KR20160099707A - 혈액 항응고제로서 알기네이트 올리고머의 용도 - Google Patents
혈액 항응고제로서 알기네이트 올리고머의 용도Info
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Abstract
본 발명은, 생체내, 생체외 및 시험관내 상황을 비롯하여, 임상적인 및 비-임상적인 용도에서 혈액 항응고제로서 사용하기 위한, 모노머 잔기 2 - 75개를 포함하며 모노머 잔기에 설페이트 기가 없는, 알기네이트 올리고머를 제공한다. 또한, 본 발명은 알기네이트 올리고머가 제품 또는 기구의 표면에 또는 표면 상에 제공되는, 혈액 응고 추진성이 저하된 제품 또는 기구의 제조에 있어 상기한 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다. 이러한 제품 및 기구는 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다.
Description
본 발명은, 전혈 또는 혈장에서 피브린 응괴 (fibrin clot)의 형성을 예방 또는 저해할 수 있는 제제인, 혈액 항응고제로서 알기네이트 올리고머의 용도에 관한 것이다. 이에, 본 발명은 혈액 응고를 예방 또는 저해하여, 혈액 응고를 제어하는 방법을 제공한다. 혈액 응고의 제어 또는 통제 필요성은 임상 및/또는 비-임상적인 상황들에서 발생한다. 본 발명의 방법은, 원치않은 혈액 응고 (혈전증)와 관련있는 질환 및 병태에 대한 치료학적 및 외과적 처치시, 전혈, 혈장 또는 이를 함유한 조성물의 취급시, 또한 사용시 혈액 또는 혈액-유래 산물과 접촉되는 재료, 제품 또는 기구 또는 이의 일부의 취급시에 적용될 수 있다. 또한, 알기네이트 올리고머를 함유하거나 및/또는 알기네이트 올리고머로 코팅된, 상기한 용도로 사용하도록 고안된 제품 및 기구를 제공한다.
혈액 응고 (또는 응혈, 이들 용어는 본원에서 상호 호환적으로 사용됨)는 순환계 손상에 대응하여 이를 치료하기 위해 척추 동물에서 발생되는 생리 기전이다. 단순하게 말하면, 혈액 응고 과정에 의해, 온전한 순환계에서 상해로 인해 유발되는 파열 부분을 물리적으로 막아주는, 세포와 단백질성 물질이 응집된 덩어리가 형성된다.
보다 구체적으로는, 생체내 응고 과정은 혈액 유체가 고형의 젤로 변환되고, 궁극적으로 용해성 피브리노겐을 경유하여 불용성 피브린이 되는, 양 갈래로 나뉘어진 복잡한 단백질 분해성 케스케이드 반응이다. 피브리노겐이 피브린으로 변환되면, 혈액 세포와 기타 혈액 성분들을 포획하는 단백질성 필라멘트로 된 매트릭스가 형성된다. 형성되는 결과물의 실제 구성 물질과 무관하게, 이를 응혈 또는 임상적으로는 혈전이라고 지칭한다.
생체내 응고 과정은 서로 다른 2가지 인지된 개시 포인트가 존재하는 2개의 기전으로 나뉘어져 있으며, 프로트롬빈을 트롬빈으로 변환하는 단백질인 팩터 X에서 하나로 합쳐진 다음, 트롬빈은 피브로노겐의 피브린으로의 변환을 촉매한다. 2가지 기전으로 나뉘는 응고 경로 중 한가지 기전은, 경로가 혈액이 인공 표면과 접촉하였을 때 활성화된다는 초기 관찰 결과에 기초하여 "내인성 경로" 또는 "접촉 활성화 경로"라 한다. 이 경로의 필수 매개인자들이 모두 혈액에 존재하기 때문에, "내인성"이라 한다. 2가지 기전 중 다른 응고 경로는, 외부 세포 표면 매개인자인 "조직 인자"에 의한 개시가 필요하므로, "외인성 경로" 또는 "조직 인자 경로"라 한다. 조직 인자 노출은 조직 손상된 즉시 발생하며, 그래서 외인성 경로가 생체내에서 지배적인 경로로 간주된다.
혈액 응고는 척추 생명체의 손상에 대한 필수 방어 기전임에도 불구하고, 임상 상황에서 원치않거나 또는 부적절한 응고는 응혈이 혈관 또는 심장의 폐색을 야기하는 혈전 질환을 일으킨다. 이런 현상은 종종 저산소증으로 이어지며, 심지어 하류 조직에 경색을 야기한다. 조직 또는 장기의 손상이 뒷따를 수 있으며, 허혈증 위치에 따라서는 혈전증 또는 그로 인한 조직 손상이 고혈압, 혈액의 저 산소증 (low blood oxygenation), 뇌졸증, 심근 경색, 폐색전 및 협심증과 같은 증상으로 나타날 수 있다.
조직-기반의 매개인자와는 독립적인 접촉 활성화 경로의 존재는 전혈 (whole blood)의 응고가 시험관내에서 관찰되는 것을 의미한다. 또한, 전혈의 응고 인자를 함유한 산물, 예를 들어 혈장은, 이들 산물에 세포 및/또는 혈소판이 없더라도, 응고될 수 있다. 이러한 예에서, 혈액 세포가 없는 조건에서 형성되는 응고물의 전체적인 외양은 전혈에서 형성되는 것과 다르기는 해도, 불용성 피브린 네트워크가 응고물을 형성할 것이다. 즉, 혈액 응고 경로는 또한 시험관내에서 혈액 및 혈액 제품을 취급하는데에도 중요하다.
혈전성 질환을 치료 또는 예방하는 약물 개입은 이용가능하지만, 수적인 한계가 있으며, 독성, 약물 상호작용 및 전달 경로와 관련된 투약과 제한 등의 문제가 있다. 안전성 프로파일이 보다 우수하고, 투약이 보다 용이하며, 투여 경로에 제한이 적은, 대안적인 항응고제가 요망되고 있다. 나아가, 사용시 혈액 또는 혈액-유래 산물과 접촉하게 되는 물질, 제품 또는 기구, 또는 그것의 일부에, 이들 표면에서 혈액 응고를 최소화하도록 고안된 표면, 혈액친화성 (haemocompatible) 화합물을 포함하는 표면, 예를 들어 표면 코팅을 구비하는 것이 공지되어 있다. 다른 예로, 이러한 표면 코팅으로서 사용하기 위한 또는 이러한 표면 코팅에 사용하기 위한, 또 다른, 바람직한, 개선된 혈액친화성 화합물들이 요망되고 있다. 또한, 시험관내에서 응고를 방지하기 위한 첨가제 역시 이용가능하지만, 대안책, 특히 인간 또는 인간을 제외한 동물 개체에게 투여될 혈액 산물과 함께 사용하기에 안전한 대안책이 항상 필요하다.
알기네이트는 임상 (예, 상처 드레싱, 약물 담체로서 및 속쓰림 치료제 (anti-heartburn)) 및 비-임상 (예, 식품 조제물)적으로 다양한 활용도가 있는 것으로 알려져 있는, 천연 다당류이다. 알기네이트는 (1-4) 연결된 β-D-만누론산 (M) 및/또는 이의 C-5 에피머 α-L-굴루론산 (G)으로 구성된 선형 폴리머이다. 알기네이트의 1차 구조는 매우 다양할 수 있다. M 잔기와 G 잔기는 연속적인 M 잔기 또는 G 잔기로 된 동형폴리머성 블럭으로서, M과 G 잔기가 교대로 있는 블럭으로서 조직될 수 있으며, 이들 블럭 구조체들 사이 공간에 하나의 M 잔기 또는 G 잔기가 있을 수 있다. 알기네이트 분자는 이들 구조체들 중 일부 또는 전체를 포함할 수 있으며, 이러한 구조체는 폴리머 전체에 균일하게 분포되어 있지 않을 수도 있다. 극단적으로, 굴루론산의 동형폴리머 (폴리굴루로네이트) 또는 만누론산의 동형폴리머 (폴리만누로네이트)가 존재한다.
알기네이트는 해양 갈조류 (예, 두르빌리아 (Durvillea), 레소니아 (Lessonia) 및 라미나리아 (Laminaria)의 특정 종들)와 슈도모나스 에어루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 아조토박터 비네란디이 (Azotobacter vinelandii) 등의 박테리아들로부터 분리되었다. 다른 슈도모나스들 (예, 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 푸티다 (Pseudomonas putida) 및 슈도모나스 멘도시나 (Pseudomonas mendocina))도 알기네이트를 생산하는 유전적 능력을 보유하고 있지만, 야생형에서는 알기네이트를 검출가능한 수준으로 생산하지 않는다. 이를 돌연변이시켜, 비-생산성 슈도모나스가 알기네이트를 안정적으로 대량 생산하게 유도할 수 있다.
알기네이트는 폴리만누로네이트로서 합성되며, G 잔기는 폴리머의 M 잔기에 대한 에피머라제 (특히 C-5 에피머라제)의 작용에 의해 만들어진다. 조류에서 추출되는 알기네이트의 경우, 조류에서 알기네이트 생합성에 관여하는 효소들이 G에 이웃한 다른 G를 우선적으로 도입하여, M 잔기 가닥을 G-블럭으로 변환시키기 때문에, G 잔기들은 대개 G 블럭으로 조직화되어 있다. 이러한 생합성 시스템에 대한 이해를 통해, 특이적인 1차 구조를 가진 알기네이트를 제조할 수 있게 되었다 (WO 94/09124, Gimmestad, M et al, Journal of Bacteriology, 2003, Vol 185(12) 3515-3523 및 WO 2004/011628).
알기네이트는 전형적으로 천연 소스로부터 매우 큰 고분자량의 폴리머로서 분리된다 (예, 평균 분자량 300,000 내지 500,000 달톤 범위임). 그러나, 이러한 큰 알기네이트 폴리머는, 예를 들어 화학적 또는 효소적 가수분해를 통해 분해 또는 절단되어, 저분자량의 알기네이트 구조체가 되는 것으로 알려져 있다. 평균 분자량이 약 35,000 달톤인 알기네이트가 제약 분야에 사용되지만, 공업적으로 사용되는 알기네이트는 전형적으로 100,000 내지 300,000 달톤 범위 (이들 알기네이트는 여전히 큰 폴리머로 간주됨)의 평균 분자량을 가진다.
최근 들어, 크기 (분자량)가 더 작은 알기네이트 올리고머가 임상적인 용도, 특히 낭포성 섬유증 및 그외 호흡 질환 (예, WO 2007/039754 및 WO 2008/125828)을 앓고 있는 환자에서 종종 발생하는 점성이 과도한 점액 등의 점성을 낮추거나, 또는 생물막 (WO 2009/068841) 및 다약제 내성 박테리아 (WO 2010/13957)에 대해 항-미생물적인 용도가 제안되고 있다.
현재, 알기네이트 올리고머, 특히 모노머 2-75개로 된 비-황산화 (non-sulphated) 알기네이트 올리고머가, 혈액의 응고를 저해하고, 심지어 예방할 수 있으며, 따라서 혈액 응고를 제어 및 통제할 수 있다는 것을 예상치못하게도 발견하게 되었으며, 이로써, 이들 알기네이트 올리고머를, 인간 또는 동물의 체외 또는 체내 모든 상황에서, 전혈 또는 조성물, 예를 들어 혈액 응고 인자를 함유한 혈액 산물에서 혈액 응고를 예방 또는 저해하기 위한 방법에 혈액 항응고제로서의 용도를 제안하게 되었다. 이는, 사용시 인간 또는 동물의 체외 또는 체내에서든, 혈액 또는 혈액-유래 산물과 접촉하게 되는, 임의 물질, 제품 또는 기구 상에서 또는 내에서의 혈액 응고를 저해 또는 예방하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 측면에서, 알기네이트 올리고머는 이러한 물질, 제품 또는 기구의 표면에 또는 표면 상에 제공될 수 있다 (즉, 고정된 형태임). 알기네이트 올리고머는 이러한 형태로 제공되게 쉽게 처리가능하다. 이런 내용은, 또한, 비-고정된 형태로서 제공될 수 있는, 항응고성 치료제로서 인체 또는 동물 신체에서 알기네이트 올리고머의 항응고 효과의 활용을 포함한다. 알기네이트 올리고머는 무독성이며, 투여 및 투약이 용이하고, 약물 상호작용을 일으키지 않는 것으로 알려져 있어, 이들 화합물은 전술한 다양한 문제들을 일부 또는 전부 해결한다.
이에, 제1 측면에서, 본 발명은, 혈액 혈장을 포함하는 조성물, 바람직하게는 전혈 또는 상기 조성물과 접촉되거나 또는 접촉될 수 있는 물질을, 설페이트 기를 함유하지 않는 모노머 잔기 2-75개로 된 알기네이트 올리고머와 접촉시키는 단계를 포함하는, 혈액 응고를 예방 또는 저해하는 방법을 제공한다.
용어 "접촉"은 알기네이트 올리고머를 혈장을 포함하는 조성물에 직접 또는 간접적으로 전달 (또는 조성물을 알기네이트 올리고머에 노출)하는 모든 수단을 포함한다. 알기네이트는 유리된 형태 (free form) 및/또는 고정된 형태, 예를 들어, 사용시 혈장을 포함하는 조성물과 접촉될 수 있는 표면 상에 보유되거나 또는 표면에 함유된 형태로 제공될 수 있다. 알기네이트 올리고머는 표면을 형성하는 물질에 적용 또는 통합되거나, 또는 그 물질이 올리고머로 함침 (impregnation)될 수 있으며, 예를 들어, 알기네이트 올리고머가 그 물질의 표면 위에 코팅되거나, 또는 표면 코팅의 일부로 제공될 수 있다. 이는, 표면을 형성하기 전에, 형성 중에 또는 형성된 이후에 이루어질 수 있으며, 공유 결합 또는 비-공유 결합, 예를 들어, 이온성 또는 정전기적 상호작용을 통해 이루어질 수 있거나, 또는 보다 일반적으로는 임의 방식일 수 있는, 흡수에 의해 구현될 수 있다. 특히, 적절한 모노머 조성으로 된 알기네이트 올리고머가 양이온-유도 젤 (cation-induced gel)로서 또는 젤의 일부로서 표면 상에 제공될 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는, 물질의 표면에 또는 표면 상에 제공되는 경우, 그 물질을 혈액친화성이게 만들며, 특정 구현에에서, 혈액친화성 층 또는 코팅으로서 간주될 수 있다.
또 다른 구현에에서, 알기네이트 올리고머는 하나 이상의 추가적인 혈액친화성 화합물, 예를 들어, 헤파린, 헤파란 설페이트, 히알루로난, 폴리에틸레 글리콜 또는 덱스트란, 또는 항응고 활성 또는 특성을 가진 모든 생활성 물질 또는 실제 응고 저하, 예를 들어 혈소판 활성화 저하 및/또는 응고에 필요한 혈액 성분 (예, 단백질)의 결합 저하에 도움이 되는 임의의 제제 또는 물질 중 하나 이상을 포함하는 혈액친화성 코팅에 제공 또는 포함된다.
다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 고정된 형태로 사용되지 않는다. 전형적으로, 이러한 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 본래의 천연적인 형태로 또는 조성물의 일부로서, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 제형의 일부로서 투여된다.
특히, 조성물을 알기네이트 올리고머와 접촉시키는 단계는, 알기네이트 올리고머를 개체, 특히 그러한 치료가 필요한 개체 (예, 혈전증 위험이 있는 개체, 또는 혈전증이 발생하거나, 발생된 적 있거나 또는 발생되거나 발생된 것으로 의심되는 개체 (즉, 혈전이 발생되거나 또는 발생되었거나, 또는 발생되거나 발생된 것으로 의심되는 개체))에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 인간 또는 동물의 신체 외부 임의 상황에서, 특히, 시험관내 또는 생체외 사용시, 혈액 또는 혈액-유래 산물과 접촉하게 되는 모든 물질, 제품 또는 기구 상에 또는 내에서, 혈액 응고를 저해 또는 예방하는데 사용할 수 있으며, 추가적인 측면에서, 알기네이트 올리고머의 항응고 효과는 인체 또는 동물의 체내에서, 예를 들어 치료제로서, 또는 이식가능하거나 또는 내재성 (in-dwelling) 의료 기구의 인공 표면 (engineered surface)의 일부로서 사용된다. 따라서, 의학적 및 비-의학적인 방법들 모두, 예를 들어 시험관내 및 생체외 방법 뿐만 아니라 생체내 방법을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 보다 상세하게 아래에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 범위에는 인간 또는 인간을 제외한 동물의 신체 내에서 또는 신체 상에서, 또는 이와 관련하여, 또는 인간 또는 인간을 제외한 척추 동물의 신체 내 또는 신체 상에 전체가 또는 일부가 장착되는 기구 또는 물질 내에서 또는 그 상에서 이루어지지 않는 방법도 포함된다.
즉, 본 발명은, 치료학적 혈액 항응고제로서 사용하기 위한, 모노머 잔기 2 -75개를 포함하며, 모노머 잔기에 설페이트 기를 보유하지 않는, 알기네이트 올리고머를 제공한다. 또한, 본 발명은, 항혈전제로서 사용하기 위한, 모노머 잔기 2 -75개를 포함하며, 모노머 잔기에 설페이트 기를 보유하지 않는, 알기네이트 올리고머를 제공한다.
또한, 본 발명은, 항응고 (또는 항혈전) 요법에 사용하기 위한, 모노머 잔기 2 -75개를 포함하며, 모노머 잔기에 설페이트 기를 보유하지 않는, 알기네이트 올리고머를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 혈전증, 또는 혈액 응고 (또는 혈전증)과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 모노머 잔기 2 -75개를 포함하며, 모노머 잔기에 설페이트 기가 없는, 알기네이트 올리고머를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 혈액 항응고 (또는 항혈전) 요법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 모노머 잔기 2 -75개를 포함하며, 모노머 잔기에 설페이트 기가 없는, 알기네이트 올리고머를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 혈전증 또는 혈액 응고 (혈전증)과 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 모노머 잔기 2 -75개를 포함하며, 모노머 잔기에 설페이트 기가 없는, 알기네이트 올리고머를 제공한다.
이에, 본 발명은, 또한, 상기한 치료가 필요한 인간 또는 인간을 제외한 척추 동물 개체에게 알기네이트 올리고머를 투여하는 단계를 포함하며, 알기네이트 올리고머가 모노머 잔기 2 -75개를 포함하며 모노머 잔기에 설페이트 기가 없는, 항응고 (또는 항혈전증) 치료 방법을 제공한다.
이에, 본 발명은, 또한, 치료가 필요한 인간 또는 인간을 제외한 척추 동물 개체에 알기네이트 올리고머를 투여하는 단계를 포함하며, 알기네이트 올리고머가 모노머 잔기 2 -75개를 포함하며 모노머 잔기에 설페이트 기가 없는, 혈전증, 또는 혈액 응고 (또는 혈전증)와 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
이러한 치료학적 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 혈액 응고를 저해 또는 예방하는데, 예를 들어, 혈액 응고와 관련된 타겟 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 유효한 양으로 투여된다.
본 발명의 치료 방법은, 개체를 혈전증 위험 개체로, 또는 혈전이 형성 중이거나, 형성되었거나, 또는 형성 중이거나 형성된 것으로 의심되는 개체, 예를 들어, 혈액 응고와 관련된 질환 또는 병태를 가진, 또는 가진 것으로 의심되는 또는 위험이 있는 개체를 식별 또는 진단하는 단계를 선행할 수 있다.
다른 구현예들에서, 본 발명의 치료 방법은, 혈전증에 대한 효과 및/또는 증상 또는 임상적인 상태의 변화를 개체에서 모니터링하는 단계를 후속할 수 있다. 예를 들어, 개체로부터 응혈의 형성 또는 응혈의 갯수를 모니터링하거나, 및/또는 기존 응혈에 대해 크기, 형태 및/또는 온전성 변화를, 예를 들어 아래에 자세히 기술된 기법들을 이용해 모니터링한다. 다른 구현예들에서, 추가적인 단계는, 개체에 대해 혈액 응고와 관련된 질환 또는 병태의 발병 또는 혈액 응고와 관련된 기존 질환 또는 병태의 변화를 모니터링하는 단계일 수 있다. 다른 구현예에서, 추가적인 단계는, 개체의 혈액을, 예를 들어 아래에 상세히 기술된 응고 검사를 이용하여 검사하여 응고력 (capacity to coagulate)을 평가하는 단계일 수 있다.
전술한 바와 같이, 알기네이트는 전형적으로, 훨씬 더 크지만, 35,000 달톤 이상의 평균 분자량, 즉 약 175 - 190개의 모노머 잔기로 된 폴리머로서 형성되며, 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머는 알기네이트 폴리머의 단편화 (즉, 크기 감소)에 의해 수득되는 물질, 통상 천연적으로 형성되는 알기네이트로 정의될 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 알기네이트 올리고머는 잔기를 2-75개, 바람직하게는 2-50개, 더 바람직하게는 2-40개, 2-35개 또는 2-30개 포함할 것이다. 즉, 본 발명에 따라 사용하기 위한 알기네이트 올리고머는 전형적으로 350 - 15,000 달톤, 바람직하게는 350 - 10,000 달톤, 더 바람직하게는 350 - 8000 달톤, 350 - 7000 달톤, 또는 350 - 6,000 달톤의 분자량을 가질 것이다.
다른 예로, 알기네이트 올리고머는 중화도(DP) 또는 평균 중화도수(DPn) 2 내지 75, 바람직하게는 2 내지 50, 더 바람직하게는 2 내지 40, 2 내지 35, 2 내지 30, 2 내지 28, 2 내지 25, 2 내지 22, 2 내지 20, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 15 또는 2 내지 12를 가질 수 있다.
다른 예시적인 범위 (잔기의 수, DP 또는 DPn)는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13 또는 12 중 어느 하나이다.
다른 예시적인 범위 (잔기의 수, DP 또는 DPn)는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17 또는 16 중 어느 하나이다.
다른 예시적인 범위 (잔기의 수, DP 또는 DPn)는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 또는 19 중 어느 하나이다.
알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 굴루로네이트 또는 굴루론산 (G) 및/또는 만누로네이트 또는 만누론산 (M) 잔기 또는 유닛들을 함유 (또는 포함)할 것이다. 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머는, 바람직하게는, 우로네이트/우론산 잔기를 단독으로 또는 실질적으로 단독으로, 보다 구체적으로 G 및/또는 M 잔기를 단독으로 또는 실질적으로 단독으로 포함 (즉, 필수적으로 구성)할 것이다. 다른 구현예로, 본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머의 경우, 모노머 잔기들 중 80% 이상이, 보다 구체적으로 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 우로네이트/우론산 잔기, 또는 보다 구체적으로 G 및/또는 M 잔기일 수 있다. 즉, 바람직하게는, 알기네이트 올리고머는 다른 잔기들이나 유닛 (예, 다른 사카라이드 잔기, 또는 보다 구체적으로 다른 우론산/우로네이트 잔기들)을 포함하지 않을 것이다.
알기네이트 올리고머는 바람직하게는 선형 올리고머이다.
보다 구체적으로, 바람직한 구현예에서, 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기들 중 30% 이상이 G 잔기 (즉, 굴루로네이트 또는 굴루론산)이다. 즉, 알기네이트 올리고머는 굴루로네이트 (또는 굴루론산) 잔기를 30% 이상으로 포함할 것이다. 따라서, 특정 구현예는 30 내지 70% G (굴루로네이트) 잔기 또는 70 내지 100% G (굴루로네이트) 잔기를 가진 (예, 함유하는) 알기네이트 올리고머를 포함한다. 즉, 본 발명에 따른 사용을 위한 예시적인 알기네이트 올리고머는 70% 이상이 G 잔기 (즉, 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기 중 70% 이상이 G 잔기일 수 있음)를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 모노머 잔기의 50% 이상 또는 60% 이상, 보다 구체적으로 70% 이상 또는 75% 이상, 보다 더 구체적으로 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 굴루로네이트이다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고굴루로네이트 (즉, G의 동형올리고머 또는 100% G)일 것이다.
추가적으로 바람직한 구현예에서, 전술한 본 발명의 알기네이트는, G 잔기 대부분이 소위 G-블럭으로 있는 1차 구조를 가진다. 바람직하게는, G 잔기의 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상 또는 95% 이상이 G-블럭으로 존재한다. G 블럭은 2개 이상의 G 잔기로 구성된 연속 서열, 바람직하게는 3개 이상의 연속적인 G 잔기, 더 바람직하게는 4개 이상 또는 5개 이상의 연속적인 G 잔기, 가장 바람직하게는 7개 이상의 연속적인 G 잔기들로 된 연속 서열이다.
특히, G 잔기의 90% 이상이 다른 G 잔기와 1-4로 연결되어 있다. 보다 구체적으로, 알기네이트의 G 잔기의 95% 이상, 더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 다른 G 잔기와 1-4로 연결되어 있다.
본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머는 바람직하게는 3- 내지 35-mer, 더 바람직하게는 3- 내지 28-mer, 특히 4- 내지 25-mer, 특히 5- 내지 20-mer, 특히 6- 내지 22-mer, 특히 8- 내지 20-mer, 특히 10- 또는 15-mer이고, 예컨대 350 내지 6400 달톤 또는 350 내지 6000 달톤, 바람직하게는 550 내지 5500 달톤, 바람직하게는 750 내지 5000 달톤, 특히 750 내지 4500 달톤 또는 2000 내지 3000 달톤 또는 900 내지 3500 달톤 범위의 분자량을 가진다. 그외 예시적인 알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 내지 50, 45, 40, 35, 28, 25, 22 또는 20개의 잔기를 가진 올리고머를 포함한다.
이는 단일 화합물이거나, 또는 예컨대 다양한 중합도 범위의 화합물들의 혼합물일 수 있다. 전술한 바와 같이, 알기네이트 올리고머에서 모노머 잔기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 대부분 (예, 60% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상)이 하전된 기를 가지고 있는 것이 바람직하지만, 반드시 그런 것은 아니다. 하전된 기의 상당한 대부분, 예컨대 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상이 동일한 극성을 가지는 것이 바람직하다. 알기네이트 올리고머에서, 하이드록시기 대 하전된 기의 비는 바람직하게는 적어도 2:1, 더 구체적으로는 적어도 3:1이다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 3-28, 4-25, 6-22, 8-20 또는 10-15, 또는 5 내지 18 또는 7 내지 15 또는 8 내지 12, 특히 10의 중합도 (DP), 또는 평균 중합도수 (DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 5-50, 5-40, 5-35, 5-30, 5-28, 5-25, 5-22, 5-20, 5-18, 5-16, 5-15 또는 5-14의 중합도(DP) 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 8-50, 8-40, 8-35, 8-30, 8-28, 8-25, 8-22, 8-20, 8-18, 8-16, 8-15 또는 8-14의 중합도 (DP) 또는 평균 중합도수 (DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 9-50, 9-40, 9-35, 9-30, 9-28, 9-25, 9-22, 9-20, 9-18, 9-16, 9-15 또는 9-14의 중합도 (DP) 또는 평균 중합도수 (DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 10-50, 10-40, 10-35, 10-30, 10-28, 10-25, 10-22, 10-20, 10-18, 10-16, 10-15 또는 10-14의 중합도 (DP) 또는 평균 중합도수 (DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 12-50, 12-40, 12-35, 12-30, 12-28, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 12-16 12-15 또는 12-14의 중합도 (DP) 또는 평균 중합도수 (DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 15-50, 15-40, 15-35, 15-30, 15-28, 15-25, 15-22, 15-20, 15-18 또는 15-16의 중합도 (DP) 또는 평균 중합도수 (DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 18-50, 18-40, 18-35, 18-30, 18-28, 18-25, 18-22 또는 18-20의 중합도 (DP) 또는 평균 중합도수 (DPn)를 가질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 알기네이트 올리고머에는, 본원에 기술된 범위 이외의 중합도를 가진 알기네이트 올리고머가 실질적으로 없으며, 바람직하게는 본질적으로 없다. 이는, 본 발명의 알기네이트 올리고머의 분자량 분포 측면에서 표시되며, 예를 들어, 해당 범위 이외의 DP를 가지는 것을 본 발명에 따라 사용되는 알기네이트 올리고머에 대한 각 몰 %로 표현할 수 있다. 분자량 분포는, 바람직하게는, 10% 이하, 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 몰 이하가 DPn의 상한 보다 3, 2 또는 1 높은 DP를 가지는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 10% 이하, 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 몰 이하가 DPn의 하한 보다 3, 2 또는 1 낮은 DP를 가지는 것이 바람직하다.
적합한 알기네이트 올리고머들은 WO2007/039754, WO2007/039760, WO 2008/125828 및 WO2009/068841에 기술되어 있으며, 그 전체 내용은 본원에 원용에 의해 명확하게 포함된다.
예시적인 적합한 알기네이트 올리고머는, 5 - 30 범위의 DPn, 0.80 이상의 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG), 0.20 이하의 만누로네이트 분획(FM)을 가지며, DP의 95 몰% 이상이 25 이하이다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15 (바람직하게는, 8 - 12), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.85 이상 (바람직하게는 0.90 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.15 이하 (바람직하게는 0.10 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도(바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18 (바람직하게는, 7 - 15), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상 (바람직하게는 0.85 이상, 특히 0.92 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하 (바람직하게는 0.15 이하, 특히 0.08 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도 (바람직하게는 17 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18 (바람직하게는, 7 - 15, 바람직하게는 8 - 12, 특히 약 10), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상 (바람직하게는 0.85 이상, 더 바람직하게는 0.90 이상, 특히 0.92 이상, 특히 0.92 이상, 보다 특히 0.95 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하 (바람직하게는 0.15 이하, 특히 0.10 이하, 특히 0.08 이하, 가장 특히 0.05 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도 (바람직하게는 17 미만, 더 바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15 (바람직하게는, 8 - 12), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상 (바람직하게는 0.95 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하 (바람직하게는 0.05 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도 (바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.85 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.15 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 20, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.85 이상 및 만누로네이트 분획(FM) 0.15 이하를 가진다.
즉, 본 발명에 따른 유익한 알기네이트 올리고머의 특정 클래스는 소위 "G 고함유성" 또는 "G-블럭" 올리고머로 정의되는 알기네이트 올리고머, 즉 G 잔기 함량이 높거나 G-블럭을 가지는 (예, 모노머 잔기의 70% 이상이 G이고, 바람직하게는 G-블럭으로 정렬됨) 알기네이트 올리고머인 것으로 볼 수 있을 것이다. 그러나, 아래에서 추가적으로 기술된 바와 같이, 특히 "M 고함유성" 또는 "M-블럭" 올리고머 또는 MG-블럭 올리고머 등의, 그외 타입의 알기네이트 올리고머도 사용할 수 있다. 즉, 단일 모노머 타입의 비율이 높고, 이러한 타입의 상기 모노머가 그 모노머 타입의 연속 서열에 현저하게 존재하는 알기네이트 올리고머이며, 특히, 이러한 올리고머, 예컨대, 올리고머에서 모노머 잔기의 70% 이상이 다른 G 잔기와 1-4 연결된 G 잔기이고, 더 바람직하게는 올리고머의 모노머 잔기의 75% 이상, 가장 바람직하게는 적어도 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 이상이 다른 G 잔기에 1-4 연결된 G 잔기인 올리고머가 바람직한 올리고머이다. 2개의 G 잔기의 이러한 1-4 결합은 다르게는 인접한 굴루론 유닛에 결합된 굴루론 유닛으로 표시될 수 있다.
추가적인 구현예에서, 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기들 중 적어도 50% 또는 보다 구체적으로 50% 초과가 M 잔기 (즉, 만누로네이트 또는 만누론산)일 수 있다. 다시 말해, 알기네이트 올리고머는 만누로네이트(또는 만누론산) 잔기를 적어도 50%로 또는 다른 예로 50% 초과로 포함할 것이다. 따라서, 구체적인 구현예들은, 50 내지 70% M (만누로네이트) 잔기 또는 예컨대 70 내지 100% M (만누로네이트) 잔기를 가진 (예, 포함하는) 알기네이트 올리고머를 포함한다. 또한, 추가적인 구체적인 구현예는 71 - 85% M 잔기 또는 85 - 100% M 잔기를 포함하는 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명의 이러한 구현예에 따라 사용하기 위한 예시적인 알기네이트 올리고머는, 70% 이상으로 M 잔기 (즉 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기의 70% 이상이 M 잔기임)를 포함할 것이다.
다른 구현예에서, 모노머 잔기의 50% 이상 또는 60% 이상, 보다 구체적으로 70% 이상 또는 75% 이상, 보다 더 구체적으로 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99%% 이상이 만누로네이트이다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고만누로네이트 (즉, M 동형올리고머 또는 100% M)일 수 있다.
추가적인 구현예에서, 본 발명의 전술한 알기네이트는, M 잔기의 대부분이 이른바 M-블럭인 1차 구조를 가진다. 이러한 구현예에서, M 잔기의 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이 M-블럭으로 존재한다. M 블럭은 2개 이상의 M 잔기로 구성된 연속 서열, 바람직하게는 3개 이상의 연속 M 잔기, 더 바람직하게는 4개 이상 또는 5개 이상의 연속적인 M 잔기, 가장 바람직하게는 7개 이상의 연속적인 M 잔기로 된 연속 서열이다.
특히, M 잔기의 90% 이상이 다른 M 잔기와 1-4 연결된다. 보다 구체적으로, 알기네이트의 M 잔기들 중 95% 이상, 더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 다른 M 잔기와 1-4로 연결된다.
다른 바람직한 올리고머는, 올리고머에서 모노머 잔기들 중 70% 이상이 다른 M 잔기에 1-4 연결된 M 잔기이거나, 또는 더 바람직하게는 올리고머의 모노머 잔기들 중 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상이 다른 M 잔기와 1-4 연결된 M 잔기인, 알기네이트 올리고머이다. 2개의 M 잔기 간의 이러한 1-4 결합은 다르게는 인접한 만누론 유닛에 결합된 만누론 유닛으로서 표시될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 M 잔기와 G 잔기가 교대로 있는 서열을 포함한다. M 잔기와 G 잔기가 교대로 3번 이상, 바람직하게는 4번 이상 있는 서열이 MG 블럭이다. 바람직하게는, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 MG 블럭을 포함한다. 보다 구체적으로 나타내면, MG 블럭은 G 잔기와 M 잔기로 구성된 3개 이상의 연속 잔기로 이루어진 서열이며, 연속 서열에서 각 비-말단(내부) G 잔기는 M 잔기에 1-4 및 4-1로 연결되며, 연속 서열에서 각 비-말단(내부) M 잔기는 G 잔기에 1-4 및 4-1로 연결된다. 바람직하게는, MG 블럭은 적어도 5 또는 6개의 연속 잔기, 더 바람직하게는 적어도 7 또는 8개의 연속 잔기이다.
추가적인 구현예에서, 알기네이트 올리고머에서 소량의 유로네이트(즉, 만누로네이트 또는 굴루로네이트)가 주로 MG 블럭에서 발견된다. 이러한 구현예에서, MG 블럭 알기네이트 올리고머에서, 소량의 우로네이트 모노머들 중 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이 MG 블럭에 존재한다. 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는, 올리고머에서 G 잔기와 M 잔기의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 예컨대 100%가 MG 블럭으로 정렬되도록 정렬된다.
가장 광의적으로, 본 발명은, 올리고머의 모노머 잔기들 중 1% 이상 - 100% 미만이 더욱 구체적으로 G 잔기(즉, 굴루로네이트 또는 굴루론산)이고, 아래에서 추가로 정의된 바와 같이, 모노머 잔기들 중 30% 이상이 G 잔기인 구현예까지로 확장된다. 즉, 가장 넓게는, MG 블럭을 함유한 알기네이트 올리고머는 굴루로네이트(또는 굴루론산) 잔기를 1% 이상 - 100% 미만으로 포함할 수 있지만, 일반적으로 MG 블럭을 함유한 알기네이트 올리고머는 G를 30% 이상 (또는 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상 또는 50% 이상) 내지 100% 미만으로 포함할 것이다. 따라서, 구체적인 구현예는, 1 내지 30% G (굴루로네이트) 잔기, 30 내지 70% G (굴루로네이트) 잔기 또는 70 내지 99% G (굴루로네이트) 잔기를 가진 (예, 포함하는) MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 예시적인 MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 30% 초과 - 70% 미만으로 G 잔기(즉, MG 블럭 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기들 중 30% 초과 - 70% 미만이 G 잔기임)를 포함할 수 있다.
바람직하게는, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기들 중 30% 초과, 보다 구체적으로 35% 초과 또는 40% 초과, 심지어 보다 구체적으로 45%, 50%, 55%, 60% 또는 65% 초과이나, 각 경우에 따라서는, 70% 미만이, 굴루로네이트이다. 다른 구현예에서, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기들 중, 70% 미만, 더 바람직하게는 65% 미만 또는 60% 미만, 심지어 더 바람직하게는 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만 또는 35% 미만이나, 각 경우에서는 30% 초과가, 굴루로네이트이다. 이들 수치의 임의 조합으로 만들어지는 모든 범위들이 선택될 수 있다. 따라서, 예컨대, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 예컨대, 35% - 65%, 40% - 60% 또는 45% - 55%로 G 잔기를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 G 잔기와 M 잔기를 거의 동일한 양으로 가질 수 있으며 (예, 65% G/35% M - 35% G/65% M, 예컨대 60% G/40% M - 40% G/60% M; 55% G/45% M - 45% G/55% M; 53% G/47% M - 47% G/53% M; 51% G/49% M - 49% G/51% M; 예컨대, 약 50% G 및 약 50% M의 비율), 이들 잔기들은 주로, 바람직하게는 전적으로 또는 가능한 완전히 교대로 배열된 MG 패턴으로 정렬된다 (예, M 잔기와 G 잔기의 50% 이상, 또는 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 또는 100%가 교대성 MG 서열로 존재함).
달성되는 항응고 수준 또는 정도 (amount)는 실제 상황에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 알기네이트 올리고머가 사용되는 방식과 상황, 사용되는 조건 및 알기네이트 올리고머의 조성에 따라 달라질 수 있다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 크기, G와 M의 함량 및 모노머 배치가 다양한 알기네이트 올리고머들은, 다양한 수준의 항응고 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명은, 본 발명에 따라, 작동하는 상황에서의 요건, 예를 들어 대상 혈액 샘플 또는 환자의 응고 특징에 최선으로 또는 보다 우수하게 부합하는 항응고 특성 (예, 효능 및 효과의 지속 기간)을 가지는 구조의 알기네이트 올리고머를 선택하기 위한 수단을 당업자에게 제공한다. 이에, 주어진 대상 시스템에서 차별적인 항응고 효과를 가질 수 있는 여러가지 알기네이트 올리고머의 이용 가능성은, 대상 시스템에 맞게 알기네이트 올리고머의 항응고 특성을 조절할 수 있는 가능성을 열어준다. 크기, G와 M의 함량 및 모노머의 배치가 서로 다른 알기네이트 올리고머들을 조합하여 함께 사용하여, 보다 정확한 맞춤식 항응고 효과를 발휘할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는, 전반적으로 맞춤식 항응고 효과에 함께 기여하는, 구분되는 영역의 모노머 함량과 구조를 가질 수 있다. 물론, 올리고머 구조 또는 그 일부는 물질 및 표면 상으로 또는 내로의 조성 (formulation) 및/또는 고정화를 용이하게 하도록 추가로 선택할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 올리고머의 말단 우론산 잔기는 이중 결합, 특히 C4와 C5 원자 사이에 이중 결합을 가지지 않는다. 이러한 올리고머는 포화된 말단 우론산 잔기를 가지는 것으로 설명될 수 있다. 즉, 다른 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 불포화된 말단 우론산 잔기를 가진다. 당업자는, 과도한 부담없이도 포화된 말단 우론산 잔기를 가진 올리고머를 제조할 수 있을 것이다. 이는, 이러한 올리고머를 만드는 제조 기법을 사용함으로써 또는 불포화된 말단 우론산 잔기를 가진 올리고머 제조 공정에 의해 제조된 (포화) 올리고머를 변환함으로써, 만들 수 있다.
알기네이트 올리고머는 전형적으로 전하를 띌 것이며, 그래서 알기네이트 올리고머에 대한 반대 이온은 생리적으로 허용가능한 임의의 이온, 하전된 약물 물질에 특히 통상적으로 사용되는 이온, 예컨대 소듐, 포타슘, 암모늄, 클로라이드, 메실레이트, 메굴루민 등일 수 있다. 알기네이트의 젤화를 촉진하는 이온, 예컨대 2족 금속 이온을 사용할 수 있다.
알기네이트 올리고머는 적정 수의 굴루로네이트 및 만누로네이트 잔기들의 중합으로 만들어진 합성 물질일 수 있지만, 본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머는 전술한 바와 같이, 즉, 천연 알기네이트 소스 물질 등의 천연 소스로부터 편리하게 수득, 제조 또는 유래할 수 있다.
본 발명에 따라 이용가능한 알기네이트 올리고머를 제조하기 위한 다당류의 올리고당으로의 절단은, 효소적 절단 및 산 가수분해 등의 일반적인 다당류 분해 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직한 일 구현예에서는, 본 발명의 알기네이트 올리고머 제조에 산 가수분해를 이용한다. 다른 구현예에서, 효소적 절단은 올리고머에서 말단 우론산을 포화시키기 위한 추가적인 처리 단계(들)과 함께 사용한다.
그런 후, 올리고머를 이온 교환 수지를 이용하거나 또는 분별 침전 (fractionated precipitation) 또는 가용화 또는 여과에 의해 크로마토그래피를 통해 다당류 분해 산물들로부터 분리할 수 있다. US 6,121,441 및 WO 2008/125828에, 본 발명에 사용하기 위한 알기네이트 올리고머의 제조에 적합한 공정이 기술되어 있으며, 그 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 명확하게 포함된다. 추가적인 정보와 논의는 예컨대 "Handbooks of Hydrocolloids", Ed. Phillips and Williams, CRC, Boca Raton, Florida, USA, 2000에서 확인할 수 있으며, 그 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 명확하게 포함된다.
또한, 알기네이트 올리고머는, 비제한적인 예로서, 하전된 기 (예, 카르복시화되거나 카르복시메틸화된 글리칸)를 부가하기 위한 변형 등으로 화학적으로 변형될 수 있으며, 알기네이트 올리고머는 (예, 과요오드 산화에 의해) 유연성을 변형시키기 위해 변형될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 적합한 알기네이트 올리고머 (예, 올리고굴루론산)는, 비제한적인 예로서, 라미나리아 하이퍼보라 (Laminaria hyperbora) 및 레소니아 니그레센스 (Lessonia nigrescens)로부터 유래된 알긴산의 산 가수분해, 중성 pH에서 용해, 미네랄산을 첨가하여 pH를 3.4로 낮춤으로써 알기네이트 올리고머(올리고굴루론산)의 석출, 약산으로 세정, 중성 pH에서 재현탁 및 동결 건조에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 알기네이트 올리고머를 제조하기 위한 알기네이트는 적합한 박테리아 소스, 예컨대 슈도모나스 에어루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) 또는 아조토박터 비네란디이 (Azotobacter vinelandii)로부터 직접 수득할 수 있다.
대부분의 G 잔기가 단일한 잔기이기 보다는 G-블럭으로 정렬되어 있는 1차 구조를 가지는 알기네이트 올리고머가 요구되는 구현예의 경우, 조류 유기체에서 생산되는 알기네이트가 이러한 구조를 가지는 경향이 있다는 점에서 조류 소스가 가장 적합할 것으로 예상된다. 박테리아 소스는 여러가지 구조의 알기네이트 올리고머를 수득하는데 보다 더 적합할 수 있다.
슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens)와 아조토박터 비네란디이에서 알기네이트 생합성에 관여하는 분자 장치들이 클로닝 및 특정화되었고 (WO 94/09124; Ertesvag, H., et al, Metabolic Engineering, 1999, Vol 1, 262-269; WO 2004/011628; Gimmestad, M., et al (위에서 언급됨); Remminghorst and Rehm, Biotechnology Letters, 2006, Vol 28, 1701-1712; Gimmestad, M. et al, Journal of Bacteriology, 2006, Vol 188(15), 5551-5560), 맞춤형 1차 구조를 가진 알기네이트는 이러한 시스템을 조작함으로써 쉽게 수득할 수 있다.
알기네이트 (예, 조류 소스 물질)의 G 함량은, 예컨대 아조토박터 비네란디이의 만누로난 C-에피머라제 또는 그외 에피머라제 효소를 이용한 에피머화에 의해 높일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 시험관내 에피머화는 슈도모나스 또는 아조토박터 유래의 분리된 에피머라제, 예컨대 슈도모나스 플루오레센스 또는 아조토박터 비네란디이의 AlgG 또는 아조토박터 비네란디이의 AlgE 효소들 (AlgE1 - AlgE7)을 이용하여 수행할 수 있다. 알기네이트 생산력을 지닌 다른 유기체, 특히 조류 유래의 에피머라제의 사용도 명확하게 고려된다. 아조토박터 비네란디이 AlgE 에피머라제를 이용한 G 함량이 낮은 알기네이트의 시험관내 에피머화는 Ertesvag et al (위에서 언급됨) 및 Strugala et al (Gums and Stabilisers for the Food Industry, 2004, 12, The Royal Society of Chemistry, 84 - 94)에 상세하게 기술되어 있다.
G-블럭 함유성 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머를 수득하기 위해, AlgE4 이외의 하나 이상의 아조토박터 비네란디이 AlgE 에피머라제를 이용한 에피머화는, G 블럭 구조를 만들 수 있어, 바람직하다. 한편, AlgE4 에피머라제는, G 블럭을 만들기 보다는, M 잔기에 연결된 단일 G 잔기를 만들도록 각각의 M 잔기를 우선적으로 에피머화하는 것으로 보이므로, 이를 이용하여, M/G 서열이 교대로 있는 가닥 또는 단일한 G 잔기들을 함유하는 1차 구조를 가진 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머를 만들 수 있다. 각각의 1차 구조들은 이들 효소의 여러가지 조합을 이용하여 수득할 수 있다.
이들 효소의 돌연변이된 버전이나 다른 유기체로부터 유래된 상동체도 사용가능할 것으로 특히 고려된다. WO 94/09124에는 예로 에피머라제의 여러가지 도메인이나 모듈을 코딩하는 DNA 서열이 섞이거나, 제거되었거나 또는 조합된 에피머라제 서열에 의해 코딩되는, 재조합 또는 변형된 만누로난 C-5 에피머라제 효소 (AIgE 효소)가 개시되어 있다. 다른 예로, 천연 에피머라제 효소 (AIgG 또는 AIgE)의 돌연변이, 예컨대 AIgG 또는 AIgE 유전자의 부위 특이적인 또는 랜덤 돌연변이 유발에 의해 수득되는 돌연변이도 사용할 수 있다.
다른 방법은, 돌연변이가 후속적인 알기네이트 올리고머 제조에 필수적인 구조의 알기네이트를 생산하거나, 또는 심지어 필수 구조 및 크기 (또는 분자량)의 알기네이트 올리고머를 생산하도록, 에피머라제 유전자의 일부나 또는 전체를 돌연변이 유발한 슈도모나스 및 아조토박터 유기체를 만드는 것이다. AIgG 돌연변이 유전자를 가진 여러가지 슈도모나스 플루오레센스 유기체를 제조하는 것은 WO 2004/011628와 Gimmestad, M., et al, 2003 (상기 참조)에 상세하게 기술되어 있다. AIgE 유전자가 돌연변이된 다수의 아조토박터 비네란디이의 제조 방법은 Gimmestad, M., et al, 2006 (상기 참조)에 기술되어 있다. 당업자라면 과도한 노력없이도 본 발명의 알기네이트 올리고머를 제조할 수 있는 새로운 돌연변이를 생산하는데 이러한 내용들을 이용할 수 있을 것이다.
다른 방법은, 아조토박터나 슈도모나스 유기체로부터 내인성 에피머라제 유전자를 제거 또는 불활성화시킨 다음, 돌연변이하거나 또는 하지 않을 수 있으며 (즉, 야생형이거나 변형된 형태일 수 있음), 예컨대 유도성 또는 다른 "조절가능한 프로모터"에 의해 발현을 조절할 수 있는, 하나 이상의 외인성 에피머라제 유전자를 도입하는 방법이다. 유전자들의 적합한 조합을 선택함으로써, 미리 결정된 1차 구조를 가진 알기네이트를 제조할 수 있다.
또다른 방법은, 슈도모나스 및/또는 아조토박터의 알기네이트 생합성 장치를 일부 또는 전부 알기네이트 비-생산 유기체 (예, E. coli)에 도입하여, 유전자 변형된 이 유기체로부터 알기네이트의 생산을 유도하는 방법이 있을 수 있다.
이러한 배양-기반의 시스템을 이용하는 경우, 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머의 1차 구조는 배양 조건에 영향을 받을 수 있다. 특정 유기체에 의해 생산되는 알기네이트의 1차 구조를 조작하기 위해, 온도, 삼투성, 영양 수준/소스 및 대기 파라미터 등의 배양 파라미터들을 조절하는 것은 당업자의 능력내에서 충분할 것이다.
"G 잔기/G" 및 "M 잔기/M" 또는 굴루론산 또는 만누론산, 또는 굴루로네이트 또는 만누로네이트는, 굴루론산/굴루로네이트 및 만누론산/만누로네이트 (특히, α-L-굴루론산/굴로로네이트 및 β-D-만누론산/만누로네이트)와 같이 상호 호환적으로 사용되며, 추가적으로, 비변형된 폴리머 보다 실질적으로 낮게 혈액 응고 저해 또는 예방력을 나타내지 않으면서 하나 이상의 이용가능한 측쇄 또는 기가 변형된 그것의 유도체를 포함한다. 일반적인 당 변형 기로는 아세틸, 설페이트, 아미노, 데옥시, 알코올, 알데하이드, 케톤, 에스테르 및 안하이드로 기가 있다. 설페이트를 제외한 이러한 임의의 기들을 사용해, 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머를 변형시킬 수 있으며; 이는 설페이트 기를 보유하지 않는 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머의 특징이다. 또한, 알기네이트 올리고머는 화학적으로 변형하여, 하전된 기 (예, 카르복시화된 또는 카르복시메틸화된 글리칸)를 첨가하고, 유연성 (예, 페리오데이트 산화에 의해)을 변형할 수 있다. 당업자는 올리고당의 단당류 서브유닛에 행해질 수 있는 또 다른 화학적 변형을 숙지하고 있을 것이며, 이를 본 발명의 알기네이트 올리고머에 적용할 수 있을 것이다.
본 발명은, 서로 다른 알기네이트 올리고머들로 된 혼합물 (다중성/복합성 (multiplicity/plurality)) 또는 단일한 알기네이트 올리고머의 사용을 포함한다. 즉, 예를 들어, 여러가지 (예, 2 이상의) 알기네이트 올리고머들의 조합을 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 전술한 바와 같이, 알기네이트 올리고머들의 조합은, 함께 유익한 항응고 특성 프로파일을 제공하도록 선택될 수 있다. 이는, 여러가지 올리고머 크기, 여러가지 G 및 M 함량 및/또는 여러가지 모노머 배열의 조합일 수 있다.
"혈액 응고"는, 액체 혈액으로부터 불용성의 피브린 필라멘트 매트릭스가 형성되는 천연적인 프로세스를 의미한다. 이는 전술한 조직 인자 경로와 접촉 경로를 모두 포함한다. 본 발명에서, "혈액 응고"는 혈장 (즉, 전혈에서 혈액 세포를 제거하여 수득되는 산물, 이는 응고 인자를 모두 보유함)에서 관찰될 수 있는 프로세스까지로 확장된다. 마찬가지로, 이 용어는, 촉진되는 환경 하에 피브린 응괴를 형성하기에 충분히 완전한 혈액 응고 인자들을 포함하는 인공 혼합물에서 관찰되는 프로세스로까지 확장된다.
"혈액 혈장"은 전혈의 액체 부분을 지칭한다. 이 용액에는 다양한 단백질들과 그외 거대분자, 전해질 및 당류가 함유되어 있다. 특히, 이 용액에는 혈액 응고에 참여하는 모든 혈액 응고 인자들이 함유되어 있다.
본원에서, "혈액 혈장을 포함하는 조성물"이라는 용어는, 전혈 뿐만 아니라, 하나 이상의 혈액 세포 타입, 예를 들어 적혈구 또는 백혈구가 제거된 혈액 뿐만 아니라, 실질적으로 동일한 화학적 구성의 혈장 조성물과 추진 조건 하에 피브린 응괴를 형성하기에 충분히 완전한 혈액 응고 인자들을 포함하는 조성물 (예, 팩터 XII, XI, X, IX, VIII, V, 프로트롬빈 및 피브리노겐을 포함하며, 선택적으로 팩터 XIII를 포함하는 조성물, 또는 팩터 VII, III, X, V, 프로트롬빈 및 피브리노겐과 선택적으로 팩터 XIII을 포함하는 조성물)을 포함한다. 기능적으로 등가의 유도체 및 상동체도 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 이들 조성물은 전혈로부터 유래되지 않거나 또는 전혈로부터 일부 유래될 수 있다. 혈액 혈장을 포함하는 조성물은 혈소판이 일부 모두 유지된 혈장일 수 있다.
용어 "혈액-유래 산물"은 그에 따라 혈액으로부터 유래되거나 유래될 수 있는 모든 산물을 지칭하기 위한 동일한 방식으로 해석되며, 혈액의 특정 분획 또는 혈액 산물, 특히 응혈을 형성 (즉, 응고)할 수 있는 능력 또는 역량을 가진 분획 또는 산물을 포함한다. 혈액-유래 산물은 따라서 혈액 혈장 또는 임의의 등가의 산물 또는 분획 등의, 응혈을 형성하기에 충분한 응고 인자들을 함유한, 모든 산물을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 액체 조성물이다. 바람직하게는 조성물은 무균 조성물이다. 바람직하게는, 혈액 혈장은 인간 혈액 혈장이거나, 또는 혈액 혈장을 포함하는 조성물에 존재하는 응고인자는 인간 유래이지만, 기능적으로 등가의 비-인간 상동체도 존재할 수 있다. 바람직하게는, 혈액 혈장을 포함하는 조성물은 전혈이거나 또는 전혈을 포함하는 조성물이다. 특정 구현예에서, 전혈은 숙주 유기체에 이종인 단백질을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 전혈은 신선하게, 예를 들어, 알기네이트 올리고머와의 접촉되기 전 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분 또는 1분 미만 이내에 수집된다. 다른 구현예에서, 조성물은 완전히 응고되지 않으며, 예를 들어, 일부 응고되거나, 또는 바람직하게는 실질적으로는 응고되지 않는다.
"혈액 응고의 예방 또는 저해"는 본원에서 광의적으로 사용되며, 혈액 혈장을 포함하는 조성물 (예, 순환하는 혈액 또는 개체의 순환계)에서 혈액 응고에 대한 절대적인 예방 및 혈액 응고의 개시 또는 기존 응고물 또는 응혈 갯수에 대한 어떠한 부정적인 영향 둘다를 포괄한다. 예를 들어, 이는, 응고 프로세스의 개시 지연 또는 프로세스의 하나 이상의 단계들 또는 전체 프로세스의 서행일 수 있다. 또한, 이는 응혈의 수 및/또는 강도에 있어서의 감소로 나타날 수 있거나, 또는 기존의 응혈 및/또는 커지고 있는 응혈의 크기 및/또는 강도 증가의 속도 저하로 나타날 수 있다. 또한, 특정 구현예들에서, 이 용어는 확립된 또는 기존 응고물에 대한 혈전분해 또는 혈전분해 효과를 망라하는 것은 아니지만, 이는 기존 또는 커지고 있는 응혈의 물리적인 완전성 감소 또는 어떠한 유형의 구조적 퇴보로도 나타날 수 있다. 또한, 이는 혈액 혈장을 포함하는 조성물 (예, 순환하는 혈액 또는 개체의 순환계)에서의 응혈 갯수 감소, 또는 응혈 갯수가 증가하는 속도 감소로 나타날 수 있다. 또한, 이는 개체의 건강 또는 웰빙에 유해한 응고물의 유해성 저하로서 관찰될 수도 있다. 본원에서, "항응고"는 전술한 바와 같이 해석되어야 한다. 본원에 정의되는 알기네이트 올리고머의 이러한 놀라운 효과는 따라서 혈액 응고를 제어 또는 통제하는데 사용할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
어떠한 응고 지연 (예, 응고 속도 저하) 및/또는 응고 범위 축소는 본 발명에 따른 항응고제 활성 또는 효과의 표시로서 볼 수 있다. 즉, 예를 들어, 항응고제 효과는 알기네이트 올리고머 부재시에 관찰되는 응고와 비교해 적어도 10, 15, 20, 25 또는 30%의 응고 감소로 나타날 수 있다.
혈액 혈장을 포함하는 조성물 또는 혈액의 응고 수준은 단순한 시험관내 검사, 예를 들어 후술한 실시예에 기술된 검사로 쉽게 측정할 수 있다. 즉, 혈액 샘플이 응고되는데 걸리는 시간을 항응고 효과의 척도로서 사용할 수 있으며, 대조군 (예, 알기네이트 올리고머가 없는 조건에서의 응고 시간, 예를 들어, 무처리 대조건 또는 양성 대조군 물질) 대비 알기네이트 올리고머의 존재 시의 응고 시간 증가가 항응고제 효과를 나타낼 수 있다.
다른 예로, 항응고 효과의 측정은 다른 수단, 예를 들어, 알기네이트 올리고머의 존재 및 부재시 응혈 형성 수준 및/또는 속도를 비교함으로써, 예를 들어 형성되는 응혈의 크기 및/또는 수, 또는 단위 시간 당 형성되는 응혈의 크기 및/또는 수를 비교함으로써 행할 수 있다. 예를 들어, 이는, 검사 시스템에서, 예를 들어, 알기네이트 올리고머의 존재 또는 부재 하에 혈액 또는 혈액 혈장을 포함하는 조성물과의 접촉 시 인공 표면 상에 또는 표면에서의 응혈 형성 정도 또는 속도를 측정하는 것일 수 있다. 알기네이트 올리고머 부재 조건에 비해 알기네이트 올리고머 존재 조건에서의 응혈 형성의 정도 및/또는 속도의 감소를, 항응고 효과의 표시로 취할 수 있다.
혈액 응고물의 물리적인 특성을, 임의의 기존 방식으로, 예를 들어 초음파, 안지오그래피, CT 또는 단순 육안 측정에 의해 측정할 수 있다. 다른 구현예에서, 응고, 따라서, 이의 치료 또는 예방은, 혈액 응고측정장치 (blood coagulometer), 예를 들어 트롬보엘라스토그라피, 트롬빈 형성 검사, 트롬보다이나믹스 검사, 부분 트롬보플라스틴 시간 (PTT) (또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT 또는 APTT)) 검사 또는 프로트롬빈 시간 검사를 일반적으로 이용하여, 일상적인 응고 검사 (또는 혈액 응고 검사)에 의해 측정할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법으로 개체의 혈액의 응고력 또는 개체의 혈액 응고 속도에 있어 임상적으로 적절한 감소가 이루어질 것이다. 다른 구현예에서, 본 실시예들에 개략적으로 기술된 절차들을 이용하여, 응고 시간을 측정할 수 있으며, 본 발명의 방법은 개체의 혈액에 대해 임상적으로 적절한 응고 시간의 증가를 달성할 것이다.
"치료"는, 본 발명에서 혈액 응고와 관련된 의학적인 질환 또는 병태의 치료에 대해 사용되는 경우, 본원에서 광의적으로, 어떠한 치료학적 효과, 즉 질환 또는 병태에 대한 어떠한 유익한 효과를 포함하는 것으로 사용된다. 따라서, 질환 또는 병태의 근절 또는 제거, 또는 질환 또는 병태의 치유 뿐만 아니라 질환 또는 병태 또는 개체의 전체적인 웰빙의 개선이 포함된다. 예를 들어, 질환 또는 병태의 임의 증상 또는 신호의 개선, 또는 질환 또는 병태의 모든 임상적으로 수용되는 인디케이터 (예, 순환하는 응혈의 수 감소 또는 혈전증의 산소첨가 다운스트림 (oxygenation downstream of a thrombosis) 증가)의 개선이 포함된다. 본원에 청구되는 치료에서, 이는 기존 혈액 응고물의 완전한 제거 또는 새로운 응고물의 형성의 완전한 방지는 아니지만, 치료는 타겟 질환 또는 병태의 완전한 해결 또는 적어도 어느 수준까지의 해결, 바람직하게는 개체에게 허용되는 수준까지의 해결되는 수준으로 이들 프로세스를 저해하기에 충분한 것일 수 있다. 즉, 치료는 예컨대 기-존재하거나 또는 진단받은 질환 또는 병태의 치유적 및 경감 치료, 즉 반응성 치료를 모두 포함한다.
"예방"은, 본 발명에서 혈액 응고와 관련된 의학적인 질환 또는 병태의 치료와 관련하여 사용되는 경우, 본원에서 광의적으로, 모든 예방학적 또는 예방적 효과를 포함하는 것으로 사용된다. 따라서, 여기에는 예컨대 예방학적 치료하기 전 병태, 증상 또는 징후에 비해, 질병 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 개시, 또는 이의 한가지 이상의 증상 또는 징후의, 지연, 한정, 감소 또는 예방을 포함한다. 따라서, 예방은 질환 또는 병태, 또는 이의 증상이나 징후의, 발생 또는 발현의 완전한 예방과, 병태, 증상 또는 징후의 개시나 발현의 임의 지연, 또는 병태, 증상 또는 징후의 발현 또는 진행의 감소 또는 제한 모두 명확하게 포함한다.
본원에서, "항응고 요법 (anticoagulation therapy)" 및 "항혈전 (또는 항혈전증) 요법"은 기존 또는 진행 중인 병태에 대한 예방적인 치료와 치료학적인 치료를 모두 포함하며, 따라서 이들 용어는 전술한 바와 동일하게 해석되어야 한다.
보다 구체적으로 살펴보면, 본 발명의 방법에서, 혈장을 포함하는 조성물은 유효량의 알기네이트 올리고머와, 보다 구체적으로는, 혈액 응고에 대한 측정가능한 수준의 저해 또는 예방을 제공하는 양의 알기네이트 올리고머와 접촉시킨다. 알게네이트 올리고머의 약제학적인 유효량은, 혈액 응고와 관련된 질환 또는 병태의 측정가능한 수준의 치료 또는 예방을 제공하는 알기네이트 올리고머의 양이다. 당업자라면, 일상적인 용량 반응 프로토콜을 기초로, 편리하게는 전술한 일상적인 혈액 응고 평가 기법으로 알기네이트의 유효량/약제학적 유효량을 쉽게 결정할 것이다. 당업자가면, 과도한 부담없이도, 이들 양을 최적화할 수 있으며, 본 발명의 알기네이트 올리고머의 안전한 사용을 보장할 수 있을 것이다.
치료학적인 측면에서, 알기네이트의 적정 용량은 개체에 따라 달라질 것이며, 개체의 체중, 연령 및 성별, 병태의 중증도, 투여 방식 및 선택된 특정 알기네이트 올리고머, 예를 들어, 크기, G 및 M의 함량 및/또는 모노머 배열에 따라, 의사 또는 수의사가 결정할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 알기네이트는 적어도 0.05%, 바람직하게는 적어도 0.1%, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4% 또는 적어도 5%, 더 바람직하게는 적어도 6%, 가장 바람직하게는 적어도 10% (w/v)의 국소 농도로, 치료받는 위치에 적용될 것이다.
혈액 응고, 보다 구체적으로는 원치않는 또는 부적절한 혈액 응고와 관련된 질환 및 병태로는, 비-제한적으로, 정맥 혈전증 (예, 심부 정맥동 혈전증, 문맥 정맥동 혈전증, 신장 정맥동 혈전증, 목 정맥동 혈전증 및 뇌 정맥동 혈전증), 동맥 혈전증 (예, 관상 동맥, 경동맥 및 간 동맥 혈전증), 죽상동맥경화증, 정맥 이식 부전 (vein graft failure), 동맥 이식 부전, 뇌졸증, 심근 경색, 폐색전 및 혈전성향증 (thrombophilia) (응고항진상태 (hypercoagulability) 또는 혈전전 상태 (prothrombotic state)라고도 함)를 포함한다. 본 발명의 알기네이트 올리고머는, 이들 질환 및 병태 중 일부 또는 전부를 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 치료는 알기네이트 올리고머의 전신 투여 또는 국소 투여를 수반할 수 있다.
혈액 응고와 관련된 또 다른 주된 임상적인 문제는 내재성 및 이식성 의료적, 외과적 또는 보철 기구로 인한 혈전 유도에 관한 것이다. 혈액 및/또는 간질액 (interstitial fluid)이 인공, 즉 무생물 (예, 플라스틱, 고무, 실리콘, 금속 또는 유리)에, 이들 제품의 표면에 노출되면, 혈전 형성이 촉매된다. 이는 또한, 조직 이식이 혈전을 발생시킬 수 있으며, 이식된 조직 부위에서 문제를 유발할 수 있으며, 또는 멀리 떨어진 순환계 부위에서 이러한 혈전 색전증이 발생할 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 따라서, 이러한 기구 또는 이식 조직 상에서의 혈전 형성을 저해 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 것으로는, 카테터 (예, 중심 정맥 및 말초 정맥 카테터), 심장 판막, 혈관 스텐트, 인공 관절, 자궁내 장치, 페이스메이커 (pacemaker), 기관캐뉼라, 방사선치료 와이어 및 연조직 임플란트 등의 임의 유형의 라인 (line)을 포함할 수 있다. 이러한 장치는, 사용시 일부 내재될 수 있는 장치를 포함한다. 이식 조직은 심장 (예, 심장 판막), 폐, 신장, 간, 췌장, 장 및 각막 조직, 동맥 그래프트, 정맥 그래프트 및 피부를 포함할 수 있다.
이러한 치료는, 이식가능한 기구 또는 조직 이식물이 이식된 또는 이식될 개체로의 알기네이트 올리고머의 국소 또는 전신 투여를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이식가능한/내재성 기구 또는 조직 이식물은, 본 발명의 알기네이트 올리고머가, 혈액과 접촉될 수 있는 표면 상에 (치료제를 받아) 제공된 후, 예를 들어 코팅물로 제공된 후, 이식할 수 있다. 이러한 치료는, 이식 직전에 또는 실질적으로 동시에, 예를 들어 이식가능한 기구 또는 조직 이식물의 해당 표면에 알기네이트 올리고머를 포함하는 액체 제형을 분무함으로써 이식가능한 표면에 적용할 수 있다. 다른 구현예에서, 기구의 이식가능한 또는 내재 표면(들)은 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머를 함유 또는 보유할 수 있으며, 예를 들어 이를 통합하거나, 또는 이것으로 함침 또는 코팅될 수 있다. 이들 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 이식가능한/내재성 표면 상으로 코팅되거나 또는 표면 코팅의 일부로서 제공될 수 있다. 이는, 이식가능한 표면을 형성하기 전에, 중에 또는 이후에 이루어질 수 있으며, 공유 또는 비-공유적 상호작용, 예를 들어 이온 또는 정전기적 상호작용을 통해 고정될 수 있다. 예를 들어, 적합한 모노머 조성물의 알기네이트 올리고머는 양이온-유도 젤로서 또는 일부로서 표면 상에 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는, 하나 이상의 추가적인 혈액친화성 화합물, 예를 들어, 헤파린, 헤파란 설페이트, 히알루로난, 폴리에틸렌 글리콜 또는 덱스트란, 또한, 실제 항응고 활성을 가지는 임의의 그외 생활성 제제, 또는 패시브 혈액친화적인 특성을 가진 화합물 또는 제제, 예를 들어, 혈액친화성 폴리머 또는 플라스틱을 포함하는, 혈액친화성 코팅에 제공되거나 또는 이에 포함될 수 있다.
혈액 응고와 관련된 또 다른 주요 임상 문제는 외과적 시술 중의 혈전 발생과 관련있다. 개체의 조직 절개부가 혈전증의 위치가 될 수 있으며, 이후 색전증을 일으킬 수 있으며, 순환계의 다른 부위로 이동하여 머무르며 전술한 질환 및 병태를 일으킬 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는, 따라서, 수술 절개 부위에서 혈전 형성을 저해 또는 예방하기 위해 외과적 시술 전에, 시술 중에 및/또는 시술 이후에 사용할 수 있다. 이러한 치료는 외과적 시술을 받고 있는, 받을 예정이거나 또는 회복 중인 개체에 대한 전신 투여, 또는 더 일반적으로는 국소적인 알기네이트 올리고머의 투여를 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 예방적인 치료로서, 예를 들어, 혈전성 질환 (예, 전술한 질환)을 예방하거나 또는 적어도 위험성을 최소화하기 위해 취해질 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 또는 예방이 필요한 개체는 혈액 응고와 관련된 질환 또는 병태, 예를 들어 전술한 질병을 앓고 있거나 또는 위험성이 있는 것으로 진단될 것이다. 이러한 개체로는, 비-제한적으로, 장기간 움직이지 못할 예정이거나 움직이지 못하는 개체, 심방세동을 앓고 있는 개체, 죽상동맥경화반이 있는 개체, 이식가능한 의료, 외과 또는 보철 기구를 달고 있거나 장착 중인 개체, 외과절 시술을 받고 있거나, 받을 예정이거나 또는 회복 중인 개체, 선천성 혈전성향증 (예, factor V Leiden, 프로트롬빈 G20210A, 안티트롬빈 III 결핍증, 단백질 C 결핍증, 단백질 S 결핍증, factor XIII 돌연변이, 가족성 섬유소원이상증)이 있는 개체, 및 후천성 혈전성향증 개체 (예, 항-인지질 증후군, 헤파린-유발성 혈소판 감소증 (HIT), 야행성 혈색소요증 (PNH), 서행 혈액 (sluggish blood)과 관련된 혈액성 병태 (예, 겸상 적혈구 질환, 진성 적혈구 증가증 및 특발성 혈소판 증가증 (과다 혈소판)을 앓고 있는 개체), 암 (특해, 전이성 종양), 신장 증후군, 염증성 장 질환 (궤양성 대장염 및 크론 질환), 비만 및 임산부를 포함한다.
개체는 인간 또는 인간을 제외한 척추동물 개체일 수 있으며, 특히 척추동물, 예를 들어 포유류, 새, 양서류, 어류 및 파충류로부터 선택되는 척추동물일 수 있다. 인간을 제외한 척추동물은 가금 또는 가축, 또는 상업적 가치가 있는 동물, 예컨대 실험 동물 또는 동물원이나 게임파크에 있는 동물일 수 있다. 따라서, 대표적인 동물로는 개, 고양이, 토끼, 마우스, 기니아 피그, 햄스터, 말, 돼지, 양, 염소, 소, 닭, 칠면조, 뿔 닭 (guinea fowl), 오리, 거위, 앵무새, 잉꼬, 비둘기, 연어, 송어, 대구, 해덕 (haddock), 씨 배스 (sea bass) 및 잉어가 있다. 본 발명은 수의학적 용도도 따라서 포함한다. 개체는 환자로 볼 수 있다. 바람직하게는 개체는 인간이다.
특정 구현에에서, 개체는, 병리학적 징후를 보이는, 감염증, 예를 들어, 박테리아, 곰팡이, 원생동물, 조류 또는 기생동물에 의해 감염되지 않은 개체이다. 보다 구체적으로, 이러한 구현예에서, 개체는 생물막 감염 (biofilm infection)을 앓고 있지 않는 개체이다. 다른 구현예에서, 개체는 과다 점성의 점액을 나타내거나 또는 점액의 점성 저하가 필요하지 않은 개체이다.
본 발명의 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 본 발명의 방법 또는 용도에서 추가적인 혈액 항응고제 (이하, "추가적인 항응고제"라 함)와 함께 또는 조합하여 사용할 수 있다.
치료학적인 용도의 경우에, 항-미생물제, 예를 들어, 비타민 K 길항제 (예, 와파린, 아세노코우마롤, 펜프로코우몬, 아트로멘틴 및 페닌디온), 헤파린, 저분자량의 헤파린, 팩터 Xa의 합성 펜타사카라이드 저해제 (예, 폰다파리눅스 및 이드라파리눅스, 다이렉트 팩터 Xa 저해제 (예, 리바록사반 및 에피사반), 다이렉트 트롬빈 저해제 (예, 히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 아르가트로반, 다비가트란, 시멜라가트란, 안티트롬빈 단백질, 바트록소빈 및 헤멘틴)이 임의의 임상적으로 유용한 항응고제일 수 있다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 본 발명의 방법 또는 용도에서 혈전용해제와 함께 또는 이와 조합하여 사용할 수 있다. 혈전용해제는 기존 혈액 응고물을 분해 또는 파괴하며, 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA), 알테플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 아니스트레플라제, 스트렙토키나제 및 우로키나제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 항혈전제와 함께 또는 조합하여 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 항혈전제는 혈소판 응집을 저해하며, 비가역적인 사이클로옥시게나제 저해제 (예, 아스피린), 아데노신 다이포스페이트 (ADP) 수용체 저해제 (예, 글로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐로르, 티클로피딘, 포스포다이에스테라제 저해제 (예, 실로스타졸 (cilostazol)), 당단백질 IIB/IIIA 저해제 (예, 앱시시맵 (abciximab), 에프티피바티드 (eptifibatide), 티로피반 (tirofiban)), 아데노신 재흡수 저해제 (예, 디피리다몰 (dipyridamole)), 트롬복산 저해제 (예, 테루트로반 (terutroban))을 포함한다.
본 발명에 따른 용도로 제안된 알기네이트 올리고머와, 추가적인 항응고제, 혈전용해제 또는 항혈전제는, 예를 들어, 단일한 약제 제형 또는 조성물로 함께, 또는 분리하여 (즉, 각각, 순차적으로 또는 동시 투여) 투여할 수 있다. 즉, 본 발명의 알기네이트 올리고머와 추가적인 항응고제, 혈전용해제 또는 항혈전제는 예를 들어, 약제 키트로 조합되거나 또는 조합된 ("조합") 제품으로서 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 본원에 기술된 알기네이트 올리고머와 추가적인 항응고제, 혈전용해제 및/또는 항혈전제를 포함하는, 제품 (예, 약학 키트 또는 조합된 ("조합") 제품) 또는 조성물 (예, 약학 조성물)을 제공한다. 이러한 약제학적 산물 또는 약학 조성물은 바람직하게는 본 발명의 의학적인 방법에 사용하기 위해 고안된다.
본 발명의 의학적인 방법에 사용하기 위한 상기한 약제학적 산물 및 약학 조성물을 제조하기 위한 본원에 정의된 알기네이트 올리고머의 용도도 고려된다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 임의의 편리한 형태로 또는 모든 편리한 수단에 의해, 예컨대 국소, 경구, 비경구, 장, 비경구 경로에 의해 또는 흡입에 의해 개체에게 투여할 수 있다. 바람직하게는, 알기네이트는 국소, 경구 또는 비경구 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 것이다. 알기네이트 올리고머는 매우 다양한 경로를 통해 투여할 수 있으며, 현재 이용가능한 항응고제 이상으로 유익하다.
당업자는 본 발명의 알기네이트 올리고머를 당해 분야에 공지되어 있으며 문헌에 널리 기술되어 있는 통상적인 임의 방법에 따라 이러한 투여 경로에 맞는 약학 조성물로 제형화할 수 있을 것이다.
따라서, 또한, 본 발명은 본원에 기술된 알기네이트 올리고머와 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 전술한 방법들 또는 용도들 중 임의에 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은 전술한 다른 치료제를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 알기네이트 올리고머는, 선택적으로 기타 활성 물질과 더불어, 하나 이상의 통상적인 담체, 희석제 및/또는 부형제와 통합하여, 정제, 환제, 산제 (예, 흡입성 산제), 로젠제, 사셰제 (sachet), 카세제 (cachet), 엘리시르제, 현탁제, 에멀젼제, 용액제, 시럽제, 에어롤제 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 스프레이제 (예, 코 스프레이), 네불리저에 사용되는 조성물, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 페서리, 무균 주사용액, 무균 포장 산제 등과 같은 일반적인 약학 조제물로 제조할 수 있다. 주목할만한 것은 흡입성 조성물과 무균 주사용 조성물이다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 스타치, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 무활성 알기네이트 폴리머, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 워터 시럽, 물, 물/에탄올, 물/글리콜, 물/폴리에틸렌, 고장성 식염액 (hypertonic salt), 글리콜, 폴리필렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일 또는 지방 물질, 예컨대 경질 지질 또는 이들의 적합한 혼합물이 있다. 주목할만한 부형제 및 희석제는 만니톨과 고장성 식염액(식염수)이다.
조성물은 부가적으로 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 감미제, 향료 등을 포함할 수 있다. 상기 조합 요법과 관련하여 전술한 바와 같이 부가적인 치료학적인 활성 물질이 약학 조성물에 포함될 수 있다.
비경구 투여가능한 형태, 예컨대 정맥내 용액은 무균성이어야 하며, 생리적으로 허용불가한 물질이 없어야 하며, 투여시 다른 부작용이나 자극을 최소화하기 위해 낮은 삼투성을 가지거나 또는 다른 부작용이 없어야 하며, 따라서 용액은 바람직하게는 등장성 또는 약간 고 긴장성, 예컨대 고장성 식염액 (식염수)이어야 한다. 적합한 비히클로는 무균 주사용수, 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액, 유산화 링거 주사액 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pp. 1405-1412와 1461-1487 (1975) 및 The National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975)에 기술된 것과 같은 기타 용액 등의, 비경구 용액을 투여하기 위해 관례적으로 사용되는 수계 비히클이다. 상기 용액은, 비경구 용액제에 통상적으로 사용되는 보존제, 항미생물제, 완충액 및 항산화제, 부형제, 또는 제품의 제조, 보관 또는 사용을 방해하지 않으면서 바이오폴리머와 함께 사용할 수 있는 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
국소 투여의 경우, 알기네이트 올리고머를 크림제, 연고제, 젤, 경피 패치 등에 포함시킬 수 있다. 또한, 알기네이트 올리고머의 단순 무균 용액 또는 알기네이트를 포함하는 단순 무균 액체 조성물이, 외과 시술 동안에 사용하고, 이식가능한 기구의 처치에 사용하기 특히 편리할 수 있다. 또한, 알기네이트 올리고머는 의료 드레싱, 예컨대 상처 드레싱, 예컨대 직조 (예, 섬유) 드레싱 또는 부직포 드레싱 (예, 젤 또는 젤 성분이 있는 드레싱)에 함유시킬 수 있다. 드레싱에 알기네이트 올리고머의 사용은 공지되어 있으며, 그러한 드레싱 또는 실제 모든 드레싱에는 본 발명의 알기네이트 올리고머를 추가적으로 함유시킬 수 있다.
적합할 것으로 예상되는 다른 국소 시스템은, 인 시츄 (in situ) 약물 전달 시스템, 예컨대 고체, 반고체, 비정질 또는 액체 결정 젤 매트릭스가 인 시츄로 형성되고 (본원에 정의된 임의의 알기네이트 올리고머일 수 있음) 알기네이트 올리고머를 포함할 수 있는 젤이다. 이러한 매트릭스는 통상적으로 매트릭스로부터 알기네이트 올리고머의 방출을 조절할 수 있으며, 예컨대 방출을 지연하거나 및/또는 선택한 기간 동안 지속시킬 수 있다. 이러한 시스템은 생물학적 조직이나 체액에 접하였을 때만 젤을 형성할 수 있다. 전형적으로, 젤은 생부착성이다. 프리-젤 조성물을 보유할 수 있거나 보유하도록 고안될 수 있는 임의의 신체 부위로의 전달은 그러한 전달 기법에 의해 타겟팅할 수 있다. 그러한 시스템은 WO 2005/023176에 기술되어 있다.
본 발명의 조성물에서 알기네이트 올리고머의 상대적인 양은 필요한 투여량과 후속되는 투약 용법에 따라 달라질 수 있으며, 이는 치료할 개체와 혈전의 위치와 실체 또는 형성 가능한 부위(들)에 따라 결정될 것이다. 바람직하게는, 조성물은 혈액 응고에 대한 측정가능한 수준의 저해 또는 예방, 및/또는 혈액 응고와 관련있는 질환 또는 병태의 측정가능한, 바람직하게는 임상적으로 적절한 예방 또는 치료를 제공하게 될 양으로 알기네이트 올리고머를 포함할 것이다.
바람직하게는, 조성물 또는 제품은 개체에 투여시 또는 위치로의 적용시, 올리고머의 국소 농도가 0.05% 이상, 바람직하게는 적어도 0.1%, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7% 또는 8%, 가장 바람직하게는 적어도 10% (중량/부피)이도록, 충분한 알기네이트 올리고머를 포함할 수 있다. 당업자는, 알기네이트 올리고머의 양은 다중 투약 요법(multiple dosing regime)이 후속되는 경우에 낮출 수 있고, 또는 투여 횟수나 적용 횟수를 최소화하기 위해 높일 수 있음은 인지할 것이다.
본 발명의 조성물 및 제품은, 전형적으로, 알기네이트 올리고머를 1% - 99%, 5% - 95%, 10% - 90% 또는 25% - 75%로 포함할 것이며, 기타 성분으로 총 양을 맞출 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 시험관내 및 생체외 측면에서의 용도를 가진다. 혈액 및 혈장을 비롯한 혈액 유래 산물은 수많은 의학적인 절차에 통상적으로 사용된다. 예를 들어, 혈액 및 혈장의 수혈은 와과적 시술 및 외상 치료 중에 일반적으로 이루어진다. 공여체로부터 유래되는 이러한 산물 콜렉션은 환자로의 투여로 물리적으로 일시적으로 자주 취해진다. 즉, 이러한 산물은 이의 사용 수명의 일정 단계에서 시험관내에서 취급되어야 한다. 혈액으로부터 유래되는 혈액 산물은 정의상 일정량이 시험관내 가공을 겪어야 한다.
아울러, 혈액은 이에 대해 수행될 시험관내 진단 및 예후 검사를 위해 환자로부터 일상적으로 추출된다.
이러한 분야에서, 혈액/혈액 산물의 응고가 발생되지 않아야 하며, 채혈 시 또는 그 직후에 응고를 지연시키기 위해 EDTA, 사이트레이트 및 옥살레이트와 같은 항응고제를 첨가하는 것이 일반적인 실무이다. 혈액이 어떠한 유형의 가공 처리되는 경우, 항응고제의 존재는 이후에도 응고가 발생되지 않도록 유지시킬 것이다.
따라서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 혈액 혈장을 포함하는 시험관내 조성물, 바람직하게는 전혈에서 응고를 저해 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 알기네이트 올리고머의 저독성은 이러한 상황에 특히 유리하므로, 처리되는 조성물은 독성을 야기하는 항응고제 없이 환자에게 투여할 수 있다. 바람직하게는, 알기네이트 올리고머는, 혈액 혈장을 포함하는 조성물 (예, 전혈)과 실질적으로 채혈 시에, 예를 들어 채혈 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1분 이내에, 바람직하게는 동시에 접촉된다. 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는, 혈액 혈장을 포함하는 조성물, 예컨대 전혈과 보관하는 중에 접촉된다. 이런 접촉은 조성물의 사용 수명 동안에 여러번 이루어질 수 있다.
알기네이트 올리고머는 그에 따라 혈액 혈장을 포함하는 조성물에 첨가될 수 있다. 다른 예로 또는 부가적으로, 이는 조성물이 투입될 용기 (vessel) 또는 조성물이 담길 용기에, 예를 들어, 혈액 채혈관, 보관 백 등에 제공 또는 첨가될 수 있다. 실제, 혈장-함유 조성물이 접촉될 수 있는 임의의 물질 (예, 용기 또는 라인 (line) 또는 표면 또는 기구) (예, 검사 장치 뿐만 아니라 수집 또는 보관 장치, 의학적 또는 외과적 기구 또는 장치, 이식가능한 의료 기구 등)에는 알기네이트 올리고머가 구비될 수 있다. 따라서, 혈액 혈장을 포함하는 조성물과 접촉시킬 또는 접촉될 가능성이 있는 임의의 물질은 본 발명에 따른 용도 및 방법에 따라 본원에 정의되는 알기네이트 올리고머와 접촉될 수 있다.
예시적인 제품 및 기구로는, 예를 들어, 혈액 또는 혈액 성분을 검사하기 위한 센서 및 기타 기구 등의 진단 및 연구 검사 제품 및 기구, 및 예를 들어 검사 스트립 또는 스틱과 함께 사용하기 위한 소모품, 플레이트, 바이얼 또는 용기 등의 제품을 포함한다.
조성물이 전혈로부터 유래되거나 또는 유래되었으며 적절한 시기에 환자에게 투여하는 경우, 조성물은 생체외인 것으로 간주될 수 있다. 즉, 전술한 본 발명의 방법은, 특정 구현예에서, 인간 또는 동물의 신체 상에서 또는 체내에서 실행되지 않거나 또는 수행되지 않는다 (예, 알기네이트 올리고머를 이용하는 단계는 인간 또는 동물의 체내 또는 신체 상에서 이루어지지 않음). 이런 본 발명의 측면에서, (예, 치료법 또는 수술에 의해) 인간 또는 동물의 체내 또는 신체 상에서 실시되는 방법이 아닌 임의의 방법은, 생체외 방법을 포함할 수 있는, 시험관내 방법으로서 볼 수 있다. 전술한 바로부터 명확한 바와 같이, 이러한 시험관내/생체외 방법은 여전히 임상적인 용도로 수행될 수 있음을 상기할 수 있다.
이를 예시하는 한가지 구체적인 예는 혈액 투석일 것이다. 항응고제는, 투석 장치에서 문제성 혈전이 형성되지 않게 하고 투석된 혈액을 환자에게 투여하기 위해, 혈액 투석 중에 종종 사용된다. 환자로의 항응고제의 투여는 생체내 치료에 해당할 것이다. 한편, 환자의 외부이자 투석 장치와 관의 내부에서 혈액에 항응고제를 투여하는 것은 생체외/시험관내 치료에 해당할 것이다.
투석에서와 유사하게, 본원에 정의되는 알기네이트 올리고머는 또한 신체에서 혈액을 취하고, 혈장 또는 하나 이상의 혈장 성분을 제거 또는 처리한 다음 혈액 세포 및/또는 혈장을 신체로 복귀시키는, 임의의 혈장분리반출법 또는 혈장분리반출법을 수반하는 임의의 방법에서, 본 발명에 따른 항응고제로서 사용될 수 있다. 보다 일반적으로, 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머의 사용은 임의의 체외 혈액 처리 방법에 적용가능할 수 있다.
무균 조건에서 시험관내 혈액 및 혈액 산물을 유지시키기 위해 일반적으로 체감되는 필요로 인해, 항응고제가 유효량으로 이미 내부에 존재하는 무균 채집 용기 및 도관 (conduit)을 제공하는 것이 통례적이다. 알기네이트 올리고머는 동일한 방식으로 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 본원에 정의되는 알기네이트 올리고머를 함유한 무균 혈액 채집 용기 및 도관을 제공한다. 알기네이트 올리고머는 임의의 편리한 형태로, 예를 들어 유리된 형태 (예, 용액의 일부로서 또는 고체로서, 예컨대 동결건조된 고체로서) 또는 고정된 형태로, 예를 들어, 용기 및 도관의 내부 표면 상에 전처리 (예, 코팅)로서 제공될 수 있다. 혈액 채집 바셀로는, 비-제한적으로, 수혈 백, 시험 관 또는 바이얼 (바람직하게는, 진공 바이얼) 및 시린지를 포함한다.
본 발명은 또한, 본원에 정의된 알기네이트 올리고머가 전처리된, 예를 들어 코팅된 표면을 포함하거나 또는 가지는, 일회용 도관 용기 (disposable conduits receptacle)와 필터 등의, 투석 또는 혈장분리 반출의 소모품, 장치 및 장비를 제공한다.
"전처리"는, 처리된 표면 상에서 또는 표면에서 혈액 응고를 예방 또는 저해하는데 충분한 기간 동안 표면 상에 알기네이트 올리고머가 유지되는 방식으로, 표면이 혈액 혈장을 포함하는 조성물에 노출되기 전에, 알기네이트 올리고머에 노출시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 알기네이트 올리고머는 표면의 실질적인 사용 수명 동안 유지될 것이며, 예를 들어, 전처리로 인해 알기네이트 올리고머의 실질적인 영구적인 코팅이 형성될 것이다. 그러나, 영구적인 항응고 효과는 필수가 아니며, 보다 한정된 기간 동안에, 예를 들어, 수일, 수주 또는 수 개월 동안에 항응고 효과를 제품 또는 기구에 제공하는 것이 유용할 수 있다. 따라서, 전처리된 표면/제품은, 알기네이트 올리고머가 적용되어 유지된 채 남아있는 것이다. 이러한 제품/표면은 코팅된 및/또는 함침된 제품/표면일 수 있다. 특정 구현예에서, 코팅은, 알기네이트 올리고머를 복수의 층으로, 즉 적어도 2층 이상으로 포함할 것이다. 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 단일 층으로서 제공될 수 있으며, 또 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머가 혈장-함유 조성물에 접촉하는데 자유롭게 이용가능하도록, 말단-부착될 수 있다.
전처리는 임의의 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 알기네이트 올리고머의 표면 적용, 특히 표면 코팅, 예를 들어 분무 건조, 알기네이트 올리고머 통합 폴리머를 이용한 폴리머 코팅의 임의 형태에 의해 달성할 수 있다. 다른 예로, 알기네이트 올리고머는, 물체 또는 이의 민감성 파트를 제조하는 물질에 통합되거나 또는 합침될 수 있다. 이런 방식은 플라스틱 및 실리콘 등의 폴리머로부터 제조되는, 물체 또는 이의 구성 파트에 적합하다. 따라서, 알기네이트 올리고머 코팅 또는 코팅 조성물을 포함하거나, 또는 알기네이트 올리고머가 통합 또는 함침된, 무생물 표면을 포함하는, 혈액 수집 및 보관 제품 및 투석/혈장분리반출용 제품도 고려된다.
본 발명의 시험관내/생체외 방법은, 따라서, 혈액 응고 추진성이 저하된 제품 또는 기구의 제조 방법을 포함할 수 있다. 용어 "혈액 응고 추진성 저하"는 전술한 "혈액 응고의 예방 또는 저해"에 대한 정의와 유사하게 해석할 수 있다. 전술한 바와 같이, 인공 표면은 응고를 유도하는 성향을 가지고 있으며, 대부분 합성 플라스틱, 폴리머 및 금속 표면은 혈전을 형성하는 특성을 가지고 있다. 알기네이트 올리고머는 본 발명에 따라 사용하여 그러한 성향 또는 역량을 줄일 수 있다. 보다 구체적으로, 알기네이트 올리고머는, 제품 또는 기구가 인간 또는 인간을 제외한 동물 체내에 인 시추 장착되는 경우를 비롯하여, 혈액 혈장을 포함하는 조성물, 예를 들어, 혈액 또는 혈액-유래 산물과의 접촉되는 상태로 두었을 때, 제품 또는 기구에 의해 유발되는 응고 (또는 응혈 형성)의 수준을 낮출 수 있다.
의학 기구에 의한 응고 유도는 상당한 문제가 되며, 전술한 바와 같이, 응고 속도 및/또는 정도의 임의 감소는 심지어 소량 (예, 5% 이상 또는 10% 이상의 감소)이더라도, 유익하다.
인공 표면은 임의의 무생물 표면일 수 있으며, 특히, 혈액 혈장을 포함하는 조성물과 접촉시키고자 하는 제품 또는 기구의 표면일 수 있다. 구체적인 구현예에서, 이는 의료 기구의 표면 또는 의료 장치 내부이다. 이는 임의의 합성 표면, 예를 들어 폴리머, 플라스틱, 고무, 실리콘, 금속 또는 유리 등일 수 있다.
응고 추진성이 저하된 제품 또는 기구의 준비는, 상기 제품 또는 기구의 표면에 또는 표면 상에, 특히 인공 표면에 또는 인공 표면 상에 알기네이트 올리고머를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 상기에서 언급되고 논의된 바와 같이, 알기네이트 올리고머는, 표면을 구성 또는 형성하는 물질에 통합 또는 함침되거나, 또는 특히 코팅에 의해 표면에 적용될 수 있다.
알기네이트 올리고머는 그 자체로 또는 하나 이상의 다른 물질 또는 성분과 조합하여 적용 (예, 코팅)될 수 있다. 즉, 알기네이트 올리고머는 (공유 또는 비-공유 부착에 의해, 예를 들어 흡착에 의해) 직접 표면에 부착되거나 또는 고정되거나, 또는 제품 또는 기구에 적용되는 물질로 통합되거나 또는 물질내에 함유 (예, 포집 또는 부착)될 수 있으며, 물질은 스스로 공유 또는 비-공유적으로 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 알기네이트 올리고머는 폴리머내에 포집되거나 또는 포면에 적용되는 코팅일 수 있거나, 또는 이는 폴리머 코팅을 제조하기 위해 사용되는 매트릭스 폴리머에 공유 부착할 수 있다. 폴리머 코팅은, 예를 들어, 여러가지 폴리머 층들에 이를 통합 (예, 이를 포집)시킴으로써, 알기네이트 올리고머의 지연 방출을 제공하도록 설계될 수 있다. 이러한 지연 방출은 여러가지 기간에 걸쳐, 예를 들어 수일 내지 수개월 동안에 걸쳐 이루어질 수 있다.
의료 기구 및 이러한 유사물에 대한 다수의 여러가지 코팅 기법들이 예를 들어 SurModics 사로부터 공지되어 있으며, 이러한 임의의 기술을 사용할 수 있다. 실제, 전술한 바와 같이, 응고를 줄이고자 시도하기 위해 혈액친화성 코팅을 의료 기구 및 제품에 제공하는 것은 공지되어 있다. "혈액친화성"이라는 것은 본원에서 대상 표면/물질/제품/기구/코팅 또는 화합물 등이 혈액 또는 혈장 함유 조성물과 접촉되었을 때 어떠한 부정적인 반응을 유발하지 않거나, 또는 임의의 이러한 부정적인 반응이 감소 또는 저해되는, 예를 들어 최소화되는 것을 의미한다. 부정적인 반응은 응고, 혈소판 활성화 등일 수 있으며, 특히 응고를 유도 또는 증가시킬 수 있는 임의의 반응일 수 있다.
혈액친화성 물질 또는 코팅은 "액티브 (active)"일 수 있으며, 즉, 이는, 예를 들어, 트롬빈 형성을 저해함으로써 응고를 저해 또는 예방하는 생활성 물질 (예, 헤파린)을 포함할 수 있거나, 또는 "패시브 (passive)"일 수 있으며, 예를 들어 표면을 혈액으로부터 감추거나 또는 응고 유도력을 낮춤으로써, 예를 들어, 혈액으로부터 표면으로의 단백질 흡착 및/또는 혈소판 활성화를 낮춤으로써, 항응고 또는 혈액친화성 효과를 제공할 수 있다. 패시브 코팅은, 혈액에서 외래의 것으로 인지되지 않도록 표면을 "변장" 또는 "위장"하는 것으로 볼 수 있다. 다양한 여러가지 액티브 및 패시브 혈액친화성 코팅제들이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 알기네이트 올리고머는 이러한 코팅제와 조합하여 사용할 수 있으며, 액티브 및/또는 패시브 효과를 부여하기 위해 사용할 수 있다.
따라서, 알기네이트 올리고머는 혈액친화성 코팅의 일부로서 제공되거나 또는 코팅내에 함유될 수 있으며, 전술한 하나 이상의 혈액친화성 화합물, 예를 들어, 헤파린, 히알루로난, 덱스트란 등과 패시브 혈액친화성 효과를 가질 수 있는 폴리머 및/또는 플라스틱과 조합하여 사용할 수 있으며, 생활성 물질 둘다 항응고 효과를 가질 수 있다.
혈액친화성 화합물에 대한 추가적인 예는, 질소 산화물 (NO)를 방출할 수 있는 화합물이며, 이는 혈소판의 활성화를 방지하는 것으로 알려져 있다. NO-방출성 폴리머들이 개발되고 있다.
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예를 들어 추가로 기술될 것이다.
실시예
실시예 1 - 인간 절현의 응고 시간에 대한 G-블록 알기네이트 올리고머의 효과
재료 및 방법
시험 재료 및 대조군
시험 알기네이트 올리고머는 G-블럭 알기네이트 올리고머인 OligoG CF-5/20이었다 (DP 5 - 20, 평균 분자량 2600, 90-95% G 잔기). OligoG는 노르웨이의 AlgiPharma AS 사로부터 제공받았다. 양성 대조군은 Sigma-Aldrich A/S 사의 Fuller's Earth, Mesh size 8-16이다.
OligoG 제형
칭량한 OligoG 샘플은 자기 교반되는 멸균수 (Fresenius Kabi AG, Germany)에 소량씩 천천히 투입하여 혼합하였다. 전체 샘플을 첨가하였을 때, 추가로 50분간 계속 교반하였고, 추가적인 멸균수를 적절한 최종 총 부피로 첨가하였다. 제형이 Sartorius MiniSart 필터 (포어 크기 0.2 ㎛)를 빨리 블록킹하여, 이를 실온에서 밤새 보관한 다음 추가로 한시간 자기 교반하였다. 여전히 제형을 여과할 수 없어, 여과하지 않고 검사에 사용하였다.
OligoG 제형의 최종 농도는 건물량 (dry matter content)으로 나타내면 200 mg/ml이었다 (공급된 OligoG 샘플에서 95.2%임).
응고 검사 공정
200 mg/mL의 OilgoG 제형의 분액들 (53 ㎕ 및 111 ㎕)을 각각의 시험관에 넣었다. 양성 대조군 시험관에는 Fuller's Earth (ca. 100 mg/tube)를 넣었다. 빈 시험관은 음성 (무처리) 대조군으로 준비하였다.
신선한 혈액 샘플은 4명의 건강한 성인에서 동맥혈을 채혈하여 수득하였다. 혈액 샘플을 Liquidraw 관 (무지 플라스틱 (plain plastic))을 사용해 각 공여자로부터 채혈하였다. 각 혈액 샘플을 채혈하면, 각 관에 시험 물질 및 대조군 물질을 도포하기 위해 채혈 수초 이내에 분액물 (1 ml)을 넣었다. OligoG 제형을 혈액과 5 및 10% v/v로 혼합하였으며, 혼합물 OligoG의 최종 농도는 10 및 20 mg/m (OlogoG 건물량으로 표시됨)였다. 각각의 농도의 OligoG가 담긴 하나의 관과 각 대조군이 담긴 하나의 관에서 각 공여자로부터 수득한 혈액으로 검사하였다. 즉시, 관을 약 37℃의 수조에 두고, 응고가 발생할 때까지 교반하였다. 비-응고 샘플을 약 20-30분간 계속하여 부드럽게 교반한 다음, 약 5 - 10분 마다, 이후 훨씬 적은 빈도로 교반하였다. 혈액 분액물을 채혈하여 완전히 응고될 때까지 걸리는 시간을 각각의 관에서 기록하였다.
결과
표 1: OligoG 10 mg/ml 또는 20 mg/ml 존재 하에 4가지 인간 혈액 샘플의 응고 시간
| 처리제 | 응고 시간 (s = 초; h = 시간) | |||||
| 공여자 1 | 공여자 2 | 공여자 3 | 공여자 4 | 평균 ± S.D. | 대조군에 대한 % | |
| 음성 대조군 | 481s | 428s | 660s | 615s | 546 ± 109s | 100 |
| 양성 대조군 | 222s | 200s | 207s | 204s | 208 ± 10s | 38 |
| OligoG 20mg/ml | >5ha | >5ha | >5ha | >5ha | - | - |
| OligoG 10mg/ml | >5ha | 3986s - 6671sb | >5ha | >5ha | - | >931 |
표 1에 대한 설명:
대조군에 대한 %
음성 대조군의 평균 시간에 대한 %로서 평균 응고 시간
S.D.
표준 편차
음성 대조군
무처리
양성 대조군
Fuller's Earth 처리
OligoG
OligoG CF-5/20 처리
a
응고되지 않은 혼합물
b
2번의 관찰 시점 범위의 임의 시기에 응고된 혼합물
Fuller's Earth를 이용한 양성 대조군 처리제는 음성 대조군의 평균 값에 대해 38%로 평균 응고 시간을 대폭 감소시켰는데, 이는 검사의 효과와 민감성을 입증해준다.
4개의 무처리 혈액 샘플의 평균 응고 시간은 546초였다. OligoG 10 mg/ml 처리시 공여자 1명의 혈액에서 응고 시간이 9.31배 증가하였고, 응고는 3986초와 6671초에 관찰한 시점 사이에 이루어졌다. 다른 3명의 공여자로부터 유래된 검사 샘플을 10 mg/ml로 함유하는 혼합물과, 4명의 모든 공여자로부터 유래된 검사 샘플을 20 mg/ml로 함유하는 혼합물은, 이의 제조 후, 5시간 이후에도 (>18000초) 응고되지 않은 채 있었으며, 혼합물에 대한 추가적인 관찰은 행하지 않았다.
결론
OligoG CF-5/20, 그리고 확장하면 알기네이트 올리고머가 일반적으로 인간 전혈의 응고를 방지하진 않더라도 유의하게 저해할 수 있는 것으로 결론이 내려졌다. 이러한 입증으로, 시험관내, 예를 들어 혈액 및 혈액 산물의 취급시, 그리고 생체내, 예를 들어 항응고 요법 둘다에 항응고제로서 알기네이트의 사용을 제안할 수 있다.
실시예 2 - 인간 전혈의 응고 시간에 대한 M-블럭 및 MG-블럭 알기네이트 올리고머의 효과
재료 및 방법
시험 재료 및 대조군
시험 알기네이트 올리고머는 M-블럭 알기네이트 올리고머 (DPn 10, 100% M 잔기) 및 MG-블럭 알기네이트 올리고머 (DPn 15, 기본적으로 전체가 M 잔기와 G 잔기가 교대로 나열된 서열)이었다. 알기네이트 올리고머는 노르웨이의 AlgiPharma AS 사로부터 제공받았다. 양성 대조군은 Sigma-Aldrich A/S 사의 Fuller's Earth, Mesh size 8-16이었다. 기준 샘플은 LEO Pharma A/S 사의 헤파린 LEO 5000 IE/ml이었다.
시험 재료 및 대조군의 제형
칭량한 각 올리고머 샘플 (M-블럭 Dpn10 200 mg, MG-블럭 DPn15 200.1 mg)은은 자기 교반되는 멸균 증류수 (880 ㎕, Fresenius Kabi AG, Germany)에 소량씩 투입하여 천천히 혼합하였다. 각 샘플이 전부 첨가되었을 때, 각 시험 물품이 용해될 때까지 추가로 92 - 95분간 교반하였다. 각 시험 샘플의 제형의 최종 농도는, 제공되는 시험 샘플에 대해 표시하여 200 mg/ml이었으며, 각 시험 샘플로 치환하면 0.6 ml/g으로 추정된다. 시험 샘플 제형은, 이후, 다음날 응고 검사에 사용하기 전까지 실온에 보관하였다.
응고 검사 당일에, 기준 샘플의 희석물을 멸균 증류수 (Fresenius Kabi AG, Germany)에서 최종 헤파린 농도 200, 20 및 2 IU/ml로 제조하였다.
응고 검사 공정
200 mg/mL의 각각의 알기네이트 올리고머 제형의 분액들 (53 ㎕ 및 111 ㎕)을 각각의 시험관에 넣었다. 200, 20 및 2 IU/ml의 기준 샘플 제형의 분액 (53 ㎕)을 각각의 시험관에 넣었다. 양성 대조군 시험관에는 Fuller's Earth (ca. 100 mg/tube)를 넣었다. 빈 시험관은 음성 (무처리) 대조군으로 준비하였다.
신선한 혈액 샘플은 4명의 건강한 성인에서 동맥혈을 채혈하여 수득하였다. 혈액 샘플을 Liquidraw 관 (무지 플라스틱 (plain plastic))를 사용해 각 공여자로부터 채혈하였다. 각 혈액 샘플을 채혈하면, 각 관에 시험 알기네이트 올리고머, 기준 물질 및 대조군 물질을 도포하기 위해 채혈 수초 이내에 분액물 (1 ml)을 넣었다. 알기네이트 올리고머 제형을 혈액과 5 및 10% v/v로 혼합하였으며, 혼합물내 각 알기네이트 올리고머의 최종 농도는 10 및 20 mg/ml (제공되는 알기네이트 올리고머 샘플에 대해 표시됨)이었다. 기준 물질의 각 희석물을 혈액과 5% v/v로 혼합하였으며, 따라서 기준 물질 (헤파린)의 혼합물내 최종 농도는 10, 1 및 0.1 IU/ml이었다. 각 시험 올리고머가 각각의 농도로 든 하나의 관, 기준 물질이 각 농도로 든 하나의 관 및 각 대조군이 든 하나의 관에서 각 공여자로부터 수득한 혈액으로 검사하였다. 즉시, 관을 약 37℃의 수조에 두고, 응고가 발생할 때까지 일정하게 교반하였다. 혈액 분액을 수집하여 완전히 응고될 때까지 소요되는 시간을 각 관에서 기록하였다. 처리 개시 후 6 또는 7시간 이후에도 응고되지 않은 상태로 남아있는 샘플은 이때 폐기하고, 추가로 관찰하지 않았다.
결과
표 2: M-블럭 알기네이트 올리고머 (DPn 10) 및 MG-블럭 알기네이트 올리고머 (DPn 15) 10 mg/ml 또는 20 mg/ml; 헤파린 10, 1 및 0.1 IU/ml; 및 Fuller's earth이 존재하는 조건에서의 4종의 인간 혈액 샘플에 대한 응고 시간
| 처리제 | 응고 시간 (s = 초; h = 시간) | |||||
| 공여자 1 | 공여자 2 | 공여자 3 | 공여자 4 | 평균 ± S.D.a | 대조군에 대한 % | |
| 음성 대조군 | 921s | 933s | 938s | 1046s | 960 ± 58s | 100 |
| 양성 대조군 | 257s | 270s | 219s | 289s | 259 ± 30s | 27 |
| 시험 물질 A 20 mg/ml | 5035s | 2295s | >6hb | 10259s | >5863 ± 4046s | >611 |
| 시험 물질 A 10 mg/ml | 2327s | 2674s | 1607s | 2189s | 2199 ± 444s | 229 |
| 시험 물질 B 20 mg/ml | >7hb | >7hb | >6hb | >6hb | - | - |
| 시험 물질 B 10 mg/ml | 3359s | 8331s | 4473s | 10850s | 6753 ± 3464s | 703 |
| 헤파린 0.1 IU/ml | 1594s | 1168s | 2388s | 1365s | 1629 ± 535s | 170 |
| 헤파린 1 IU/ml | >7hb | >7hb | >6hb | >6hb | - | - |
| 헤파린 10 IU/ml | >7hb | >7hb | >6hb | >6hb | - | - |
표 2에 대한 설명:
대조군에 대한 %
음성 대조군의 평균 시간에 대한 %로서 평균 응고 시간
S.D.
표준 편차
a
응고되지 않은 혼합물의 값을 제외한, 모든 평균 및 S.D.
b
응고되지 않은 혼합물
음성 대조군
무처리
양성 대조군
Fuller's Earth 처리
시험 물질 A
M-블럭 알기네이트 올리고머 DPn 10
시험 물질 B
MG-블럭 알기네이트 올리고머 DPn 15
Fuller's Earth를 이용한 양성 대조군 처리제는 음성 대조군의 평균 값에 대해 27%까지 평균 응고 시간을 대폭 감소시켰는데, 이는 검사의 효과와 민감성을 보여준다.
M-블럭 알기네이트 올리고머 (DPn 10) 처리는 검사한 2가지 농도와 4명의 전체 공여자로부터 유래된 혈액 샘플에서 응고를 지연시켰다. 10 mg/ml에서, 평균 응고 시간은 음성 대조군의 평균 값에 대해 229%로 증가되었다. 20 mg/ml에서, 공여자 3명에서의 평균 응고 시간은 음성 대조군의 평균 값에 대해 611%까지 증가하였지만, 4번째 공여자의 혈액 샘플은 처리 개시 후 6시간이 지나도 응고되지 않았다.
MG-블럭 알기네이트 올리고머 (DPn 15)의 처리는 4명의 공여자 모두의 혈액 샘플에서 검사한 2가지 농도 모두에서 응고를 지연시켰다. 그 효과는 M-블럭 알기네이트 올리고머에 의해 야기되는 효과 보다 컸으며; 10 mg/ml에서, MG-블럭 알기네이트 올리고머는 음성 대조군의 평균 값에 대해 703%까지 평균 응고 시간을 증가시켰다. 20 mg/ml에서는, 4명의 공여자 모두 혈액 샘플이 처리 개시 후 6 또는 7시간 이후에도 응고되지 않았다. 이는, 공여자 1명을 제외한 공여자 모두의 혈액들을 G-블럭 알기네이트 올리고머 10 mg/ml 또는 20 mg/ml로 처리한 후 5시간 이후에도 응고되지 않은 채로 유지시키는, G-블럭 알기네이트 올리고머의 효과 보다 낮았다.
기준 물질인 헤파린은 시험한 3가지 농도 모두에서, 그리고 4명의 공여자들의 모든 혈액 샘플에서 응고를 지연하였다. 0.1 IU/ml에서는, 평균 응고 시간이 음성 대조군의 평균 값에 비해 170% 증가하였다. 1 및 10 IU/ml에서는, 공여자 4명 모두 혈액 샘플이 처리 개시 후 6 또는 7시간이 지난 후에도 응고되지 않았다. 따라서, 10 mg/ml에서 M-블럭 및 MG-블럭 알기네이트 올리고머의 응고 시간에 대한 효과는 헤파린 0.1 및 1 IU/ml에서의 효과와 동일하였다.
결론
M-블럭 알기네이트 올리고머와 MG-블럭 알기네이트 올리고머 둘다 공여자 4명 모두에서 혈액의 응고 시간을 현저하게 연장시키는 것으로 평가되었다. M-블럭 알기네이트 올리고머와 MG-블럭 알기네이트 올리고머는 10 mg/ml에서 효과가 헤파린 0.1 및 1 IU/ml에서의 효과와 동일하였다.
MG-블럭 알기네이트 올리고머의 효과는 M-블럭 알기네이트 올리고머의 효과 보다 높았지만, 실시예 1의 G-블럭 알기네이트 올리고머 보다는 낮았다. 즉, 여러가지 우론산 모노머 서열들 및/또는 여러가지 올리고머 길이들은 서로 다른 수준의 항응고 효과를 가질 수 있으며, 따라서 알기네이트 올리고머를 적절하게 선택하여 구체적인 시나리오에서 달성할 구체적인 항응고 수준을 달성할 수 있다. 예를 들어, 보다 강력한 항응고 효과를 달성하기 위해서는, G 잔기의 양을 더 많게 및/또는 G 블럭의 길이를 더 길게 선택할 수 있다.
Claims (31)
- 혈액 응고를 예방 또는 저해하기 위한 시험관내 또는 생체외 방법으로서,
혈액 혈장을 포함하는 조성물 또는 상기 조성물이 접촉되거나 또는 접촉될 수 있는 물질을, 2-75개의 모노머 잔기로 된 알기네이트 올리고머와 접촉시키는 단계를 포함하며,
상기 모노머 잔기는 설페이트 기를 보유하지 않는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 혈액 혈장을 포함하는 조성물이 전혈 (whole blood)인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혈액 혈장을 포함하는 조성물이 무균성인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 물질이, 사용시 혈액 또는 혈액-유래 산물과 접촉하게 되는 제품 또는 기구이거나, 또는 그것의 일부인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
상기 방법은 혈액 응고 추진성이 저하된 제품 또는 기구를 제조하기 위한 것이며,
상기 방법은 상기 제품 또는 기구의 표면에 또는 표면 상에 알기네이트 올리고머를 제공하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는 상기 물질에 통합 또는 함침되거나, 또는 상기 조성물과 접촉하게 되는 물질의 표면에 적용되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는 상기 물질의 표면 상에 코팅되거나 또는 표면 코팅의 일부로서 제공되는, 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 알기네이트 올리고머는 하나 이상의 추가적인 혈액친화성 (haemocompatible) 화합물을 포함하는 혈액친화성 코팅에 제공 또는 함유되며,
바람직하게는, 상기 추가적인 혈액친화성 화합물이 헤파린, 헤파란 설페이트, 히알루로난, 폴리에틸렌 글리콜 또는 덱스트란으로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 물질이 하기 (i) 내지 (v)로부터 선택되는, 방법:
(i) 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관 (sterile blood collection vessel or conduit),
(ii) 투석 또는 혈장분리반출법 (plasmapheresis)의 소모품 또는 투석 또는 혈장분리반출 장치 또는 장비의 부품 (piece),
(iii) 이식가능한 의료 기구, 외과 기구 또는 보철 기구,
(iv) 이식 조직, 또는
(v) 진단 제품 또는 기구, 또는 그것의 일부. - 치료학적 혈액 항응고제로서 사용하기 위한 알기네이트 올리고머로서,
상기 알기네이트 올리고머는 모노머 잔기 2 내지 75개를 포함하며,
상기 모노머 잔기는 설페이트 기를 보유하지 않는, 알기네이트 올리고머. - 제10항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는 혈전증 또는 혈액 응고와 관련된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 것인, 알기네이트 올리고머.
- 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 죽상동맥경화증, 정맥 이식 부전 (vein graft failure), 동맥 이식 부전, 뇌졸증, 심근 경색, 폐색전 또는 혈전성향증 (thrombophilia)인, 알기네이트 올리고머.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는
(i) 장기간 움직이지 못할 예정이거나 또는 움직이지 못하는 개체,
(ii) 심방 세동을 가진 개체,
(iii) 죽상동맥경화반이 있는 개체,
(iv) 이식가능한 의료, 외과 또는 보철 기구를 장착하고 있거나 또는 장착 중인 개체,
(v) 외과적 시술을 받고 있거나, 받을 예정이거나 또는 회복 중인 개체,
(vi) 선천성 혈전성향증 또는 후천성 혈전성향증 개체
로부터 선택되는 개체에게 투여되는, 알기네이트 올리고머. - 제10항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는 이식가능한 또는 내재성 (in-dwelling) 의료, 외과 또는 보철 기구, 이식 조직, 투석 또는 혈장분리반출용 소모품 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품으로부터 선택되는 물질의 표면 상에서, 혈전 형성을 저해 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 것인, 알기네이트 올리고머.
- 제9항 또는 제14항에 있어서,
(i) 상기 이식가능한 의료, 외과 또는 보철 기구가 카테터, 심장 판막, 혈관 스텐트, 인공 관절, 자궁내 장치, 페이스메이터, 기관캐뉼라, 방사선치료 와이어 또는 연조직 임플란트이고,
(ii) 상기 이식 조직이 심장, 바람직하게는 심장 판막, 폐, 신장, 간, 췌장, 장 또는 각막 조직, 동맥 그래프트, 정맥 그래프트 또는 피부이고,
(iii) 상기 투석 또는 혈장분리반출용 소모품 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품이 투석 또는 혈장분리반출용 도관, 용기 (receptacle) 또는 필터인,
방법 또는 알기네이트 올리고머. - 제9항, 제14항 또는 제15항 중 어느 한항에 있어서,
상기 물질이 혈액 혈장을 포함하는 조성물이 접촉될 수 있는 표면에 또는 표면 상에 알기네이트 올리고머를 함유 또는 보유하며,
선택적으로, 상기 표면은 하나 이상의 추가적인 혈액친화성 화합물을 추가로 함유 또는 보유하며,
바람직하게는, 상기 추가적인 혈액친화성 화합물이 헤파린, 헤파란 설페이트, 히알루로난, 폴리에틸렌 글리콜 또는 덱스트란으로부터 선택되는, 방법 또는 알기네이트 올리고머. - 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는, 외과적 절개부에서 혈전 형성을 저해 또는 예방하기 위해 외과적 시술 전, 시술 중 및/또는 시술 후에 사용하기 위한 것인, 알기네이트 올리고머.
- 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관으로서,
상기 용기 또는 도관은 혈액과 접촉될 수 있는 표면에 또는 표면 상에 알기네이트 올리고머를 함유 또는 보유하며,
상기 알기네이트 올리고머는 모노머 잔기 2 내지 75개를 포함하며,
상기 모노머 잔기는 설페이트 기를 보유하지 않는, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관. - 제18항에 있어서, 상기 용기 또는 도관이 수혈 백, 혈관 채혈 관 또는 바이얼 또는 시린지인, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관.
- 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품으로서,
상기 소모품, 장치 또는 장비의 부품은 혈액과 접촉될 수 있는 표면에 또는 표면 상에 알기네이트 올리고머를 함유 또는 보유하며,
상기 알기네이트 올리고머는 모노머 잔기 2 내지 75개를 포함하며,
상기 모노머 잔기는 설페이트 기를 보유하지 않는, 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품. - 제20항에 있어서, 상기 소모품, 장치 또는 장비가 투석 또는 혈장분리반출용 도관, 용기 또는 필터인, 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한항에 있어서,
상기 표면이 추가적인 혈액친화성 화합물, 바람직하게는 헤파린, 헤파란 설페이트, 히알루론산, 폴리에틸렌 글리콜 또는 덱스트란으로부터 선택되는 추가적인 혈액친화성 화합물을 함유 또는 보유하는,
무균성 혈액 채집 용기 또는 도관, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품. - 생체외 또는 시험관내에서 항응고제로서의 알기네이트 올리고머의 용도로서,
상기 알기네이트 올리고머는 모노머 잔기 2 내지 75개를 포함하며,
상기 모노머 잔기는 설페이트 기를 보유하지 않는, 알기네이트 올리고머의 용도. - 제23항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는, 사용시 혈액 또는 혈액-유래 산물과 접촉하게 되는 기구 또는 제품의 표면 상에 또는 표면에 제공되는, 알기네이트 올리고머의 용도.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서,
상기 알기네이트 올리고머가 2 - 50, 2 - 35, 2 - 30, 2 - 25 또는 2 - 20의 평균 중합도수 (number average degree of polymerisation)를 가지는, 방법, 알기네이트 올리고머, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품, 또는 용도. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서,
상기 알기네이트 올리고머가 2- 내지 35-mer, 2- 내지 30-mer, 3- 내지 35-mer, 3- 내지 28-mer, 4- 내지 25-mer, 5- 내지 20-mer, 6- 내지 22-mer, 8- 내지 20-mer, 또는 10- 내지 15-mer인, 방법, 알기네이트 올리고머, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품, 또는 용도. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서,
상기 알기네이트 올리고머가 G 잔기를 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상 또는 90% 이상으로, 바람직하게는 95% 이상으로 가지는, 방법, 알기네이트 올리고머, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품, 또는 용도. - 제27항에 있어서,
G 잔기들 중 80% 이상이 G-블럭으로 배열된, 방법, 알기네이트 올리고머, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품, 또는 용도. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한항에 있어서,
상기 알기네이트 올리고머가 M 잔기를 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상으로, 바람직하게는 100%로 가지는, 방법, 알기네이트 올리고머, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품, 또는 용도. - 제29항에 있어서,
M 잔기들 중 80% 이상이 M-블럭으로 배치된, 방법, 알기네이트 올리고머, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품, 또는 용도. - 제1항 내지 제26항에 있어서,
상기 올리고머에서 G 잔기와 M 잔기의 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상 또는 100%가 MG-블럭으로 배치된, 방법, 알기네이트 올리고머, 무균성 혈액 채집 용기 또는 도관, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 소모품, 또는 투석 또는 혈장분리반출용 장치 또는 장비의 부품, 또는 용도.
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