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CN107205940A - 舒尼替尼制剂及其在治疗眼部疾病中的使用方法 - Google Patents

舒尼替尼制剂及其在治疗眼部疾病中的使用方法 Download PDF

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CN107205940A
CN107205940A CN201580074390.XA CN201580074390A CN107205940A CN 107205940 A CN107205940 A CN 107205940A CN 201580074390 A CN201580074390 A CN 201580074390A CN 107205940 A CN107205940 A CN 107205940A
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Abstract

开发了增加包封或并入舒尼替尼到聚合物基质中的方法。所得制剂提供舒尼替尼或其类似物或其药学上可接受的盐的更持续的控释。使用碱性溶剂系统实现负载量的增加。可以施用药物组合物以治疗或预防患者眼睛中与血管形成相关的疾病或病症，诸如角膜新血管形成和急性黄斑变性。给药后，舒尼替尼或其类似物或其盐在延长的时间内以足够高以产生治疗益处但是足够低以避免不可接受的细胞毒性水平的浓度释放。

Description

舒尼替尼制剂及其在治疗眼部疾病中的使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年12月15日提交的美国临时申请第62/092,118号“舒尼替尼控释制剂”以及于2015年3月27日提交的美国临时申请第62/139,306号“防止角膜新血管形成的方法”的优先权和权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及舒尼替尼及其类似物和药学上可接受的盐的制剂以及使用它们的方法，特别是用于治疗眼部疾病和紊乱。
背景技术
舒尼替尼(由辉瑞以(-)-苹果酸盐形式销售，先前称为SU11248)是口服、小分子多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，经FDA于2006年1月26日批准用于治疗肾细胞癌(RCC)和伊马替尼耐药性胃肠道间质瘤(GIST)。舒尼替尼是同时批准用于两种不同适应症的首例癌症药物。
舒尼替尼通过靶向多个受体酪氨酸激酶(RTK)来抑制细胞信号传导。这些包括血小板衍生生长因子(PDGF-R)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)的所有受体，其在肿瘤血管发生和肿瘤细胞增殖中发挥作用。同时抑制这些靶标导致肿瘤血管形成减少和癌细胞死亡，最终导致肿瘤萎缩。
提供可以在长时间内以受控的方式递送舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐的制剂将是有利的。然而，这被证明是困难的，因为该药物在药物赋形剂中的溶解性差、限制了载药量并导致不稳定性。
因此，本发明的一个目的是提供具有改善的持久性、稳定性、安全性和功效的舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐的制剂。
本发明的另一个目的是提供包封或掺入聚合物基质(包括纳米颗粒和微粒)增加负载量的方法。
本发明的又一个目的是提供延长药代动力学的改进剂型及其使用方法。
发明内容
已经开发了增加将舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐包封或掺入聚合物基质的方法。所得制剂提供舒尼替尼或其类似物或盐用于治疗癌症、抑制血管发生、眼部疾病和其它应用时更持续的控释。使用碱性溶剂体系和/或通过增加聚合物溶液的粘度或浓度来实现增加的负载量，如下文更详细的描述。
在一个实施方案中，聚合物舒尼替尼药物制剂通过以下制备：(i)将舒尼替尼或其盐溶解或分散在任选地有碱性试剂的有机溶剂中；(ii)将步骤(i)的溶液/分散体与粘度为至少约300cPs(或可能至少约350cPs、400cPs、500cPs、600cPs、700cPs或800cPs或更多)的聚合物溶液混合；(iii)将步骤(ii)的药物聚合物溶液/分散体与任选地有表面活性剂或乳化剂的非酸性或碱性水溶液(例如至少约7、8或9，且通常不高于约10的pH)混合，以形成含有溶剂的舒尼替尼包封微粒，(iv)分离微粒。当使用苹果酸舒尼替尼或舒尼替尼的其他药学上可接受的盐时，已经发现在有机溶剂中包括碱性试剂可能是有益的。然而，当使用舒尼替尼游离碱时，已经发现向有机溶剂中加入酸可以改善微粒的载药量。实施例表明聚酯如PLGA、PEG-PLGA(PLA)和PEG-PLGA/PLGA共混物微粒显示舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐的持续释放。使用单一乳液溶剂蒸发法制备负载苹果酸舒尼替尼的由PLGA和与PLGA(Mw45 kDa)共价偶联的PEG(PLGA45k-PEG5k)组成的聚合物微粒。通过增加苹果酸舒尼替尼在溶液中的碱度实现负载量的改善，用PEG-PLGA时达到16.1％，这可以通过加入DMF进一步增加，相比较无碱性时仅达到1％。通过增加水溶液和聚合物溶液的pH，进一步增加苹果酸舒尼替尼的负载。通过增加聚合物浓度或粘度可以实现微粒中苹果酸舒尼替尼负载量的进一步显著增加。
本文提供的聚合物药物组合物可用于形成具有改进的用于药物受控递送的特性的植入物(例如棒、盘、薄片等)、纳米颗粒或微粒。包含用于舒尼替尼或其类似物或其药学上可接受的盐的控释的植入物(例如棒、盘、薄片等)、纳米颗粒、微粒或它们的组合的药物组合物可以通过将基质中的药物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合来制备。纳米颗粒、微粒或它们的组合可以由一种或多种药物或药物与一种或多种聚合物的共混物形成。
可以施用药物组合物以治疗或预防与新血管形成相关的患者的眼睛中或眼睛上的疾病或紊乱，例如角膜新血管形成和湿性或干性年龄相关性黄斑变性(AMD)。
说明性实例证实在动物模型中舒尼替尼或其药学上可接受的盐的制剂在治疗角膜新血管形成、AMD的脉络膜血管形成特征以及预防由眼压升高引起的视神经损伤方面是有效的。
附图说明
图1是作为聚合物浓度(mg/ml)的函数的包封率百分比的曲线图。
图2A是在37℃下苹果酸舒尼替尼随时间(天)从各种聚合物微粒的累积释放百分比的曲线图。
图2B是显示提高聚合物浓度改善苹果酸舒尼替尼的包封率的曲线图，绘制了相对于聚合物浓度(mg/mL)的包封率。
图3是苹果酸舒尼替尼MS(微球)的体外药物释放曲线图。
图4是苹果酸舒尼替尼游离药物和苹果酸舒尼替尼MS的滞留曲线图。
图5A和5B是用SC注射苹果酸舒尼替尼MS、苹果酸舒尼替尼游离药物和安慰剂MS处理的角膜POD 5、POD 7和POD 14的角膜新血管形成(图5A血管长度，和图5BNV面积)的定量分析图。
图6A-6M是RT-PCR分析的柱状图，显示苹果酸舒尼替尼MS与苹果酸舒尼替尼和安慰剂MS相比在术后第7天上强烈抑制药物靶基因的表达水平。
图7A-7D是显示苹果酸舒尼替尼微粒在玻璃体内注射至正常C57Bl/6小鼠后至少9周的小鼠CNV模型中抑制NV的图。立即或2、4或8周后，对小鼠(n＝5)进行Bruch膜的激光破碎，一周后定量CNV损伤的大小。图7A，一周；图7B，三周；图7C，五周；图7D，九周。与对照组相比，所有治疗组的P＜0.05。
具体实施方式
I.定义
本文使用的“活性剂”是指在身体中局部和/或全身作用的生理或药理活性物质。活性剂是向患者施用用于疾病或病症的治疗(例如治疗剂)、预防(例如预防剂)或诊断(例如诊断剂)的物质。本文所用的“眼部用药”或“眼部活性剂”是指向患者施用以减轻、延迟发作或预防眼睛疾病或病症的一种或多种症状的药剂，或用于成像或以其他方式评估眼睛的诊断剂。
本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指有效缓解、延迟发作或预防一种或多种症状，特别是癌症或眼睛疾病或病症的药物的量。在年龄相关性黄斑变性的情况下，有效量的药物延迟、减少或预防患者的视力丧失。
如本文所用，术语“碱”是指能够接受酸性质子或以其他方式提高组合物的pH的化合物。
本文所用的“生物相容性”和“生物相容的”通常是指对接受者通常无毒，并且不会对接受者造成任何显著不利的影响的材料及其任何代谢产物或降解产物。一般来说，生物相容性材料是当向患者施用时不引起显著的炎症或免疫应答的材料。
本文所用的“可生物降解聚合物”通常是指在生理条件下通过酶作用和/或水解被降解或侵蚀为能够被个体代谢、消除或排泄的较小单元或化学物质的聚合物。降解时间是聚合物组成、形态如孔隙度、颗粒尺寸和环境的函数。
本文所用的“亲水性”是指对水具有亲和力的性质。例如，亲水性聚合物(或亲水聚合物)是主要可溶解于水溶液和/或具有吸收水的倾向的聚合物(或聚合物)。通常，聚合物亲水性越高，聚合物越倾向于溶解于水、与水混合或被水润湿。
本文所用的“疏水性”是指缺乏对水的亲和力甚至排斥水的性质。例如，聚合物(或聚合物)疏水性越高，聚合物(或聚合物)越倾向于不溶解于水、不与水混合或不被水润湿。
亲水性和疏水性可以说是相对的术语，例如，但不限于，在一组聚合物或聚合物内的亲水性/疏水性谱。在讨论两种或多种聚合物的一些实施方案中，当与另一种更亲水的聚合物相比时，术语“疏水聚合物”可以基于聚合物的相对疏水性来定义。
本文使用的“纳米颗粒”通常是指直径例如平均直径为约10nm直至但不包括约1微米(例如100nm至约1微米)的颗粒。颗粒可以具有任何形状。具有球形形状的纳米颗粒通常被称为“纳米球”。
本文使用的“微粒”通常是指直径例如平均直径为约1微米至约100微米、例如约1微米至约50微米、更例如约1微米至约30微米的颗粒。微粒可以具有任何形状。具有球形形状的微粒通常称为“微球”(“MS”)。
本文使用的“分子量”通常是指本体聚合物的相对平均链长，除非另有说明。在实践中，可以使用包括凝胶渗透色谱(GPC)或毛细管粘度测定法在内的各种方法估计或表征分子量。与数均分子量(Mn)相反，GPC分子量报告为重均分子量(Mw)。毛细管粘度测定法通过使用特定组的浓度、温度和溶剂条件从稀释聚合物溶液确定比浓对数粘度提供分子量估测值。
本文所用的“平均粒径”通常是指颗粒群中的颗粒的统计平均粒径(直径)。基本上为球形的颗粒的直径可以指物理或流体动力学直径。非球形颗粒的直径可以优先指流体动力学直径。如本文所用，非球形颗粒的直径可以指颗粒表面上的两个点之间的最大直线距离。可以使用本领域已知的方法例如动态光散射测量平均粒径。
“单分散”和“均匀尺寸分布”在本文中可互换使用，并描述了所有颗粒具有相同或几乎相同尺寸的纳米颗粒群或微粒群。如本文所用，单分散分布是指其中90％或更多的分布位于中值粒径的15％以内、更例如中值粒径的10％以内、最例如中值粒子的5％以内的颗粒分布。
本文所用的“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、载体、赋形剂、组合物和/或剂型。
在本文中通常使用的“植入物”是指结构化、尺寸化或以其他方式被配置为植入(例如通过注射或手术植入)在身体的特定区域的聚合物装置或元件，以便通过在植入部位在一段延长的时间内释放一种或多种活性剂而提供治疗移除。例如，眼内植入物是结构化、尺寸化或以其他方式被配置为放置(例如通过注射或手术植入)在眼睛中的聚合物装置或元件，并且通过在一段延长的时间内释放一种或多种药物来治疗眼睛的一种或多种疾病或病症。眼内植入物通常与眼睛的生理条件生物相容，不会引起不良副作用。通常，眼内植入物可以放置在眼睛中而不破坏眼睛的视力。
II.组合物
A.舒尼替尼
舒尼替尼是式(1)的化合物：
苹果酸舒尼替尼是舒尼替尼的(-)-苹果酸盐，以Sutent出售：
如本文所提及的，舒尼替尼类似物具有下式：
其中，
R1选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-N-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自下组：氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-S(O)2NR13R14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R3选自下组：氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13CO)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自下组：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自下组：氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自下组：氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自下组：氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或者
R6和R7可以结合形成选自下组的基团：-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是R5、R6或R7中的至少一个必须为-C(O)R10；
R8和R9独立地选自下组：氢、烷基和芳基；
R10选自下组：羟基、烷氧基、芳氧基、-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自下组：氢和烷基；
R12选自下组：-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)Ra(其中Ra是未取代的烷基、卤代烷基或芳烷基)；
R13和R14独立地选自下组：氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或者
R13和R14可以结合形成杂环基；
R15选自下组：氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自下组：羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自下组：烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立地为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
本文使用以下定义：
“烷基”是指包括1-20个碳原子的直链和支链基团的饱和脂族烃基(无论何时在本文中描述数值范围例如“1-20”，其意味着该基团在烷基的情况下可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多并包括20个碳原子)。含有1-4个碳原子的烷基被称为低级烷基。当低级烷基缺乏取代基时，它们被称为未取代的低级烷基。更例如地，烷基是具有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和戊基。最例如的是具有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。烷基可以是取代的或未取代的。当取代时，取代基例如为一个或多个，更例如一个至三个，甚至更例如一个或两个独立地选自下组的取代基：卤素；羟基；未取代的低级烷氧基；任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳基；任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳氧基；在环中具有1-3个氮原子的6元杂芳基，该环中的碳任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，该基团中的碳和氮原子任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂脂环基，该基团中的碳和氮(如果存在)原子任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；巯基；(未取代的低级烷基)硫基；任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳硫基；氰基；酰基；硫代酰基；O-氨基甲酰基；N-氨基甲酰基；O-硫代氨基甲酰基；N-硫代氨基甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；硝基；N-磺酰氨基；S-磺酰氨基；R18S(O)-；R18S(O)2-；-C(O)OR18；R18C(O)O-和-NR18R19；其中R18和R19独立地选自下组：氢，未取代的低级烷基，三卤代甲基，未取代的(C3-C6)环烷基，未取代的低级烯基，未取代的低级炔基，和任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳基。
在一个实施方案中，烷基被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：羟基；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂脂环基，该基团中的碳和氮(如果存在)原子任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，该基团中的碳和氮原子任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；环中具有1-3个氮原子的6元杂芳基，该环中的碳任选地被一个或多个基团，例如一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；或-NR18R19，其中R18和R19独立地选自下组：氢和未取代的低级烷基。在一些实施方案中，例如，烷基被一个或两个彼此独立地为羟基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基、苯基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基和三嗪基的取代基取代。
“环烷基”是指3-8元全碳单环，全碳5元/6元或6元/6元稠合双环或多环稠环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与系统中的其他各环共享相邻的碳原子对)基团，其中一个或多个环可以包含一个或多个双键，但是没有一个环具有完全共轭的π电子体系。环烷基的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷和环庚三烯。环烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基例如为一个或多个，例如一个或两个独立地选自下组的取代基：未取代的低级烷基；三卤代烷基；卤素；羟基；未取代的低级烷氧基；任选被地一个或多个，例如一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳基；任选地被一个或多个基团，例如一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳氧基；在环中具有1-3个氮原子的6元杂芳基，该环中的碳任选地被一个或多个基团，例如一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元杂芳基，该基团中的碳和氮原子任选地被一个或多个基团，例如一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元或6元杂脂环基，该基团中的碳和氮(如果存在)原子任选地被一个或多个基团，例如一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代；巯基；(未取代的低级烷基)硫基；任选地被一个或多个基团，例如一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳硫基；氰基；酰基；硫代酰基；O-氨基甲酰基；N-氨基甲酰基；O-硫代氨基甲酰基；N-硫代氨基甲酰基；C-酰氨基；N-酰氨基；硝基；N-磺酰氨基；S-磺酰氨基；R18S(O)-；R18S(O)2-；-C(O)OR18；R18C(O)O-和-NR18R19，如上所定义。
“烯基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如本文所定义的低级烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-、2-或3-丁烯基。
“炔基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如本文所定义的低级烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-、2-或3-丁炔基。
“芳基”是指具有完全共轭π电子体系的1-12个碳原子的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的实例为苯基、萘基和蒽基，但不限于此。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基例如为独立地选自下组的一个或多个，例如一个、两个或三个：未取代的低级烷基，三卤代烷基，卤素，羟基，未取代的低级烷氧基，巯基，(未取代的低级烷基)硫基，氰基，酰基，硫代酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，硝基，N-磺酰氨基，S-磺酰氨基，R18S(O)-，R18S(O)2-，-C(O)OR18，R18C(O)O-和-NR18R19，其中R18和R19如上定义。例如地，芳基任选地被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基的取代基取代。
“杂芳基”是指含有选自N、O或S的一个、两个或三个环杂原子的5-12个环原子的单环或稠环(即共享相邻原子对的环)，其余的环原子为C，另外具有完全共轭的π电子体系。未取代的杂芳基的实例为吡咯、呋唠、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤和咔唑，但不限于此。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基例如为独立地选自下组的一个、两个或三个：未取代的低级烷基，三卤代烷基，卤素，羟基，未取代的低级烷氧基，巯基，(未取代的低级烷基)硫基，氰基，酰基，硫代酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，硝基，N-磺酰氨基，S-磺酰氨基，R18S(O)-，R18S(O)2-，-C(O)OR18，R18C(O)O-和-NR18R19，其中R18和R19如上定义。例如，杂芳基任选被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基的取代基取代。
“杂脂环”是指环中具有5-9个环原子的单环或稠环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子(其中n是0至2的整数)，其余的环原子为C。环也可以具有一个或多个双键。然而，环不具有完全共轭的π电子体系。未取代的杂脂环基团的实例是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和高哌嗪基，但不限于此。杂脂环可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基是一个或多个，例如一个、两个或三个独立地选自下组的取代基：未取代的低级烷基，三卤代烷基，卤素，羟基，未取代的低级烷氧基，巯基，(未取代的低级烷基)硫基，氰基，酰基，硫代酰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-酰氨基，N-酰氨基，硝基，N-磺酰氨基，S-磺酰氨基，R18S(O)-，R18S(O)2-，-C(O)OR18，R18C(O)O-和-NR18R19，其中R18和R19如上定义。例如，杂脂环基团任选地被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基的取代基取代。例如，杂脂环基团任选地被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基的取代基取代。
“杂环”是指3-8个环原子的饱和环状基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基替代。杂环基环可以任选地被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代：任选取代的低级烷基(被1或2个独立地选自羧基或酯的取代基取代)，卤代烷基，氰基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，杂芳烷基，-COR(其中R是烷基)或-COOR(其中R是氢或烷基)。更具体地，术语杂环基包括但不限于：四氢吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代1，1-二氧化物、4-乙氧基羰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-咪唑烷酮、2-吡咯烷酮、2-氧代高哌啶基、四氢嘧啶-2-酮及其衍生物。例如，杂环基团任选地被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、酯、羟基、单或二烷基氨基的取代基取代。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团。代表性实例包括但不限于例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
“芳氧基”是指如本文所定义的-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基及其衍生物。
“巯基”是指-SH基团。
“烷硫基”是指-S-(未取代的烷基)和-S-(未取代的环烷基)基团。代表性实例包括但不限于例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基和环己硫基。
“芳硫基”是指如本文所定义的-S-芳基和-S-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基及其衍生物。
“酰基”是指-C(O)-R”基团，其中R”选自下组：氢；未取代的低级烷基；三卤代甲基；未取代的环烷基；任选地被一个或多个，例如一个、两个或三个选自未取代的低级烷基、三卤代甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团的取代基取代的芳基；任选地被一个或多个，例如一个、两个或三个选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团的取代基取代的杂芳基(通过环碳键合)；任选地被一个或多个，例如一个、两个或三个选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团取代的杂脂环(通过环碳键合)。代表性的酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基。
“醛”是指其中R”为氢的酰基。
“硫酰基”是指-C(S)-R”基团，其中R”如本文所定义。
“酯”是指-C(O)O-R”基团，除R”不能为氢之外R”如本文所定义。
“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。
“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
“三卤代甲基”基团是指-CX3基团，其中X是如本文所定义的卤素基团。
“三卤代甲磺酰基”基团是指X3CS(＝O)2-基团，X如上所定义。
“氰基”是指-C≡N基团。
“亚甲二氧基”是指-OCH2O-基团，其中两个氧原子与相邻的碳原子键合。
“亚乙二氧基”是指-OCH2CH2O-，其中两个氧原子与相邻的碳原子键合。
“S-磺酰氨基”是指-S(O)2NR18R19基团，其中R18和R19如本文所定义。“N-磺酰氨基”是指-NR18S(O)2R19基团，其中R18和R19如本文所定义。
“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NR18R19基团，其中R18和R19如本文所定义。“N-氨基甲酰基”是指R18OC(O)NR19基团，其中R18和R19如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(S)NR18R19基团，其中R18和R19如本文所定义。“N-硫代氨基甲酰基”是指R18OC(S)NR19基团，其中R18和R19如本文所定义。
“氨基”是指-NR18R19基团，其中R18和R19均为氢。
“C-酰氨基”是指-C(O)NR18R19基团，其中R18和R19如本文所定义。“N-酰氨基”是指R18C(O)NR19基团，其中R18和R19如本文所定义。
“硝基”是指-NO2基团。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的如上定义的未取代的烷基，例如未取代的低级烷基，如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3和-CH2CCl3。
“芳烷基”是指被如上定义的芳基取代如上定义的未取代的烷基，例如未取代的低级烷基，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及它们的生物。
“杂芳烷基”是指未取代的烷基，例如未取代的低级烷基，其被如上定义的杂芳基取代。
“二烷基氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地为如上定义的未取代的烷基或未取代的环烷基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、(1-甲基乙基)-乙基氨基、环己基甲基氨基和环戊基甲基氨基。
“氰基烷基”是指被1或2个氰基取代的如上定义的未取代的烷基，例如未取代的低级烷基。
“任选的”或“任选地”是随后描述的事件或情况可能发生但不必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的例子以及不发生的例子。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指烷基可以存在但不必须存在，并且该描述包括了杂环基团被烷基取代的情况以及杂环基团未被烷基取代的情况。
B.包封聚合物
本文描述了用于在聚合物载体中递送一种或多种药物的控释剂量制剂。聚合物基质可以由不可生物降解或可生物降解的聚合物形成；然而，聚合物基质优选是可生物降解的。聚合物基质可以形成用于递送的植入物(例如棒、盘、薄片等)、微粒、纳米颗粒或其组合。一旦施用后，随着聚合物基质降解、一种或多种抑制剂从聚合物基质中扩散出来或其组合，舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐在延长的时间内释放。药物可以分散或包封在聚合物中或共价结合至用于形成基质的聚合物。可以选择一种或多种聚合物的降解曲线以影响活性剂在体内的释放速率。
聚合物可以是疏水的、亲水的、亲水和疏水聚合物(即两亲聚合物)的偶联物、嵌段共聚物及它们的共混物。
合适的疏水性聚合物的实例包括但不限于：聚羟基酯如聚乳酸、聚乙醇酸或其共聚物，聚己酸内酯，聚酐如聚癸二酸酐，聚二氧杂环己酮(polydioxidone)，上述任何一种的共混物和共聚物。在一个实施方案中，使用PLGA和聚乳酸(PLA)的共混物。具有不同比例的乳酸(LA)(其具有较长的降解时间，长达一年或两年)与乙醇酸(GA)(其具有短的降解时间，短至几天至一周)的高分子量聚合物用于在更长的时间内提供释放。PLGA亲水性可以通过选择LA和GA(更亲水)的单体比例来控制，PLGA端基(酯或酸)也会影响降解。PLGA的酸端也会更快地降解。PLGA的酸端基有助于增加载药量，也可以改变酸值。然而，通过酸值控制，即使在聚合物中具有低酸，仍然可以用于实现更高的载药量。通过用羧基处理聚合物可以使PLGA变得更亲水。
一种或多种亲水性聚合物可以是任何亲水的、生物相容的、无毒的聚合物或共聚物。在某些实施方案中，一种或多种亲水性聚合物含有聚(亚烷基二醇)，例如聚乙二醇(PEG)。在具体实施方案中，一种或多种亲水性聚合物是直链PEG。
代表性的合成聚合物包括：聚(羟基酸)，诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和(乳酸-乙醇酸)共聚物；聚(丙交酯)；聚(乙交酯)；(丙交酯-乙交酯)共聚物；聚酸酐；聚原酸酯；聚酰胺；聚碳酸酯；聚烯，诸如聚乙烯和聚丙烯；聚烷二醇，诸如聚(乙二醇)；聚氧烃氧化物，诸如聚(氧化乙烯)；聚对苯二甲酸亚烷基酯，诸如聚(对苯二甲酸亚乙基酯)；聚乙烯醇；聚乙烯醚；聚乙烯酯；聚卤乙烯，如聚(氯乙烯)；聚乙烯吡咯烷酮；聚硅氧烷；聚(乙烯醇)；聚乙酸乙烯酯；聚苯乙烯；聚氨酯；及它们的共聚物；纤维素，诸如烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，乙酸纤维素，丙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，羧乙基纤维素，三乙酸纤维素，和硫酸纤维素钠盐(在本文统一称为“纤维素”)，丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其包括酯的共聚物或衍生物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)，和聚(丙烯酸十八烷基酯)(在本文中统一称为“聚丙烯酸”)，聚(丁酸)，聚(戊酸)和(丙交酯-己内酯)共聚物；以及它们的共聚物和共混物。如本文所用，“衍生物”包括具有化学基团例如烷基、亚烷基、羟基化、氧化的取代、添加和本领域技术人员常规进行的其他修饰的聚合物。
典型的天然聚合物的实例包括蛋白质例如白蛋白和谷醇溶蛋白，例如玉米醇溶蛋白和多糖如藻酸盐、纤维素和聚羟基链烷酸酯，例如聚羟基丁酸酯。
典型的不可生物降解聚合物的实例包括乙烯乙酸乙烯酯、聚(甲基)丙烯酸、聚酰胺以及它们的共聚物和混合物。
C.溶剂和碱化剂
舒尼替尼或其药学上可接受的盐(包括(-)-苹果酸盐)或舒尼替尼类似物或其药学上可接受的盐可用于制备本文所述的颗粒。游离碱更疏水，盐形式如苹果酸盐更亲水。通过改变舒尼替尼的形式可以增加载药量。例如，添加碱(同时在有机相和水相中)增加苹果酸舒尼替尼的负载。舒尼替尼游离碱非常疏水且容易结晶。通过加入酸或控制水相的pH可以避免结晶并形成更好的颗粒。
用于形成颗粒的典型溶剂是有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、乙酸乙酯和环己烷。另外的溶剂包括但不限于丙酮、醇、乙腈、DMSO和DMF。水溶性溶剂和碱性溶剂有助于增加苹果酸舒尼替尼的负载。
已经发现，通过在包封期间增加溶液中舒尼替尼的碱度可以增加舒尼替尼的负载。这可以通过选择溶剂、向溶剂中加入碱化剂或者包括舒尼替尼和碱性药物两者来实现。为此可以添加的化合物的实例包括：溶剂或溶剂添加剂，如二甲基乙酰胺(DMA)、DMTA、三乙胺(TEA)、苯胺、铵和氢氧化钠；药物，如维生素B4、咖啡因、生物碱、尼古丁、镇痛吗啡、抗菌小檗碱、抗癌化合物长春新碱、抗高血压剂利血平、拟胆碱能药加兰他敏、抗胆碱能药阿托品、血管扩张剂长春胺、抗心律失常复合物奎尼丁、止喘治疗药麻黄素和抗疟药物奎宁。
表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂，例如但不限于聚乙烯醇、F-127、凝集素、脂肪酸、磷脂、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸衍生物和蓖麻油。
III.形成微粒、纳米颗粒和植入物的方法
A.微粒和纳米颗粒的形成
可以使用本领域已知的形成聚合物微米或纳米颗粒的任何合适的方法形成微粒和纳米颗粒。采用的用于颗粒形成的方法将取决于多种因素，包括存在于药物或聚合物基质中的聚合物的特性以及所需的粒径和粒度分布。当某些药物在某些溶剂存在下、在某些温度范围和/或某些pH范围内不稳定时，掺入颗粒中的药物类型也可以是一种因素。
平均粒径为10纳米至1000微米的颗粒可用于本文所述的组合物。在某些实施方案中，颗粒的平均粒径为10纳米至100微米，例如为约100纳米至约50微米，或为约200纳米至约50微米。颗粒可以具有任何形状，但通常为球形。
颗粒中的载药量受酸值的显著影响。例如，通过加入碱提高pH显著增加苹果酸舒尼替尼的掺入量。通过改变水相pH也可以增加负载量。例如，当水相(如PBS)pH从6.8升高到7.4时。通过增加聚合物和药物的浓度及聚合物分子量也可以增加载药量。
优选的水相pH高于6且低于10，更例如在pH 6和8之间。
例如，表2中的一个实例表明，对于相同的颗粒组成，当水相pH从约6增加到约7.4时，包封率从36％显著地增加到84％。表2中的另一个实例表明，在pH为10时，许多颗粒的形态从球状变为不规则形状，并且一些颗粒形成聚集体，这表明高pH值的水溶液也不利于生产高负载舒尼替尼和高质量的颗粒。
聚合物的浓度和粘度也影响包封率。例如，对于在二氯甲烷(DCM)中不同聚合物浓度的相同制剂组成(99％PLGA 75：25 4A和1％PLGA-PEG(PEG MW 5Kd，PLGA MW～45Kd))，在100mg/mL聚合物浓度下包封率增加至超过50％。在与DMSO中的苹果酸舒尼替尼溶液混合之前，该聚合物在DCM中的溶液的动态粘度估计为约350cPs。聚合物在DCM中的溶液的优选的最小粘度为约350cPs。在优选的实施方案中，DCM中的聚合物浓度为140mg/mL，通过计算为约720cPs。由99％PLGA 7525 6E和1％PLGA-PEG(PEG MW 5Kd，PLGA MW～45Kd)制成的颗粒在DCM中的聚合物浓度为100mg/mL。由于PLGA 7525 6E是具有比PLGA 7525 4A的分子量(Mw)更高的Mw的聚合物，所以聚合物在DCM中的溶液更粘稠，动态粘度为约830cPs。
载药量也受到制备方法和所用溶剂的显著影响。例如，即使没有控制酸值，S/O/W单乳液法将产生比O/W单乳液法更高的负载量。
药物释放
药物的释放受多种因素的影响，包括聚合物的分子量、聚合物的亲水性或疏水性、药物的百分比、制备颗粒的方法等。舒尼替尼或其药学上可接受的盐或舒尼替尼类似物或其药学上可接受的盐均可用于制备颗粒。游离碱更疏水，舒尼替尼游离碱释放比苹果酸舒尼替尼慢得多。释放介质也会影响药物的释放。随着介质pH值的增加，释放将会增加。
制备方法
用于制备微粒和纳米颗粒的常用技术包括但不限于溶剂蒸发、溶剂去除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温铸造。下面简要描述合适的颗粒形成方法。包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂在内的药学上可接受的赋形剂可任选地在颗粒形成过程中掺入颗粒中。
在优选的实施方案中，制剂通过乳液法制得。
1.溶剂蒸发
在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解于挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后将含有药物的有机溶液悬浮在含有表面活性剂如聚(乙烯醇)的水溶液中。将所得乳液搅拌直到大部分有机溶剂蒸发，留下固体纳米颗粒。将所得纳米颗粒用水洗涤并在冻干器中干燥过夜。通过该方法可以获得具有不同尺寸和形态的纳米颗粒。
含有不稳定聚合物(如某些聚酐类)的药物可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，可以使用在完全无水的有机溶剂中进行的以下两种方法。
2.溶剂去除
溶剂去除也可用于由水解不稳定的药物制备颗粒。在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)分散或溶解于挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后通过搅拌使该混合物悬浮在有机油(如硅油)中以形成乳液。由乳液形成固体颗粒，其随后可以与上清液分离。用该技术产生的球体的外部形态高度依赖于药物的特性。
3.喷雾干燥
在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解于有机溶剂如二氯甲烷中。将溶液泵送通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴，并将所得气溶胶悬浮在加热的空气旋流器中，使溶剂从微滴蒸发，形成颗粒。使用该方法可以获得0.1-10微米的颗粒。
4.相转化
可以使用相转化法由药物形成颗粒。在该方法中，将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解于“良”溶剂中，并将该溶液倒入强非溶剂中以使药物在有利条件下自发产生微粒或纳米颗粒。该方法可用于制备尺寸范围宽的纳米颗粒，包括例如约100纳米至约10微米，且其通常具有窄的粒径分布。
5.凝聚
使用凝聚的颗粒形成技术是本领域已知的，例如GB-B-929406；GB-B-929 401；美国专利3,266,987、4,794,000和4,460,563。凝聚包括将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶液分离成两个不混溶的液相。一个相是密集的凝聚相，其含有高浓度的药物，而第二个相含有低浓度的药物。在稠密的凝聚相内，药物形成纳米级或微米级的液滴，其硬化成颗粒。可以通过温度变化、加入非溶剂或加入微盐(简单凝聚)或通过加入另一种聚合物诱导凝聚，从而形成互聚物复合物(复合凝聚)。
6.低温铸造
控释微球的极低温铸造方法描述于Gombotz等人的美国专利5,019,400中。在该方法中，将药物(或聚合物基质和舒尼替尼)溶解于溶剂中。然后将混合物在低于冻结药物液滴的药物溶液的凝固点的温度下雾化进入含有液体非溶剂的容器。随着对药物的液滴和非溶剂的加热，液滴中的溶剂解冻并被萃取到非溶剂中，使微球硬化。
D.植入物
可以形成将药物包封和/或分散在其中的植入物。在优选的实施方案中，植入物是眼内植入物。合适的植入物包括但不限于棒、盘和薄片。尽管可生物降解的聚合物是优选的，但基质可以由上述任何一种不可生物降解的或可生物降解的聚合物形成。聚合物基质的组成基于体内稳定性所需的时间(即分配到需要递送的部位所需的时间)以及递送所需的时间来选择。
植入物可以是任何几何形状，例如纤维、片材、膜、微球、球体、圆盘、棒或斑块。植入物尺寸由诸如植入物的耐受性、植入物的位置、鉴于所提出的植入物插入方法的大小限制、便于处理等因素决定。
在使用片材或薄膜的情况下，为了便于处理，片材或薄膜将在至少约0.5mm×0.5mm，通常约3-10mm×5-10mm的范围内，厚度为约0.1-1.0mm。当使用纤维时，纤维直径通常在约0.05-3mm的范围内，并且纤维长度通常在约0.5-10mm的范围内。
植入物的尺寸和形状也可用于控制释放速率、治疗时间和植入部位的药物浓度。越大的植入物将递送比例越大的剂量，但是取决于表面与质量比，可能具有较慢的释放速率。选择植入物的特定尺寸和几何形状以适合植入部位。
眼内植入物可以是球形或非球形的。对于球形植入物，植入物可以具有约5μm至约2mm的最大尺寸(例如，直径)，或者在用于针施用时为约10μm至约1mm，用于通过手术植入施用时为大于1mm，或大于2mm，如3mm或至多10mm。如果植入物是非球形的，那么植入物可以具有约5μm至约2mm的最大尺寸或最小尺寸，或者在用于针施用时为约10μm至约1mm，用于通过手术植入施用时为大于1mm，或大于2mm，如3mm或高达10mm。
人体中的玻璃体腔室能够容纳具有例如1-10mm长度的不同几何形状的较大植入物。植入物可以是尺寸约2mm×直径0.75mm的圆柱形丸粒(例如，棒)。植入物可以是长度为约7mm至约10mm，直径为约0.75mm至约1.5mm的圆柱形丸粒。在某些实施方案中，植入物是直径为约0.5mm、长度约6mm、重量约1mg的挤出细丝的形式。在一些实施方案中，该尺寸是或类似于已经被批准用于经由针的眼内注射的植入物：直径为460微米且长度为6mm，以及直径为370微米且长度为3.5mm。
眼内植入物也可以被设计成至少有些柔性，以便促进植入物在眼睛例如玻璃体中的顺应插入以及随后的植入物的容纳。植入物的总重量通常为约250-5000μg，例如为约500-1000μg。在某些实施方案中，眼内植入物具有约500μg、750μg或1000μg的质量。
2.制造方法
植入物可以使用本领域已知的任何合适的技术制造。用于制备植入物的合适技术的实例包括溶剂蒸发方法、相分离方法、界面方法、模塑方法、注射成型方法、挤出方法、共挤出方法、切割机压制法、模切方法、热压缩及它们的组合。考虑到许多因素，包括植入物中存在的一种/多种聚合物的性质、植入物中存在的一种或多种药物的性质以及植入物的期望形状和尺寸，可以选择用于制造植入物的合适方法。用于制备植入物的合适方法描述于例如美国专利号4,997,652和美国专利申请公开号US2010/0124565中。
在某些情况下，可以使用挤出方法来避免在植入物制造期间对溶剂的需要。当使用挤出方法时，选择一种/多种聚合物和药物以在制造所需的温度通常至少约85℃下稳定。然而，取决于聚合物组分和一种或多种药物的性质，挤出方法可以采用约25℃至约150℃、例如约65℃至约130℃的温度。植入物可以共挤出以提供包覆植入物的全部或部分表面的包衣。这种包衣可以是可侵蚀的或不可侵蚀的，并且可以是对药物、水或其组合不渗透、半渗透或可渗透的。这样的包衣可用于进一步控制药物从植入物的释放。
压缩方法可用于制造植入物。压缩方法经常产生比挤出方法具有更快释放速率的植入物。压缩方法可以使用约50-150psi、例如约70-80psi、甚至更例如约76psi的压力，并且使用约0℃至约115℃、更例如约25℃的温度。
IV.药物制剂
A.药用赋形剂
药物制剂含有舒尼替尼与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。代表性的赋形剂包括溶剂、稀释剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、悬浮剂、润湿剂、粘度调节剂、张力剂、稳定剂及其组合。合适的药学上可接受的赋形剂例如选自通常被认为是安全(GRAS)的，并且可以施用于个体而不引起不希望的生物学副作用或不需要的相互作用的材料。
赋形剂可以添加到制剂中以帮助无菌、保存，以及调节和/或维持pH或等渗性。微粒可以悬浮在无菌盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、平衡盐溶液(BSS)、粘性凝胶或其它药学上可接受的载体中用于施用到眼睛中，例如批准用于眼睛中的粘弹剂。
如上所述，药物释放受介质的影响，特别是溶液的pH值。例如，舒尼替尼游离碱颗粒在pH为7的PBS中的释放比在盐水溶液中更快，因为游离碱形式的盐比游离碱更亲水。因此，施用部位的pH将对药物释放有影响。
在一些情况下，药物制剂仅含有一种类型的用于药物控释的偶联物或聚合物颗粒(例如含有药物颗粒的制剂，其中掺入药物制剂中的药物颗粒具有相同的组成)。在其他实施方案中，药物制剂含有用于药物控释的两种或更多种不同类型的偶联物或聚合物颗粒(例如，药物制剂含有两种或更多种药物颗粒群，其中药物颗粒群具有不同的化学组成、不同的平均粒径和/或不同的粒径分布)。
由药物形成的颗粒会例如被配制成用于注射到眼睛或组织如肿瘤中的溶液或悬浮液。
用于眼部给药的药物制剂例如为由舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐形成的颗粒的无菌水溶液或悬浮液形式。可接受的溶剂包括例如水、林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)和等渗氯化钠溶液。制剂还可以是在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇中的无菌溶液、悬浮液或乳液。
在一些情况下，制剂以液体形式分布或包装。或者，用于眼部给药的制剂可以包装为固体，例如通过冻干合适的液体制剂而获得。在施用之前，可以用合适的载体或稀释剂重新配制固体。
用于眼部给药的溶液、悬浮液或乳液可用维持适合于眼部给药的pH所需的有效量的缓冲剂缓冲。合适的缓冲剂是本领域技术人员熟知的，有用的缓冲剂的一些实例是乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。
用于眼部给药的溶液、悬浮液或乳液还可含有一种或多种张力剂以调节制剂的等渗范围。合适的张力剂是本领域公知的，一些实例包括甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠和其他电解质。
用于眼部给药的溶液、悬浮液或乳液还可以含有一种或多种防腐剂以防止眼用制剂的细菌污染。合适的防腐剂是本领域已知的，包括聚六亚甲基双胍(PHMB)、苯扎氯铵(BAK)、稳定的氧氯复合物(或称为)、乙酸苯汞、氯丁醇、山梨酸、洗必泰、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞及它们的混合物。
用于眼部给药的溶液、悬浮液或乳液还可含有本领域已知的一种或多种赋形剂，例如分散剂、润湿剂和悬浮剂。
B.另外的活性剂
除了存在于聚合物颗粒中存在的舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐之外，制剂可以含有一种或多种另外的治疗剂、诊断剂和/或预防剂。活性剂可以是小分子活性剂或生物分子，例如酶或蛋白质、多肽或核酸。合适的小分子活性剂包括有机化合物和有机金属化合物。在一些情况下，小分子活性剂的分子量小于约2000g/mol，例如小于约1500g/mol，例如小于约1200g/mol。小分子活性剂可以是亲水的、疏水的或两亲性的化合物。
在一些情况下，一种或多种另外的活性剂可以被包封、分散在颗粒中或以其他方式与颗粒结合。在某些实施方案中，一种或多种另外的活性剂也可以溶解或悬浮在药学上可接受的载体中。
就用于治疗眼部疾病的药物组合物来说，制剂可以含有一种或多种眼部用药。在具体实施方案中，眼部用药是用于治疗、预防或诊断眼后段的疾病或紊乱的药物。眼部用药的非限制性实例包括抗青光眼药物、抗血管生成剂、抗感染剂、抗炎剂、生长因子、免疫抑制剂、抗过敏剂及其组合。
代表性的抗青光眼药物包括：前列腺素类似物(如曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素)、β-肾上腺素能受体拮抗剂(如噻吗洛尔、倍他洛尔、左旋比妥洛尔和卡替洛尔)、α-2肾上腺素能受体激动剂(如溴莫尼定和安普乐定)、碳酸酐酶抑制剂(如布林佐胺、乙酰唑胺和多佐胺)、缩瞳剂(即副交感神经药、如毛果芸香碱和碘可依酯(ecothiopate))、血清素激活的毒蕈碱(seretonergics muscarinics)、多巴胺能激动剂和肾上腺素能激动剂(如安普乐定和溴莫尼定)。
代表性的抗血管生成剂包括但不限于针对血管内皮生长因子(VEGF)的抗体，如贝伐单抗和rhuFAb V2(雷珠单抗，)和其他抗VEGF的化合物，包括：阿柏西普 (哌加他尼钠，抗VEGF适体或EYE001)(EyetecHPPharmaceuticals)；色素上皮衍生因子(PEDF)；COX-2抑制剂如塞来昔布和罗非考昔α-干扰素、白细胞介素-12(IL-12)；沙利度胺及其衍生物，如来那度胺角鲨胺；内皮抑素；血管抑素；核酶抑制剂，如(Sirna Therapeutics)；多功能抗血管生成剂，如(AE-941)(Aeterna Laboratories，QuebeCCity，Canada)；受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂如苹果酸舒尼替尼酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼和厄洛替尼针对表皮生长因子受体的抗体，如帕尼单抗和西妥昔单抗以及本领域已知的其他抗血管生成剂。
抗感染剂包括抗病毒剂、抗菌剂、抗寄生虫剂和抗真菌剂。代表性的抗病毒剂包括更昔洛韦和阿昔洛韦。代表性的抗生素包括：氨基糖苷类，如链霉素、阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素；安曲霉素，如格尔德霉素和除草霉素；碳头孢烯类；碳青霉烯类；头孢菌素类；糖肽类，如万古霉素、替考拉宁和特拉万星；林可酰胺类；脂肽类，如达托霉素；大环内酯类，如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素和红霉素；单环内酰胺类；硝基呋喃类；青霉素类；多肽类，如杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B；喹诺酮类；磺胺类和四环素类。
在某些情况下，活性剂是抗过敏剂，如奥洛他定和依匹斯汀。
抗炎剂包括非类固醇和甾体抗炎剂。合适的甾体活性剂包括糖皮质激素、孕激素、盐皮质激素和皮质类固醇。
眼部用药可以其中性形式或以药学上可接受的盐的形式存在。在一些情况下，由于盐的一个或多个有利的物理性质，例如增强的稳定性或希望的溶解度或溶解曲线，可能需要制备含有活性剂的盐的制剂。
通常，药学上可接受的盐可以通过将活性剂的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。药学上可接受的盐包括衍生自无机酸、有机酸、碱金属盐和碱土金属盐的活性剂的盐以及通过药物与合适的有机配体(例如季铵盐)反应形成的盐。例如，在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams&Wilkins，Baltimore，MD，2000，第704页中记载了合适的盐的列表。有时以药学上可接受的盐形式给药的眼部用药的实例包括马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定和双氯芬酸钠。可用作舒尼替尼或舒尼替尼类似物抗衡离子的药学上可接受的酸的非限制性实例包括但不限于衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；由有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸和其中n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH制备的盐。
在某些情况下，活性剂是成像或以其他方式评估眼睛的诊断剂。示例性的诊断剂包括顺磁分子、荧光化合物、磁分子和放射性核素、x射线成像剂和造影剂。
在某些实施方案中，药物组合物含有一种或多种局部麻醉剂。代表性的局部麻醉剂包括丁卡因、利多卡因、地卡因、丙美卡因、利诺卡因和布比卡因。在一些情况下，还可以将一种或多种另外的试剂如透明质酸酶加入制剂中以加速和改善局部麻醉剂的分散。
V.使用方法
用于递送舒尼替尼或其类似物或其药学上可接受的盐的控释剂量制剂可用于治疗患者中与血管形成相关的疾病或病症(包括癌症和肥胖症)。在优选的实施方案中，施用药物组合物以治疗或预防患者中与眼部新血管形成相关的疾病或病症。给药后，一种或多种药物以足够高以产生治疗益处但足够低以避免细胞毒性的浓度在延长的时间段内释放。
为了治疗眼睛的慢性疾病，需要将舒尼替尼或其药学上可接受的盐递送至眼睛的长效方法。提供舒尼替尼或其盐的延长递送的制剂将最小化与舒尼替尼的施用相关的毒性的可能性。提供舒尼替尼或其盐的延长递送的制剂还将维持对VEGF和血管生成的其他刺激剂的抑制，使功效最大化，促进新血管形成的消退，并使包括视网膜下出血在内的灾难性并发症的可能性最小化。此外，减少频繁注射的需要将降低眼内炎的风险，减轻频繁门诊(其是医生、病人及家属的主要困难)的负担。
A.眼睛的疾病或病症
当施用于眼睛时，颗粒在延长的时间段内，例如长于3、7、10、15、21、25、30、45天，或多达至少约2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更多，释放低剂量的一种或多种活性剂。可以调整药物的结构或聚合物基质的组成、颗粒形态和施用颗粒的剂量，以在延长的时间段内向眼睛施用治疗有效量的一种或多种活性剂，同时使副作用最小，例如减少暗视ERGb波幅度和/或视网膜变性。
含有用于控释一种或多种药物的颗粒的药物组合物可以施用于有需要的患者的眼睛，以治疗或预防一种或多种眼睛疾病或病症。在某些情况下，眼睛的疾病或病症会影响眼睛的后段。如本文所用，眼睛的后段是指眼睛的后三分之二，包括前部透明膜和其后面的所有光学结构，例如玻璃体液、视网膜、脉络膜和视神经。
在优选的实施方案中，施用含有颗粒的药物组合物以治疗或预防眼内新生血管疾病。眼睛疾病，特别是特征在于眼睛新血管形成的疾病，是一个重大的公共健康问题。眼内新生血管疾病的特征在于眼睛的一个或多个区域的血管生长不受控制。不加以控制，血管形成会损伤和/或遮蔽眼中的一种或多种结构，导致视力丧失。眼内新生血管疾病包括增生性视网膜病变、脉络膜新血管形成(CNV)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病和其他缺血相关性视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、视网膜血管瘤、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新血管形成和视网膜新血管形成(RNV)。眼内新生血管疾病折磨全世界数百万人，在许多情况下导致视力丧失严重、生活质量和生产力下降。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人中导致严重不可逆视力丧失的主要原因。Bressler，et al.JAMA，291：1900-1901(2004)。AMD的特征是广谱的临床和病理结果，如被称为玻璃疣的淡黄色斑点，视网膜色素上皮细胞(RPE)破裂，脉络膜新血管形成(CNV)和盘状黄斑变性。AMD分类为干性(即非渗出性)或湿性(即渗出性)。干性AMD的特征在于存在被称为玻璃疣的病变。湿性AMD的特征在于视野中心的新血管形成。
虽然不太常见，但是湿性AMD负责与AMD相关的严重视力丧失的80％-90％(Ferris，et al.Arch.Ophthamol.102：1640-2(1984))。造成AMD的原因未知。然而，很明显发生AMD的风险随着年龄的增长而增加。AMD也与家族史、吸烟、氧化应激、糖尿病、酒精摄入和阳光照射等风险因素联系起来。
湿性AMD通常以黄斑区域的CNV为特征。脉络膜毛细血管增生并穿透布鲁赫氏(Brush’s)膜到达视网膜色素上皮细胞(RPE)。在某些情况下，毛细血管可能延伸到视网膜下的空间。新形成的毛细血管的渗透性增加导致RPE下和/或神经感觉视网膜下或内的浆液或血液的积聚。当中央凹变得肿胀或分离时，发生视力下降。可能会出现纤维化生和组织化，导致升高的视网膜下质量，其被称为构成末期AMD的盘状瘢痕并与永久性视力丧失相关(D′Amico D J.N.Engl.J.Med.331：95-106(1994))。
眼睛的其他疾病和病症如葡萄膜炎也很难使用现有疗法进行治疗。葡萄膜炎是指葡萄膜的任何组成如虹膜、睫状体或脉络膜的炎症的一般术语。被称为视网膜炎的上覆视网膜炎症或被称为视神经炎的视神经炎症可伴随葡萄膜炎或不伴随葡萄膜炎发生。
葡萄膜炎的眼部并发症可能产生深远和不可逆的视力丧失，特别是当未被认识到或不当治疗时。葡萄膜炎最常见的并发症包括视网膜脱离，视网膜、视神经或虹膜新血管形成，以及囊状黄斑水肿。如果肿胀、泄漏和背景糖尿病视网膜病变(BDR)发生在黄斑(对视力最关键的视网膜中央的5％)内，则可能发生黄斑水肿(ME)。ME是严重视力受损的常见原因。
已经有许多尝试用药物治疗眼内神经血管疾病以及与眼睛的慢性炎症相关的疾病。在眼组织中长时间施用和维持治疗有效量的药物的难度一直困扰着开发临床有用的疗法的尝试。此外，许多药物在施用于眼组织时表现出显著的副作用和/或毒性。
眼内新生血管疾病是以眼睛新血管形成为特征的眼睛疾病或病症。新血管形成可能发生在眼睛的一个或多个区域，包括角膜、视网膜、脉络膜层或虹膜。在某些情况下，眼睛的疾病或病症的特征在于在眼脉络膜层中形成新的血管(即脉络膜新血管形成，CNV)。在一些情况下，眼睛疾病或病症的特征在于形成源自视网膜静脉并沿着视网膜的内(玻璃体)表面延伸的血管(即，视网膜新血管形成，RNV)。
示例性的眼睛新生血管疾病包括与脉络膜新血管形成相关的年龄相关性黄斑变性、增生性糖尿病性视网膜病变(与视网膜、视网膜下或虹膜新血管形成相关的糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变、病理性近视、视网膜血管瘤、假眼组织胞浆菌病综合征(POHS)以及与缺血相关的病症，诸如视网膜分支静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞和视网膜中央动脉阻塞。
新血管形成可以由肿瘤引起。肿瘤可以是良性肿瘤或恶性肿瘤。示例性良性肿瘤包括错构瘤和纤维神经瘤。示例性恶性肿瘤包括脉络膜黑素瘤、虹膜的葡萄膜黑素瘤、、睫状体的葡萄膜黑素瘤、视网膜母细胞瘤或转移性疾病(例如脉络膜转移)。
新血管形成可能与眼部伤口有关。例如，伤口可能是对球体的创伤性损伤例如角膜裂伤的结果。或者，伤口可能是眼科手术的结果。
可以施用药物以预防或降低玻璃体视网膜手术后增生性玻璃体视网膜病变的风险，防止角膜手术(例如角膜移植和准分子激光手术)后角膜混浊，防止小梁切除术闭合，或预防或基本上减缓翼状胬肉(pterygii)复发。
可以施用药物以治疗或预防与炎症相关的眼睛疾病。在这种情况下，药物例如含有抗炎剂。示例性的炎症性眼部疾病包括但不限于葡萄膜炎、眼内炎和眼科创伤或外科手术。
眼部疾病也可能是感染性眼病，例如HIV视网膜病变、毒蕈碱病，弓形虫病和眼内炎。
含有由一种或多种药物形成的颗粒的药物组合物也可用于治疗或预防影响眼睛其它部位的一种或多种疾病，如干眼症、睑板腺炎、青光眼、结膜炎(如过敏性结膜炎、春季结膜炎、巨大乳头状结膜炎、特应性角膜结膜炎)、伴有虹膜新血管形成的新生血管性青光眼以及虹膜炎。
1.施用方法
本文所述的制剂可以通过玻璃体内注射(例如，前、中、后玻璃体注射)、结膜下注射、前方内注射、经由颞叶注射入前房、基质内注射、注射入脉络膜下空间、角膜内注射、视网膜下注射和眼内注射而进行局部施用。在优选的实施方案中，药物组合物通过玻璃体内注射施用。
本文所述的植入物可以使用本领域已知的合适的植入方法施用于眼睛。在某些实施方案中，使用诸如22号针的针玻璃体内注射植入物。考虑到植入物尺寸、植入物形状和待治疗的疾病或紊乱，植入物在玻璃体内的放置可以变化。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物和/或植入物与一种或多种另外的活性剂共同施用。本文所用的“共同施用”是指将一种或多种药物的控释制剂与一种或多种另外的活性剂在相同剂型内一起施用，以及同时或基本上同时使用不同剂型施用。本文所用的“基本上同时”通常是指在十分钟内，例如在五分钟内，例如在两分钟内，例如在一分钟内。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物和/或植入物与用于眼睛的新生血管疾病或紊乱的一种或多种另外的治疗共同施用。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物和/或植入物与一种或多种抗血管生成剂如贝伐单抗雷珠单抗、或者阿柏西普共同施用。
b.剂量
优选地，颗粒将在延长的时间段释放有效量的舒尼替尼或其类似物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，颗粒在至少两周的时间段、在至少四周的时间段、在至少六周的时间段、在至少八周的时间段、在三个月的时间段、在四个月的时间段、在五个月的时间段、在六个月的时间段释放有效量的舒尼替尼。在一些实施方案中，颗粒在三个月或更长的时间内释放有效量的舒尼替尼。
在一些情况下，药物制剂以治疗有效量施用于有需要的患者以减少脉络膜新血管形成。在另一个实施方案中，药物制剂以一定量施用一段时间以减少角膜新血管形成。在一些情况下，药物制剂以治疗有效量施用于有需要的患者以减少视网膜新血管形成，例如急性黄斑变性(AMD)
C.治疗功效
这些实施例阐述了用于评估各种动物模型中的治疗功效的方法。在人类和诸如狗等的动物的情况下，眼科领域的技术人员确立了技术，包括狭缝灯评估、视网膜目视检查，视野测量、视力和眼内压。
就年龄相关性黄斑变性来说，患者的治疗功效可以通过以下一个或多个来测量：评估从基线到期望时间的最佳矫正视力(BCVA)的平均变化；评估与基线相比在期望时间时丧失少于15个字母(三行)的视力的患者比例；评估与基线相比在期望时间时获得大于或等于15个字母(三行)的视力的患者比例；评估在期望时间时视力达到20/2000Snellen当量或更差的患者比例；评估国家眼科研究所视觉功能问卷；以及使用荧光素血管造影术评估期望时间时CNV的大小和CNV的泄漏量的。
在某些实施方案中，使用本文所述制剂治疗的近期发作的CNV患者的至少25％，例如至少35％，例如至少40％的视力改善了三行或更多行。
通过参考以下非限制性实施例将进一步理解本发明。
实施例1.表面活性剂、舒尼替尼形式和总体碱度对微粒(MP)的载药量和体外释放曲线的影响
材料和方法
材料-两种形式的舒尼替尼
使用两种形式的舒尼替尼，即从LC Lab(Woburn，MA，USA)获得的苹果酸舒尼替尼和舒尼替尼游离碱。
(D，L-乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA，50∶50)，2A获自Alkermes，Waltham，MA，US；(D，L-乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA，50∶50)，2A获自Lakeshore Biomaterials，Birmingham；(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA，50∶50)，4A获自Lakeshore，Biomaterials，Birmingham，Al，US；(D，L-乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA，75∶25)，PURASORB PDLG 7502A来自荷兰的PURAC；聚乙二醇-(D，L-乳酸-乙醇酸)共聚物，PEG-PLGA(5K，45K)，PEG 10％，PLGA 50∶50，来自中国山东济南的济南大港生物材料有限公司，通过溶解于氯仿中并在乙醚中沉淀来纯化。PLA，聚(D，L-乳酸)，聚乙烯醇(PVA)获自Polyscience，Mw25000，水解88％。合成PEG-PLA(5K，45K)，10％PEG，PEG，5K。N，N二甲基甲苯胺、N，N二甲苯胺、苹果酸柠檬酸、三乙胺和所有其他来自sigma(St.Louis，MO，USA)。
制备颗粒和调节酸度/碱度
使用单o/w或s/o/w乳液、溶剂蒸发法制备负载两种形式的舒尼替尼(苹果酸盐或游离碱)的聚合物微粒。简言之，通过将溶解于二氯甲烷(也称为二氯甲烷，DCM)中的PLGA与溶解于DMSO中的药物或悬浮于二氯甲烷(O/W)中的药物混合来制备溶液。将混合物在含有1％聚乙烯醇(PVA)的水溶液中均质化(Silverson Homogenizer，型号L4RT，CheshamBucks，England)1分钟。然后将颗粒搅拌2小时以使其硬化，通过离心收集，用双蒸水洗涤并冷冻干燥。
在选择表面活性剂时，首先尝试阳离子表面活性剂和离子表面活性剂，十二烷基硫酸钠(“SDS”)和十六烷基三甲基溴化铵(“HDTA”)，并将其加入到溶剂中以制备颗粒。或者，使用非离子溶剂聚乙烯醇(PVA)代替SDS或HDTA。
颗粒也可以通过w/o/w或s/w/o/w双动法制成。简言之，通过混合在DMSO和水中的药物或悬浮于水中的药物制备溶液，然后将其加入在二氯甲烷中的PLGA，超声处理，然后将混合物在含有1％聚乙烯醇(PVA)的水溶液中均质化(Silverson Homogenizer，型号L4RT，Chesham Bucks，England)1分钟。然后将颗粒搅拌2小时以使其硬化，通过离心收集，用双蒸水洗涤并冷冻干燥。
可以通过向有机相中加入碱来调节有机相的酸度，以增加形成的微粒的载药能力。
配方编号
为了便于识别，根据不同配方制备的颗粒各自被给予ID，例如，MP-n(n是从1到20的数字)。在MP-1至MP-10，MP-14，MP-15和MP-18中使用苹果酸舒尼替尼；而舒尼替尼游离碱用于MP-11至MP-13，MP-16，MP-17，MP-19和MP-20。
水包油(O/W)单乳液法
MP-1：将100mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于1mL二氯甲烷中，将20mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.5mL DMSO和三乙胺中。然后将它们混合在一起，在含有1％聚乙烯醇(PVA)的水溶液中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-2：将200mg PLGA(2A，Alkermers)溶解于3mL二氯甲烷中，将40mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.5mL DMSO和三乙胺中。然后将它们混合在一起，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-3：将180mg PLGA(2A，Alkermers)、20mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于3mL二氯甲烷中，将40mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.5mL DMSO和三乙胺中。然后将它们混合在一起，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-4：将140mg PLGA(2A，Alkermers)、60mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于3mL二氯甲烷中，将40mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.5mL DMSO和三乙胺中。然后将它们混合在一起，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-5：将100mg PLGA(2A，Alkermers)和100mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于3mL二氯甲烷中，将40mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.5mL DMSO和三乙胺中。然后将它们混合在一起，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-6：将90mg PLGA(2A，Alkermers)和10mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于1mL二氯甲烷中，将20mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.25mL DMSO和N，N-二甲基甲苯胺中。然后将它们混合在一起，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-7：将90mg PLGA(2A，Alkermers)和10mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于1mL二氯甲烷中，将20mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.25mL DMSO和N，N-二甲苯胺中。然后将它们混合在一起，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-8：将160mg PLGA(2A，Alkermers)和40mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于2mL DMF中，加入20mg苹果酸舒尼替尼，涡旋，然后在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-9：将90mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)和10mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于1mL二氯甲烷中，将20mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.25mL DMSO中，加入乙醇中的0.1M氢氧化钾，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-10：将160mg PLGA(2A，Alkermers)和40mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于2mL二氯甲烷中，将40mg苹果酸舒尼替尼溶解于1mL DMSO中，加入三乙胺，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-11：将100mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)溶解于1mL二氯甲烷中，将20mg舒尼替尼游离碱溶解于0.25mL DMSO中，加入少量乙醇中的1％乙酸，在1％PVA中以5000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，加入颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-12：将100mg PLGA(7502A，PURAC，Nethanlands)溶解于2mL二氯甲烷中，将20mg舒尼替尼游离碱溶解于0.25mL DMSO中，加入乙醇中的0.1M柠檬酸，在1％PVA中以3000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-13：将100mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)溶解于2mL二氯甲烷中，并将20mg舒尼替尼游离碱溶解于0.25mL DMSO中，加入乙醇中的0.1M苹果酸，在1％PVA中以3000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
S/O/W(水包油中的固体)单乳液法
MP-14：将90mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)和10mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于2mL二氯甲烷中，加入20mg苹果酸舒尼替尼并超声处理，然后倒入1％PVA中在4300rpm下均质化1分钟，搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-15(受控水相pH)：将90mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)、10mg PEG-PLGA(5K，45K))溶解于1mL二氯甲烷中，向上述溶液中加入20mg苹果酸舒尼替尼，超声处理，然后倒入1％PVA PBS(磷酸盐缓冲溶液pH＝7.4)中，以4800rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-16：将90mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)和10mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于1mL二氯甲烷中，向上述溶液中加入20mg舒尼替尼游离碱，向上述溶液中加入乙醇中的0.1M苹果酸，超声处理溶液，然后倒入1％PVA中，以4800rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-17：将90mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)和10mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于1mL二氯甲烷中，向上述溶液中加入20mg舒尼替尼游离碱，然后倒入PBS中的1％PVA中，以4800rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
双乳液(w/o/w)法
MP-18：将90mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)和10mg PEG-PLGA(5K，45K))溶解于1mL二氯甲烷中，将20mg苹果酸舒尼替尼加入到100μl DMSO和200μl水中，超声处理，然后倒入PBS中的1％PVA中，以3000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-19：将90mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)和10mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于1mL二氯甲烷中，将20mg舒尼替尼游离碱加入到100μl DMSO和200μl水中，超声处理，然后倒入PBS中的1％PVA中，以4000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
MP-20：将90mg PLGA(4A，Lakeshore biomaterials)和10mg PEG-PLGA(5K，45K)溶解于1mL二氯甲烷中，将20mg舒尼替尼游离碱加入到100μl DMSO和200μl水中，加入0.1M苹果酸，超声处理，然后倒入1％PVA中，以4000rpm均质化1分钟并搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
微粒的表征(MP)
使用Coulter Multisizer VI(Beckman-Coulter Inc.，Fullerton，CA)测定MP的大小。将约2mL isoton II溶液加入到5-10mg微粒中。将溶液短暂涡旋以悬浮微粒，然后逐滴加入到100mL isotonII溶液中直到颗粒的重合率(coincidence)为8％至10％。每批微粒大于100,000个颗粒被尺寸化以测定平均粒度。为了测定药物的体外释放速率，将5mg载药量的颗粒悬浮于1mL磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中，并在37℃下在旋转器上温育。在选择的时间点，通过离心沉淀微粒，除去上清液并用新鲜的磷酸盐缓冲液代替。
通过UV-可见分光光度法测定载药量。将含有舒尼替尼的微粒(10mg总重量)溶解于无水DMSO(1mL)中，并进一步稀释直到药物浓度在药物的紫外吸收的标准曲线的线性范围内。通过将UV吸光度与标准曲线进行比较来确定药物的浓度。载药量定义为药物与微粒的重量比。
通过将含有舒尼替尼的MP(10mg总重量)悬浮在6mL玻璃小瓶中含有1％吐温20的4mL PBS中，并在37℃以150rpm振荡下温育来测定体外药物释放。在预定时间点，在颗粒沉降到小瓶的底部后，取出3mL上清液，并用3mL新鲜的释放介质代替。通过UV-可见分光光度法或HPLC测定上清液中的药物含量。
结果
释放结果总结
在PBS(pH 7.4)中，所有舒尼替尼(F127)在约30天的时间内由F127制备的PLGA舒尼替尼颗粒线性释放。
在PBS(pH7.4)中，所有舒尼替尼(F127/PVA)在约40天的时间内由PVA制备然后用F-127洗涤的PLGA颗粒线性释放。
在PBS(pH 7.4)中，所有舒尼替尼在约60至70天的时间内由PVA制备的PLGA颗粒线性释放。
在PBS(pH 7.4)中，所有舒尼替尼在约100-120天内由PEG-PLGA颗粒线性释放。
在PBS(7.4)中，所有舒尼替尼在约120天的时间内由PEG-PLA颗粒线性释放。
表面活性剂和pH对负载的影响的总结
阳离子表面活性剂和离子表面活性剂两者都产生非常低的负载，例如，用SDS时为0.20％，用HDTA溴化物时为0.27％。代替PVA会将负载增加至高达1.1％。舒尼替尼游离碱结晶，不能用于获得更高的负载。向溶剂中加入DMSO将负载增加甚至更多，高达约5％。然而，与不添加碱时负载能力仅1％相比，通过增加舒尼替尼溶液的碱度可以实现用PEG-PLGA时负载能力增加至16.1％，通过添加DMF可以进一步提高负载能力。
表1显示了使用PVA、两种形式的舒尼替尼和如上所述的不同碱度的整个溶液制备的MP制剂的大小、载药能力和第一天的释放百分比。
实施例2：包封舒尼替尼的纳米颗粒(NP)的制备和体外释放曲线
材料和方法
配方编号
为了便于识别，在含有1％PVA的PBS(pH7.4)的水相中根据不同配方制备的纳米颗粒各自被给予编号，例如，NP-n(n为从21到27的数字)。
NP-21：将100mg PLGA(2A，Lakeshore biomaterials)溶解于1mL二氯甲烷中。将20mg苹果酸舒尼替尼加入到250μl DMSO中，然后倒入1％PVA中。将超声处理3分钟，倒入80mL 0.1％PVA中，搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
NP-22：将100mg PLGA(2A，Lakeshore biomaterials)溶解于1mL二氯甲烷中。将20mg苹果酸舒尼替尼加入到250μl DMSO中，然后倒入1％PVA的PBS(7.4)中。将5mL超声处理3分钟，倒入80mL 0.1％PVA中，搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
NP-23：将100mg PLGA(1A，Lakeshore biomaterials)溶解于1mL二氯甲烷中。将20mg苹果酸舒尼替尼加入到250μl DMSO中，然后倒入1％PVA的PBS(7.4)中。将5mL超声处理3分钟，倒入80mL 0.1％PVA的PBS溶液中，搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，冷冻干燥。
NP-24：将100mg PLGA(75∶25，4A，Lakeshore biomaterials)溶解于1mL二氯甲烷中。将20mg苹果酸舒尼替尼加入到250μl DMSO中，然后倒入1％PVA的PBS(7.4)中。将5mL超声处理3分钟，倒入80mL 0.1％PVA的PBS溶液中，搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
NP-25：将100mg PLGA(2A，Resomer biomaterials)溶解于1mL二氯甲烷中。将20mg苹果酸舒尼替尼加入到250μl DMSO中，然后倒入1％PVA中。将5mL超声处理3分钟，倒入80mL1％PVA的PBS(7.4)中，搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
NP-26：将100mg PLGA(2A，Resomer biomaterials)溶解于1mL二氯甲烷中。将20mg苹果酸舒尼替尼加入到250μl DMSO中，然后倒入1％PVA的PBS(7.4)中。将5mL超声处理3分钟，倒入80mL 0.1％PVA的PBS(7.4)中，搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，并冷冻干燥。
NP-27：将100mg PEG-PLGA(5K，45K，山东，10％PEG)溶解于1mL二氯甲烷中。将20mg苹果酸舒尼替尼加入到250μl DMSO中，然后倒入1％PVA中，超声处理3分钟，倒入80mL0.1％PVA中，搅拌2小时，收集颗粒，用双蒸水洗涤，冷冻干燥。
结果
表2：纳米颗粒制剂总结
实施例3.水相pH对舒尼替尼包封率的影响
材料和方法
使用单乳液溶剂蒸发法制备PLGA聚合物微粒和/或PLGA与共价偶联至PLGA(Mw45kDa)的PEG(PLGA45k-PEG5k)的二嵌段共聚物的聚合物微粒，其有或没有苹果酸舒尼替尼。简言之，首先将PLGA和/或PLGA-PEG溶解于二氯甲烷(DCM)中，将苹果酸舒尼替尼以预定浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)中。将聚合物溶液和药物溶液混合以形成均匀溶液(有机相)。将有机相加入到1％聚乙烯醇(PVA)(Polysciences，Mw 25kDa，88％水解)的水溶液中，并使用L5M-A实验室混合器(Silverson Machines Inc.，East Longmeadow，MA)以5000rpm均质化1分钟以获得乳液。
然后将乳液中的含有溶剂的微粒在室温下搅拌2小时以上以使DCM蒸发从而使微粒固化。通过沉降和离心收集微粒，在水中洗涤三次并通过冻干干燥。
由于舒尼替尼在水溶液中的溶解度显示pH依赖性，因此在各种pH值的水相中制备包封舒尼替尼的微粒(MP)制剂(如表3所示)，以研究水相pH对药物包封的影响。
载药量的测定
通过UV-可见分光光度法测定载药量。将含有舒尼替尼的微粒(10mg总重量)溶解于无水DMSO(1mL)中，并进一步稀释直到药物浓度在药物的紫外吸收的标准曲线的线性范围内。通过将UV吸光度与标准曲线进行比较来确定药物的浓度。载药量定义为药物与微粒的重量比。
微粒的平均粒度和粒度分布的测量
首先将数毫克的微粒悬浮于水中并分散在稀释剂中。使用COULTERMULTISIZER IV(Beckman Coulter，Inc.，Brea，CA)测定平均粒度和分布。
结果
表4显示根据表3中配方制备的MP的负载量和包封率。当水相pH从4增加到7.4，更显著地从6增加到7.4时，载药量和包封率显著增加。然而，当将pH调节至10并且水溶液变得更碱性时，许多颗粒的形态从球形变为不规则形状，并且一些颗粒形成聚集体，这表明高pH值的水溶液也不利于产生高负载舒尼替尼和高质量的颗粒。因此，水相pH的优选范围为6-10，更优选为6-8。
表4：水相pH对舒尼替尼包封率的影响
实施例4.聚合物浓度和聚合物粘度在水相pH 7.4时对舒尼替尼的包封率的影响
材料和方法
在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中制备包封舒尼替尼的微粒(MP)制剂，如表5所示。
结果
表6显示了根据表5中配方制备的MP的负载和包封率。当聚合物PLGA 7525 4A的浓度从50.5mg/mL增加到202mg/mL，载药量和包封率增加(图1，图2B和表5)。这可能是由于以下事实：在较高浓度下，聚合物溶液更粘稠并且有效地充当防止药物分子扩散到水相中的屏障。特别地，在100mg/mL聚合物浓度下，包封率提高到50％以上。在与苹果酸舒尼替尼的DMSO溶液混合之前，该聚合物在DCM(二氯甲烷)溶液中的动态粘度被估计为约350cPs。据认为，聚合物在DCM中的溶液的优选的最小粘度为约350cPs，并且优选地通过计算聚合物粘度为约720cPs(其与DCM中的聚合物浓度为140mg/mL相关)。微粒的平均直径也作为聚合物浓度的函数而增加。聚合物浓度为200mg/mL，水相pH为7.4时，包封率高达92％。
随着聚合物溶液的粘度在给定的聚合物浓度和给定7.4的水相pH下增加，载药量和包封效率也增加。在100mg/mL的相同浓度下，PLGA 75∶25 6E溶液、PLGA 85∶15 6E溶液和PLGA 85∶15 6A溶液的粘度高于PLGA 75∶25 4A溶液的粘度，因为聚合物PLGA 75∶25 6E、聚合物PLGA 85∶15 6E和聚合物PLGA 85∶15 6E各自具有比聚合物PLGA 75∶25 4A更高的分子量。具体地，计算出100mg/mL PLGA 75∶25 6E在DCM中的粘度为约830cPs。结果，PLGA 75∶256E，PLGA 85∶15 6E或PLGA 85∶15 6A制剂的包封效率为约80％，高于含有相同浓度的PLGA7525 4A的制剂的包封效率53％(表6)。
表6：聚合物浓度/粘度与舒尼替尼的包封率之间的关系
结果表明，通过在优化的水相pH下改变聚合物浓度/粘度，可以显著改善舒尼替尼制剂的载药量和包封率。据信，可以使用比上述粘度更高的聚合物溶液。然而，在某些时候，溶液太黏稠，以至于不能与水相充分混合，并形成大小分布相对均匀的微粒。
实施例5.在水相pH 7.4下形成的包封舒尼替尼的聚合物微粒制剂的释放的持续时间
材料和方法
制剂
根据表5的配方编号DC-1-53-1、DC-1-53-2和DC-1-53-3以及根据表7的配方制备以下微粒(MP)制剂。如之前实施例3中所述测定表7中制剂的载药量和包封率。
体外药物释放
将含有舒尼替尼的MP(10mg总重量)悬浮于6mL玻璃小瓶中含有1％20的4mL PBS中，并在37℃下以150rpm摇动温育。在预定时间点，在颗粒沉降到小瓶的底部后，取出3mL上清液，并用3mL新鲜的释放介质代替。通过UV-可见分光光度法或HPLC测定上清液中的药物含量。
结果
表8示出了根据表7中的配方制备的MP的负载量和包封率。
表8：表6中制备的MP的舒尼替尼包封率
配方编号 载药量(wt％) 目标负载(wt％) 包封率(％)
JCK-1-72-1 3.4 16.7 20.1
YY-1-59-1 6.8 16.5 41.2
YY-1-83-1 20.5 22.2 92.2
YY-1-83-2 20.2 22.2 90.7
YY-1-93-1 12.4 18.2 68.1
YY-1-93-2 11.6 13.7 84.5
YY-1-96-1 10.1 13.7 73.6
JCK-1-26-8 34.5 42.9 80.5
图2A显示了表5中列出的所选MP制剂的约1个月至约6个月的体外释放曲线和表7所列的那些。PEG-PLGA(PLA)和PEG-PLGA/共混物微粒显示出舒尼替尼的持续释放。必要时，可以调节颗粒的持续释放，以通过调节PLGA共聚物中丙交酯：乙交酯的比例、聚合物浓度、药物与聚合物的比例和粒度来改善治疗性能。
实施例6：负载舒尼替尼的可生物降解的微球抑制实验性角膜新血管形成
介绍
以无血管和透明性为特征的角膜用作眼睛的机械屏障和前屈光面。角膜新血管形成(NV)发生在各种病理状况中，包括感染、化学或外伤性损伤、自身免疫性疾病和角膜移植，如果未经治疗，则可导致视力受损。因此，有效抑制角膜NV对于保存视力很重要。角膜NV的治疗包括局部皮质类固醇、非类固醇抗炎药物和光凝剂，然而，没有一种药物导致永久性治愈并带有一些不期望的副作用。
病理性角膜NV由血管生成因子和抗血管生成因子之间的体内平衡破坏引起。血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)是角膜NV发展的关键调节因子。与正常角膜相比，VEGF和其受体(VEGFR)以更高的浓度存在于新血管形成的角膜中。VEGF通过酪氨酸激酶受体(VEGFR1，2，3)发挥作用，导致血管内皮细胞增殖、迁移和存活的信号传导。VEGF阻断可抑制角膜NV。长出内皮细胞分泌PDGF，PDGF通过酪氨酸激酶PDGF受体刺激VEGF转录。周细胞表达PDGFR-β，如果没有周细胞支持和VEGF信号传导，内皮细胞会发生细胞凋亡。PDGF信号传导通路的抑制破坏了周细胞的募集，进而抑制血管生成。
包括单克隆抗体、核糖核酸适配子和VEGFtrap在内的抗VEGF剂在动物研究和临床试验中已被应用于预防和治疗角膜NV，其显示病理角膜NV的有限或部分减少。VEGFR和PDGFR的组合可以显著增强抗血管生成的功效。舒尼替尼对VEGFR和PDGFR的联合抑制被批准用于治疗胃肠道间质瘤、胰腺癌和肾细胞癌。针对VEGF和PDGF受体的小分子酪氨酸受体激酶抑制剂(TKI)如舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉非尼证明在治疗角膜NV方面具有高效力和功效的特征。
TKI的局部施用表明在动物模型和临床试验中治疗角膜NV的功效(Amparo，F.，etal.，Investigative Ophthalmology&Visual Science，2013.54(1)：p.537-544；Cakmak，H.，et al.，Cutan Ocul Toxicol，2015：p.1-7；Perez-Santonja，J.J.，et al.，Arch SocEsp Oftalmol，2013.88(12)：p.473-81；Ko，B.Y.，et al.，Cornea，2013.32(5)：p.689-95)。然而，由于药物渗透性差、快速的泪膜更新和清除，局部滴眼液显示出有限的生物利用度(Govindarajan，B.and I.K.Gipson，Exp Eye Res，2010.90(6)：p.655-63；Gaudana，R.，etal.，Pharm Res，2009.26(5)：p.1197-216.)。为了达到治疗效果，TKI滴眼液必须经常施用，而在使用TKI帕唑帕尼治疗患者角膜NV的临床试验中，滴眼液每天施用四次(Amparo2013)。频繁的施用导致差的患者依从性。
可生物降解的聚合物纳米颗粒和微粒展现出对于眼药用途的优势，例如受控的药物递送、增强的眼部渗透、改善的生物利用度和减少的药物副作用(Makadia，H.K.andS.J.Siegel，Polymers(Basel)，2011.3(3)：p.1377-1397；Shive，M.S.and J.M.Anderson，AdV Drug Deliv Rev，1997.28(1)：p.5-24)。
因此，在体内大鼠模型中开发并测试了用于SC施用的可生物降解的聚合物微球系统，其可以提供苹果酸舒尼替尼的持续释放以有效抑制角膜NV。
角膜新生血管形成(NV)易使患者的角膜透明度和视力敏感度受损。针对多重受体酪氨酸激酶的苹果酸舒尼替尼(Sunb-苹果酸盐)可发挥有效的抗血管生成作用。然而，通过局部滴注施用的苹果酸舒尼替尼药物的快速清除限制了其治疗功效，并且对潜在的患者依从性提出挑战。
如下所述，负载苹果酸舒尼替尼的(D，L-乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)微球(舒尼替尼-苹果酸盐MS)的粒径为约18μm，载药量为6重量％。舒尼替尼-苹果酸盐MS在体外无限漏槽条件下提供了长达25天的药物持续释放。舒尼替尼-苹果酸盐MS的结膜下(SC)注射提供了延长的眼药滞留，并且在150μg活性剂的剂量下不引起眼睛毒性。在SC注射后，舒尼替尼-苹果酸盐MS比Sunb-苹果酸盐游离药物或安慰剂MS更有效地抑制缝合诱导的角膜NV。通过SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS局部持续释放舒尼替尼-苹果酸盐缓解了血管内皮细胞的增殖，并将壁细胞募集到角膜中。此外，病理过程诱导的促血管生成因子的基因上调极大地被SC注射的舒尼替尼-苹果酸盐中和。
材料和方法
材料
(D，L-乳酸-乙醇酸LA：GA 50∶50，MW～5.6kDa，酸终止)共聚物(PLGA)购自Lakeshore Biomaterials(Evonik，Birmingham，AL)，苹果酸舒尼替尼购自LC实验室(Woburn，MA)。通过将苹果酸舒尼替尼溶解于0.5％浓度的磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH7.4)中制备苹果酸舒尼替尼游离药物溶液。MW为～25kDa的聚乙烯醇(PVA)购自Polysciences，Inc.(Warrington，PA)。其它有机溶剂由Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)提供。
动物
所有实验方案均由约翰·霍普金斯动物保健和使用委员会批准。6-8周龄的雄性Sprague Dawley大鼠购自Harlan公司(Indianapolis，IN)。根据视力和眼科研究协会(ARVO)关于眼科研究中动物的使用，对所有大鼠进行照顾和处理。在实验过程中，肌内注射氯胺酮(50mg/kg)和赛拉嗪(5mg/kg)的混合物来麻醉动物。0.5％丙美卡因和0.5％托吡卡胺的局部滴注分别用于局部麻醉和瞳孔扩张。
负载苹果酸舒尼替尼的PLGA微球的制备
使用乳化法制备负载苹果酸舒尼替尼的PLGA微球(Sunb-苹果酸盐MS)。简言之，将50mg苹果酸舒尼替尼溶解于0.625mL二甲基亚砜(DMSO)中，然后与含有250mg PLGA的2.5mL二氯甲烷(DCM)溶液混合。使用L4RT高剪切混合器(Silverson，East Longmeadow，MA)，将混合物在5000rpm的均质化下倒入60mL 1％PVA溶液中。将形成的乳液加入到另外的100mL0.3％PVA溶液中，在700rpm磁力搅拌1小时下。将悬浮液在真空室中放置，搅拌另外3小时以进一步除去DCM。用40μm过滤器过滤舒尼替尼-苹果酸盐MS，用去离子水洗涤，以500×g离心10分钟收集。安慰剂微球(安慰剂-MS)以相同的程序在不添加药物的情况下制备。
载药量和药物体外释放
将确定量的冻干的舒尼替尼-苹果酸盐MS溶解于DMSO的溶液中，并在BioTek微孔板读数器(Winooski，VT)上通过UV-可见光分光光度计在441nm下测定该溶液。使用建立的苹果酸舒尼替尼的标准曲线计算苹果酸舒尼替尼浓度。载药量(DL)和包封率(EE)计算如下：
DL(％)＝MS中的苹果酸舒尼替尼的量/MS的重量，
EE(％)＝实际载药量/理论载药量
为了研究舒尼替尼-苹果酸盐MS的体外药物释放性能，将在1.5mL硅化Eppendorf管中的PBS(PH7.4)中的1mL舒尼替尼-苹果酸盐MS悬浮液在37℃下以120RPM摇动。在预定时间点，将悬浮液以2000×g离心5分钟，用1mL新鲜PBS代替上清液。通过UV-可见光分光光度计测定舒尼替尼-苹果酸盐在收集的上清液中的的浓度。
体内眼药滞留
通过使用27号针的SC注射，向大鼠施用30微升的舒尼替尼-苹果酸盐MS或浓度为每mL PBS中5mg舒尼替尼-苹果酸盐的舒尼替尼-苹果酸盐游离药物溶液。在注射后(PI)第0、1、3、7、14和28天，处死动物后收获整个眼球(n＝4)。苹果酸舒尼替尼显示自发荧光，因此使用Xenogen IVIS Spectrum光学成像系统(Caliper Life Sciences Inc.，Hopkinton，MA)分别在420nm激发波长和510nm发射波长下对摘除的眼球进行成像。使用Living Image3.0软件(Caliper Lifesciences，Inc.)分析荧光图像，并通过与立即进行SC注射的眼睛的荧光计数相比较来定量舒尼替尼的滞留。无SC注射的大鼠眼睛被用作基线。
体内安全性研究
为了确定SC注射后舒尼替尼-苹果酸盐MS的眼睛毒性，在Sprague Dawley大鼠的两只眼上给予30μL浓度为每mL 5mg和0.5mg舒尼替尼-苹果酸盐的舒尼替尼-苹果酸盐MS。使用SC注射盐水和安慰剂MS(每只眼2.5mg颗粒)作为对照。在PI第7天和第14天，处死两只动物，收获整个眼球并用组织学检查结膜。注射部位用6-0尼龙缝合线标记。将眼球固定在福尔马林中，嵌入石蜡中，沿前后轴(从角膜到视神经)切片，穿过SC注射部位切割，用苏木精和伊红(H&E)染色。由病理学家观察载玻片并分级。
角膜NV的治疗
通过基质内缝合诱导角膜NV。简言之，在麻醉大鼠和瞳孔扩张后，在手术显微镜下，将10-0尼龙(Alcon Laboratories，Inc，Fort Worth，TX)的两个基质内缝线放置在上角膜中。缝线和角膜缘之间的距离约为2mm，而两缝线之间距离为1mm。缝合后，立即用单次SC注射30μL(1)PBS、(2)安慰剂-MP、(3)舒尼替尼-苹果酸盐MS(5mg舒尼替尼-苹果酸盐/mL)和(4)Sunb-苹果酸盐游离药物溶液(5mg Sunb-苹果酸盐/毫升)治疗动物。应用红霉素抗生素软膏以预防潜在的感染和角膜干燥。对大鼠随访2周。
角膜NV的定量分析
通过裂隙灯生物显微镜(SL120；Carl Zeiss AG，Oberkochen，Germany)检查所有大鼠的角膜，并用数码相机拍摄角膜照片。用Photoshop CS3.0定量血管化角膜的面积和长度。沿着角膜缘绘制弧线，测量血管化区域像素，并使用以下等式计算角膜NV面积：
角膜NV面积＝血管化面积的像素/占据1mm2面积的像素。
血管化区域等分为6个部分。在弧线的五个交点处测量血管尖端与角膜缘之间的距离。五个测量长度的平均值被认为是角膜NV长度。
实时定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)
术后(PO)第7天和第14天处死大鼠，收集角膜。将相同条件下的三个角膜合并在一起进行mRNA分离。根据制造商的说明书，用试剂(Invitrogen，USA)分离总mRNA，然后使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems，USA)逆转录。为了量化血管生成和抗血管生成因子包括VEGF、VEGFR1、VEGFR2、PDGFa、PDGFb、PDGFRα、PDGFRβ、VE-钙粘蛋白、Ang1、MMP2、MMP9、bFGF和PECAM1的mRNA表达水平，使用7100实时PCR系统(AppliedBiosystems，CA)用FastGreen Master Mix进行RT-PCR。将mRNA表达水平归一化为GAPDH用于进一步的多组比较。
免疫染色和共焦成像
在4℃下将眼球摘除并用4％多聚甲醛(PFA)固定1小时。随后，将角膜切开，用PBS洗涤，在15％蔗糖PBS溶液中冷冻保护，并嵌入OCT化合物中。通过冷冻切片收集连续角膜切片(30μm厚)，然后使用以下抗体进行免疫染色：小鼠血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1，1∶500；Abcam)，兔神经/神经胶质抗原-2(NG2，1∶500；Millipore)，在含有10％驴血清和0.1％Triton X-100的PBS中稀释的驴抗小鼠Cy2和驴抗兔Cy3。在4℃温育过夜后，将角膜切片在PBS中洗涤三次，并在室温下与二级抗体温育2小时。使用Zeiss LSM710共焦显微镜(Carl Zeiss，Germany)对安装的角膜切片进行成像。为了获得角膜的全景图像，我们使用Reconstruct 1.1.0(J.C.Fiala，NIH)沿着前后轴对角膜切片进行了连续排列，并进行了最大强度投影。
统计分析
定量结果表示为多次重复的平均值±平均数标准误差(SEM)。使用t检验和多重比较检验(单因素ANOVA，Bonferroni检验)比较各组收集的所有数据。在P＜0.05的水平上认为差异具有统计学显著性。多重比较的显著性：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
结果
舒尼替尼-苹果酸盐的制备和表征
舒尼替尼-苹果酸盐MS通过SEM多孔化，粒径为15±9μm，表面电荷为-0.7mV(表4)。舒尼替尼-苹果酸盐MS显示出6重量％的载药量，并且在无限漏槽条件下，舒尼替尼-苹果酸盐在体外37℃下以稳定的方式释放高达25天，没有明显的初始快速药物释放阶段(图3)。
表4.PLGA微球的生理化学特征
眼药滞留
在SC注射后1天内快速清除舒尼替尼-苹果酸盐游离药物。如图4所示，舒尼替尼-苹果酸盐包封到PLGA MS中显著延长了眼药的滞留，至PI第14天保留了大约50％的原药，而至PI第28天Sunb-苹果酸盐逐渐消失。
舒尼替尼-苹果酸盐MS的眼睛安全性
为了确定SC注射安慰剂MS和舒尼替尼-苹果酸盐MS后的眼睛安全性，我们进行了眼睛的组织学检查。SC注射安慰剂MS与SC注射盐水是一样安全的。在SC注射后，低剂量和高剂量的Sunb-苹果酸盐MS(0.5mg和5mg Sunb-苹果酸盐/ml)都不会在注射部位的结膜组织和角膜中引起炎症。
舒尼替尼-苹果酸盐MS对角膜NV的作用
在术后(POD)第5、7和14天通过裂隙灯生物显微镜检查所有动物，以评估舒尼替尼-苹果酸盐MS、舒尼替尼-苹果酸盐游离药物和安慰剂-MP治疗下的角膜NV。在术后(POD)第5天径向取向的新血管从角膜缘侵入角膜朝向缝合线，并且对于安慰剂MS处理的大鼠，在术后(POD)第14天进一步生长到达缝线。SC注射舒尼替尼-苹果酸盐游离药物对角膜NV的抑制效果可以忽略不计，虽然与安慰剂MS相比，在术后(POD)第5天SC注射舒尼替尼-苹果酸盐游离药物对角膜NV面积略有抑制，但是在统计学上不显著。相比之下，角膜NV长度(图5A)和面积(图5B)的定量显示，舒尼替尼-苹果酸盐MS显著抑制术后第5天时新血管的长出，并阻碍了随时间的进一步生长。组织病理学分析进一步证实，在舒尼替尼-苹果酸盐MS和安慰剂-MS处理的角膜中观察到的新血管向内生长通过在术后第7天和第14天的SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS显著减轻。在SC注射5mg/ml舒尼替尼-苹果酸盐MS的治疗下未观察到角膜炎症和角膜水肿。因此，舒尼替尼-苹果酸盐MS提供了对角膜血管生成的安全有效的抑制。
舒尼替尼-苹果酸盐MS下调血管生成效应物的mRNA表达水平
在术后第7天和第14天通过RT-PCR测定血管生成因子、内皮细胞标志物和基质金属蛋白酶的mRNA表达。在术后第7天的定量分析显示与安慰剂-MP和舒尼替尼-苹果酸盐游离药物相比，通过SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS显著降低了角膜中的VEGF、VEGFR1、PDGFb、PDGFR、VE-钙粘蛋白、bFGF、MMP和Angl的表达，尽管舒尼替尼-苹果酸盐MS治疗组和舒尼替尼-苹果酸盐游离药物治疗组之间VEGFR2和PDGFa的mRNA水平没有统计学差异(图6A-6M)。在术后第14天的类似结果表明，SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS持续抑制血管生成相关基因的表达。
舒尼替尼-苹果酸盐MS抑制壁细胞的募集
为了研究SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS对血管内皮细胞向内生长以及随后血管壁细胞包括在毛细血管周围的周细胞和在大血管周围的平滑肌细胞的募集的作用，在SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS后收集角膜用于免疫组化分析。角膜的全景图像显示，与SC注射安慰剂MS相比，SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS显著抑制角膜脉管的生长。SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS使得NG2阳性壁细胞的募集比PECAM阳性内皮细胞的募集更加缓和。
总之，包封在可生物降解的PLGA MS中的舒尼替尼-苹果酸盐MS提供了对缝合诱导的角膜NV模型中角膜NV的有效抑制。舒尼替尼-苹果酸盐可以至少25mg/mL的浓度溶解于PBS中。在向大鼠SC注射舒尼替尼-苹果酸盐游离药物后24小时内几乎没有观察到眼睛中的药物滞留。通过将水溶性舒尼替尼-苹果酸盐包封在可生物降解的PLGA MS中，观察到舒尼替尼-苹果酸盐的显著延长的滞留，多达28天，在术后第14天为50％。初次注射和颗粒渗漏后，颗粒可以始终保持在注射部位。在SC注射后颗粒增强的滞留和持续的药物释放有助于延长药物在注射部位的滞留。SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS抑制角膜NV的功效是由两个重要因素引起的：(1)水溶性舒尼替尼-苹果酸盐成功包封到可生物降解的聚合物MS中，和(2)在SC注射后从舒尼替尼-苹果酸盐MS释放的水溶性舒尼替尼-苹果酸盐的高效眼内渗透。
结果表明，通过施用舒尼替尼-苹果酸盐很大程度上破坏了内皮细胞标记物(VE-钙粘蛋白和PECAM1)、金属蛋白酶(MMP2和MMP9)、促血管生成因子及其受体(VEGF、PDGF、bFGF、Ang1、VEGFR和PDGFR)的上调。MMP参与血管生成所需的细胞外基质的降解和血管基底膜的重塑。VEGF、PDGF、bFGF和Ang1通过结合并激活细胞表面上相应的受体酪氨酸激酶参与调节血管生成。在本研究中，在缝合诱导的动物模型中许多促血管生成因子和血管生成相关蛋白酶的基因表达被舒尼替尼-苹果酸盐MS下调，表明其在分子水平上的抗血管生成活性。
生物相容的和可生物降解的PLGA微球允许舒尼替尼-苹果酸盐的持续释放和药物在眼表面延长的滞留。通过动物模型中的浓度-梯度分析来确定舒尼替尼-苹果酸盐的安全剂量。SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS显著地抑制了缝合诱导模型中的角膜NV。总之，通过SC注射舒尼替尼-苹果酸盐MS的持续释放舒尼替尼-苹果酸盐可以提高疗效、降低毒性并克服患者的非依从性。该研究提供了针对角膜NV的治疗策略。
实施例7：舒尼替尼颗粒的持久性和生物相容性
材料和方法
对C57BL/6小鼠(n＝5)的组进行舒尼替尼微粒(10μg总药物含量)的IVT注射，在注射后0、2、4或8周激光诱导破坏布鲁赫氏膜。在激光处理一周后(即，第1、3、5和9周)测量CNV的面积。2、4或8周后立即对小鼠(n＝5)进行布鲁赫氏膜的激光破碎，一周后定量CNV损伤的大小。
使用正常C57BL/6小鼠还进行药代动力学研究，并且在IVT注射微粒后的各个时间点通过HPLC-MS测定不同眼组织中的药物水平。在单次注射释放舒尼替尼的微粒后1、2和3个月摄取眼底图像。
注射磷酸缓冲盐水或释放舒尼替尼的微粒3个月后，使用兔眼中视网膜的组织学图像来测量炎症反应。
结果
微粒的载药量为3.4重量％，平均直径约为13μm。与对照相比，在用舒尼替尼微粒处理的所有动物中观察到CNV面积的显著减少。重要的是，IVT注射微粒后，保护作用持续至少9周。
在体内在兔眼中保留释放舒尼替尼的微粒并提供持续的舒尼替尼水平至少3个月。
舒尼替尼具有特征性黄色，在注射部位显现至少3个月。在3个月时，这些兔子的玻璃体中的平均舒尼替尼浓度为1.6μM，这是基于体外培养的最大RGC存活的目标范围。随着药物随时间释放到玻璃体中，微粒中舒尼替尼的总体浓度明显降低，这通过黄色强度的降低指示。通过HPLC-MS发现3个月时玻璃体中舒尼替尼的平均浓度为1.6μM，这落在基于体外主要RGC培养方法的最大RGC存活的目标范围内。
眼科病理主任Charles Eberhart博士分析了注射释放舒尼替尼的微粒后3个月获得的兔眼的组织学图像。在一半眼睛中没有观察到炎症反应，在一半眼睛中观察到微粒聚集体周围的轻度炎症。
增加释放舒尼替尼的微粒的PEG含量会进一步减少潜在的炎症反应，同时通过单次注射在眼睛中保持治疗性舒尼替尼水平至少6个月。
实施例8：年龄相关性黄斑变性的治疗
年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人中严重不可逆视力丧失的主要原因。Bressler，et al.JAMA，291：1900-1901(2004)。AMD的特征是广谱的临床和病理结果，如被称为玻璃膜疣的淡黄色斑点，视网膜色素上皮细胞(RPE)破裂，脉络膜新血管形成(CNV)和盘状黄斑变性。AMD分类为干性(即非渗出性)或湿性(即渗出性)。干性AMD的特征在于存在被称为玻璃膜疣的病变。湿性AMD的特征在于视野中心的新血管形成。
虽然不太常见，但是湿性AMD负责与AMD相关的严重视力丧失的80％-90％(Ferris，et al.Arch.Ophthamol.102：1640-2(1984))。AMD的起因未知。然而，很明显AMD发展的风险随着年龄的增长而增加。AMD也与包括家族史、吸烟、氧化应激、糖尿病、酒精摄入和阳光照射等风险因素联系起来。
湿性AMD通常以黄斑区域的CNV为特征。脉络膜毛细血管增生并穿透布鲁赫氏膜到达视网膜色素上皮细胞(RPE)。在某些情况下，毛细血管可能延伸到视网膜下的空间。新形成的毛细血管的渗透性增加导致RPE下和/或神经感觉视网膜下或内的浆液或血液的积聚。当中央凹变得肿胀或分离时，发生视力下降。可能会出现纤维化和组织化，导致升高的视网膜下质量，其被称为构成末期AMD的盘状瘢痕并与永久性视力丧失相关(D′Amico DJ.N.Engl.J.Med.331：95-106(1994))。
现在已经证明通过玻璃体内注射包封舒尼替尼的聚合物微粒持续抑制鼠脉络膜新血管形成。在激光诱导的脉络膜新血管形成小鼠模型中玻璃体内(IVT)注射后，生物可降解聚合物微粒释放的舒尼替尼的长期功效证明如下。
材料和方法
如前述实施例中所述制备可生物降解的聚合物微粒用于持续递送舒尼替尼。微粒的体外特征，包括平均粒度、粒度分布、载药量和药物释放曲线。
材料和方法
按照视力与眼科研究协会关于在眼科和视力研究中动物使用的声明和约翰霍普金斯大学动物护理和使用委员会的指南处理无病原体C57BL/6小鼠(Charles River，Wilmington，MA)。
如前所述(Tobe，T.et al.，Am.J.Pathol.135(5)：1641-1646(1998))，通过激光光凝术诱导的布鲁赫氏膜的破裂诱导脉络膜NV。简言之，用氯胺酮盐酸盐(100mg/kg体重)将5-6周龄的雌性C57BL/6小鼠麻醉，并扩大瞳孔。在每只眼睛的后极部的9、12和3点方向的位置进行激光光凝(75μm光斑尺寸，0.1秒持续时间，120mW)，使用OcuLight GL二极管激光器的裂隙灯输送系统(Iridex，Mountain View，CA)和手持式盖玻片作为隐形眼镜来观察视网膜。在激光时泡沫的产生(表明布鲁赫氏膜的破裂)是获得脉络膜NV的重要因素；因此，只有产生泡沫的烧伤才包括在本研究中。
激光诱发的布鲁赫氏膜破裂后，立即将小鼠随机分配到各治疗组进行眼内注射。在具有哈佛泵显微注射系统和牵引的玻璃微量移液管的解剖显微镜下进行玻璃体内注射。
对C57BL/6小鼠(n＝5)组玻璃体内(IVT)注射舒尼替尼微粒(10μg总药物含量)，在注射后0、2、4或8周时激光诱导布鲁赫氏膜破裂。在激光处理一周后(即，第1、3、5和9周)测量CNV的面积。
使用正常C57BL/6小鼠还进行药代动力学研究，并且通过HPLC-MS在IVT注射微粒后的各个时间点测定不同眼组织中的药物水平。
结果
微粒的载药量为3.4重量％，平均直径约为13μm。
如图7A-7D所示，与对照相比，在用舒尼替尼微粒处理的所有动物中观察到CNV面积的显著减少。重要的是，IVT注射微粒后，保护作用持续至少9周。
舒尼替尼制剂及其使用方法的修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的，并且旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (16)

1.一种使用有机溶剂和水性溶剂的乳液增加下式的化合物或其盐在聚合物基质中的包封率的方法，
其中所述化合物是式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自下组：氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-S(O)2NR13R14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R3选自下组：氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13CO)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自下组：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自下组：氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自下组：氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自下组：氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或者
R6和R7可以结合形成选自下组的基团：-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是R5、R6或R7中的至少一个必须为-C(O)R10；
R8和R9独立地选自下组：氢、烷基和芳基；
R10选自下组：羟基、烷氧基、芳氧基、-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；
R11选自下组：氢和烷基；
R12选自下组：-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)Ra(其中Ra是未取代的烷基、卤代烷基或芳烷基)；
R13和R14独立地选自下组：氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或者
R13和R14可以结合形成杂环基；
R15选自下组：氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自下组：羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自下组：烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立地为1、2、3或4；
所述方法包括在将所述化合物包封或掺入所述聚合物基质中时增加所述化合物在溶剂中的碱度、使用所述聚合物的盐的形式和/或增加所述聚合物的浓度或粘度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物选自下组：聚(羟基酸)，诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和(乳酸-乙醇酸)共聚物；聚(丙交酯)；聚(乙交酯)；(丙交酯-乙交酯)共聚物；聚酸酐；聚原酸酯；聚酰胺；聚碳酸酯；聚烯烃，诸如聚乙烯和聚丙烯；聚亚烷二醇，诸如聚(乙二醇)；聚氧化烯，诸如聚(氧化乙烯)；聚对苯二甲酸亚烷基酯，诸如聚(对苯二甲酸亚乙基酯)；聚乙烯醇；聚乙烯醚；聚乙烯酯；聚卤乙烯，如聚(氯乙烯)；聚乙烯吡咯烷酮；聚硅氧烷；聚(乙烯醇)；聚乙酸乙烯酯；聚苯乙烯；聚氨酯；及它们的共聚物；纤维素，诸如烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，乙酸纤维素，丙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，羧乙基纤维素，三乙酸纤维素，和硫酸纤维素钠盐(在本文统一称为“纤维素”)；丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其包括酯的共聚物或衍生物，聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、和聚(丙烯酸十八烷基酯)(在本文中统一称为“聚丙烯酸”)；聚(丁酸)；聚(戊酸)和(丙交酯-己内酯)共聚物；以及它们的共聚物和共混物。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中将所述化合物配制成聚合物纳米颗粒或微粒。
4.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中将所述化合物掺入聚合物植入物中。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中将所述化合物以大于5重量％、10重量％或15重量％的负载量掺入聚合物中。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述化合物是舒尼替尼或其盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物是苹果酸舒尼替尼。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中通过用水性溶剂乳化其中溶解有所述聚合物和化合物的有机溶剂来制备制剂。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中通过加入有效量的碱来提高一种或全部两种溶剂的碱度，以增加包封在所述聚合物基质内的化合物的量。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述水相pH高于6且低于10，更优选在6和8之间。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中聚合物溶液在二氯甲烷中的最小粘度为约350cPs。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸或其共聚物。
13.一种提供通过权利要求1-12中任一项所述的方法产生的持续释放的制剂。
14.一种治疗与血管形成相关的病症的方法，包括施用通过权利要求1-12中任一项所述的方法制备的制剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中施用所述制剂以预防或减少角膜血管形成。
16.根据权利要求14所述的方法，其中施用所述制剂以预防或减少与年龄黄斑变性相关的脉络膜血管形成。
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