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KR20140141633A - 연질 저작성 제약 제품 - Google Patents

연질 저작성 제약 제품 Download PDF

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KR20140141633A
KR20140141633A KR1020147027827A KR20147027827A KR20140141633A KR 20140141633 A KR20140141633 A KR 20140141633A KR 1020147027827 A KR1020147027827 A KR 1020147027827A KR 20147027827 A KR20147027827 A KR 20147027827A KR 20140141633 A KR20140141633 A KR 20140141633A
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South Korea
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soft
active pharmaceutical
acid
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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주지 알테엘트
슈테판 훅스
카리나 항
위르겐 루츠
Original Assignee
인터벳 인터내셔널 비.브이.
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Publication date
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Abstract

동물에게 파모산 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약상 허용되는 활성 성분을 전달하기 위한 연질 저작성 제약 제품 및 이러한 연질 저작성 제약 제품의 제조 방법이 기재되어 있다.

Description

연질 저작성 제약 제품 {SOFT CHEWABLE PHARMACEUTICAL PRODUCTS}
본 발명은 특히 비-인간 동물에게 투여하기 위한 연질 저작물(chew)과 같은 경구 투여가능한 제약 투여 단위의 분야에 관한 것이다.
약물 전달을 위한 저작성 제약 제품은 널리 공지되어 있다. 약물의 저작성 투여 형태로의 제제화는 경질 정제 또는 캡슐을 삼키길 거부하는 경향이 있는 (동물) 환자의 의약 수용성을 증가시킬 수 있다.
(동물) 환자에 의한 이러한 경구 제품의 수용성에 있어서 텍스쳐가 중요하다. 저작성 제약 제품에 있어서 가장 통상적으로 사용되는 형태 중 하나는 저작성 압축 정제이지만, 이의 성분은 정제를 모래같이(gritty) 만들거나 다르게는 특히 비-인간 동물에게 유쾌하지 않게 만들 수 있다. 따라서, 비-인간 동물을 위한 바람직한 대안적 투여 형태는 소비성 애완동물 트리트(treat)에서도 널리 확인되는 "연질 저작물", 일반적으로 고기-유사 매스이다.
연질 저작물은 선행 기술에서 설명되었다. 미국 특허 번호 6,387,381에는 전분, 당, 지방, 다가 알콜 및 물을 가지는 매트릭스로 형성되는 압출물이 개시되어 있다. WO 2004/014143은 소비에 적합한 형태로, 특히 연질 저작물의 형태로 유기체에게 첨가제를 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
US 2009/0280159 및 US 2011/0223234는 구미에 맞는 식용 연질 저작성 의약 비히클에 관한 것이다. 상기 문헌에 기재된 방법은 압출 공정 동안 생성된 열이 혼합물 중 활성 성분의 안정성의 열화를 야기하는 문제에 관한 것이다.
비-인간 동물에게 투여하기 위한 연질 저작물의 제조에 있어서 성형 식품 패티의 대량 제조용 기계가 유용한 것으로 설명되었다. 이러한 기계는 성형 식품의 제조에 사용하기 위해 개발된 성형기, 예를 들어 포르맥스 코포레이션(Formax Corporation)에서 제작된 포르맥스 F6™ 성형기 또는 미국 특허 번호 3,486,186; 3,887,964; 3,952,478; 4,054,967; 4,097,961; 4,182,003; 4,334,339; 4,338,702; 4,343,068; 4,356,595; 4,372,008; 4,535,505; 4,597,135; 4,608,731; 4,622,717; 4,697,308; 4,768,941; 4,780,931; 4,818,446; 4,821,376; 4,872,241; 4,975,039; 4,996,743; 5,021,025; 5,022,888; 5,655,436 및 5,980,228에 개시된 성형기이다.
이러한 기계는 원래, 충전 위치와 배출 위치 사이의 선형 슬라이드 상에서 빠르게 왕복하여 수직적 교호 녹아웃(knock-out)이 금형 공동으로부터 패티를 밀어내는 멀티-공동 금형 플레이트 안으로 분쇄된 쇠고기를 압력하에 강제하여 분쇄된 쇠고기의 공급물로부터 햄버거 패티를 형성하는 데 사용된다.
연질 저작물의 제조에 사용하기 위하여, 형성 및 건조 이후 생성된 연질 저작물의 고기-유사 텍스쳐를 야기하는 성분으로 도우(dough) 매스를 제조한다. 산업적 규모로 수의학적 의약을 제조하기 위하여, 대량을 제조할 수 있는 형성기로 연질 저작물을 제조하는 것이 필요하다.
그러나, 형성 장비로 공급되는 도우의 일부 연질 저작물 성분이 성형기 내 이동 부품, 특히 금형 플레이트의 막힘을 야기하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 당 기술 분야에서는 산업적 규모로 성형 장비 내에서 쉽게 가공가능한 연질 저작물 조성물을 찾고 있다.
파모산의 염은 파모에이트 또는 엠보네이트로 공지되어 있고, 통상적으로 지속-작용성 제약 제제를 수득하기 위하여 특정 기본 활성 성분의 반대 이온으로 사용된다. 수의학적 의약 중 활성 성분의 파모에이트 염의 예는 구충 화합물인 피란텔 파모에이트 및 옥산텔 파모에이트 및 항히스타민제인 히드록시신 파모에이트이다. 인간의 건강을 위해 사용되는 다수의 활성 성분은, 예를 들어 WO 94/25460, WO 05/016261, WO 04/017970 또는 WO 05/075454에 개시된 바와 같은 파모에이트 염이다.
연질 저작물 제제 중 부형제로서의 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도는 설명되지 않았다.
본 발명에 이르러, 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연질 저작물을 형성기 내에서 쉽게 가공할 수 있고, 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 형성기를 사용하는 산업적 규모로의 이러한 연질 저작물의 제조를 용이하게 함을 확인했다.
발명의 개요
본 발명은 비-인간 동물에게 투여하기 위한 신규한 연질 저작성 제약 제품 및 그의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서 본 발명은 성분으로서,
- 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (단 이러한 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 활성 제약 성분이 아님),
- 1종 이상의 활성 제약 성분,
- 액체 구성성분,
- 형성제, 및
- 임의로 1종 이상의 부형제
를 포함하는 연질 저작성 수의학적 제약 제품 ("연질 저작물")에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 성분으로서,
- 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (단 이러한 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 활성 제약 성분이 아님),
- 임의로 1종 이상의 활성 제약 성분,
- 액체 구성성분,
- 형성제, 및
- 임의로 1종 이상의 부형제
를 포함하는 연질 저작성 수의학적 제약 제품을 제공한다.
한 바람직한 실시양태에서 제품은 소듐 파모에이트를 포함한다.
한 실시양태에서 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 1.5 내지 30 %w/w, 바람직하게는 2 내지 5 %w/w이다.
또 다른 실시양태에서 성분으로서,
- 활성 제약 성분의 파모에이트 염 (단 이러한 활성 제약 성분은 피란텔 파모에이트 또는 옥산텔 파모에이트가 아님),
- 임의로 또 다른 활성 제약 성분,
- 액체 구성성분,
- 형성제,
- 임의로 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
- 임의로 1종 이상의 부형제
를 포함하는 연질 저작성 수의학적 제약 제품을 제공한다.
한 실시양태에서 상기 기재된 바와 같은 제품은 하기 부형제:
- 충전제,
- 안정화제 구성성분,
- 향미제 구성성분, 및/또는
- 당 구성성분
중 1종 이상을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서 활성 제약 성분은 하기 화학식 I의 이속사졸린 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, CF3, OCF3, CN이고,
n은 0 내지 3의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
R2는 C1-C3-할로알킬, 바람직하게는 CF3 또는 CF2Cl이고,
T는 하나 이상의 라디칼 Y로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 고리이고,
Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 두 인접 라디칼 Y가 함께 쇄, 특히 3 또는 4원 쇄를 형성하고,
Q는 X-NR3R4, 또는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 5-원 N-헤테로아릴 고리이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고,
R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필,
Figure pct00002
Figure pct00003
(여기서, ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸 (CF3)임)이고,
R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00004
및
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성한다.
한 구체적 실시양태에서 활성 제약 성분은 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드이다.
한 구체적 실시양태에서 활성 제약 성분은 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드이다.
한 구체적 실시양태에서 활성 제약 성분은 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(티에탄-3-일)벤즈아미드이다.
한 구체적 실시양태에서 활성 제약 성분은 5-[5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-3-메틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-2-티오펜카르복스아미드이다.
한 실시양태에서 1종 초과의 활성 제약 성분이 존재한다.
한 바람직한 실시양태에서 활성 제약 성분의 조합은 1종 이상의 항기생충제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은
a) 성분을 도우로 혼합하는 단계,
b) 도우를 금형에 충전시키는 단계, 및
c) 도우를 금형으로부터 제거하는 단계
를 포함하며, 상기 혼합 단계 a)에서 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다른 성분과 혼합하는, 형성기 내에서 상기 기재된 바와 같은 제품을 제조하는 방법이다.
한 측면에서 본 발명은 도우를 금형에 충전시키는 경우 또는 도우를 금형으로부터 제거하는 경우 또는 두 경우 모두에서 상기 기재된 바와 같은 제품의 윤활성을 증가시키기 위한, 상기 기재된 바와 같은 방법에서의 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 동물의 기생 곤충, 진드기류 또는 선충 침입을 방제하기 위한 의약의 제조에서 상기 기재된 바와 같은 연질 저작성 수의학적 제약 제품의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 동물의 기생 곤충, 진드기류 또는 선충 침입을 방제하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 이속사졸린 화합물을 포함하는 연질 저작성 수의학적 제약 조성물이다.
본 발명의 발명자들은 연질 저작물 도우에 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 첨가하는 것이, 도우를 금형에 충전시키는 경우 또는 도우를 금형으로부터 제거하는 경우 또는 두 경우 모두에서 연질 저작물의 표면 상의 윤활성을 증가시켜 형성 장비 내에서 이러한 연질 저작물의 가공성을 개선시키는 것을 확인했다.
"연질 저작물" 또는 "연질 저작성 수의학적 제약 제품"은 실온에서 고체이고 저작하기 부드러우며 입 속에서 저작 과정 동안 제품이 일부 가소성 텍스쳐를 가져서 기능적으로 쫄깃한 제품을 의미하는 것을 의도한다. 이러한 연질 저작물은 조리한 분쇄된 고기 패티와 유사한 부드러움을 지닌다.
엠본산으로도 지칭되는 파모산은 나프토산 유도체이다. 파모산의 화학명은 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프탈렌카르복실산)이다. 본 발명의 한 측면에서 파모산의 염이 사용된다. 본 발명의 한 측면에서 파모산의 제약상 허용되는 염은 소듐 또는 포타슘 염이다. 한 실시양태에서 소듐 파모에이트, 특히 디소듐 파모산이 사용된다. 파모산의 염은, 예를 들어 에이피에이씨 파마슈티컬 엘엘씨(APAC Pharmaceutical LLC; 미국 컬럼비아 소재)로부터 파모산 디소듐 염으로 용이하게 상업적으로 입수가능하다. 파모산 염의 여러 수화물 형태가 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 한 실시양태에서 1수화물 형태가 사용된다. 대안적 실시양태에서, 무수물 형태가 사용된다. 대안적으로 파모산의 에스테르가 본 발명에서 사용될 수 있다.
한 측면에서 활성 제약 성분 자체는 윤활 효과를 제공하지 않고 파모산 또는 그의 염이 연질 저작물 조성물 중에 (비-활성) 성분 또는 부형제로서 포함된다. 따라서, 조성물은 파모산 또는 그의 염을 포함하되, 단 이러한 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 활성 제약 성분이 아니다. 한 예에서 이러한 파모산 또는 염은 소듐 파모에이트이다.
(비-활성) 성분 (또는 부형제)로서의 파모산 외에 연질 저작물은 활성 제약 성분의 파모에이트 염을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 연질 저작물 중에 활성 제약 성분의 파모에이트 염이 존재하나 추가적인 파모산 또는 그의 염은 비-활성 성분으로서 포함되지 않되, 단 상기 활성 제약 성분이 피란텔 파모에이트 또는 옥산텔 파모에이트가 아닌 본 발명의 제품에 관한 것이다.
파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재는 연질 저작물의 윤활성을 증가시켜 이제 연질 저작물이 형성기 내에서 가공될 수 있도록 함을 입증했다. 목적하는 윤활성을 제공하기 위해 필요한 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 다양한 성분의 특정 조성에 좌우되고 각 경우 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 1% 이상의 w/w%는 이미 연질 저작물의 유리한 가공 파라미터를 보인다.
한 측면에서 본 발명은 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 1 내지 50 %w/w인 본 발명에 따른 제품에 관한 것이다. 또 다른 측면에서 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 1.5 내지 30 %w/w이다. 또 다른 측면에서 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 10 %w/w 이하이다. 추가 측면에서, 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 2.0 내지 5.0 %w/w이다.
본 발명의 또 다른 측면은 연질 저작물의 제조에서의 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다. 연질 저작물 도우에의 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 첨가는 도우를 금형에 충전시키는 경우 또는 도우를 금형으로부터 제거하는 경우 또는 두 경우 모두에서 연질 저작물 제품의 표면 상의 윤활성을 증가시켜 형성 장비 내에서 이러한 연질 저작물 도우의 가공성을 개선시킨다. 윤활성은 금형 플레이트 또는 녹아웃 컵에의 연질-저작물 혼합물의 부착 감소를 포함한 마찰 감소의 척도를 의미하고 이를 지칭한다.
한 실시양태에서 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 활성 제약 성분이 아니다.
본 발명에 따른 연질 저작물은 일반적으로 활성 제약 성분을 포함한다.
본원에 사용되는, 활성 제약 성분 (또는 활성 성분, 또는 제약상 활성 성분 또는 제약상 허용되는 활성 성분)은, 약리학적 활성을 제공하기 위해 또는 달리 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에서 직접적인 효과를 갖기 위해, 또는 인간 또는 동물에서 생리학상 기능의 회복, 수정 또는 변형에서 직접적인 효과를 갖기 위해 제약 제품에 사용되는 물질이다.
임의의 경구 투여가능한 제약 활성 성분 또는 다른 생물학상 활성 화합물을 본 발명의 연질 저작물에 제공할 수 있다. 수의학적 제약 분야의 당업자는 이러한 활성 성분의 신원에 매우 친숙할 것이며, 이에는 비제한적으로 항생제, 진통제, 항바이러스제, 항진균제, 항기생충제, 예컨대 체내- 및 체외-살기생충제, 호르몬 및/또는 그의 유도체, 항염증제 (비-스테로이드성 항염증제 포함), 스테로이드, 거동 개질제, 백신, 제산제, 완하제, 항경련제, 진정제, 신경안정제, 진해제, 항히스타민제, 충혈제거제, 거담제, 식욕 자극제 및 억제제, 심혈관 약물, 미네랄 및 비타민이 포함될 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 항기생충제이고, 더 바람직하게는 모든 제약상 허용되는 형태, 예컨대 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 포함한, 이속사졸린 화합물, 아베르멕틴 (예, 이베르멕틴, 셀라멕틴, 도라멕틴, 아바멕틴 및 에프리노멕틴); 밀베마이신 (목시덱틴 및 밀베마이신 옥심); 프로-벤즈이미다졸 (예, 페반텔, 네토비민 및 티오파네이트); 벤즈이미다졸 유도체, 예컨대 티아졸 벤즈이미다졸 유도체 (예, 티아벤다졸 및 캄벤다졸), 카르바메이트 벤즈이미다졸 유도체 (예, 펜벤다졸, 알벤다졸 (옥시드), 메벤다졸, 옥스펜다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 플루벤다졸 및 트리클라벤다졸); 이미다조티아졸 (예, 레바미솔 및 테트라미솔); 테트라히드로피리미딘 (모란텔 및 피란텔), 살리실아닐리드 (예, 클로산텔, 옥시클로자니드, 라폭사니드 및 니클로사미드); 니트로페놀계 화합물 (예, 니트록시닐 및 니트로스카네이트); 벤젠디술폰아미드 (예, 클로르술론); 피라지노이소퀴놀린 (예, 프라지콴텔 및 엡시프란텔); 헤테로시클릭 화합물 (예, 피페라진, 디에틸카르바마진 및 페노티아진); 디클로로펜, 아르세니칼 (예, 티아세타르사미드, 멜로르사민 및 아르세나미드); 시클로옥타뎁시펩티드 (예, 에모뎁시드); 파라헤르쿠아미드 (예, 데르콴텔); 및 아미노-아세토니트릴 화합물 (예, 모네판텔, AAD 1566); 아미딘 화합물 (예, 아미단텔 및 트리벤디미딘)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 제약상 활성 성분은 이속사졸린 화합물이다. 이속사졸린 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 이러한 화합물 및 그의 항기생충제로서의 용도는, 예를 들어 미국 특허 출원 US 2007/0066617, 및 국제 특허 출원 WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 및 WO 2010/079077에 기재되어 있으며, 상기 출원의 개시내용 및 또한 그 안에서 인용된 참고문헌은 참조로 포함된다. 이러한 부류의 화합물은 체외기생충, 즉 기생 곤충 및 진드기류, 예컨대 진드기 및 벼룩 및 체내기생충 예컨대 선충에 대한 우수한 활성을 지니는 것으로 공지되어 있다.
한 실시양태에서 본 발명에 따른 연질 저작성 제약 제품은 하기 화학식 I의 이속사졸린 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 할로겐, CF3, OCF3, CN이고,
n은 0 내지 3의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
R2는 C1-C3-할로알킬, 바람직하게는 CF3 또는 CF2Cl이고,
T는 하나 이상의 라디칼 Y로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 고리이고,
Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 두 인접 라디칼 Y는 함께 쇄 CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH 또는 CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH를 형성하고,
Q는 X-NR3R4, 또는 하나 이상의 라디칼 ZA, ZB, ZD로 임의로 치환되는 5-원 N-헤테로아릴 고리이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고,
R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필,
Figure pct00007
Figure pct00008
(여기서, ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸 (CF3)임)이고,
R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성한다.
한 바람직한 실시양태에서 화학식 I에서 T는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 식에서, T-1, T-3 및 T-4에서 라디칼 Y는 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸, 에틸, 할로에틸이다.
한 바람직한 실시양태에서 화학식 I에서 Q는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00015
상기 식에서, R3, R4, X 및 ZA는 상기 정의된 바와 같다.
ZB는
Figure pct00016
이고,
ZD는
Figure pct00017
이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00025
상기 식에서,
R1a, R1b, R1c는 서로 독립적으로 수소, Cl 또는 CF3이고, 바람직하게는 R1a 및 R1c는 Cl 또는 CF3이고, R1b는 수소이고,
T는
Figure pct00026
(여기서, Y는 메틸, 브로민, Cl, F, CN 또는 C(S)NH2임)이고,
Q는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 R3은 H이고, R4는 -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-CF3이다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (CAS RN 864731-61-3 - USAN 플루랄라너(fluralaner))이다.
또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 (Z)-4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-N-[(메톡시이미노)메틸]-2-메틸벤즈아미드 (CAS RN 928789-76-8)이다.
또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 WO2009/0080250에 개시된 - 화합물 B인 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(티에탄-3-일)벤즈아미드 (CAS RN 1164267-94-0)이다.
또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 WO2007/079162에 개시된 - 화합물 C인 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드 (CAS RN 1093861-60-9, USAN - 아폭솔라너(afoxolaner))이다.
또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 WO2010/070068에 개시된 - 화합물 D인 5-[5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-3-메틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-2-티오펜카르복스아미드 (CAS RN 1231754-09-8)이다.
특히 바람직한 화합물은
Figure pct00027
(플루랄라너 - 화합물 A)이다.
화학식 II의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00028
Figure pct00029
이속사졸린 화합물은 당업계에 공지되어 있고 이러한 화합물 및 그의 항기생충제로서의 용도는, 예를 들어 미국 특허 출원 번호 US 2007/0066617, 및 국제 특허 출원 WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 및 WO 2011/124998에 기재되어 있으며, 상기 출원의 개시내용 및 또한 그 안에서 인용된 참고문헌은 참조로 포함된다. 이러한 부류의 화합물은 체외기생충, 예컨대 진드기 및 벼룩에 대한 우수한 활성을 지니는 것으로 공지되어 있다.
이속사졸린 화합물은 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이속사졸린 화합물에 대한 참조는 항상 이러한 화합물의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 특정 입체구조를 나타내지 않는 화합물 구조는 화합물의 모든 가능한 입체구조적 이성질체의 조성물 및 또한 모든 가능한 입체구조적 이성질체보다 적은 이성질체를 포함하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 키랄 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 비-키랄 화합물이다.
화학식 I의 이속사졸린 화합물은, 예를 들어 특허 출원 US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 및 WO 2011/124998에 기재된 한 방법 또는 다른 방법, 또는 화학 합성 전문가인 당업자의 기능 내에 포함되는 임의의 다른 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 제품의 화학 제법에 있어서, 당업자는 특히 "화학 초록지(Chemical Abstracts)" 및 그 안에서 인용된 문헌의 전체 내용을 자유로이 사용하는 것으로 간주한다.
한 실시양태에서 이속사졸린 화합물은 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (CAS RN [864731-61-3]) - USAN 플루랄라너 - 화합물 A이다.
본 발명은 또한 1종 초과의 제약상 활성 성분을 포함하는 조합을 갖는 연질 저작물에 관한 것이다. 바람직한 조합은 화학식 I의 이속사졸린 및 아베르멕틴 및 밀베마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함한다. 한 실시양태에서 연질 저작물은 이속사졸린, 특히 플루랄라너 - 화합물 A, 또는 아폭솔라너와 이베르멕틴의 조합을 포함한다. 또 다른 실시양태에서 연질 저작물은 이속사졸린, 특히 플루랄라너 - 화합물 A, 또는 아폭솔라너와 밀베마이신 또는 목시덱틴의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 조합은 곤충 또는 진드기류 성장 조절제 (AGR 또는 IGR) 예컨대 페녹시카르브, 루페누론, 디플루벤주론, 노발루론, 트리플루무론, 플루아주론, 시로마진, 메토프렌, 피리프로시펜 등을 포함하여, 동물 대상체 상 및 또한 동물 대상체의 환경 내의 기생충 (알을 비롯한 곤충 발달의 모든 단계에서)의 초기 및 지속적인 방제 둘 다를 제공할 수 있다.
최종 제품 중 각 구성성분 양은, 제약상 활성 성분의 성질, 처리되는 대상체의 체중 및 상태, 및 요구되는 단위 투여량에 따라 상당히 가변적일 수 있다. 당업자는 본원 개시내용의 교시를 감안하여 연질 저작물 중 특정 제약상 활성 성분의 투여량을 조정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 그러나, 제약상 활성 성분은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 75% (w/w), 더 바람직하게는 0.1% 내지 40%, 가장 바람직하게는 50% 이하 범위로 제공될 수 있다.
예를 들어, 개에서 체외기생충의 방제를 위한 투여에 있어서, 예컨대 벼룩 및 진드기의 처리를 위한 화합물 A에 있어서 (실시예 1 참고), 본 발명의 제품 중 화합물 A의 양은 5% 내지 20 %w/w, 특히 약 9 %w/w 또는 약 14 %w/w이다.
본 발명에 따른 연질 저작물은 (비-활성) 성분으로서 액체 구성성분을 포함한다. 본원에 사용되는 액체 구성성분에는 수성 및 비-수성 용매, 오일 또는 습윤제 구성성분 또는 임의의 이러한 액체의 혼합물이 포함된다. 한 실시양태에서 액체 구성성분은 오일 또는 오일의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서 액체 구성성분은 1종 이상의 오일 및 1종 이상의 비-수성 용매를 포함한다. 한 실시양태에서 액체 구성성분은 1종 이상의 오일, 1종 이상의 비-수성 용매 및 습윤제를 포함한다.
연질 저작물 중에 적용되는 오일은 식물성 또는 동물성 유래의 포화 또는 불포화 액체 지방산, 그의 글리세리드 유도체 또는 지방산 유도체 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 식물성 지방 또는 오일의 적합한 공급원은 팜 오일, 옥수수 오일, 피마자 오일, 카놀라 오일, 홍화 오일, 목화씨 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일 및 이들의 혼합물 일 수 있다. 추가적으로, 동물성 오일 또는 지방 및 동물성 또는 식물성 오일 또는 지방의 혼합물이 본 발명에 따른 제품에 사용하기에 적합하다. 식물성 오일은 연질 저작물 혼합물을 윤활시키고 그의 부드러움을 유지하기 위해 또한 이용될 수 있다. 한 실시양태에서 유성 구성성분은 대두 오일이다.
본원에 사용되는, 용어 "비-수성 용매"는 생물학적 물질이 용해 또는 현탁될 수 있는 물 이외의 임의의 액체를 의미하는 것으로 의도되고, 이에는 무기 용매, 더 바람직하게는 유기 용매가 둘 다 포함된다.
적합한 비-수성 용매의 예시적 예에는, 비제한적으로, 다음이 포함된다: 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알콜, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드, N,N-디에틸-3-메틸벤즈아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸 알콜, 이소프로판올, 메탄올, 부탄올, 페닐에틸 알콜, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, N-메틸피롤리돈 (NMP), 2-피롤리돈, 리모넨, 유칼립톨, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 폴리에톡실화 피마자 오일, 메틸 에틸 케톤, 에틸-L-락테이트, 락트산, 프럭톤, 글리세롤 포르말, 에틸 아세테이트, 1-메톡시-2-프로필 아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 게라닐 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 카르보네이트, 메틸 살리실레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필리덴 글리세롤, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, γ-헥사락톤. 한 실시양태에서 비-수성 용매는 2- 피롤리돈이다.
본원에 사용되는, 용어 "습윤제"는 흡습성 물질을 의미하고 지칭한다. 이는 여러 친수성 기, 예를 들어 히드록실 기를 갖는 분자일 수 있으며, 때때로 에스테르화된 아민 및 카르복실 기 또한 가질 수 있고; 여기서 물 분자와 수소 결합을 형성하는 친화성이 중요하다.
습윤제는 연질 저작물 도우를 촉촉하게 유지하는 효과를 갖는다. 습윤제의 예에는 프로필렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 비닐 알콜 및 네오아가로비오스가 포함된다. 기타로 당 폴리올, 예컨대 글리세롤, 소르비톨, 크실리톨 및 말티톨, 중합체성 폴리올, 예컨대 폴리덱스트로스, 또는 천연 추출물, 예컨대 퀼라야, 락트산 또는 우레아일 수 있다. 한 실시양태에서 습윤제는 글리세롤이다.
한 실시양태에서, 액체 구성성분은 연질 저작물의 약 5% 내지 약 50 %w/w를 구성한다. 한 대안적 실시양태에서, 액체 구성성분은 연질 저작물의 약 7.5% 내지 약 40 %w/w를 구성한다. 한 대안적 실시양태에서, 액체 구성성분은 연질 저작물의 약 10% 내지 약 30 %w/w를 구성한다. 한 대안적 실시양태에서, 액체 구성성분은 연질 저작물의 약 15% 내지 약 25 %w/w를 구성한다.
형성제는 연질 저작물의 텍스쳐 및 도우로부터 온전하고 개별적으로 유지되는 단일 연질 저작물을 형성하는 가능성에 있어서 중요하다. 본원에 사용되는, 용어 "형성자" 또는 "형성제"는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 연질 저작물 제품에 텍스쳐를 제공하는 제제를 의미하고 지칭한다.
한 실시양태에서, 선택되는 형성제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 더욱이, 연질 저작물의 목적하는 점조도에 따라, 여러 분자량의 PEG를 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, PEG 3350이 사용된다. 그러나, 선택된 PEG는 선택의 문제이며 분자량은 3350 초과 또는 미만일 수 있으나, 바람직하게는 600 초과이다. 대안적으로 PEG 8000이 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 형성제는 연질 저작물의 약 1% 내지 약 40 %w/w를 구성한다. 한 대안적 실시양태에서, 형성제는 연질 저작물의 약 5% 내지 약 30 %w/w%를 구성한다. 한 대안적 실시양태에서, 형성제는 연질 저작물의 약 10% 내지 약 20 %w/w를 구성한다. 형성제가 폴리비닐피롤리돈인 경우, 예를 들어 2, 4, 5, 6 또는 9 %w/w가 연질 저작물 중에 존재한다.
본 발명에 따른 제품은 통상적으로, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 문헌 ["Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th Edition, 2000)]에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 생리학상 허용되는 제제 부형제를 추가로 포함한다. 모든 이러한 성분, 담체 및 부형제는 실질적으로 제약상 또는 수의학상 순수하고, 적용되는 양에서 비-독성이며, 제약상 활성 성분과 상용성이어야 한다.
연질 저작물 중에 존재할 수 있는 추가적인 부형제는, 예를 들어 충전제, 향미제 또는 당 구성성분이다.
본원에 사용되는, 용어 "충전제" 또는 "충전제 구성성분"은 다량의 전분 및/또는 전분-유사 재료를 함유하는 식품류를 의미하고 지칭한다. 충전제의 예는 곡물 및 옥수수, 귀리, 밀, 마일로, 보리, 벼와 같은 곡물을 분쇄하여 수득되는 곡분 또는 가루, 및 이러한 곡물의 다양한 분쇄 부산물, 예컨대 사료 밀가루, 밀 중급품, 혼합 사료, 밀 쇼츠(shorts), 밀 레드 도그(red dog), 귀리, 호미니(hominy) 사료 및 다른 이러한 재료이다. 대안적 비-식품류 충전제, 예컨대 락토스를 사용할 수 있다. 한 실시양태에서 충전제는 전분이고, 옥수수 전분이 바람직하다.
향미제는 연질 저작성 제약 제품에 이의 기호성을 증강시키기 위해 통상적으로 첨가된다. 예를 들어, 수의학적 의약은 동물성 제품-기재 향미제를 포함할 수 있으며, 예컨대 쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 고기, 생선 및 양고기, 간, 우유, 치즈 및 달걀을 사용할 수 있다.
비-동물 유래 향미제는 식용 인공 식품-유사 향미제가 첨가된 식물성 단백질, 예컨대 대두 단백질, 이스트 또는 락토스이다. 표적 동물에 따라, 다른 비-동물 향미제는 아니스 오일, 캐럽, 땅콩, 과일 향미제, 허브, 예컨대 파슬리, 셀러리 잎, 페퍼민트, 스피어민트, 마늘, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
당 구성성분은 감미제, 충전제 또는 향미제로서 작용하거나 동물이 좋아하는 텍스쳐, 예를 들어 크런치 텍스쳐를 제공할 수 있다. 본원에 사용되는, 용어 "당 구성성분" 및 그의 임의의 접합물은 수분 중에 적어도 부분적으로 가용성이고 비-독성이며, 바람직하게는 어떠한 불쾌한 맛 효과도 제공하지 않는 임의의 사카라이드를 의미하고 지칭한다. 또한, 용어 "당"의 사용은 "당 대체물" 또는 "인공 감미제"를 포함할 것이다. 당 구성성분은 백설탕, 옥수수 시럽, 소르비톨, 만니톨, 올리고사카라이드, 이소말토 올리고사카라이드, 프룩토스, 락토스, 글루코스, 리카신, 크실리톨, 락티톨, 에리트리톨, 만니톨, 이소말토스, 폴리덱스트로스, 라피노스, 덱스트린, 갈락토스, 수크로스, 전환당, 꿀, 당밀, 다가 알콜 및 다른 유사한 사카라이드 올리고머 및 중합체 및 이들의 혼합물 또는 인공 감미제, 예컨대 사카린, 아스파르탐 및 다른 디펩티드 감미제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서 감미제는 아스파르탐이다.
다양한 실시양태는 추가적인 부형제, 예컨대 계면활성제, 안정화제, 유동화제, 붕해제, 방부제 및/또는 윤활제를 추가로 포함한다.
계면활성제 구성성분은 당업계에 널리 공지되어 있다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트이다.
적합한 안정화제 구성성분은 시트르산, 소듐 시트레이트, 등 및 항산화제 예컨대 BHT, BHA, 아스코르브산, 토코페롤, EDTA이다.
유동화제는 전형적으로 실리카 이산화물, 개질 실리카, 발연 실리카, 활석 및 전달 및/또는 제조하는 동안 활성 구성성분 및/또는 조합의 벌크 이동을 보조하는 임의의 다른 적합한 재료를 포함할 수 있다.
붕해제는 전형적으로 소듐 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화 옥수수 전분 (전분 1500), 크로스포비돈 (폴리플라스돈(Polyplasdone) XL™, 인터네셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products)), 및 크로스카멜로스 소듐 (Ac-Di-Sol™, FMC 코포레이션), 및 그의 유도체 및 투여 형태의 해체를 돕고 활성 성분의 전달을 보조하는 임의의 다른 적합한 재료를 포함할 수 있다.
경구 제제를 위한 방부제는 당업계에 공지되어 있고 세균 및 진균과 같은 미생물의 생장을 지연시키기 위해 포함된다. 방부제의 한 실시양태는 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트 또는 칼슘 프로피오네이트와 같은 제품을 포함한다.
윤활제는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 푸마르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
제조 방법
바람직하게는, 저작물 혼합물의 건조 성분을 먼저 블렌딩한 후; 액체 구성성분 (예, 오일, 습윤제 또는 용매)을 첨가하고 그 안에 블렌딩시켜 완전히 블렌딩된 혼합물을 형성한다. 블렌딩한 후, 수동으로 또는 바람직하게는 형성기를 사용하여 개별 투여 단위로 가공하기 위해 연질 저작물 혼합물을 포트로부터 블렌더를 통해 적합한 용기로 배출시킨다.
다양한 형성 장비를 본 발명에서 사용할 수 있으나, 사용하기에 특히 바람직한 것은 예비-성형 햄버거 패티 및 치킨 너겟과 같은 성형 식품 제조에 사용하기 위해 개발된 성형기이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 3,486,186; 3,887,964; 3,952,478; 4,054,967; 4,097,961; 4,182,003; 4,334,339; 4,338,702; 4,343,068; 4,356,595; 4,372,008; 4,535,505; 4,597,135; 4,608,731; 4,622,717; 4,697,308; 4,768,941; 4,780,931; 4,818,446; 4,821,376; 4,872,241; 4,975,039; 4,996,743; 5,021,025; 5,022,888; 5,655,436 및 5,980,228 (상기 문헌의 개시내용은 본원에 포함됨)에 개시된 성형기가 본 발명에서 사용될 수 있는 형성 장비의 대표물이다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 형성 장비에는, 포르맥스 코포레이션에서 제작한 포르맥스 F6™ 성형기가 포함된다. F6 기계는 분 당 60 스트로크의 능력을 갖는다. 6" x 6"의 정사각형 형성 다이를 사용하여 스트로크 당 각 단위의 중량이 4g이고 크기가 대략 ⅝" x ⅝"인 대략 16-25개의 청크-유사 연질 저작물 단위를 형성할 수 있다. 다른 크기 또는 모양 (예, 뼈 모양의 저작물)의 제조를 위한 다이를 또한 사용할 수 있다.
이러한 기계에서, 회전 스크류 및 플런저는 저작물 혼합물이 제품 터널을 통과하여 금형 플레이트 내 공동을 채우도록 한다. 금형 플레이트는 충전 위치에서 배출 위치로 전진한다. 여기서 공동에 맞추어 배열된 컵을 사용하여 녹아웃 기작은 성형된 혼합물을 모든 금형 플레이트 공동으로부터 동시에 방출시킨다. 배출 후, 금형 플레이트를 집어넣어 사이클이 다시 시작될 수 있게 한다.
저작물의 각 회분을 벌크로 포장하거나, 바람직하게는, 각 연질 저작물을 저장을 위해 개별적으로 포장할 수 있다. 적합한 포장 재료의 예에는 HDPE 병, 블리스터 또는 호일/호일 포장이 포함된다.
연질 저작물의 사용 방법
한 실시양태에서 본 발명의 제품은 기생 곤충- 및 진드기류 또는 장내기생충, 특히 기생 선충 침입 방제에 사용하기 위한 것이다. 용어 "기생 곤충- 및 진드기류 침입 방제"는 바람직하게는 수 시간 또는 수 일 안에 곤충 및/또는 진드기류 또는 선충 기생충을 사멸시킴으로써 동물에서 이러한 기생충에 의한 침입을 예방, 감소 또는 제거하는 것을 지칭한다.
용어 "기생 곤충- 및 진드기류"는 통상적으로 동물에 침입하거나 동물을 감염시키는 체외기생충, 예를 들어 곤충 및 진드기 해충을 지칭한다. 이러한 체외기생충의 예에는 이, 벼룩, 모기, 응애, 무는 진드기 또는 성가신 파리 종의 알, 유충, 번데기, 약충 및 성충 단계가 포함된다. 특히 중요한 것은 벼룩 및 진드기의 성충 단계이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 제품은 유효량의 활성 성분을 함유할 것이며, 이는 비-독성이나 목적하는 방제 효과를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 일상적인 실험을 이용하는 당업자는 모든 개별 경우에 적합한 "유효"량을 결정할 수 있다. 이러한 양은 표적 동물의 연령, 상태, 체중 및 유형에 좌우될 것이다. 연질 저작물은 특정 체중 범위 내의 동물에 대해 조정한 양의 활성 성분을 함유하도록 제제화될 수 있다. 동물은 2, 3, 4, 5 또는 6개월 마다 투여받을 수 있고, 또는 매월, 매주 또는 매일 투여를 받을 수 있다. 처리는, 예를 들어 연속적이거나 계절적일 수 있다.
일반적으로 본 발명에 따른 제품은 곤충- 또는 진드기류- 또는 장내 기생충이 침입한 모든 종의 동물에게 투여할 수 있다. 제품의 수용자는 가축 동물, 예를 들어 양, 소, 돼지, 염소 또는 가금류; 실험실 시험용 동물, 예를 들어 기니 피그, 래트 또는 마우스; 또는 반려 동물, 예를 들어 개, 고양이, 토끼, 흰담비 또는 말일 수 있다. 본 발명에 따른 제품은 반려 동물, 예를 들어 개, 고양이 또는 흰담비에 사용하기에 특히 적합하다.
본원에 사용되는, 용어 "w/w"는 중량/중량을 의미하며, 용어 "w/v"는 중량/부피를 의미하고, 용어 "mg/kg"은 체중 1kg 당 밀리그램을 의미한다. 본원에 사용되는 %w/w는 제품의 레시피 중 성분의 중량 백분율을 나타낸다.
본 발명은 충분히 기재되었고, 그의 실시는 아래 제공되는 실시예에 의해서 예시된다. 실시예는 첨부된 특허청구범위에서 전적으로 정의된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1
본 발명에 따른 연질 저작물
본 발명의 연질 저작물의 예시적 제조 방법
응집물을 지닌 건조 가루형 성분을 800㎛ 스크린을 통과해 체질했다. 모든 건조 가루형 성분을 수평 쟁기날 또는 행성형 혼합 블렌더의 혼합 용기 내로 칭량하여 넣었고, 블렌드가 시각적으로 사실상 균질해질 때까지, 즉 대략 10분 동안 혼합했다.
한정량의 글리세롤을 천천히 첨가한 후 잠깐 혼합했다. 유성 구성성분을 천천히 첨가한 후, 다시 잠깐 혼합했다. 필요시, 다음 단계에서 도입될 PEG의 너무 이른 침전을 억제하는 온도로 혼합기를 가열했다.
PEG 3350이 용융되었다. 한정량의 용융 PEG를 비교적 빨리 저작물 혼합물에 첨가하고, 혼합물이 균질하고 벽으로부터 분리될 수 있을 때까지 혼합했다. 혼합물은 "쿠키 도우-유사" 외관과 비슷했다.
혼합물을 청크-유사 모양의 생성을 위한 다이를 가지는 포르맥스 F6™ 성형기를 사용하여 개별 청크로 형성하고 저장을 위해 포장했다.
활성 성분으로 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 - 화합물 A를 포함하는 본 발명에 따른 연질 저작물의 예를 아래 기재했다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
혼합물을 포르맥스 F6™ 성형기를 사용하여 개별 청크로 형성했고, 가공에는 움직이는 부품의 정지와 같은 어떠한 문제도 없었다.
본 발명에 따른 연질 저작물은 하기 대안적 이속사졸린 화합물을 포함시켜 제조했다.
(이속사졸린) 화합물 B
Figure pct00036
(이속사졸린) 화합물 C
Figure pct00037
(이속사졸린) 화합물 D
Figure pct00038
<표 3>
Figure pct00039
실시예 2
비교 실시예 연질 저작물
파모산 또는 그의 염 또는 에스테르를 함유하지 않는 연질 저작물의 예를 아래 기재했다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
소듐 파모에이트를 함유하지 않는 초기 제제는 가공가능하지 않다. 2.5% 소듐 파모에이트를 첨가한 후, 형성 공정이 정상적으로 시행되었다.
실시예 4
개에서 갈색 개 진드기 (알. 산구이네우스(R. sanguineus))에 대한 효능
하기 부형제를 갖는 본 발명에 따른 조성물을 제조했다.
Figure pct00043
개를 각각 8마리 동물의 4개 처리군 및 8마리 동물의 1개 비처리 대조군으로 무작위 배정했다. 표 6에 나타낸 바와 같이 처리군 내의 개를 0일에 상기 조성물로 처리했다.
<표 6>
Figure pct00044
개에게 -2일에 그리고 28일 및 56일에 대략 50마리의 굶긴 성충 진드기 (알. 산구이네우스)를 침입시켰다. 진드기를 침입 대략 48시간 후에 그리고 30일 및 58일에 (각 후-처리 재-침입 대략 48시간 후에) 계수하여 처리군에서의 살진드기 활성을 평가했다.
하기 표 7은 관찰된 진드기 수를 나타낸다:
<표 7>
Figure pct00045

Claims (18)

  1. 성분으로서
    - 활성 제약 성분이 아닌 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    - 1종 이상의 활성 제약 성분,
    - 액체 구성성분,
    - 형성제, 및
    - 임의로 1종 이상의 부형제
    를 포함하는, 연질 저작성 수의학적 제약 제품.
  2. 제1항에 있어서, 소듐 파모에이트를 포함하는 제품.
  3. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 1.5 내지 30 %w/w인 제품.
  4. 제3항에 있어서, 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 2 내지 5 %w/w인 제품.
  5. 성분으로서
    - 피란텔 파모에이트 또는 옥산텔 파모에이트가 아닌 활성 제약 성분의 파모에이트 염,
    - 임의로 1종 이상의 다른 활성 제약 성분,
    - 액체 구성성분,
    - 형성제,
    - 임의로 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    - 임의로 1종 이상의 부형제
    를 포함하는, 연질 저작성 수의학적 제약 제품.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 부형제:
    - 충전제,
    - 안정화제 구성성분,
    - 향미제 구성성분, 및/또는
    - 당 구성성분
    중 1종 이상을 추가로 포함하는 제품.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제약 성분이 하기 화학식 I의 이속사졸린 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물인 제품.
    <화학식 I>
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, CF3, OCF3, CN이고,
    n은 0 내지 3의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
    R2는 C1-C3-할로알킬, 바람직하게는 CF3 또는 CF2Cl이고,
    T는 하나 이상의 라디칼 Y로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 고리이고,
    Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 두 인접 라디칼 Y가 함께 쇄, 특히 3 또는 4원 쇄를 형성하고,
    Q는 X-NR3R4, 또는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는 5-원 N-헤테로아릴 고리이고,
    X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고,
    R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필,
    Figure pct00047

    Figure pct00048

    (여기서, ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 할로메틸 (CF3)임)이고,
    R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이거나,
    R3 및 R4는 함께
    Figure pct00049
    및
    Figure pct00050
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성한다.
  8. 제7항에 있어서, 활성 제약 성분이 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드인 제품.
  9. 제7항에 있어서, 활성 제약 성분이 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드인 제품.
  10. 제7항에 있어서, 활성 제약 성분이 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(티에탄-3-일)벤즈아미드인 제품.
  11. 제7항에 있어서, 활성 제약 성분이 5-[5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-3-메틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-2-티오펜카르복스아미드인 제품.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 초과의 활성 제약 성분이 존재하는 제품.
  13. 제12항에 있어서, 활성 제약 성분의 조합이 1종 이상의 항기생충제를 포함하는 것인 제품.
  14. a) 성분을 도우(dough)로 혼합하는 단계,
    b) 도우를 금형에 충전시키는 단계, 및
    c) 도우를 금형으로부터 제거하는 단계
    를 포함하며, 상기 혼합 단계 a)에서 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다른 성분과 혼합하는, 형성기 내에서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제품을 제조하는 방법.
  15. 도우를 금형에 충전시키는 경우 또는 도우를 금형으로부터 제거하는 경우 또는 두 경우 모두에서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제품의 윤활성을 증가시키기 위한, 제14항에 따른 방법에서의 파모산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 제16항에 있어서, 제14항에 따른 방법에서의 용도.
  17. 동물의 기생 곤충, 진드기류 또는 선충 침입을 방제하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 연질 저작성 수의학적 제약 제품의 용도.
  18. 동물의 기생 곤충, 진드기류 또는 선충 침입을 방제하는 방법에서 사용하기 위한, 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 이속사졸린 화합물을 포함하는 연질 저작성 수의학적 제약 조성물.
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