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KR20150139899A - 지속적인 안구내 방출을 위한 마이크로스피어 약물 전달 시스템 - Google Patents

지속적인 안구내 방출을 위한 마이크로스피어 약물 전달 시스템 Download PDF

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KR20150139899A
KR20150139899A KR1020157031303A KR20157031303A KR20150139899A KR 20150139899 A KR20150139899 A KR 20150139899A KR 1020157031303 A KR1020157031303 A KR 1020157031303A KR 20157031303 A KR20157031303 A KR 20157031303A KR 20150139899 A KR20150139899 A KR 20150139899A
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KR
South Korea
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drug delivery
delivery system
microspheres
eye
therapeutic agent
Prior art date
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Application number
KR1020157031303A
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English (en)
Inventor
후이 리우
진핑 완
패트릭 엠. 휴즈
Original Assignee
알러간, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알러간, 인코포레이티드 filed Critical 알러간, 인코포레이티드
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Abstract

충혈을 유발하지 않고 눈의 전방에 효과적으로 유지되는, 직경이 40㎛ 내지 200㎛인 생분해성 마이크로스피어가 개시된다. 상기 마이크로스피어는 일반적으로 안구 병태의 치료에 효과적인 약물을 함유하고, 눈의 전방에 투여된 후, 상기 약물을 지속적으로(7일 초과) 방출하도록 도울 수 있는 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있다. 안구 병태를 치료하기 위해 마이크로스피어를 제조하고 사용하는 방법 또한 개시된다.

Description

지속적인 안구내 방출을 위한 마이크로스피어 약물 전달 시스템{MICROSPHERE DRUG DELIVERY SYSTEM FOR SUSTAINED INTRAOCULAR RELEASE}
교차-참조
본원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라, 미국 가출원 시리즈 번호 61/807,092(2013년 4월 1일 출원)(그 전체가 참고로 본원에 편입됨)의 우선권을 주장한다.
본 발명은 충혈을 유발하지 않으면서 확장된 기간(예컨대 약 1 내지 12개월) 동안 눈의 전방(anterior chamber)에 효과적으로 유지되는, 직경 40 내지 200㎛의 마이크로스피어를 복수 개 포함하는 생분해성 약물 전달시스템에 관한 것이다. 상기 마이크로스피어는 일반적으로 안구 병태의 치료에 효과적인 약물 및, 눈의 전방에 투여한 후 상기 약물의 연속적 및 지속적인 방출(7일 초과)를 허용하는 생분해성 폴리머 매트릭스를 함유한다. 상기 약물은 상기 생분해성 폴리머 매트릭스 내에서 캡슐화되거나 및/또는 분산될 수 있다. 이들 마이크로스피어를 포함하는 약제학적 조성물, 이들 마이크로스피어의 제조 방법 및, 안구 병태, 예컨대 녹내장, 상승된 안구내 압력 및 염증을 치료하기 위해 눈의 전방(또는 임의로 유리체)에 상기 마이크로스피어를 투여하는 방법 또한 기재된다.
과거에 눈의 전측 또는 안구 후부로의 약물의 국소 전달을 위해, 마이크로스피어 및 압출된 이식물이 사용된 바 있는데, 종래의 마이크로스피어 및 압출된 이식물은 어떤 결점을 갖는다. 안구 방법에 사용된 종래의 마이크로스피어는, 통상적으로 입자 크기의 범위가 약 1~30㎛이다. 그러나, 이와 같은 크기의 마이크로스피어는 유의미한 염증 때문에(이는 눈 내부에서 마이크로스피어의 식균작용 때문일 수 있다) 눈 내부에 잘 받아들여지지 않음을 발견하였다. 결과적으로, 이와 같은 크기의 마이크로스피어가 안구 영역, 예컨대 안구 전방 또는 서브테논 공간(subTenon's space)에 주사되면, 심각한 충혈이 발생할 수 있다. 추가로, 직경이 약 30 또는 40㎛인 마이크로스피어는 전방내 투여 후, 상기 전방에 효과적으로 유지되지 않는다. 어떤 이론에 얽매이기를 바라지 않지만, 직경이 약 30㎛ 미만인 마이크로스피어는, 공극크기가 20~30㎛인 3차원 스펀지-유사구조인 섬유주대를 통해 안구 전방에서 빠르게 제거되는 것으로 여겨진다.
압출된 이식물 또한 눈의 전방에 투여하는 것에 대해 조사된 바 있다. 그러나, 상기 이식물은 작은 게이지 바늘(25 게이지 이하)을 통과하려면 아주 작아야 한다. 상기 이식물은 또한 각막 내피에 접촉하지 않으면서, 각막 및 홍채에 의해 형성된 전방각에 안착될 만큼 충분히 작아야 한다. 이것은 상기 이식물의 크기를 제한하고, 잠재적 약물 부하를 크게 감소시킨다. 이와 같은 크기 제한은 이식물의 사용을 오직 아주 강력한 화합물에 국한시킨다. 추가로, 이와 같은 이식물을 제조하고, 무게를 달고, 절단하여 주사용 기기에 로딩하는 것은 기술적으로 매우 어려운 일이다.
이와 같은 투여경로에 사용되는 전형적인 PLGA 압출 이식물의 또 다른 결점은 팽윤이다. 이식물은 전방에 주사된 후 본래 크기의 2배 내지 3배로 부풀 수 있다. 팽윤된 이식물은 각막 내피세포를 손상시킬 수 있고, 이는 이와 같은 치료에 적합한 환자 집단을 심각하게 제한하는 일이다.
따라서, 본 개시 내용은 앞서 기재된 부작용이 거의 없는 약물의 전방내 투여를 위해 사용될 수 있는 생분해성 "마이크로스피어" 약물 전달 시스템을 기술한다. 상기 시스템은 직경(따라서 입자크기)이 40 내지 200㎛이고, 평균 직경이 60 내지 및 150㎛인, 생분해성, 약물-함유, 구형(또는 실질적으로 구형) 입자(마이크로스피어)를 복수 개 포함한다. 일 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어는 직경이 약 100 내지 약 180㎛이고, 평균 직경이 약 100 내지 약 150㎛이다.
상기의 입자크기 요건은 눈 안의 상기 입자의 식균작용이 최소화되거나 또는 모두 제거되도록 하여, 섬유주대 전반에 걸쳐 상기 입자의 즉각적인 제거(clearance)를 방지한다. 그럼에도 불구하고, 그것의 크기에도 불구하고, 상기 마이크로스피어는 작은 게이지 바늘(25게이지 이하)을 사용하여, 눈의 정방 또는 기타 안구 영역에 쉽게 주사될 수 있다. 더욱이, 봉상 이식물의 직경 및 길이 제한이 극복되었기 때문에 훨씬 많은 용량이 투여될 수 있다. 최대 몇 밀리그램의 약물 용량이 20μL 주사를 통해 투여될 수 있다. 비교하자면, 대부분의 압출된 이식물 시스템 활성 투여량은 1mg 미만이다. 상기 마이크로스피어는 수화되면서 전형적인 이식물만큼 팽윤되지 않고, 따라서, 더 많은 총 폴리머가 투여될 수 있다. 마이크로스피어는 또한 용량 조정이 용이하고, 무균성 처리 기술을 사용하여 그램에서 킬로그램까지의 양으로 쉽게 제조될 수 있다. 게다가, 적합한 폴리머 또는 폴리머 조합으로, 상기 마이크로스피어는 눈의 전방으로의 치료제의 지속적 방출을 허용하여, 상기 제제의 매일 투여(이것은 눈의 문제 영역에 효과적인 방식으로, 효과적으로 닿을 수도 또는 닿지 않을 수도 있다)가 필요 없이, 눈의 전측분절의 안구 병태를 좀 더 효과적으로 치료할 수 있다.
요약
본 발명은 충혈(눈의 적열상태) 또는 고통스로운 염증을 유발하지 않는, 눈의 전방으로 치료제의 지속적인 및 국재화된 전달에 효과적인 약물 전달 시스템을 제공한다.
상기 약물 전달 시스템은 안구 병태의 치료에 효과적일 수 있고, 복수의 생분해성 마이크로스피어 및 안과적으로 허용가능한 담체를 포함하거나 또는 이들로 구성된다. 상기 생분해성 마이크로스피어는 생분해성 폴리머 매트릭스 및, 안구 병태의 치료에 효과적인 치료제를 포함하거나 또는 이들로 구성된다. 상기 치료제는 상기 폴리머 매트릭스 내에 분산되거나 및/또는 상기 폴리머 매트릭스에 의해 캡슐화될 수 있다. 상기 치료제-함유 마이크로스피어는 특정한 크기의 마이크로스피어를 선택하기 위한 단계들을 포함하는 에멀젼 공정, 예컨대, 예를 들면, 수중유 에멀젼 공정에 의해 생성될 수 있다.
상기 약물 전달 시스템의 요건을 충족시키기 위해서, 상기 전달 시스템 중에 존재하는 마이크로스피어는 직경(따라서 입자 크기)이 40㎛보다 크고 200㎛ 보다 작아야 한다. 본 발명의 일 형태에서, 눈의 전방내 공간(전방)에 주사되는 마이크로스피어는 직경이 100㎛ 이상이고 150㎛이하이다. 또 하나의 형태에서, 눈의 전방내 공간에 주사되는 상기 마이크로스피어의 직경은 약 106㎛ 이상 및 약 180㎛ 이하이다. 200㎛보다 큰 마이크로스피어는 빠르게 침착되는 경향이 있고, 더 작은 마이크로스피어보다 작은 게이지 바늘로 주사하기가 더욱 어려울 수 있다. 추가로, 입자 크기가 200㎛를 초과하는 마이크로스피어 집단은 눈의 내피세포에 자극을 줄 수도 있다.
본 발명의 일부 형태에서, 약물 전달 시스템 중에 존재하는 마이크로스피어의 집단은, 상기 집단의 평균 직경(또는 중간 입자 크기) 및 다분산성(입자크기 분포)이란 용어들로 정의될 수 있으나, 기타 중심 경향의 기타 측정치들, 예컨대 형태 및 중앙 직경이 사용될 수 있고, 상기 형태 직경은 마이크로스피어의 집단에서 상당히 자주 발생하는 직경이고, 상기 중앙 직경은 상기 마이크로스피어의 50%가 그 아래에 있는 직경이다. 평균(mean) 직경은 평균(average) 직경이다.
다분산성의 측정치에는 반치전폭(FWHM), d90/d10, d75/d25 및 d90-d10(너비)가 포함된다. FWHM는 최대치의 50%에 수평선을 그리고 분포 곡선에서 두 개의 교차점들 사이의 차이를 취함으로써, 입자의 차등적 크기 분포에서 수득된다. 상기의 차등적 크기 분포에서 유도될 수 있는 기타 측정치들에는 중간 및 형태 직경이 포함된다. 상기 d90 및 d10은 상기 입자의 90% 및 10%가 그 아래에 속한 직경이다. 값 d50은 중앙 직경, 즉, 상기 입자의 50%가 그 아래에 속한 직경이고, d75 및 d25는 각각 입자의 75% 및 25%가 그 아래에 속한 직경이다.
마이크로스피어 집단의 크기 및 다분산성은 레이저 광산란법을 사용하여 측정될 수 있다. 마이크로스피어 집단의 크기 및 다분산성을 측정하기에 적합한 기기들은 예를 들면, Malvern Instruments Ltd에서 상업적으로 이용가능하다. 치료제를 함유하는 마이크로스피어, 예컨대 에멀젼 방법에 의해 생성된 것들은 구형이거나 또는 실질적으로 구형일 수 있다. 이와 같은 예들에서, 마이크로스피어의 샘플에 대해 상기의 기기에 의해 측정 및 보고된 상기 입자 크기(들)은 본질적으로 마이크로스피어의 직경(들)을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 평균 직경(또는 입자 크기)은 40 내지 200㎛, 60 내지 140㎛, 100 내지 150㎛ 또는 110 내지 150㎛이다. 특정한 일 구현예에서, 마이크로스피어의 평균 직경은 약 136㎛, 약 140㎛, 약 147㎛ 또는 약 150㎛이다. 이들 구현예 각각에서, 상기 약물 전달 시스템은 직경이 40㎛인 마이크로스피어 및 직경이 200㎛ 이하인 마이크로스피어를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어는 단일형태 입자 크기 분포를 갖고, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 직경은 상기 평균 직경에서 약 10, 20, 30, 40, 50 또는 60㎛ 미만으로 벗어난다.
따라서, 본 발명의 일부 구현예는 복수의 생분해성 마이크로스피어 및 안과적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공하고, 상기 마이크로스피어는 생분해성 폴리머 매트릭스 및 안구 병태의 치료에 효과적인 치료제를 포함하되, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어는 직경이 40㎛ 이상 및 200㎛ 이하이다. 더 구체적으로, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어는 직경이 60㎛ 이상 및 150㎛ 이하일 수 있다. 예를 들면, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어는 직경이 약 100㎛ 이상 및 약 180㎛ 이하일 수 있다. 또 하나의 변형에서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어는 직경이 100㎛ 이상 및 150㎛ 이하일 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 형태 직경은 40 내지 200㎛, 60 내지 140㎛ 또는 130 내지 140㎛이다. 특정한 일 구현예에서, 상기 마이크로스피어의 형태 직경은 약 136㎛, 약 140㎛, 약 147㎛ 또는 약 150㎛이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 중앙 직경은 40 내지 200㎛, 60 내지 140㎛ 또는 130 내지 140㎛이다. 특정한 일 구현예에서, 마이크로스피어의 중앙 직경은 약 136㎛, 약 140㎛, 약 147㎛ 또는 약 150㎛이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어는 단일형태 입자크기분포를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어의 너비(d90-d10)는 약 5, 10, 20, 30, 40, 50 또는 60㎛ 이하일 수 있다. 일부 형태에서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어의 다분산성은, 백분위비 d90/d10에 의해 측정된 바와 같이, 약 5, 4, 3, 2 또는 1.5이하이다. 다른 형태에서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어의 다분산성은, FWHM에 의해 측정된 바에 따르면, 약 10, 20, 30, 40, 50 또는 60㎛ 이하이다.
특정 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템 중에 존재하는 마이크로스피어는 단일형태 입자 크기 분포를 갖고, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어의 직경은 평균 직경에서 약 10, 20, 30, 40, 50 또는약 60㎛ 이하로 벗어난다.
또 하나의 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어는 단일형태 입자 크기 분포를 갖고, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 직경은 형태 직경에서 약 10, 20, 30, 40, 50 또는 약 60㎛ 이하로 벗어난다.
유용한 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어은 직경이 40㎛ 이상 내지 200㎛ 이하이고, 평균 직경은 100㎛ 내지 150㎛이다.
또 하나의 유용한 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어는 직경이 60㎛ 이상 및 200㎛ 이하이다. 따라서, 상기 약물 전달 시스템은 직경이 약 60㎛ 미만 또는 200㎛ 초과인 마이크로스피어를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 약물전달 시스템 중의 상기 마이크로스피어는 직경이 약 100㎛ 이상 및 약 180㎛ 이하이다.
특정 일 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어는 직경이 약 106㎛ 이상 및 약 180㎛ 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어는 직경이 약 130㎛ 이상 및 약 150㎛ 이하이다.
일부 구현예는 본 발명에 따른 약물 전달 시스템을 사용하여 환자의 예를 들면, 안구 앞쪽 질환을 비롯한 안구 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 안구 병태에 의해 영향을 받은 눈(들)에 상기 약물 전달 시스템을 투여하는 것을 포함한다. 안구 앞쪽 질환은 전측(눈의전면) 안구 영역 또는 부위, 예컨대 눈주위 근육, 눈꺼풀 또는 눈 조직, 유체, 또는 수정체 피막의 전측-후측벽에 위치한 구조체 또는 섬모 근육에 영향을 미치거나 또는 이들을 수반하는 질환 또는 병태이다. 따라서, 안구 앞쪽 질환은 결막, 각막, 전방, 눈방수, 홍채, 모양체, 수정체 또는 수정체 피막및 안구앞쪽 영역 또는 부위에 혈관이 연결되고, 신경이 통하는 혈관 및 신경에 영향을 미치거나 또는 이들을 수반한다.
따라서, 현재 기재된 약물 전달 시스템으로 잠재적으로 치료될 수 있는 안구 병태의 예에는 비제한적으로, 예를 들면, 눈의 전측분절에서의 염증을 비롯한 눈의 염증; 무수정체증; 위수정체안(pseudophakia); 홍채조홍; 예를 들면 홍채 또는 각막의 신생혈관 형성을 비롯한 눈에서의 신생혈관 형성; 난시; 눈꺼풀연축; 감염, 예컨대 바이러스 또는 진균 감염; 결막염; 각막질환; 각막궤양; 안구 건조 증후군(건성 각결막염); 눈꺼풀질환; 눈물장치 질환; 누관 폐색; 근시; 노안; 동공장애; 사시; 상승된 안구내 압력(또한 일명 안구 고혈압); 및 녹내장이 포함된다. 녹내장은 녹내장 치료의 임상적 목표가 눈의 전방에서의 수성유체의 고혈압을 감소시키는 것(즉, 안구내 압력을 감소시키는 것)이기 때문에 안구앞쪽 질환으로 여겨질 수 있다. 녹내장은 증가된(상승된) 안구내 압력을 특징으로 하는 눈 질환이다.
따라서, 하나의 구현예는 필요로 하는 환자의 안구 병태를 치료하는 방법으로, 상기 방법이 본 발명에 따른 약물 전달 시스템을 상기 환자의 눈의 전방에 투여(예를 들면, 주사)함으로써, 안구 병태의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 감소 또는 경감시킨다. 이들 방법에 적합한 주사 용적은 약 10μL(마이크로리터) 내지 약 50μL로 다양할 수 있다. 10μL 또는 20μL의 주사 용적은 용인되며 및 허용가능하다.
눈에 마이크로스피어가 투여된 환자는 확장된 기간 동안 안구 병태를 치료하는 데 효과적인 치료제의 치료적으로 효과적인 양을 공급받으므로, 제제 또는 제제들의 추가적 투여가 필요 없다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 환자는 상기 약물 전달 시스템을 눈의 전방에 투여한 후, 적어도 약 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월 또는 적어도 약 6개월 동안, 치료차원에서의 효과적인 양의 치료제를 공급받는다. 이와 같이 확장된 방출 시간은 성공적인 치료 결과, 질환으로부터의 빠른 회복을 촉진하고, 약물의 반복적인 매일 투여의 필요성을 제거할 수 있다.
확장된 기간 동안 충혈 또는 염증을 유발하지 않으며 치료적으로 효과적인 수준의 약물을 직접적으로 눈의 전방에 전달하는 능력은 눈의 전측분절에서의 조직 및 구조, 예컨대 수정체, 각막 내피, 홍채-모양체, 쉴렘관(Schlemm's canal) 및 섬유주대에 영향을 미치거나 또는 이들과 연관된 안구 병태를 좀 더 효과적으로 치료할 수 있게 한다. 중요한 점은, 눈의 전방에 지속 방출 약물 전달 시스템의 투여는 상승된 안구내 압력(안구고혈압)을 치료하는 효과적인 수단으로 작용할 수 있는데, 이것은 섬유주대를 통한 눈방수의 제거가 감소되었기 때문일 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 마이크로스피어는 안구 병태(예컨대, 예를 들면, 녹내장 또는, 좀 더 일반적으로, 상승된 안구내 압력)의 치료에 효과적인 치료제 및, 상기 치료제와 연관된 및/또는 상기 치료제를 캡슐화하는, 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함한다. 상기 마이크로스피어는 눈의 전방에 투여됨으로써, 확장된 기간(예를 들면, 1-6개월) 동안 안구 병태를 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달 시스템 및/또는 마이크로스피어는 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 하나 이상의 완충제, 긴장제, 보존제 또는 폴리에틸렌글리콜을 추가로 포함할 수 있다.
적합한 완충제에는 비제한적으로, 알칼리 및 알칼리 토 카보네이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 숙시네이트 등, 예컨대 나트륨포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 바이카보네이트, 카보네이트 등이 포함된다. 이들 제제들은 유익하게는 상기 시스템의 pH를 2 내지 9로, 더 바람직하게는 약 4 내지 약 8로 유지하기에 충분한 양으로 존재한다.
적합한 보존제에는 나트륨바이설파이트, 나트륨바이설페이트, 나트륨티오설페이트, 아스코르베이트, 벤즈알코늄클로라이드, 클로로부탄올, 티메로산, 페닐수은함유 아세테이트, 페닐수은함유 보레이트, 페닐수은함유 니트레이트, 파라벤, 메틸파라벤, 폴리비닐알코올, 벤질알코올, 페닐에탄올 등 및 이들의 혼합물이 포함된다.
유용한 긴장제에는 글리세린, 당알코올, 자일리톨, 소르비톨, 글리세롤, 에리트리톨, 만니톨, 염, 염화칼륨 및/또는 염화나트륨이 포함된다.
유용한 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 약 300 내지 약 40,000이다. 마이크로스피어 제형에 포함될 수 있는 구체적인 폴리에틸렌글리콜의 예에는 폴리에틸렌글리콜 3350(PEG 3350), PEG 4400 및 PEG 8000이 포함된다. 다른 예에서, 분자량이 약 20,000(PEG 20K)인 폴리에틸렌글리콜이 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 마이크로스피어에 함유되어 따라서 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 치료제는 안구 병태의 치료에 효과적인 것이다. 특정 구현예에서, 상기 치료제 및 따라서 상기 약물 전달 시스템은 환자의 눈에서의 상승된 안구내 압력(안구고혈압), 녹내장 및 염증의 치료에 효과적이다. 일 구현예에서, 상기 치료제는 눈의 안구 고혈압 또는 염증을 감소시킴으로써, 경감시키는 데 효과적이다.
유용한 치료제에는 비제한적으로, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 프로드러그, 단백질, 펩타이드(2kDa 미만의 분자량을 갖는 폴리펩타이드), 프로스타마이드, 사이클로스포린 A, 베타차단제, 알파작용제, 탄산탈수소효소 억제제 Rho 키나아제 억제제, 스쿠알라민, 항기생충제, 항진균제, 항히스타민제, 항생제, 티로신키나아제 억제제, 알파 2 아드레날린 수용체 작용제, 면역억제성 제제, 베타차단제, 항무스카린성 제제, 스테로이드성 항-염증제, 비-스테로이드성 항-염증제, 항신생물성 제제, 항바이러스제, 항산화제 및 앞서 또는 아래 열거된 바와 같은 다른 치료제들이 포함될 수 있다. 사용되는 치료제는 제제의 화학식에 따라, 유리염기 또는 유리산 형태일 수 있고, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 이들이 투여되는 환자에게 원하지 않는 독물학적 효과를 적어도으로 나타내거나 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체이다.
예를 들면, Woodward et al. (2007) British Journal of Pharmacology 150:342-352에 프로스타미드가 기재된 바 있다. 안구고혈압, 즉 상승된 안구내 압력을 감소시키기에 유용한 프로스타미드에는 예를 들면, 미국 특허번호 5,834,498, 7,799,336 및 미국특허출원공보 2002/0198249에 개시된 것들이 포함될 수 있다. 유용한 프로스타미드의 일 예는 비마토프로스트(CAS No. 155206-00-1)다. 유용한 프로스타미드의 또 하나의 예는 CAS No. 215863-14-2으로 표현되고, 하기 화학식을 갖는 화합물이다:
Figure pct00001
.
일부 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 식 (I)를 갖는 프로스타미드:
Figure pct00002
,
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있고, 상기 단속선 결합은 시스 또는 트랜스 입체 배치일 수 있는 단일 또는 이중결합을 나타내고, A는 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이고, 상기 라디칼은 하나 이상의 산화 라디칼에 의해 방해되고 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 알킬옥시 또는 알킬카복시 작용기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고; B는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 라디칼 또는, 하이드로카르빌 아릴 및 4 내지 10개의 탄소원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 아릴 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되고; X는 -N(R4)2이고, 여기서 R4는 수소 및 저급 알킬 라디칼(1 내지 6개 탄소원자 가짐)로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고; Z는 =O이거나 또는 2개 수소 라디칼을 나타내고; R1 및 R2 중 하나가 =O, -OH 또는 -O(CO)R6 작용기이면, 다른 하나는 -OH 또는 -O(CO)R6이고, 또는 R1이 =O이면 R2는 H이고, 여기서 R6은 포화된 또는 불포화된 비환식 탄화수소 작용기(1 내지 약 20개 탄소원자 가짐) 또는 -(CH2)mR7이고, 여기서 m은 0 또는 1 내지 10 중 하나의 정수이고, 및 R7은 사이클로알킬 라디칼(3 내지 7개 탄소원자 가짐) 또는, 상기에서 정의된 바와 같은 하이드로카르빌 아릴 또는 헤테로아릴라디칼이다.
유용한 프로스타글란딘 프로드러그에는, 비제한적으로, 라타노프로스트 및 트라보프로스트가 포함된다.
유용한 스테로이드성 항-염증제에는 코르티코스테로이드, 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손디프로피오네이트, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플락자코르트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타존, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론아세테이트, 플루프레드니덴아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 플루티카손프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타메이트, 하이드로코르티손, 로테프레드놀에타보네이트, 마지프레돈, 메드라이손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론나트륨포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토나이드, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 헥사아세토나이드 및 이들의 모든 유도체가 포함된다.
유용한 비-스테로이드성 항-염증제에는 케토록락, 아스피린, 디클로페낙, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 수프로펜 및 이들의 조합이 포함된다.
유용한 단백질에는 항체, DARPins(설계된 안키린 반복 단백질) 및 안티칼린이 포함된다. 구체적인 예에는 항-VEGF 항체, 항-VEGF DARPins 및 항-VEGF 안티칼린이 포함되고, 이들 모두는 눈에서의 신생혈관형성을 억제 및 감소시키는 데 유용하기 때문에, 눈에서의 신생혈관형성과 연관된 안구 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다.
유용한 항히스타민제에는 비제한적으로, 로라다틴, 하이드록시진, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 브롬페니라민, 사이프로헵타딘, 테르페나딘, 클레마스틴, 트리프롤리딘, 카르보녹사민, 디페닐피랄린, 펜인다민, 아자타딘, 트리펠렌나민, 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 메트딜라진 및 트림프라진 독실아민, 페니라민, 파이릴아민, 치오르사이클리진, 톤질아민 및 이들의 유도체가 포함된다.
유용한 항생제에는 비제한적으로, 세파졸린, 세프라딘, 세파클로르, 세파피린, 세프티족심, 세포페라존, 세포테탄, 세푸톡심, 세포탁심, 세파드록실, 세프타지딤, 세팔렉신, 세팔로틴,세파만돌, 세폭시틴, 세포니시드, 세포라나이드, 세프트리악손, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심, 암피실린, 아목시실린, 사이클라실린, 암피실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 피페라실린, 옥사실린, 바캄피실린, 클록사실린, 티카실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 메티실린, 나프실린, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 데옥시사이클린, 미노사이클린, 아즈트레오남, 클로르암페니콜, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 클린다마이신, 메트로니다졸, 겐타마이신, 린코마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 폴리믹신 B 설페이트, 콜리스티메테이트, 콜리스틴, 아지트로마이신, 오구멘틴, 설파메톡사졸, 트리메토프림 및 이들의 유도체가 포함된다.
유용한 베타차단제에는 아세부톨롤, 아테놀롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 이들의 유도체가 포함된다.
유용한 항신생물성 제제에는 아드리아마이신, 사이클로포스파마이드, 악티노마이신, 블레오마이신, 두아노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카보플라틴, 카르무스틴(BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포사이드, 인터페론, 캄프토테신 및 이것의 유도체, 펜에스테린, 탁솔및그것의유도체, 탁소테르 및 이것의 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 에토포사이드, 피포설판, 사이클로포스파마이드 및 플루타미드, 및 이들의 유도체가 포함된다.
유용한 면역억제성 제제에는 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스 및 이들의 유사체가 포함된다.
유용한 항바이러스제에는 인터페론 감마, 지도부딘, 아만타딘 하이드로클로라이드, 리바비린, 아사이클로비르, 발리클로비르, 디데옥시시티딘, 포스포노포름산, 강시클로비르 및 이들의 유도체가 포함된다.
유용한 항산화 제제에는 아스코르베이트, 알파-토코페롤, 만니톨, 환원된 글루타티온, 다양한 카로테노이드, 시스테인, 요산, 타우린, 티로신, 수퍼록사이드 디스무타제, 루테인, 제아잔틴, 크리요트프잔틴(cryotpxanthin), 아스타잔틴, 라이코펜, N-아세틸-시스테인, 카르노신, 감마-글루타밀시스테인, 퀘르시틴, 락토페린, 디하이드로리포산, 시트레이트, 은행나무 추출물, 차 카테킨, 월귤나무 추출물, 비타민 E 또는 비타민 E의 에스테르, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 유도체가 포함된다.
유용한 알파 2 아드레날린 수용체 작용제에는 브리모니딘(유리염기 또는 타르트레이트 염)이 포함된다.
항-염증제, 예컨대 스테로이드성 항-염증제 또는 비-스테로이드성 항-염증제를 사용한 치료로 혜택을 볼 수 있는 안구 병태에는 눈의 염증 및 눈에서의 염증-매개 질환들, 예컨대 통증이 포함된다. 상기 염증은 눈의 전면 또는 눈의 전측분절의 염증일 수 있다.
티로신 키나아제 억제제를 사용한 치료로 혜택을 볼 수 있는 안구 병태에는, 비제한적으로, 신생혈관형성(새로운 혈관의 비정상형성), 예컨대 각막 및 홍채 신생혈관형성이 포함된다.
프로스타미드 또는 프로스타글란딘으로의 치료에서 혜택을 볼 수 있는 환자에는 상승된 안구내 압력(안구고혈압), 더 구체적으로, 녹내장을 앓고 있는 환자들이 포함된다. 유익하게는, 본 마이크로스피어는 안구충혈(눈 적열상태)를 거의 또는 전혀 유발하지 않으면서, 확장된 기간(예를 들면, 3개월 또는 6 개월, 또는 그 이상) 동안, 눈의 안구내 압력를 감소시킴으로써, 고혈압 눈을 경감시키는 데 효과적이다. 예를 들면, 본 발명의 일 구현예는 환자의 상승된 안구내 압력을 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 환자의 눈의 전방에 본 발명에 따른 약물 전달 시스템을 주사하는 것을 포함하고, 그렇게 함으로써 1, 2, 3, 또는 6개월 또는 그 이상 동안 눈의 안구내 압력을 감소시킨다. 본 방법의 한 형태에서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어는 프로스타미드 또는 프로스타글란딘을 포함하고, 직경이 40 내지 200㎛이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 수중유 에멀젼 공정을 사용하여 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공하는데, 상기 공정은 하기를 포함한다:
a) 생분해성 폴리머 또는, 생분해성 폴리머와 일정량의 치료제의 조합을 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에 용해시켜, 용액을 형성하고;
b) 폴리비닐알코올의 수용액에 포화시키는 또는 불포화시키는 양의 치료제를 부가하여, 제2 용액을 형성하고;
c) 일정한 교반 하에 제2 용액에 제1 용액을 적가하여, 에멀젼을 형성하고;
d) 일정한 교반 하에 상기 유기용매(들)를 증발시켜, 현탁액을 형성하고;
e) 제1 및 제2 체를 통해 상기 현탁액을 여과하는데, 여기서 제1 체의 메쉬 크기가 제2 체의 메쉬 크기보다 더 크고;
f) 직경이 제1 체의 메쉬크기보다 작고, 제2 체의 메쉬크기보다 큰 입자들을 수집하고;
g) 수집된 입자를 원심분리하여, 펠렛을 수득하고;
h) 상기 펠렛을 동결건조하여 마이크로스피어 제제를 형성한다.
단계 g는 2회 세척 단계를 포함할 수 있고, 여기서 상기 펠렛은 물(예컨대, 초순수 물)로 2회 세척되어 잔류 계면활성제 및 폴리머 잔해를 제거할 수 있다. 이와 같은 방법의 일부 형태에서, 단계 c에서의 교반 속도는 약 10 내지약 60rpm이다. 또 다른 형태에서는, 교반 속도가 약 300rpm이다.
마이크로스피어 제제의 평균 입자크기 및 다분산성은 모든 적절한 기기를 사용하여 레이저회절에 의해 측정될 수 있다. 하나의 예는 Malvern Master 치수측정기 2000(Malvern Instrument, UK)이다.
일부 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 각각 안구 병태의 치료에 효과적일 수 있는 둘 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 단일치료제를 포함한다.
상기 마이크로스피어는 치료제를 약 5 내지 약 50 중량% 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 치료제를 약 5 내지 약 30 중량% 포함한다. 둘 이상의 치료제가 포함되는 경우, 그것의 조합된 중량이 치료제의 총중량에 해당한다.
앞서 기재된 바와 같이, 상기 마이크로스피어는 생분해성 폴리머 매트릭스, 안구 병태의 치료에 효과적인 치료제 및, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하거나 또는 이들로 이루어질 수 있다. 상기 생분해성 폴리머 매트릭스는 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파진), 폴리(포스페이트에스테르), 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜, 천연 발생 폴리머 또는 이들의 모든 조합을 포함하거나 또는 이들로 이루어질 수 있다. 유용한 천연발생 폴리머에는 젤라틴 및 콜라겐이 포함된다. 일부 마이크로스피어는 폴리(D,L-락타이드)및 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)를 둘 다 포함할 수 있다.
기타 관심 폴리머에는, 비제한적으로, 폴리비닐알코올, 폴리무수물, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스프에스테르, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리부틸렌, 테레프탈레이트, 폴리오르소카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 다당류, 공중합체, 테르폴리머 및, 생체적합하고 생분해성일 수 있는 이들의 조합이 포함된다.
마이크로스피어에 사용하기에 적합한 생분해성 폴리머에는 눈에서 생체 적합하여, 눈의 기능 또는 생리학에 실질적인 간섭을 유발하지 않는 것들이 포함된다. 이와 같은 물질은 바람직하게는 적어도 부분적으로, 그리고 더 바람직하게는 실질적으로 완전히 생분해성 또는 생체붕괴성이다. 상기 폴리머의 추가의 바람직한 특성에는 상기 치료제와의 양립가능성, 본 발명의 약물 전달 시스템 제조 시 상기 폴리머의 사용 용이성, 생리적 환경에서 적어도 약 6 시간, 바람직하게는 약 1일보다 큰 반감기, 유리체의 점도를 유의미하게 증가시키지 않는 것 및 수중 불용성이 포함된다.
상기 매트릭스를 형성하기 위해 포함되는 생분해성 폴리머 물질은 바람직하게는 효소에 의해 또는 가수 분해에 의해 불안정하다. 수용성 폴리머는 가수분해성 또는 생분해성 불안정 교차결합으로 가교결합되어 유용한 수불용성 폴리머를 제공할 수 있다. 안정성의 정도는, 모노머의 선택, 호모폴리머 또는 공중합체의 이용 여부, 폴리머의 혼합물 활용 및 상기 폴리머의 말단 산 작용기의 포함 여부에 따라, 큰 폭으로 달라질 수 있다.
폴리락타이드, 즉 PLA는 폴리(D-락타이드), 폴리(L-락타이드) 및 폴리(D,L-락타이드)를 포함하고, 또한 CAS Number 26680-10-4로 확인될 수 있고, 및 하기 식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00003
.
폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 즉 PLGA는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)를 포함하고, 또한 CAS Number 26780-50-7에 의해 확인되며 하기 식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00004
.
여기서 x = 락타이드 반복 단위의 개수 및 y = 글라이콜라이드 반복 단위의 개수이다. 따라서, 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)는 D,L-락타이드 반복단위의 하나 이상의 블록 및 글라이콜라이드 반복 단위의 하나 이상의 블록을 포함하고, 여기서, 각 블록의 크기 및 개수는 다를 수 있다.
폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(PLGA) 공중합체의 각각의 모노머(반복단위)의 몰퍼센트는 0~100%, 15~85%, 약 25~75% 또는 약 35~65%일 수 있다. 일부 구현예에서, D,L-락타이드 대 글라이콜라이드 비는 약 50:50 또는 약 75:25일 수 있다.
상기 폴리머 매트릭스에 포함된 PLA 및/또는 PLGA 폴리머는 에스테르 또는 유리 카복실산 말단 작용기를 포함할 수 있다.
PLA 및 PLGA 폴리머는 RESOMER® 제품라인 하에, 독일 Evonik Industries AG 사에서 구매할 수 있다. 상이한 RESOMER® 폴리머 및 이들의 조합이 약물의 상이한 방출속도를 초래할 수 있다.
RESOMER® R203H는 산 말단기를 가지고, 25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정된 고유 점도가 0.25~0.35 dl/g인 폴리(D,L-락타이드)이다.
RESOMER® R203S는 에스테르 말단기를 가지고, 25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정된 고유 점도가 0.25~0.35 dl/g인 폴리(D,L-락타이드) 이다.
RESOMER® R202H는 산 말단기를 갖고, 25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정된 고유 점도가 0.16~0.24 dl/g인 폴리(D,L-락타이드)이다.
RESOMER® R202S는 에스테르 말단기를 갖고, 25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정된 고유 점도가 0.16~0.24 dl/g인 폴리(D,L-락타이드) 이다.
RESOMER® RG502는 에스테르 말단기를 갖고 고유 점도(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정)가 0.16~0.24 dl/g이고, D,L-락타이드:글라이콜라이드 비가 약 50:50인 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)이다.
RESOMER® RG502H는 산 말단기를 갖고, 고유 점도(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정)가 0.16~0.24 dl/g이고, D,L-락타이드:글라이콜라이드 비가 약 50:50인 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)이다.
RESOMER® RG753S는 에스테르 말단기를 갖고, 고유 점도(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정)가 0.32~0.44 dl/g이고, D,L-락타이드:글라이콜라이드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)이다.
RESOMER® RG752S는 에스테르 말단기를 갖고, 고유 점도(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정)가 0.16~0.24 dl/g이고, D,L-락타이드:글라이콜라이드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)이다.
RESOMER® RG752H는 산 말단기를 갖고, 고유 점도(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정)가 0.14-0.22 dl/g이고, D,L-락타이드:글라이콜라이드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)이다.
상기에서 기재된 바와 같이, 본 개시 내용에 따른 약물 전달 시스템은 복수의 마이크로스피어 및 안과적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 안과적으로 허용가능한 담체는 눈에 생체적합하고, 눈에 부상을 거의 또는 전혀 유발하지 않는 담체(예를들면, 액체, 오일 또는 겔)이다. 둘 이상의 이와 같은 담체가 상기 약물 전달 시스템에 포함될 수 있다. 상기 마이크로스피어는 상기 담체에 현탁될 수 있다. 따라서, 상기 약물 전달 시스템은 겔 또는 현탁액 형태일 수 있다.
안과적으로 허용가능한 담체에는, 비제한적으로 멸균수; 하나 이상의 완충제를 포함하고, pH가 약 4 내지 약 8 또는 약 7.0 내지 약 7.8인 수용액;및 하이알루론산(또는 하이알루론산의 알칼리 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨 하이알루로네이트), 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 카복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드로시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐프롤린(PVP) 또는 플루로닉(pluronic) 폴리머를 포함하는 수용액(또는 겔)이 포함된다.
본 발명의 이들 및 추가의 측면 및 구현예는 하기 설명, 도면 및 실시예를 참조하여, 추가로 이해될 수 있다.
도 1a 및 1b는 실시예 1에서 선택된 마이크로스피어 제형에 대해, 37℃에서 포스페이트 완충 염수 용액으로의 비마토프로스트의 시험관내 누적백분율 방출(누적방출프로파일)을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에 기재된 바와 같이, 비마토프로스트-로딩된 마이크로스피어(API, 제형 번호 10)를 투여한 개에서 안구내 압력(IOP)의 감소를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에 따른, 원숭이 눈의 전방내(IC) 공간에 투여된 위약 PLA 마이크로스피어의 사진을 나타낸다. 상기 마이크로스피어의 평균 입자크기는 140㎛였다.
도 4는 실시예 4에 기재된 바와 같이, 평균 입자 크기가 35㎛인 PLGA 마이크로스피어 위약 현탁액 10μL를 개의 눈의 전방내 공간에 주사하고, 1일, 2일 및 4일 후, 눈에 중증의 및 지속되는 충혈을 나타낸다.
도 5는 실시예 5에 기재된 바와 같이, 주사 1주일 후, 개 눈의 전방각에 침강된 위약 마이크로스피어(비마토프로스트 없는 제형 번호 10)를 나타낸다. 이 경우에, 평균 입자크기가 136㎛인 위약 마이크로스피어 약 1 mg을 25G UTW 바늘로 주사하였다. 충혈 또는 염증이 관측되지 않았다.
도 6은 원숭이 눈의 전방각에 침강된 실시예 6의 마이크로스피어의 평면도를 나타낸다.
도 7은 원숭이의 두 눈의 측면도를 나타낸다. 주사를 놓은 눈(왼쪽)은 실시예 6에 따른 마이크로스피어가 각막 내피와 적어도의 접촉으로 전방각에 안착하는 것을 나타내고; 나머지 대조군 눈(오른쪽)은 빈 공간을 표시한다.
정의
본 설명의 목적을 위해, 단어의 문맥이 다른 의미를 표시하지 않는 한, 본 절에서 정의되는 하기 용어들을 사용한다.
용어 "생체 적합성"은 살아 있는 조직 또는 살아 있는 시스템과 양립가능함을 의미한다. 생체적합성 이식물은 독성 효과를 거의 또는 전혀 생성하지 않고, 해롭지 않으며, 또는 생리적으로 반응성이 있고, 면역학적 반응을 유발하지 않는다.
"환자"는 명시된 안구 병태의 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유 동물, 예컨대 영장류, 원숭이, 말, 개, 토끼, 랫트, 마우스, 기니아피그 또는 돼지를 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안구 병태"은 눈의 정상적인 기능을 훼손시키는, 눈의 하나 이상의 조직, 부위 또는 안구영역의 질환 또는 병태를 가리킨다. 눈의 전측분절은 안구의 전면의 1/3을 가리키고, 각막 및 유리체의 전면부들 사이에 위치한 구조물들을 포함한다. 눈의 안구후부는 안구의 뒤 2/3(수정체 뒤)를 가리키고, 유리체, 망막, 시신경 유두, 맥락막 및 유리체를 포함한다.
"눈"은 시야를 위한 감각 기관으로, 안구, 즉 구체, 빛을 받아 시각적 정보를 상기 중추신경계로 전달하는 궤도 감각 기관을 포함한다. 광범위하게 이야기 하면, 눈은 안구 및, 상기 안구를 구성하는 조직 및 유체, 눈주위 근육(예컨대, 경사진 및 곧은 근육)및 안구 내 또는 안구에 인접한 시신경의 일부를 포함한다.
전방(anterior chamber)은 홍채와 가장 안쪽의 각막표면(각막내피) 사이, 눈 안의 공간을 가리킨다.
전방각은 홍채의 전면과 각막의 후변의 교차점을 가리킨다.
용어 "전방내"는 눈의 전방을 가리킨다.
용어 "생분해성 매트릭스와 연관된"은 상기 매트릭스와 혼합된, 또는 상기 매트릭스 내에 분산된 및/또는 상기 매트릭스에 둘러싸인 것을 의미할 수 있다.
용어 "생분해성 폴리머"는 체내에서 분해되는 폴리머 또는 폴리머들을 가리키는 것으로, 여기서 폴리머 또는 폴리머들의 침식은 경시적으로, 치료제 방출과 동시에 또는 방출 이후에 발생한다. 용어들 "생분해성" 및 "생체붕괴성"은 동등하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 생분해성폴리머는 호모폴리머 또는 공중합체일 수 있다.
"치료하는" 및 "치료"는 본원에 기재된 약물 전달 시스템의 투여에 의해 생성된, 환자의 눈에서 또는 안구조직에서의 모든 유익한 또는 치료적 효과를 포함하는데, 이와 같은 효과는 안구 병태의 하나 이상의 징후 및/또는 증상의 감소 및, 개인의 눈(들)의 상태, 시각적성능및/또는광학적 품질의 개선일 수 있다. 하나 이상의 증상의 감소에는, 비제한적으로, 안구 통증, 염증, 안구내 압력 또는 불편의 감소가 포함될 수 있다. 상기 치료에 의해 긍정적 영향을 받는 상기 징후(들) 및 증상(들)은 특정 조건에 따라 달라진다.
"치료제", "활성제", "치료적으로 유효한 제제" 및 "안구 병태의 치료에 효과적인 치료제"는 안구 병태의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 경감하거나, 감소시키거나 또는 해소시키는 약제학적인 활성제(약물물질)를 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 "치료적으로 효과적인 양"은 상기 제제가 투여된 눈 또는 눈의 영역, 또는 신체부위에 유의미한 부정적 또는 불리한 부작용을 유발하지 않으면서 안구 병태를 치료하는 데 필요한 치료제의 수준 또는 양을 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, "안구 영역" 및 "눈의 안구 영역"는 일반적으로 안구의 모든 영역을 가리키는 것으로, 눈의 전측 및 안구후부를 포함하고, 여기에는 일반적으로 비제한적으로, 안구에서 발견되는 모든 기능적(예를 들면, 시력) 또는 구조적 조직 또는 안구의 내부 또는 외부를 부분적으로 또는 완전히 덮는 조직 또는 세포성 층이 포함된다. 눈의 안구 영역의 구체적인 예에는 전방, 후방, 유리체, 맥락막, 맥락막상의 공간, 결막, 결막하 공간, 서브테논 공간, 공막외 공간, 각막내 공간, 각막외 공간, 공막, 유리체, 수술로-유도된 무혈관 영역, 황반, 망막, 홍채 및 모양체(수정체 수용에 관여하는 섬모근육으로 구성된 눈 내부의 외주 조직, 및 눈방수를 생성하는 섬모 공정)가 포함된다.
본원에서 사용되는 "안구 병태"은 눈 또는 눈의 부위 또는 안구 영역 중 하나에 영향을 미치거나 또는 이들을 수반하는 눈의 질환, 질병 또는 기타 의학적 상태이다. 광범위하게는, 눈에는 안구 및, 안구를 구성하는 조직 및 유체, 눈주위 근육(예컨대, 경사진 및 곧은 근육) 및, 안구 내부에 있는 또는 안구에 인접한 시신경의 일부분이 포함된다.
"누적 방출 프로파일"은 이식물로부터, 경시적으로 체내에서 안구 영역 또는 부위로, 또는 경시적으로 시험관내에서 특정 방출 배지로, 방출된 활성제의 누적총퍼센트를 의미한다.
설명
본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물의 눈의 전방(전방내공간)에 주사되도록 구성된, 마이크로스피어-함유 약물 전달 시스템을 제공하고, 이것은 눈의 유의미한 팽윤, 염증 또는 충혈을 유발하지 않으면서, 눈의 전방에 직접적으로 치료제가 지속적으로(7일 초과) 방출되게 한다.
본 발명의 토대가 되는 것은, 직경이 40㎛보다 크고 200㎛보다 작은 마이크로스피어가, 섬유주대를 통한 빠른 제거를 방지하기에 충분히 크고, 과도한 눈 적열상태를 유발하지 않으면서 전방의 전방각 내에 잘 안착되기에 충분히 작기 때문에, 눈의 전방에 투여되기에 최적이라는 발견이다. 전방에서의 편안한 체류는 상기 마이크로스피어가 더 빠르게 제거되는 더 작은 입자와 비교하여, 더 나은 환자 내성을 가지고 장기간에 걸쳐 치료제가 지속적으로 방출되도록 만들 수 있다. 200㎛보다 큰 마이크로스피어는 전방 주사에 바람직한 더 작은 게이지 바늘로 주사하기가 더욱 어려울 수 있고, 이것의 큰 크기 때문에 각막내피에 접촉하여, 바람직하지 않은 효과를 유발할 수도 있다.
본 개시내용에 따른 마이크로스피어의 전방내 투여를 통한 치료제의 조절된/지속된 투여는 바람직하지 않은 안구 병태를 치료하는데, 그리고 그렇게 함으로써 눈의 시력, 기능, 및/또는 일반적인 상태(well being)을 개선하는 데 효과적일 수 있다. 본 발명에 따른 마이크로스피어는 특히 녹내장의 치료에 사용하기에 적합한 데, 마이크로스피어가 확장된 기간(1 내지 12개월 동안 지속) 동안, 전방으로의 항-녹내장 약물(예컨대, 프로스타미드)의 치료적으로 효과적인 양의 연속적 방출을 제공할 수 있기 때문이다. 상기 마이크로스피어는 치료제(또는 치료제들의 조합) 및, 장시간에 걸쳐 눈에 상기 치료제(들)를 방출하도록 제형화된 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함하거나 또는 이들로 구성된다. 상기 치료제는 특정 안구 병태의 치료에 효과적인 것인 일 수 있고, 상기 확장된 기간은 1개월, 2개월, 3개월 또는 6개월일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 하나 이상의 바람직하지 않은 안구 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위해, 눈의 영역(예컨대, 전방)에 치료적으로 효과적인 투여량의 상기 제제(들)을 제공한다. 따라서, 환자에게 반복된 주사 또는 국소 액적의 반복된 투여를 하기 보다, 단일투여로, 치료제가 필요한 부위에 상기 치료제가 이용가능하게 되고, 확장된 기간 동안 유지된다.
본 발명의 마이크로스피어는 바람직하게는 직경이 40㎛보다 크고 200㎛보다 작다. 일 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 직경이 40㎛보다 크고 150㎛보다 작다. 또 하나의 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 직경이 약 106㎛보다 크고 약 180㎛보다 작다. 더 작은 입자와 비교하여, 이와 같은 크기의 마이크로스피어는, 섬유주대를 통해 빠르게 제거될 가능성이 더 적고, 또한 눈에 바람직하지 않은 염증 및 충혈을 초래할 수 있는 식균작용이 덜 일어나기 때문에, 눈의 전방에 투여하기에 이상적으로 적합하다. 명시된 한계 아래로 상기 직경을 유지할 때 마이크로스피어가 작은 게이지바늘을 통해 쉽게 주사될 수 있도록 하는 것이 보장되고, 상기 마이크로스피어가 시력를 흐리지 않으면서 눈의 전방각에 안착할 수 있다.
상기 생분해성 폴리머 매트릭스는 약 1주보다 더 긴 시간 동안 일정 양의 치료제의 방출을 유지시키는 데 효과적인 속도로 분해되도록 설계된다. 예를 들면, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스는 상기 마이크로스피어가 눈의 전방에 투여된 순간부터 약 1개월(30일), 2개월, 3개월 또는 6개월 또는 그 이상의 기간 동안, 상기 치료제의 연속적 방출을 제공할 수 있다.
상기 생분해성 폴리머 매트릭스는 하나 이상의 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 매트릭스는 말단기, 고유점도 및/또는 반복단위와 관련하여, 서로 다른 제1 및 제2 폴리머로 이루어질 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 제1, 제2 및 제3 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 상기 생분해성 폴리머들 중 하나 이상이 말단 산 작용기를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 마이크로스피어는 에스테르 말단기를 갖는 제1 생분해성 폴리머와, 산 말단기를 갖는 상이한 제2 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 독립적으로 사용되거나 또는 조합하여 사용될 수 있는 유용한 생분해성 폴리머에는 폴리(D,L-락타이드)폴리머 및 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드) 공중합체가 포함된다. 또한, 상기 마이크로스피어는 추가로 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함할 수 있다. 유용한 폴리에틸렌글리콜에는 PEG 3350, PEG 4400 및 PEG 8000이 포함된다.
상기 마이크로스피어 단일체(monolithic)일 수 있는데, 즉 폴리머 매트릭스 전체에 균질하게 분배된, 또는 캡슐화된 활성제 또는 제제를 갖는 것으로, 여기서 활성제의 저장기는 상기 폴리머 매트릭스에 의해 캡슐화된다. 또한, 상기 치료제는 상기 매트릭스에서 비균질 패턴으로 분배될 수 있다. 예를 들면, 상기 마이크로스피어는 상기 마이크로스피어의 제 2 부분과 비교하여, 더 큰 농도의 치료제를 갖는 한 부분을 포함할 수 있다.
안구 병태의 치료 시, 사용되는 치료제 투여량은 치료 받는 병태 및 치료제의 활성에 따라 달라진다. 마이크로스피어의 경우, 원한다면, 최대가 몇 밀리그램인 약물의 용량이 20 마이크로리터(μL) 주사를 통해 투여될 수 있다. 마이크로스피어는 용량 조정이 용이하다. 마이크로스피어의 주사 용적은 5μL 내지 200μL로 다양할 수 있다. 전형적인 용적은 약 10 내지 약 50μL일 수 있고, 약 10μL 또는 20μL의 용적이 적합하다. 자주, 안구 병태를 치료하기 위해 눈에 전달되는 마이크로스피어의 양은 주사 당 마이크로스피어 약 0.1mg 내지 약 10mg이다. 예를 들면, 단일 전방내 주사는 편입된 치료적 성분을 포함하여, 마이크로스피어 약 0.5mg 또는 약 1mg, 또는 약 0.5 내지 약 5mg을 함유할 수 있다. 비-인간환자의 경우, 마이크로스피어(들)의 총중량은, 치료 받는 포유동물의 크기, 상기 치료제의 약리적 특성 및 안구 병태의 특성에 따라, 더 크게 또는 더 작게 조정될 수 있다. 주사용 제제에서, 마이크로스피어는 모든 유용한 농도로 적합한 비히클(즉, 안과적으로 허용가능한 담체)에 현탁될 수 있다. 적합한 비히클에는 수성 액체 및 하이알루로네이트 겔이 포함된다. 겔 중 하이알루론산 또는 하이알루로네이트(예를들면, 나트륨 하이알루로네이트)의 농도는 예를 들면, 0.1% 내지 5% w/v로 다양할 수 있다. 예를 들면, 마이크로스피어를 보관하고 주사하기에 적합한 비히클은 수성 2.5% w/v 나트륨 하이알루로네이트 겔이다. 비히클 중 마이크로스피어의 적합한 농도는 치료제의 원하는 용량에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들면, 비히클 10μL 중 약 5%(w/w) 마이크로스피어 또는 약 0.5 mg 마이크로스피어일 수 있다.
상기 마이크로스피어에 로딩되는 치료제의 양은 요구되는 효과적인 투여량 및 마이크로스피어로부터 원하는 방출속도에 따라 크게 달라진다. 보통 상기 치료제는 마이크로스피어 기준 2 내지 30중량%이다. 일부예에서, 치료제는 마이크로스피어의 적어도 약 5, 좀 더 일반적으로 적어도 약 10 중량%를 차지하거나, 또는 상기 마이크로스피어의 약 25 중량%이다. 일부 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 약 5 내지 약 50 중량%의 치료제를, 또는 더 구체적으로 약 5 내지 30 중량%의 치료제를 포함한다.
마이크로스피어 중 치료적 성분의 투여량은 일반적으로 범위가 전방내 용량 당 약 0.001mg 내지 10 mg이고, 뿐만아니라 상기 제제의 활성 및 그것의 용해도에 따라 달라질 수 있다.
상기 마이크로스피어는 다양한 방법에 의해 눈의 전방에 삽입될 수 있다. 바람직한 투여수단은 바늘 또는 캐뉼라가 구비된 주사기 등의 디바이스를 사용하는 전방내 주사에 의한 것이다. 적절한 크기의 바늘, 예를 들면, 22 게이지, 25 게이지, 27 게이지, 28 게이지 또는 30 게이지 바늘을 포함한 주사기 장치가 환자의 눈의 전방에 상기 조성물을 주사하기 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 단 하나의 치료적 (약제학적으로활성인) 제제를 포함한다. 예를 들면, 상기 마이크로스피어는 유일한 치료제로 프로스타미드를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 마이크로스피어는 둘 이상의 치료제를 포함한다.
대안적으로, 마이크로스피어의 단일 주사에 상이한 치료적 성분 또는 성분들을 각각 함유하는 둘 이상의 마이크로스피어 투여가 포함될 수 있다. 또한, 안구 병태의 치료에 대한 이중 요법 접근의 경우, 상기 방법에는 추가의 치료제를 눈에 투여하는 하나 이상의 추가 단계가 포함될 수 있는데, 예컨대 마이크로스피어의 전방 투여와 더불어, 눈에 국소로 조성물을 투여하는 것이다.
전해질, 예컨대 염화나트륨 및 염화칼륨이 또한 상기 마이크로스피어에 포함될 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 폴리에틸렌글리콜, 예컨대 PEG 3350, 4400 또는 8000이 상기 마이크로스피어 제형에 포함되어, 마이크로스피어의 특성을 개선할 수 있다.
다양한 기술들이 이용되어 본원에 기재된 마이크로스피어를 생성할 수 있다. 유용한 기술에는 분무 건조, 마이크로 유체공학 및 에멀젼 방법, 예컨대 수중유 및 유중유 에멀젼 방법이 포함될 수 있다. 프로스타미드, 예컨대 비마토프로스트, 및 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함하는 생분해성 마이크로스피어를 제조하는 에멀젼 방법이 예를 들면, 미국 특허 7,993,634 및 미국 출원 공보 2006/0246145에 기재되었다. 본 발명에서, 에멀젼 공법과 관련하여 체가 사용됨으로써, 필요한 최대 및 최소 입자크기를 갖는 마이크로스피어를 구체적으로 선별한다. 일반적으로, 상기 방법은 상대적으로 상이한 메쉬크기를 갖는 일련의 두 체를 사용하여 원하는 최대 및 최소 크기 변수를 충족시키는 마이크로스피어 집단을 수득한다. 초기 마이크로스피어 집단(예를 들면, 예컨대 앞서 기재된 에멀젼 방법으로 수득)은 제1 체를 통해 여과시켜 제1 체의 메쉬크기보다 큰 입자들을 제거한다. 제1 체를 통과한 마이크로스피어를 이어서 제2 체를 통해 여과시켜 제2 체의 메쉬크기보다 큰 마이크로스피어를 포획 및 수집한다. 따라서, 이 공정에서, 제1 체의 메쉬크기는 제2 체의 메쉬크기보다 더 크도록 선택된다. 이와 같은 2단계 체질(sieving) 공정으로, 제1 체의 메쉬크기보다 작고, 제2 체의 메쉬크기보다 큰 입자로 구성된 마이크로스피어 집단을 수득한다. 적절한 체 조합을 선택함으로써, 전방에 투여하기에 적합한 원하는 최대 및 최소 한계를 충족시키는 마이크로스피어의 집단을 생성할 수 있다. 많은 체 조합들이 사용되어 200㎛보다 작고 약 40㎛보다 큰 마이크로스피어의 집단을 생성할 수 있다. 본 발명의 일부 형태에서, 입자크기가 200㎛보다 작고 40㎛보다 크게 하는 것이 유용할 것이다. 상기 방법의 유용한 형태에서, 제1 체의 메쉬크기는 180㎛이고 제2 체의 메쉬크기는 106㎛로, 이와 같은 방법으로 수득된 마이크로스피어의 입자는 약 106㎛보다 크고 약 180㎛보다 작다. 또 하나의 형태에서, 제1 체의 메쉬크기는 106㎛이고, 제2 체의 메쉬크기는 40㎛이다. 다른 체 조합이 사용되어, 본 개시내용에 기재되고 권고된 한계 내에서, 원하는 최대 및 최소 입자 크기를 갖는 마이크로스피어 집단을 제조할 수 있다. 106㎛ 및 180㎛ 체 조합으로 수득된 마이크로스피어가 이것의 약물부하 용량, 방출 동력학, 전방에서의 체류 및 주사의 용이성에 있어서, 특히 유용할 수 있다.
원하는 최대 및 최소 입자 크기를 갖는 마이크로스피어를 선별하기 위한 대안적인 방법에는 마이크로유체공학, 마이크로 체, 침강 및 다양한 방법의 분획화가 포함된다.
본 방법은 또한 상기 마이크로스피어을 최종적으로 멸균하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 감마 방사선, e-빔 방사선 및/또는 기타 최종 멸균 생성물의 멸균하는 양에 본 마이크로스피어를 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 방법은 본 극미립자를 약 25 kGy의 용량으로 감마방사선에 노출시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 본 발명은 비제한적으로, 하기 구현예(1-32)를 포함한다:
1. 안구 병태의 치료에 효과적인 약물 전달 시스템으로, 상기 시스템이 복수의 생분해성 마이크로스피어 및 안과적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 생분해성 마이크로스피어는 직경이 40㎛ 이상 및 200㎛ 이하이고, 생분해성 폴리머 매트릭스 및 안구 병태의 치료에 효과적인 치료제를 포함하고, 상기 약물 전달 시스템이 40㎛보다 작은 마이크로스피어와 200㎛보다 큰 마이크로스피어를 포함하지 않으며, 상기 약물 전달 시스템이, 포유동물의 눈에 상기 시스템이 위치된 후 적어도 1주 동안, 상기 치료제의 치료적으로 효과적인 양을 방출하는 것인 약물 전달 시스템.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 상기 마이크로스피어가 에멀젼 공정에 의해 생성된 것인 약물 전달 시스템.
3. 구현예 2에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 상기 복수의 생분해성 마이크로스피어가 약 106㎛ 이상 및 약 180㎛ 이하의 직경을 가지며, 이로써 상기 약물 전달 시스템이 약 106㎛보다 작은 마이크로스피어 및 약 180㎛보다 큰 마이크로스피어를 포함하지 않는 것인 약물 전달 시스템.
4. 구현예 3에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 평균 직경이 100㎛ 내지 150㎛인 것인 약물 전달 시스템.
5. 구현예 4에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 평균 직경이 110㎛ 내지 150㎛인 것인 약물 전달 시스템.
6. 구현예 4 또는 구현예 5에 있어서, 상기 안구 병태가 녹내장, 상승된 안구내 압력, 신생혈관형성 또는 염증인 것인 약물 전달 시스템.
7. 구현예 6에 있어서, 상기 치료제가 프로스타미드, 프로스타글란딘, 단백질, DARPin, 안티칼린, 스테로이드성 항-염증제, 비-스테로이드성 항-염증제, 알파 2 아드레날린 수용체 작용제 또는 티로신 키나아제 억제제인 것인 약물 전달 시스템.
8. 구현예 7에 있어서, 상기 안구 병태가 녹내장, 상승된 안구내 압력 또는 염증이고, 상기 치료제가 비마토프로스트, 스테로이드성 항-염증제 또는 비-스테로이드성 항-염증제인 약물 전달 시스템.
9. 구현예 8에 있어서, 상기 안구 병태가 녹내장 또는 상승된 안구내 압력이고, 상기 치료제가 비마토프로스트이며, 그리고 상기 약물 전달 시스템이 비마토프로스트 이외의 치료제를 포함하지 않는 것인 약물 전달 시스템.
10. 구현예 6 내지 구현예 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 안과적으로 허용가능한 담체가 하이알루론산, 나트륨하이알루로네이트, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 카복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐프롤린(PVP) 또는 플루로닉(pluronic) 폴리머를 포함하는 겔 또는 수성 액체인 것인 약물 전달 시스템.
11. 구현예 10에 있어서, 상기 안과적으로 허용가능한 담체가 2.5% w/v 나트륨 하이알루로네이트를 포함하는 수성 겔인 것인 약물 전달 시스템.
12. 구현예 10 또는 구현예 11에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 약물 전달 시스템.
13. 구현예 12에 있어서, 상기 폴리(D,L-락타이드) 및/또는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)가 RESOMER® R203S, R203H, RG752H, RG755, RG502H, RG752S, R202H, R202S 및 RG753S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인 약물 전달 시스템.
14. 구현예 13에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 추가적으로 포함하는 것인 약물 전달 시스템.
15. 구현예 14에 있어서, 상기 PEG가 PEG 3350, PEG 4400 또는 PEG 8000인 것인 약물 전달 시스템.
16. 구현예 13 내지 구현예 15 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 치료제가 비마토프로스트이고 상기 안구 병태가 녹내장인 것인 약물 전달 시스템.
17. 구현예 16에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어가 표 1에 의하여 정의된 제형 중 임의의 것을 포함하는 것인 약물 전달 시스템.
18. 포유동물의 눈에 약물 전달 시스템을 주사하기 위한 장치로서, 상기 장치가 캐뉼라를 포함하고, 상기 캐뉼라가 근위 말단부, 원위의 뾰족한 말단부 및 관통연장하는 내강을 갖고, 상기 캐뉼라가 구현예 1 내지 구현예 17 중 임의의 구현예에 의해 정의된 약물 전달 시스템을 추가로 포함하고, 상기 약물 전달 시스템이 상기 캐뉼라의 내강 내부에 위치하는 것인 장치.
19. 치료를 필요로 하는 환자의 눈의 안구 병태를 치료하는 방법으로, 상기 방법이 환자의 눈의 전방에 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 한 구현예에 따른 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계를 포함하여, 적어도 1주 동안 상기 안구 병태의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것인 방법.
20. 구현예 19에 있어서, 상기 눈의 안구 병태가 녹내장, 상승된 안구내 압력 또는 눈의 염증이고, 상기 약물 전달 시스템이 환자의 눈(들)의 전방에 위치 후 2주 또는 그 이상 동안, 안구 병태의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 데 효과적인 것인 방법.
21. 구현예 20에 있어서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어가 눈의 각막 및 홍채 사이의 각(전방각)에 안착하고, 투여 후 적어도 48시간 동안 눈의 전방에 유지되는 것인 방법.
22. 구현예 21에 있어서, 상기 마이크로스피어의 투여가 눈의 충혈 또는 염증을 유발하지 않고, 눈에 현존하는 충혈 또는 염증을 심화시키지 않는 것인 방법.
23. 구현예 22에 있어서, 상기 환자가 인간 또는 비-인간 포유동물인 것인 방법.
24. 생분해성 마이크로스피어 집단을 제조하는 방법으로, 상기 방법은:
a) 생분해성 폴리머 또는 둘 이상의 생분해성 폴리머의 조합 및, 일정량의 치료제의 조합을 유기용매 또는 용매의 혼합물에 용해시켜, 용액을 형성하는 단계;
b) 폴리비닐알코올의 수용액에 포화시키는 또는 불포화시키는 양의 치료제를 부가하여, 제2 용액을 형성하는 단계;
c) 일정한 교반 하에 제2 용액에 제1 용액을 적가하여, 에멀젼을 형성하는 단계;
d) 일정한 교반 하에 상기 용매(들)를 증발시켜, 현탁액을 형성하는 단계;
e) 제1 및 제2 체를 통해 상기 현탁액을 여과하는 단계로서, 제1 체의 메쉬 크기가 제2 체의 메쉬 크기보다 더 크고, 따라서 직경이 제1 체의 메쉬크기보다 작고, 제2 체의 메쉬크기보다 큰 입자들을 수집하고;
f) 상기 수집된 입자를 원심분리하여, 펠렛을 수득하고;
g) 상기 펠렛을 동결건조하여, 마이크로스피어 집단을 수득하는 것인 방법.
25. 구현예 24에 있어서, 상기 제1 및 제2 체의 메쉬크기가 각각 180㎛ 및 106㎛인 것인 방법.
26. 구현예 25에 있어서, 상기 단계 g에서 수득된 마이크로스피어 집단의 평균 직경이 100㎛ 내지 150㎛인 것인 방법.
27. 구현예 26에 있어서, 상기 단계 g에서 수득된 마이크로스피어 집단의 평균 직경이 110㎛ 내지 150㎛인 것인 방법.
28. 구현예 24 내지 구현예 27 중 어느 한 구현예에 따른 생분해성 마이크로스피어의 집단을 제조하는 방법으로, 상기 펠렛을 동결건조하기 전에 상기 단계 f에서 수득된 펠렛을 물로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
29. 구현예 24 내지 구현예 27 중 어느 한 구현예에 따른 생분해성 마이크로스피어의 집단을 제조하는 방법으로, 상기 치료제가 안구내 압력(IOP)을 감소시키거나, 눈의 염증을 감소시키거나, 또는 눈에서의 녹내장을 치료하는 데 효과적인 것인 방법.
30. 구현예 29에 있어서, 상기 치료제가 프로스타미드 또는 스테로이드성 항-염증제인 것인 방법.
31. 구현예 30에 있어서, 상기 치료제가 비마토프로스트 또는 하기 식을 갖는 화합물인 것인 방법:
Figure pct00005
.
32. 구현예 24 내지 구현예 31 중 어느 한 구현예에 따른 방법에 의해 생성된 마이크로스피어 집단.
실시예
실시예 1
비마토프로스트를 함유하는 생분해성 마이크로스피어의 제조 및 검사
비마토프로스트(100mg) 및 PLGA 폴리머 RESOMER® RG752S(300mg)를 에틸아세테이트(2.4mL) 및 메탄올(0.2mL)의 유기용매 혼합물에 용해시켜 약물/폴리머 용액을 수득하였다. 이어서 1% PVA 및 0.1% 비마토프로스트 수용액 40 mL에 상기의 약물/폴리머 용액을 300rpm으로 격렬하지 않게 교반하면서 적가하였다. 이어서, 수득한 현탁액을 가스배출 후드(hood)에서의 실온에서 3 내지 4시간 동안 교반하여, 상기 유기용매를 증발시켰다. 약물이 로딩된 PLGA 입자가 경화된 후, 상기 현탁액을 180 및 106㎛ 체를 통해 여과하였다.
180㎛보다 작고 106㎛보다 큰 입자들을 수집하였다. 수집된 현탁액을 2000rpm으로 15분 동안 원심분리하여 상청액을 제거하고, 동결건조로 최종 백색 마이크로스피어를 수득하였다. 추가적인 특성은 상기 마이크로스피어의 평균크기가 136㎛이고, 비마토프로스트 로딩(마이크로스피어를 기준으로 비마토프로스트의 중량%)은 11.1 % w/w라는 것이었다.
폴리에틸렌글리콜을 추가로 포함하는 마이크로스피어를 제조하기 위해, 명시된 양의 PEG를 RESOMER® 폴리머(들) 및 비마토프로스트와 함께 상기 유기용매혼합물에 부가하여 약물/폴리머 용액을 형성하였다.
다양한 RESOMER® 폴리머 및 폴리머의 조합을 사용하여 앞서 기재된 방법에 따라 제조된 비마토프로스트 마이크로스피어 제형을 표 1에 열거하였다. 소괄호 안의 값은 상기 약물/폴리머 조성물 중 각 구성요소의 중량비이다.
약 15mg의 마이크로스피어를 10ml의 포스페이트-완충된 염수(pH 7.4) 용액(방출 배지)에 현탁시켜, 시험관내에서의 마이크로스피어 제제로부터 비마토프로스트의 방출을 측정하였다. 상기 방출 배지를 진탕속도 40rpm으로 37℃의 수조에서 배양하였다(Model 25 Reciprocal Shaking Water Bath, Precision Scientific, Ontario NY). 기설정된 시간간격으로, 상기 샘플을 원심분리하여 상청액을 완전히 제거하고, HPLC 분석을 위해 유지시켰다. 상기 마이크로스피어를 각 시점(time point) 후, 새 방출 배지에 재현탁시켰다. 제형의 배치별로, 상기 연구를 세 차례 수행하고, 그 결과를 평균값(n = 3)으로 표현하였다.
제형 번호 9 및 10에서의 비마토프로스트의 방출속도(샘플에 존재하는 처음 총량 기준 백분율로서, 방출된 비마토프로스트의 누적양으로서 플롯팅함, 즉, 백분율 누적방출)는 경시적으로 도 1a 및 1b에 각각 나타내었다.
표 1: 실시예 1에 따라 제조된 비마토프로스트 마이크로스피어 제형
Figure pct00006
실시예 2
개에서 비마토프로스트마이크로스피어 연구
제형 번호 10을 선택하여 개 연구를 위해 제조하였다(표 2). 주사가능 제형은 하이알루론산(HA) 겔(수성 2.5% w/v) 중 5% 마이크로스피어로 이루어졌다. 각각의 개에게, 20μL 용적의 현탁액을 왼쪽 눈의 전방내 챔버(API)에 주사하고, 오른쪽 눈(다른쪽 눈)은 대조군으로서 아무런 처리를 하지 않았다. 주사된 점성 겔 제형은 마이크로스피어 약 1mg을 함유하였고, 여기에 비마토프로스트 약물 약 73μg을 캡슐화하였다. 시험관내 방출 프로파일을 토대로, 상기 마이크로스피어가 1일당 눈에 비마토프로스트 약 290ng을 제공할 것으로 추정하였다. 효능기간이 종료될 때까지, 안구내 압력(IOP)을 매주 측정하였다. 기타 관찰 내용에는 반사면(specular) 현미경 검사 및 우각검사법(gonioscopy)을 사용한 슬릿 램프 검사가 포함되었다. 2개월 관찰을 토대로, 상기 마이크로스피어는 잘 받아들여졌다. 평균적으로, 2개월에 걸쳐, 치료하지 않은 눈의 IOP가 약 16 mmHg인 반면, 치료한 눈의 IOP는 약 11 mmHg로 낮은 수치를 유지하였고, 그 차이는 약 30%였다.(도 2)
표 2: 개에서 체내 검사를 위한 제형 번호 10 비마토프로스트-함유 마이크로스피어
Figure pct00007
실시예 3
눈의 전방각에 마이크로스피어 투여
평균 직경이 140㎛인 위약 마이크로스피어(30μL, 1.5mg)를 원숭이 눈의 전방에 주사하였다. 도 3의 사진은 주사 3일 후 촬영된 것으로, 마이크로스피어가 각막 및 홍채 사이의 각(전방각)에 제대로 안착되었음을 보여준다. 주사 투여 후 4개월 동안 부작용이 관측되지 않았다.
실시예 4
개의 전방에 마이크로스피어의 주사
평균크기 약 35㎛의 마이크로스피어를 개의 전방에 주사하자, 심각한 충혈이 관측되었다(전방내 투여; 도 4). 추가적 결점은 이들 마이크로스피어가 전방내 투여 후 상기 전방에 유지되지 않는다는 점이다. 상기 마이크로스피어가 섬유주대를 통해 전방에서 제거되는 것을 확인하였다. 섬유주대는 메쉬크기가 20 내지 30㎛인 3차원 스펀지-유사구조이다. 주사 투여 1일 후, 시각적 및 슬릿램프 점검 결과, 눈방수에서 마이크로스피어가 눈에 띄지 않았다.
실시예 5
개의 전방에 마이크로스피어의 주사
도 5는 주사 투여 1주 후, 개의 전방각에 침강된 위약 마이크로스피어(약물 없는 제형 번호 10)를 나타낸다. 이 경우에, 평균 직경이 136㎛인 위약 마이크로스피어(약 1mg)를 25 게이지 UTW 바늘로 주사하였다. 이 경우, 1개월 후 충혈 또는 염증이 관측되지 않았다.
실시예 6
개 및 원숭이의 전방에 라타노프로스트-함유 마이크로스피어의 주사
여러 개의 라타노프로스트-함유 마이크로스피어 제형을 제조하여 개의 전방을 대상으로 실험하였다. 구체적으로, 2개의 라타노프로스트-함유 마이크로스피어 제형 번호 16 및 17을 평가하였다. 상기 주사가능 제형은 수성 2.5%(w/v) 하이알루론산 겔 중 5%(w/w) 마이크로스피어로 이루어졌다. 총 10μL의 제형을 각 개의 한쪽 눈의 전방에 주사하였다. 제형 번호 16 및 17의 평균 입자크기는 각각 141㎛ 및 159.8㎛이었다. 총 마이크로스피어 용량 500μg 중 총용량 125μg의 라타노프로스트를 제공하였다(25% 약물 부하). 제형별로 개를 두 마리씩 시험하였다. 적어도 2개월 동안, 안구내 압력(IOP), 총체적 안구관찰(GOO) 및 슬릿램프에 대해 상기 개를 추적조사하였다. 양쪽 마이크로스피어 제형 모두 2개월 후, 눈에 잘 받아들여진 것으로 확인되었다. 각막은 깨끗하였고, 치료된 눈 어디에서도 염증은 검출되지 않았다.
또한 제형 번호 16 및 17을 원숭이에 투여하였고, 이것의 투여 및 분포를 도 6 및 도 7에서 실증하였다. 도 6은 마이크로스피어가 전방에 유지되었고, 섬유주대를 통해 제거되지 않았음을 보여준다. 도 7은 마이크로스피어가 눈의 전방각에 침강된 측면도를 나타낸다.

Claims (33)

  1. 안구 병태의 치료에 효과적인 약물 전달 시스템으로서,
    상기 시스템이 복수의 생분해성 마이크로스피어 및 안과적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
    상기 생분해성 마이크로스피어는 40㎛ 이상 및 200㎛ 이하의 직경을 갖고, 생분해성 폴리머 매트릭스 및 안구 병태의 치료에 효과적인 치료제를 포함하고,
    이로써 상기 약물 전달 시스템이 40㎛보다 작은 마이크로스피어 및 200㎛보다 큰 마이크로스피어를 포함하지 않으며,
    상기 약물 전달 시스템이, 포유동물의 눈에 상기 시스템이 위치된 후 적어도 1주 동안, 상기 치료제의 치료적으로 효과적인 양을 방출하는 것인, 약물 전달 시스템.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 상기 마이크로스피어가 에멀젼 공정에 의해 생성된 것인 약물 전달 시스템.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 상기 복수의 생분해성 마이크로스피어가 약 106㎛ 이상 및 약 180㎛ 이하의 직경을 갖고, 이로써 상기 약물 전달 시스템이 약 106㎛보다 작은 마이크로스피어 및 약 180㎛보다 큰 마이크로스피어를 포함하지 않는 것인 약물 전달 시스템.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 평균 직경이 100㎛ 내지 150㎛인 것인 약물 전달 시스템.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어의 평균 직경이 110㎛ 내지 150㎛인 것인 약물 전달 시스템.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 안구 병태가 녹내장, 상승된 안구내 압력, 신생혈관형성 또는 염증인 것인 약물 전달 시스템.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 치료제가 프로스타미드, 프로스타글란딘, 스테로이드성 항-염증제, 비-스테로이드성 항-염증제, 알파 2 아드레날린 수용체 작용제 또는 티로신키나아제 억제제인 것인 약물 전달 시스템.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 안구 병태가 환자 눈의 녹내장 또는 염증이고, 상기 치료제가 비마토프로스트, 스테로이드성 항-염증제 또는 비-스테로이드성 항-염증제인 약물 전달 시스템.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 안구 병태가 녹내장 또는 상승된 안구내 압력이고, 상기 치료제가 비마토프로스트이며, 그리고 상기 약물 전달 시스템이 비마토프로스트 이외의 치료제를 포함하지 않는 것인 약물 전달 시스템.
  10. 청구항 6 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과적으로 허용가능한 담체가 하이알루론산, 나트륨하이알루로네이트, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 카복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐프롤린(PVP) 또는 플루로닉(pluronic) 폴리머를 포함하는 겔 또는 수성 액체인 것인 약물 전달 시스템.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 안과적으로 허용가능한 담체가 2.5% w/v 나트륨 하이알루로네이트를 포함하는 수성 겔인 것인 약물 전달 시스템.
  12. 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 약물 전달 시스템.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 폴리(D,L-락타이드) 및/또는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)가 RESOMER® R203S, R203H, RG752H, RG755, RG502H, RG752S, R202H, R202S 및 RG753S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인 약물 전달 시스템.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 추가적으로 포함하는 것인 약물 전달 시스템.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 PEG가 PEG 3350, PEG 4400 또는 PEG 8000인 것인 약물 전달 시스템.
  16. 청구항 13 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 비마토프로스트이고 상기 안구 병태가 녹내장인 것인 약물 전달 시스템.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 약물 전달 시스템에 존재하는 마이크로스피어가 상기 표 1에 의하여 정의된 제형 중 임의의 것을 포함하는 것인 약물 전달 시스템.
  18. 포유동물의 눈에 약물 전달 시스템을 주사하기 위한 장치로서, 상기 장치가 캐뉼라를 포함하고, 상기 캐뉼라가 근위 말단, 뾰족한 말단부 및 관통연장하는 내강을 갖고, 상기 캐뉼라가 청구항 7에 의해 정의된 약물 전달 시스템을 추가로 포함하고, 상기 약물 전달 시스템이 상기 캐뉼라의 상기 내강 내에 위치하는 것인 장치.
  19. 환자 눈의 안구 병태를 치료하는 방법으로, 상기 방법은 상기 눈의 전방에 청구항 7에 따른 약물 전달 시스템을 위치시키는 단계를 포함하여, 적어도 1 주 동안 상기 안구 병태의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 눈의 안구 병태가 녹내장, 상승된 안구내 압력 또는 염증이고, 상기 약물 전달 시스템은 상기 환자 눈(들)의 전방에 위치 후 2주 또는 그 이상 동안, 상기 안구 병태의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 데 효과적인 것인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 약물 전달 시스템 중 마이크로스피어가 눈의 각막 및 홍채 사이의 각(전방각)에 안착하고, 투여 후 적어도 48시간 동안 눈의 전방에 유지되는 것인 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 마이크로스피어의 투여가 눈에서의 충혈 또는 염증을 유발하지 않고, 눈에 현존하는 충혈 또는 염증을 심화시키지 않는 것인 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 환자가 인간 또는 비-인간 포유동물인 것인 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 눈의 전방에 상기 약물 전달 시스템을 위치시키는 것은 상기 눈의 전방에 상기 약물 전달 시스템을 주사하는 것을 포함하는 것인 방법.
  25. 생분해성 마이크로스피어 집단을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    a) 생분해성 폴리머 또는 둘 이상의 생분해성 폴리머 및, 일정량의 치료제의 조합을 유기 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시켜, 용액을 형성하는 단계;
    b) 폴리비닐알코올의 수용액에 포화시키는 또는 불포화시키는 양의 치료제를 부가하여, 제2 용액을 형성하는 단계;
    c) 일정한 교반 하에 제2 용액에 제1 용액을 적가하여, 에멀젼을 형성하는 단계;
    d) 일정한 교반 하에 상기 용매(들)를 증발시켜, 현탁액을 형성하는 단계;
    e) 제1 및 제2 체를 통해 상기 현탁액을 여과하는 단계로서, 제1 체의 메쉬 크기가 제2 체의 메쉬 크기보다 더 크고, 따라서 직경이 제1 체의 메쉬크기보다 작고, 제2 체의 메쉬크기보다 큰 입자들을 수집하는 단계;
    f) 상기 수집된 입자를 원심분리하여, 펠렛을 수득하는 단계;
    g) 상기 펠렛을 동결건조하여, 마이크로스피어 집단을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 청구항 24에 있어서, 상기 제1 및 제2 체의 메쉬크기가 각각 180㎛ 및 106㎛인 것인 방법.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 단계 g에서 수득된 마이크로스피어 집단의 평균 직경이 100㎛ 내지 150㎛인 것인 방법.
  28. 청구항 26에 있어서, 상기 단계 g에서 수득된 마이크로스피어 집단의 평균 직경이 110㎛ 내지 150㎛인 것인 방법.
  29. 청구항 24 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 따른 생분해성 마이크로스피어의 집단을 제조하는 방법으로서, 상기 펠렛을 동결건조하기 전에 상기 단계 f에서 수득된 펠렛을 물로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 청구항 24 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 따른 생분해성 마이크로스피어의 집단을 제조하는 방법으로서, 상기 치료제가 녹내장 또는 염증을 치료하는 데 효과적인 것인 방법.
  31. 청구항 29에 있어서, 상기 치료제가 프로스타미드 또는 비-스테로이드성 항-염증제인 것인 방법.
  32. 청구항 30에 있어서, 상기 치료제가 비마토프로스트 또는 하기 식을 갖는 화합물인 것인 방법:
    Figure pct00008
    .
  33. 청구항 24 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 생성된 마이크로스피어 집단.
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