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KR20170094793A - 수니티닙 제제 및 녹내장의 치료에서의 그의 사용 방법 - Google Patents

수니티닙 제제 및 녹내장의 치료에서의 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20170094793A
KR20170094793A KR1020177019613A KR20177019613A KR20170094793A KR 20170094793 A KR20170094793 A KR 20170094793A KR 1020177019613 A KR1020177019613 A KR 1020177019613A KR 20177019613 A KR20177019613 A KR 20177019613A KR 20170094793 A KR20170094793 A KR 20170094793A
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South Korea
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poly
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alkyl
hydroxy
aryl
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Withdrawn
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KR1020177019613A
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English (en)
Inventor
지 후
저스틴 한스
도널드 제프리 잭
지용 양
데릭 스튜어트 웰스비
신시아 앤 버리니크
Original Assignee
더 존스 홉킨스 유니버시티
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Publication date
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Application filed by 더 존스 홉킨스 유니버시티 filed Critical 더 존스 홉킨스 유니버시티
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Abstract

중합체성 매트릭스 내로의 수니티닙의 캡슐화 또는 혼입을 증가시키는 방법이 개발되었다. 생성된 제제는 DLK에 결합하는, JNK 신호전달의 다른 억제제 또는 수니티닙의 보다 지속된 제어 방출을 제공한다. 증가된 로딩은 알칼리성 용매 시스템을 사용하여 달성된다. 제약 조성물은 상승된 안압으로 인한 신경세포사를 치료하거나 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 투여 직후, 수니티닙 또는 다른 억제제는 치료 이익을 초래할 만큼 충분히 높으나, 허용되지 않는 수준의 세포독성을 피할 만큼 충분히 낮고, 접합체 없이 억제제보다 훨씬 더 긴 방출을 제공하는 농도에서 연장된 기간에 걸쳐 방출된다.

Description

수니티닙 제제 및 녹내장의 치료에서의 그의 사용 방법 {SUNITINIB FORMULATIONS AND METHODS FOR USE THEREOF IN TREATMENT OF GLAUCOMA}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 12월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/092,118 "제어 방출 수니티닙 제제", 및 2015년 3월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/139,306 "각막 혈관신생(Corneal Neovascularization ) 의 예방법"의 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록에 대한 참조
2015년 12월 15일에 작성되고, 746 바이트의 크기를 갖는, "JHU_C13492_PCT_ST25"라는 명칭의 텍스트 파일로서 2015년 12월 15일에 제출된 서열 목록은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 수니티닙 제제 및, 특별히 눈 질환 및 다른 신경 장애의 치료에서 사용하기 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
몇몇 유형의 녹내장이 있다. 두 가지 주요 유형은 개방각 및 폐쇄각이다. 이들은 안압 (IOP), 또는 안구 내부의 압력의 증가에 의해 나타난다.
모든 녹내장 사례의 적어도 90%를 차지하는, 녹내장의 가장 흔한 형태인 개방각 녹내장은 방수로(drainage canal)가 서서히 막힘으로써 유발되어, 결과적으로 안구의 압력이 증가한다. 이는 홍채와 각막 사이에 넓고 개방된 각을 갖고, 서서히 진행되고 평생 동안의 병태이고, 눈에 띄지 않는 증상 및 손상을 갖는다. "개방각"이란 홍채가 각막과 만나는 각이 그것이 있어야 하는 만큼 넓고 개방되어 있음을 의미한다. 개방각 녹내장은 또한 원발성 또는 만성 녹내장으로 칭해진다. 이는 약 300만 미국인에서 발병하는, 가장 흔한 유형의 녹내장이다.
폐쇄각 녹내장, 덜 흔한 형태의 녹내장: 이는 차단된 방수로에 의해 유발되어, 결과적으로 안압이 갑자기 상승하고, 홍채와 각막 사이에 폐쇄되거나 좁은 각을 갖고, 매우 신속히 발병하며, 대개 매우 눈에 띄는 증상 및 손상을 갖고, 즉시 의학적 치료를 요구한다. 이는 또한 급성 녹내장 또는 협각 녹내장으로 칭해진다. 개방각 녹내장과 달리, 폐쇄각 녹내장은 홍채와 각막 사이의 각의 폐쇄의 결과이다.
정상 안압 녹내장 (NTG) 또는 저안압 또는 정상압 녹내장은 안구의 압력이 매우 높지는 않지만 시신경이 손상된 경우이다. 선천 녹내장은 태아기 동안에 눈의 방수로가 부정확하거나 불완전하게 발달하는 경우 아기에서 발생한다. 이는 유전될 수 있는 드문 병태이다. 복잡하지 않은 경우, 현미경 수술은 종종 구조적 결함을 교정할 수 있다. 다른 경우는 약물 및 수술로 치료한다. 다른 유형의 녹내장은 속발 녹내장, 색소 녹내장, 가박탈성(Pseudoexfoliative) 녹내장, 외과적 녹내장, 외상 녹내장, 신생혈관 녹내장, 홍채 각막 내피 증후군 (ICE) 및 포도막염 녹내장을 포함한다.
개방각 녹내장은 약 300만 미국인에서 발병하는, 가장 흔한 유형의 녹내장이다. 이는 시간이 지남에 따라 눈의 방수로가 막히게 될 때 일어난다. 안구 내부의 압력 (안압 또는 IOP)은 정확한 양의 액체가 눈에서 빠져나올 수 없기 때문에 상승한다. 개방각 녹내장으로, 방수로에의 입구는 깨끗하고 올바르게 작동하여야 한다. 개방각 녹내장은 진단 및 치료되지 않으면, 이는 시력의 점차적 상실을 유발할 수 있다. 이러한 유형의 녹내장은 서서히 그리고 때때로 수년 동안 눈에 띄지 않는 시력 상실 없이 진행한다. 이는, 특별히 조기에 발견하여 치료되는 경우, 대개 의약에 잘 반응한다.
전 세계적으로 돌이킬 수 없는 실명의 주된 원인인 신경변성 질환인 녹내장에서 시력 상실은 망막 신경절 세포 (RGC)의 기능 장애 및 사멸로 인한 것이다. 현재 요법은 모두 안압 (IOP)을 저하시킴으로써 작용한다. 그러나, 압력 감소는 달성하기 어려울 수 있으며, 심지어 상당한 압력 저하와 함께, RGC 손실은 계속될 수 있다. 따라서, RGC 세포 사멸 과정을 직접 억제함으로써 IOP-저하를 보완하는 신경보호제를 개발하려는 노력이 있어 왔지만, 어떤 신경보호제도 아직 임상적으로 사용되지 않고 있다.
본 발명의 목적은 녹내장 및 신경 손상의 치료를 위한 약물의, 증가된 로딩을 갖는, 나노입자 및 미세입자를 비롯한 중합체성 매트릭스 내로의 캡슐화 또는 혼입 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 개선된 투여 제제, 연장된 약물동태학, 및 그의 사용 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
중합체성 매트릭스 내로의 수니티닙의 캡슐화 또는 혼입을 증가시키는 방법이 개발되었다. 생성된 제제는 녹내장과 연관된 상승된 안압으로 인한 신경세포사의 감소 또는 예방을 위해 수니티닙의 보다 지속된 제어 방출을 제공한다. 증가된 로딩은 알칼리성 용매 시스템을 사용함으로써 달성된다.
실시예는 폴리에스테르, 예컨대 PEG-PLGA(PLA) 및 PEG-PLGA/블렌드 미세입자가 수니티닙의 지속 방출을 나타낸다는 것을 입증한다. 수니티닙으로 로딩된 PLGA (Mw 45 kDa)에 공유적으로 접합된 PEG (PLGA45k-PEG5k) 및 PLGA로 구성된 중합체 미세입자는 단일 에멀젼 용매 증발법을 사용하여 제조하였다. 최대 로딩은 수니티닙의 알칼리도를 PEG-PLGA로 16.1%까지 증가시킴으로써 달성되었는데, 이는 어떤 알칼리도 첨가되지 않은 경우의 단지 1%와 비교하여, DMF를 첨가함으로써 추가로 증가될 수 있었다.
약물은 약물의 제어 전달에 대한 개선된 특성을 가진, 임플란트 (예를 들어, 막대(rod), 디스크, 웨이퍼 등), 나노입자, 또는 미세입자를 형성시키는 데 사용될 수 있다. 수니티닙의 제어 방출을 위한 임플란트 (예를 들어, 막대, 디스크, 웨이퍼 등), 나노입자, 미세입자 또는 그의 조합물을 함유하는 제약 조성물은 매트릭스 중의 약물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있다. 나노입자, 미세입자 또는 그의 조합물은 1종 이상의 약물, 또는 약물과 1종 이상의 중합체의 블렌드로부터 형성될 수 있다.
이중-류신 지퍼 키나제 (DLK)가 수니티닙의 핵심 신경보호 약물 표적이라는 것이 밝혀졌다. 이 발견을 뒷받침하여, 다수의 다른 신경보호 키나제 억제제가 DLK를 또한 억제한다. 이들 화합물의 지속 제어 방출 제제는 상승된 안압으로 인한 신경세포사를 치료하거나 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 실시예는 동물 모델에서 수니티닙 제제가 상승된 안압으로 인한 시신경 손상을 예방하는 데 효과적이라는 것을 입증한다.
도 1A는 수니티닙이, 배양액 중 72시간 후, 수니티닙의 용량을 증가시켜 처리한, 시험관내 및 생체내 RGC의 생존, 면역패닝된(immunopanned) RGC의 생존을 촉진함을 나타내는 그래프이다. 도 1B는 비히클 (n=10), 440 ng 수니티닙 (n=6) 또는 300 ng SR8165 (n=10)를 함유하는 유리체내 약물-용출 미세구로 전처리된 래트에서 시신경 횡절단 후 RGC의 퍼센트 생존을 그래프로 나타낸 것이다. 도 1C는 비히클 (n=29), 440 ng 수니티닙 (n=8) 또는 100 ng (n=24), 300 ng (n=26) 또는 600 ng (n=25) SR8165을 함유하는 유리체내 미세구로 전처리된 래트에서 레이저-유도 고안압증 후의 시신경 축삭돌기 수(axon count)를 나타내는 그래프이다.
도 2A는 래트 녹내장 모델에서 레이저 유도 고안압증의 개략도이다. 도 2B는 섬유주대에 다이오드 레이저의 최초 투여 후 24시간에 평균 IOP 증가의 그래프이다. 도 2C는 처리군으로 나눠진, 다이오드 레이저의 최초 투여 후 24시간에 IOP의 그래프이다.
도 3은 배양액 중 72시간 후, SR8165의 용량을 증가시켜 처리한, 면역패닝된 RGC의 생존을 나타내는, 생존 세포의 그래프이다. 수니티닙의 가장 효과적인 용량을 비교를 위해 나타냈다. 도 3B-3F는 배양액 중 72시간 후, 다양한 키나제 억제제의 용량을 증가시켜 처리한, 면역패닝된 RGC의, VEGFR2, c-Kit, FLT3 및 PDGFR을 표적으로 하는 키나제 억제제의 신경보호 활성의 결여를 나타내는, 생존 세포의 그래프이다.
도 4A는 DLK siRNA에 의한 단백질 및 DLK mRNA의 녹다운 그래프이다. RGC는 DLK 또는 비표적화 대조군 (NT) siRNA로 형질감염시켰다. mRNA 수준은 RT-PCR을 사용하여 24시간에 정량화하였다.
도 4B는 대조군 (파선) 또는 DLK siRNA (실선)로 형질감염된 면역패닝된 RGC의 생존을 나타내는 그래프이다. 도 4C는 손상되지 않은 대조군 마우스 (n=6)로 정규화된, Dlk fl /fl 마우스 (n=3), AAV2-Cre로 주사된 Dlk fl / fl a마우스 (n=8) 또는 AAV2-Cre로 주사된 Dlk +/+ 마우스 (n=9)에서 시신경 압박 후 10일에 RGC의 퍼센트 생존의 그래프이다. 도 4D는 탈분극 전류 (좌측) 또는 글루타메이트 이온영동 (우측)에 반응하여 DLK siRNA 및/또는 수니티닙으로 유지된 RGC로부터의 패치-클램프 기록이다. *p<0.05, #p<0.005; 오차 막대, 표준 편차
도 5A는 배양액 중 다양한 시간 후, GAPDH로 정규화된 DLK mRNA의 수준을 나타내는, 손상에 반응하여 RGC에서 DLK 단백질이 상향 조절되는 것을 나타내는 그래프이다. 도 5B는 야생형 (WT) 또는 키나제 기능이 소실된(kinase-dead) (KD) DLK를 발현하는 아데노바이러스 (MOI 1000)로 형질도입 후 48시간에, 면역패닝된 RGC의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (CTG) 발광에 의해 측정된, 생존의 그래프이다. *p<0.05; 오류 막대, 표준 편차
도 6A-6G는 배양액 중 72시간 후, 명시된 DLK 억제제: 포레티닙, 레스타우르티닙, 토자세르팁, 크리조티닙, KW-2449, 악시티닙 및 보수티닙의 용량을 증가시켜 처리한, 면역패닝된 RGC의 생존의 그래프이다. 도 6H는 생화학적 Kd (정제된 DLK에 결합하는 억제제의 능력)와 세포 ED50 사이의 관계의 그래프이다. 도 6I는 토자세르팁이 래트에서 녹내장성 손상으로부터 RGC 축삭돌기를 보호하는 것을 나타내는 생존의 그래프이다. 도 6J는 비히클 (n=29), 82 ng (n=22) 또는 275 ng (n=21) 토자세르팁을 함유하는 유리체내 약물-용출 미세구로 전처리된 래트에서 레이저-유도 고안압증 후의 시신경 축삭돌기 수의 그래프이다. 비교를 위해 다른 눈 (n=157)을 나타냈다. #p<0.005;; 오차 막대, 표준 편차
발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에 사용된 바와 같은 "활성제"는 신체에서 국소적으로 및/또는 전신적으로 작용하는 생리학상 또는 약리학상 활성 물질을 지칭한다. 활성제는 질환 또는 장애의 치료 (예를 들어, 치료제), 예방 (예를 들어, 예방제) 또는 진단 (예를 들어, 진단제)을 위해 환자에게 투여되는 물질이다. 본원에 사용된 바와 같은 "안과용 약물" 또는 "안과용 활성제"는 눈의 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 예방하기 위해 환자에게 투여되는 작용제, 또는 눈을 영상화하거나 달리 평가하는 데 유용한 진단제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 특히 눈의 암 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 예방하는 데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 연령 관련 황반 변성의 경우에, 유효량의 약물은 환자에서 시력 상실을 지연시키거나, 감소시키거나 예방한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알칼리"는 산성 양성자를 받아들일 수 있거나 달리 조성물의 pH를 상승시킬 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "생체적합성" 및 "생물학적으로 적합한"은 일반적으로, 그의 임의의 대사산물 또는 분해 생성물과 함께, 수용자에게 일반적으로 비독성이며, 수용자에게 어떤 상당한 유해 효과도 유발하지 않는 물질을 지칭한다. 일반적으로 말하면, 생체적합성 물질은 환자에게 투여될 때 상당한 염증성 또는 면역 반응을 도출하지 않는 물질이다.
본원에 사용된 바와 같은 "생체분해성 중합체"는 일반적으로, 생리학적 조건하에 효소 작용 및/또는 가수분해에 의해, 개체에 의해 대사, 제거, 또는 배설될 수 있는 더 작은 단위 또는 화학 종으로 분해 또는 침식되는 중합체를 지칭한다. 분해 시간은 중합체 조성, 형태, 예컨대 다공성, 입자 차원 및 환경의 함수이다.
본원에 사용된 바와 같은 "친수성"은 물에 대해 친화도를 갖는 특성을 지칭한다. 예를 들어, 친수성 중합체 (또는 친수성 중합체)는 수용액에 주로 가용성이고/거나 물을 흡수하는 경향이 있는 중합체 (또는 중합체)이다. 일반적으로, 중합체가 보다 친수성일수록, 중합체는 물에 더 용해되거나, 물과 더 혼합되거나, 물에 더 습윤화되는 경향이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "소수성"은 물에 대해 친화도가 없거나, 심지어 발수하는 특성을 지칭한다. 예를 들어, 중합체 (또는 중합체)가 보다 소수성일수록, 중합체 (또는 중합체)는 물에 더 용해되지 않거나, 물과 더 혼합되지 않거나, 물에 더 습윤화되지 않는 경향이 있다.
친수성 및 소수성은 상대적인 관점에서 언급될 수 있으나, 예컨대, 중합체의 군 또는 중합체 내에 친수성/소수성의 영역으로 제한되지는 않는다. 2종 이상의 중합체가 논의되는 일부 실시양태에서, 용어 "소수성 중합체"는 또 다른, 보다 친수성 중합체와 비교될 때 중합체의 상대 소수성을 기준으로 하여 정의될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "미세입자"는 일반적으로, 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터, 바람직하게는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 30 마이크로미터의 직경, 예컨대 평균 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 미세입자는 임의의 형상을 가질 수 있다. 구형 형상을 갖는 미세입자는 일반적으로, "미세구"로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은 "분자량"은 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 벌크 중합체의 상대적 평균 쇄 길이를 지칭한다. 실제로, 분자량은 겔 침투 크로마토그래피 (GPC) 또는 모세관 점도측정법을 포함한 다양한 방법을 사용하여 추산되거나 특성화될 수 있다. GPC 분자량은 수-평균 분자량 (Mn)과는 대조적으로 중량-평균 분자량 (Mw)으로서 보고된다. 모세관 점도측정법은 특정한 세트의 농도, 온도 및 용매 조건을 사용하여 묽은 중합체 용액으로부터 결정된 고유 점도로서 분자량의 추산치를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 "평균 입자 크기"는 일반적으로, 입자 집단 내의 입자의 통계학상 평균 입자 크기 (직경)를 지칭한다. 본질적으로 구형 입자의 직경은 물리적 또는 유체역학적 직경을 지칭할 수 있다. 비구형 입자의 직경은 유체역학적 직경을 우선적으로 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 비구형 입자의 직경은 입자의 표면상의 두 점 사이의 최대 직선 거리를 지칭할 수 있다. 평균 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 동적 광산란법을 사용하여 측정될 수 있다.
"단분산" 및 "균일한 크기 분포"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 모든 입자가 동일하거나 거의 동일한 크기인 나노입자 또는 미세입자의 집단을 기재한다. 본원에 사용된 바와 같이, 단분산 분포는 분포의 90% 이상이 중앙 입자 크기의 15% 이내, 보다 바람직하게는 중앙 입자 크기의 10% 이내, 가장 바람직하게는 중앙 입자 크기의 5% 이내인 입자 분포를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 비례하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 담체, 부형제, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 일반적으로 사용된 바와 같은 "임플란트"는, 바람직하게는 주사 또는 외과적 이식에 의해 신체의 특정 부위에 이식되도록 구조화되거나, 크기 조정되거나, 달리 구성되어, 이식의 부위에서 연장된 기간에 걸쳐 1종 이상의 활성제를 방출함으로써 치료 이익을 제공하도록 하는 중합체 장치 또는 부재를 지칭한다. 예를 들어, 안내 임플란트는, 바람직하게는 주사 또는 외과적 이식에 의해 눈에 배치되고, 연장된 기간에 걸쳐 1종 이상의 약물을 방출함으로써 눈의 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하기 위해 구조화되거나, 크기 조정되거나, 달리 구성되는 중합체 장치 또는 부재이다. 안내 임플란트는 일반적으로 눈의 생리학적 조건과 생체적합성이며 유해한 부작용을 유발하지 않는다. 일반적으로, 안내 임플란트는 눈의 시력의 지장 없이 눈에 배치될 수 있다.
II. 조성물
A. DLK 억제제
이중-류신 지퍼 키나제 (DLK)가 수니티닙의 핵심 신경보호 약물 표적이라는 것이 밝혀졌다. 이 발견을 뒷받침하여, 다수의 다른 신경보호 키나제 억제제가 DLK를 또한 억제한다. 이들은 SR8165, 악시티닙, 보수티닙, 네라티닙, 크리조티닙, 토자세르팁, 레스타우티닙, 포레티닙, TAE-684 및 KW-2449를 포함한다,
이들 화합물의 지속 제어 방출 제제는 상승된 안압으로 인한 신경세포사를 치료하거나 감소시키기 위해 투여될 수 있다.
수니티닙이 녹내장의 치료에 유용할 수 있는 것으로 시사되어 있다. 수니티닙 (화이자(Pfizer)에 의해 수텐트(SUTENT)®로서 시판되며, SU11248로 이전에 공지됨)은 2006년 1월 26일에 신장 세포 암종 (RCC) 및 이마티닙-내성 위장관 간질 종양 (GIST)의 치료를 위해 FDA에 의해 승인된, 경구용, 소분자, 다중-표적 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제이다. 수니티닙은 두 가지 상이한 적응증을 위해 동시에 승인된 최초의 항암제였다.
수니티닙은 여러 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 표적으로 함으로써 세포 신호전달을 억제한다. 이들은 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF-R) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)에 대한 모든 수용체를 포함하며, 이들은 종양 혈관신생 및 종양 세포 증식 둘 다에서 역할을 한다. 이들 표적의 동시 억제는 종양 혈관화 및 암세포 사멸을 감소시키고, 궁극적으로, 종양 수축을 야기한다. 수니티닙은 또한 키나제 억제 활성으로 인해 신경보호작용이 있다.
수니티닙은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 히드록시, 알콕시, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 　및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, 시아노, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -C(O)R15, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2NR13R14 　및 -SO2R20 　(여기서 R20은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, -(CO)R15, -NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14 　및 -SO2R20 　(여기서 R20은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 -NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬 및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬 및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R17 　및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R6 　및 R7은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 및 -(CH2)6-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성할 수 있되; 단 R5, R6 　또는 R7 　중 적어도 하나는 -C(O)R10이어야만 하고;
R8 　및 R9는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, -N(R11) (CH2)nR12, 및 -NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 -NR13R14, 히드록시, -C(O)R15, 아릴, 헤테로아릴, -N+(O-)R13R14, -N(OH)R13, 및 -NHC(O)Ra 　(여기서 Ra는 비치환 알킬, 할로알킬, 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 　 및 R14는 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R13 　및 R14는 함께 헤테로시클로 기를 형성할 수 있고;
R15는 수소, 히드록시, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 히드록시, -C(O)R15, -NR13R14 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
n 및 r은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure pct00002
하기 정의가 본원에 사용된다:
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다 (숫자 범위; 예를 들어 "1-20"이 본원에서 언급될 때마다, 이는 기, 이 경우에 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 20개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있음을 의미한다). 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기는 저급 알킬 기로 지칭된다. 저급 알킬 기가 치환기가 없는 경우, 이들은 비치환 저급 알킬 기로 지칭된다. 보다 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 및 펜틸이다. 가장 바람직하게는, 이는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기 기(들)는 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 아릴 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 아릴옥시 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 6-원 헤테로아릴 (고리 내에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고, 고리 내의 탄소는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 5-원 헤테로아릴 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 5- 또는 6-원 헤테로지환식 기 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 (존재할 경우) 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 아릴티오 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 수소, 비치환 저급 알킬, 트리할로메틸, 비치환 (C3-C6)시클로알킬, 비치환 저급 알케닐, 비치환 저급 알키닐 및 아릴 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 바람직하게는 1개 이상, 보다 바람직하게는 1 내지 3개, 훨씬 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기 (들)이다.
바람직하게는, 알킬 기는 히드록시, 5- 또는 6-원 헤테로지환식 기 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 (존재할 경우) 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 5-원 헤테로아릴 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 6-원 헤테로아릴 (고리 내에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고, 고리 내의 탄소는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상의 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 또는 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 수소, 비치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 훨씬 보다 바람직하게는 알킬 기는 서로 독립적으로 히드록시, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 4-저급 알킬피페라지노, 페닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 및 트리아지닐인 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
"시클로알킬"은 3 내지 8원 모든-탄소 모노시클릭 고리, 모든-탄소 5-원/6-원 또는 6-원/6-원 융합 비시클릭 고리 또는 멀티시클릭 융합 고리 ("융합" 고리계는 계 내 각각의 고리가 인접 쌍의 탄소 원자를 계 내에서 각각의 다른 고리와 공유함을 의미한다) 기를 지칭하고 여기서 고리 중 1개 이상은 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 고리 중 어떤 것도 완전히 접합된 파이-전자계를 갖지 않는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 아다만탄, 시클로헵탄, 및 시클로헵타트리엔이다. 시클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기 기(들)는 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 아릴 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 아릴옥시 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 6-원 헤테로아릴 (고리 내에 1 내지 3개의 질소 원자를 갖고, 고리 내의 탄소는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 5-원 헤테로아릴 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기의 탄소 및 질소 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 5- 또는 6-원 헤테로지환식 기 (질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 기 내의 탄소 및 질소 (존재할 경우) 원자는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 아릴티오 (서로 독립적으로 할로, 히드록시, 비치환 저급 알킬 또는 비치환 저급 알콕시 기인 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨), 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 　(상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 바람직하게는 1개 이상, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기이다.
"알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 바와 같은, 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 1-, 2-, 또는 3-부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 바와 같은, 저급 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 1-, 2-, 또는 3-부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는 1 내지 12개의 탄소 원자의 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는, 제한 없이, 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기(들)는 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 바람직하게는 1개 이상, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 훨씬 보다 바람직하게는 1 또는 2개이다. 바람직하게는, 아릴 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시, 또는 N-술폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C이며, 게다가, 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 인접 쌍의 원자를 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 비치환 헤테로아릴 기의 예는, 제한 없이, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 푸린 및 카르바졸이다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기(들)는 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 바람직하게는 1개 이상, 보다 바람직하게는 1, 2, 또는 3개, 훨씬 보다 바람직하게는 1 또는 2개이다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시, 또는 N-술폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로지환식"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 9개의 고리 원자의 고리(들)를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 기를 지칭한다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전히 접합된 파이-전자계를 갖지 않는다. 비치환 헤테로지환식 기의 예는, 제한 없이, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 및 호모피페라지노이다. 헤테로지환식 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기(들)는 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 할로, 히드록시, 비치환 저급 알콕시, 메르캅토, (비치환 저급 알킬)티오, 시아노, 아실, 티오아실, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, N-술폰아미도, S-술폰아미도, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, 및 -NR18R19 (여기서 R18 　및 R19는 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 바람직하게는 1개 이상, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 훨씬 보다 바람직하게는 1 또는 2개이다. 바람직하게는, 헤테로지환식 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시, 또는 N-술폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, 헤테로지환식 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 히드록시, 메르캅토, 시아노, N-아미도, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시, 또는 N-술폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로사이클"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C이며, 여기서 1 또는 2개의 C 원자가 카르보닐 기에 의해 임의로 대체될 수 있는, 3 내지 8개의 고리 원자의 포화 시클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 임의로 치환된 저급 알킬 (카르복시 또는 에스테르로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨), 할로알킬, 시아노알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬, 헤테로아르알킬, -COR (여기서 R은 알킬임) 또는 -COOR (여기서 R은 수소 또는 알킬임)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로 용어 헤테로시클릴은 테트라히드로피라닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘 3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노 1,1-디옥시드, 4-에틸옥소카르보닐피페라지노, 3-옥소피페라지노, 2-이미다졸리돈, 2-피롤리디논, 2-옥소호모피페라지노, 테트라히드로피리미딘-2-온, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 헤테로사이클 기는 할로, 비치환 저급 알킬, 카르복시로 치환된 저급 알킬, 에스테르, 히드록시, 모노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
"히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"알콕시"는 -O-(비치환 알킬) 및 -O-(비치환 시클로알킬) 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 및 시클로헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴옥시"는 본원에 정의된 바와 같은, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"메르캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
"알킬티오"는 -S-(비치환 알킬) 및 -S-(비치환 시클로알킬) 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 및 시클로헥실티오를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴티오"는 본원에 정의된 바와 같은, -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭한다. 대표적인 예는 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오, 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아실"은 -C(O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 수소, 비치환 저급 알킬, 트리할로메틸, 비치환 시클로알킬, 아릴 (비치환 저급 알킬, 트리할로메틸, 비치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR18 　R19 　기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) (비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 비치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR18R19 　기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 및 헤테로지환식 (고리 탄소를 통해 결합됨) (비치환 저급 알킬, 트리할로알킬, 비치환 저급 알콕시, 할로 및 -NR18R19 　기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대표적인 아실 기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 및 벤조일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알데히드"는 R"가 수소인 아실 기를 지칭한다.
"티오아실"은 -C(S)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
"에스테르"는 -C(O)O-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 R"가 수소일 수 없는 것을 제외하고는 본원에 정의된 바와 같다.
"아세틸" 기는 -C(O)CH3 　기를 지칭한다.
"할로" 기는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 지칭한다.
"트리할로메틸" 기는 -CX3 　기를 지칭하며 여기서 X는 본원에 정의된 바와 같은 할로 기이다.
"트리할로메탄술포닐" 기는 X3CS(=O)2- 기를 지칭하며 여기서 X는 상기 정의된 바와 같다.
"시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
"메틸렌디옥시"는 -OCH2O- 기를 지칭하며 여기서 2개의 산소 원자가 인접 탄소 원자에 결합된다.
"에틸렌디옥시"는 -OCH2CH2O- 기를 지칭하며 여기서 2개의 산소 원자가 인접 탄소 원자에 결합된다.
"S-술폰아미도"는 -S(O)2NR18R19 　기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다. "N-술폰아미도"는 -NR18S(O)2R19 　기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
"O-카르바밀" 기는 -OC(O)NR18R19 　　기를 지칭하며 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다. "N-카르바밀"은 R18OC(O)NR19- 기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
"O-티오카르바밀"은 -OC(S)NR18R19 　기를 지칭하며 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다. "N-티오카르바밀"은 R18OC(S)NR19- 기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노"는 -NR18R19 　기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 둘 다 수소이다.
"C-아미도"는 -C(O)NR18R19 　기를 지칭하며 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다. "N-아미도"는 R18C(O)NR19- 기를 지칭하며, 여기서 R18 　및 R19는 본원에 정의된 바와 같다.
"니트로"는 -NO2 　기를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬, 바람직하게는 비치환 저급 알킬, 예를 들어, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, 및 -CH2CCl3을 의미한다.
"아르알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬, 바람직하게는 비치환 저급 알킬, 예를 들어, -CH2페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, CH3CH(CH3)CH2페닐, 및 그의 유도체를 의미한다.
"헤테로아르알킬" 기는 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬, 바람직하게는 비치환 저급 알킬, 예를 들어, -CH2페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, CH3CH(CH3)CH2페닐, 및 그의 유도체를 의미한다.
"디알킬아미노"는 라디칼 -NRR (여기서 각각의 R은 독립적으로, 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬 또는 비치환 시클로알킬 기임), 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, (1-메틸에틸)-에틸아미노, 시클로헥실메틸아미노, 및 시클로펜틸메틸아미노를 의미한다.
"시아노알킬"은 1 또는 2개의 시아노 기로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은, 비치환 알킬, 바람직하게는 비치환 저급 알킬을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요는 없으며, 상기 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기"는 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없으며, 상기 기재는 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되는 상황 및 헤테로시클로 기가 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함함을 의미한다.
B. 캡슐화 중합체
중합체성 비히클 중 1종 이상의 약물의 전달을 위한 제어 방출 투여 제제가 본원에 기재된다. 중합체성 매트릭스는 비-생체분해성 또는 생체분해성 중합체로부터 형성될 수 있으나; 중합체 매트릭스는 바람직하게는 생체분해성이다. 중합체성 매트릭스는 전달을 위해 임플란트 (예를 들어, 막대, 디스크, 웨이퍼 등), 미세입자, 나노입자, 또는 그의 조합물로 형성시킬 수 있다. 투여 직후, 수니티닙은 중합체 매트릭스의 분해, 중합체 매트릭스로부터의 1종 이상의 억제제의 확산, 또는 그의 조합 직후, 연장된 기간에 걸쳐 방출된다. 약물은 사용된 중합체 내로 분산 또는 캡슐화되거나 중합체에 공유적으로 결합하여 매트릭스를 형성시킬 수 있다. 1종 이상의 중합체의 분해 프로파일은 생체내에서 활성제의 방출 속도에 영향을 미치도록 선택될 수 있다,
중합체는 소수성, 친수성, 친수성과 소수성 중합체의 접합체 (즉, 친양쪽성 중합체), 블록 공중합체, 및 그의 블렌드일 수 있다
적합한 소수성 중합체의 예는 폴리히드록시에스테르, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 그의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리무수물, 예컨대 폴리세바크산 무수물, 및 상기 중 어느 하나의 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
1종 이상의 친수성 중합체는 임의의 친수성, 생체적합성, 비독성 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 친수성 중합체는 폴리(알킬렌 글리콜), 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 함유할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 친수성 중합체는 선형 PEG 쇄이다.
대표적인 합성 중합체는 폴리(히드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 예컨대 폴리(비닐 클로라이드), 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로스, 예컨대 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시-프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 및 셀룰로스 술페이트 소듐 염 (본원에서 "셀룰로스"로 연대적으로 지칭됨), 아크릴산, 메타크릴산의 중합체 또는 그의 공중합체 또는 유도체, 예를 들어 에스테르, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) (본원에서 "폴리아크릴산"으로 연대적으로 지칭됨), 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 그의 공중합체 및 블렌드를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "유도체"는 화학적 기, 예를 들어, 알킬, 알킬렌의 치환, 첨가, 히드록실화, 산화, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이루어진 다른 변형을 갖는 중합체를 포함한다.
바람직한 천연 중합체의 예는 단백질, 예컨대 알부민 및 프롤라민, 예를 들어, 제인, 및 폴리사카라이드, 예컨대 알기네이트, 셀룰로스 및 폴리히드록시알카노에이트, 예를 들어, 폴리히드록시부티레이트를 포함한다.
바람직한 비-생체분해성 중합체의 예는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리(메트)아크릴산, 폴리아미드, 그의 공중합체 및 혼합물을 포함한다.
C. 알칼리화제
캡슐화 동안에 용액 중의 수니티닙의 알칼리도를 증가시킴으로써 수니티닙의 로딩을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다. 이는 용매의 선택, 용매에 알칼리화제를 첨가하는 것, 또는 수니티닙과 함께 알칼리성 약물을 포함시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 이 목적을 위해 첨가될 수 있는 화합물의 예는 용매 또는 용매 첨가제, 예컨대 DMA, DMTA, TEA, 아닐린, 암모늄, 및 수산화나트륨, 약물, 예컨대 비타민 B4, 카페인, 알칼로이드, 니코틴, 진통제 모르핀, 항박테리아성 베르베린, 항암 화합물 빈스크리스틴, 항고혈압제 레세르핀, 콜린유사제제 갈란타민, 항콜린제 아트로핀, 혈관확장제 빈카민, 항부정맥제 화합물 퀴니딘, 항천식제 치료 에페드린, 및 항말라리아 약물 퀴닌을 포함한다.
III. 미세입자 , 나노입자 및 임플란트의 형성 방법
A. 미세입자 및 나노입자 형성
미세입자 및 나노입자는 관련 기술분야에 공지된 중합체 미세입자 또는 나노입자의 형성에 임의의 적합한 방법을 사용하여 형성시킬 수 있다. 입자 형성을 위해 사용되는 방법은 약물 또는 중합체 매트릭스에 존재하는 중합체의 특성, 뿐만 아니라 원하는 입자 크기 및 크기 분포를 포함한 여러 가지의 인자에 의존할 것이다. 일부 약물이 특정 용매의 존재하에서, 특정 온도 범위에서, 및/또는 특정 pH 범위에서 불안정하기 때문에 입자에 혼입되는 약물(들)의 유형이 또한 인자일 수 있다.
10 nm 내지 1000 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 입자는 본원에 기재된 조성물에서 유용하다. 바람직한 실시양태에서, 입자는 10 nm 내지 100 마이크로미터, 보다 바람직하게는 약 100 nm 내지 약 50 마이크로미터, 보다 바람직하게는 약 200 nm 내지 약 50 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는다. 입자는 임의의 형상을 가질 수 있으나 일반적으로 형상이 구형이다.
바람직하게는, 1종 이상의 약물로부터 형성된 입자는 그의 표면 상에 상당한 양의 친수성 중합체, 예컨대 PEG를 함유한다. 입자의 단분산 집단이 요구되는 상황에서, 입자는 나노입자의 단분산 집단을 생성하는 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 대안적으로, 다분산 나노입자 분포를 생성하는 방법이 사용될 수 있고, 입자는 원하는 평균 입자 크기 및 입자 크기 분포를 갖는 입자의 집단을 제공하기 위해 입자 형성 후, 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 체질을 사용하여 분리될 수 있다.
미세입자 및 나노입자를 제조하기 위한 통상의 기술은 용매 증발, 핫 멜트 입자 형성, 용매 제거, 분무 건조, 상 반전, 코아세르베이션, 및 저온 주조를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 입자 제제의 적합한 방법은 이하에 간단히 설명된다. pH 변형제, 붕해제, 방부제 및 항산화제를 포함한, 제약상 허용되는 부형제를, 입자 형성 동안에 입자 내로 임의로 혼입시킬 수 있다.
1. 용매 증발
이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물)은 휘발성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 그 다음에 약물을 함유하는 유기 용액은 표면 활성제, 예컨대 폴리(비닐 알콜)을 함유하는 수용액에 현탁시킨다. 생성된 에멀젼은 대부분의 유기 용매가 증발되어, 고체 나노입자가 남을 때까지 교반한다. 생성된 나노입자를 물로 세척하고 동결 건조기에서 밤새 건조시켰다. 이 방법에 의해 상이한 크기 및 형태를 가진 나노입자를 수득할 수 있다.
불안정한 중합체, 예컨대 특정 폴리무수물을 함유하는 약물은 물의 존재로 인해 제조 공정 동안에 분해될 수 있다. 이들 중합체의 경우, 완전 무수 유기 용매에서 수행되는 하기 두 가지 방법을 사용할 수 있다.
2. 용매 제거
용매 제거는 가수 분해에 불안정한 약물로부터 입자를 제조하는데 또한 사용될 수 있다. 이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물)을 휘발성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드에 분산 또는 용해시킨다. 그 다음에 이 혼합물은 유기 오일 (예컨대 실리콘 오일) 중에서 교반함으로써 현탁시켜 에멀젼을 형성시킨다. 고체 입자가 에멀젼으로부터 형성되며, 이는 후속적으로 상청액으로부터 단리될 수 있다. 이 기술로 생성된 구체의 외부 형태는 약물의 정체성에 크게 의존한다.
3. 분무 건조
이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물)을 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액은 압축 가스의 흐름에 의해 구동되는 미세화 노즐을 통해 펌핑되고, 생성된 에어로졸은 공기의 가열된 사이클론에 현탁시켜, 용매가 미세액적으로부터 증발하여 입자를 형성하게 한다. 이 방법을 사용하여 0.1-10 마이크로미터 범위의 입자를 수득할 수 있다.
4. 상 반전
상 반전 방법을 사용하여 약물로부터 입자를 형성시킬 수 있다. 이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물)을 "양호한" 용매에 용해시키고, 용액을 약물에 대해 강한 비용매에 부어, 유리한 조건하에 미세입자 또는 나노입자가 자발적으로 생성하도록 한다. 방법은 전형적으로 좁은 입자 크기 분포를 보유한, 예를 들어, 약 100 나노미터 내지 약 10 마이크로미터를 포함한, 광범위한 크기의 나노입자를 생성하는 데 사용할 수 있다.
5. 코아세르베이션
코아세르베이션을 사용하는 입자 형성 기술은 관련 기술분야, 예를 들어, GB-B-929 406; GB-B-929 401; 및 미국 특허 번호 3,266,987, 4,794,000, 및 4,460,563에 공지되어 있다. 코아세르베이션은 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 1종 이상의 약물) 용액을 2종의 불혼화성 액상으로 분리하는 것을 포함한다. 한 상은 치밀한 코아세르베이트 상이며, 이는 고농도의 약물을 함유하며, 한편 제2 상은 저농도의 약물을 함유한다. 치밀한 코아세르베이트 상 내에서, 약물은 입자로 경화되는, 나노규모 또는 미세규모 액적을 형성한다. 코아세르베이션은 온도 변화, 비-용매의 첨가 또는 미세-염의 첨가 (단순 코아세르베이션)에 의해, 또는 또 다른 중합체의 첨가에 의해 인터폴리머 복합체를 형성 (복합 코아세르베이션)함으로써 유도될 수 있다.
6. 저온 주조
제어 방출 미세구의 극저온 주조에 관한 방법은 미국 특허 번호 5,019,400 (곰보츠(Gombotz) 등)에 기재되어 있다. 이 방법에서, 약물 (또는 중합체 매트릭스 및 수니티닙)은 용매에 용해시킨다. 그 다음에 혼합물은 약물 액적을 동결시키는 약물 용액의 빙점 미만의 온도에서 액체 비-용매를 함유한 용기로 오토마이징한다. 약물에 대한 액적 및 비-용매가 가온됨에 따라, 액적 중의 용매는 해동되고 비-용매로 추출되어, 미세구를 경화시킨다.
D. 임플란트
임플란트를 형성시킬 수 있는데 이는 약물을 캡슐화하고/거나 그 안에 분산시킨다. 바람직한 실시양태에서, 임플란트는 안내 임플란트이다. 적합한 임플란트는 로드, 디스크 및 웨이퍼를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 매트릭스는 상기 기재된 비-생체분해성 또는 생체분해성 중합체 중 어느 하나로 형성될 수 있지만, 생체분해성 중합체가 바람직하다. 중합체 매트릭스의 조성은 생체내 안정성에 필요한 시간, 즉 전달이 요구되는 부위로의 분배에 필요한 시간, 및 원하는 전달 시간에 기초하여 선택된다.
임플란트는 임의의 기하학적 구조, 예컨대 섬유, 시트, 필름, 미세구, 구체, 원형 디스크, 막대 또는 플라크일 수 있다. 임플란트 크기는 임플란트의 내성(toleration), 임플란트의 위치, 임플란트의 삽입의 제안된 방법을 고려한 크기 제한, 취급 용이성 등과 같은 인자에 의해 결정된다.
시트 또는 필름이 사용되는 경우, 시트 또는 필름은 취급의 용이성을 위해 약 0.1 내지 1.0 mm의 두께를 가진 적어도 약 0.5 mm x 0.5 mm, 대개 약 3 내지 10 mm x 5 내지 10 mm의 범위일 것이다. 섬유가 사용되는 경우, 섬유 직경은 일반적으로 약 0.05 내지 3 mm의 범위일 것이며 섬유 길이는 일반적으로 약 0.5 내지 10 mm의 범위일 것이다.
임플란트의 크기 및 형상은 이식의 부위에서 약물 농도, 치료 기간, 및 방출 속도를 제어하는데 또한 사용될 수 있다. 더 큰 임플란트는 비례적으로 더 많은 용량을 전달할 것이지만, 표면 대 질량 비에 따라 방출 속도가 더 느릴 수 있다. 임플란트의 특정 크기 및 기하학적 구조는 임플란트의 부위에 적합하도록 선택된다.
안내 임플란트는 형상이 구형 또는 비구형일 수 있다. 구형-형상의 임플란트의 경우, 임플란트는 바늘을 사용한 투여의 경우 약 5 μm 내지 약 2 mm, 또는 약 10 μm 내지 약 1 mm, 외과적 이식에 의한 투여의 경우 1 mm 초과, 또는 2 mm 초과, 예컨대 3 mm 또는 최대 10 mm의 최대 차원 (예를 들어, 직경)을 가질 수 있다. 임플란트가 비구형인 경우, 임플란트는 바늘을 사용한 투여의 경우 약 5 μm 내지 약 2 mm, 또는 약 10 μm 내지 약 1 mm, 외과적 이식에 의한 투여의 경우 1 mm 초과, 또는 2 mm 초과, 예컨대 3 mm 또는 최대 10 mm의 최대 차원 또는 최소 차원을 가질 수 있다.
인간에서 유리체방은, 예를 들어, 1 내지 10 mm의 길이를 갖는, 다양한 기하학적 구조의 상대적으로 큰 임플란트를 수용할 수 있다. 임플란트는 약 2 mm x 0.75 mm 직경의 차원을 가진 원통형 펠렛 (예를 들어, 막대)일 수 있다. 임플란트는 약 7 mm 내지 약 10 mm의 길이, 및 약 0.75 mm 내지 약 1.5 mm의 직경을 가진 원통형 펠렛일 수 있다. 특정 실시양태에서, 임플란트는 약 0.5 mm의 직경, 약 6 mm의 길이, 및 대략 1 mg의 중량을 가진 압출된 필라멘트의 형태이다. 일부 실시양태에서, 차원은 바늘을 통한 안구내 주사를 위해 이미 승인된 임플란트이거나 이와 유사하다: 460 마이크로미터의 직경 및 6 mm의 길이 및 370 마이크로미터의 직경 및 3.5 mm의 길이.
안내 임플란트는 눈, 예컨대 유리체에 임플란트의 삽입 및 임플란트의 후속적인 수용 둘 다를 용이하게 하도록 최소한 어느 정도 가요성이도록 또한 설계될 수 있다. 임플란트의 총 중량은 대개 약 250 내지 5000 μg, 보다 바람직하게는 약 500 - 1000 μg이다. 특정 실시양태에서, 안내 임플란트는 약 500 μg, 750 μg, 또는 1000 μg의 질량을 갖는다.
2. 제조 방법
임플란트는 관련 기술분야에에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 임플란트의 제조를 위한 적합한 기술의 예는 용매 증발법, 상 분리 방법, 계면 방법, 성형법, 사출 성형법, 압출 방법, 공압출 방법, 카버(carver) 프레스법, 다이 커팅법, 열 압축, 및 그의 조합을 포함한다. 임플란트의 적합한 제조 방법은 임플란트에 존재하는 중합체/중합체의 특성, 임플란트에 존재하는 1종 이상의 약물의 특성, 및 임플란트의 원하는 형상 및 크기를 포함한 많은 인자를 고려하여 선택할 수 있다. 임플란트의 적합한 제조 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,997,652 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2010/0124565에 기재되어 있다.
특정 경우에, 임플란트 제조 동안에 용매가 필요하지 않도록 압출 방법을 사용할 수 있다. 압출 방법을 사용할 때, 중합체/중합체 및 약물은 제조에 필요한 온도, 대개 적어도 약 85℃에서 안정적이도록 선택된다. 그러나, 중합체 성분 및 1종 이상의 약물의 성질에 따라, 압출 방법은 약 25℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 65℃ 내지 약 130℃의 온도를 사용할 수 있다. 임플란트는 임플란트의 표면 전체 또는 일부를 덮는 코팅을 제공하기 위해 공압출될 수 있다. 이러한 코팅은 약물, 물, 또는 그의 조합에 대해, 침식성 또는 비침식성일 수 있으며, 불투과성, 반투과성 또는 투과성일 수 있다. 이러한 코팅은 임플란트로부터 약물의 방출을 추가로 제어하는 데 사용될 수 있다.
압축 방법을 사용하여 임플란트를 제조할 수 있다. 압축 방법은 압출 방법보다 신속한 방출 속도로 임플란트를 빈번히 산출한다. 압축 방법은 약 50-150 psi, 보다 바람직하게는 약 70-80 psi, 훨씬 보다 바람직하게는 약 76 psi의 압력, 및 약 0℃ 내지 약 115℃, 보다 바람직하게는 약 25℃의 사용 온도를 사용할 수 있다.
IV. 제약 제제
A. 제약 부형제
제약 제제는 수니티닙을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 함유한다. 대표적인 부형제는 용매, 희석제, pH 변형제, 방부제, 항산화제, 현탁제, 습윤제, 점도 변형제, 장성 작용제(tonicity agent), 안정제, 및 그의 조합물을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 부형제는 바람직하게는 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 물질 (GRAS)로부터 선택되며, 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원하지 않는 상호작용을 유발하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
일부 경우에, 제약 제제는 약물의 제어 방출을 위한 단지 한 유형의 접합체 또는 중합체성 입자를 함유한다 (예를 들어, 제제는 약물 입자를 함유하며 여기서 제약 제제에 혼입되는 약물 입자가 동일한 조성을 갖는다). 다른 실시양태에서, 제약 제제는 약물의 제어 방출을 위한 2종 이상의 상이한 유형의 접합체 또는 중합체성 입자를 함유한다 (예를 들어, 제약 제제는 약물 입자의 2종 이상의 집단을 함유하며, 여기서 약물 입자의 집단은 상이한 화학적 조성, 상이한 평균 입자 크기, 및/또는 상이한 입자 크기 분포를 갖는다).
약물로부터 형성된 입자는 바람직하게는, 눈에 또는 조직, 예컨대 종양에 주사하기 위한 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 것이다.
눈 투여를 위한 제약 제제는 바람직하게는, 수니티닙으로부터 형성된 입자의 무균 수용액 또는 현탁액의 형태이다. 허용되는 용매는, 예를 들어, 물, 링거액, 인산염 완충 식염수 (PBS), 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 제제는 또한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중 무균 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다.
일부 경우에, 제제는 액체 형태로 분배되거나 포장된다. 대안적으로, 눈 투여를 위한 제제는, 예를 들어 적합한 액체 제제의 동결 건조에 의해 수득된 고체로서 포장될 수 있다. 고체는 투여 전에 적절한 담체 또는 희석제로 재구성될 수 있다.
눈 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 눈 투여를 위해 적합한 pH를 유지하는 데 필요한 유효량의 완충제로 완충될 수 있다. 적합한 완충제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 잘 공지되어 있으며, 유용한 완충제의 일부 예는 아세트산염, 붕산염, 탄산염, 시트르산염 및 인산염 완충제이다.
눈 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 또한 제제의 등장성 범위를 조정하기 위해 1종 이상의 긴장제를 함유할 수 있다. 적합한 긴장제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 일부 예는 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 및 다른 전해질을 포함한다.
눈 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 또한 안과용 제제의 박테리아 오염을 방지하기 위해 1종 이상의 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 폴리헥사메틸렌비구아니딘 (PHMB), 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK), 안정화된 옥시클로로 복합체 (달리 퓨리트(Purite)®로 공지됨), 페닐머큐릭 아세테이트, 클로로부탄올, 소르브산, 클로르헥시딘, 벤질 알콜, 파라벤, 티메로살, 및 그의 혼합물을 포함한다.
눈 투여를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 또한 관련 기술분야에 공지된 1종 이상의 부형제, 예컨대 분산제, 습윤제 및 현탁제를 함유할 수 있다.
B. 추가의 활성제
중합체성 입자에 존재하는 수니티닙 이외에, 제제는 1종 이상의 추가의 치료제, 진단제 및/또는 예방제를 함유할 수 있다. 활성제는 소분자 활성제 또는 생체분자, 예컨대 효소 또는 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산일 수 있다. 적합한 소분자 활성제는 유기 및 유기금속 화합물을 포함한다. 일부 경우에, 소분자 활성제는 약 2000 g/mol 미만, 보다 바람직하게는 약 1500 g/mol 미만, 가장 바람직하게는 약 1200 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 소분자 활성제는 친수성, 소수성 또는 친양쪽성 화합물일 수 있다.
일부 경우에, 1종 이상의 추가의 활성제가 입자에 캡슐화되거나 분산되거나, 달리 입자와 회합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 활성제가 또한 제약상 허용되는 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다.
눈 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 경우에, 제제는 1종 이상의 안과용 약물을 함유할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 안과용 약물은 후안부의 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 진단하는 데 사용되는 약물이다. 안과용 약물의 비제한적 예는 항녹내장제, 항혈관신생제, 항감염제, 항염증제, 성장 인자, 면역억제제, 항알레르기제, 및 그의 조합을 포함한다.
대표적인 항녹내장제는 프로스타글란딘 유사체 (예컨대 트라보프로스트, 비마토프로스트, 및 라타노프로스트), 베타-아드레날린성 수용체 길항제 (예컨대 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 및 카르테올롤), 알파-2 아드레날린성 수용체 효능제 (예컨대 브리모니딘 및 아프라클로니딘), 탄산 무수화효소 억제제 (예컨대 브린졸라미드, 아세타졸라민, 및 도르졸라미드), 축동제 (즉, 부교감신경의사성작용제, 예컨대 필로카르핀 및 에코티오페이트), 세로토닌제, 무스카린제, 도파민성 효능제, 및 아드레날린성 효능제 (예컨대 아프라클로니딘 및 브리모니딘)를 포함한다.
대표적인 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 항체, 예컨대 베박시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®) 및 rhuFAb V2 (라니비주맙, 루센티스(LUCENTIS)®), 및 다른 항-VEGF 화합물, 예를 들어 아플리베르셉트 (아일리아(EYLEA)®); 마쿠젠(MACUGEN)® (페갑타님 소듐, 항-VEGF 앱타머 또는 EYE001) (아이텍 파마슈티칼즈(Eyetech Pharmaceuticals)); 색소 상피 유래 인자(들) (PEDF); COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕십 (셀레브렉스(CELEBREX)®) 및 로페콕십 (바이옥스(VIOXX)®); 인터페론 알파; 인터류킨-12 (IL-12); 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)®) 및 그의 유도체, 예컨대 레날리도미드 (레블리미드(REVLIMID)®); 스쿠알라민; 엔도스타틴; 안지오스타틴; 리보짐 억제제, 예컨대 안지오짐(ANGIOZYME)® (시르나 테라퓨틱스(Sirna Therapeutics)); 다작용성 항혈관신생제, 예컨대 네오바스타트(NEOVASTAT)® (AE-941) (아에테르나 래보러토리즈(Aeterna Laboratories), 캐나다 퀘벡시); 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제, 예컨대 수니티닙 (수텐트®); 티로신 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®) 및 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®); 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체, 예컨대 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®) 및 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®), 뿐만 아니라 관련 기술분야에 공지된 다른 항혈관신생제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항감염제는 항바이러스제, 항박테리아제, 항기생충제, 및 항진균제를 포함한다. 대표적인 항바이러스제는 강시클로비어 및 아시클로비어를 포함한다. 대표적인 항생제는 아미노글리코시드, 예컨대 스트렙토마이신, 아미카신, 겐타마이신, 및 토브라마이신, 안사마이신, 예컨대 겔다나마이신 및 헤르비마이신, 카르바세펨, 카르바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩티드, 예컨대 반코마이신, 테이코플라닌, 및 텔라반신, 린코사미드, 리포펩티드, 예컨대 답토마이신, 마클로리드, 예컨대 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 및 에리트로마이신, 모노박탐, 니트로푸란, 페니실린, 폴리펩티드, 예컨대 바시트라신, 콜리스틴 및 폴리믹신 B, 퀴놀론, 술폰아미드, 및 테트라시클린을 포함한다.
일부 경우에, 활성제는 항알레르기제, 예컨대 올로파타딘 및 에피나스틴을 포함한다.
항염증제는 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제 둘 다를 포함한다. 적합한 스테로이드성 활성제는 글루코코르티코이드, 프로게스틴, 미네랄로코르티코이드, 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
안과용 약물은 그의 중성 형태로, 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 염의 유리한 물리적 특성, 예컨대 증강된 안정성 또는 바람직한 용해도 또는 용출 프로파일에 기인한 활성제의 염을 함유하는 제제를 제조하는 것이 바람직할 수 있다.
일반적으로, 제약상 허용되는 염은 활성제의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중, 또는 이 둘의 혼합물 중의 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 제약상 허용되는 염은 무기 산, 유기 산, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염으로부터 유래된 활성제의 염뿐만 아니라 적합한 유기 리간드 (예를 들어, 4급 암모늄 염)와 약물의 반응에 의해 형성된 염을 포함한다. 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704]에서 찾아진다. 제약상 허용되는 염의 형태로 때때로 투여되는 안과용 약물의 예는 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 및 소듐 디클로페낙을 포함한다.
일부 경우에, 활성제는 눈을 영상화하거나 그렇지 않으면 평가하는 진단제이다. 예시적인 진단제는 상자성 분자, 형광 화합물, 자성 분자, 및 방사성 핵종, x-선 영상화제, 및 조영제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 국소 마취제를 함유한다. 대표적인 국소 마취제는 테트라카인, 리도카인, 아메토카인, 프로파라카인, 리그노카인, 및 부피바카인을 포함한다. 일부 경우에, 1종 이상의 추가 작용제, 예컨대 히알루로니다제 효소가 또한 제제에 첨가되어 국소 마취제의 분산을 가속화하고 개선한다.
V. 사용 방법
몇몇 유형의 녹내장이 있다. 두 가지 주요 유형은 개방각 및 폐쇄각이다. 이들은 안압 (IOP), 또는 안구 내부의 압력의 증가에 의해 나타난다.
모든 녹내장 사례의 적어도 90%를 차지하는 녹내장의 가장 흔한 형태인 개방각 녹내장은 방수로가 서서히 막힘으로써 유발되어, 결과적으로 안구의 압력이 증가한다. 이는 홍채와 각막 사이에 넓고 개방된 각을 갖고, 서서히 진행되고 평생 동안의 병태이고, 눈에 띄지 않는 증상 및 손상을 갖는다. "개방각"이란 홍채가 각막과 만나는 각이 그것이 있어야 하는 만큼 넓고 개방되어 있음을 의미한다. 개방각 녹내장은 또한 원발성 또는 만성 녹내장으로 칭해진다. 이는 약 300만 미국인에서 발병하는 가장 일반적인 유형의 녹내장이다.
폐쇄각 녹내장, 덜 흔한 형태의 녹내장: 이는 차단된 방수로에 의해 유발되어, 결과적으로 안압이 갑자기 상승하고, 홍채와 각막 사이에 폐쇄되거나 좁은 각을 갖고, 매우 신속히 발병하며, 대개 매우 눈에 띄는 증상 및 손상을 갖고, 즉시 의학적 치료를 요구한다. 이는 또한 급성 녹내장 또는 협각 녹내장으로 칭해진다. 개방각 녹내장과 달리, 폐쇄각 녹내장은 홍채와 각막 사이의 각의 폐쇄의 결과이다.
정상 안압 녹내장 (NTG) 또는 저안압 또는 정상압 녹내장은 안구의 압력이 매우 높지는 않지만 시신경이 손상된 경우이다. 선천 녹내장은 태아기 동안에 눈의 방수로가 부정확하거나 불완전하게 발달하는 경우 아기에서 발생한다. 이는 유전될 수 있는 드문 병태이다. 복잡하지 않은 경우, 현미경 수술은 종종 구조적 결함을 교정할 수 있다. 다른 경우는 약물 및 수술로 치료한다. 다른 유형의 녹내장은 속발 녹내장, 색소 녹내장, 가박탈성 녹내장, 외과적 녹내장, 외상 녹내장, 신생혈관 녹내장, 홍채 각막 내피 증후군 (ICE) 및 포도막염 녹내장을 포함한다.
개방각 녹내장은 약 300만 미국인에서 발병하는, 가장 흔한 유형의 녹내장이다. 이는 시간이 지남에 따라 눈의 방수로가 막히게 될 때 일어난다. 안구 내부의 압력 (안압 또는 IOP)은 정확한 양의 액체가 눈에서 빠져나올 수 없기 때문에 상승한다. 개방각 녹내장으로, 방수로에의 입구는 깨끗하고 올바르게 작동하여야 한다. 개방각 녹내장은 진단 및 치료되지 않으면, 이는 시력의 점차적 상실을 유발할 수 있다. 이러한 유형의 녹내장은 서서히 그리고 때때로 수년 동안 눈에 띄지 않는 시력 상실 없이 진행한다. 이는, 특별히 조기에 발견하여 치료되는 경우, 대개 의약에 잘 반응한다.
전 세계적으로 돌이킬 수 없는 실명의 주된 원인인 신경변성 질환인 녹내장에서 시력 상실은 망막 신경절 세포 (RGC)의 기능 장애 및 사멸로 인한 것이다. 현재 요법은 모두 안압 (IOP)을 저하시킴으로써 작용한다. 그러나, 압력 감소는 달성하기 어려울 수 있으며, 심지어 상당한 압력 저하와 함께, RGC 손실은 계속될 수 있다. 따라서, RGC 세포 사멸 과정을 직접 억제함으로써 IOP-저하를 보완하는 신경보호제를 개발하려는 노력이 있어 왔지만, 어떤 신경보호제도 아직 임상적으로 사용되지 않고 있다.
실시예에 기재된 바와 같이, 초대(primary) RGC 배양물에 기초한 높은 함량 표현형 스크리닝을 사용하여, FDA-승인된 약물 수니티닙이 설치류 녹내장 및 외상성 시신경병증 모델에서 RGC 생존을 강력하게 촉진하는 것으로 예기치 않게 밝혀졌다. 수니티닙이 RGC 생존을 촉진하는 분자 표적 (들)을 동정하기 위해, 높은 처리량의 RNA 간섭-기반 검정이 개발되었고, 전체 마우스 키놈을 스크리닝하는데 사용되었다. 스크리닝은 이중-류신 지퍼 키나제 (DLK)를 수니티닙의 핵심 신경보호 약물 표적으로서 동정하였다. 이 발견을 뒷받침하여, 다수의 다른 신경보호 키나제 억제제가 DLK를 또한 억제한다. 이들은 SR8165, 악시티닙, 보수티닙, 네라티닙, 크리조티닙, 토자세르팁, 레스타우티닙, 포레티닙, TAE-684 및 KW-2449를 포함한다.
주로 수니티닙에 관해서 본원에 기재되었긴 하지만, 이들 다른 화합물이 수니티닙 대신에 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 더욱이, DLK는 RGC 세포 사멸에 필수적이고 또한 충분한 손상에 반응하여 강력한 전사후 상향 조절을 겪는 것으로 나타났다. 함께, 결과는 녹내장에서 약물/약물 표적 조합을 확립하고, RGC 손상에 대한 가능한 바이오마커를 시사하며, 녹내장 및 다른 형태의 시신경 질환의 치료를 위한 보다 구체적인 신경보호 DLK 억제제의 개발을 위한 출발점을 제공한다.
제제는 녹내장과 연관된 상승된 안압으로 인한 신경 세포사의 감소 또는 예방을 위해 수니티닙 및 유사한 화합물의 보다 지속된 제어 방출을 제공한다. 투여 직후, 수니티닙 또는 다른 작용제는 치료 이익을 초래할 만큼 충분히 높으나, 세포독성을 피할 만큼 충분히 낮은 농도에서 연장된 기간에 걸쳐 방출된다.
눈에 투여될 때, 입자는 연장된 기간, 바람직하게는 3, 7, 10, 15, 21, 25, 30, 또는 45일 초과에 걸쳐 저용량의 1종 이상의 활성제를 방출한다. 투여된 입자의 투여량, 입자 형태, 및 중합체성 매트릭스의 구성 또는 약물의 구조는 부작용, 예컨대 암순응 ERG b-파 진폭 및/또는 망막 변성의 감소를 최소화하면서 연장된 기간에 걸쳐 치료 유효량의 1종 이상의 활성제를 눈에 투여하도록 맞춰질 수 있다.
제어 방출을 위한 입자를 함유하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 눈에 투여하여 눈의 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방할 수 있다. 일부 경우에, 눈의 질환 또는 장애는 눈의 후안부에 발병한다. 본원에 사용된 바와 같은, 눈의 후안부는 앞 유리체막 및 그 뒤에 있는 모든 시각의 구조(optical structure), 예컨대 유리체액, 망막, 맥락막 및 시신경을 포함한, 눈의 뒤쪽 2/3를 지칭한다.
1. 투여 방법
본원에 기재된 제제는 유리체내 주사 (예를 들어, 전방, 중반 또는 후방 유리체 주사), 결막하 주사, 전방내 주사, 측두 가장자리(temporal limbus)를 통한 전방으로의 주사, 간질내 주사, 맥락막하 공간으로의 주사, 각막내 주사, 망막하 주사, 및 안구내 주사에 의해 눈에 국소적으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 유리체내 주사에 의해 투여된다.
본원에 기재된 임플란트는 관련 기술 분야에 공지된 이식을 위한 적합한 방법을 사용하여 눈에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 임플란트는 바늘, 예컨대 22-게이지 바늘을 사용하여 유리체내 주사된다. 유리체내 임플란트의 배치는 임플란트 크기, 임플란트 형상 및 치료될 질환 또는 장애를 고려하여 다양할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 및/또는 임플란트는 1종 이상의 추가의 활성제와 함께 공동-투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 "공동 투여"는 동일한 투여 형태 내에서 1종 이상의 추가의 활성제와 함께 1종 이상의 약물의 제어 방출 제제의 투여, 뿐만 아니라 동시에 또는 본질적으로 동시에 상이한 투여 형태를 사용하는 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "본질적으로 동시에"는 일반적으로 10분 이내, 바람직하게는 5분 이내, 보다 바람직하게는 2분 이내, 가장 바람직하게는 1분 이내를 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 및/또는 임플란트는 눈의 신생혈관 질환 또는 장애를 위한 1종 이상의 추가의 치료법과 함께 공동-투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물 및/또는 임플란트는 1종 이상의 항혈관신생제, 예컨대 베박시주맙 (아바스틴®), 라니비주맙, 루센티스®, 또는 아플리베르셉트 (아일리아®)와 함께 공동-투여된다.
b. 투여량
바람직하게는, 입자는 연장된 기간에 걸쳐 유효량의 수니티닙을 방출할 것이다. 바람직한 실시양태에서, 입자는 적어도 2주의 기간에 걸쳐, 보다 바람직하게는 적어도 4주의 기간에 걸쳐, 보다 바람직하게는 적어도 6주의 기간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 적어도 8주의 기간에 걸쳐 유효량의 수니티닙을 방출한다. 일부 실시양태에서, 입자는 신경 세포 사멸, 특별히 상승된 안압으로 인한 시신경의 사멸을 감소 또는 예방하기 위해 3개월 이상의 기간에 걸쳐 유효량의 수니티닙을 방출한다.
눈을 언급하여 기재되었긴 하지만, 제제는 다른 부위에 투여되어 뇌를 비롯한 신경 세포를 보호할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예를 참조로 추가로 이해될 것이다.
실시예 1. 수니티닙 -캡슐화 미세입자의 제조 및 시험관내 특성화
물질 및 방법
수니티닙 -캡슐화 미세입자의 제조
수니티닙 말레이트와 함께 또는 없이 PLGA (Mw 45 kDa)에 공유적으로 접합된 PEG (PLGA45k-PEG5k) 및 PLGA의 이블록 공중합체 및/또는 PLGA의 중합체 미세입자를 단일 에멀젼 용매 증발법을 사용하여 제조하였다. 간단히 말하면, 미리결정된 농도로 PLGA 및/또는 PLGA-PEG를 디클로로메탄 (DCM)에 먼저 용해시키고 수니티닙 말레이트를 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다. 중합체 용액 및 약물 용액을 혼합하여 균질 용액 (유기 상)을 형성시켰다. 유기 상을 1% 폴리비닐 알콜 (PVA)의 수용액 (폴리사이언시즈(Polysciences), Mw 25 kDa, 88% 가수분해됨)에 첨가하고 L5M-A 실험실용 믹서 (실버슨 머신즈 인크.(Silverson Machines Inc.), 매사추세츠주 이스트 롱메도우)를 사용하여 1분 동안 5,000 rpm으로 균질화시켜 에멀젼을 수득하였다.
그 다음에 에멀젼 중 용매-보유(solvent-laden) 미세입자는 >2시간 동안 실온에서 교반하여 DCM을 증발시킴으로써 경화시켰다. 미세입자를 침강 및 원심분리에 의해 수집하고, 물에서 3회 세척하고, 동결 건조에 의해 건조시켰다.
양이온성 및 이온성 계면활성제 둘 다, 소듐 도데실 술페이트 ("SDS") 및 헥사데실트리메틸암모늄 ("HDTA")을 용매에 첨가하여 입자를 제조하였다. 이들을 비이온성 용매, 폴리비닐 알콜 ("PVA")로 치환하였다. 수니티닙 유리 염기는 결정화되어 이용될 수 없었다. DMSO를 용매에, 단독으로 및 계면활성제와 조합하여 첨가하였다.
입자를 원심분리에 의해 수집하고, 세척하고, 투여 전에 재구성될 분말로 동결 건조시켰다. 평균 입자 크기 및 크기 분포를 쿨터(Coulter) 멀티사이저(Multisizer)를 사용하여 측정하였다. PBS 및 유리체 용액 모방체에서 37℃에서무한 싱크 조건에서의 약물 방출 동역학을 측정하였다.
약물 로딩의 결정
약물 로딩을 UV-Vis 분광광도법에 의해 결정하였다. 수니티닙 (10 mg 총 중량)을 함유하는 미세입자를 무수 DMSO (1 mL)에 용해시키고, 약물의 농도가 약물의 UV 흡광도의 표준 곡선의 선형 범위에 있을 때까지 추가로 희석하였다. 약물의 농도는 UV 흡광도를 표준 곡선과 비교함으로써 결정하였다. 약물 로딩은 미세입자에 대한 약물의 중량비로 정의된다.
시험관내 약물 방출
수니티닙 (10 mg 총 중량)을 함유하는 미세입자를 6-mL 유리 바이알에서 1% 트윈(TWEEN)® 20을 함유하는 4 mL의 PBS에 현탁시키고 150 rpm으로 진탕시키면서 37℃에서 인큐베이션하였다. 미리 결정된 시점에서, 3 mL의 상청액을 입자가 바이알의 바닥에 침전한 후 꺼내어 3 mL의 새로운 방출 매질로 대체하였다. 상청액 중의 약물 함량은 UV-Vis 광도법 또는 HPLC에 의해 측정하였다.
미세입자의 평균 크기 및 크기 분포의 측정
수 밀리그램의 미세입자를 물에 먼저 현탁시키고 이소톤(ISOTON)® 희석제에 분산시켰다. 평균 입자 크기 및 분포를 쿨터 멀티사이저 IV (베크만 쿨터 인크.(Beckman Coulter Inc.), 캘리포니아주 브레아)를 사용하여 측정하였다.
결과
양이온성 및 이온성 계면활성제 둘 다, 예컨대 소듐 도데실 술페이트 ("SDS") 및 헥사데실트리메틸암모늄 ("HDTA")을 용매에 첨가하여 입자를 제조하였다. 로딩은 극히 낮았다 (SDS 사용으로 0.20% 및 HDTA 사용으로 0.27%). 비이온성 용매, 예컨대 폴리비닐 알콜 ("PVA")로 대치하여 로딩을 최대 1.1%로 증가시켰다. 수니티닙 유리 염기는 결정화되어 더 높은 로딩을 수득하는 데 이용될 수 없었다. DMSO을 사용하여 로딩을 훨씬 더 그렇게, 최대 약 5%로 증가시켰다.
<표 1> 수니티닙-캡슐화 중합체 미세입자 제제의 조성 및 공정 파라미터
Figure pct00003
실시예 2. 수니티닙의 캡슐화 효율에 미치는 수성 pH의 영향
물질 및 방법
수용액 중 수니티닙의 용해도가 pH 의존적인 것으로 나타났으므로, 수니티닙을 캡슐화하는 미세입자 제제를 다양한 pH 값의 수성 상에서 제조하여 약물 캡슐화에 미치는 수성 pH의 효과를 조사하였다.
결과
표 2에 나타낸 바와 같이, 로딩 및 캡슐화 효율은 수성 pH가 4에서 7.4로 증가되었을 때 상당히 증가하였다. 그러나, pH를 10으로 조정하고 수용액을 더 염기성이 되도록 하였을 때, 많은 입자의 형태가 구형에서 불규칙한 형상으로 변하고 일부 입자는 응집체를 형성하였는데, 이는 높은 pH의 수용액이 높은 로딩의 수니티닙 및 높은 품질의 입자를 생성하는 데 또한 이롭지 않음을 시사한다.
<표 2>
수니티닙의 캡슐화 효율에 미치는 수성 상 pH의 영향
Figure pct00004
실시예 3: 녹내장 치료를 위한 수니티닙의 검사
물질 및 방법
시약
수니티닙, 레스타우르티닙, 크리조티닙, 악시티닙, 보수티닙, 이마티닙, 탄두티닙, 반데타닙, 소라페닙 및 바탈라닙을 LC 랩스(labs)로부터, 포렌티닙, KW-2449는 셀렉켐(Selleckchem)으로부터, 그리고 토자세르팁은 바이오비전 라이프 사이언스(Biovision life science)로부터 구매하였다.
PLGA 미세구
수니티닙, SR8165, 또는 토자세르팁이 로딩된 중합체 미세입자를 단일 에멀젼 용매 증발법을 사용하여 제조하였다. 간단히 말하면, 용액을 4 mL 메틸렌 클로라이드에 용해된 200 mg의 폴리(락틱-코-글리콜산) (PLGA 50:50, 2A, 0.15-0.25 dL/g, MW15K-17K, 레이크쇼어 바이오머테리얼즈(Lakeshore Biomaterials), 앨라배마주 버밍햄)을 DMSO에 용해된 다양한 약물 중 하나 (1 mL DMSO 중 40 mg 수니티닙, 0.5 mL DMSO 중 40 mg SR8165, 1 mL DMSO 중 40 mg 토자세르팁)와 혼합함으로써 제조하였다. 혼합물을 1% 폴리비닐 알콜 (PVA, MW = 25 KDa, 폴리사이언시즈, 펜실베이니아주 워링턴)을 함유하는 수용액 내로 1분 동안 4000 rpm (실버슨 균질화기(Silverson Homogenizer), 모델 L4RT, 영국 버킹엄셔주 체샴)으로 균질화시켰다. 그 다음에 입자를 2시간 동안 교반하여 경화시키고, 5분 동안 5000 g에서 원심분리에 의해 수집하고, 탈이온수로 3회 세척하고, 투여 전에 재구성될 수 있는 분말로 동결 건조시켰다. 미세입자 크기를 쿨터 멀티사이저 IIe (베크만-쿨터 인크.(Beckman-Coulter Inc.), 캘리포니아주 플러턴)를 사용하여 측정하였다. 약물 방출 속도를 시험관내에서 측정하기 위해, 5 mg의 약물-로딩된 입자를 2 mL의 인산염-완충 식염수 (pH 7.4)에 현탁시키고 로테이터 상에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 선택된 시점에서, 미세입자를 원심분리에 의해 침전시키고, 상청액을 제거하고 2 mL의 새로운 인산염 완충제로 대체하였다. 상청액을 수니티닙 및 SR8165의 경우 420 nm에서, 토자세르팁의 경우 252 nm에서 분광광도법에 의해 분석하였다.
통계 분석
모든 통계 분석은 독립표본 만-휘트니-윌콕슨(Mann-Whitney-Wilcoxon) 검정으로 수행하였다.
RGC 정제, 배양, 스크리닝 및 영상화
모든 동물 사용은 동물의 사용에 대한 ARVO 성명서(Statement)에 따랐으며, 모든 실험 절차는 존스 홉킨스 유니버시티(Johns Hopkins University)에서 IACUC에 의해 승인된 동물 프로토콜을 준수하여 수행되었다. 망막은 출생 후의 0-5 일 마우스로부터 단리되어 파파인으로 해리시켰다. 미세아교세포는 항-CD11b 접합된 디나비즈(Dynabeads)로 면역침강시켰다(immunodepleted). 망막 세포의 현탁액은 실온 (RT)에서 항 Thy1.2 항체 (세로텍(Serotec), MCA028) 및 항-마우스 IgM으로 미리 접합된 플레이트 상에서 면역패닝시켰다. 세척 후, RGC는 세포 리프터에 의해 플레이트로부터 방출되고, 뉴로베이살(Neurobasal), B27, N2 보충물, L-글루타민, 및 페니실린/스트렙토마이신으로 구성된 배지에서 96-웰 플레이트에서 웰당 10,000의 밀도로 시딩되었다. 37℃에서 72시간 배양 후, RGC를 칼세인 AM, 에티듐 호모다이머 및 훽스트(Hoechst) 33342로 염색하였다. 셀로믹스(Cellomics) 키네트스캔(Kinetscan)으로 각각의 웰의 일부로부터 영상을 촬영하여 셀로믹스 뉴로프로파일링(Neuroprofiling) 패키지의 알고리즘으로 세포 생존을 정량화하고 계산하였다. 명시된 바와 같이, RGC 생존력을 셀타이터-글로 발광 (프로메가(Promega))에 의해 대안적으로 측정하였다.
siRNA-기반 스크리닝을 위해, 시그마 미션(Sigma Mission) 마우스 키놈( Mouse Kinome) 라이브러리로부터의 siRNA를 20 nM의 최종 농도에서 뉴로맥(NeuroMag) (오즈 바이오사이언시즈(Oz Biosciences))과 복합체 형성시켰다. 그 다음에 RGC를 정지 자석에서 역형질감염시키고 RGC는 72시간 후에 생존에 대해 검정하였다. 비표적화 siRNA로부터 3 SD 초과 생존을 부여하는 올리고뉴클레오티드는 신경보호작용이 있는 것 (106 siRNA, 5.4%)으로 간주되었다. 확인형 siRNA는 다마콘(Dharmacon) 및 앰비온(Ambion) 둘 다로부터 입수하였다. 소분자 기반의 스크리닝을 위해, DMSO 중 연속 희석된 화합물을 각각의 화합물 농도에 대해 0.057% DMSO의 최종 농도로, 23 nL 핀툴 (pintool) 어레이 (칼립시스(Kalypsys), 캘리포니아주 샌디에이고)에 의해 1536웰 검정 플레이트로 옮겼다. RGC를 48시간 동안 배양하고, 세포 생존도를 생물발광 셀타이터글로 (프로메가) 검정을 사용하여 플레이트 판독기 (뷰룩스(ViewLux), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 분석하였다. 농도 반응 곡선을 커브피트(CurveFit) (NIH NCATS)를 사용하여 생성시켰다. 스크리닝된 라이브러리는 변형된 토크리스크린(Tocriscreen) (1395개 화합물) 수집, FDA-승인 약물 (2814개 화합물), LOPAC (1208개 화합물) 및 PTL2/PTL3 (프테리딘, 피리미딘 및 퀴나졸린 스캐폴드 기반; 2319개 화합물)을 포함한다.
래트 유리체내 주사
6-주령의 수컷 위스타(Wistar) 래트를 케타민/크실라진으로 마취시켰다. 부분 각막주위절개술을 행하여 공막을 노출시켰다. 주사 부위는 거상연(ora serrata)의 대략 1 mm 후방이었고, 주사 유리 피펫은 수정체 손상을 피하기 위해 시신경 유두쪽으로 기울였다. 5 μL (10 μg)의 PLGA 미세구를 유리 피펫 및 해밀턴(Hamilton) 주사기로 주사하였다.
래트 시신경 횡절단
시신경은 부분적인 각막주위절개술 및 외안근의 안와내 해부에 의해 노출시킨 다음에 25-게이지 바늘로 횡절단하였다. 그 다음에 4-Di-10-ASP를 근위 신경 절단부에 적용하였다. 횡절단 동안에 혈관 손상을 피하기 위해 주의를 기울였고, 신경 횡절단 후 망막 관류를 조사하였다. 횡절단 후 2주에, 래트를 희생시키고 안구를 적출하였다. 망막을 평평하게 놓고, 공초점 현미경으로 영상화하고, RGC 형태를 가진 4-Di-10-ASP-표지된 세포의 수를 정량화하였다. RGC 생존의 영상화 및 정량화를 차폐 방식으로 수행하였다.
래트 레이저-유도 고안압증
안압 (IOP)을 이전에 기재된 바7와 같이 섬유주대의 레이저 처리에 의해 일방적으로 상승시켰다. 간단히 말하면, 6-주령 위스타 수컷 래트를 케타민/크실라진으로 마취시켰다. 연속 2주에, 40-50 532 nm 다이오드 레이저 스폿을 눈의 흰자위 앞 영역 (50 μm 직경, 600 mW 전력 및 0.6초 지속기간)에 적용하였다. 마취하에, 레이저-처리 눈 및 다른 눈의 IOP를 레이저 처리 후 1 및 3일에 토노랩(TonoLab)으로 측정하였다. 레이저 처리 후 4주에, 래트를 인산염 완충제 중 4% 파라포름알데히드로 관류하였다. 시신경을 단리하고, 1% 사산화오스뮴으로 후고정시킨 후, 에폭시 수지에 포매하고 1% 톨루이딘 블루로 염색하였다. 10개의 무작위 및 겹치지 않는 시역으로부터의 영상을 100X 오일 상 콘트라스트 대물렌즈로 촬영하였다. 전체 시신경 횡절단면의 영역을 10X 배율로 영상화하고, 10개 시역으로부터의 축삭돌기 수와 함께 사용하여 신경당 축삭돌기 수를 얻었다. 레이저 처리 및 시신경 영상의 획득은 차폐 방식으로 수행하였다.
마우스 유리체내 주사 및 시신경 압박
3-개월 연령 수컷 C57BL/6 및 Dlk 플록스된(floxed) 마우스 (BL/6 배경)를 케타민/크실라진으로 마취시키고 닭 β-액틴 프로모터로부터 Cre 재조합효소를 발현하는 캡시드-돌연변이체 (Y444, 500, 730F) AAV2의 1010 DNA-함유 입자로 유리체내 주사하였다. 7일 후, 시신경을 외과적으로 노출시키고 3초 동안 안구 뒤 1 mm에서 듀퐁(Dumont) N5 자체 폐쇄식 집게로 압박하였다. 신경 압박후 10일에, 눈을 적출하여, 고정시키고, RGC 생존을 βIII-튜불린 및 Brn3에 대한 플랫마운트 면역염색으로 측정하였다. 유리체내 주사, 시신경 압박, 면역형광법 및 RGC 계수를 차폐 방식으로 수행하였다.
웨스턴 블롯 , 면역형광법 및 RT- PCR
웨스턴 블롯을 표준 프로토콜에 따라 수행하였다. 하기 항체를 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)로부터 입수하였다: 포스포-JNK, Thr183/Tyr185 (4671); JNK (9258); 포스포-MKK7 (4171), 및 MKK7 (4172). 모노클로날 항-알파-튜불린 항체 (T6074)를 시그마로부터 구매하였다. DLK 토끼 폴리클로날을 에스. 히라이(S. Hirai)에 의해 제공받았다.
망막 면역형광법을 표준 프로토콜에 따라 수행하였다. 하기 항체를 사용하였다: 마우스 신경원성 클래스 βIII 튜불린 (클론 TUJ1, 1:500, 코반스(Covance)), 토끼 폴리클로날 항-DLK (1:200, 에스. 히라이), 및 염소 폴리클로날 Brn3 (C-13, 1:100), 토끼 항-Cre (1:100, 노버스(Novus)).
Dlk mRNA 수준을 하기 프라이머 세트를 사용하여 RT-PCR로 측정하였다: 5'-ATTCCTCAGCCATCATCTGG-3' (서열식별번호(SEQ ID NO): 1) 및 5'-ATTTCGTGGTTTGCTGTTCC-3' (서열식별번호: 2).
전기생리학
기록을 액소패치(Axopatch) 200B를 사용하여 전류- 및 전압-클램프 모드 둘 다에서 전체-셀 패치-클램프 기술을 사용하여 행하였다. 데이터를 1 kHz (베셀(Bessel))에서 저주파수 통과 필터링하고 10 kHz에서 샘플링하였다. -2 mV의 액간 전위가 보정되었고 휴지 전위는 -62 ± 2.2 mV (평균 ± SEM, n=13)로 추산되었다. 기록용 피펫은 하기 세포내 용액 (mM 단위)으로 채웠다: 100 K-글루코네이트, 50 KCl, 20 HEPES, 10 EGTA, 5 MgCl2, 2 ATP, 0.1 GTP, KOH로 7.33으로 조정된 pH. 세포는 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2.5 CaCl2, 10 글루코스, 10 HEPES, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 연속적으로 (mM 단위로) 관류하였다.
AAV 벡터의 생성
AAV 벡터 제제를 변형된 2-플라스미드, 공-형질감염 방법에 의해 생산하였다23. 간단히 말하면, ~109 HEK 293 세포를 5% 소 태아 혈청 및 항생제를 가진 DMEM에서 배양하였다. 그 다음에 CaPO4 침전에 의한 두 벡터 플라스미드를 DNA 형질감염시켜 60시간 동안 7% CO2에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 다음에 세포를 수확하고, 3회의 동결/해동 사이클에 의해 용해시키고, 조 용해물을 원심분리에 의해 정화시키고, 생성된 벡터-함유 상청액을 불연속 아이오딕사놀 단계 구배로 시행하였다. 벡터-함유 분획을 파마시아(Pharmacia) AKTA FPLC 시스템을 사용하여 5-ml HiTrap Q 세파로스(Sepharose) 칼럼상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고 농축하였다. 벡터를 215 mM NaCl, pH 8.0을 사용하여 칼럼으로부터 용리시키고, AAV 피크를 수집하고, 농축하고, 0.014% 트윈 20을 가진 알콘(Alcon) BSS로 완충제 교환하였다. 방출 전에, 벡터 순도를 은-염색 SDS-PAGE, 음성 생균수 시험(negative bioburden test), 및 내독소 시험에 의해 허용되는 범위에서 평가하였다. 마지막으로, 벡터는 참조 AAV 벡터 표준에 비해 실시간 PCR에 의해 DNase-내성 벡터 게놈에 대해 적정하였다.
결과
높은 함량, 높은 처리량, 표현형 스크리닝
다중 용량에서5 6,000개의 특유의 화합물에 대한 스크리닝은 수니티닙 및 관련 옥신돌 유사체를 고도로 신경보호작용이 있는 것으로 반복적으로 동정하였다. 수니티닙 처리는 초대 RGC의 생존도를 용량 의존적으로 증가시켰으며, 최대 활성은 0.5 내지 1 μM이었다 (도 1A). 증가된 생존은 카스파제 활성화, 핵 응축 및 단편화를 포함한, 아폽토시스의 마커에서의 상응하는 감소와 연관이 있었다.
시신경 횡절단에 반응하여 RGC 사멸의 구조
시신경 횡절단에 반응하여 생체내에서 RGC 사멸을 구조하는 수니티닙의 능력을 시험하였다. 수니티닙, 또는 그의 비히클 대조군을, 폴리(락틱-코-글리콜산) (PLGA)-기반, 서용출 미세구에 포장하고 위스타 래트에 유리체내 주사하였다. 7 일 후, 시신경을 횡절단하고 RGC를 4-Di-10-ASP를 근위 신경 절단부에 적용함으로써 역행하여 표지하였다. 횡절단 후 2주에, 대조군과 비교하여 수니티닙-처리 동물은 생존 RGC에서 3-4 배의 증가를 나타냈다 (도 1B). 녹내장 모델에서 수니티닙의 신경보호 활성을 평가하기 위해, 래트를 유리체내 비히클- 또는 수니티닙-용출 미세구로 전처리한 다음에 섬유주대의 다이오드 레이저 처리를 사용하여 IOP를 증가시켰다 (도 2A-2C). 대조군 미세구가 주사된 눈에서, 1개월에 시신경 축삭돌기가 58% 감소하였다. 그러나, 수니티닙-용출 미세구로 처리된 눈에서, 축삭돌기 손실은 40% 감소하였다 (p<0.05, 도 1C). 시험관내에서 더 큰 효능을 갖는 것으로 밝혀진 SR8165, 수니티닙-유사체 (도 5A)는, PLGA 미세구로부터의 전달시 유사한 신경보호를 부여하였다 (도 1C). 함께, 이들 결과는 수니티닙 및 관련 옥신돌 유사체를 녹내장에 대한 신경보호제로서 확립한다.
Figure pct00005
키나제 억제가 이들 옥신돌 키나제 억제제의 신경보호 활성을 매개하였는지를 확인하기 위해, 수니티닙의 신경보호 유사체인 SU6656의 능력을, 수소에서 메틸기로의 치환이 키나제 ATP-결합 포켓에 대한 결합을 파괴할 것으로 예측되는 다른 동일한 유도체인 SR8020의 능력과 비교하였다. SR8020은 생존-촉진 활성을 나타내지 못하였으며, 따라서 이는 수니티닙 및 그의 유사체의 신경보호 활성이 ATP-경쟁적 키나제 억제를 통해 매개됨을 시사한다. 신경보호 농도에서, 수니티닙은 거의 200개의 키나제를 억제한다.
<표 3>
입자 크기, 로딩, 방출
Figure pct00006
잠재적으로 억제된 키나제 중에는 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2), c-Kit, FLT3 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR)가 있다. 그러나, 이마티닙, 소라페닙, 탄두티닙, 반데타닙, 및 바탈라닙을 포함한, 1종 이상의 이러한 수용체 티로신 키나제를 억제하는 것으로 공지된 다른 소분자들은, 모두 신경보호 활성이 없다 (도 3B-3F). 이들 결과는, 시험관내에서 신경보호에 필요한 비교적 높은 농도와 함께, 그의 억제가 RGC 생존을 촉진하는 키나제(들)가 수니티닙의 하나 이상의 저-친화도 표적임을 시사한다. 관련 키나제(들)을 동정하기 위해, 초대 RGC 플랫폼은 전체 마우스 키놈의 비편향 RNA 간섭-기반 스크리닝을 위해 적합화하였다. 그의 녹다운이 RGC 생존을 증가시킨 키나제가 신경보호 키나제 억제에 대한 가능한 관련 표적을 나타낼 것으로 추론되었다. 전통적인 형질감염 절차는 RGC 형질 감염의 최소화를 결과하거나, 독성이었기 때문에, 배양된 초대 RGC에 효율적인 siRNA 전달을 제공한 자기형 나노입자-기반 높은 처리량 방법이 개발되었다. 그 다음에, 1869개의 siRNA의 배열 라이브러리를 623개의 키나제에 대해 스크리닝하여, 마우스 키놈의 3배 범위를 제공하였다.
3개의 siRNA가 모두 상당히 신경보호작용이 있는 유일한 2개의 키나제는 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 12/이중-류신 지퍼 키나제 (Map3k12/Dlk) 및 그의 유일한 공지된 기질, 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 7 (Map2k7/Mkk7)였다. 두 키나제의 관여는 독립적인 siRNA 세트를 사용하는 2차 스크리닝에서 후속적으로 확인되었다. MKK7 및 그의 상동체인 MKK4는 RGC 세포 사멸의 핵심 매개체인 c-Jun N-말단 키나제 (JNK1-3)의 정준 활성제(canonical activator)이다. 결과는 DLK가 RGC에서 JNK 활성화 및 세포 사멸을 위한 아직 동정되지 않은 촉발자일 수 있음을 나타낸다. 실제로, DLK는 말초 운동 및 감각 뉴런에서 발달중인 아폽토시스를 매개하는 것으로 나타났으나, 성체 CNS 신경 변성에서는 어떤 역할도 확실하게 확립되어 있지 않다.
RGC 사멸을 매개하는 데 있어서 DLK의 역할을 탐색하기 위해, 면역패닝된 RGC를 DLK siRNA 또는 비표적화 대조군으로 형질감염시키고, 시간이 지남에 따라 생존을 추적하였다. 예측된 바와 같이, DLK siRNA는 DLK mRNA 및 단백질의 수준을 녹다운시키고 JNK 하류 신호전달의 활성화의 마커인 JNK의 인산화를 억제하였다 (도 4A). 비표적화 siRNA-형질감염된 세포는 72시간까지 죽었지만, DLK siRNA로 형질감염된 RGC는 3주 초과 동안 생존하였다 (도 4B). DLK siRNA 또는 수니티닙 처리로 연장된 기간 동안 살아 있는 RGC가 기능을 유지하는 지의 여부를 결정하기 위해, 배양 2주에서 패치-클램프 기록을 수행하였다. 지속적인 기능성과 일관되어, RGC는 탈분극 전류에 반응하여 활동 전위를 수행하고 외인성으로 적용된 글루타메이트에 반응하였다. 축삭돌기 손상에 반응하여 생체내 DLK의 역할을 시험하기 위해, P1 박테리오파지 재조합효소 Cre를 발현하는 캡시드-변형된 아데노-연관 바이러스 2 (AAV2)로 Dlk 1의 플록스된 대립 유전자를 보유한 마우스를 유리체내 주사하였다. Dlk의 Cre-매개 결실을 위한 충분한 시간 후에, 눈은 시신경 압박을 받았다. AAV2-Cre로 주사된 Dlk +/+ 마우스 또는 Cre의 부재하에 Dlk fl /fl 마우스와 비교하여, AAV2-Cre로 주사된 Dlk fl/fl 마우스는 RGC 손실이 75% 감소하였다 (도 4C 및 4D).
DLK가 시험관내 및 생체내에서 RGC 세포 사멸의 중대한 매개체로 보여짐에 따라, DLK 조절의 메카니즘을 조사하였다. 놀랍게도, 그리고 JNK 캐스케이드의 다른 구성원과 달리, DLK 단백질은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 손상되지 않은 RGC에서 검출할 수 없다 (도 5A). 그러나, 시험관내 면역패닝 (RGC가 필수적으로 축삭돌기 절개되고 손상된 경우), 시신경 압박, 또는 생체내 횡절단 후, DLK 단백질의 강력한 상향 조절이 있다. 대조적으로, Dlk 전사물 수준은 손상 후 비교적 일정하게 유지되어 있는데 (도 5A), 이는 DLK 상향 조절을 매개하는 메카니즘으로서 감소된 단백질 회전율 및/또는 증가된 번역을 나타낸다.
증가된 DLK 단백질이 RGC 세포 사멸을 촉발할 수 있다는 가설을 직접 시험하기 위해, 아데노바이러스를 사용하여 GFP, DLK, 또는 키나제 기능이 소실된 (KD) 버전의 DLK (K185R)를 과발현시켰다. 초대 RGC를 감염시키고 48시간 후 생존을 측정하였다. 모델과 일관되어, 야생형 DLK 과발현은 세포 사멸을 촉진하였으며, 한편 K185R DLK의 과발현은 JNK 인산화에 의해 평가된 바와 같이 우성-음성으로서 기능하였고, 실제로 생존을 증가시켰다 (도 5B).
수니티닙 처리 및 DLK 녹다운이 RGC 생존을 촉진한다는 것을 고려할 때, 수니티닙의 신경보호 활성은, 적어도 부분적으로, DLK 경로 억제에 의해 매개되었다. RGC에서 DLK 신호전달에 미치는 수니티닙의 영향을 평가하기 위해, 증가된 양의 수니티닙의 존재하에 면역패닝된 세포를 배양하였다. RGC 생존을 증가시키는 동일한 농도는 MKK7 및 JNK를 포함한, DLK의 하류 표적의 인산화를 감소시켰다.
넓어진 치료 창을 가진 수니티닙 유사체인 SR8165는 DLK 독성을 감소시켰다. DLK (악시티닙, 보수티닙, 네라티닙, 크리조티닙, 토자세르팁, 레스타우티닙, 포레티닙, TAE-684 및 KW-2449)에 결합하는 것으로 보고된 9종의 다른 화합물을 시험하였다. 나노몰 용량에서 독성에 의해 제한된 네라티닙 및 TAE-684를 제외하고는, 나머지 키나제 억제제는 모두, 정제된 DLK에 대한 그의 생화학적 친화도와 대략적으로 관련이 있는 신경보호 용량으로, 배양에서 초대 RGC의 생존을 촉진하였다 (도 6A-6H). 생체내에서 이들 연구 결과들을 확인하기 위해, 서방성 제제 중 유리체내 토자세르팁을 시험하였으며, 이는 시신경 횡절단 및 녹내장 모델 둘 다에서 RGC를 보호하는 것으로 밝혀졌다 (도 6I 및 6J).
높은 처리량의 스크리닝은 녹내장의 설치류 모델에서를 포함한, 시험관내 및 생체내에서 RGC 생존을 촉진할 수 있는 신규 신경보호제로서 수니티닙을 동정하였다. 아폽토시스의 자극 및 성장 수용체 신호전달의 약물의 억제를 고려할 때, 비록 처음에는 역설적인 발견이긴 하였지만, 수니티닙의 신경보호 활성이 DLK 경로를 통해 JNK 신호전달의 억제를 통해 매개될 가능성이 있다는 발견은 그의 신경보호 활성에 대한 이유를 기계론적으로 설명한다. 이들 결과는 녹내장 및 관련 시신경병증의 치료 전략을 확립하고, 다른 CNS 신경변성과 관련이 있을 수 있다.
수니티닙 제제 및 그의 사용 방법의 수정 및 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이며 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
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Claims (9)

  1. 제어 또는 지속 방출 제제 중의 유효량의 JNK 신호전달 억제제를 투여하는 것을 포함하는, DLK에 결합함으로써, 상승된 안압으로 인한 눈에서의 신경 손상을 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 억제제가 수니티닙. SR8165, 악시티닙, 보수티닙, 네라티닙, 크리조티닙, 토자세르팁, 레스타우티닙, 포레티닙, TAE-684 및 KW-2449로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 억제제가 적어도 1주의 기간에 걸쳐 방출하는 지속 방출 제제인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제제가 중합체성 매트릭스 내로 캡슐화 또는 혼입할 때 용액 중 억제제의 알칼리도를 증가시킴으로써 제조되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 억제제가 중합체성 나노입자 또는 미세입자로 제제화되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 억제제가 5 중량%, 10 중량% 또는 15 중량% 초과의 로딩으로 중합체 내에 혼입되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 억제제가 중합체성 임플란트에 혼입되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제제가 폴리(히드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 예컨대 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 예컨대 폴리(비닐 클로라이드), 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리스티렌, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로스, 예컨대 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시-프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 및 셀룰로스 술페이트 소듐 염 (본원에서 "셀룰로스"로 연대적으로 지칭됨), 아크릴산, 메타크릴산의 중합체 또는 그의 공중합체 또는 유도체, 예를 들어 에스테르, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트) (본원에서 "폴리아크릴산"으로 연대적으로 지칭됨), 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 그의 공중합체 및 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 억제제가 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
    <화학식 1>
    Figure pct00007

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 히드록시, 알콕시, -(CO)R15, -NR13R14, -(CH2)rR16 　및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로, 알킬, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, 시아노, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -C(O)R15, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2NR13R14 　및 -SO2R20 　(여기서 R20은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 트리할로메틸, 히드록시, 알콕시, -(CO)R15, -NR13R14, 아릴, 헤테로아릴, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)OR14 　및 -SO2R20 　(여기서 R20은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 -NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 알킬 및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬 및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R17 　및 -C(O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R6 　및 R7은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 및 -(CH2)6-로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성할 수 있되; 단 R5, R6 　또는 R7 　중 적어도 하나는 -C(O)R10이어야만 하고;
    R8 　및 R9는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, -N(R11) (CH2)nR12, 및 -NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 -NR13R14, 히드록시, -C(O)R15, 아릴, 헤테로아릴, -N+(O-)R13R14, -N(OH)R13, 및 -NHC(O)Ra 　(여기서 Ra는 비치환 알킬, 할로알킬, 또는 아르알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 　 및 R14는 수소, 알킬, 시아노알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R13 　및 R14는 함께 헤테로시클로 기를 형성할 수 있고;
    R15는 수소, 히드록시, 알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16은 히드록시, -C(O)R15, -NR13R14 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17은 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고;
    n 및 r은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
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