에 의해 또한 상당히 영향을 받는다. 예를 들어, S/O/W 단일 에멀젼법은 산가를 제어하지 않고도 O/W 단일 에멀젼법보다 높은 로딩을 산출할 것이다.
약물의 방출
약물의 방출은 중합체의 분자량, 중합체의 친수성 또는 소수성, 약물의 백분율, 입자 제조 방법을 포함한, 여러 가지의 인자에 의해 영향을 받는다. 수니티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수니티닙 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 사용하여 입자를 제조할 수 있다. 유리 염기는 보다 소수성이며, 수니티닙 유리 염기 방출은 수니티닙 말레이트보다 훨씬 더 느리다. 방출 매질은 또한 약물 방출에 영향을 미친다. 방출은 중간 pH가 증가함에 따라 증가될 것이다.
제조 방법
미세입자 및 나노입자를 제조하기 위한 통상의 기술은 용매 증발, 용매 제거, 분무 건조, 상 반전, 코아세르베이션, 및 저온 주조를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 입자 제제의 적합한 방법은 이하에 간단히 설명된다. pH 변형제, 붕해제, 방부제 및 항산화제를 포함한, 제약상 허용되는 부형제를, 입자 형성 동안에 입자 내로 임의로 혼입시킬 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 제제는 에멀젼에 의해 제조된다.
1. 용매 증발
이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물)은 휘발성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 그 다음에 약물을 함유하는 유기 용액은 표면 활성제, 예컨대 폴리(비닐 알콜)을 함유하는 수용액에 현탁시킨다. 생성된 에멀젼은 대부분의 유기 용매가 증발되어, 고체 나노입자가 남을 때까지 교반한다. 생성된 나노입자를 물로 세척하고 동결 건조기에서 밤새 건조시켰다. 이 방법에 의해 상이한 크기 및 형태를 가진 나노입자를 수득할 수 있다.
불안정한 중합체, 예컨대 특정 폴리무수물을 함유하는 약물은 물의 존재로 인해 제조 공정 동안에 분해될 수 있다. 이들 중합체의 경우, 완전 무수 유기 용매에서 수행되는 하기 두 가지 방법을 사용할 수 있다.
2. 용매 제거
용매 제거는 가수 분해에 불안정한 약물로부터 입자를 제조하는데 또한 사용될 수 있다. 이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물)을 휘발성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드에 분산 또는 용해시킨다. 그 다음에 이 혼합물은 유기 오일 (예컨대 실리콘 오일) 중에서 교반함으로써 현탁시켜 에멀젼을 형성시킨다. 고체 입자가 에멀젼으로부터 형성되며, 이는 후속적으로 상청액으로부터 단리될 수 있다. 이 기술로 생성된 구체의 외부 형태는 약물의 정체성에 크게 의존한다.
3. 분무 건조
이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물)을 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액은 압축 가스의 흐름에 의해 구동되는 미세화 노즐을 통해 펌핑되고, 생성된 에어로졸은 공기의 가열된 사이클론에 현탁시켜, 용매가 미세액적으로부터 증발하여 입자를 형성하게 한다. 이 방법을 사용하여 0.1-10 마이크로미터 범위의 입자를 수득할 수 있다.
4. 상 반전
상 반전 방법을 사용하여 약물로부터 입자를 형성시킬 수 있다. 이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물)을 "양호한" 용매에 용해시키고, 용액을 약물에 대해 강한 비용매에 부어, 유리한 조건하에 미세입자 또는 나노입자가 자발적으로 생성하도록 한다. 방법은 전형적으로 좁은 입자 크기 분포를 보유한, 예를 들어, 약 100 나노미터 내지 약 10 마이크로미터를 포함한, 광범위한 크기의 나노입자를 생성하는 데 사용할 수 있다.
5. 코아세르베이션
코아세르베이션을 사용하는 입자 형성 기술은 관련 기술분야, 예를 들어, GB-B-929 406; GB-B-929 401; 및 미국 특허 번호 3,266,987, 4,794,000, 및 4,460,563에 공지되어 있다. 코아세르베이션은 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물) 용액을 2종의 불혼화성 액상으로 분리하는 것을 포함한다. 한 상은 치밀한 코아세르베이트 상이며, 이는 고농도의 약물을 함유하며, 한편 제2 상은 저농도의 약물을 함유한다. 치밀한 코아세르베이트 상 내에서, 약물은 입자로 경화되는, 나노규모 또는 미세규모 액적을 형성한다. 코아세르베이션은 온도 변화, 비-용매의 첨가 또는 미세-염의 첨가 (단순 코아세르베이션)에 의해, 또는 또 다른 중합체의 첨가에 의해 인터폴리머 복합체를 형성 (복합 코아세르베이션)함으로써 유도될 수 있다.
6. 저온 주조
제어 방출 미세구의 극저온 주조에 관한 방법은 미국 특허 번호 5,019,400 (곰보츠(Gombotz) 등)에 기재되어 있다. 이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 수니티닙)은 용매에 용해시킨다. 그 다음에 혼합물은 약물 액적을 동결시키는 약물 용액의 빙점 미만의 온도에서 액체 비-용매를 함유한 용기로 오토마이징한다. 약물에 대한 액적 및 비-용매가 가온됨에 따라, 액적 중의 용매는 해동되고 비-용매로 추출되어, 미세구를 경화시킨다.
D. 임플란트
임플란트를 형성시킬 수 있는데 이는 약물을 캡슐화하고/거나 그 안에 분산시킨다. 바람직한 실시양태에서, 임플란트는 안내 임플란트이다. 적합한 임플란트는 로드, 디스크 및 웨이퍼를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 매트릭스는 상기 기재된 비-생체분해성 또는 생체분해성 중합체 중 어느 하나로 형성될 수 있지만, 생체분해성 중합체가 바람직하다. 중합체 매트릭스의 조성은 생체내 안정성에 필요한 시간, 즉 전달이 요구되는 부위로의 분배에 필요한 시간, 및 원하는 전달 시간에 기초하여 선택된다.
임플란트는 임의의 기하학적 구조, 예컨대 섬유, 시트, 필름, 미세구, 구체, 원형 디스크, 막대 또는 플라크일 수 있다. 임플란트 크기는 임플란트의 내성(toleration), 임플란트의 위치, 임플란트의 삽입의 제안된 방법을 고려한 크기 제한, 취급 용이성 등과 같은 인자에 의해 결정된다.
시트 또는 필름이 사용되는 경우, 시트 또는 필름은 취급의 용이성을 위해 약 0.1 내지 1.0 mm의 두께를 가진 적어도 약 0.5 mm x 0.5 mm, 대개 약 3 내지 10 mm x 5 내지 10 mm의 범위일 것이다. 섬유가 사용되는 경우, 섬유 직경은 일반적으로 약 0.05 내지 3 mm의 범위일 것이며 섬유 길이는 일반적으로 약 0.5 내지 10 mm의 범위일 것이다.
임플란트의 크기 및 형상은 이식의 부위에서 약물 농도, 치료 기간, 및 방출 속도를 제어하는데 또한 사용될 수 있다. 더 큰 임플란트는 비례적으로 더 많은 용량을 전달할 것이지만, 표면 대 질량 비에 따라 방출 속도가 더 느릴 수 있다. 임플란트의 특정 크기 및 기하학적 구조는 임플란트의 부위에 적합하도록 선택된다.
안내 임플란트는 형상이 구형 또는 비구형일 수 있다. 구형-형상의 임플란트의 경우, 임플란트는 바늘을 사용한 투여의 경우 약 5 μm 내지 약 2 mm, 또는 약 10 μm 내지 약 1 mm, 외과적 이식에 의한 투여의 경우 1 mm 초과, 또는 2 mm 초과, 예컨대 3 mm 또는 최대 10 mm의 최대 차원 (예를 들어, 직경)을 가질 수 있다. 임플란트가 비구형인 경우, 임플란트는 바늘을 사용한 투여의 경우 약 5 μm 내지 약 2 mm, 또는 약 10 μm 내지 약 1 mm, 외과적 이식에 의한 투여의 경우 1 mm 초과, 또는 2 mm 초과, 예컨대 3 mm 또는 최대 10 mm의 최대 차원 또는 최소 차원을 가질 수 있다.
인간에서 유리체방은, 예를 들어, 1 내지 10 mm의 길이를 갖는, 다양한 기하학적 구조의 상대적으로 큰 임플란트를 수용할 수 있다. 임플란트는 약 2 mm x 0.75 mm 직경의 차원을 가진 원통형 펠렛 (예를 들어, 막대)일 수 있다. 임플란트는 약 7 mm 내지 약 10 mm의 길이, 및 약 0.75 mm 내지 약 1.5 mm의 직경을 가진 원통형 펠렛일 수 있다. 특정 실시양태에서, 임플란트는 약 0.5 mm의 직경, 약 6 mm의 길이, 및 대략 1 mg의 중량을 가진 압출된 필라멘트의 형태이다. 일부 실시양태에서, 차원은 바늘을 통한 안구내 주사를 위해 이미 승인된 임플란트이거나 이와 유사하다: 460 마이크로미터의 직경 및 6 mm의 길이 및 370 마이크로미터의 직경 및 3.5 mm의 길이.
안내 임플란트는 눈, 예컨대 유리체액에 임플란트의 삽입 및 임플란트의 후속적인 수용 둘 다를 용이하게 하도록 최소한 어느 정도 가요성이도록 또한 설계될 수 있다. 임플란트의 총 중량은 대개 약 250 내지 5000 μg, 예를 들어, 약 500 - 1000 μg이다. 특정 실시양태에서, 안내 임플란트는 약 500 μg, 750 μg, 또는 1000 μg의 질량을 갖는다.
2. 제조 방법
임플란트는 관련 기술분야에에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 임플란트의 제조를 위한 적합한 기술의 예는 용매 증발법, 상 분리 방법, 계면 방법, 성형법, 사출 성형법, 압출 방법, 공압출 방법, 카버(carver) 프레스법, 다이 커팅법, 열 압축, 및 그의 조합을 포함한다. 임플란트의 적합한 제조 방법은 임플란트에 존재하는 중합체/중합체의 특성, 임플란트에 존재하는 1종 이상의 약물의 특성, 및 임플란트의 원하는 형상 및 크기를 포함한 많은 인자를 고려하여 선택할 수 있다. 임플란트의 적합한 제조 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,997,652 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2010/0124565에 기재되어 있다.
특정 경우에, 임플란트 제조 동안에 용매가 필요하지 않도록 압출 방법을 사용할 수 있다. 압출 방법을 사용할 때, 중합체/중합체 및 약물은 제조에 필요한 온도, 대개 적어도 약 85℃에서 안정적이도록 선택된다. 그러나, 중합체 성분 및 1종 이상의 약물의 성질에 따라, 압출 방법은 약 25℃ 내지 약 150℃, 예를 들어, 약 65℃ 내지 약 130℃의 온도를 사용할 수 있다. 임플란트는 임플란트의 표면 전체 또는 일부를 덮는 코팅을 제공하기 위해 공압출될 수 있다. 이러한 코팅은 약물, 물, 또는 그의 조합에 대해, 침식성 또는 비침식성일 수 있으며, 불투과성, 반투과성 또는 투과성일 수 있다. 이러한 코팅은 임플란트로부터 약물의 방출을 추가로 제어하는 데 사용될 수 있다.
압축 방법을 사용하여 임플란트를 제조할 수 있다. 압축 방법은 압출 방법보다 신속한 방출 속도로 임플란트를 빈번히 산출한다. 압축 방법은 약 50-150 psi, 예를 들어, 약 70-80 psi, 예를 들어, 약 76 psi의 압력, 및 약 0℃ 내지 약 115℃, 예를 들어, 약 25℃의 사용 온도를 사용할 수 있다.
IV. 제약 제제
A. 제약 부형제
제약 제제는 수니티닙을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 함유한다. 대표적인 부형제는 용매, 희석제, pH 변형제, 방부제, 항산화제, 현탁제, 습윤제, 점도 변형제, 장성 작용제(tonicity agent), 안정제, 및 그의 조합물을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 부형제는 예를 들어, 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 물질 (GRAS)로부터 선택되며, 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원하지 않는 상호작용을 유발하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
부형제를 제제에 첨가하여 무균성, 보존을 돕고, pH 또는 등장성을 조정 및/또는 유지할 수 있다. 미세입자는 무균 식염수, 인산염 완충 식염수 (PBS), 평형 염류 용액 (BSS), 점성 겔 또는 눈에 투여하기 위한 다른 제약상 허용되는 담체, 예컨대 눈에 인정된 점탄성제에 현탁시킬 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 약물 방출은 매질에 의해, 특별히 용액의 pH에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 수니티닙 유리 염기 입자의 방출은, 유리 염기가 유리 염기보다 더 친수성인 염을 형성하기 때문에 식염수 용액에서보다 pH 7에서 PBS에서 더 신속하다. 따라서 투여 부위의 pH는 약물 방출에 영향을 미칠 것이다.
일부 경우에, 제약 제제는 약물의 제어 방출을 위한 단지 한 유형의 접합체 또는 중합체성 입자를 함유한다 (예를 들어, 제제는 약물 입자를 함유하며 여기서 제약 제제에 혼입되는 약물 입자가 동일한 조성을 갖는다). 다른 실시양태에서, 제약 제제는 약물의 제어 방출을 위한 2종 이상의 상이한 유형의 접합체 또는 중합체성 입자를 함유한다 (예를 들어, 제약 제제는 약물 입자의 2종 이상의 집단을 함유하며, 여기서 약물 입자의 집단은 상이한 화학적 조성, 상이한 평균 입자 크기, 및/또는 상이한 입자 크기 분포를 갖는다).
약물로부터 형성된 입자는, 예를 들어, 눈에 또는 조직, 예컨대 종양에 주사하기 위한 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 것이다.
눈 투여를 위한 제약 제제는, 예를 들어, 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 제약상 허용되는 염으로부터 형성된 입자의 무균 수용액 또는 현탁액의 형태이다. 허용되는 용매는, 예를 들어, 물, 링거액, 인산염 완충 식염수 (PBS), 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 제제는 또한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중 무균 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다.
일부 경우에, 제제는 액체 형태로 분배되거나 포장된다. 대안적으로, 눈 투여를 위한 제제는, 예를 들어 적합한 액체 제제의 동결 건조에 의해 수득된 고체로서 포장될 수 있다. 고체는 투여 전에 적절한 담체 또는 희석제로 재구성될 수 있다.
눈 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 눈 투여를 위해 적합한 pH를 유지하는 데 필요한 유효량의 완충제로 완충될 수 있다. 적합한 완충제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 잘 공지되어 있으며, 유용한 완충제의 일부 예는 아세트산염, 붕산염, 탄산염, 시트르산염 및 인산염 완충제이다.
눈 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 또한 제제의 등장성 범위를 조정하기 위해 1종 이상의 긴장제를 함유할 수 있다. 적합한 긴장제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 일부 예는 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 및 다른 전해질을 포함한다.
눈 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 또한 안과용 제제의 박테리아 오염을 방지하기 위해 1종 이상의 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 폴리헥사메틸렌비구아니딘 (PHMB), 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK), 안정화된 옥시클로로 복합체 (달리 퓨리트(Purite)®로 공지됨), 페닐머큐릭 아세테이트, 클로로부탄올, 소르브산, 클로르헥시딘, 벤질 알콜, 파라벤, 티메로살, 및 그의 혼합물을 포함한다.
눈 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 또한 관련 기술분야에 공지된 1종 이상의 부형제, 예컨대 분산제, 습윤제 및 현탁제를 함유할 수 있다.
B. 추가의 활성제
중합체성 입자에 존재하는 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 제약상 허용되는 염 이외에, 제제는 1종 이상의 추가의 치료제, 진단제 및/또는 예방제를 함유할 수 있다. 활성제는 소분자 활성제 또는 생체분자, 예컨대 효소 또는 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산일 수 있다. 적합한 소분자 활성제는 유기 및 유기금속 화합물을 포함한다. 일부 경우에, 소분자 활성제는 약 2000 g/mol 미만, 예를 들어, 약 1500 g/mol 미만, 예를 들어, 약 1200 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 소분자 활성제는 친수성, 소수성 또는 친양쪽성 화합물일 수 있다.
일부 경우에, 1종 이상의 추가의 활성제가 입자에 캡슐화되거나 분산되거나, 달리 입자와 회합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 활성제가 또한 제약상 허용되는 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다.
눈 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 경우에, 제제는 1종 이상의 안과용 약물을 함유할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 안과용 약물은 후안부의 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 진단하는 데 사용되는 약물이다. 안과용 약물의 비제한적 예는 항녹내장제, 항혈관신생제, 항감염제, 항염증제, 성장 인자, 면역억제제, 항알레르기제, 및 그의 조합을 포함한다.
대표적인 항녹내장제는 프로스타글란딘 유사체 (예컨대 트라보프로스트, 비마토프로스트, 및 라타노프로스트), 베타-아드레날린성 수용체 길항제 (예컨대 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 및 카르테올롤), 알파-2 아드레날린성 수용체 효능제 (예컨대 브리모니딘 및 아프라클로니딘), 탄산 무수화효소 억제제 (예컨대 브린졸라미드, 아세타졸라민, 및 도르졸라미드), 축동제 (즉, 부교감신경의사성작용제, 예컨대 필로카르핀 및 에코티오페이트), 세로토닌제, 무스카린제, 도파민성 효능제, 및 아드레날린성 효능제 (예컨대 아프라클로니딘 및 브리모니딘)를 포함한다.
대표적인 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 항체, 예컨대 베박시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®) 및 rhuFAb V2 (라니비주맙, 루센티스(LUCENTIS)®), 및 다른 항-VEGF 화합물, 예를 들어 아플리베르셉트 (아일리아(EYLEA)®); 마쿠젠(MACUGEN)® (페갑타님 소듐, 항-VEGF 앱타머 또는 EYE001) (아이텍 파마슈티칼즈(Eyetech Pharmaceuticals)); 색소 상피 유래 인자(들) (PEDF); COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕십 (셀레브렉스(CELEBREX)®) 및 로페콕십 (바이옥스(VIOXX)®); 인터페론 알파; 인터류킨-12 (IL-12); 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)®) 및 그의 유도체, 예컨대 레날리도미드 (레블리미드(REVLIMID)®); 스쿠알라민; 엔도스타틴; 안지오스타틴; 리보짐 억제제, 예컨대 안지오짐(ANGIOZYME)® (시르나 테라퓨틱스(Sirna Therapeutics)); 다작용성 항혈관신생제, 예컨대 네오바스타트(NEOVASTAT)® (AE-941) (아에테르나 래보러토리즈(Aeterna Laboratories), 캐나다 퀘벡시); 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제, 예컨대 수니티닙 말레이트 (수텐트®); 티로신 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®) 및 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®); 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체, 예컨대 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®) 및 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®), 뿐만 아니라 관련 기술분야에 공지된 다른 항혈관신생제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항감염제는 항바이러스제, 항박테리아제, 항기생충제, 및 항진균제를 포함한다. 대표적인 항바이러스제는 강시클로비어 및 아시클로비어를 포함한다. 대표적인 항생제는 아미노글리코시드, 예컨대 스트렙토마이신, 아미카신, 겐타마이신, 및 토브라마이신, 안사마이신, 예컨대 겔다나마이신 및 헤르비마이신, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 예컨대 반코마이신, 테이코플라닌, 및 텔라반신, 린코사미드, 리포펩티드, 예컨대 답토마이신, 마클로리드, 예컨대 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 및 에리트로마이신, 모노박탐, 니트로푸란, 페니실린, 폴리펩티드, 예컨대 바시트라신, 콜리스틴 및 폴리믹신 B, 퀴놀론, 술폰아미드, 및 테트라시클린을 포함한다.
일부 경우에, 활성제는 항알레르기제, 예컨대 올로파타딘 및 에피나스틴을 포함한다.
항염증제는 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제 둘 다를 포함한다. 적합한 스테로이드성 활성제는 글루코코르티코이드, 프로게스틴, 미네랄로코르티코이드, 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
안과용 약물은 그의 중성 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 염의 유리한 물리적 특성, 예컨대 증진된 안정성 또는 바람직한 용해도 또는 용출 프로파일에 기인한 활성제의 염을 함유하는 제제를 제조하는 것이 바람직할 수 있다.
일반적으로, 제약상 허용되는 염은 활성제의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중, 또는 이 둘의 혼합물 중의 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 제약상 허용되는 염은 무기 산, 유기 산, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염으로부터 유래된 활성제의 염뿐만 아니라 적합한 유기 리간드 (예를 들어, 4급 암모늄 염)와 약물의 반응에 의해 형성된 염을 포함한다. 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704]에서 찾아진다. 제약상 허용되는 염의 형태로 때때로 투여되는 안과용 약물의 예는 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 및 소듐 디클로페낙을 포함한다. 수니티닙 또는 수니티닙 유사체 반대이온으로서 사용될 수 있는 제약상 허용되는 산의 비제한적 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유래된 것들; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, 및 HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4임)으로부터 제조된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 활성제는 눈을 영상화하거나 그렇지 않으면 평가하는 진단제이다. 예시적인 진단제는 상자성 분자, 형광 화합물, 자성 분자, 및 방사성 핵종, x-선 영상화제, 및 조영제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 국소 마취제를 함유한다. 대표적인 국소 마취제는 테트라카인, 리도카인, 아메토카인, 프로파라카인, 리그노카인, 및 부피바카인을 포함한다. 일부 경우에, 1종 이상의 추가 작용제, 예컨대 히알루로니다제 효소가 또한 제제에 첨가되어 국소 마취제의 분산을 가속화하고 개선한다.
V. 사용 방법
수니티닙 또는 그의 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전달을 위한 제어 방출 투여 제제는 암 및 비만을 포함한, 혈관화와 연관된 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 안구 혈관신생과 연관된 환자에서의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 투여된다. 투여 직후, 1종 이상의 약물은 치료 이익을 초래할 만큼 충분히 높으나, 세포독성을 피할 만큼 충분히 낮은 농도에서 연장된 기간에 걸쳐 방출된다.
눈의 만성 질환을 치료하기 위해, 눈에 수니티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 전달하기 위한 지속 작용 방법에 대한 필요성이 있다. 수니티닙 또는 그의 염의 연장된 전달을 제공하는 제제는 수니티닙의 투여와 연관된 독성의 가능성을 최소화할 것이다. 수니티닙 또는 그의 염의 연장된 전달을 제공하는 제제는 또한 VEGF 및 혈관신생의 다른 자극제의 억제를 지속하고, 효능을 최대화하고, 혈관신생의 퇴행을 촉진하고, 망막하 출혈을 포함한 파국을 초래하는 합병증의 가능성을 최소화할 것이다. 게다가, 빈번한 주사의 필요성을 줄이면 내안구염의 위험이 감소할 것이고 의사, 환자 및 그 가족의 주요 어려움인 빈번한 진료소 방문의 부담이 감소할 것이다.
A. 눈의 질환 및 장애
눈에 투여될 때, 입자는 연장된 기간, 예를 들어 3, 7, 10, 15, 21, 25, 30, 또는 45일 초과, 또는 최대 적어도 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 또는 그 초과에 걸쳐 저용량의 1종 이상의 활성제를 방출한다. 투여된 입자의 투여량, 입자 형태, 및 중합체성 매트릭스의 구성 또는 약물의 구조는 부작용, 예컨대 암순응 ERG b-파 진폭 및/또는 망막 변성의 감소를 최소화하면서 연장된 기간에 걸쳐 치료 유효량의 1종 이상의 활성제를 눈에 투여하도록 맞춰질 수 있다.
1종 이상의 약물의 제어 방출을 위한 입자를 함유하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈에 투여하여 눈의 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방할 수 있다. 일부 경우에, 눈의 질환 또는 장애는 눈의 후안부에 발병한다. 본원에 사용된 바와 같은, 눈의 후안부는 앞 유리체막 및 그 뒤에 있는 모든 시각의 구조(optical structure), 예컨대 유리체액, 망막, 맥락막 및 시신경을 포함한, 눈의 뒤쪽 2/3를 지칭한다.
바람직한 실시양태에서, 입자를 함유하는 제약 조성물은 안내 신생혈관 질환을 치료 또는 예방하기 위해 투여된다. 눈 질환, 특히 안구 혈관신생을 특징으로 하는 것들은 중요한 공중 보건 문제를 나타낸다. 안내 신생혈관 질환은 눈의 하나 이상의 영역에서 저지되지 않은 혈관 성장을 특징으로 한다. 저지되지 않으면, 혈관화는 눈의 하나 이상의 구조를 손상시키고/거나 모호하게 하여, 시력 상실을 결과한다. 안내 신생혈관 질환은 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생 (CNV), 연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨 황반 부종, 병적 근시, 폰 히펠-린다우 병(von Hippel-Lindau disease), 눈의 히스토플라스마증, 망막 중심 정맥 폐쇄 (CRVO), 각막 혈관신생, 및 망막 혈관신생 (RNV)을 포함한다. 안내 신생혈관 질환은 전 세계적으로 수백만명에서 발병하며, 많은 경우에 심각한 시력 상실 및 삶의 질과 생산성 감소를 야기한다.
연령 관련 황반 변성 (AMD)은 노인들 사이에서 심각한, 돌이킬 수 없는 시력 상실의 주된 원인이다. Bressler, et al. JAMA, 291:1900-1901(2004). AMD는 광범위한 임상 및 병리학적 소견, 예컨대 드루젠으로서 공지된 담황색 반점, 망막 색소 상피 (RPE)의 파열, 맥락막 혈관신생 (CNV), 및 원반형 황반 변성을 특징으로 한다. AMD는 건성 (비-삼출성) 또는 습성 (삼출성)으로 분류된다. 건성 AMD는 드루젠으로 칭해지는 병변의 존재를 특징으로 한다. 습성 AMD는 시야의 중심에서 혈관신생을 특징으로 한다.
덜 흔하긴 하지만, 습성 AMD는 AMD와 연관된 80%-90%의 심각한 시력 상실의 한 원인이 된다 (Ferris, et al. Arch. Ophthamol. 102:1640-2 (1984)). AMD의 원인은 알려져 있지 않다. 그러나, AMD 발병 위험은 나이가 들면서 증가한다는 것이 분명하다. AMD는 또한 가족력, 흡연, 산화적 스트레스, 당뇨병, 알콜 섭취량, 및 일광 노출을 포함한 위험 인자와 연계되어 있다.
습성 AMD는 전형적으로 황반 영역의 CNV를 특징으로 한다. 맥락막 모세 혈관이 증식하여 브루크 막에 침투하여 망막 색소 상피 (RPE)에 도달한다. 일부 경우에, 모세 혈관은 망막하 공간으로 연장될 수 있다. 새롭게 형성된 모세 혈관의 증가된 투과성은 RPE 아래 및/또는 신경감각 망막 아래 또는 내부에서 장액 또는 혈액의 축적을 야기한다. 시력 저하는 중심와가 붓거나 박리될 때 발생한다. 섬유성 이형성 및 조직화가 뒤따를 것이며, 말기 AMD를 구성하고 영구 시력 상실과 연관되는 원반형 흉터라 칭해지는 상승된 망막하 종괴를 결과한다 (D'Amico D J. N. Engl. J. Med. 331:95-106 (1994)).
눈의 다른 질환 및 장애, 예컨대 포도막염은 또한 기존 요법을 사용하여 치료하기가 어렵다. 포도막염은 포도막계(uveal tract), 예컨대 홍채, 섬모체 또는 맥락막의 임의의 구성요소의 염증을 지칭하는 일반 용어이다. 망막염으로 칭해지는 피개 망막, 또는 시신경염으로 칭해지는 시신경의 염증은 포도막염을 동반하거나 동반하지 않은 채로 발생할 수 있다.
포도막염의 눈의 합병증은, 특별히 인식되지 않거나 부적절하게 치료되는 경우, 심오하고 돌이킬 수 없는 시력 상실을 초래할 수 있다. 포도막염의 가장 빈번한 합병증은 망막 박리, 망막, 시신경, 또는 홍채의 혈관신생, 및 낭포 황반 부종을 포함한다. 부종, 누출, 및 배경 당뇨병성 망막병증 (BDR)이 시력에 가장 중대한 망막의 중심부 5%인 황반 내에서 발생하면 황반부종 (ME)이 발생할 수 있다. ME는 심각한 시각 장애의 흔한 원인이다.
약제를 사용하여, 안내 신경혈관 질환, 뿐만 아니라 눈의 만성 염증과 연관된 질환을 치료하기 위한 많은 시도가 있었다. 임상적으로 유용한 요법을 개발하려는 시도는 연장된 기간 동안 눈의 조직에서 치료 유효량의 약제를 투여 및 유지하기가 곤란함으로 인해 어려움을 겪고 있다. 게다가, 많은 약제는 눈의 조직에 투여될 때 상당한 부작용 및/또는 독성을 나타낸다.
안내 신생혈관 질환은 안구 혈관신생을 특징으로 하는 눈의 질환 또는 장애이다. 혈관신생은 각막, 망막, 맥락막 층 또는 홍채를 포함한, 눈의 하나 이상의 영역에서 발생할 수 있다. 특정 경우에, 눈의 질환 또는 장애는 눈의 맥락막 층에서 새로운 혈관의 형성 (즉, 맥락막 혈관신생, CNV)을 특징으로 한다. 일부 경우에, 눈의 질환 또는 장애는 망막 정맥에서 비롯되어 망막의 내부 (유리체) 표면을 따라 연장되는 혈관의 형성 (즉, 망막 혈관신생, RNV)을 특징으로 한다.
눈의 예시적인 신생혈관 질환은 맥락막 혈관신생과 연관된 연령 관련 황반 변성, 증식성 당뇨병성 망막병증 (망막, 망막앞 또는 홍채의 혈관신생과 연관된 당뇨병성 망막병증), 증식성 유리체 망막병증, 미숙아 망막병증, 병적 근시, 폰 히펠-린다우 병, 추정 눈 히스토플라스마증 증후군 (POHS), 및 허혈과 연관된 병태, 예컨대 망막 분지 정맥 폐쇄, 망막 중심 정맥 폐쇄, 망막 분지 동맥 폐쇄, 및 망막 중심 동맥 폐쇄를 포함한다.
혈관신생은 종양에 의해 유발될 수 있다. 종양은 양성 또는 악성 종양일 수 있다. 예시적인 양성 종양은 과오종 및 신경섬유종을 포함한다. 예시적인 악성 종양은 맥락막 흑색종, 포도막 흑색종 또는 홍채, 섬모체의 포도막 흑색종, 망막모세포종, 또는 전이성 질환 (예를 들어 맥락막 전이)을 포함한다.
혈관신생은 눈의 상처와 연관이 있을 수 있다. 예를 들어, 상처는 안구에 외상성 손상, 예컨대 각막 열상의 결과일 수 있다. 대안적으로, 상처는 안과적 수술의 결과일 수 있다.
약물은 유리체망막 수술 후 증식성 유리체 망막병증의 위험을 예방 또는 감소시키거나, 각막 수술 (예컨대 각막 이식 및 엑시머 레이저 수술) 후 각막 혼탁을 예방하거나, 섬유주 절제술의 폐쇄를 예방하거나, 익상편의 재발을 예방 또는 실질적으로 둔화시키기 위해 투여될 수 있다.
약물은 염증과 연관된 눈 질환을 치료 또는 예방하기 위해 투여될 수 있다. 그러한 경우에, 약물은, 예를 들어, 항염증제를 함유한다. 예시적인 염증성 눈 질환은 포도막염, 내안구염, 및 안과적 외상 또는 수술을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
눈 질환은 또한 전염성 눈 질환, 예컨대 HIV 망막병증, 톡소카라증, 톡소플라스마증, 및 내안구염일 수 있다.
1종 이상의 약물로부터 형성된 입자를 함유하는 제약 조성물은 또한 눈의 다른 부분에 발병하는 하나 이상의 질환, 예컨대 안구 건조, 마이봄선염, 녹내장, 결막염 (예를 들어, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 거대 유두 결막염, 아토피성 각결막염), 홍채 혈관신생을 가진 신생혈관 녹내장, 및 홍채염을 치료 또한 예방하는데 사용할 수 있다.
1. 투여 방법
본원에 기재된 제제는 유리체내 주사 (예를 들어, 전방, 중반 또는 후방 유리체 주사), 결막하 주사, 전방내 주사, 측두 가장자리(temporal limbus)를 통한 전방으로의 주사, 간질내 주사, 맥락막하 공간으로의 주사, 각막내 주사, 망막하 주사, 및 안구내 주사에 의해 눈에 국소적으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 유리체내 주사에 의해 투여된다.
본원에 기재된 임플란트는 관련 기술 분야에 공지된 이식을 위한 적합한 방법을 사용하여 눈에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 임플란트는 바늘, 예컨대 22-게이지 바늘을 사용하여 유리체내 주사된다. 유리체내 임플란트의 배치는 임플란트 크기, 임플란트 형상 및 치료될 질환 또는 장애를 고려하여 다양할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 및/또는 임플란트는 1종 이상의 추가의 활성제와 함께 공동-투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 "공동 투여"는 동일한 투여 형태 내에서 1종 이상의 추가의 활성제와 함께 1종 이상의 약물의 제어 방출 제제의 투여, 뿐만 아니라 동시에 또는 본질적으로 동시에 상이한 투여 형태를 사용하는 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "본질적으로 동시에"는 일반적으로 10분 이내, 예를 들어, 5분 이내, 예를 들어, 2분 이내, 예를 들어, 1분 이내를 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 및/또는 임플란트는 눈의 신생혈관 질환 또는 장애를 위한 1종 이상의 추가의 치료법과 함께 공동-투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 및/또는 임플란트는 1종 이상의 항혈관신생제, 예컨대 베박시주맙 (아바스틴®), 라니비주맙, 루센티스®, 또는 아플리베르셉트 (아일리아®)와 함께 공동-투여된다.
b. 투여량
바람직하게는, 입자는 연장된 기간에 걸쳐, 유효량의 수니티닙 또는 그의 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출할 것이다. 바람직한 실시양태에서, 입자는 적어도 2주의 기간에 걸쳐, 적어도 4주의 기간에 걸쳐, 적어도 6주의 기간에 걸쳐, 적어도 8주의 기간에 걸쳐, 3개월의 기간에 걸쳐, 4개월의 기간에 걸쳐, 5개월의 기간에 걸쳐 또는 6개월의 기간에 걸쳐 유효량의 수니티닙을 방출한다. 일부 실시양태에서, 입자는 3개월 이상의 기간에 걸쳐 유효량의 수니티닙을 방출한다.
일부 경우에, 제약 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 맥락막 혈관신생을 감소시키는 치료 유효량으로 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제를 각막 혈관신생을 감소시키는 양으로 및 시간 동안 투여한다. 일부 경우에, 제약 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 예컨대 급성 황반 변성 (AMD)에서 망막 혈관신생을 감소시키는 치료 유효량으로 투여한다.
c. 치료 효능
실시예는 다양한 동물 모델에서 치료 효능을 평가하는 방법을 나타낸다. 인간 및 동물, 예컨대 개의 경우에, 기술은 안과 분야의 통상의 기술자에 의해 잘 확립되어 있으며 슬릿 램프 평가, 망막의 육안 검사, 시야의 측정, 시력, 및 안압을 포함할 것이다.
연령 관련 황반 변성의 경우에, 환자의 치료 효능은 다음 중 하나 이상에 의해 측정될 수 있다: 기준선으로부터 원하는 시간까지 최대 교정 시력 (BCVA)의 평균 변화를 평가하는 것, 기준선과 비교하여 원하는 시간에 시력에서 15개 글자 (세 줄) 미만을 잃은 환자의 비율을 평가하는 것, 기준선과 비교하여 원하는 시간에 시력에서 15개 글자 (세 줄) 이상을 얻은 환자의 비율을 평가하는 것, 원하는 시간에 20/2000 이하의 시력 스넬렌 대응치(Snellen equivalent)를 가진 환자의 비율을 평가하고, 국립 안 연구센터 시각 기능 설문지 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire)를 평가하는 것, 및 플루오레세인 혈관조영술을 사용하여 원하는 시간에 CNV의 크기 및 CNV의 누출 양을 평가하는 것.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제로 치료되는 최근 발병 CNV를 가진 환자의, 적어도 25%, 예를 들어, 적어도 30%, 예를 들어, 적어도 35%, 예를 들어, 적어도 40%가 세 줄 이상의 시력까지 개선된다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예를 참조로 추가로 이해될 것이다.
실시예 1. 미세입자 ( MP )의 약물 로딩 및 시험관내 방출 프로파일에 미치는 계면활성제, 수니티닙의 형태, 및 전체 알칼리도의 영향
물질 및 방법
물질 - 두 가지 형태의 수니티닙
둘 다 LC 랩(Lab) (미국 매사추세츠주 워번)으로부터 얻은 두 가지 형태의 수니티닙, 즉, 수니티닙 말레이트 및 수니티닙 유리 염기를 사용하였다.
폴리 (D, L-락틱-코-글리콜산 (PLGA, 50:50), 2A를 앨커메스(Alkermes) (미국 매사추세츠주 월섬)으로부터; 폴리 (D, L-락틱-코-글리콜산 (PLGA, 50:50), 2A를 레이크쇼어 바이오머테리얼즈(Lakeshore Biomaterials) (미국 앨라배마주 버밍햄)로부터; 폴리 (D, L-락틱-코-글리콜산 (PLGA, 50:50), 4A를 레이크쇼어, 바이오머테리얼즈 (미국 앨라배마주 버밍햄)로부터; 폴리 (D, L-락틱-코-글리콜산 (PLGA, 75:25), 푸라소르브(PURASORB) PDLG 7502A를 푸락(PURAC) (네델란드)으로부터; 폴리에틸렌 글리콜-폴리 (D, L-락틱-코-글리콜산), PEG-PLGA (5K, 45K), PEG 10%, PLGA 50:50를 지난 다이강 바이오머테리얼즈 캄파니, 리미티드(Jinan Daigang Biomaterials Co, Ltd.) (중국 산둥 지난)으로부터 얻고 클로로포름에 용해시켜 정제하고 에테르에서 침전시켰다. PLA, 폴리 (D, L-락트산), 폴리비닐 알콜 (PVA)을 폴리사이언스(Polyscience) (Mw, 25000, 가수분해 88%)로부터 얻었다. PEG-PLA (5K, 45K), 10% PEG, PEG, 5K를 합성하였다. N, N 디메틸 톨루이딘, N, N 디메틸 아닐린, 말산, 시트르산, 트리에틸아민, 및 모든 다른 것들은 시그마(sigma) (미국 미주리주 세인트루이스)로부터 얻었다.
입자의 제조 및 산도/알칼리도 조정
두 가지 형태의 수니티닙 (말레이트 또는 유리 염기)이 로딩된 중합체 미세입자를 단일 o/w 또는 s/o/w 에멀젼, 용매 증발법을 사용하여 제조하였다. 간단히 말하면, 용액을 메틸렌 클로라이드 (디클로로메탄, DCM로도 공지됨)에 용해된 PLGA를 DMSO에 용해된 약물 또는 메틸렌 클로라이드에 현탁된 약물 (O/W)과 혼합함으로써 제조하였다. 혼합물을 1% 폴리비닐 알콜 (PVA)을 함유하는 수용액 내로 1분 동안 균질화시켰다 (실버슨 균질화기(Silverson Homogenizer), 모델 L4RT, 영국 버킹엄셔주 체샴). 그 다음에 입자를 2시간 동안 교반하여 경화시키고, 원심분리에 의해 수집하고, 재증류수로 세척하고 동결 건조시켰다.
계면활성제를 선택하는데 있어서, 양이온성 및 이온성 계면활성제 둘 다, 소듐 도데실 술페이트 ("SDS") 및 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드 ("HDTA")를 먼저 시도하여 용매에 첨가하여 입자를 제조하였다. 대안적으로, 비이온성 용매, 폴리비닐 알콜 (PVA)을 SDS 또는 HDTA 대신에 사용하였다.
입자를 또한 w/o/w 또는 s/w/o/w 이중 동작법에 의해 제조하였다. 간단히 말하면, 용액을, DMSO 및 물 중의 약물, 또는 물에 현탁된 약물을 혼합함으로써 제조한 다음에, 메틸렌 클로라이드 중 PLGA를 첨가하고, 초음파처리한 다음에 혼합물을 1% 폴리비닐 알콜 (PVA)을 함유하는 수용액 내로 1분 동안 균질화시켰다 (실버슨 균질화기, 모델 L4RT, 영국 버킹엄셔주 체샴). 그 다음에 입자를 2시간 동안 교반하여 경화시키고, 원심분리에 의해 수집하고, 재증류수로 세척하고 동결 건조시켰다.
유기 상의 산도는 형성된 미세입자의 약물 로딩 용량을 알칼리를 유기 상에 첨가함으로써 증가시키도록 조정할 수 있다.
제제 ID
식별을 용이하게 하기 위해, 상이한 제제에 따라 제조된 입자에 각각 ID, 예를 들어 MP -n (n은 1 내지 20의 숫자임)이 주어졌다. 수니티닙 말레이트는 MP -1 내지 MP -10, MP -14, MP -15 및 MP -18에서 사용되었으며, 한편 수니티닙 유리 염기는 MP-11 내지 MP-13, MP-16, MP-17, MP-19, 및 MP-20에서 사용되었다.
수중유 (O/W) 단일 에멀젼법
MP - 1: 100 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 말레이트를 0.5 mL DMSO 및 트리에틸아민에 용해시켰다. 그 다음에 이들을 함께 혼합하고, 1% 폴리비닐 알콜 (PVA)을 함유하는 수용액 내로 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 2: 200 mg PLGA (2A, 앨커메스)를 3 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 40 mg 수니티닙 말레이트를 0.5 mL DMSO 및 트리에틸아민에 용해시켰다. 그 다음에 이들을 함께 혼합하고 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 3: 180 mg PLGA (2A, 앨커메스) 및 20 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 3 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 40 mg 수니티닙 말레이트를 0.5 mL DMSO, 트리에틸아민에 용해시켰다. 그 다음에 이들을 함께 혼합하고, 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 4: 140 mg PLGA (2A, 앨커메스), 60 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 3 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 40 mg 수니티닙 말레이트를 0.5 mL DMSO 및 트리에틸아민에 용해시켰다. 그 다음에 이들을 함께 혼합하고, 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 5: 100 mg PLGA (2A, 앨커메스) 및 100 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 3 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 40 mg 수니티닙 말레이트를 0.5 mL DMSO 및 트리에틸아민에 용해시켰다. 그 다음에 이들을 함께 혼합하고, 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 6: 90 mg PLGA (2A, 앨커메스), 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 말레이트를 0.25 mL DMSO, 및 N, N-디메틸 톨루이딘에 용해시켰다. 그 다음에 이들을 함께 혼합하고, 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 7: 90 mg PLGA (2A, 앨커메스) 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 말레이트를 0.25 mL DMSO 및 N, N-디메틸 아닐린에 용해시켰다. 그 다음에 이들을 함께 혼합하고, 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 8: 160 mg PLGA (2A, 앨커메스) 및 40 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 2 mL DMF에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 말레이트를 첨가하고, 보텍스한 다음에, 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 9: 90 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈) 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 말레이트를 0.25 mL DMSO에 용해시키고, 에탄올 중 0.1M 수산화칼륨을 첨가하고, 1% PVA 중 5200 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 10: 160 mg PLGA (2A, 앨커메스) 및 40 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 2 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 40 mg 수니티닙 말레이트를 1 mL DMSO에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하고, 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 11: 100 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 유리 염기를 0.25 mL DMSO에 용해시키고, 에탄올 중 소량의 1% 아세트산을을 첨가하고, 1% PVA 중 5000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 첨가하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 12: 100 mg PLGA (7502A, 푸락, 네델란드)를 2 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 유리 염기를 0.25 mL DMSO에 용해시키고, 에탄올 중 0.1M 시트르산을 첨가하고, 1% PVA 중 3000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 13: 100 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈)를 2 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 유리 염기를 0.25 mL DMSO에 용해시키고, 에탄올 중 0.1M 말산을 첨가하고, 1% PVA 중 3000 rpm으로, 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
S/O/W ( 수중유 중 고체) 단일 에멀젼법
MP - 14: 90 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈) 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 2 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 말레이트를 첨가하고 초음파처리한 다음에, 1% PVA에 부어 4300 rpm으로 1분 균질화시키고, 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP -15 (제어 수상 pH): 90 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈), 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 말레이트를 상기 용액에 첨가하고, 초음파처리한 다음에, 1% PVA PBS (인산염 완충제 용액 pH=7.4)에 붓고, 4800 rpm으로 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 16: 90 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈) 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 유리 염기를 상기 용액에 첨가하고, 에탄올 중 0.1 M 말산을 상기 용액에 첨가하고, 용액을 초음파처리한 다음에, 1% PVA에 부어 4800 rpm으로 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP - 17: 90 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈) 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 유리 염기를 상기 용액에 첨가한 다음에, PBS 중 1% PVA에 붓고 4800 rpm으로 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
이중 에멀젼 (w/o/w) 방법
MP - 18: 90 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈) 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 말레이트를 100 μl DMSO 및 200 μl 물에 첨가하고, 초음파처리한 다음에, PBS 중 1% PVA에 붓고 3000 rpm으로 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP-19: 90 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈) 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 유리 염기를 100 μl DMSO 및 200 μl 물에 첨가하고, 초음파처리한 다음에, PBS 중 1% PVA에 붓고 4000 rpm으로 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
MP-20: 90 mg PLGA (4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈) 및 10 mg PEG-PLGA (5K, 45K)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 20 mg 수니티닙 유리 염기를 100 μl DMSO 및 200 μl 물에 첨가하고, 0.1 M 말산을 첨가하고, 초음파처리한 다음에, 1% PVA에 붓고 4000 rpm으로 1분 균질화시키고 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
미세입자 (MP)의 특성화
MP의 크기는 쿨터(Coulter) 멀티사이저(Multisizer) VI (베크만-쿨터 인크.(Beckman-Coulter Inc.), 캘리포니아주 플러턴)를 사용하여 측정하였다. 대략 2 mL의 이소톤(isoton) II 용액을 5-10 mg 미세입자에 첨가하였다. 용액을 간략히 보텍스하여 미세입자를 현탁시킨 다음에 입자의 일치가 8% 내지 10%일 때까지 100 mL의 이소톤 II 용액에 적가하였다. 100,000개 초과의 입자를 각각의 배치의 미세입자에 대해 크기 조정하여 평균 입자 크기를 결정하였다. 시험관내에서 약물 방출 속도를 측정하기 위해, 5 mg의 약물-로딩된 입자를 1 mL의 인산염-완충 식염수 (pH 7.4)에 현탁시키고 로테이터 상에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 선택된 시점에서, 미세입자를 원심분리에 의해 침전시키고, 상청액을 제거하고 새로운 인산염 완충제로 대체하였다.
약물 로딩을 UV-Vis 분광광도법에 의해 결정하였다. 수니티닙 (10 mg 총 중량)을 함유하는 미세입자를 무수 DMSO (1 mL)에 용해시키고, 약물의 농도가 약물의 UV 흡광도의 표준 곡선의 선형 범위에 있을 때까지 추가로 희석하였다. 약물의 농도는 UV 흡광도를 표준 곡선과 비교함으로써 결정하였다. 약물 로딩은 미세입자에 대한 약물의 중량비로 정의된다.
시험관내 약물 방출은 수니티닙 (10 mg 총 중량)을 함유하는 MP를 6-mL 유리 바이알에서 1% 트윈 20을 함유하는 4 mL의 PBS에 현탁시키고 150 rpm으로 진탕시키면서 37℃에서 인큐베이션함으로써 결정하였다. 미리결정된 시점에서, 3 mL의 상청액을 입자가 바이알의 바닥에 침전한 후 꺼내어 3 mL의 새로운 방출 매질로 대체하였다. 상청액 중의 약물 함량은 UV-Vis 광도법 또는 HPLC에 의해 측정하였다.
결과
방출 결과의 요약
모든 수니티닙 (F127)은 F127에 의해 제조된 PLGA 수니티닙 입자의 PBS (pH 7.4) 중에서 대략 30일의 기간에 걸쳐 선형으로 방출되었다.
모든 수니티닙 (F127/PVA)은 PVA에 의해 제조된 PLGA 입자로부터 PBS (pH 7.4) 중에서 대략 40일의 기간에서 선형으로 방출된 다음에, F-127에 의해 세척되었다.
모든 수니티닙은 PVA에 의해 제조된 PLGA 입자로부터 PBS (pH 7.4) 중에서 대략 60 내지 70일의 기간에 걸쳐 선형으로 방출되었다.
모든 수니티닙은 PEG-PLGA 입자로부터 PBS (pH 7.4) 중에서 대략 100-120일에 걸쳐 선형으로 방출되었다.
모든 수니티닙은 PEG-PLA 입자로부터 PBS (pH 7.4) 중에서 대략 120일의 기간에 걸쳐 선형으로 방출되었다.
로딩에 미치는 계면활성제 및 pH의 영향의 요약
양이온성 및 이온성 계면활성제 둘 다 극히 낮은 로딩, 예를 들어, SDS 사용으로 0.20% 및 HDTA 브로마이드로 0.27%를 산출되었다. PVA로 대치하여 로딩을 최대 1.1%로 증가시켰다. 수니티닙 유리 염기는 결정화되어 더 높은 로딩을 수득하는 데 이용될 수 없었다. DMSO를 용매에 첨가하는 것은 로딩을 훨씬 더 그렇게, 최대 약 5%로 증가시켰다. 그러나, PEG-PLGA를 사용한 최대 16.1% 로딩 용량으로의 증가된 로딩은 수니티닙 용액의 알칼리도를 증가시킴으로써 달성되었으며, 이는 어떤 알칼리도 첨가하지 않고 단지 1%의 로딩 용량과 비교하여, DMF를 첨가함으로써 추가로 증가될 수 있었다.
표 1은 PVA, 두 가지 형태의 수니티닙, 및 상이한 알칼리도의 상기 기재된 바와 같은 전체 용액을 사용하여 제조된 MP 제제의, 크기, 약물 로딩 용량, 및 제1일 방출 백분율을 나타낸다.
<표 1>
미세입자 제제 요약
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 2: 수니티닙을 캡슐화하는 나노입자 (NP)의 제조 및 시험관내 방출 프로파일
물질 및 방법
제제 ID
식별을 용이하게 하기 위해, 상이한 제제에 따라 PBS (pH 7.4) 중 1%의 PVA를 함유하는 수성 상에서 제조된 나노입자에 각각 ID, 예를 들어 NP-n (n은 21 내지 27의 숫자임)이 주어졌다.
NP- 21: 100 mg PLGA (2A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 20 mg 수니티닙 말레이트를 250 μl DMSO에 첨가한 다음에 1% PVA에 부었다. 5 mL를 3분 초음파처리하고 80 mL 0.1% PVA에 붓고, 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
NP- 22: 100 mg PLGA (2A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 20 mg 수니티닙 말레이트를 250 μl DMSO에 첨가한 다음에 PBS( 7.4) 중 1% PVA에 부었다. 5 mL를 3분 동안 초음파처리하고 80 mL 0.1% PVA에 붓고, 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
NP- 23: 100 mg PLGA (1A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 20 mg 수니티닙 말레이트를 250 μl DMSO에 첨가한 다음에 PBS ( 7.4) 중 1% PVA에 부었다. 5 mL를 3분 초음파처리하고 PBS 중 80 mL 0.1% PVA에 붓고, 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
NP- 24: 100 mg PLGA (75:25, 4A, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 20 mg 수니티닙 말레이트를 250 ul DMSO에 첨가한 다음에 PBS ( 7.4) 중 1% PVA에 부었다. 5 mL를 3분 동안 초음파처리하고 PBS 중 80 mL 0.1% PVA에 붓고, 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
NP- 25: 100 mg PLGA (2A, 레조머 바이오머테리얼즈(Resomer Biomaterials))를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 20 mg 수니티닙 말레이트를 250 μl DMSO에 첨가하고, TEA 20 μl를 첨가한 다음에 1% PVA에 부었다. 5 mL를 3분 초음파처리하고 80 mL 0.1% PVA에 붓고, 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
NP- 26: 100 mg PLGA (2A, 레조머 바이오머테리얼즈)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 20 mg 수니티닙 말레이트를 250 μl DMSO에 첨가한 다음에, PBS (7.4) 중 1% PVA에 부었다. 5 mL를 3분 초음파처리하고 PBS ( 7.4) 중 80 mL 0.1% PVA에 붓고, 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
NP- 27: 100 mg PEG-PLGA (5K,45K 산둥, 10% PEG)를 1 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 20 mg 수니티닙 말레이트를 250 μl DMSO에 첨가한 다음에, 1% PVA에 붓고, 3분 초음파처리하고 80 mL 0.1% PVA에 붓고, 2시간 동안 교반하고, 입자를 수집하고, 재증류수로 세척하고, 동결 건조시켰다.
결과
<표 2>
나노입자 제제 요약
Figure pct00008
실시예 3. 수니티닙의 캡슐화 효율에 미치는 수성 pH의 영향
물질 및 방법
수니티닙 말레이트와 함께 또는 없이 PLGA (Mw 45 kDa)에 공유적으로 접합된 PEG (PLGA45k-PEG5k) 및 PLGA의 이블록 공중합체 및/또는 PLGA의 중합체 미세입자를 단일 에멀젼 용매 증발법을 사용하여 제조하였다. 간단히 말하면, 미리결정된 농도로 PLGA 및/또는 PLGA-PEG를 디클로로메탄 (DCM)에 먼저 용해시키고 수니티닙 말레이트를 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다. 중합체 용액 및 약물 용액을 혼합하여 균질 용액 (유기 상)을 형성시켰다. 유기 상을 1% 폴리비닐 알콜 (PVA)의 수용액 (폴리사이언시즈, Mw 25 kDa, 88% 가수분해됨)에 첨가하고 L5M-A 실험실용 믹서 (실버슨 머신즈 인크., 매사추세츠주 이스트 롱메도우)를 사용하여 1분 동안 5,000 rpm으로 균질화시켜 에멀젼을 수득하였다.
그 다음에 에멀젼 중 용매-보유 미세입자는 >2시간 동안 실온에서 교반하여 DCM을 증발시킴으로써 경화시켰다. 미세입자를 침강 및 원심분리에 의해 수집하고, 물에서 3회 세척하고, 동결 건조에 의해 건조시켰다.
수용액 중 수니티닙의 용해도가 pH 의존적인 것으로 나타났으므로, 수니티닙을 캡슐화하는 미세입자 (MP) 제제를 다양한 pH 값 (표 3에 나타낸 바와 같이)의 수성 상에서 제조하여 약물 캡슐화에 미치는 수성 pH의 영향을 조사하였다.
<표 3>
상이한 수성 pH에서 MP의 제조.
Figure pct00009
약물 로딩의 결정
약물 로딩을 UV-Vis 분광광도법에 의해 결정하였다. 수니티닙 (10 mg 총 중량)을 함유하는 미세입자를 무수 DMSO (1 mL)에 용해시키고, 약물의 농도가 약물의 UV 흡광도의 표준 곡선의 선형 범위에 있을 때까지 추가로 희석하였다. 약물의 농도는 UV 흡광도를 표준 곡선과 비교함으로써 결정하였다. 약물 로딩은 미세입자에 대한 약물의 중량비로 정의된다.
미세입자의 평균 크기 및 크기 분포의 측정
수 밀리그램의 미세입자를 물에 먼저 현탁시키고 이소톤® 희석제에 분산시켰다. 평균 입자 크기 및 분포를 쿨터 멀티사이저 IV (베크만 쿨터 인크.(Beckman Coulter Inc.), 캘리포니아주 브레아)를 사용하여 측정하였다.
결과
표 4는 표 3에서 제제에 따라 제조된 MP의 로딩 및 캡슐화 효율을 나타낸다.
약물 로딩 및 캡슐화의 효율은 수성 pH가 4에서 7.4로, 보다 실질적으로 6에서 7.4로 증가되었을 때 상당히 증가하였다. 그러나, pH를 10으로 조정하고 수용액을 더 염기성이 되도록 하였을 때, 많은 입자의 형태가 구형에서 불규칙한 형상으로 변하고 일부 입자는 응집체를 형성하였는데, 이는 높은 pH의 수용액이 높은 로딩의 수니티닙 및 높은 품질의 입자를 생성하는 데 또한 이롭지 않음을 시사한다. 그러므로, 수성 pH의 바람직한 범위는 6 내지 10, 보다 바람직하게는 6 내지 8이다.
<표 4>
수니티닙의 캡슐화 효율에 미치는 수성 상 pH의 영향
Figure pct00010
실시예 4. 수성 pH 7.4에서 수니티닙의 캡슐화 효율에 미치는 중합체 농도 및 중합체 점도의 영향
물질 및 방법
수니티닙을 캡슐화하는 미세입자 (MP) 제제를 표 5에 나타낸 바와 같이, 수성 인산염 완충 식염수 (PBS, pH 7.4) 중에서 제조하였다.
<표 5>
상이한 분자량을 가진 중합체를 사용하거나 상이한 중합체 농도에서 MP의 제조.
Figure pct00011
결과
표 6은 표 5에서의 제제에 따라 제조된 MP의 로딩 및 캡슐화 효율을 나타낸다. 약물 로딩 및 캡슐화 효율은 중합체 PLGA 7525 4A의 농도가 50.5 mg/mL에서 202 mg/mL로 증가함에 따라 증가하였다 (도 1, 도 2B, 및 표 5). 이는 더 높은 농도에서, 중합체 용액이 보다 점성이고 약물 분자가 수성 상으로 확산되지 못하게 하는 장벽으로서 효과적으로 기능한다는 사실로 인한 것일 수 있다. 특히, 캡슐화 효율은 100 mg/mL 중합체 농도에서 50% 초과로 증가하였다. DCM (메틸렌 클로라이드) 중 이 중합체 용액의 동적 점도는, DMSO 중 수니티닙 말레이트 용액과의 혼합전에, 약 350 cPs로 추산되었다. DCM 중 중합체 용액의 바람직한 최소 점도는 약 350 cPs이고, 바람직하게는 중합체 점도는 계산에 의해 약 720 cPs (이는 DCM 중 140 mg/mL의 중합체 농도와 관련이 있다)인 것으로 여겨진다. 미세입자의 평균 직경은 또한 중합체 농도에 따라 증가하였다. 200 mg/mL의 중합체 농도 및 7.4의 수성 pH에서, 캡슐화 효율은 92% 만큼 높았다.
약물 로딩 및 캡슐화 효율은 중합체 용액의 점도가 주어진 중합체 농도 및 7.4의 주어진 수성 pH에서 증가함에 따라 또한 증가하였다. 100 mg/mL의 동일한 농도에서, PLGA 75:25 6E 용액, PLGA 85:15 6E 용액, 및 PLGA 85:15 6A 용액의 점도는 PLGA 75:25 4A 용액의 점도보다 높았는데, 그 이유는 중합체 PLGA 75:25 6E, 중합체 PLGA 85:15 6E, 및 중합체 PLGA 85:15 6E 각각이 중합체 PLGA 75:25 4A보다 더 높은 분자량을 갖기 때문이다. 구체적으로, DCM 중 100 mg/mL PLGA 75:25 6E의 점도는 약 830 cPs로 계산되었다. 결과적으로, PLGA 75:25 6E, PLGA 85:15 6E, 또는 PLGA 85:15 6A 제제의 캡슐화 효율은 약 80%이었고, 이는 53%에서 PLGA 7525 4A의 동일한 농도를 함유하는 제제의 것보다 높았다 (표 6).
<표 6>
수니티닙에 대한 중합체 농도/점도와 캡슐화 효율의 관계
Figure pct00012
결과는 최적화된 수성 pH에서 중합체 농도/점도를 변형시킴으로써 수니티닙 제제의 약물 로딩 및 캡슐화 효율이 상당히 개선될 수 있음을 나타낸다. 상기에 기재된 것들보다 훨씬 더 점성인 중합체 용액을 사용하는 것이 가능하다고 여겨진다. 그러나, 특정 시점에서 용액은 너무 점성이어서 수성 상과 완전히 혼합되어 비교적 균일한 크기 분포를 가진 미세입자를 형성할 수는 없을 것이다.
실시예 5. 수성 pH 7.4에서 형성된 수니티닙 -캡슐화 중합체 미세입자 제제의 방출의 지속기간.
물질 및 방법
제제
하기 미세입자 (MP) 제제를 제조하였다: 표 5에 따른 제제 ID: DC-1-53-1, DC-1-53-2, 및 DC-1-53-3; 및 표 7에 따른 제제. 표 7에서 제제의 약물 로딩 및 캡슐화 효율을 실시예 3에서 이전에 기재된 바와 같이 검정하였다.
<표 7>
시험관내 방출 검정을 위한 더 많은 MP의 제조.
Figure pct00013
시험관내 약물 방출
수니티닙 (10 mg 총 중량)을 함유하는 MP를 6-mL 유리 바이알에서 1% 트윈® 20을 함유하는 4 mL의 PBS에 현탁시키고 150 rpm으로 진탕시키면서 37℃에서 인큐베이션하였다. 미리결정된 시점에서, 3 mL의 상청액을 입자가 바이알의 바닥에 침전한 후 꺼내어 3 mL의 새로운 방출 매질로 대체하였다. 상청액 중의 약물 함량은 UV-Vis 광도법 또는 HPLC에 의해 측정하였다.
결과
표 8은 표 7에서의 제제에 따라 제조된 MP의 로딩 및 캡슐화 효율을 나타낸다.
<표 8>
표 6에서 제조된 MP의 수니티닙 캡슐화 효율
Figure pct00014
도 2A는 표 5에 기재된 선택된 MP 제제 및 표 7에 기재된 것들의 약 1개월 내지 약 6개월 범위의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다. PEG-PLGA( PLA) 및 PEG-PLGA/블렌드 미세입자는 수니티닙의 지속적인 방출을 표시한다. PLGA 공중합체 중 락티드:글리콜리드의 비, 중합체 농도, 중합체에 대한 약물 비, 및 입자 크기를 조정함으로써 치료 프로파일을 개선하기 위해 필요에 따라 입자의 지속 방출을 조정할 수 있다.
실시예 6: 수니티닙 - 로딩된 생체분해성 미세구는 실험용 각막 혈관신생을 억제한다
도입
무혈관성 및 투명성이 특징인 각막은 안구의 전방 굴절면 및 기계적 장벽으로서 역할을 한다. 각막 혈관신생 (NV)은 감염, 화학적 또는 외상성 부상, 자가면역 질환 및 각막 이식을 포함한 다양한 병리학적 병태에서 일어나며, 이는 치료되지 않은 채로 있으면 시력을 손상시킬 수 있다. 따라서 각막 NV의 효과적인 억제는 시력을 보호하는 데 중요하다. 각막 NV에 대한 치료는 국소 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증성 약물 및 광응고를 포함한, 어떤 치료법도 일부 바람직하지 않은 부작용으로 영구적인 치유를 결과하지 않는다.
병적 각막 NV는 혈관신생 및 항혈관신생 인자 간의 항상성의 파괴에 의해 유발된다. 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)는 각막 NV의 발생에서 핵심 매개체이다. VEGF 및 그의 수용체 (VEGFR)는 정상 각막과 비교하여 혈관신생된 각막에 더 높은 농도로 존재한다. VEGF는 티로신 키나제 수용체 (VEGFR1, 2, 3)를 통해 그의 효과를 발휘하여 혈관 내피 세포 증식, 이동 및 생존에 대한 신호 전달을 야기한다. VEGF 차단은 각막 NV를 억제한다. 발아 내피 세포는 PDGF를 분비하고, PDGF는 티로신 키나제 PDGF 수용체를 통해 VEGF 전사를 자극한다. 혈관주위세포는 PDGFR-β를 발현하고, 혈관주위세포 지지 및 VEGF 신호전달이 없는 경우 내피 세포가 아폽토시스를 겪는다. PDGF 신호전달 경로의 억제는 혈관주위세포 동원에 지장을 주고 결과적으로 혈관신생을 억제한다.
모노클로날 항체, 리보핵산 앱타머 및 VEGF 트랩을 포함한 항-VEGF 작용제가 동물 연구 및 임상 시험에서 각막 NV를 예방 및 치료하기 위해 적용되었으며, 이는 병적 각막 NV의 제한적 또는 부분적 감소를 나타냈다. VEGFR과 PDGFR 둘 다의 조합은 항혈관신생에서의 효능을 상당히 증진시킬 수 있다. VEGFR 및 PDGFR와 수니티닙의 조합 투여는 위장 간질 종양, 췌장암 및 신장 세포 암종을 치료할 수 있는 것으로 승인되었다. VEGF 및 PDGF 수용체에 대하여 표적으로 하는, 소분자 티로신 수용체 키나제 억제제 (TKI), 예컨대 수니티닙, 파조파닙 및 소라피닙은 각막 NV를 치료하는 데 높은 효험 및 효능의 특징을 나타낸다.
TKI의 국소 적용은 동물 모델 및 임상 시험 둘 다에서 각막 NV를 치료하는 데 효능을 나타낸다 (Amparo, F., et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2013. 54(1): p. 537-544; Cakmak, H., et al., Cutan Ocul Toxicol, 2015: p. 1-7; Perez-Santonja, J.J., et al., Arch Soc Esp Oftalmol, 2013. 88(12): p. 473-81; Ko, B.Y., et al., Cornea, 2013. 32(5): p. 689-95). 그러나, 국소 점안제는 약물 침투력이 저조하고, 급속한 눈물막 회전율 및 청소율 때문에 생체이용률이 제한적인 것으로 나타났다 (Govindarajan, B. and I.K. Gipson, Exp Eye Res, 2010. 90(6): p. 655-63; Gaudana, R., et al., Pharm Res, 2009. 26(5): p. 1197-216.) 치료 효과를 달성하기 위해, TKI 점안액을 빈번히 적용하여야 하며, TKI 파조파닙을 사용하여 환자에서 각막 NV를 치료하는 임상 시험에서, 점안액을 1일 4회 적용하였다 (Amparo 2013). 빈번한 투여로 인해 환자의 순응도가 저조해진다.
생체분해성 중합체 나노입자 및 미세입자는 안과용 이점, 예컨대 제어된 약물 전달, 증진된 안구 침투, 개선된 생체이용률 및 감소된 약물 부작용을 나타낸다 (Makadia, H.K. and S.J. Siegel, Polymers (Basel), 2011. 3(3): p. 1377-1397; Shive, M.S. and J.M. Anderson, Adv Drug Deliv Rev, 1997. 28(1): p. 5-24)
따라서, 각막 NV를 효과적으로 억제하기 위해 sunb-말레이트의 지속 방출을 제공할 수 있는 SC 투여용 생체분해성 중합체성 미세구 시스템이 생체내 래트 모델에서 개발되고 시험되었다.
각막 혈관신생 (NV)은 환자가 각막 투명성 및 시력의 손상에 더 취약하게 한다. 여러 수용체 티로신 키나제에 대하여 표적으로 하는 수니티닙 말레이트 (Sunb-말레이트)는 강력한 항혈관신생을 발휘한다. 그러나, 국소 점적을 통해 투여되는 sunb-말레이트 약물의 급속한 청소율은 치료 효능을 제한하고 잠재적인 환자 순응도에 대한 도전을 제기한다.
이하에 나타낸 바와 같이, 대략 18 μm의 입자 크기 및 6 wt%의 약물 로딩을 가진 sunb-말레이트-로딩된 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산) (PLGA) 미세구 (Sunb-말레이트 MS). Sunb-말레이트 MS는 시험관내 무한 싱크 조건 하에 최대 25일 동안 지속된 약물 방출을 제공하였다. Sunb-말레이트 MS의 결막하 (SC) 주사는 연장된 눈의 약물 보유를 제공하였고 150 μg 용량의 활성제에서 눈의 독성을 유발하지 않았다. SC 주사 후 Sunb-말레이트 MS는 sunb-말레이트 유리 약물 또는 위약 MS보다 봉합-유도된 각막 NV를 더 효과적으로 억제하였다. Sunb-말레이트 MS의 SC 주사를 통한 sunb-말레이트의 국소 지속 방출은 혈관 내피 세포의 증식 및 벽 세포의 각막으로의 동원을 완화시켰다. 더욱이, 병리학적 과정에 의해 유도된 혈관신생촉진(proangiogenic) 인자의 유전자 상향 조절은 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사에 의해 크게 중화되었다.
물질 및 방법
물질
폴리(D, L-락틱-코-글리콜산 LA:GA 50:50, MW ~5.6 kDa, 말단화된 산) (PLGA)을 레이크쇼어 바이오머테리얼즈 (에보니크(Evonik), 앨라배마주 버밍햄)로부터 구매하고 수니티닙 말레이트를 LC 래보러토리즈 (매사추세츠주 워번)로부터 구매하였다. Sunb-말레이트 유리 약물 용액을 0.5%의 농도에서 인산염 완충제 용액 (PBS, pH 7.4) 중 sunb-말레이트를 용해시킴으로서 제조하였다. MW ~25 kDa를 가진 폴리비닐 알콜 (PVA)을 폴리사이언시즈, 인크(Polysciences Inc.) (펜실베이니아주 워링턴)로부터 구매하였다. 다른 유기 용매를 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미주리주 세인트루이스)에 의해 제공받았다.
동물
모든 실험용 프로토콜은 더 존스 홉킨스(Johns Hopkins) 동물 실험위원회(Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 6-8 주령의 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트를 할란 캄파니(Harlan company) (인디애나주 인디애나폴리스)로부터 구매하였다. 모든 래트를 안과적 연구에서 동물의 사용과 관련하여 미국 시과학 및 안과학회(the Association for Research in Vision and Ophthalmology) (ARVO)에 따라 관리하고 치료하였다. 동물을 실험용 절차 동안에 케타민 (50 mg/kg)과 크실라진 (5 mg/kg)의 혼합물을 근육내 주사하여 동물을 마취시켰다. 0.5% 프로파라카인 및 0.5% 트로피카미드의 국소 점적을 국소 마취 및 동공 확장 각각에 사용하였다.
Sunb - 말레이트 로딩된 PLGA 미세구의 제조
Sunb-말레이트 로딩된 PLGA 미세구 (Sunb-말레이트 MS)를 에멀젼화 방법을 사용하여 제조하였다. 간단히 말하면, 50 mg sunb-말레이트를, 250 mg PLGA를 함유하는 2.5 mL 디클로로메탄 (DCM) 용액과 혼합하기 전에, 0.625 mL 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다. 혼합물을 L4RT 고 전단 믹서 (실버슨, 매사추세츠주 이스트 롱메도우)를 사용하여 5000 rpm으로 균질화시키면서 60 mL의 1% PVA 용액에 부었다. 형성된 에멀젼을 1시간 동안 700 rpm으로 자기 교반하에 여분의 100 mL 0.3% PVA 용액에 첨가하였다. 현탁액을 DCM을 추가로 제거하기 위해 교반하에 또 다른 3시간 동안 진공 챔버에 넣었다. Sunb-말레이트 MS를 40 μm 스트레이너로 여과하고, DI 물로 세척하고, 10분 동안 500× g에서 원심분리에 의해 수집하였다. 위약 미세구 (위약-MS)를 약물 첨가없이 동일한 절차로 제조하였다.
약물 로딩 및 시험관내 약물 방출
결정된 양의 동결 건조된 Sunb-말레이트 MS를 DMSO에 용해시키고 용액을 바이오텍 마이크로플레이트 판독기(BioTek Microplate Reader) (버몬트주 위누스키) 상에서 441 nm에서 UV-Vis에 의해 측정하였다. sunb-말레이트 농도를 sunb-말레이트의 확립된 표준 곡선을 사용하여 계산하였다. 약물 로딩 (DL) 및 캡슐화 효율 (EE)은 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00015
Sunb-말레이트 MS의 시험관내 약물 방출 프로파일을 연구하기 위해, 1.5 mL의 실리콘처리된 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에서 PBS (PH 7.4) 중의 1 mL의 Sunb-말레이트 MS 현탁액을 37℃하에 120 RPM으로 진탕하였다. 미리결정된 시점에서, 현탁액을 5분 동안 2000× g에서 원심분리하고, 상청액을 1 mL의 새로운 PBS에 의해 대체하였다. 수집된 상청액 중 sunb-말레이트의 농도는 UV-Vis에 의해 측정하였다.
생체내에서 눈의 약물 보유
5 mg sunb-말레이트/mL PBS 중의 농도에서 30 마이크로리터의 Sunb-말레이트 MS 또는 sunb-말레이트 유리 약물 용액을 27-게이지 바늘을 사용하여 SC 주사에 의해 래트에 투여하였다. 주사 후 (PI) 0, 1, 3, 7, 14 및 28일에, 전체 안구 (n=4)를 동물을 희생시킨 후에 채취하였다. Sunb-말레이트는 자발형광을 나타내므로, 적출된 안구를 420 nm 및 510 nm 각각의 여기 및 방출 파장에서 크세노겐 IVIS 스펙트럼 광학 영상화 시스템 (캘리퍼 라이프 사이언시즈 인크.(Caliper Life Sciences Inc.), 매사추세츠주 홉킨턴)을 사용하여 영상화하였다. 형광 영상은 리빙 이미지(Living Image) 3.0 소프트웨어 (캘리퍼 라이프 사이언시즈 인크.)를 사용하여 분석하고, 수니티닙의 보유는 SC 주사를 즉시 받은 눈의 형광 카운트와 비교함으로써 정량화하였다. SC 주사를 사용하지 않은 래트의 눈을 기준선으로 사용하였다.
생체내 안전성 연구
SC 주사 후 Sunb-말레이트 MS의 눈의 독성을 측정하기 위해, 5 및 0.5 mg Sunb-말레이트 /mL의 농도에서 30 μL Sunb-말레이트 MS를 스프라그 다울리 래트의 양쪽 눈에 투여하였다. 식염수 및 위약 MS (눈당 2.5 mg 입자)의 SC 주사를 대조군으로서 사용하였다. PI 7일 및 14일 둘 다에서, 두마리의 동물을 희생시켜 조직학적 검사를 위해 결막 조직을 가진 전체 안구를 채취하였다. 주사 부위는 6-0 나일론 봉합사로 표시하였다. 안구를 포르말린에 고정시키고, 파라핀에 포매하고, 전후 방향의 축 (각막에서부터 시신경까지)을 따라 절개하여 SC 주사 부위를 통해 커팅하고, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)으로 염색하였다. 슬라이드는 병리학자가 관찰하고 등급을 매겼다.
각막 NV의 치료
각막 NV는 간질 봉합에 의해 유도되었다. 간단히 말하면, 두 가지 간질내 봉합 스티치를 래트가 마취되고 동공이 확장된 후 수술 현미경 하에 10-0 나일론 (알콘 래보러토리즈, 인크(Alcon Laboratories, Inc), 텍사스주 포트 워스)으로 상부 각막에 배치하였다. 스티치와 가장자리 사이의 거리는 대략 2 mm이었으며 한편 두 스티치 사이에는 1 mm의 거리가 있었다. 봉합 후, 동물을 단일 SC 주사의 30 μL의 (1) PBS, (2) 위약-MP, (3) Sunb-말레이트 MS (5 mg sunb-말레이트 /mL), 및 (4) Sunb-말레이트 유리 약물 용액 (5 mg sunb-말레이트 /mL)으로 즉시 처리하였다. 에리트로마이신 항생제 연고를 적용하여 잠재적 감염 및 각막 건조증을 예방하였다. 래트를 2주 동안 추적 관찰하였다.
각막 NV의 정량 분석
모든 래트의 각막을 슬릿-램프 생체현미경 (SL120, 칼 차이스 아게(Carl Zeiss AG), 독일 오버코헨)에 의해 검사하고 각막 사진을 디지털 카메라로 촬영하였다. 혈관화된 각막의 면적 및 길이는 포토샵(Photoshop) CS3.0으로 정량화하였다. 호는 가장자리를 따라 그려지고, 혈관화된 영역 픽셀이 측정되고, 각막 NV 면적은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00016
혈관화 면적은 6개의 부분으로 균등하게 나뉘었다. 호의 5개 교점에서 혈관 팁과 가장자리 사이의 거리를 측정하였다. 5개의 측정된 길이의 평균을 각막 NV 길이로 간주하였다.
실시간 정량적 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT- PCR )
수술 후 (PO) 7일 및 14일째, 래트를 희생시키고 각막을 수집하였다. 동일한 조건의 3개의 각막을 함께 풀링하여 mRNA를 단리하였다. 총 mRNA를 제조사 지침에 따라 트리졸(TRIzol)®) 시약 (인비트로젠(Invitrogen), 미국)을 사용하여 단리한 후, 대용량 cDNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 미국)를 사용하여 역전사시켰다. VEGF, VEGFR1, VEGFR2, PDGFa, PDGFb, PDGFRα, PDGFRβ, VE-카데린, Ang1, MMP2, MMP9, bFGF 및 PECAM1을 포함한 혈관신생 및 항혈관신생 인자의 mRNA 발현 수준을 정량화하기 위해, RT-PCR을 7100 실시간 PCR 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈, CA)을 사용하는 패스트(Fast) SYBR® 그린 매스터 믹스(Green Master Mix)로 수행하였다. 추가의 여러 군 비교를 위해 mRNA 발현 수준을 GAPDH로 정규화하였다.
면역염색 및 공초점 영상화
안구를 적출하고 4℃에서 1시간 동안 4% 파라포름알데히드 (PFA)로 고정시켰다. 후속적으로, 각막을 해부하고, PBS로 세척하고, 15% 수크로스 PBS 용액 중에서 동결보호시키고, OCT 화합물에 포매하였다. 연속 각막 절편 (30 μm 두께)을 저온유지장치 절편화(cryostat sectioning)에 의해 수집한 후, 하기 항체를 사용하여 면역염색하였다: 마우스 혈소판 내피 세포 부착 분자-1 (PECAM-1, 1:500; 에이비캠(Abcam)), 토끼 신경/신경교 항원-2 (NG2, 1;500; 밀리포어(Millipore)), 10% 당나귀 혈청 및 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 함유한 PBS에 희석한 당나귀 항-마우스 Cy2 및 당나귀 항-토끼 Cy3. 4℃에서 밤새 인큐베이션 후, 각막 절편은 PBS에서 3회 세척하고 2시간 동안 실온에서 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 탑재된 각막 절편을 차이스 LSM 710 공초점 현미경 (칼 차이스, 독일)을 사용하여 영상화하였다. 각막의 파노라마 영상을 확보하기 위해, 우리는 리컨스트럭(Reconstruct) 1.1.0 (J.C. Fiala, NIH)을 사용하여 전후 방향의 축을 따라 각막 절편을 연속 정렬하고 최대 강도-투영을 수행하였다.
통계 분석
정량적 결과는 다중 반복의 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로서 제시하였다. 수집된 모든 데이터는 t 검정과 다중 비교 시험 (일원분산분석(one-way ANOVA), 본페로니 검정(Bonferroni test))을 사용하여 군 간에 비교되었다. 차이는 P < 0.05의 수준에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 다중 비교를 위한 유의성: *P　<　0.05; **P　<　0.01; ***P　<　0.001.
결과
Sunb - 말레이트 MS의 제조 및 특성화
Sunb-말레이트 MS는 15±9 μm의 입자 크기 및 -0.7 mV의 표면 전하를 가진 SEM에 의해 다공성이었다 (표 4). Sunb-말레이트 MS는 6 wt%의 약물 로딩을 나타냈고, sunb-말레이트는 명백한 초기 급속 약물 방출 단계 없이 시험관내 37℃에서 무한 싱크 조건 하에 25일까지 꾸준히 방출되었다 (도 3).
<표 4>
PLGA 미세구의 물리화학적 특성
Figure pct00017
눈의 약물 보유
Sunb-말레이트 유리 약물은 SC 주사 후 1일 이내에 신속하게 청소되었다. 도 4에 나타낸 바와 같이, sunb-말레이트의 PLGA MS 내로의 캡슐화는 눈의 약물 보유를 상당히 연장시켰고 원래 약물의 대략 50%가 PI 14일까지 보유되었고, sunb-말레이트는 PI 28일까지 점차적으로 사라졌다.
Sunb - 말레이트 MS의 눈 안전성
위약 MS 및 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사 후 눈의 안전성을 결정하기 위해, 우리는 눈의 조직학적 검사를 수행하였다. 위약 MS의 SC 주사는 식염수의 SC 주사로서 안전하다. SC 주사 후 저용량 및 고용량의 Sunb-말레이트 MS (0.5 및 5 mg sunb-말레이트/ml) 둘 다는 각막 및 주사 부위에서의 결막 조직에서 염증을 유발하지 않았다.
각막 NV에 미치는 Sunb - 말레이트 MS의 영향
모든 동물을 수술 후 일 (POD) 5, 7 및 14에 슬릿-램프 생체현미경에 의해 검사하여 Sunb-말레이트 MS, Sunb-말레이트 유리 약물 및 위약-MP의 처리하에 각막 NV를 평가하였다. 방사상 방향의 새로운 혈관은 POD 5까지 가장자리로부터 봉합 스티치쪽으로 각막내로 침입하고, 추가로 성장하여 위약 MS 처리된 래트의 경우 POD 14까지 스티치에 도달하였다. Sunb-말레이트 유리 약물의 SC 주사는 각막 NV의 억제에 대해 무시해도 될 정도의 영향을 보였지만, POD 5에서 위약 MS와 비교하여 각막 NV 영역의 약간의 억제가 있긴 하였으나, 통계적으로 유의하지는 않았다. 대조적으로, 각막 NV 길이 (도 5A) 및 면적 (도 5B)의 정량화는 Sunb-말레이트 MS가 POD 5에서 새로운 혈관의 발아를 상당히 억제하고 시간이 지남에 따라 추가 성장을 지연시키는 것으로 밝혀졌다. 조직병리학적 분석은 Sunb-말레이트 및 위약-MS 처리 각막에서 관찰된 새로운 혈관의 내성장이 POD 7 및 14 둘 다에서 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사에 의해 현저히 완화되었음을 추가로 확인해 주었다. 각막 염증 및 각막 부종은 5 mg/ml Sunb-말레이트 MS의 SC 주사의 처리 하에 관찰되지 않았다. 따라서 Sunb-말레이트 MS는 각막 혈관신생에 대하여 안전하고 효율적인 억제를 제공하였다.
Sunb - 말레이트 MS는 혈관신생 이펙터의 mRNA 발현 수준을 하향 조절하였다
혈관신생 인자, 내피 세포 마커 및 매트릭스 메탈로프로테아제의 mRNA 발현은 POD 7 및 14에서 RT-PCR에 의해 결정하였다. POD 7에서의 정량 분석은 각막에서 VEGF, VEGFR1, PDGFb, PDGFR, VE-카데린, bFGF, MMP 및 Ang1의 발현이 위약-MP 및 Sunb-말레이트 유리 약물와 비교하여 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사에 의해 상당히 감소되었지만, Sunb-말레이트 MS와 Sunb-말레이트 유리 약물 처리 군 사이에 VEGFR2 및 PDGFa의 mRNA 수준에서의 어떤 통계적으로 유의한 차이도 없는 것으로 나타났다 (도 6A-6M). POD 14에서의 유사한 결과는 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사에 의한 혈관신생-연관 유전자 발현의 지속가능한 억제를 나타낸 것이었다.
Sunb - 말레이트 MS는 벽 세포 동원을 억제하였다
혈관 내피 세포의 내성장 및 모세혈관 주위의 혈관주위세포 및 더 큰 혈관 주위의 평활근 세포를 포함한 혈관 벽 세포의 후속 동원에 미치는 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사의 영향을 조사하기 위해, 면역조직화학적 분석을 위해 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사 후 각막을 수집하였다. 각막의 파노라마 영상은 위약 MS의 SC 주사와 비교하여 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사에 의해 각막 혈관계의 성장이 두드러지게 억제되었음을 나타냈다. NG2-양성 벽 세포의 동원은 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사에 의한 PECAM-양성 내피 세포보다 더 완화되었다.
요약하면, 생체분해성 PLGA MS로의 sunb-말레이트 캡슐화는 봉합-유도 각막 NV 모델에서 각막 NV의 효율적인 억제를 제공하였다. Sunb-말레이트는 적어도 25 mg/mL의 농도에서 PBS에 용해될 수 있다. 래트에게 sunb-말레이트 유리 약물 용액의 SC 주사 후 24시간 이내에 눈에서의 어떤 약물 보유도 거의 관찰되지 않았다. 생체분해성 PLGA MS로의 수용성 sunb-말레이트의 캡슐화를 통해, PI 일 14에서 50%로, 28일까지 sunb-말레이트의 상당히 더 긴 보유가 관찰되었다. 입자는 초기 주사 및 입자 누출 후 주사 부위에서 일정하게 보유될 수 있다. SC 주사 및 지속 약물 방출에 따른 입자의 증진된 보유는 주사 부위에서의 연장된 약물 보유의 한 원인이 되었다. 각막 NV를 억제하는 데 있어서 Sunb-말레이트 MS의 SC 주사의 효능은 두 가지 중요한 인자로부터 생긴다: (1) 생체분해성 중합체성 MS 내로의 수용성 sunb-말레이트의 성공적인 캡슐화 및 (2) SC 주사 후 Sunb-말레이트 MS로부터 방출된 수용성 sunb-말레이트의 효율적인 안내 침투.
결과는 내피 세포 마커 (VE-카데린 및 PECAM1), 메탈로프로테아제 (MMP2 및 MMP9), 혈관신생촉진 인자 및 그의 수용체 (VEGF, PDGF, bFGF, Ang1, VEGFR 및 PDGFR)의 상향 조절이 Sunb-말레이트 MS의 투여에 의해 대부분 폐지된 것으로 나타났다. MMP는 혈관신생에 필요한, 세포외 매트릭스의 분해 및 혈관 기저막의 재형성에 관여한다. VEGF, PDGF, bFGF 및 Ang1은 세포 표면상의 상응하는 수용체 티로신 키나제를 결합 및 활성화시킴으로써 혈관신생을 조절하는 데 관여하였다. 본 연구에서, 많은 혈관신생촉진 인자 및 혈관신생-연관 프로테아제의 유전자 발현은 봉합-유도 동물 모델에서 Sunb-말레이트 MS에 의해 하향 조절되어, 분자 수준에서 그의 항혈관신생 활성을 입증하였다.
생체적합성 및 생체분해성 PLGA 미세구는 눈의 표면 상에서 sunb-말레이트의 지속 방출 및 약물의 연장된 보유를 가능하게 하였다. Sunb-말레이트 MS의 안전한 용량은 동물 모델에서의 농도-구배 분석에 의해 결정되었다. Sunb-말레이트 MS의 SC 주사는 봉합-유도 모델에서 각막 NV를 상당히 억제하였다. 함께, Sunb-말레이트 MS의 SC 주사에 의한 sunb-말레이트의 지속 방출은 효능을 향상시키고, 독성을 감소시키며, 환자의 비순응을 극복할 수 있었다. 이 연구는 각막 NV에 대하여 표적으로 하는 치료 전략을 제공한다.
실시예 7: 수니티닙 입자의 지속성 및 생체적합성
물질 및 방법
C57BL/6 마우스 (n=5)의 코호트에게 수니티닙 미세입자 (10 μg 총 약물 함량)를 유리체내 (IVT) 주사하고 주사 후 0, 2, 4, 또는 8주 후 브루크 막을 레이저-유도 파열시켰다. CNV의 면적을 레이저 처리 후 1주 (즉, 1, 3, 5, 및 9주)에 측정하였다. 직후 또는 2, 4, 또는 8주 후, 마우스 (n=5)의 브루크 막을 레이저로 파열시키고, 1주 후 CNV 병변의 크기를 정량화하였다.
약물동태학 연구를 정상 C57BL/6 마우스를 사용하여 또한 수행하였으며, 상이한 눈 조직에서의 약물 수준을 미세입자의 IVT 주사 후 다양한 시점에서 HPLC-MS에 의해 측정하였다. 수니티닙-방출 미세입자의 단일 주사 1, 2, 및 3개월에 안저 영상을 촬영하였다.
인산염 완충 식염수 또는 수니티닙-방출 미세입자의 주사 후 3개월 토끼 눈에서 망막의 조직학적 영상을 사용하여 염증 반응을 측정하였다.
결과
미세입자는 3.4% (중량 기준)의 약물 로딩 및 약 13 μm의 평균 직경을 가졌다. 대조군과 비교하여 수니티닙 미세입자로 처리한 모든 동물에서 CNV 면적의 상당한 감소가 관찰되었다. 중요하게는, 보호 효과는 미세입자의 IVT 주사 후 적어도 9주 동안 지속되었다.
수니티닙-방출 미세입자가 보유되었고 생체내에서 토끼 눈에서 적어도 3개월 동안 지속된 수니티닙 수준을 제공하였다.
수니티닙은 적어도 3개월 동안 주사 부위에서 명백한 특징적인 황색을 가졌다. 3개월에서 이들 토끼의 유리체 중 평균 수니티닙 농도는 1.6 μM이었으며, 이는 시험관내 배양에 기초한 최대 RGC 생존의 목표 범위에 있다. 약물이 시간이 지남에 따라 유리체내로 방출됨에 따라 미세입자 중 수니티닙의 전체 농도는 분명히 감소하였는데, 이는 황색의 강도의 감소에 의해 나타났다. 3개월에서 유리체 중 수니티닙의 평균 농도는 HPLC-MS에 의해 1.6 μM인 것으로 밝혀졌으며, 이는 시험관내 초대 RGC 배양법에 기초한 최대 RGC 생존의 목표 범위에 속한다.
수니티닙-방출 미세입자의 주사 후 3개월에서 얻어진 토끼 눈의 조직학적 영상을 안과병리학 국장(Director of Ophthalmic Pathology), 찰스 에버하트 박사(Dr. Charles Eberhart)에 의해 분석되었다. 눈의 절반에서는 어떤 염증 반응도 관찰되지 않았고, 미세입자 주위의 경미한 염증은 눈의 절반에서 관찰되었다.
수니티닙-방출 미세입자의 PEG 함량을 증가시키는 것은 단일 주사로 적어도 6개월 동안 눈 중 치료적 수니티닙 수준을 유지하면서 잠재적 염증 반응을 추가로 최소화할 수 있다.
실시예 8: 연령 관련 황반 변성의 치료
연령 관련 황반 변성 (AMD)은 노인들 사이에서 심각한, 돌이킬 수 없는 시력 상실의 주요 원인이다. Bressler, et al. JAMA, 291:1900-1901(2004). AMD는 광범위한 임상 및 병리학적 소견, 예컨대 드루젠으로서 공지된 담황색 반점, 망막 색소 상피 (RPE)의 파열, 맥락막 혈관신생 (CNV), 및 원반형 황반 변성을 특징으로 한다. AMD는 건성 (비-삼출성) 또는 습성 (삼출성)으로 분류된다. 건성 AMD는 드루젠으로 칭해지는 병변의 존재를 특징으로 한다. 습성 AMD는 시야의 중심에서 혈관신생을 특징으로 한다.
덜 흔하긴 하지만, 습성 AMD는 AMD와 연관된 80%-90%의 심각한 시력 상실의 한 원인이 된다 (Ferris, et al. Arch. Ophthamol. 102:1640-2 (1984)). AMD의 원인은 알려져 있지 않다. 그러나, AMD 발병 위험은 나이가 들면서 증가한다는 것이 분명하다. AMD는 또한 가족력, 흡연, 산화적 스트레스, 당뇨병, 알콜 섭취량, 및 일광 노출을 포함한 위험 인자와 연계되어 있다.
습성 AMD는 전형적으로 황반 영역의 CNV를 특징으로 한다. 맥락막 모세 혈관이 증식하여 브루크 막에 침투하여 망막 색소 상피 (RPE)에 도달한다. 일부 경우에, 모세 혈관은 망막하 공간으로 연장될 수 있다. 새롭게 형성된 모세 혈관의 증가된 투과성은 RPE 아래 및/또는 신경감각 망막 아래 또는 내부에서 장액 또는 혈액의 축적을 야기한다. 시력 저하는 중심와가 붓거나 박리될 때 발생한다. 섬유성 이형성 및 조직화가 뒤따를 것이며, 말기 AMD를 구성하고 영구 시력 상실과 연관되는 원반형 흉터라 칭해지는 상승된 망막하 종괴를 결과한다 (D'Amico D J. N. Engl. J. Med. 331:95-106 (1994)).
수니티닙-캡슐화 중합체 미세입자의 유리체내 주사에 의한 뮤린 맥락막 혈관신생의 지속적인 억제가 이제 증명되었다. 레이저-유도 맥락막 혈관신생의 마우스 모델에서 유리체내 (IVT) 주사 후 생체분해성 중합체 미세입자로부터 방출된 수니티닙의 장기 효능을 다음과 같이 입증하였다.
물질 및 방법
생체분해성 중합체 미세입자를 수니티닙의 지속 전달을 위해 전술의 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다. 미세입자는 평균 크기, 크기 분포, 약물 로딩, 및 약물 방출 프로파일을 포함한, 시험관내에서 특성화되었다.
물질 및 방법
무병원체 C57BL/6 마우스 (찰스 리버(Charles River), 매사추세츠주 윌밍턴)를 더 존스 홉킨스 유니버시티(the Johns Hopkins University) 동물 실험위원회의 지침 및 안과학 및 시과학 연구에서 동물의 사용에 대한 미국 시과학 및 안과학회 성명서(Statement)에 따라 치료하였다.
맥락막 NV는 이전에 기술된 바와 같이 브루크 막의 레이저 광응고-유도 파열에 의해 유도하였다 (Tobe, T. et al., Am. J. Pathol. 135(5): 1641-1646(1998)). 간단히 말하면, 5-6-주령 암컷 C57BL/6 마우스를 케타민 히드로클로라이드 (100 mg/kg 체중)로 마취시키고 동공을 확장시켰다. 오큐라이트(OcuLight) GL 다이오드 레이저 (이리덱스(Iridex), 캘리포니아주 마운틴 뷰)의 슬릿 램프 전달 시스템 및 망막을 보는 콘택트 렌즈로서의 핸드헬드 커버 슬립으로 각각의 눈의 후두극의 9시, 12시 및 3시 위치에서 레이저 광응고술 (75 μm 스팟 크기, 0.1초 지속기간, 120 mW)을 수행하였다. 브루크 막의 파열을 나타내는, 레이저 당시에 버블을 생성하는 것은 맥락막 NV를 얻는데 중요한 인자이며; 따라서 버블이 생성된 화상들만을 연구에 포함시켰다.
브루크 막의 레이저-유도 파열 직후, 마우스를 안내 주사를 위한 다양한 처리 군으로 무작위 추출하였다. 유리체내 주사를 하버드 펌프 마이크로인젝션 시스템(Harvard Pump Microinjection System) 및 빨아들여진(pulled) 유리 마이크로피펫으로 해부 현미경하에 행하였다.
C57BL/6 마우스 (n=5)의 코호트에게 수니티닙 미세입자 (10 μg 총 약물 함량)를 유리체내 (IVT) 주사하고 주사 후 0, 2, 4, 또는 8주 후 브루크 막을 레이저-유도 파열시켰다. CNV의 면적을 레이저 처리 후 1주 (즉, 1, 3, 5, 및 9주)에 측정하였다.
약물동태학 연구를 정상 C57BL/6 마우스를 사용하여 또한 수행하였으며, 상이한 눈 조직에서의 약물 수준을 미세입자의 IVT 주사 후 다양한 시점에서 HPLC-MS에 의해 측정하였다.
결과
미세입자는 3.4% (중량 기준)의 약물 로딩 및 약 13 μm의 평균 직경을 가졌다.
도 7A-7D에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 수니티닙 미세입자로 처리 한 모든 동물에서 CNV의 면적의 상당한 감소가 관찰되었다. 중요하게는, 보호 효과는 미세입자의 IVT 주사 후 적어도 9주 동안 지속되었다.
수니티닙 제제 및 그의 사용 방법의 수정 및 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이며 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (16)

  1. 수성 용매 및 유기 용매의 에멀젼을 사용하여 중합체성 매트릭스 내로 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염의 캡슐화 효율을 증가시키는 방법이며,
    여기서 화합물은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
    <화학식 1>
    Figure pct00018

    (상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 히드록시, 알콕시, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 　및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로, 알킬, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, 시아노, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -C(O)R15, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2NR13R14 　및 -SO2R20 　(여기서 R20은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, -(CO)R15, -NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14 　및 -SO2R20 　(여기서 R20은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 -NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 알킬 및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R17 　및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R6 　및 R7은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 및 -(CH2)6-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성할 수 있되; 단 R5, R6 　또는 R7 　중 적어도 하나는 -C(O)R10이어야만 하고;
    R8 　및 R9는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, -N(R11) (CH2)nR12, 및 -NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 -NR13R14, 히드록시, -C(O)R15, 아릴, 헤테로아릴, -N+(O-)R13R14, -N(OH)R13, 및 -NHC(O)Ra 　(여기서 Ra는 비치환 알킬, 할로알킬, 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 　 및 R14는 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R13 　및 R14는 함께 헤테로시클로 기를 형성할 수 있고;
    R15는 수소, 히드록시, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16은 히드록시, -C(O)R15, -NR13R14 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17은 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n 및 r은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다)
    상기 방법은 중합체의 염 형태를 사용하여 용매 중 화합물의 알칼리도를 증가시키는 단계; 및/또는 중합체성 매트릭스 내로 화합물을 캡슐화 또는 혼입할 때 중합체 농도 또는 점도를 증가시키는 단계를 포함하는, 캡슐화 효율을 증가시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 중합체가 폴리(히드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 예컨대 폴리(비닐 클로라이드), 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로스, 예컨대 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시-프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 및 셀룰로스 술페이트 소듐 염 (본원에서 "셀룰로스"로 연대적으로 지칭됨), 아크릴산, 메타크릴산의 중합체 또는 그의 공중합체 또는 유도체, 예를 들어 에스테르, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) (본원에서 "폴리아크릴산"으로 연대적으로 지칭됨), 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 그의 공중합체 및 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 중합체성 나노입자 또는 미세입자로 제제화되는 것인 방법
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 중합체성 임플란트 내로 혼입되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 5 중량%, 10 중량% 또는 15 중량% 초과의 로딩으로 중합체 내에 혼입되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 수니티닙 또는 그의 염인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화합물이 수니티닙 말레이트인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가, 중합체 및 화합물이 용해되어 있는 유기 용매를 수성 용매로 유화시킴으로써 제조되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 중 어느 하나 또는 둘 다의 알칼리도가 중합체성 매트릭스 내 캡슐화되는 화합물의 양을 증가시키는 데 효과적인 양으로 알칼리의 첨가에 의해 상승되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 수성 pH가 6 초과 10 미만, 보다 바람직하게는 pH 6 내지 8인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 디클로로메탄 중 중합체 용액의 최소 점도가 약 350 cPs인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 그의 공중합체인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 지속 방출을 제공하는 제제.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 제제를 투여하는 것을 포함하는, 혈관화와 연관된 장애를 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제제가 각막 혈관화를 예방하거나 감소시키기 위해 투여되는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 제제가 연령 황반 변성과 연관된 맥락막 혈관화를 예방하거나 감소시키기 위해 투여되는 것인 방법.
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