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KR20140006768A - Lsd1의 아릴사이클로프로필아민 기반 디메틸라아제 억제제 및 이의 의학적 이용 - Google Patents

Lsd1의 아릴사이클로프로필아민 기반 디메틸라아제 억제제 및 이의 의학적 이용 Download PDF

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KR20140006768A
KR20140006768A KR1020137004877A KR20137004877A KR20140006768A KR 20140006768 A KR20140006768 A KR 20140006768A KR 1020137004877 A KR1020137004877 A KR 1020137004877A KR 20137004877 A KR20137004877 A KR 20137004877A KR 20140006768 A KR20140006768 A KR 20140006768A
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KR
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trans
phenyl
cyclopropyl
methyl
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KR1020137004877A
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English (en)
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KR101866858B1 (ko
Inventor
알베르토 오르테가 무뇨스
매튜 콜린 쏘어 피페
마르크 마르티넬 페데몬테
이녜고 티라푸 페르난데스 델 라 쿠에스타
마리아 데 로스 앙헬레스 에스티아르테-마르티네스
Original Assignee
오리존 지노믹스 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물에 대한 것이다. 구체적으로 본 명세서에 정의되고 설명되는 화학식 (I)의 화합물과 이의 치료 용도에 대한 것으로, 예를 들면 암, 신경질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 것이다.

Description

디메틸라아제 억제제 및 이의 의학적 이용{DEMETHYLASE INHIBITORS AND THEIR MEDICAL USE}
본 발명은 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민(cyclopropylamine) 화합물, 특히 본 명세서에서 설명하고 정의한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 및 이들을 치료에 이용-예를 들면, 암, 신경질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방-하는 것에 관한 것이다.
정상 조직과 비교하여 병든 조직의 비정상적 유전자 발현은 많은 인간 질병에서 나타나는 일반적 특징이다. 암과 많은 신경질환이 유전자 발현 패턴의 변이에 의해 나타난다. 유전자 발현 패턴은 세포 내에서 여러 단계로 조절된다. 유전자 발현 조절은 DNA의 변형을 통해 발생하기도 하는데, DNA 프로모터의 메틸화는 유전자 발현 억제와 연관된다. Vidaza™과 같은 블럭버스터를 포함하여, 많은 DNA 메틸화 억제제가 임상용으로 승인되었다. 다른 변형의 종류로는, 진핵세포에서 DNA가 (주위에 꼬여서(coiled around)) 연결되어 있는 단백질 스캐폴드를 형성하는 히스톤을 포함한다. 히스톤은 DNA를 조직화하는 데 있어 매우 중요한 역할을 하고, 히스톤 주위의 DNA의 꼬임(coiling)과 풀림(uncoiling)은 유전자 발현에서 매우 중요한데, 꼬인 DNA는 일반적으로 유전자 전사가 이루어질 수 없다. 많은 히스톤 변형이 히스톤 아세틸레이션, 히스톤 라이신 메틸레이션, 히스톤 아르기닌 메틸레이션, 히스톤 유비퀴닐레이션 및 히스톤 수모일레이션(sumoylation)에서 발견되었고, 이들 다수는 세포의 전사 기작에 의해 연관 DNA에 대한 접근성을 변형시킨다. 이 히스톤 마크(mark)들은 전사 및 억제(repression)에 관여하는 다양한 단백질 복합체를 보급하는 역할을 한다. 얼마나 많은 히스톤 마크들이 세포 형태 특이적 방식으로 유전자 발현을 조절하는지에 대한 많은 연구가 이루어지고 있고 새로운 용어인 히스톤 코드(histone code)가 이 컨셉을 설명하기 위해 만들어졌다.
프로토타입 히스톤 마크는 히스톤 아세틸레이션이다. 히스톤 아세틸 트랜스퍼라아제와 히스톤 디아세틸라아제는, 비록 이 효소들이 일반적으로 히스톤 마크의 리딩(reading)과 변형에 관여하는 다른 단백질들을 포함하는 멀티단백질 복합체의 일 부분지만, 이 히스톤 마크의 조절에 관연하는 촉매 기작이다. 이 단백질 복합체들의 구성 성분은 일반적으로 세포 형태이고, 전사 조절인자, 억제제(repressors), 공동 억제제(co-repressors), 유전자 발현 조절에 관여하는 수용체(예, 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체)를 포함한다. 히스톤 디아세틸라아제 억제제(inhibitor)는 크로마틴의 히스톤 아세틸레이션 프로필을 변경시킨다. 따라서 SAHA, TSA, 및 다른 것들과 같은 히스톤 디아세틸라아제 억제제는 in vitro 및 in vivo 동물 모델에서 유전자 발현 변화를 보여주었다. 임상적으로 히스톤 디아세틸라아제 억제제는 암에서 활성을 보여주었고 신경질환 및 다른 질환과 마찬가지로 종양의 징후로 연구되어 왔다.
유전자 발현에 관여하는 다른 변형은 라이신과 아르기닌 메틸레이션을 포함하는 히스톤 메틸레이션이다. 최근 히스톤 라이신의 메틸레이션이 유전자 발현의 동적 조절에 매우 중요하게 나타나고 있다.
히스톤 라이신 메틸 트랜스퍼라아제와 히스톤 라이신 디메틸라아제로 알려진 효소 군은 히스톤 라이신 변형에 관여한다. 인간 히스톤 라이신 디메틸라아제 효소인 LSD(Lysine Specific Demethylase-1)이 최근 히스톤 변형에 중요하게 관여함이 밝혀졌다(Shi et al. (2004) Cell 119:941). LSD1은 상당한 정도의 구조 유사성을 가지고 폴리아민 옥시다아제와 모노아민 옥시다아제와 아미노산 동일성/유사성을 가지고, 이들 모두(즉, MAO-A, MAO-B 및 LSD1)은 질소-수소 결합 및/또는 질소 탄소 결합의 산화를 촉매하는 플라빈 의존적 아민 옥시다아제이다.
많은 그룹들이 LSD1 억제제로 보고되었다. Sharema 등은 최근에 세포에서 LSD1을 저해하고 히스톤 메틸레이션과 유전자 발현을 조절하는 것을 보여준 폴리아민에 대한 초기 시리즈를 바탕으로 새로운 시리즈의 우레아 및 티오우레아 유사체를 보고하였다((2010) J. Med. Chem. PMID: 20568780). Sharema 등은 “지금까지 단지 매우 적은 수로 존재하는 화합물만이 LSD1을 억제함을 보여주었다”고 기술하였다. 효소에 의해 메틸화되는 히스톤 펩타이드 유사세를 만들고자 하는 노력이 일부 있었고, 일부에서는MAO억제제로 알려진 것에 기초한 분자와 같은 더 작은 소분자에 집중하였다.
사이클로프로필아민을 포함하는 화합물은 모노아민 옥시다아제 A(Monoamine Oxidase A; MAO-A 또는 MAOA), 모노아민 옥시다아제 B(Monoamine Oxidase B; MAO-B 또는 MAOB), 및 라이신 특이적 디메틸라아제-1(Lysine Specific Demethylase-1; LSD1)와 같은 아민 옥시다아제를 포함하여 다수의 의학적으로 중요한 타겟을 억제하는 것으로 알려졌다. 트래닐사이프로민(tranylcypromine, 2-페닐사이클로프로필아민으로 알려진 것과 같은)은 Parnate®의 활성성분이고 사이클로프로필아민의 가장 잘 알려진 예이고, 이 효소들 모두를 억제하는 것으로 알려졌다.
Gooden 등은188-566 마이크로몰 범위의 Ki 값을 가지고 LSD1을 억제하는 트랜스-2-아릴사이클로프로필아민(trans-2-arylcyclopropylamine) 유사체를 보고하였다 (Gooden et al. ((2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051)). 이 화합물들의 대부분은 MAO-B 에 비해 MAO-A에 대하여 더욱 강력하다. Ueda 등은 페닐사이클로프로필아민-FAD 부가물 및 FAD-N-프로파길 라이신 펩타이드를 가지고 LSD1, MAO-A 및MAO-B의 알려진 X-선 크리스탈 구조에 기초하여 디자인된 MAO-A 및MAO-B보다 LSD1에 선택적인 사이클로프로필아민 유사체를 보고하였다((2009) J. Am. Chem Soc. 131(48):17536-17537). 페닐사이클로프로필아민의 알려진 IC50값은 LSD1이 32 마이크로몰이고 화합물 1 및 2는 각각 2.5 및 1.9 마이크로몰이다.
Mimasu 등은 ortho-위치에 벤조일 치환기를 가지는 일련의 페닐사이클로프로필아민 유도체를 기술하였다((2010) Biochemistry PMID: 20568732). ortho-위치에 예를 들면 페닐, 알콕시와 같은 벤조일기가 없거나 또는 ortho- 및 para- 치환기의 조합을 가지는 일련의 화합물들로부터의 ortho-치환 화합물들은 ortho-위치에 벤조일 치환기를 가지는 화합물들보다 덜 강력한 LSD1 억제제로 나타났다. 이 일련의 화합물로부터 가장 활성이 있는 화합물은 ortho- 위치에 벤조일기를 가지고 하나 또는 두 개의 meta- 플루오로 치환기를 가진다: S1310과 같은 바이페닐들. 그리고 para-위치에 큰 그룹을 가지는 화합물들은 덜 효과적인 LSD1 억제제이다.
페닐사이클로프로필아민은 MAO 억제제의 SAR을 설명하기 위해 고안된 많은 연구들의 주제이다. Kaiser 등 ((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265); Zirkle 등((1962) J. Med. Chem. 1265-1284; 미국등록특허3,365,458; 3,471,522; 3,532,749)은 다수의 페닐사이클로프로필아민 연관 화합물들의 활성과 합성을 개시하고 있다. 다른 페닐사이클로프로필아민 형태 Bolesov 등((1974) Zhurnal Organicheskoi Khimii 10:8 1661-1669) 및 러시아특허 230169 (19681030)에 개시되어 있다.
MAO-A는 위험한 부작용을 야기할 수 있기 때문에, 페닐사이클로프로필아민 관련 화합물을 이용하여 MAO-A 대 MAO-B의 선택성을 결정하기 위한 연구가 수행되어 왔다(Yoshida 등(2004) Bioorg. Med Chem. 12(10):2645-2652; Hruschka 등 (2008) Biorg Med Chem. (16):7148-7166; Folks 등(1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3)249; 및Youdim 등 (1983) Mod. Probl. Pharmacopsychiatry (19):63 참고).
Binda 등은 일련의 페닐시틀로프로필아민 유도체들의 LSD1 및 LSD2에 대한 억제 활성을 조사하였고 사이클로프로필 고리에 대한 입체화학적 이슈를 조사하였다 (J. Am. Chem. Soc. (2010) May 19;132(19):6827-33). Binda 등은 이들의 para 치환 페닐사이클로아민 유도체들은 비선택적이고 MAO-B 억제제보다는 MAO-A 억제제로 더 잘 나타난다고 보고하였다. 또한 이들의 MAO-A 및 LSD1에 대한 억제 활성은 대략 동일하다.
치환 사이클로프로필아미은 키랄(chiral)일 수 있다. 키랄 화합물들은 종종 평면 편광을 회전시킬 수 있는 능력으로 설명되고 광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표시한다. 다른 명명법은 d- 및 l-로 우회선성(dextrorotatory)과 좌회전성(levorotatory)의 약자이다. R및 S는 절대배열을 특정하기 위해 사용되는데, 회전 방향과 같이 평면편광을 회전시키는 키랄 화합물의 능력은 항상 절대배열과 연관되지는 않기 때문이다.
트래닐시프로민은 아미노 치환기와 페닐 치환기를 가지는 사이클로프로필 고리의 탄소에 대응하는 두 개의 스테레오센터를 가진다. 이론적으로 트래닐시프로민의 페닐사이클로프로필아민을 가지는 화합물은 4가지 입체화학적 배열을 가질 수 있다: 시스(cis)에 대응하는 두 가지(1S,2S 또는 1R,2R) 와 트랜스(trans)에 대응하는 두 가지(1S,2R 또는 1R,2S). 트래닐시프로민은2-페닐사이클로프로필아민의 트랜스 아이소머에 대응하고 (-) 및 (+) 거울상 이성질체의 라세미체이고(즉, 1S,2R 및 1R,2S의 50:50 화합물), 따라서 광학적으로 불활성이다.
트래닐시프로민의 (-) 거울상 이성질체는 합성되었고 설명되었고 절대배열이 결정되었다(Riley 등. (1972) J. Med. Chem. 15(11):1187-1188). (-) 입체이성질체는 1R,2R-2-페닐사이클로프로판카르복시산으로부터 합성에 의해 1R,2S 절대배열을 가지는 것으로 결정되었다. 다른 기술을 이용한 이후의 연구에서 2-페닐사이클로프로필아민의 입체이성질체의 파라-브로모 유도체의 X-선 구조 결정과 트래닐시프로민의 CD 스펙트럼 비교에 의해 이 배열을 확인하였다 (Binda 등 (2010) JACS 132:6827-6833). 이 결과들은 트래닐시프로민의 거울상 입체이성질체의 입체선택적 합성에 의해 확인되었다.
in vivo 경련 모델을 사용하여 model (Zirkle 등 (1962) J. Med. Pharm. Chem. 5:1265), 트랜스-2-페닐사이클로프로필아민의 (+) 이성질체 (1S,2R)가 (-) 이성질체 (1R,2S)보다 MAO에 대해 더 강력한 것으로 알려졌다(Riley 등 (1972) J. Med. Chem. 15(11):1187-1188).
Binda 등은 MAO-B를 억제하는 트래닐시프로민의 입체이성질체 능력의 중요한 차이를 보고하였는데, in vitro 생화학적 분석을 이용하여 (+) 입체이성질체가 더 강력하다. (-) 입체이성질체 (1R,2S)는 (+) 입체이성질체보다 LSD1의 약간 더 강력한 억제제((168 uM의 Ki 대 284 uM의 Ki) 이지만 이 차이들은 저자가 중요하지 않은 차이로 간주하였다(Binda 등 ((2010) JACS 132:6827-6833, 6828 페이지 참고).
최근에, 한 연구진이 LSD1에 대한 트래닐시프로민의 입체이성질체의 다른 조사 결과를 보고하였다(Benelkebir 등(2011) Bioorg Med. Chem.doi: 10.1016/j.bmc.2011.02.017). 이 연구진은 트래닐시프로민의 입체이성질체가 거의 LSD1에 동등하다는 것을 발견하였다:(+) 입체이성질체의 Ki(inact)는 26.6 uM, (-) 입체이성질체는 28.1 uM 그리고 라세미체는 25.0 uM.
치환 2-페닐사이클로프로핀 화합물의 사이클로프로필아민 주위의 입체화학적 배열의 영향을 연구한 다른 연구진은, in vitro 생화학적 분석과 Hela 및 HEK293의 세포 기반 성장 억제 분석 모두에서, (1S,2R) 절대배열을 가지는 입체이성질체(키랄 전이제를 사용한 NMR로 측정)가 이들의 거울상 이성질체와 비교하여 더 강력한 LSD1 억제제이고 반면에 거울상 이성질체는 신경아세포종주(neuroblastoma line), SH-SY5Y에서 동일하게 행동하였다는 것을 보고하였다(Ogasawara 등 (2011) Bioorg. Med. Chem. Doi:10.1016/j.bmc. 2010.12.024).
앞서 언급한 서로 다른 연구들에서 사용된 분석/실험 프로토콜의 차이점들을 고려하면, 이 연구들의 결과물을 비교하는 것은 어렵다. 이에 개의치않고, 이들 데이터로부터 페닐사이클로프로필아민 코어를 가지는 어떤 화합물 또는 유도체가, 사이클로프로필 모이어티 탄소 배열의 입체화학적 배열에 기초하여, LSD1, LSD1 및 MAO-B 억제제로 최적화될 수 있는지는 명확하지 않다. 또한 이 연구들은 어떻게 N-치환 아릴- 및 헤테로- 사이클로프로필아민(N-substituted aryl- and hetero- cyclopropylamine) 화합물이, LSD1 및 MAO-B를 MAO-A보다 훨씬 억제하기 위해, LSD1 및 MAO-B에 대한 선택성을 조절할 수 있는 지가 명확하지 않다. 이 화합물들은 MAO-A저해를 피하는 유익한 안전 창과 소위 “치즈 효과”를 가질 것으로 예상된다.
암과 신경퇴행과 같은 질환에 대한 적절한 치료법이 부재하기 때문에 질환조절성 약제(disease modifying drugs) 및 새로운 타겟을 억제하는 약제에 대한 요구가 절실하다. LSD1에 대한 더 나은 선택적 억제제, 구체적으로 LSD1을 억제하거나 또는 MAO-B와 LSD1의 조합을 억제하는 선택적 억제제의 개발이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 화합물을 확인하고 이를 질병의 치료 또는 예방에 이용하는 것이다. 본 발명은 본 명세서에서 정의되고 설명된 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 (헤테로)사이클로프로필아민 화합물을 제공한다. 구체적으로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이의 약헉적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체 또는 이들의 질환 치료 용도를 제공한다. 화학식 (I)의 화합물의 용도는 암 치료 및 예방이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 용도는 LSD1 억제이다. 따라서 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트에 대한 것이다. 따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 제공하고 또한 이를 인긴 질병의 치료 또는 예방에 이용하는 것에 대한 것이다.
따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 제공한다:
Figure pct00001
(A)는 n 개 치환기 (R3)를 가지는 사이클릴기이다.
(B)는 사이클릴기 또는 (L1)-사이클릴기이고, 상기 사이클릴기 또는 상기 (L1)-사이클릴기에 포함되는 사이클릴 모이어티는 n개 치환기 (R2)를 가진다.
(L1)은 O-, -NH-, -N(알킬), 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이다.
(D)는 헤테로아릴기 또는 (L2)-헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기 또는 상기 (L2)-헤테로아릴기에 포함되는 헤테로아릴 모이어티는 하나의 치환기 (R1)을 가지고, 또한 상기 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지와 공유결합을 하거나, 또는 상기 (L2)-헤테로아릴기에 포함되는 헤테로아릴 모이어티는 고리 탄소 원자를 통해 (L2) 모이어티와 공유결합을 한다.
(L2)는 O-, -NH-, -N(알킬), 알킬렌 또는 헤케로알킬렌이다.
(R1)은 수소결합기이다.
각각의 (R2)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 술포닐, 술포아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 (R3)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 술포닐, 술포아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된다.
독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 사이클로프로필 모이어티의 치환기, 즉 (A)기 및 -NH-CH2-(D)기는 트랜스-배열이 바람직하다.
관련된 측면에서, 본 발명은 앞서 설명한 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 구체예, 예를 들면 본 발명의 화합물의 용도는 본 명세서에서 상세하게 정의되고 기술된다.
다른 측면에서, 본 발명은 앞서 언급한 또는 하기에서 설명하는 구체예에서와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 치료 및 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 제1 측면으로 언급한 화학식 (I)의 화합물은 의약으로 사용하기 위해 재조제될 수 있다. 관련 측면에서, 본 발명은 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I)의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 LSD1과 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은, LSD1 활성을 충분히 억제하기 위해, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 LSD1 활성 억제 방법을 제공한다. 상기 환자는 인간이 바람직하다. 이 측면에서 화학식 (I)의 화합물은 LSD1 억제제로 사용하기 위해 재조제될 수 있다. 관련 측면에서, 개체를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 개체를 확인하고, 상기 개체에게 화학식 (I)의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 측면에서, 화학식 (I) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 억제하기에 충분한 양이다. 본 발명의 이 측면에서의 조성물과 방법에 사용할 화학식 (I) 화합물의 바람직한 구체예는 본 명세서에 구체적으로 기재되어 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 상세하게 설명된 구체예에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 치료적으로 유효한 양을 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이 측면에서 화학식 (I)의 화합물은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 재조제될 수 있다. 관련 측면에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 암을 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I) 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 조성물을 포함한다. 다른 관련 측면에서 본 발명은 암을 치료 또는 예방하기 위해 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 직장암(colorectal cancer), 뇌암, 피부암, 혈액암(예를 들면, AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia) 을 포함하는 백혈병), 림프종 또는 골수종으로부터 선택된다. 상기 조성물은 상기 암을 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 화학식 (I) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 저해하기에 충분한 양인 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤 메틸레이션 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 바람직한 측면에서, 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-9 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 상세하게 설명된 구체예에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 치료적으로 유효한 양을 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신경질환 또는 이상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이 측면에서 화학식 (I)의 화합물은 신경질환 또는 이상의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 재조제될 수 있다. 관련 측면에서, 본 발명은 신경질환 또는 이상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 신경질환 또는 이상을 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I) 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 조성물을 포함한다. 다른 관련 측면에서 본 발명은 신경질환 또는 이상을 치료 또는 예방하기 위해 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 신경질환 또는 이상은 우울증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies), 구체적으로 우울증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 레비소체치매로부터 선택된다. 상기 조성물은 상기 질환 또는 이상을 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 화학식 (I) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 억제하기에 충분한 양인 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤 메틸레이션 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 바람직한 측면에서, 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-9 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
다른 측면에서, 본 발명은 LSD1의 선택적 억제제인 화합물을 확인하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 선택 또는 제공하고, 상기 화합물의 LSD1 및 MAO-A 및/또는 MAO-B 억제 능력을 측정하고, LSD1을 MAO-A 및/또는 MAO-B보다 매우 크게 억제하는 화합물을 LSD1 선택적 억제제로 확인하는 단계를 포함한다. 이 측면에서 상기 LSD1 억제제인 화합물은 질환, 구체적으로 인간 질환 치료에 이용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 LSD1 및 MAO-B를 이중 억제하는 화합물을 확인하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 선택 또는 제공하고, 상기 화합물의 LSD1 및 MAO-A 및 MAO-B 억제 능력을 측정하고, LSD1 및 MAO-B를 MAO-A보다 매우 크게 억제하는 화합물을 LSD1/MAO-B 이중 억제제로 확인하는 단계를 포함한다. 이 측면에서 상기 LSD1/ MAO-B 이중억제제인 화합물은 질환, 구체적으로 인간 질환 치료에 이용될 수 있다.
따라서 본 발명의 구체예에서 화학식 (I)의 LSD1 선택적 억제제를 포함하는 약학적 조성물 또는 이의 선택적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트는 개체의 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 일 측면에서, 상기 조성물의 치료적으로 유효한 양이 질병의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 개체에 투여된다. 다른 구체예에서 상기 질병은 암이다. 또 다른 구체예에서, 상기 암은 전립선암, 뇌암, 직장암, 폐암, 유방암, 피부암 및 혈액암에서 선택된다. 다른 구체예에서 상기 암은 전립선암이다. 다른 구체예에서 상기 암은 폐암이다. 다른 구체예에서 상기 암은 뇌암이다. 다른 구체예에서 상기 암은 혈액암이다(예를 들면, AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia)을 포함하는 백혈병)이다. 다른 구체예에서 상기 암은 유방암이다. 다른 구체예에서 상기 암은 직장암이다. 다른 구체예에서 상기 암은 림프종이다. 다른 구체예에서 상기 암은 골수종이다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 억제하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤 메틸레이션 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 바람직한 측면에서, 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-9 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
또한, 본 발명자들은 N-치환 아릴사이클로프로필아민 화합물의 사이클로프로필 탄소의 입체화학적 배열이 LSD1 억제제, MAO-B 억제제 및 MAO-A 어제제의 효능에 실질적으로 영향을 준다는, 예상하지 못한 것을 발견하였다. 본 발명자들은 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민[5-(((trans)-2-(4-(benzyloxy)phenyl)cyclopropylamino)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine]의 (-) 입체이성질체가 대응하는 (+) 입체이성질체보다 LSD1에 대해 약 20 배 이상의 효능이 있다는 것을 보여준다. 또한 (-) 입체이성질체는 실질적인 MAO-B 억제 활성을 보유하고 있다. 특히, (-)/(+) 입체이성질체의 LSD1/MAO-A에 대한 선택성은 kinact/KI 값에서 100 배 이상이었다. 따라서 N-치환 (헤테로)아릴시틀로프로필아민 화합물의 (-) 입체이성질체들은 이들 각각의 거울상 이성질체와 비교하여 예상외의 선택적 LSD1 억제제 효능이 있다. 또한 본 발명의 화합물들은, 바람직하게는 MAO-B 및 LSD1을 억제하면서, MAO-A에 대한 선택성이 향상되었다. 따라서 본 발명은 광학 활성 (헤테로)아릴사이클로프로필아민 화합물, 보다 구체적으로, 광학 괄성 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민 및 이들을 질병 또는 질환에 이용하는 것에 대한 것이다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 하기에서 정의되고 설명되는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물)의 실질적으로 순수한 이성질체를 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 상기 질병 또는 질환은 LSD1 억제, LSD1 억제 및 MAO-B 억제, 또는 MAO-B 억제에 의해 치료할 수 있거나 예방할 수 있는 것이다. 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 90% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 10% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체인 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민이다. 또 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 95% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 5% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체인 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민이다. 또 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 98% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 2% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체인 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민이다. 또 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 99% 이상의 (-) 입체이성질체와 1% 이하의 (+) 입체이성질체인 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민이다. 또 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 99.5% 이상의 (-) 입체이성질체와 0.5% 이하의 (+) 입체이성질체인 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민이다. 본 발명의 구체예에서 상기 언급한 %는 몰%를 의미한다. 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는, 일 측면에서, 암, 우울중, 신경퇴행성 질병 또는 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 이용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 하기 설명되고 정의된 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물)의 입체이성질체를 포함하는 조성물에 대한 것이고, 상기 조성물은N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 구체적인 측면에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 98% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 본 발명의 다른 측면에서 상기 조성물은 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 이용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 하기 설명되고 정의된 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물)의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이고, 상기 조성물은N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 구체적인 측면에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 본 문단의 상기 약학적 조성물은 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 이용된다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 언급한 바와 같이 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 이용하기 위한, 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트는 화학식 (II)와 같다:
R1II__(AII)__R2II
(II)
상기에서:
(AII) 는 2개 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R1II 및 R2II, 그리고 1, 2, 또는 3개 선택적 치환기에서 상기 선택적 치환기는 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R1II 는 -(L1 II)-(R3II)기이고;
R3II 는 할로, -OH, -NHSO2RA, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 선택적 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 IIis 는 결합, -CH2O-, -CH2CH2O-, -OCH2-, - OCH2CH2-, - CH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는-O-로부터 선택되고;
R2II 는 -사이클로프로필-NH-(L2 II)-(R4II)이고 상기 사이클로프로필기는 (A) 및 -NH-(L2 II)-(R4II)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 치환된 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4II 는 알킬, -NHRB, -ORB, 또는 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 5 또는 6각 헤테로아릴 고리이고 상기 RB 는 수소, C1-C3 알킬, 또는 -C(=O)CH3이고;
L2 II 는 가지가 있거나(branched) 또는 가지가 없는(unbranched) C1-C4 알킬렌기;
그리고 상기 화학식 (II)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
또한 본 발명은 앞서 정의된 화학식 (II)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 앞서 정의된 화학식 (II)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다. 상기 질병 또는 질환은 아민 옥시다아제를 통해 매개되는 것이 바람직하다. 다른 측면에서, 상기 아민 옥시다아제는 LSD1 또는 MAO-B이다.
또한 본 발명자들은 LSD1 또는 LSD1 그리고 MAO-B 억제제인 화학식 (III)과 같이 나타나는 화학식 (II) 의 광학 활성 화 합물의 서브세트를 발견하였다.
따라서 본 발명은 또한 화학식 (III) 의 광학 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트에 관한 것이다:
R1III__(AIII)__R2III
(III)
상기에서:
(AIII) 2개 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, R1III 및 R2III, 그리고 1, 2, 또는3개 선택적 치환기에서 상기 선택적 치환기는 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R1III 는 -(L1 III)-(R3III)기이고;
R3III 는 할로, -OH, -NHSO2RA, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 선택적 치환기를 가지는 페닐, 피리딜, 티아졸릴 또는 티에닐기이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 III는 결합, -OCH2-, 또는 -CH2O-에서 선택되고;
R2III는 -사이클로프로필-NH-(L2 III)-(R4III)이고 상기 사이클로프로필기는 (AIII) 및 -NH-(L2 III)-(R4III)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 치환된 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4III 는 1, 2, 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 5각형 헤테로아릴 고리고 상기 선택적 치환기는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬에서 선택되고;
L2 III 는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이고;
그리고 상기 화학식 (III)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
게다가 본 발명은 앞서 언급한 화학식 (II) 또는 (III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 앞서 정의된 화학식 (II) 또는 (III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민, 구체적으로 화학식(I) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트의 치료적으로 유효한 양을 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신경질환 또는 이상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 우울증, 신경퇴행성 질병 또는 질환, 또는 바이러스 감염에서 선택된 인간 질병 또는 질환이다. 일 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)이다.
다른 측면에서 본 발명은 치료 또는 예방이 필요한 개체를 확인하고 상기 개체에게 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민, 구체적으로 화학식(I) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 대한 것이다. 다른 구체적 측면에서, 상기 질환 또는 이상은 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 이상, 또는 바이러스 감염으로부터 선택된다. 상기 신경퇴행성 질환 또는 이상은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)이다.
다른 측면에서 본 발명자들은 N-치환 사이클로프로필아민(구체적으로 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물이고 상기에서 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기는 인 트랜스 오리엔테이션임)의 거울상 이성질체는 농축시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음을 포함한다:
용매에서(구체적으로 키랄 재결정화제(chiral recrystallization agent)의 염과 트랜스 치환 사이클로프로필아민의 결정화에 충분한 조건 하에서) 트랜스-치환 사이클로프로필아민과 키랄 재결정화제를 접촉시키고; 그리고 상기 키랄 재결정화제와 상기 트랜스 치환된 사이클로프로필아민의 재결정화염을 분리하는 단계. 다른 측면에서 상기 트랜스 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민이다. 다른 측면에서, 상기 트랜스 사이클로아민은 4 벤족시-2-페닐사이클로프로필아민 또는 이의 유도체이고 상기 아민은 보호기에 의해 보호된다.
따로 정의하지 않는다면 본 명세서에서 사용하는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일하다. 비록 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 및 테스트를 위해 사용될 수 있지만 적당한 방법 및 물질은 하기에 설명된다. 모순이 생기는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서의 내용은 대조될 것이다. 또한 물질들, 방법들 및 실시예들은 예시적인 것일 뿐 제한하기 위한 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징들 및 장점들은 하기 기재 및 청구항들에 의해 명백해 질 것이다.
본 발명은 화합물을 동정하고 이를 질병의 치료 또는 예방에 이용하는 것에 대한 것이다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 화확식 (I) 화합물의 제1 용도는 암 치료이다. 화학식 (I)의 화합물은 LSD1을 MAO-A 및 MAO-B보다 더 크게 억제하는 LSD1 선택적 억제제, 또는 MAO-A보다 더 크게 LSD1와 MAO-B를 억제하는 LSD1/MAO-B 이중 억제제로 이용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화학식 (I) 화합물은 트래닐시프로민(tranylcypromine)과 비교하여 10-20배 이상 또는 그 이상으로, MAO-A에 대한 향상된 선택성을 나타내는 더 좋은 LSD1 억제제이다. 따라서 이 화합물들은 LSD1을 MAO-A 및 MAO-B보다 더 크게 억제하고, 또는 LSD1과 MAO-B를 MAO-A보다 더 크게 억제하는 LSD1/MAO-B 이중억제제라는 점에서 LSD1 선택적이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 제공한다:
Figure pct00002
(A) 는 n 개 치환기 (R3)를 가지는 사이클릴기이다. 상기 (A)는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 n개 치환기 (R3)를 가지는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, (A)는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피롤릴, 푸라닐 또는 티아졸릴이고 또한 상기 (A)는 n개 치환기 (R3)를 가진다. 더욱 더 바람직하게는, (A)는 페닐 또는 피리딜이고 또한 상기 페닐 또는 상기 피리딜은 n개 치환기 (R3)를 가진다. 일 구체예에서, (A)는 0 또는 1개 치환기 (R3)를 가진다. 다른 구체예에서, (A)는 0개 치환기 (R3)를 가진다. 또 다른 구체예에서, (A)는 1개 치환기 (R3)를 가진다. 만약 n이 0이면 상기 사이클릴기는 다른 치환기 (R3)로 치환되지 않고 대신 수소로 치환되는 것으로 이해하여야 한다.
(B)는 사이클릴기 또는 (L1)-사이클릴기이고, 상기 사이클릴기 또는 상기 (L1)-사이클릴기에 포함되는 사이클릴 모이어티는 n개 치환기 (R2)를 가진다. 상기 사이클릴기 또는 상기 (L1)-사이클릴기에 포함되는 사이클릴 모이어티는, 예를 들면, 아릴기(예, 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐) 또는 헤테로아릴기(예, 피리디닐, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐)일 수 있다. 바람직하게, (B)는 O-CH2-페닐 또는 페닐이고 상기 (B) 는 n개 치환기를 가진다. 일 구체예에서, (B)는 n개 치환기 (R2)를 가지는 페닐이다. 다른 구체예에서, (B)는 n개 치환기 (R2)를 가지는 -O-CH2-페닐이다. 일 구체예에서, (B)는 0, 1 또는 2개 치환기 (R2)를 가진다. 다른 구체예에서, (B)는 0, 또는 1개 치환기 (R2)를 가진다. 또 다른 구체예에서, (B)는 0개 치환기 (R2)를 가진다. 또 다른 구체예에서, (B)는 1개 치환기 (R2)를 가진다.
(L1)은 O-, -NH-, -N(알킬), 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이다. 상기 알킬렌은 예를 들면, 1에서 6개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌일 수 있다. 상기 헤테로알킬렌은 예를 들면, 1에서 6개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 헤테로알킬렌일 수 있고, 상기 1, 2(만약 존재한다면) 또는 3(만약 존재한다면)개 탄소 원자는 각각 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 대체되고; 따라서 상기 헤테로알킬렌은, 예를 들면 1에서 4개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌일수 있고 상기 1 또는 2개의 비인접 탄소 원자는 각각 O로 대체될 수 있다.
(D)는 헤테로아릴기 또는 (L2)-헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기 또는 상기 (L2)-헤테로아릴기에 포함되는 헤테로아릴 모이어티는 하나의 치환기 (R1)을 가지고, 또한 상기 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지와 공유결합을 하거나, 또는 상기 (L2)-헤테로아릴기에 포함되는 헤테로아릴 모이어티는 고리 탄소 원자를 통해 (L2) 모이어티와 공유결합을 한다. 바람직하게, (D)는 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 상기 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 피리미디닐은 1개의 치환기 (R1)을 가진다. 구체적으로 (D)는 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐이고, 상기 티아졸릴, 상기 옥사다이졸릴 또는 상기 피리미디닐은 1개의 치환기 (R1)을 가진다. 가장 바람직하게, (D)는 옥사디아졸릴이다.
(L2)는 O-, -NH-, -N(알킬), 알킬렌 또는 헤케로알킬렌이다. 상기 알킬렌은 예를 들면, 1에서 6개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌일 수 있다. 상기 헤테로알킬렌은 예를 들면, 1에서 6개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 헤테로알킬렌일 수 있고, 상기 1, 2(만약 존재한다면) 또는 3(만약 존재한다면)개 탄소 원자는 각각 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 대체되고; 따라서 상기 헤테로알킬렌은, 예를 들면 1에서 4개 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌일수 있고 상기 1 또는 2개의 비인접 탄소 원자는 각각 O로 대체될 수 있다.
(R1)은 수소결합기이다. 예를 들면, (R1)은 -OH, -O(알킬), -NH2, -NH(알킬) (예, -NHCH3), -N(알킬)(알킬) (예, -N(CH3)2), 아미도, -SO-NH2 , SO-NH(알킬), -SO-N(알킬)(알킬), -S(O)2NH2 , S(O)2NH(알킬), -S(O)2N(알킬)(알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)(알킬), -알킬렌-C(=O)NH2(예, CH2C(=O)NH2), -알킬렌-C(=O)NH(알킬) (예, -CH2-C(=O)NH(alkyl)), -알킬렌C(=O)N(알킬)(알킬) 예, CH2C(=O)N(알킬)(알킬)), -NHC(=O)-알킬(예, NHC(=O)CH3), -N(alkyl)-C(=O)-alkyl (예, N(CH3)-C(=O)CH3), -N(알킬)-C(=O)-알킬(예, N(CH3)-C(=O)CH3), -알킬렌NH2(예, CH2-NH2), -알킬렌-NH(알킬), 또는 알킬렌-N(알킬)(알킬)일 수 있고, 상기 알킬 및 알킬렌기는 각각 독립적으로 1에서 6 탄소 원자인 것이 바람직하다. 바람직하게는, (R1)은 -OH, -NH2, 아미도, -S(O)2NH2 , -C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 또는 -CH2-NH2이고, 구체적으로 -OH, -NH2, -NHCH3, 아미도, -S(O)2NH2, -C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NH2, 또는 -CH2-NH2이다. 더욱 바람직하게, (R1)은 -NH2 또는 -NHCH3이다. 더더욱 바람직하게, (R1)은 NH2 이다.
각각의 (R2)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐(sulfinyl), 설포닐(sulfonyl), 설폰아미드(sulfonamide), 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 각각의 (R2)는 히드록실, 할로(예, -Cl 또는 -F) 또는 할로알킬(예, -CF3)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서 각각의 (R2)는, 예를 들면, 히드록실 또는 할로알킬((예, -CF3)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 (R2)는할로가 바람직하고, -F가 더욱 바람직하다.
각각의 (R3)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 각각의 (R3)는 알킬, 사이클릴, 아미노, 아미도, 히드록실, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설폰아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 예를 들면, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는2일 수 있다. 구체적으로 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1일 수 있다.
사이클로프로필 모이어티의 치환기, 즉, (A)기와 -NH-CH2-(D)는 인 트랜스-배열이 바람직하다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고 상기 (A)는 아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (A)는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 또는 티아졸릴이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, (A)는 페닐 또는 피리디닐이다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고 상기 (B)는 -L2-사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (B)는 -O-페닐 또는 -O-CH2-페닐이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, (B)는 -O-CH2-페닐이다. 일 구체예에서, 상기 (B)기의 페닐기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드), 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된1, 2, 3, 또는 4개 선택적 치환기 (R2)를 가진다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고 상기 (B)는 사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (B)는 페닐이다. 일 구체예에서, 상기 (B)기의 페닐기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드), 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된1, 2, 3, 또는 4개 선택적 치환기 (R2)를 가진다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고 상기 (R2)는 히드록실, 할로 또는 할로알킬이다. 더 바람직한 구체예에서 (R2)는 -OH 또는 -CF3. 이다. 다른 바람직한 구체예에서, (R2) 는 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 상기 (D)는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 (D)는 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이다, 일 구체예에서, 상기 (D)는 1개의 치환기 (R1)을 가진다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 상기 (R1)은 수소결합기이다. 예를 들면, (R1)은 -OH, -O(알킬), -NH2, -NH(알킬) (예, -NHCH3), -N(알킬)(알킬), 아미도, -SO-NH2 , SO-NH(알킬), -SO-N(알킬)(알킬),-S(O)2NH2 , -S(O)2NH(알킬), -S(O)2N(알킬)(알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)(알킬), -알킬렌-C(=O)NH2(e.g., -CH2-C(=O)NH2), -알킬렌-C(=O)NH(알킬) (예, -CH2-C(=O)NH(알킬)), -알킬렌C(=O)N(알킬)(알킬) (예, -CH2C(=O)N(알킬)(알킬)), -NHC(=O)-알킬(예, -NHC(=O)CH3), -N(알킬)-C(=O)-알킬(예, -N(CH3)-C(=O)CH3), -알킬렌NH2(예, -CH2-NH2), -알킬렌-NH(알킬), 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)일 수 있다. 상기 알킬 및 알킬렌기는 각각 독립적으로 1 내지 6개 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하다. 더 바람직한 구체예에서, (R1)은 -NH2, -OH, 아미도, -NHC(=O)CH3, -NHCH3 또는 -S(O)2NH2이다. 더욱 바람직한 구체예에서, (R1)은 -NH2이다.
본 명세서에서 설명되고 정의된 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들면, 하기 화학식 (Ia) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트일 수 있다:
Figure pct00003
(Ia)
상기 (A), (B), (D), (R1), (R2), (R3) 및 n은 화학식 (I)에서 설명한 것과 의미 또는 바람직한 의미를 가진다.
바람직하게, 본 발명의 화합물들, 구체적으로 본 명세서에서 설명하는 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 화합물들은 포유류, 바람직하게는 인간의 질병을 치료하기 위해 사용된다. 더욱 바람직하게, 상기 인간 질병은 암(예, 유방암, 페암, 전립선암, 직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암 (예를 들면 AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia)을 포함하는 백혈병, 림프종 또는 골수종), 신경질환 또는 장애(예, 우울증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies )), 또는 바이러스 감염에서 선택된다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia) 의 화합물을 제공하고, 상기 (A)는 아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (A)는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 또는 티아졸릴이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, (A)는 페닐 또는 피리디닐이다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia) 의 화합물을 제공하고, 상기 (B)는 -L2-사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (B)는 -O-페닐 또는 -O-CH2-페닐이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, (B)는 -O-CH2-페닐이다. 일 구체예에서, 상기 (B)기의 페닐기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드), 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된1, 2, 3, 또는 4개 선택적 치환기 (R2)를 가진다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하고 상기 (B)는 사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (B)는 페닐이다. 일 구체예에서, 상기 (B)기의 페닐기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된1, 2, 3, 또는 4개 선택적 치환기 (R2)를 가진다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하고 상기 (R2)는 히드록실, 할로 또는 할로알킬이다. 더 바람직한 구체예에서 (R2)는 -OH 또는 -CF3. 이다. 다른 바람직한 구체예에서, (R2) 는 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하고, 상기 (D)는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 (D)는 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이다, 일 구체예에서, 상기 (D)는 1개의 치환기 (R1)을 가진다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 상기 (R1)은 수소결합기이다. 예를 들면, (R1)은 -OH, -O(알킬), -NH2, -NH(알킬) (예, -NHCH3), -N(알킬)(알킬), 아미도, SO-NH2 , SO-NH(알킬), SO--N(알킬)(알킬),-S(O)2NH2 , S(O)2NH(알킬), -S(O)2N(알킬)(알킬),-C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)(알킬), -알킬렌-C(=O)NH2(e.g., -CH2-C(=O)NH2), -알킬렌-C(=O)NH(알킬) (예, -CH2-C(=O)NH(알킬)), -알킬렌C(=O)N(알킬)(알킬) (예, -CH2C(=O)N(알킬)(알킬)), -NHC(=O)-알킬(예, NHC(=O)CH3), -N(알킬)-C(=O)-알킬(예, N(CH3)-C(=O)CH3), -알킬렌NH2(예, -CH2-NH2), 알킬렌-NH(알킬), 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)일 수 있다. 상기 알킬 및 알킬렌기는 각각 독립적으로 1 내지 6개 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하다. 더 바람직한 구체예에서, (R1)은 -NH2, -OH, 아미도, -NHC(=O)CH3, -NHCH3 또는 -S(O)2NH2이다. 더 바람직한 구체예에서, (R1)은 -NH2, -OH, 아미도, - 또는 -S(O)2NH2이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, (R1)은 -NH2이다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 또는 이를 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하는 용도를 제공한다:
Figure pct00004
(Ib)
상기에서:
(A)는 n개 선택적 치환기 (R3)를 가지는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 또는 티아졸릴기이고;
(B)는 -O-CH2-페닐 또는 페닐이고 상기 페닐기는 n개 선택적 치환기 (R2)를 가지고;
(D)는 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐이고 상기 (D)는 1개의 치환기 (R1)을 가지고;
(R1) 은 -NH2, -OH, 아미도, -NHC(=O)CH3, -NHCH3 또는 -S(O)2NH2이고;
각각의 (R2)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐(sulfinyl), 설포닐(sulfonyl), 설폰아미드(sulfonamide), 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 각각의 (R2)는 히드록실, 할로(예, -Cl 또는 -F) 또는 할로알킬(예, -CF3)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 (R3)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 각각의 (R3)는 알킬, 사이클릴, 아미노, 아미도, 히드록실, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설폰아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일 측면의 일 구체예에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 포유류, 바람직하게는 인간의 질병을 치료하기 위해 사용된다. 다른 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 암, 신경이상 또는 질환, 또는 바이러스 감염으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 신경이상 또는 질환은 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증, 이마관자엽치매이다.
다른 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 암이다. 다른 구체예에서, 상기 암은 전립선암이다. 다른 구체예에서, 상기 암은 유방암이다. 또 다른 구체예에서 상기 암은 폐암이다. 또다른 구체예에서 상기 암은 직장암이다. 다른 구체예에서, 상기 암은 뇌암이다. 또 다른 구체예에서 상기 암은 피부암이다. 다른 구체예에서 상기 암은 혈액암(예를 들면 AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia), 림프종 또는 골수종이다.
본 발명의 일 측면의 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ib) 의 화합물을 질병 또는 질환의 치료용으로 제공하고, 상기 (A)는 아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (A)는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 또는 티아졸릴이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, (A)는 페닐 또는 피리디닐이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ib) 의 화합물을 질병 또는 질환의 치료용으로 제공하고, 상기 (B)는 -L2-사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (B)는 -O-페닐 또는 -O-CH2-페닐이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, (B)는 -O-CH2-페닐이다. 일 구체예에서, 상기 (B)기의 페닐기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드), 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된1, 2, 3, 또는 4개 선택적 치환기 (R2)를 가진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ib) 의 화합물을 질병 또는 질환의 치료용으로 제공하고, 상기 (B)는 사이클릴이다. 더 바람직한 구체예에서 (B)는 페닐이다. 일 구체예에서, 상기 (B)기의 페닐기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택된1, 2, 3, 또는 4개 선택적 치환기 (R2)를 가진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ib) 의 화합물을 질병 또는 질환의 치료용으로 제공하고, 상기 (R2)는 히드록실, 할로 또는 할로알킬이다. 더 바람직한 구체예에서 (R2)는 -OH 또는 -CF3. 이다. 다른 바람직한 구체예에서, (R2) 는 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ib) 의 화합물을 질병 또는 질환의 치료용으로 제공하고, 상기 (D)는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 (D)는 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이다, 일 구체예에서, 상기 (D)는 1개의 치환기 (R1)을 가진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ib) 의 화합물을 질병 또는 질환의 치료용으로 제공하고, 상기 (R1)은 수소결합기이다. 예를 들면, (R1)은 OH, -O(알킬), NH2, NH(알킬) (예, -NHCH3), -N(알킬)(알킬), 아미도, -SO-NH2 , -SO-NH(알킬), -SO-N(알킬)(알킬),-S(O)2NH2 , -S(O)2NH(알킬), -S(O)2N(알킬)(알킬),-C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)(알킬), -알킬렌-C(=O)NH2(e.g., -CH2-C(=O)NH2), -알킬렌-C(=O)NH(알킬) (예, -CH2-C(=O)NH(알킬)), -알킬렌C(=O)N(알킬)(알킬) (예, -CH2C(=O)N(알킬)(알킬)), -NHC(=O)-알킬(예, -NHC(=O)CH3), -N(알킬)-C(=O)-알킬(예, -N(CH3)-C(=O)CH3), -알킬렌NH2(예, -CH2-NH2), -알킬렌-NH(알킬), 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)일 수 있다. 상기 알킬 및 알킬렌기는 각각 독립적으로 1 내지 6개 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하다. 더 바람직한 구체예에서, (R1)은 -NH2, -OH, 아미도, -NHC(=O)CH3, -NHCH3 또는 -S(O)2NH2이다. 더 바람직한 구체예에서, (R1)은 -NH2, -OH, 아미도, - 또는 -S(O)2NH2이다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, (R1)은 -NH2이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 입체이성질체 또는 이의 혼합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 유도체 또는 유사체에 대한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 솔베이트 또는 폴리모프(polymorph)에 대한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 프로드럭에 대한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 대사물질(metabolite)에 대한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 치료적으로 유효한 양을 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이 측면에서 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 재조제될 수 있다. 관련 측면에서, 본 발명은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 조성물을 포함한다. 다른 관련 측면에서 본 발명은 본 발명은 LSD1과 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 제공한다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤 메틸레이션 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-9 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 구체적 측면에서, 상기 약학적 조성물은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 치료적으로 유효한 양을 포함한다. 다른 구체예에서 상기 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 효과적으로 억제하는 양이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤 메틸레이션 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-9 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 LSD1 활성을 충분히 억제하기 위해, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 LSD1 활성 억제 방법을 제공한다. 이 측면에서 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 LSD1 억제제로 이용된다고 정의된다. 이 측면에서 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 LSD1 연관 질환의 치료제 제조를 위해 재조제될 수 있다.
관련 측면에서, 개체를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 개체를 확인하고, 상기 개체에게 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 측면에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 억제하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤 메틸레이션 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-9 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
본 발명의 4 가지 측면의 조성물과 방법에 이용되는 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 바람직한 구체예는 상기 본 발명의 첫 번째 특면에 정의된 것과 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 측면에서 정의한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 치료적으로 유효한 양을 치료 및 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 첫 번째 측면으로 언급한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물은 암 치료 또는 예방용으로 사용하기 위해 재조제될 수 있다. 관련 측면에서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 암을 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다. 상기 암은 고환함, 유방암, 폐암, 전립선암, 직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암(예를 들면, AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia) 을 포함하는 백혈병), 림프종 또는 골수종으로부터 선택된다. 상기 조성물은 상기 암을 치료 또는예방하기에 충분한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함한다. 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 억제하기에 충분한 양인 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 히스톤 메틸레이션 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 바람직한 측면에서, 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-9 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 측면에서 정의한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 치료적으로 유효한 양을 치료 및 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신경질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 첫 번째 측면으로 언급한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물은 신경질환 또는 장애 치료 또는 예방용으로 사용하기 위해 재조제될 수 있다. 관련 측면에서, 본 발명은 신경질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 신경질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함한다. 또 다른 관련 측면에서, 본 발명은 신경질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물 또는 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 신경질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)로부터 선택되고, 상기 조성물은 신경질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기에 충분한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 측면에서, 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 억제하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
상기 암은 고환함, 유방암, 폐암, 전립선암, 직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암(예를 들면, AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia) 을 포함하는 백혈병), 림프종 또는 골수종으로부터 선택된다. 상기 조성물은 상기 암을 치료 또는예방하기에 충분한 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함한다. 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 LSD1을 억제하기에 충분한 양인 것이 더욱 바람직하다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 히스톤 메틸레이션 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 바람직한 측면에서, 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 치료적으로 유효한 양은 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-4 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 치료적으로 유효한 양은 히스톤-3 라이신-9 메틸화 레벨을 조절하기에 충분한 양이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 LSD1의 선택적 억제제인 화합물을 확인하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 선택 또는 제공하고, 상기 화합물의 LSD1 및 MAO-A 및/또는 MAO-B 억제 능력을 측정하고, LSD1을 MAO-A 및/또는 MAO-B보다 매우 크게 억제하는 화합물을 LSD1 선택적 억제제로 확인하는 단계를 포함한다. 이 측면에서 상기 LSD1 억제제인 화합물은 질환, 구체적으로 인간 질환 치료에 이용될 수 있다. 따라서 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 LSD1의 선택적 억제제인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. LSD1 선택적 억제제는 MAO-A 및/또는 MAO-B의 Ki (IC50)보다 낮은 LSD1의 Ki (IC50)값을 가진다. 바람직하게 LSD1의 Ki (IC50)값은 MAO-A 및/또는 MAO-B 보다 2배 더 낮다. 다른 구체예에서, LSD1의 Ki(IC50)값은 MAO-A 및/또는 MAO-B의 Ki (IC50)보다 최소한 5배 더 낮다. 다른 구체예에서, LSD1의 Ki값은 MAO-A 및/또는 MAO-B의 Ki (IC50)보다 최소한 10배 더 낮다. 본 발명의 이 측면의 일 구체예에서, 화학식 (I), (Ia)또는 (Ib) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트의 LSD1 선택적 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 개체의 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 일 구체예에서 상기 조성물의 치료적으로 유효한 양이 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 개체에 투여된다. 더 구체적으로 상기 질병은 암, 신경질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염이다. 다욱 구체적 측면에서 상기 질환은 전립선암, 고환암, 뇌암, 직장암, 폐암, 유방암, 피부암 및 혈액암으로부터 선택되는 암이다. 다른 측면에서, 상기 신경질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 LSD1 및 MAO-B을 이중 억제하는 화합물을 확인하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 선택 또는 제공하고, 상기 화합물의 LSD1 및 MAO-A 및/또는 MAO-B 억제 능력을 측정하고, LSD1 및 MAO-B를 MAO-A보다 더 크게 억제하는 화합물을 LSD1/MAO-B 이중억제제로 확인하는 단계를 포함한다. 이 측면에서 상기 LSD1/ MAO-B 이중억제제인 화합물은 질환, 구체적으로 인간 질환 치료에 이용될 수 있다. 따라서 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 LSD1/MAO-B의 이중 억제제인 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. LSD1/MAO-B 이중 억제제는 MAO-A의 Ki (IC50)보다 낮은 LSD1및 MAO-B의 Ki (IC50)값을 가진다. 바람직하게 LSD1및 MAO-B의 Ki (IC50)값은 MAO-A 보다 2배 더 낮다. 다른 구체예에서, LSD1및 MAO-B의 Ki (IC50)값은 MAO-A 의 Ki (IC50)보다 최소한 5배 더 낮다. 다른 구체예에서, LSD1및 MAO-B의 Ki (IC50)값은 MAO-A 의 Ki (IC50)보다 최소한 10배 더 낮다. 본 발명의 이 측면의 일 구체예에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트의 LSD1/MAO-B 이중 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 개체의 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 일 구체예에서 상기 조성물의 치료적으로 유효한 양이 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 충분한 양으로 개체에 투여된다. 더 구체적으로 상기 질병은 암, 신경질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염이다. 다욱 구체적 측면에서 상기 질환은 전립선암, 고환암, 뇌암, 직장암, 폐암, 유방암, 피부암 및 혈액암으로부터 선택되는 암이다. 다른 측면에서, 상기 신경질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)이다.
최근의 연구들은 바이러스 감염 및 재활성에 LSD1은 연루시키고 있다. 구체적으로, 파르네이트(parnate)와 같은 LSD1의 약리학적 억제와 LSD1넉다운 siRNA가 바이러스 감염 감소를 야기하고 잠복기 이후의 재활성을 감소시킨 것을 보여준다 (Liang et al. (2009) Nat. Med. 15:1312-1317). 따라서 본 발명의 화합물들은 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 이용될 수 있을 것으로 생각된다. 또한 본 발명의 화합물들은 잠복기 이후의 바이러스 재활성을 치료 또는 예방할 수 있을 것으로 생각된다.
따라서 다른 측면에서 본 발명은, 상기 본 발명의 모든 측면 및 구체예에서 정의된 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 따라서 본 발명은 본 발명의 모든 측면 및 구체예에서 정의된 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 바이러스 감염의 치료 또는 예방 용도로 제공한다. 일 구체예에서 상기 바이러스 감염은 헤르페스바이러스 감염이다. 다른 구체예에서 상기 헤르페스 감염은 HSV-1, HSV-2, 및 엡스타인-바바이러스(Epstein-Barr virus)로부터 선택된 헤르페스 바이러스에 의해 야기되거나 및/또는 헤르페스 바이러스와 연관된다. 다른 구체예에서 본 발명은 본 발명의 모든 측면 및 구체예에서 정의된 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 치료 또는 예방이 필요한 환자(바람직하게는 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 잠복기 이후의 바이러스 재활성의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 따라서 본 발명은 본 발명의 모든 측면 및 구체예에서 정의된 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 잠복기 이후의 바이러스 재활성의 치료 또는 예방 용도로 제공한다. 일 구체예에서 상기 바이러스는 헤르페스 바이러스의 재활성이다. 다른 구체예에서 상기 헤르페스 재활성은 HSV-1, HSV-2, 및 엡스타인-바바이러스(Epstein-Barr virus)로부터 선택된다. 다른 구체예에서 상기 재활성 바이러스는 HSV이다.
본 발명 발명자들이 LSD1, MAO-B 및MAO-A와 같은 아민 옥시다아제를 조사하면서 예상외의 발견을 했는데, N-치환 아릴사이클로프로필아민 화합물의 사이클로프로필 탄소의 입체이성질체 배열이 LSD1 억제에 실질적인 영향을 미친다는 것이다. 본 발명자들은 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민의 (-) 입체이성질체가 이에 대응하는 (+) 입체이성질체보다 LSD1에 대하여 약 20배 이상 활성이 있음을 밝혔다. 또한 (-) 입체이성질체가 실질적으로 MAO-B 억제 활성을 보유한다. 특히 (-)/(+) 입체이성질체의 LSD1/MAO-A에 대한 선택성은 kinact/KI 값으로 평가했을 때 약 100 배 이상이었다. 따라서 본 발명의 화합물의 (-) 입체이성질체, 구체적으로 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물을 포함하는 화합물은, 예상외로, 이들 각각의 거울상 이성질체와 비교하여 잠재적 LSD1 억제제이다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 정의되고 설명되는 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물에 관련되고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고 또한 상기 화합물은 광학 활성이다.
일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에서 정의되고 설명되는 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 실질적으로 순수한 광학 활성 입체이성질체에 대한 것이고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 이의 치료제로의 용도에 대한 것이다. 구체적으로 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 실질적으로 순수한, 광학 활성 입체이성질체는, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고 90% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 10% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체이다. 더 구체적인 측면에서, 상기 상기 실질적으로 순수한, 광학 활성 입체이성질체는 95% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 5% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체이다. 또 다른 구체예에서, 상기 상기 실질적으로 순수한, 광학 활성 입체이성질체는 98% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 2% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체이다. 또 다른 구체예에서, 상기 상기 실질적으로 순수한, 광학 활성 입체이성질체는 99% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 1% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체이다. 또 다른 구체예에서, 상기 상기 실질적으로 순수한, 광학 활성 입체이성질체는 99.5% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 0.5% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체이다. 상기 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 실질적으로 순수한, 광학 활성 입체이성질체는, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염과 같은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 이용된다.
또한 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 포함하는 조성물에 대한 것이고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 구체적인 측면에서, 상기 상기 화합물의 (-) 입체이성질체의 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-) 입체이성질체의 98% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 상기 화합물의 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 본 발명의 다른 측면에서 상기 조성물은 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염과 같은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 이용된다.
따라서 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 포함하는 조성물에 대한 것이고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상, 바람직하게는 95% 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다.
다른 측면에서 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib) 화합물의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 구체적인 측면에서, 상기 상기 화합물의 (-) 입체이성질체의 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-) 입체이성질체의 98% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 상기 화합물의 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 본 발명의 다른 측면에서 상기 조성물은 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염과 같은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 이용된다.
일 측면에서 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 광학 활성 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 또는 상기 화합물을 를 포함하는 조성물에 대한 것이고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 상기 화합물은 실질적으로 (1S, 2R) 거울상 이성질체 프리인 (1S,2R) 거울상 이성질체(사이클로프로필 고리의 치환기에 대하여)이다. 바람직하게는 상기 화합물은 90 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 10 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체이다. 더 바람직하게는 상기 화합물은 95 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 5 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체이다. 더욱 바람직하게는, 상기 화합물은 98 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 2몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 화합물은 99 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 1 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체이다. 더욱 바람직하게는 상기 화합물은 99.5 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 0.5 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체이다. 상기 거울상 이성질체는 예를 들면, 키랄 HLPC(실시예 36에 기재한 것과 같은)로 측정할 수 있다.
일 측면에서 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 광학 활성 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 또는 상기 화합물을 를 포함하는 조성물에 대한 것이고, 상기 화합물의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)-배열을 가지고 상기 화합물의 (A)기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)-배열을 가진다. 바람직하게는, 상기 화합물은 최소한 90% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더 바람직하게는, 상기 화합물은 최소한 95% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더욱 바람직하게는, 상기 화합물은 최소한 98% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 화합물은 최소한 99% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 상기 거울상 이성질체는 예를 들면, 키랄 HLPC(실시예 36에 기재한 것과 같은)로 측정할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 광학 활성 화합물, 또는 이의 약학적으로 염 또는 솔베이트 또는 상기 화합물을 를 포함하는 조성물에 대한 것이고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 상기 화합물을 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염과 같은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 이용하는 것에 대한 것이다. 일 측면에서, 상기 신경질환, 장애 또는 이상은, 우울증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)이다. 일 측면에서, 상기 암은 전립선 암이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 암은 유방암이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 암은 폐암이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 암은 직장암이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 암은 뇌암이다. 다른 구체적인 측면에서 상기 암은 피부암이다. 다른 구체적인 측면에서 상기 암은 혈액암이다(예를 들면, 백혈병 또는 림프종이고 상기 백혈병은 다음 예를 치료 또는 예방하기 위한 것이다: 혈액암(예를 들면, AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia)). 다른 구체적인 측면에서, 상기 신경질환, 이상 또는 장애는 우울증, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다. 일 측면에서 상기 바이러스 감염은 HSV1 또는 HSV2 감염이다. 일 측면에서 상기 이상 또는 질환은 우울증이다. 일 측면에서 상기 신경질환, 이상 또는 장애는 신경퇴행성질환, 이상 또는 장애이다. 일 측면에서 상기 신경퇴행성질환, 이상 또는 장애는 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia)이다.
또한 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 광학 활성 화합물, 또는 이의 약학적으로 염 또는 솔베이트 또는 상기 화합물을 를 포함하는 조성물에 대한 것이고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 앞서 정의한 모든 구체예 및 측면의 어느 하나와 같이, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다. 구체적으로 환자(바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간)의 암(예, 유방암, 폐암, 전립선암, 직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암(AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia) 포함), 림프종 또는 골수종), 신경질환 또는 이상(우울증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)), 또는 바이러스 감염(예를 들면, HIV에 의해 야기되거나 및/또는 HIV에 연관된 감염, HSV-1, HSV-2, 및 엡스타인-바바이러스(Epstein-Barr virus)로부터 선택된 헤르페스 바이러스에 의해 야기되거나 및/또는 헤르페스 바이러스와 연관된감염)의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 광학 활성 화합물, 또는 이의 약학적으로 염 또는 솔베이트 또는 상기 화합물을 를 포함하는 조성물에 대한 것이고, 상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기(예, (A)기 및 -NHCH2(D)기)는 인 트랜스-배열이고, 앞서 정의한 모든 구체예 및 측면의 어느 하나와 같이, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다. 구체적으로 상기 질병 또는 질환은 신경퇴행성 질병 또는 질환이다. 일 측면에서 상기 신경퇴행성 질병 또는 질환은 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia)이다.
다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민, 광학 활성 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트에 대한 것이고, 이를 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 이용하기 위한 것이다. 바람직하게, 본 명세서에 설명되는 상기 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트이다:
R1II__(AII)__R2II
(II)
상기에서:
(AII) 는 2개 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴기, R1II 및 R2II, 그리고 1, 2, 또는 3개의 선택적 치환기를 가지고, 상기 선택적 치환기는 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R1II 는 -(L1 II)-(R3II)기이고;
R3II 는 할로, -OH, -NHSO2RA, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 선택적 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 IIis 는 결합, -CH2O-, -CH2CH2O-, -OCH2-, - OCH2CH2-, - CH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는-O-로부터 선택되고;
R2II 는 -사이클로프로필-NH-(L2 II)-(R4II)이고, 상기 사이클로프로필기는 (A) 및 -NH-(L2 II)-(R4II)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 치환된 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4II 는 알킬, -NHRB, -ORB, 또는 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 5 또는 6각형 헤테로아릴 고리이고 상기 RB 는 수소, C1-C3 알킬, 또는 -C(=O)CH3이고;
L2 II 는 가지가 있거나(branched) 또는 가지가 없는(unbranched) C1-C4 알킬렌기이고;
그리고 상기 화학식 (II)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
본 발명의 방법에 이용되는 광학 활성 화합물 및 본 발명의 광학 활성 화합물은 농축(enriched) 입체이성질체이고, 상기 농축은 트랜스-치환 사이클로프로필 모이어티의 거울상 이성질체에 대응하는 키랄 센터에 대한 것이다. 다른 키랄 센터는 상기 분자에 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 이 키랄 센터들에 기인한 배열 또는 광학적 회전은 본 발명 즉, LSD1, MAO-A 또는 MAO-B에 대한 이 분자들의 영향력에 대해 다루고자 한 것이 아니다.
또한 본 발명은 상기에서 정의한 화학식(II)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 상기에서 정의한 화학식(II)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트는, 본 명세서에서 설명한 것과 같이, 화학식 (II)의 화합물이다:
R1II__(AII)__R2II
(II)
상기에서:
(AII) 는 2개 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴기, R1II 및 R2II, 그리고 1, 2, 또는 3개의 선택적 치환기를 가지고, 상기 선택적 치환기는 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R1II 는 -(L1 II)-(R3II)기이고;
R3II 는 할로, -OH, -NHSO2RA, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 선택적 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 IIis 는 결합, -CH2O-, 또는 -CH2O로부터 선택되고;
R2II 는 -사이클로프로필-NH-(L2 II)-(R4II)이고, 상기 사이클로프로필기는 (A) 및 -NH-(L2 II)-(R4II)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 치환된 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4II 는 -NH2또는 -NH(C1-C3)알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 5 각형 헤테로아릴 고리이고;
그리고 상기 화학식 (II)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
본 발명은 상기에서 정의한 화학식(II)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 상기에서 정의한 화학식(II)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
또한 본 발명자들은 화학식 (III)과 같은 화학식 (II)의 광학 활성 화합물의 서브 세트가 LSD1또는LSD1 및 MAO-B의 잠재적이고 선택적 억제제라는 예상외의 발견을 하였다.
따라서 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 또는 솔베이트이다:
R1III__(AIII)__R2III
(III)
상기에서:
(AIII) 2개 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴기, R1II 및 R2II, 그리고 1, 2, 또는 3개의 선택적 치환기를 가지고, 상기 선택적 치환기는 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R1III는 -(L1 III)-(R3III)기이고;
R3III 는 할로, -OH, -NHSO2RA, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 선택적 치환기를 가지는 페닐, 피리딜, 티아졸릴 또는 티에닐기이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 III는 결합, -OCH2-, 또는 -CH2O-에서 선택되고;
R2III는 -사이클로프로필-NH-(L2 III)-(R4III)이고 상기 사이클로프로필기는 (AIII) 및 -NH-(L2 III)-(R4III)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 치환된 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4III 는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 5각형 헤테로아릴 고리이고 상기 선택적 치환기는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬이고;
L2 III 는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이고;
그리고 상기 화학식 (III)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
바람직하게는, 상기 상기 화학식 (III)의 광학 활성 화합물은 다음과 같다:
R1III__(AIII)__R2III
(III)
상기에서:
(AIII) 는 2개의 치환기페닐 또는 피리딜 , R1III 및 R2III 를 가지고;
R1III 는 -L1 III-R3III 기이고;
R3III는 -F, -Cl, -OH, -NHSO2RA, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3 로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개 치환기를 가지는 페닐이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 III 는 결합, - OCH2-, 또는 -CH2O-로부터 선택되고;
R2III는 -사이클로프로필-NH-(L2 III)-(R4III)이고 상기 사이클로프로필기는 (AIII) 및 -NH-(L2 III)-(R4III)가 공유결합된 탄소에 대응하는 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4III 는 5각형 헤테로아릴 고리이고 상기 5각형 헤테로아릴 고리 는 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 2 개또는 3개의 헤테로 원자를 가지고, 상기 5각형 헤테로아릴은 1 개의 선택적 치환기를 가지고 상기 선택적 치환기는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬이고;
L2 III 는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이고;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트이고,
그리고 상기 화학식 (III)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
본 발명은 상기에서 정의한 화학식(III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 상기에서 정의한 화학식(III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
더욱 바람직하게, 상기 광학 활성 화학식 (III)의 화합물은 다음과 같다:
R1III __(AIII)__R2III
(III)
상기에서:
(AIII) 는 2개의 치환기를 가지는 페닐 또는 피리딜, R1III 및 R2III 를 가지고;
R1III 는 -L1 III-R3III 기이고;
R3III는 -F, -Cl, -OH, -NHSO2 CH3, 메틸, 메톡시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기를 가지는 페닐이고;
L1 III 는 결합, - OCH2-, 또는 -CH2O-로부터 선택되고;
R2III 는-사이클로프로필-NH-(L2 III)-(R4III)이고 상기 사이클로프로필기는 (AIII) 및 -NH-(L2 III)-(R4III)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4III 는 1개의 선택적 치환기를 가지는 옥사이다졸, 티아디아졸 또는 티아졸릴이고 상기 선택적 치환기는-NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬이고;
L2 III 는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이고;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트이고,
그리고 상기 화학식 (III)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
본 발명은 상기에서 정의한 화학식(III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 상기에서 정의한 화학식(III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
바람직하게, 상기 화학식 (III)의 광학 활성 화합물은 다음과 같다:
R1III__(AIII)__R2III
(III)
상기에서:
(AIII) 는 2개의 치환기를 가지는 페닐 또는 피리딜, R1III 및 R2III 를 가지고;
R1III 는 -L1 III-R3III 기이고;
R3III는 -F, -Cl, -OH, -NHSO2RA, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3 로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개 치환기를 가지는 페닐이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 III 는 결합, - OCH2-, 또는 -CH2O-로부터 선택되고;
L1 III는 결합, - OCH2-, or -CH2O-로부터 선택되고;
R2III 는-사이클로프로필-NH-(L2 III)-(R4III)이고 상기 사이클로프로필기는 (AIII) 및 -NH-(L2 III)-(R4III)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4III는 5각형 헤테로아릴 고리이고 상기 5각형 헤테로아릴 고리를 포함하는 원자의 체인은 1 개의 선택적 치환기를 가지는 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택되고 상기 선택적 치환기는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬이고;
L2 III는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이고;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트이고,
그리고 상기 화학식 (III)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
본 발명은 상기에서 정의한 화학식(III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 상기에서 정의한 화학식(III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
더욱 더 바람직하게, 상기 화학식 (III)의 광학 활성 화합물은 다음과 같다:
R1III__(AIII)__R2III
(III)
상기에서:
(AIII) 는 2개의 치환기를 가지는 페닐 또는 피리딜, R1III 및 R2III 를 가지고;
R1III 는 -L1 III-R3III 기이고;
R3III는 -F, -Cl, -OH, -NHSO2 CH3, 메틸, 메톡시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기를 가지는 페닐이고;
L1 III 는 결합, - OCH2-, 또는 -CH2O-로부터 선택되고;
R2III는 -사이클로프로필-NH-(L2 III)-(R4III)이고 상기 사이클로프로필기는 (AIII) 및 -NH-(L2 III)-(R4III)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4III 는 1개의 선택적 치환기를 가지는 아미드 아이소스티어(isostere)인 헤테로아릴기이고 상기 선택적 치환기는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬이고;
L2 III 는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이고;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트이고,
그리고 상기 화학식 (III)의 화합물은 광학적으로 활성이 있다.
본 발명은 상기에서 정의한 화학식(III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 상기에서 정의한 화학식(III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
일 측면에서 본 발명은 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민 을 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다. 구체적인 측면에서, 상기 질병 또는 질환은 암, 우울증, 신경퇴행성 질병 또는 질환, 또는 바이러스 감염으로부터 선택되는 인간의 질병 또는 질환이다. 일 측면에서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 질환은 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)이다. 구체적인 측면에서, 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민은 화학식 (II) 또는 (III)으로 정의한 것과 같다.
일 측면에서, 본 발명은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 본 명세서에서 설명하는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물)의 실질적으로 순수한 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 질병 또는 질환의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 것이다. 관련 측면에서, 본 발병은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 실질적으로 순수한 이성질체의 치료적으로 유효한한 향을 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 방법을 포함한다. 바람직하게, 상기 질병 또는 질환은 LSD1 억제, LSD1 억제와 MAO-B 억제, 또는 MAO-B 억제에 의해 치료되거나 예방될 수 있다. 구체적인 측면에서 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 실질적으로 순수한 이성질체는 90% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 10% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체이다. 또 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 95% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 5% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체이다. 또 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 98% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체와 2% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체이다. 또 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 99% 이상의 (-) 입체이성질체와 1% 이하의 (+) 입체이성질체이다. 또 다른 구체예에서, N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는 99.5% 이상의 (-) 입체이성질체와 0.5% 이하의 (+) 입체이성질체이다. 본 발명의 구체예에서 상기 언급한 %는 몰%를 의미한다. 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 순수한 이성질체는, 일 측면에서, 암, 우울중, 신경퇴행성 질병 또는 질환, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 이용된다. 구체적인 측면에서, 상기 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민은 화학식 (II) 또는 (III)으로 정의한 것과 같다.
또한 다른 측면에서, 본 발명은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 본 명세서에서 설명하는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물)의 실질적으로 순수한 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 포함하는 조성물이다. 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 구체적인 측면에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 98% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 본 발명의 다른 측면에서 상기 조성물은 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 이용된다. 구체적인 측면에서, 상기 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민은 화학식 (II) 또는 (III)으로 정의한 것과 같다.
또한 다른 측면에서, 본 발명은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 본 명세서에서 설명하는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물)의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이다. 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 구체적인 측면에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 98% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 N-치환 아릴-또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)을 가진다. 본 발명의 다른 측면에서 상기 조성물은 암, 우울증, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 이용된다. 구체적인 측면에서, 상기 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민은 화학식 (II) 또는 (III)으로 정의한 것과 같다.
일 측면에서, 본 발명은 이미 설명한 모든 측면 또는 구체예 중 어느 하나와 같이, 화학식 (II) 또는 (III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 포함하는 조성물이다. 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 실질적으로 (1R, 2S) 거울상 이성질체 프리인 (1S, 2R) 거울상 이성질체(사이클로프로필 고리의 치환기에 대하여)이다. 바람직하게는 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 90 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 10 몰-% 이하의 (1S, 2R) 거울상 이성질체이다. 더 바람직하게는 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 95 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 5 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체이다. 더욱 바람직하게는, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 98 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 2몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 99 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 1 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체이다. 더욱 바람직하게는 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 99.5 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 0.5 몰-% 이하의 (1S, 2R) 거울상 이성질체이다. 상기 거울상 이성질체는 예를 들면, 키랄 HLPC(실시예 36에 기재한 것과 같은)로 측정할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 이미 설명한 모든 측면 또는 구체예 중 어느 하나에서와 같이, 화학식 (II) 또는 (III)의 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 포함하는 조성물이다. 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 실질적으로 (1R, 2S) 거울상 이성질체 프리인 (1S, 2R) 거울상 이성질체(사이클로프로필 고리의 치환기에 대하여)이다. 바람직하게는 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 90 몰-% 이상의 (1S, 2R) 거울상 이성질체 및 10 몰-% 이하의 (1R,2S) 거울상 이성질체이다. 더 바람직하게는 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 95 몰-% 이상의 (1S, 2R) 거울상 이성질체 및 5 몰-% 이하의 (1R,2S) 거울상 이성질체이다. 더욱 바람직하게는, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 98 몰-% 이상의 (1S, 2R) 거울상 이성질체 및 2몰-% 이하의 (1R,2S) 거울상 이성질체이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 99 몰-% 이상의 (1S, 2R) 거울상 이성질체 및 1 몰-% 이하의 (1R, 2S) 거울상 이성질체이다. 더욱 바람직하게는 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 99.5 몰-% 이상의 (1S, 2R) 거울상 이성질체 및 0.5 몰-% 이하의 (1R, 2S) 거울상 이성질체이다. 상기 거울상 이성질체는 예를 들면, 키랄 HLPC(실시예 36에 기재한 것과 같은)로 측정할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 이미 설명한 모든 측면 또는 구체예 중 어느 하나와 같이, 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민(예, 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물), 솔베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트이고, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)- 절대 배열을 가지고 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 사이클로프로필 고리에 인접한 사이클릭이기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)- 절대 배열을 가진다. 바람직하게는, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 최소한 90% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더 바람직하게는, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 최소한 95% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더욱 바람직하게는, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 최소한 98% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 최소한 99% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 상기 거울상 이성질체는 예를 들면, 키랄 HLPC(실시예 36에 기재한 것과 같은)로 측정할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 이미 설명한 모든 측면 또는 구체예 중 어느 하나와 같이, 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민(예, 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트이고, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)-절대 배열을 가지고 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 사이클로프로필 고리에 인접한 사이클릭이기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)-절대 배열을 가진다. 바람직하게는, 상기 화합물은 최소한 90% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더 바람직하게는, 상기 화합물은 최소한 95% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더욱 바람직하게는, 상기 화합물은 최소한 98% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 화합물은 최소한 99% 의 거울상 이성질 과잉으로 제공된다. 상기 거울상 이성질체는 예를 들면, 키랄 HLPC(실시예 36에 기재한 것과 같은)로 측정할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 본 명세서에서 설명하는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 질병 또는 질환의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트의 치료적으로 유효한 향을 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 방법을 포함한다. 일 측면에서 상기 질병 또는 질환은 암, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염으로부터 선택되는 인간 질병 또는 질환이다. 일 상기 신경질환, 장애 또는 이상은, 우울증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)이다. 일 측면에서, 상기 암은 전립선 암이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 암은 유방암이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 암은 폐암이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 암은 직장암이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 암은 뇌암이다. 다른 구체적인 측면에서 상기 암은 피부암이다. 다른 구체적인 측면에서 상기 암은 혈액암이다(예를 들면, 백혈병 또는 림프종이고 상기 백혈병은 다음 예를 치료 또는 예방하기 위한 것이다: 혈액암(예를 들면, AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia) 또는 림프종). 다른 구체적인 측면에서 상기 암은 골수종이다. 일 측면에서 상기 신경질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환 또는 장애이다. 다른 구체적인 측면에서, 상기 신경퇴행성 질환, 또는 장애는 우울증, 헌팅턴병, 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다. 일 측면에서 상기 바이러스 감염은 HSV1 또는 HSV2 감염이다. 일 측면에서 상기 이상 또는 질환은 우울증이다. 일 측면에서 상기 신경질환, 이상 또는 장애는 신경퇴행성질환, 이상 또는 장애이다. 일 측면에서 상기 신경퇴행성질환, 이상 또는 장애는 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia)이다. 일 측면에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 헌팅턴병이다. 일 측면에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일 측면에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 파킨슨병이다. 일 측면에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis)이다. 일 측면에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia)이다.
일 측면에서, 본 발명은 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 본 명세서에서 설명하는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 질병 또는 질환의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 구체적으로, 환자(바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간)의 암(예, 유방암, 폐암, 전립선암, 직장암, 뇌암, 피부암, 혈액암(AML(acute myelogenous leukemia), CML (chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia) 포함), 림프종 또는 골수종), 신경질환 또는 이상(우울증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)), 또는 바이러스 감염(예를 들면, HIV에 의해 야기되거나 및/또는 HIV에 연관된 감염, HSV-1, HSV-2, 및 엡스타인-바바이러스(Epstein-Barr virus)로부터 선택된 헤르페스 바이러스에 의해 야기되거나 및/또는 헤르페스 바이러스와 연관된감염)의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민(예, 본 명세서에서 설명하는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 질병 또는 질환의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 구체적으로 상기 질병 또는 질환은 신경퇴행성 질병 또는 질환이다. 일 측면에서 상기 신경퇴행성 질병 또는 질환은 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia)이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 솔베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 상기 화합물은 다음과 같다:
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘
-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
4'-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3,5-디플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
4'-((트랜스)-2-(((5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-올;
5-((((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-5-아민;
4-((((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)옥사졸-5-아민;
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)이속사졸-5-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리딘-2-아민;
6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리다진-3-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피라진-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-5-아민;
6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-3-아민; 또는
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-6-아민;.
일 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화합물 또는이의 솔베이트 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 상기 화합물은 하기와 같다:
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘
-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
4'-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3,5-디플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
4'-((트랜스)-2-(((5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-올;
5-((((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-5-아민;
4-((((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)옥사졸-5-아민;
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)이속사졸-5-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리딘-2-아민;
6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리다진-3-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피라진-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-5-아민;
6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-3-아민; 또는
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-6-아민;
일 구체예에서 본 발명은 화합물, 또는 솔베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고 상기 화합물은 다음과 같다:
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘
-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
4'-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3,5-디플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
4'-((트랜스)-2-(((5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-올;
5-((((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-5-아민;
4-((((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)옥사졸-5-아민;
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)이속사졸-5-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리딘-2-아민;
6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리다진-3-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피라진-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-5-아민;
6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-3-아민; 또는
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-6-아민; 그리고 상기 화합물을 신경질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 구체예에서, 상기 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물, 이의 솔베이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘
-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
4'-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3,5-디플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
4'-((트랜스)-2-(((5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-올;
5-((((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-5-아민;
4-((((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)옥사졸-5-아민;
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)이속사졸-5-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리딘-2-아민;
6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리다진-3-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피라진-2-아민;
2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-5-아민;
6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-3-아민; 또는
3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-6-아민;
그리고 상기 화합물을 암의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 구체예에서, 상기 암은 전립선암, 고환암, 뇌암, 직장암, 폐암, 유방암, 림프종, 피부암 또는 혈액암으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물, 이의 솔베이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민; 또는
5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
그리고 상기 화합물을 신경질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 구체예에서, 상기 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물, 이의 솔베이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올,
그리고 상기 화합물을 신경질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 구체예에서, 상기 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물, 이의 솔베이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민,
그리고 상기 화합물을 신경질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 구체예에서, 상기 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물, 이의 솔베이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
그리고 상기 화합물을 신경질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 구체예에서, 상기 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물, 이의 솔베이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
그리고 상기 화합물을 신경질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 상기 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물, 이의 솔베이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
그리고 상기 화합물을 신경질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 상기 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies)로부터 선택된다.
일 구체예에서 본 발명은 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트를 제공하고, 상기 광학 괄성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필 아민은 하기로부터 선택된다:
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(-) N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민; 또는
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민.
관련 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화합물에 대한 것이다:
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(-) N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트;
그리고 상기 화합물을 신경질환 또는 장애(예, 우울증)의 예방 또는 치료 방법에 이용하기 위한 것이다. 바람직하게, 상기 신경 질환 또는 장애는 우울증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia), 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies) 또는 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis)로부터 선택된다.
따라서 본 발명은 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민을 포함하는 화합물 또는 조성물이다. 바람직하게, 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 화학식 (II) 또는 (III)의 구체예 또는 측면 중 하나로 정의된 것과 같다. 더욱 바람직하게 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 LSD1에 대한 kinact/KI 값을 가지는데, 이는 MAO-A에 대한 kinact/KI 값도다 최소한 50배가 더 높다. 더욱 바람직하게, LSDD1에 대한 kinact/KI값은 MAO-A에 대한 kinact/KI 값보다 최소한 100배가 더 높다. 더더욱 바람직하게 LSD1 kinact/KI값은 MAO-A의 kinact/KI 값보다 최소한 250 배가 더 높다. 더더욱 바람직하게, LSD1 kinact/KI값은 MAO-A에 대한 kinact/KI값보다 500배 이상 더 높다.
바람직하게 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 본 명세서에 정의된 화학식 (II) 또는 (III)의 구체예 또는 측면 중 어느 하나에 정의된 것과 같다. 더욱 바람직하게 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 LSD1및 MAO-B에 대한 kinact/KI 값을 가지는데, 이는 MAO-A에 대한 kinact/KI 값도다 최소한 50배가 더 높다. 더욱 바람직하게, LSD1및 MAO-B에 대한 kinact/KI값은 MAO-A에 대한 kinact/KI 값보다 최소한 100배가 더 높다. 더더욱 바람직하게 LSD1및 MAO-B kinact/KI값은 MAO-A의 kinact/KI 값보다 최소한 250 배가 더 높다. 더더욱 바람직하게, LSD1및 MAO-B kinact/KI값은 MAO-A에 대한 kinact/KI값보다 500배 이상 더 높다.
바람직하게 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 본 명세서에 정의된 화학식 (I) 또는 (II)의 구체예 또는 측면 중 어느 하나에 정의된 것과 같다. 바람직하게, 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 화학식 (II) 또는 (III)의 구체예 또는 측면 중 하나로 정의된 것과 같다. 더욱 바람직하게 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 MAO-B에 대한 kinact/KI 값을 가지는데, 이는 MAO-A에 대한 kinact/KI 값도다 최소한 50배가 더 높다. 더욱 바람직하게, MAO-B에 대한 kinact/KI값은 MAO-A에 대한 kinact/KI 값보다 최소한 100배가 더 높다. 더더욱 바람직하게 MAO-B kinact/KI값은 MAO-A의 kinact/KI 값보다 최소한 500 배가 더 높다. 더더욱 바람직하게, MAO-B kinact/KI값은 MAO-A에 대한 kinact/KI값보다 1000배 이상 더 높다. 더더욱 바람직하게, MAO-B kinact/KI값은 MAO-A에 대한 kinact/KI값보다 2000배 이상 더 높다.
상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민, 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물, 그리고 이를 이용하기 위한 방법은, LSD1 및/또는 MAO-B에 대한 예상외의 선택성을 가진다. N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체(예를 들면, 본 명세서에서 설명한 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물)은, 예상외로, LSD1 및/또는 MAO-B의 잠재적이고 선택적인 억제제이다. “오프-타겟”의 억제를 피하면서 MAO-A와 연관된 치즈 효과와 같은 원하지도 않고 바람직하지도 않은 부작용을 피할 수 있다.
본 발명의 광학 활성 화합물은, 예를 들면 라세메이트(racemates)로부터 키랄 HPLC, 알려진 키랄성을 가진 화합물을 이용하여 키랄합성을 하고 키랄 염을 이용하여 키랄 재결정화하는 방법으로 준비될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 트랜스 N-치환 사이클로프로필아민(예, 화학식 (II) 또는 (III) 화합물의 거울상 이성질체 또는 화학식 (I) 화합물의 거울상 이성질체로, 상기 화학식 (I)에 포함되는 사이클로프로필 모이어티의 치환기 (예, 치환기 (A) 및 치환기 NHCH2(D))의 치환기가 인 트랜스 배열이고, 트랜스 N-치환 사이클로프로필아민 의 거울상 이성질체를 농축시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 트랜스-치환 사이클로프로필아민을 용매에서(구체적으로 키랄 재결정화제의 염과 트랜스 치환 사이클로프로필아민의 결정화가 충분한 조건 하에서) 키랄 재결정화제(chiral recrystallization agent)와 접촉시키고; 그리고 상기 키랄 재결정화제와 상기 트랜스 치환된 사이클로프로필아민의 결정화된 염을 분리하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 트랜스 사이클로프로필아민은 트랜스 4-벤족시-2-페닐사이클로프로필아민 또는 이의 보호된 유도체이다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 트랜스 N-치환 사이클로프로필아민은 본 명세서에 설명된 화학식 (II) 또는 (III) 또는 이의 유도체이고 상기 -L2II-R4II기 또는 -L2III-R4III기는 없거나 보호기로 치환된다. 다른 바람직한 측면에서 상기 키랄 재결정화제는 (S)-(+)-만델릭 액시드, D-(-)-타르타릭 액시드, L-(-)-di-p-톨루오일 타르타릭 액시드, 또는R(-)-만델릭 액시드로부터 선택된다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 키랄 재결정화제는 R-(-)-만델릭 액시드이다. 다른 측면에서 상기 용매는 THF 및 H2O이다.
일 측면에서, 본 발명은 트랜스 N-치환 사이클로프로필아민의 거울상 이성질체를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 다음을 포함한다: 트랜스-치환 사이클로프로필아민을 용매에서(구체적으로 키랄 재결정화제의 염과 트랜스 치환 사이클로프로필아민의 결정화가 충분한 조건 하에서) 키랄 재결정화제(chiral recrystallization agent)와 접촉시키고; 그리고 상기 키랄 재결정화제와 상기 트랜스 치환된 사이클로프로필아민의 결정화된 염을 분리하고, 이에 의해 트랜스N-치환 사이클로프로필아민의 거울상 이성질체를 제조하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 트랜스 N-치환 사이클로프로필아민은 본 명세서에 설명된 화학식 (II) 또는 (III) 또는 이의 유도체이고 상기 -L2II-R4II기 또는 -L2III-R4III기는 없거나 보호기로 치환된다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 트랜스 사이클로프로필아민은 트랜스 4-벤족시-2-페닐사이클로프로필아민 또는 이의 보호된 유도체이다. 다른 바람직한 측면에서 상기 키랄 재결정화제는 (S)-(+)-만델릭 액시드, D-(-)-타르타릭 액시드, L-(-)-di-p-톨루오일 타르타릭 액시드, 또는R(-)-만델릭 액시드로부터 선택된다. 다른 바람직한 측면에서, 상기 키랄 재결정화제는 R-(-)-만델릭 액시드이다. 다른 측면에서 상기 용매는 THF 및 H2O이다.
또한 본 발명은 트랜스 화학식 (II) 또는 (III) 그리고 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민의 (+) 거울상 이성질체에 대한 것이고, 사이클로프로필아민 모이어티의 치환기는 인 트랜스-오리엔테이션이다. 예를 들면, 대응 광학 활성 (+) 거울상 이성질체는 다음 화합물로부터 선택될 수 있다:
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(+) N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
본 발명은 다음 항목에 대한 것이다:
1. 질병의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
2. 제1항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 (-) 센스에서 평면편광으로 회전하는 트랜스 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민 또는 (-) 입체이성질체임.
3. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 90% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 10% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
4. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 95% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 5% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
5. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 98% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 2% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
6. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 99% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 1% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
7. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 99.5% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 0.5% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
8. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉임.
9. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉임.
10. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 98% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉임.
11. 제1항 또는 제2항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉임.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 화학식 (II)의 화합물임:
R1II-(AII)-R2II
상기에서, (AII) 는 2개 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴기, R1II 및 R2II, 그리고 1, 에서3개의 선택적 치환기를 가지고, 상기 선택적 치환기는 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R1II 는 -(L1 II)-(R3II)기이고;
R3II 는 할로, -OH, -NHSO2RA, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 선택적 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 II는 결합, -CH2O-, -CH2CH2O-, -OCH2-, - OCH2CH2-, - CH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는-O-로부터 선택되고;
R2II 는 -사이클로프로필-NH-(L2 II)-(R4II)이고, 상기 사이클로프로필기는 (A) 및 -NH-(L2 II)-(R4II)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 치환된 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4II 는 알킬, -NHRB, -ORB, 또는 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 5 또는 6각형 헤테로아릴 고리이고 상기 RB 는 수소, C1-C3 알킬, 또는 -C(=O)CH3이고;
L2II 는 가지가 있거나(branched) 또는 가지가 없는(unbranched) C1-C4 알킬렌기이다.
13. 제12항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 (AII) 는 2개 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴기, R1II 및 R2II, 그리고 1, 2 또는 3개의 선택적 치환기를 가지고 상기 선택적 치환기는 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택됨.
14. 제12항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민에서, 상기 R3II는 할로, -OH, -NHSO2RA, 알킬, 알콕시, 시아노, CF3, 또는 -OCF3 에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지는 페닐, 피리딜, 티아졸릴 또는 티에닐기이고, 상기 RA는C1-C6 알킬 또는 페닐임.
15. 제12항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민에서. 상기 L1 II는 결합, - OCH2-, 또는-CH2O-로부터 선택됨.
16. 제12항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민에서, 상기 R4II-NH2 또는 -NH(C1-C3) 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 선택적 치환기를 가지는 5각형 헤테로아릴 고리임.
17. 제12항의 상기 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민에서, 상기 L2 II 는-CH2- 또는-CH2CH2-임.
18. 제1항 내지 제17항의 항목 중 어느 하나의 용도로, 암, 우울증, 신경퇴행성질환 또는 장애, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 대한 용도.
19. 제17항의 용도에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 또는 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia)로부터 선택됨.
20. 제17항의 용도에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 또는 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia)로부터 선택됨.
21. 제17항의 용도에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 알츠하이머병임.
22. 제17항의 용도에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 파킨슨병임.
23. 제17항의 용도에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 헌팅턴병임.
24. 제17항의 용도에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 이마관자엽치매임.
5. 제17항의 용도에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 장애는 근육위축성측삭경화증임.
26. 화학식 (III)의 광학 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트:
R1III-(AIII)-R2III
상기에서 (AIII) 2개 치환기를 가지는 아릴 또는 헤테로아릴기, R1III 및 R2III, 그리고 1, 2, 또는3개 선택적 치환기를 가지고, 상기 상기 선택적 치환기는 할로, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R1III 는-(L1 III)-(R3III)기이고;
R3III는 -F, -Cl, -OH, -NHSO2RA, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 페닐, 피리딜, 또는 티에닐이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
L1 III는 결합, -OCH2-, 또는 -CH2O-에서 선택되고;
R2III 는-사이클로프로필-NH-(L2 III)-(R4III)이고 상기 사이클로프로필기는 (AIII) 및 -NH-(L2 III)-(R4III)가 공유결합된 탄소에 대응하는 트랜스 오리엔테이션에서 치환된 두 개의 키랄 센터를 가지고;
R4III 는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬에로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 5각형 헤테로아릴 고리이고 상기 선택적 치환기는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬로부터 선택되고;
L2 III 는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 임.
27. 제26항의 화합물에서, 상기 (AIII)는 페닐 또는 피리딜기임.
28. 제26항의 화합물에서, 상기 R3III 는 -F, -Cl, -OH, -NHSO2RA, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개 선택적 치환기를 가지는 페닐, 피리딜, 또는 티에닐이고, 상기 RA 는 C1-C6 알킬 또는 페닐이다.
29. 제26항의 화합물에서, 상기 L1 III는 결합, -OCH2-, 또는-CH2O-로부터 선택됨.
30. 제26항의 화합물에서, 상기 R4III 는 5각형 헤테로아릴 고리이고, 상기 5각형 헤테로아릴 고리를 포함하는 원자 체인은 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 2 개 또는 3개의 헤테로 원자를 가지고, 상기 5각형 헤테로아릴은 1 개의 선택적 치환기를 가지고 상기 선택적 치환기는 -NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬임.
31. 제26항의 화합물에서, 상기 L2 III 는 -CH2- 또는 -CH2CH2-임.
32. 제26항의 화합물에서, 상기R3III 는 -F, -Cl, -OH, -NHSO2 CH3, 메틸, 메톡시, 시아노, -CF3, 또는 -OCF3 로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개 치환기를 가지는 페닐임.
33. 제26항의 화합물에서, 상기R4III는 1개의 선택적 치환기를 가지는 옥사이다졸, 티아디아졸 또는 티아졸릴이고 상기 선택적 치환기는-NH2 또는 -NH(C1-C3)알킬임.
35. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 (-) 센스로 평면편광 회전하거나 (-) 거울상 이성질체임.
36. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 90% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 10% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
37. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 95% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 5% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
38. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 98% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 2% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
39. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 99% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 1% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
40. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 99.5% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 0.5% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체임.
41. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉을 가짐.
42. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉을 가짐.
43. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 98% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉을 가짐.
44. 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민에서, 상기 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민은 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴 사이클로프로필아민의 (-) 입체이성질체의 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉을 가짐.
45. 광학 활성N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트의 유효한 양을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 질병 도는 질환의 치료 또는 예방 방법.
46. 제45항에 있어서, 상기 광학 활성 N-치환 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민은 제26항 내지 제44항 중 어느 하나 임.
47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암, 신경퇴행성 질병 또는 질환, 또는 바이러스 감염 또는 우울증임.
48. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis)로부터 선택됨.
49. 광학 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트, 상기 화합물은 하기에서 선택됨:
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필아민)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(-) N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-2-아민; 또는
(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민.
50. 제49항에 있어서, 상기 화합물은 (-) N-(5-(((2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드; (-) 5-(((2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민; 또는 (-) 5-(((2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필아민)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민으로부터 선택됨.
51. 제49항에 있어서, 상기 화합물은 (-) 5-(((2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민임
52. 제49항에 있어서, 상기 화합물은 (-) 5-(((2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필아민)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민임.
53. 제49항에 있어서, 상기 화합물은 (-) N-(5-(((2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드임.
54. 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항의 광학 활성 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
55. 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용도의 제54항의 화합물.
56. 제55항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암, 신경질병 또는 질환, 또는 바이러스 감염으로부터 선택되는 인간 질병 또는 질환임.
57. 제56항의 화합물에 있어서, 상기 신경질병 또는 질환은 우울증 또는 신경퇴행성 질환임.
58. 제57항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis)임.
59. 하기로부터 선택되는 광학 활성 화합물:
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(+) N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-2-아민; 또는
(+) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
60. 용매에서 키랄 재결정화제(chiral recrystallization agent)와 접촉시키고 키랄 재결정화제아 트랜스 치환 사이클로프로필ㅇ라민의 염의 재결정화가 충분한 조건이고; 그리고 상기 키랄 재결정화제와 트랜스 치환 사이클로프로필아민의 결정화된 염을 분리하는 것을 포함하는; 트랜스 N-치환 사이클로프로필아민의 거울상 이성질체를 농축시키는 방법.
61. 제60항에 있어서, 상기 트랜스 사이클로프로필아민은 트랜스 4-벤족시-2-페닐시클로프로필아민 또는 이의 보호된 유도체임.
62. 제60항에 있어서, 상기 키랄 재결정화제는 (S)(+)-만델릭 액시드, D(-)-타르타릭 액시드, L(-) di-p-톨루오일 타르타릭 액시드, 또는R (-) 만델릭 액시드로부터 선택됨.
63. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 키랄 재결정화제는 R (-) 만델릭 액시드임.
64. 제60항, 제61항, 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 용매는 THF 및 H2O임.
정의:
본 발명의 정의는 합성 구조기를 설명하기 위해 다른 정의와 조합되어 사용될 수 있다. 관례상, 트레일링 엘리먼트(trailing element)의 정의는 모(parent) 모이어티(moiety)에 덧붙이는 것이다. 예를 들어, 합성기(composite group) 알킬아미도(alkylamido)는 모분자에 아미도기를 통해 부착된 알킬기를 나타낼 것이며, 용어 알콕시알킬(alkoxyalkyl)은 알킬기를 통해 모분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.
본 발명에서 사용된, 용어 "아실(acyl)"은 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 원자가 카르보닐에 부착된 곳이 탄소인 다른 모이어티에 부착된 카르보닐을 말한다. “아세틸(acetyl)”기는 -C(=O)CH3기를 말한다. “알킬카르보닐(alkylcarbonyl)” 또는 “알카노일(alkanoyl)”기는 카르보닐기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 알킬기를 말한다. 그러한 기의 예시는 메틸카르보닐(methylcarbonyl) 또는 에틸카르보닐(ethylcarbonyl)기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아실기의 예는 포르밀(formyl), 알카노일(alkanoyl) 또는 아로일(aroyl)기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 가지고 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직-쇄(straight-chain) 또는 가지-사슬(branched-chain) 하이드로카본(hydrocarbon)기를 말한다. (C2-C6)알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다.
본 발명에서 사용된, 용어 "알콕시(alkoxy)"는 알킬 에테르기를 말하며, 상기에서 상기 용어 알킬은 하기에 정의된 바와 같다. 허용 가능한 알킬 에테르기의 예는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 이소-부톡시(iso-butoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy), 또는 n-펜톡시(n-pentoxy)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.본 발명에서 사용된, 용어 "알킬(alkyl)"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직-쇄 또는 가지-사슬 알킬기를 말한다. (C1-C10)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, (C1-C4)알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸, 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 이소펜틸(isopentyl), 네오-펜틸(neo-pentyl), 이소-아밀(iso-amyl), 헥실(hexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl) 또는 노닐(nonyl) 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "알킬렌(alkylene)"은 두 위치에 부착된 알킬기, 즉, 알칸디일(alkanediyl)기를 말한다. 그 예로, 메틸렌(methylene), 에틸렌(ethylene), 프로필렌(propylene), 부틸렌(butylenes), 펜틸렌(pentylene), 헥실렌(hexylene), 헵틸렌(heptylene), 옥틸렌(octylene) 또는 노닐렌(nonylene)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 상기 용어 “알킬렌”은 예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직-쇄 또는 가지-사슬 알킬렌기를 말하는 것일 수 있다.
본 발명에서 사용된, 용어 "알킬아미노(alkylamino)"는 모분자 모이어티에 아미노기를 통해 부착된 알킬기를 말한다. 허용 가능한 알킬아미노기는 하나-(mono-) 또는 두개의 알킬화(dialkylated)일 수 있으며, 형성된 기들은 N-메틸아미노(N-methylamino), N-에틸아미노(N-ethylamino), N,N-디메틸아미노(N,N-dimethylamino), N,N-에틸메틸아미노(N,N-ethylmethylamino), N,N-디에틸아미노(N,N-diethylamino), N-프로필아미노(N-propylamino) 및 N,N-메틸프로필아미노(N,N-methylpropylamino) 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용된, 용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나 또는 그 이상의 삼중 결합을 가지고 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직-쇄 또는 가지-사슬 하이드로카본기를 말한다. (C2-C6)알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. (C2-C4)알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알키닐기의 예는 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 하이드록시프로피닐(hydroxypropynyl), 부틴-1-일(butyn-1-yl), 부틴-2-일, 펜틴-1-일(pentyn-1-yl), 3-메틸부틴-1-일(3-methylbutyn-1-yl) 또는 헥신-2-일(hexyn-2-yl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "아미도(amido)" 및 "카바모일(carbamoyl)"은 하기에 기재된 것과 같이 모분자 모이어티에 카르보닐기를 통해 (예를 들어, -C(=O)NRR’) 부착된 아미노기 또는 그 반대 (-N(R)C(=O)NR’)를 말한다. "아미도(amido)" 및 "카바모일(carbamoyl)"은 본 발명에서 정의한 바와 같이 “C-아미도”, “N-아미도” 및 “아실아미노(acylamino)”를 포함한다. R 및 R’은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 사용된, 용어 "C-아미도"는 본 발명에서 정의한 바와 같이, R 및 R’가 있는 -C(〓O)NRR’기를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "아미노(amino)"는 --NRR'을 말하며, 상기에서 R 및 R'은 수소(hydrogen), 알킬(alkyl), 헤테로알킬(heteroalkyl), 아릴(aryl), 카르보사이클릴(carbocyclyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 선택적으로, R 및 R'은 헤테로사이클릴 형태로 결합될 수 있다. 본 발명에서 사용된, 용어 "아릴(aryl)"은 하나의 고리를 포함하거나, 고리 내의 원자들이 모두 탄소인 둘 또는 세개의 고리들을 함께 축합된 카르보사이클릭 방향계(aromatic system)를 말한다. 상기 용어 “아릴”기는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 또는 안트라세닐(anthracenyl)과 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "아릴알콕시(arylalkoxy)" 또는 "아랄콕시(aralkoxy)"은 모분자 모이어티에 알콕시기를 통해 부착된 아릴기를 말한다. 아릴알콕시기의 예는 벤질옥시(benzyloxy) 또는 펜에톡시(phenethoxy)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "아릴알킬(arylalkyl)" 또는 "아랄킬(aralkyl)"은 모분자 모이어티에 알킬기를 통해 부착된 아릴기를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 “아릴옥시(aryloxy)”는 모분자 모이어티에 옥시(oxy) (-O-)를 통해 부착된 아릴기를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "카바메이트(carbamate)"는 본 발명에서 정의한 바와 같이 O-카바밀(carbamyl) 또는 N-카바밀기를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "카르보닐(carbonyl)"은 혼자일 때 포르밀-C(=O)H를 포함하는 것을 말하고 결합시엔 C(=O)-기를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "카르복실(carboxyl)" 또는 "카르복시(carboxy)"는 -C(=O)OH 또는 그에 해당되는 카르복시산 염과 같은 “카르복실레이트(carboxylate)” 음이온(anion)을 말한다. "O-카르복시" 기는 RC(=O)O-기를 말하며, R은 본 발명에서 정의한 바와 같다. "C-카르복시" 기는 -C(=O)OR기를 말하며, R은 본 발명에서 정의한 바와 같다. 본 발명에서 사용된, 용어 "시아노(cyano)"는 -CN를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "카르보사이클릴(carbocyclyl)"은 포화된 또는 부분적으로 포화된 단일고리 또는 축합된 이중고리 또는 삼중고리기를 말하며, 상기에서 고리계의 고리 원자들은 모두 탄소이고 각각의 고리 모이어티는 3 내지 12원(members)의 탄소 원자 고리를 포함한다. “카르보사이클릴”은 카르보사이클릴 고리계에 벤조 융합되는 것을 포함한다. 어떤 카르보사이클릴기는 5 내지 7개의 탄소 원자를 가진다. 카보사이클릴기의 예는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl) 및 사이클로헵틸(cycloheptyl), 테트라하이드로나프틸(tetrahydronapthyl), 인다닐(indanyl), 옥타하이드로나프틸(octahydronaphthyl), 2,3-디하이드로(dihydro)-1H-인데닐(indenyl), 또는 아타만틸(adamantyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 포화된 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리기를 말하며, 상기에서 고리계의 고리 원자는 모두 탄소이고 각각의 고리 모이어티는 3 내지 12개의 탄소 원자 고리계를 포함한다. 어떤 사이클로알킬기는 5 내지 7개의 탄소 원자를 가진다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl) 또는 아다만티(adamanty)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "사이클로알케닐(cycloalkenyl)"은 부분적으로 포화된 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리기를 말하며, 상기에서 고리계의 고리 원자들은 모두 탄소이고 각각의 고리 모이어티는 3 내지 12원의 탄소 원자 고리를 포함한다. 어떤 카르보알케닐은 5 내지 7개의 탄소 원자를 가진다. 사이클로알케닐기의 예는 사이클로부테닐(cyclobutenyl), 사이클로펜테닐(cyclopentenyl) 또는 사이클로헥세닐(cyclohexenyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 “사이클릴(cyclyl)”은 본 발명에서 정의한 바와 같이 아릴(aryl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 또는 카르보사이클릴(carbocyclyl) 기를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 플루오린(fluorine), 클로린(chlorine), 브로민(bromine) 또는 아이오딘(iodine)을 말한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 모분자 모이어티에 산소(oxygen) 원자를 통해 부착된 할로알킬기를 말한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 2-플루오로에톡시(fluoroethoxy) 또는 3-클로로프로폭시(chloropropoxy)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.본 발명에서 사용된, 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 상기에서 하나 또는 그 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 것으로 정의한 것을 의미하는 알킬기를 말한다. 구체적으로 모노할로알킬(monohaloalkyl), 디할로알킬(dihaloalkyl) 또는 폴리할로알킬(polyhaloalkyl) 기들이 포함된다. 예를 들어, 모노할로알킬기는 내부에 아이오도(iodo), 브로모(bromo), 클로로(chloro) 또는 플루오로(fluoro) 원자를 가질 것이다. 디할로 또는 폴리알로알킬 기는 둘 또는 그 이상의 동일한 할로 원자 또는 다른 할로기의 조합을 가질 것이다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸(fluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 클로로메틸(chloromethyl), 디클로로메틸(dichloromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl), 펜타플루오로에틸(pentafluoroethyl), 헵타플루오로프로필(heptafluoropropyl), 디플루오로클로로메틸(difluorochloromethyl), 디클로로플루오로메틸(dichlorofluoromethyl), 디플루오로에틸(difluoroethyl), 디플루오로프로필(difluoropropyl), 디클로로에틸(dichloroethyl) 또는 디클로로프로필(dichloropropyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 직쇄 또는 가지달린 알킬 사슬을 말하며, 상기에서 알킬 사슬을 형성하는 하나, 둘, 또는 세 개의 탄소는 각각 O, N 및 S 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자로 대체되고, 상기에서 질소(nitrogen) 및/또는 황(sulfur) 헤테로원자(들) (존재한다면)은 선택적으로 산화되고 질소 헤테로 원자(들) (존재한다면)은 선택덕으로 4급화(quaternized)될 것이다. 상기 헤테로 원자(들) O, N 및 S는, 예를 들어, 헤테로알킬기의 내부 자리로 위치할 것이다, 즉, 헤테로알킬은 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 결합될 것이다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 두 헤테로 원자들까지 연속적일 수 있다. 따라서, “헤테로알킬” 기에 대한 추가 예는 두 연속적인 탄소 원자등리 S 및 N 헤테로 원자로 각각 대체되고 상기 황 헤테로 원자는 산화되어 예를 들어, S(=O)2NH2, S(=O)2NH(알킬) 또는 S(=O)2N(알킬)(알킬)와 같은 모이어티가 된 직쇄 또는 가지달린 알킬기다.
본 발명에서 사용된, 용어 "헤테로알킬렌(heteroalkylene)"은 두 자리에 부착된 헤테로알킬기를 말한다. 예는 -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, 및 -CH2NHCH2-, -CH2S-, 또는 -CH2NHCH(CH3)CH2-를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 상기 용어 “헤테로알킬렌”은 예를 들어, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 가지달린 알킬렌기 (즉, 직쇄 또는 가지달린 알칸디일기)를 말할 것이며, 상기에서 1, 2 (존재한다면) 또는 3 (존재한다면) 개의 탄소 원자들이 각각 독립적으로 O, N 또는 S 로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체된다. 본 발명의 수소 원자들이 각각의 탄소 원자를 대체하는 헤테로 원자의 원자가(valence)에 따를 것이라는 것이 이해되어야한다. 예를 들어, 탄소 원자가 N으로 대체되었을 때는 N(H)인 반면 CH2-기의 탄소 원자가 O 또는 S로 대체된다면, 초래된 기는 각각 O- 또는 S- 일 것이다. 유사하게, -CH2-CH(CH3)CH2-기의 중앙 탄소 원자가 N으로 대체된다면, 초래된 기는 -CH2-N(CH3)CH2- 일 것이다. “헤테로알킬렌”기의 예는 두 연속한 탄소 원자들이 헤테로 원자 S 및 N으로 각각 대체되고, 황 헤테로 원자는 추가적으로 산화되어 예를 들어, S(=O)2-N(H)- 또는 S(=O)2N(알킬)-와 같은 모이어티가 되는, 직쇄 또는 가지달린 알킬렌기다. 따라서, S(=O)2-N(H)- 및 S(=O)2N(알킬)- (예를 들어, S(=O)2N(C1-C6 알킬)-)기들은 “헤테로알킬렌” 기의 예이다.
본 발명에서 사용된, 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 3 내지 7원의 불포화된 단일고리, 또는 축합된 단일 고리, 이중 고리, 또는 삼중 고리계를 말하며, 상기 고리계의 고리들은 적어도 하나의 고리를 포함하고 O, S 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 원자를 포함하는 방향성 고리이다. 어떤 헤테로아릴기는 5 내지 7 개의 탄소 원자를 가진다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐(pyridinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이미다조피리디닐(imidazopyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 인톨릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 인타졸릴(indazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 푸라자닐(furazanyl), 벤조푸라자닐(benzofurazanyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl) 또는 푸로피리디닐(furopyridinyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)" 또는 “헤테로사이클(heterocycle)”은 각각 고리계로 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 전부 불포화된 단일고리, 이중 고리, 또는 삼중 고리 헤테로사이클기를 말하며, 상기에서 각각의 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 것이고 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있다 (예를 들어, -N=O, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-). 또한, 헤테로사이클릴의 1, 2 또는 3 탄소 원자들이 선택적으로 산화될 수 있다 (예를 들어, 옥소기 (oxo) 또는 =O 로). 어떤 헤테로사이클릴기는 1 내지 4원의 헤테로원자들을 고리로 가진다. 다른 헤테로사이클릴기는 1 내지 2원의 헤테로원자들을 고리로 가진다. 어떤 헤테로사이클릴기는 3 내지 8원의 고리를 각각의 고리에 가진다. 또 다른 헤테로사이클릴기는 3 내지 7원의 고리를 각각의 고리에 가진다. 또 다른 헤테로사이클릴기는 5 내지 6원의 고리를 각각의 고리에 가진다. “헤테로사이클릴”은 카르보사이클릴 또는 벤조 고리계에 축합된 헤테로사이클릴기를 포함하고자 한다. 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 피페리디노(piperidino), 몰폴리노(morpholino), 티오몰폴리노(thiomorpholino), 티옥사닐(thioxanyl), 피페라지닐(piperazinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 호모피페리디닐(homopiperidinyl), 옥사파닐(oxepanyl), 티에파닐(thiepanyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 디아제피닐(diazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 2-피롤리닐(pyrrolinyl), 3-피롤리닐, 인돌리닐(indolinyl), 2H-피라닐(pyranyl), 4H-피라닐(pyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 1,3-디옥솔라닐(dioxolanyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 디티아닐(dithianyl), 디티올라닐(dithiolanyl), 디하이드로파라닐(dihydropyranyl), 디하이드로티에닐(dihydrothienyl), 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl), 피라졸리디닐이미다졸리닐(pyrazolidinylimidazolinyl) 또는 이미다졸리디닐(imidazolidinyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴기인 헤테로아릴기의 예는 피리디닐(pyridinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이미다조피리디닐(imidazopyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이조티아졸릴(isothiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 인돌릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 인다졸릴(indazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 푸라자닐(furazanyl), 벤조푸라자닐(benzofurazanyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 나프틸리디닐(naphthyridinyl) 또는 푸로피리디닐(furopyridinyl)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 전부 포화되진 않은, 예를 들어, 고리계의 하나 또는 그 이상의 헤테로사이클로알킬이 방향족인 아닌, 헤테로사이클릴기를 말한다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 피페라지닐(piperazinyl), 몰폴리닐(morpholinyl), 피페리디닐(piperidinyl) 또는 피롤리디닐(pyrrolidinyl)을 포함한다.본 발명에서 사용된, 용어 "하이드록실(hydroxyl)"은 -OH를 말한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"은 알킬기를 통해 모분자 모이어티에 부착된 하이드록실기를 말한다.본 발명에서 사용된, "주사슬에(in the main chain)" 문장은 본 발명에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 복합체(compound)에 기가 부착된 지점에서 시작하는, 근접하거나 인접한 가장 긴 탄소 원자 사슬을 말한다. 본 발명에서 사용된, "원자의 선형 사슬(linear chain of atoms)" 문장은 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 원자들의 가장 긴 직쇄를 말한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "저분자(lower)"는 따로 명시하지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "저분자 아릴(저분자 aryl)"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "저분자 헤테로아릴(저분자 heteroaryl)"은 1, 5 또는 6원 고리로 이루어지는 단일 고리 헤테로아릴 또는 상기 헤테로아릴의 1원 및 4원 사이가 O, S 또는 N 로부터 선택되는 헤테로원자인 헤테로아릴을 의미한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "니트로(nitro)"는 -NO2를 말한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "설포네이트(sulfonate)" "설폰산(sulfonic acid)" 및 "설포닉(sulfonic)"은 --SO3H기 및 설폰산이 염 형태로 이용되는 것뿐만 아니라 그의 음이온를 말한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "설파닐(sulfanyl)"은 -S-을 말한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "설피닐(sulfinyl)"은 본 발명에서 정의한 R을 가진 --S(=O)(R)-을 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "설포닐(sulfonyl)"은 본 발명에서 정의한 R을 가진 --S(=O)2R을 말한다.본 발명에서 사용된, 용어 “설폰아미드(sulfonamide)”는 본 발명에서 정의한 바와 같이 N-설폰아미도(sulfonamido) 또는 S-설폰아미도기를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "N- 설폰아미도"는 본 발명에서 정의한 R 및 R'을 가진 S(〓O)2N(R')-기를 말한다. 예를 들어, 비-제한적인 N-설폰아미도기들은 NHSO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2(페닐) 또는 NHSO2(이소프로필)이다.
본 발명에서 사용된, 용어 "S-설폰아미도"는 본 발명에서 정의한 R 및 R'을 가진 -S(〓O)2NRR' 기를 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 “우레아(urea)”는 -N(R)C(=O)N(R)기를 말하며, 상기에서 R 및 R’는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 사용된, "수소 결합기(hydrogen bonding group)"는 수소와 다른 원자 사이의 비-공유 결합에 참여할 수 있는 (주로 질소 또는 산소) 치환기(substituent group)를 말한다. 예를 들어, -NH2, -OH, 아미도(amido), -S(O)2NH2, -C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NH2 및 -CH2-NH2를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 비-제한적인 예는 NHC(=O)CH3 또는 -NHCH3를 포함한다.
본 발명에서 사용된, 용어 “아미드 아이소스티어(amide isostere)”는 아미드드 모이어티와 등배전자성(isosteric) 또는 생등입체성(bioisosteric)인 단일고리 또는 이중 고리계를 말한다. 아미드드 아이소스티어는 예를 들어, Meanwell (2011) J. Med. Chem. PMID: 21413808에 기재된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된, 용어 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"은 이전의 또는 선행한 기가 치환 또는 비치환될 수 있음를 의미한다. 치환되었을 때, “선택적으로 치환된”기의 치환기는 하기의 기 또는 지정된 특정 기 세트로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기를 단독 또는 조합으로 포함할 것이나, 이에 한정되지 않는다: 저분자 알킬, 저분자 알케닐, 저분자 알키닐, 저분자 알카노일, 저분자 헤테로알킬, 저분자 헤테로사이클로알킬, 저분자 할로알킬, 저분자 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시(aryloxy), 저분자 알콕시, 저분자 할로알콕시, 옥소, 저분자 아실옥시(acyloxy), 카보닐, 카르복실, 저분자 알킬카르보닐(alkylcarbonyl), 저분자 카르복시에스터(carboxyester), 저분자 카르복사미도(carboxamido), 시아노(cyano), 수소(hydrogen), 할로겐(halogen), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 저분자 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 아미노알킬(aminoalkyl), 아미도(amido), 니트로(nitro), 티올(thiol), 저분자 알킬티오(alkylthio), 저분자 할로알킬티오(haloalkylthio), 저분자 퍼할로알킬티오(perhaloalkylthio), 아릴티오(arylthio), 설포네이트(sulfonate), 설폰산(sulfonic acid), 삼치환된 실릴(trisubstituted silyl), N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜(thiophene), 푸라닐(furanyl), 카바메이트(carbamate) 및 요소(urea). 두 치환기는 함께 결합되어 0 내지 3 헤테로원자로 이루어진 축합된 5-, 6-, 또는 7-원 카르복실릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 예를 들어, 메틸렌디옥시(methylenedioxy) 또는 에틸렌디옥시(ethylenedioxy)를 형성할 수 있다. 선택적으로 치환된 기는 비치환 (예를 들어, --CH2CH3), 전부 치환 (예를 들어, --CF2CF3), 단일 치환 (예를 들어, --CH2CH2F) 또는 어디든 중간이 완전히 치환되거나 단일치환되는 정도 (예를 들어, --CH2CF3)로 치환될 수 있다. 치환기들의 위치가 치환을 위한 조건 없이 열거되었으며, 치환된 및 비치환된 형태가 포함된다. 치환기 위치가 “치환”됨으로써 판단되었고, 치환된 형태가 특히 의도되었다. 또한, 특정 모이어티에 대한 선택적인 치환기 다른 쌍은 필요한대로 정의될 수 있다; 이러한 경우들에, 상기 선택적인 치환은 정의될 것이며, 자주 “선택적으로 로 치환된(optionally substituted with)”문장에 즉시 뒤따를 것이다. 한 특정 정의에서, 선택적인 치환기는 하이드록실(hydroxyl), 할로(halo), 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy), 할로알킬(haloalkyl), 할로알콕시(haloalkoxy), -N((C1-C3)알킬)2, -NH((C1-C3)알킬), -NHC(=O)((C1-C3)알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O((C1-C3)알킬), -C(=O)(C1-C3)알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C3)알킬), -C(=O)NH(사이클로알킬), -C(=O)N(C1-C3)알킬)2, -S(=O)2((C1-C3)알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N((C1-C3)알킬)2, - S(=O)2NH((C1-C3)알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2 또는 테트라졸릴(tetrazolyl)로부터 선택된다.
본 발명에서 사용된, 용어 “선택적 치환(optional substituent)”은 상응하는 치환이 있거나 또는 없을 수 있는 것을 의미한다. 따라서, 1, 2 또는 3개의 선택적 치환을 가지는 화합물은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있다.
다른 정의가 없으면, 그 자신 및 숫자 지정 없이 나타낸 용어 R 또는 용어 R'은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤티로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모이어티를 말한다. R 기가 숫자 지정이 있건 없건, R, R' 및 p=(1, 2, 3, . . . p)인 Rp를 포함하는 모든 R 기, 모든 치환기, 및 모든 부분(term)이 기로부터 선택된 다른 모든 부분(term)으로부터 독립적임을 이해해야 한다. 만약 변수, 치환기, 또는 부분(term) (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클(heterocycle), R, 등등.)이 화학식 또는 공통 구조(generic structure)에서 한번 이상 발생하면, 각각 발생에서의 그것의 정의는 모든 다른 발생의 정의로부터 독립적이다. 당업계의 통상의 기술자는 쓰여진대로 어떤 기가 모분자에 부착될 수 있거나 원소 사슬의 양단에서 자리를 차지할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 이와 같이, 그 예로, -C(=O)N(R)-와 같은 비대칭적인 기는 모 모이어티의 탄소 또는 질소에 부착될 수 있다.비대칭 중심(Asymmetric centers)은 본 발명에 기재된 화합물에 존재한다. 상기 중심들은 키랄(chiral) 탄소 원자 주변 치환기의 배열에 따른 부호 "R" 또 "S"에 의해 지정된다. 본 발명이 d-이성질체(isomers) 및 l- 이성질체, 및 그의 혼합뿐만 아니라 편좌우 이성체(diastereomeric), 거울상이성질체(enantiomeric), 및 에피 이성질체(epimeric forms)를 포함하는 모든 입체 화학 동질 이성질체들를 포함하는 것이 이해되어야 한다. 화합물의 각각의 입체이성질체는 키랄 중심을 포함하는 상용 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 또는 거울상이성질체 산물의 혼합물 제조한 뒤 편좌우 이성체 혼합물로의 전환과 같은 분리한 후 분리 또는 재결정(recrystallization), 크로마토그래피 기술(chromatographic techniques), 키랄 크로마토그래프 컬럼에서 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 알려진 다른 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 특정 입체 화학의 출발 화합물은 상용이거나 당업계에 알려진 기술로 제조 및 해결될 수 있다. 또한, 본 발명에 기재된 화합물들은 기하학적 이성질체(geometric isomers)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 적합한 그의 혼합물들뿐만 아니라 모든 cis, trans, syn, anti, entgegen (E) 및 zusammen (Z) 이성질체들을 포함한다. 또한, 화합물들은 토토머(tautomers)로서 존재할 수 있다; 모든 토토머 이성질체가 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본 발명에 기재된 화합물들은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용제(solvents)로 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 상태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 같다고 생각된다.
본 발명에서 사용된, 용어 “광학 활성(optically active)”은 화합물의 편광면(polarized light)에 대해 회전하는 능력을 말한다. 본 발명의 맥락에서, 상기 용어는 라세미 혼합물(racemic mixtures); 즉, (+) 거울상이성질체 및 그에 상응하는 (-) 거울상이성질체의 50:50 혼합물이 아닌 거울상이성질체의 혼합물을 말한다.
본 발명에서 사용된, 용어 “N-치환된 아릴 또는 헤테로아릴사이클로프로필아민(heteroarylcyclopropylamine)” (또는, 유사하게, “N-치환된 아릴- 또는 헤테로아릴- 사이클로프로필아민”)은 1 및 2 위치에 치환된 아민기 및 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환된 1,2기 치환된(disubstituted) 사이클로프로필 코어(core)를 가지는 화합물을 말한다. 본 발명에 기재된 화학식 (Ⅱ) 및 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 예를 들어, N-치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민이다.
본 발명에서 사용된, 용어 “거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)” 또는 “ee” 또는 “거울상 이성질 과잉 퍼센트(percent enantiomeric excess)”는 두 몰비율(mole fraction)의 총합에 대한 특정 이성질체 (즉, 명시된 이성질체)의 몰비율(mole fraction) 및 다른 이성질체의 몰비율 간의 퍼센트 값으로 표현된 차이로 다른 이성질체에 대한 특정 이성질체의 초과 범위를 나타내는 것을 말한다. 두 이성질체의 같은 양의 몰(molar)을 포함하고 있는 라세미체(racemate)는 0%의 이성질체 초과량을 가질 반면, 만약, 예를 들어, 특정 이성질체가 다른 이성질체 없이 제공되면, 상기 이성질체의 초과량은 100%일 것이다. 따라서, “이성질체 초과량” 또는 “ee” 또는 “거울상 이성질 과잉 퍼센트(percent enantiomeric excess)”는 하기의 식으로 정의된다:
Figure pct00005

본 발명에서 사용된, 용어 "증상의 강화를 예방하는 것"은 증상의 강화 비율을 낮추는것 뿐만 아니라, 증상의 강화 또는 악화를 허용하지 않은 것 모두를 의미한다. 예를 들어, 증상은 특정 질병 마커, 즉, 단백질의 양으로 측정될 수 있다. 다른 예에서 증상은 인지적 감소(congnitive decline)일 수 있다. 증가를 예방하는 것은, 여기서 제공되는 정의에 따라, 증상의 정도 (예를들어, 단백질 또는 인지적 감소)가 증가하지 않거나 또는 증상의 속도가 늦춰지는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "질병 또는 장애를 치료하는 것"은 질병의 진행의 감속 또는 반전을 의미한다. 질병 또는 장애를 치료하는 것은 질병의 증상을 치료하는 것 및/또는 질병의 증상을 낮추는 것을 포함한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "질병 또는 장애를 예방하는 것"은 질병의 감속, 또는 질병 또는 이의 증상의 개시의 감속을 의미한다. 질병 또는 장애를 예방하는 것은 질병 또는 이의 증상의 개시를 중단하는 것을 포함한다. 본 발명에서 사용된, 용어 "단위 제형(unit dosage form)" 은 인간 환자를 위하여 단일의 복용량으로 적절한 캡슐 또는 정제와 같은 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 각 단위는 일정량의 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 포함하며, 의도된 약학적 효과를 수득하는 의도된 약동학(pharmacokinetic) 프로파일을 생산하는 것으로 발견되고 이해된다. 복용량 단위는 약학적으로 허용가능한 담체, 염, 첨가제, 또는 이의 조합의 적어도 하나와 함께 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물로 구성된다.
본 발명에서 사용된, 치료 또는 예방이 필요한 개체와 같은 용어 "개체(subject)" 또는 "환자(patient)" 또는 "대상(individual)"는 진핵생물(eukaryote), 동물(animal), 척추동물(vertebrate animal), 포유류(mammal), 설치류(rodent) (예를 들어, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥣과(murine) (예를 들어, 마우스), 개(canine) (예를 들어, 개), 고양잇과(feline) (예를 들어, 고양이), 말(equine) (예를 들어. 말), 영장류(primate), 유인원(simian) (예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 원숭이 (예를 들어, 마모셋, 개코원숭이), 유인원(ape) (예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다. 용어 “진핵생물”, “동물, “포유동물”, 등은 통상의 기술자에게 자명하고 예를 들어, Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag)로부터 추론될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 특히 경제적으로, 농경학적으로 또는 과학적으로 중요한 치료받을 동물들이 구상되었다. 과학적으로 중요한 생물들(organisms)인 마우스, 래트 및 토끼를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, Drosophila melagonaster와 같은 초파리 및 Caenorhabditis elegans와 같은 선충류와 같은 하등한 생물들(lower organisms) 또한 과학적 연구를 위해 사용되었다. 농경학적으로 중요한 동물들의 비-제한적 예는 양(sheep), 소(cattle) 및 돼지(pig)가 있으며, 예를 들어, 고양이 및 개 또한 경제학적으로 중요한 동물로 고려될 수 있다. 바람직하게는, 개체/환자/대상은 포유동물이며; 더욱 바람직하게는, 개체/환자/대상은 인간 또는 비-인간 포유동물 (예를 들어, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원(ape), 마모셋, 개코원숭이(baboon), 고릴라(gorilla), 침팬지(chimpanzee), 오랑우탄(orangutang), 긴팔원숭이(gibbon), 양, 소 또는 돼지와 같은)이고; 가장 바람직하게는 개체/환자/대상은 인간이다.
본 발명에서 사용된, 용어 "복용량(dose)" 또는 "복용량(dosage)"은 1회에 개체가 복용하거나 또는 개체에게 투여되는 활성 성분의 양을 의미한다. 예를들어, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물 40 mg은, 하루 2번 복용법의 경우, 개체가 하루 2번 화학식 (I)의 화합물의 40 mg 복용하는 경우, 예를 들어 아침에 40mg 및 저녁에 40mg을 복용하는 것을 의미한다. 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 40 mg 복용량은 둘 또는 보다 더 많은 복용량 단위들, 예를들어, 정제 형태의 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물의 두 20 mg 복용량 단위 또는 캡슐 형태의 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물의 두 20 mg 복용량 단위로 나누어질 수 있다.
본 발명에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 전구약물 "은 화합물은 생리적 조건 또는 가용매분해에 의해 특정 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있는 화합물이다.
본 발명에서 사용된, "약학적 활성 대사물질(pharmaceutically active metabolite)"은 특정 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생산되는 약물학적 활성 산물을 의미하는 것으로 의도된다. 화합물의 대사물질은 당업계에서 알려진 일반적인 테크닉 및 여기서 개시된 것과 같은 테스트를 사용하여 결정된 이의 활성을 사용하여 확인될 수 있다.
본 발명에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리산 및 유리염기의 생물학적 효과를 보유하는 염, 및 생물학적이지 않거나 또는 기타의 의도하지 않은 효과를 보유하지않는 염을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명 내 용도을 위한 화합물은 충분하게 산성인, 충분하게 염기성인, 또는 두 작용기들을 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기들, 및 무기 및 유기산들 중의 어느 하나와 반응할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 전형적으로 약학적으로 허용가능한 염들은 본 발명의 화합물들을 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 인산염, 모노하이드로인산염, 다이하이드로인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데카논산, 카푸릴산, 아세트산염, 포름산염, 아이소부틸에스터, 카프론산염, 헵타논산, 프로피온산염, 옥살산, 말론산, 숙신산, 수베르산염, 세바신산, 푸마르산염, 말레인산염, 부틴-1,4 디오에이트(dioates), 헥신-l,6-디오에이트, 벤존산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈레이트, 설폰산염, 자이렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 젖산염, 감마-하이드록시브티르산염, 글리콜, 르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염 또는 만델산을 포함하는 염들과 같은 미네랄 또는 유기산 또는 무기염기와 반응시켜 준비된 이의 염들을 포함한다.
본 발명에서 사용된, "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적 산물들을 형성하는데 사용되는 붕괴제, 바인더, 필러, 및 윤활제과 같은 비-API (API는 약학적 활성 성분을 의미한다) 물질들을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 미연방식품의약품청 및 유럽의약품청(United States Food Drug Administration the European Medical Agency)에 의해 반포된 기준을 포함하여 설립된 정부 기준에 따르며, 일반적으로 인간에게 투여하는데 안전하다.
통상의 기술자에 의해 이해되는 바에 따라, 치환기들의 목록에서 어떠한 변수들은 반복되며 (동일 치환기에 대하여 다른 명칭), 목록에서 다른 용어들에 대하여 포괄적이며, 및/또는 부분적으로 다른 용어와 내용이 겹친다. 발명의 화합물에서, 통상의 기술자는 치환기들이 다수의 자리들을 통하여 분자의 남은 부분에 붙여질 수 있다는 것을 알 수 있으며 바람직한 자리들은 실시태양들에서 개시된 바와 같다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물들은 비대칭탄소원자들을 포함할 수 있으며 따라서 라세미(racemic) 및 광학활성형태(optically active form)들로 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물들의 광학이성질체들 또는 거울상이성질체들, 라세미체들(racemates), 호변이성질체, 및 부분입체이성질체들 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 방법들은 이러한 이성질체들 및 이의 혼합물들 모두의 용도를 포함한다. 거울상이성질 및 부분입체이성질 혼합물들의 분리 방법들은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 추가적으로 하기의 실시예에 기재되었다. 본 발명은 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)로 기재된 화합물의 어떠한 분리된 라세미 또는 광학활성 형태, 또는 이의 어떠한 혼합물을 포함한다. 일 측면에서, 발명의 화합물들은 트랜스-페닐사이클로프로필아민(trans-phenylcyclopropylamine)의 경우와 같이 사이클로프로필 고리(cyclopropyl ring) 주변에 트랜스 배치(트랜스 configuration)를 가진다. 일 측면에서, 발명의 화합물들은 시스-페닐사이클로프로필아민(cis-phenylcyclopropylamine)의 경우와 같이 사이클로프로필 고리 주변에 시스 배치(cis configuration)를 가진다. 바람직일 측면에서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물들은 트랜스배치(트랜스 configuration)를 가진다. 더욱 바람직일 측면에서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물은 사이클로프로필 고리 주변에 트랜스 배치를 가지는 (-) 입체 이성질체이다.
전형적으로, 화학식 1 또는 2에 따른 화합물들은 전체 체중에 기초하여 하루에 약 0.01 μg/kg 에서 약 100 mg/kg의 양이 효과적일 수 있다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 미리 결정된 시간 간격으로 투여되기 위해 다수의 더 적은 복용량으로 나누어질 수 있다. 각각의 투여를 위한 적절한 복용량 단위는 예를들어, 약 1μg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 5 μg내지 약 1000 mg일 수 있다. 가장 바람직하게는, 투여된 유효성분(active ingredient)의 양은 하루에 약 5 μg 내지 약 100 mg이다. 상기 용량은 화합물의 특정 질병 발병(setting)에서의 효율과 같이 특정 화합물의 약동학적 변수들(pharmacokinetic parameters) 및 다른 ADME 특성에 따를 것이다.
상기 개시된 복용량의 범위는 단지 예시적이며, 이 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 각 활성 화합물에 대하여 치료적으로 유효한 양은 인자들과 함께 다양할 수 있다. 상기 인자들은 환자의 인체 내 활성 화합물의 안정성, 완화될 질환의 심각한 정도, 치료받는 환자의 체중, 투여 경로, 체내에서 활성 화합물의 흡수, 분배, 배설의 용이성, 치료받을 환자의 나이 및 민감성, 및 통상의 기술자에게 자명한 같은 종류를 포함하지만, 사용된 화합물의 활성으로 제한되지 않는다. 투여량은 시간이 흐름에 따라 다양한 인자들을 변화시키면서 조절될 수 있다.
경구 전달을 위해, 활성 화합물들은 결합제 (예를들어, 젤라틴, 셀룰로스, 트래거캔트고무)과 같은 약학적으로 허용가능한 담체들, 첨가제 (예를들어, 전분, 젖당), 윤활유 (예를들어, 스테아린산마그네슘, 이산화규소), 붕해제 (예를들어, 알지네이트, 프리모겔, 및 옥수수전분), 및 감미제 또는 향미제 (예를들어, 글루코오스, 수크로오스, 사카린, 살리실산메틸 및 페퍼민트)를 포함하는 제형으로 혼합될 수 있다. 제형은 젤라틴 캡슐 또는 압축된 정제의 형태로 경구로 전달될 수 있다. 캡슐 및 정제는 전통적인 테크닉으로 준비될 수 있다. 캡슐 및 정제는 캡슐 및 정제의 향, 맛, 색 및 모양을 변형하기 위하여 당업계에서 알려진 다양한 코팅들로 코팅될 수 있다. 또한, 지방유과 같은 액상 담체들은 캡슐 내 포함될 수 있다.
적절한 경구 제형은 또한 현탁액, 시럽, 츄잉검, 웨이퍼, 엘릭서, 같은 종류의 형태 일 수 있다. 바람직하게는, 특정 형태의 향, 맛, 색 및 모양을 변형하기 위하여 전통적인 제제들이 포함될 수 있다. 또한, 삼키는 것이 불가능한 환자들에게 장관식이(enteral feeding tube)를 통한 전통적인 투여로, 활성 화합물들은 올리브유, 옥수수유 및 홍화유와 같은 허용가능한 친유성 식물성 오일 수단 내에서 용해될 수 있다.
활성 화합물들은 또한 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 사용 전에 용액 또는 현탁액으로 전환 가능한 동결건조 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 제형들에서, 멸균수 및 생리학적 식염수 완충액(saline buffer)과 같은 희석액 또는 약학적으로 허용가능한 담체들이 사용될 수 있다. 다른 전통적인 용매, pH완충액, 안정화제, 항세균제, 계면활성제, 및 산화방지제가 포함될 수 있다. 예를들어, 유용한 요소들은 염화나트륨, 초산염, 구연산염 또는 인산염 완충액, 글리세린, 덱스트로오스(포도당), 불 휘발유, 메틸파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 중황산나트륨, 벤질알콜, 아스코르브산, 및 같은 종류를 포함한다. 비경구 제형들은 유리병 및 앰플과 같은 전통적으로 사용되는 용기 내에 저장될 수 있다.
국부적인 투여의 경로는 비강, 구강, 점막, 직장, 또는 질 내 투여를 포함한다. 국부적인 투여를 위해, 활성 화합물들은 로션, 크림, 연고, 젤, 파우더, 페이스트, 스프레이, 현탁액, 드롭 및 에어로졸로 제조될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점안정제, 보습제, 및 안정화제는 제형들에 포함될 수 있다. 이러한 제제들의 예들은 폴리에틸렌 글리콜, 솔비톨, 잔탄검, 페트롤라툼, 비즈왁스, 또는 미네랄오일, 라놀린, 스쿠알렌 및 같은 종류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 국부적인 투여의 특정 형태는 경피전달패치(트랜스dermal patch)에 의한 것이다. 경피전달패치(transdermal patche)를 준비하는 방법은, 예를들어, 참조에 의해 여기서 첨부한 Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229 에 개시된다.
활성 화합물들의 지효성 약(sustained release)을 위한 피하 주입은 또한 투여의 적절한 경로일 수 있다. 이는 어떠한 적절한 제형의 활성 화합물을 피하 공간 예를들어, 복벽 아래에 주입하는 수술절차를 수반한다. 예를들어, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247을 참고하라. 하이드로젤은 활성 화합물들의 지효성 약을 위한 담체로 사용될 수 있다. 하이드로젤은 당업계에 일반적으로 알려진 것이다. 하이드로젤은 고분자 생체적합성 폴리머를 가교함으로써 물 안에서 부풀고 젤과 같은 물질을 형성하는 네트워크로 일반적으로 만들어진다. 바람직하게는, 하이드로젤은 생분해성 또는 생흡수성이다. 이 발명의 목적을 위해, 폴리에틸렌글리콜, 콜라겐, 또는 폴리(glycolic-co-L-lactic acid)로 만들어진 하이드로젤이 유용할 수 있다. 예를들어, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720를 참고.
활성 화합물들은 또한 수용성 비면역성 비단백질 고분자 폴리머에 결합될 수 있으며, 중합체 공액(polymer conjugate)을 형성한다. 예를들어, 활성 화합물은 폴리에틸렌 글리콜과 공유결합으로 연결되어 공액을 형성한다. 전형적으로, 이러한 공액은 용해도, 안정성, 및 감소된 독성과 면역원성을 보여준다. 따라서, 환자에게 투여되는 경우, 공액 내 활성 화합물은 체내에서보다 긴 반감기를 가질 수 있으며, 더 나은 효능을 보여준다. 일반적으로, Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218를 참고하라. PEG 단백질(PEGylated protein)들은 현재 단백질 대체 요법 및 기타 치료 용도로 사용되고 있다. 예를들어, PEG-인터페론 (PEG-INTRON ®)은 임상적으로 B형 간염을 치료하기위해 사용된다. PEG 아미노신 디아미나제(PEGylated adenosine deaminase (ADAGEN
Figure pct00006
)는 중증 복합 면역 결핍 질병 (SCIDS)을 치료하는데 사용된다. PEGL-아스파라기나제 (PEGylated L-asparaginase (ONCAPSPAR
Figure pct00007
)는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia (ALL))을 치료하는데 사용된다. 폴리머와 활성 화합물 및/또는 폴리머 자체의 공유결합 연결은 생리적 조건 하에서 가수분해될 수 있는 것이 바람직하다. "전구약물" 알려진 이러한 공액은 체 내로 활성 화합물을 쉽게 방출할 수 있다. 활성 화합물의 조절된 방출은 활성 성분을 또한 당해 업계에서 알려진 일반적인 마이크로캡슐, 나노캡슐, 또는 하이드로젤에 혼합함으로써 수행될 수 있다. 이 발명의 화합물의 다른 약학적으로 허용가능한 화합물들의 전구약물들 에스터, 탄산염, 티오탄산염, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차아민의 사차유도체, N-마니히 염기, 쉬프 염기, 아미노산 공액, 인산염 에스터, 금속염 및 설폰산염 에스터(sulfonate ester)를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
리포솜(liposome)은 또한 이 발명의 활성 화합물들을 위한 담체로 사용될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 인지질, 지방산, 및 이의 유도체와 같은 다양한 지질로 만들어지는 교질입자(micelle)이다. 다양하게 변형된 지질은 또한 사용될 수 있다. 리포솜은 활성 화합물들의 독성을 낮출 수 있으며, 이의 안정성을 증가시킬 수 있다. 활성 성분들을 포함하는 리포솜 현탁액을 준비하는 방법들은 당업계에서 일반적으로 알려져 있다. 예를들어, 미국특허 번호. 4,522,81 1 ; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976) 참고.
활성 화합물들은 또한 다른 활성 제제(agent)과 조합하여 투여될 수 있다. 활성 제제는, 다른 활성 제제가 본 발명의 활성 화합물의 효과를 방해하지 않거나 또는 불리하게 영향을 미치지 않으므로, 상승작용에 의해 동일 증상들을 치료 또는 예방하거나, 또는 치료받는 환자 내 다른 질병 또는 증상에 효과적이다. 이러한 다른 활성 물질들은 항염증제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 항혈전제, 심혈관제, 콜레스테롤저하제, 항암제, 고혈압치료제 및 이와 같은 종류를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 및 방법과 결합하여 사용될 수 있는 항종양제의 예들은, 일반적으로, 적절하게, 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항종양성효소, 토포이소머라제억제제, 프로카르바진, 마이토잔트론, 백금배위착염, 생체반응조절인자 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈성장인자를 포함한다. 항종양의 바람직한 종류는 안트라시클린, 빈카 약물(vinca drugs), 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오사이드, 에포틸론, 디스코데르몰리드, 프테리딩, 다이넨및 포도필로톡식을 포함한다. 특히 이 종류들의 유용한 구성들은, 예를들어, 칼미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 다이클로로메토트렉세이트, 미토마이신C, 프로피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-멜캡토퓨린, 젬시타빈, 사이토신 아라비노사이드, (에토포사이드, 에토포사이드인산염 또는 테니포사이드와 같은) 포도필로톡신 또는 포도필로톡신유도체, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신, 파클리탁셀및 같은 종류를 포함한다. 다른 유용한 항종양제들은 에스트라머스틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 블레오마이신, 젬시타빈, 이포사미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라긴, 캄토세신, CPT-11, 토포테칸, 아라-씨(ara-C), 바이칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨을 포함한다.
일반적인 합성 경로 설명
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 도식 1, 2 및 3에 기재된 일반적인 경로에 따라 또는 유사하게 합성될 수 있다. 당업계의 통상의 기술자에게 자명한 다른 경로뿐만 아니라 반응물(reactants) 및 중간체(intermediates)들 또한 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물에 다다르기 위해 사용될 수 있다.
Figure pct00008

도식 1: DMSO (디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide))
화학식 (1)의 상용 니트로스티렌(nitrostyrenes)을 트리메틸설폭소늄 아이오다이드(trimetilsulfoxonium iodide) 및 포타슘 테트라부틸레이트(potassium tertbutylate)를 이용하여 사이클로프로판화 반응(cyclopropanation reaction)하였다. 발생한 화학식 (2)의 트랜스 니트로사이클로프로필 파생물들 (각각 (1S, 2R) 및 (1R, 2S)에 해당되는 부분입체이성질체이지만 트랜스 ((1S, 2R), (1R, 2S)인 혼합물이 사용될 수 있다)의 니트로기는 그 다음에 염산(hydrochloric acid)에서 아연을 이용하여 환원되어 화학식 (3)의 사이클로프로필아미노 파생물(cyclopropylamino derivatives)이 되었다. 화학식 (4)의 상용 알데하이드로 환원성 알킬화 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride)를 환원제로 이용하여 본 발명의 대상인 화학식 (5)의 사이클로프로필아미노 파생물의 형성을 초래했다.
Figure pct00009
도식 2: ACN (아세토나이트릴(acetonitrile)), DMSO (디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide)), THF (테트라하이드로푸란(Tetrahydrofuran)).
트리에틸 포스포노 아세테이트(triethyl phosphono acetate) 및 포타슘 tert-부톡사이드(potassium tert-butoxide)가 녹아있는 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)을 이용하여 화학식 (6)의 상용 알데하이드가 0℃에서 Horner-Wadsworth-Emmons 반응되어 화학식 (7)의 에틸 아크릴레이트(ethyl acrylate) 파생물을 얻었으며, 에틸 아크릴레이트는 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 및 소듐 하이드라이드가 녹아있는 디메틸 설폭사이드를 용제로 이용하여 사이클로프로판화되어 화학식 (8)의 (트랜스)-에틸 사이클로프로판카르복실레이트(ethyl cyclopropanecarboxylate) 파생물들 (각각 (1S, 2R) 및 (1R, 2S)에 해당되는 부분입체이성질체이지만 트랜스 ((1S, 2R), (1R, 2S)인 혼합물이 사용될 수 있다)을 초래하였다. 대응하는 화학식 (9)의 (트랜스)-사이클로프로판카르복시산(cyclopropanecarboxylic acid) 파생물에 대한 가수분해가 NaOH가 녹아있는 MeOH를 이용하여 수행되었다. 우선 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) 및 트리에틸아민(triethylamine)이 녹아있는 아세톤(acetone)과 반응하고, 그 다음에 소듐 아자이드(sodium azide)가 녹아있는 물과 반응하여 화학식 (10)의 (트랜스)-사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide) 파생물의 형성을 초래한다. tert-부탄올과 반응하여 화학식 (11)의 tert-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트(cyclopropylcarbamate) 파생물들을 형성한다. 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 물을 용제로, 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)를 염으로 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(Tetrakis(triphenylphospine) Paladium (0))을 촉매로 이용하여 상용 보론산(boronic acid) 또는 화학식 (12)의 보로네이트 에스터(boronate ester) 파생물들로 유도한 반응은 화학식 (13)의 tert-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트(cyclopropylcarbamate) 파생물의 형성을 초래한다.
디에틸 에테르를 용제로 사용한 HCl 2M의 디에틸 에테르를 이용한 Boc-기의 탈보호는 해당되는 화학식 (9)의 (트랜스)-사이클로프로판아민(cyclopropanamine) 파생물의 하이드로클로라이드 염의 형성을 초래한다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride)를 환원제로 이용한 화학식 (4)의 상용 알데하이드에 의한 환원성 알킬화는 본 발명의 대상인 화학식 (5)의 사이클로프로필아민 파생물의 형성을 초래한다.
소듐 하이드라이드(sodium hydride)를 염으로 DMF를 용제로서 이용하여 화학식 (14)의 상용 알킬 할라이드(alkyl halides)에 의한 화학식 (13)의 tert-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트 파생물의 알킬화는 화학식 (15)의 tert-부틸 (트랜스)- 사이클로프로필카바메이트 파생물 형성을 초래한다. 디에틸 에테르를 용제로 사용한 HCl 2M가 녹아있는 디에틸 에테르를 이용한 Boc-기 탈보호는 해당되는 화학식 (5)의 (트랜스)-사이클로프로판아민의 하이드로클로라이드 염(hydrochloride salt)의 형성을 초래하며, 상기에서 정의한 바와 같이 본 발명의 대상이다.
Figure pct00010
도식 3: DMF (N,N-디메틸포름아마이드(dimethylformamide)), DMSO (디메틸 설폭사이드(Dimethyl sulfoxide)), THF (테트라하이드로푸란).
화학식 (17)의 상용 알킬 할라이드, 포타슘 카보네이트가 녹아있는 N,N-디메틸포름아마이드(dimethylformamide)를 이용한 화학식 (16)의 상용 알데하이드의 알킬화는 화학식 (18)의 알데하이드 파생물들의 형성을 초래한다. 0℃에서의 트리에틸 포스포노 아세테이트 및 포타슘 tert-부톡사이드가 녹아있는 테트라하이드로푸란을 이용한 Horner-Wadsworth-Emmons 반응은 화학식 (19)의 에틸 아크릴레이트 파생물을 생성하고, 이것은 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 및 소듐 하이드라이드가 녹아있는 디메틸 설폭사이드를 용제로 이용하여 사이클로프로판화되어 화학식 (20)의 (트랜스)-에틸 사이클로프로판카르복실레이트(ethyl cyclopropanecarboxylate) 파생물을 초래한다. 대응하는 화학식 (21)의 (트랜스)-사이클로프로판카르복시산(cyclopropanecarboxylic acid) 파생물에 대한 가수분해가 NaOH가 녹아있는 MeOH 를 이용하여 수행된다. 우선 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) 및 트리에틸아민(triethylamine)이 녹아있는 아세톤(acetone)과 반응하고, 그 다음에 소듐 아자이드(sodium azide)가 녹아있는 물과 반응하여 화학식 (22)의 (트랜스)-사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide) 파생물의 형성을 초래한다. tert-부탄올에 의한 반응은 화학식 (23)의 tert-부틸 (트랜스)-사이클로프로필카바메이트(cyclopropylcarbamate) 파생물들을 형성한다. HCl 2M가 녹아있는 디에틸 에테르 및 디에틸 에테르를 용제로 이용한 Boc-기 탈보호는 해당되는 화학식 (24)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 파생물의 하이드로클로라이드 염의 형성을 초래한다.
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride)를 환원제로 이용한 상용 화학식 (4)의 알데하이드에 의한 환원성 알킬화는 또한 본 발명의 대상인 화학식 (25)의 (트랜스)-사이클로프로필아미노(cyclopropylamino) 파생물의 형성을 초래한다.
또는, 포타슘 카보네이트를 염기로, N,N-디메틸포름아마이드를 용제로 이용한 화학식 (14)의 상용 알킬 할라이드에 의한 화학식 (24)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 파생물의 알킬화 또한 화학식 (25)의 (트랜스)-사이클로프로필아미노(cyclopropylamino) 파생물의 형성을 초래하고, 이 것은 상기 정의한 바와 같이 본 발명의 대상이다.
이 기술분야의 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 화학식 (5) 및 (25)의 (트랜스)-사이클로프로필아미노 파생물 또한 화학식 (3) 및 (24)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 파생물로부터 잘 알려진 반응 (즉, 고리화(cyclization))에 의해 각각 얻어질 수 있다.
광학적으로(Optically) 순수한 또는 거울상이성질체적으로 강화된(enantiomerically enriched) 화합물이 합성 과정의 여러 단계에서 분리될 수 있으며 다음 단계에서 이용될 수 있다.
실시예
이하 실시예 화합물에서 구조에 상응하는 명칭을 생성시키는 데 사용된 프로그램은 ChemBioDraw Ultra 11.0.1이다. 이 프로그램은 입력 구조의 배치로 인해 (1S,2R) 배치로서 분자를 명명하며, 용어"트랜스"는 상기 프로그램에 의해 특정화된 (1S,2R) 용어와 대체되어 왔다. 이하 실시예 화합물에 대해 지적된 구조들은 페닐사이클로프로필아민 코어의 사이클로프로필 탄소 원자들 주위에 하나의 특정 입체화학적 배치를 갖는 것으로 나타낸다(1S, 2R). 별다른 언급이 없다면, 실시예에서 합성된 화합물들은 배치 (1R, 2S) 및 (1S, 2R) 둘다를 갖는 혼합물이다. 즉, 사이클로프로필 고리계의 사이클로프로필 고리계 위의 치환기에 대해 "트랜스"이다. 이는 출발 물질로 사용된 사이클로프로필 파생물이 "트랜스"이기 때문이다. 모두가 상업적으로 또는 합성적으로 입수 가능한 시스(cis) 배치 출발 물질 또는 개별 부분이성질체들이 출발 물질로서 사용될 수 있음이 고려된다. 따라서, 본 발명은 사이클로프로필 고리 주위에 특정 입체화학적 배치들을 갖는 실시예의 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)을 포함하는 화합물, 예컨대 트랜스((1R, 2S) 및 (1S, 2R)) 및 시스((1R, 2R) 및 (1S, 2S)) 화합물에 관한 것이다. 사이클로프로필 고리 주위의 바람직한 입체화학적 배치는 트랜스이다.
실시예의 화합물들은 또한 합성되거나 또는 염 형태로 제공될 수 있다. 실시예의 화합물들은 또한 합성되거나 또는 염 형태로 제공될 수 있다. 숙련자는 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 및 그의 실시예의 염 형태를 제조하고/하거나 염 형태를 전환시키는 것에 대해 인지하며 이를 실행할 수 있다. 일부 경우, 본 발명의 화합물 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 및 실시예들은 유리 염기와 비교하여 염 형태로서 더욱 안정할 수 있다.
본원에 기재된 합성 반응식들을 참고하여, 하기 중간체(및 이의 동족 중간체 또는 유도체)는 하기 절차들을 사용하여 제조할 수 있다.
중간체 A: 1-(벤질옥시)-4-[(트랜스)-2-니트로사이클로프로필]벤젠(benzene)
Figure pct00011

트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.62 g, 2.82 mmol)를 t-BuOH(0.32 g, 2.82 mmol)가녹아있는 무수 DMSO 용액 (5 mL)에 첨가하였다. 10분 후, 1-(벤질옥시)-4-[(E)-2-니트로비닐]벤젠(0.60 g, 2.35 mmol)이 녹아있는 DMSO (5 mL)를 캐뉼라를 통해 옮기고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL) 위에 붓고, Et2O(3x10 mL)로 추출하고; 유기 층들을 염수로 세척하고(2x15 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 제거한 후, 잔여 주황색 오일을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 0.16 g의 1-(벤질옥시)-4-[(트랜스)-2-니트로사이클로프로필]벤젠을 수득하였다[Rf= 0.5(20% EtOAc/헥산), 백색 고체, 26% 수율].
중간체 B: 트랜스-2-[4-(벤질옥시)페닐]사이클로프로판아민
Figure pct00012

Zn 더스트(dust)(1.97 g, 30 몰)을 조금씩 30분에 걸쳐 1-(벤질옥시)-4-[(트랜스)-2-니트로사이클로프로필]벤젠(중간체 C, 0.81 g, 3.0 mmol)이 i-PrOH에 녹아있는 용액 (25 mL)과 HCl(11 mL의 수용액 2.7 N, 30 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 17시간 후, 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과하였으며, 이를 10 mL의 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 10 mL의 물을 첨가하고, CH2Cl2(3 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매의 제거 후, 조생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해(10% MeOH/CH2Cl2) 정제시켜 0.50 g의 (트랜스)-2-[4-(벤질옥시)페닐]사이클로프로판아민을 수득하였다[Rf= 0.2(10% MeOH/CH2Cl2), 백색 고체, 70% 수율]. 11H-NMR (MeOH, 250 MHz, d): 7.45-7.27 (m, 5H, ArH); 6.96 (d, J= 8.5 Hz, 2H, ArH); 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H, ArH); 5.03 (s, 2H, CH2); 2.41-2.34 (m, 1H, CH); 1.86-1.76 (m, 1H, CH); 0.98-0.85 (m, 2H, CH2).
중간체 C: (E)-에틸 3-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)아크릴레이트(acrylate)
Figure pct00013

트리에틸 포스포노아세테이트(Triethyl phosphonoacetate) (26.6g, 118.8 mmol)를 -5 ℃에서 포타슘-tert-부톡사이드 (14.5g, 129.6 mmol)가 녹아있는 무수 THF 혼합물 (200 mL)에 천천히 한방울씩 첨가하고 20분 동안 교반한 뒤 6-브로모피리딘(bromopyridine)-3-카르복스알데하이드(carboxaldehyde) (20 g, 108 mmol)가 녹아있는 무수 THF 용액 (100 mL)을 -5 ℃에서 천천히 한방울씩 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 후에, 반응 혼합물은 얼음물 (350 mL)로 부어졌고 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물(organic extracts)을 포화된 NaHCO3 용액 (250 mL), 물 (250 mL) 및 식염수 (250 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 뒤, 여과 및 증발시켜 갈색 액체의 (E)-에틸 3-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일) 아크릴레이트(acrylate) (20 g, 72.9 %)를 얻었다. 이 것은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
중간체 D: (트랜스)-에틸-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate)
Figure pct00014

트리메틸 설폭소늄 아이오다이드(Trimethyl sulfoxonium iodide) (20.8g, 94.7 mmol)를 상온(rt)에서 소듐 하이드라이드(sodium hydride) (4g, 170.6 mmol)가 녹아있는 무수 DMSO 현탁액 (400 mL)에 조금씩 첨가하였으며, 투명한 용액이 얻어질 때까지 1h 동안 교반하였다. (E)-에틸 3-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일) 아크릴레이트(acrylate) (중간체 C, 20 g, 78.7 mmol)가 녹아있는 무수 DMSO 용액 (20 mL)을 첨가하고 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물은 얼음물 (700 mL)에 부어졌고, EtOAc (2 x 350 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물을 물 (250 mL), 식염수 (250 mL)로 세척하였으며 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 증발시켜 갈색 액체의 (트랜스)-에틸-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate) (10g, 47 %)를 얻었다.
중간체 E: (트랜스)-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르복실 산 하이드로클로라이드(cyclopropanecarboxylic acid hydrochloride)
Figure pct00015

NaOH 4N 용액 (60 mL)을 (트랜스)-에틸-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate) (중간체 D, 10 g, 37.1 mmol)가 녹아있는 메탄올 용액 (100 mL)에 첨가하였고 상기 반응 혼합물은 RT에서 4h 동안 교반되었다. 반응 후에, 상기 용액은 증발되었으며 잔류물은 얼음물 (250 mL)로 희석되었고 4 N HCl 로 산성화되었으며, 수용액층은 EtOAc (2 x 350 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물을 물 (250 mL), 식염수(brine) (250 mL)로 세척하였으며 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 밝은 갈색 고체의 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르복실 산 하이드로클로라이드(cyclopropanecarboxylic acid hydrochloride) (5g, 55.8 %)를 얻었다.
중간체 F: (트랜스)-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide)
Figure pct00016

에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) (5.8 mL, 62 mmol)를 -5 ℃에서 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르복실 산 하이드로클로라이드(cyclopropanecarboxylic acid hydrochloride) (중간체 E, 5 g, 20.7 mmol) 및 Et3N (14,2 mL, 103.7 mmol)가 녹아있는 아세톤(Acetone) 용액 (100 mL)에 첨가한 뒤, 반응 혼합물은 -5 ℃에서 1h 동안 교반하였으며, 그 후 NaN3 (2.7g, 41.4 mmol)가 물에 녹아있는 용액 (10 mL)을 첨가하여 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 후에 상기 용액을 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물(crude residue)을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시켰으며, 물 (80 mL), 식염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 갈색의 끈끈한 액체의 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide) (2.5 g, 45.5 %)를 얻었다.
중간체 G: tert-부틸 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로필카바메이트(cyclopropylcarbamate)
Figure pct00017

(트랜스)-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide) (중간체 F, 2.5 g, 9.36 mmol)가 녹아있는 tert-부탄올(butanol) 용액 (80 mL)을 90 ℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 후에, 상기 용제를 진공하에 증발시켰으며, 잔류물을 물 (100 mL)에 녹인 뒤 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하였으며 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 잔류물은 EtOAc: Hexane (2: 8)에 의해 용리되는 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography) (SiO2)로 정제하여 밝은 황색 고체의 tert-부틸 (트랜스)-2-(6-브로모피리딘(bromopyridin)-3-일)사이클로프로필카바메이트(cyclopropylcarbamate) (1.1g, 37.5 %)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) (ppm): 1.16 (q, 1H), 1.23 (quin, 1H), 1.45 (s, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 4.88 (br, 1H), 7.36 (s, 2H), 8.20 (s, 1H).
중간체 H: (E)-에틸 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트(acrylate)
Figure pct00018

트리에틸 포스포노아세테이트(Triethyl phosphonoacetate) (13.1 g, 0.0589 mol) 용액을 포타슘(Potassium)-tert-부톡사이드(butoxide) (6.59 g, 0.0589 mol)가 녹아있는 무수 THF 용액 (150 mL)에 -5 ℃에서 천천히 (한방울씩) 첨가하고 같은 온도에서 30-45분 동안 교반한 뒤, 4-브로모 벤즈알데하이드(Bromo benzaldehyde) (10 g, 0.054 mol)가 녹아있는 무수 THF용액 (50 mL)을 천천히 한방울씩 -5 ℃에서 15분 동안 첨가하였으며, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 확인된 반응 완료 후에, 반응 혼합물은 얼음물 (300 mL)로 부어졌으며, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물은 포화 NaHCO3(sat NaHCO3) 용액 (200 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3(sat NaHCO3) 용액, 물 (200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과 및 증발시켜 담록색(pale green) 액체의 조(crude) (E)-에틸 3-(4-브로모페닐) 아크릴레이트(acrylate) (10 g, 72 %)를 얻었다. 이 것은 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용된다.
중간체 Ⅰ: (트랜스)-에틸 2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate)
Figure pct00019

트리메틸 설폭소늄 아이오다이드(Trimethyl sulfoxonium iodide) (5.19 g, 0.0236 mol)을 소듐 하이드라이드(sodium hydride) (0.44 g, 0.0236 mol)가 녹아있는 무수 DMSO 현탁액 (80 mL)에 rt에서 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하여, 투명한 액체가 형성될 때까지 1 h 동안 교반하였다. 그 후, (E)-에틸 3-(4-브로모페닐) 아크릴레이트(acrylate) (중간체 H,5 g, 0.01968)가 녹아있는 무수 DMSO 용액 (20 mL)이 한방울씩 천천히 첨가되었으며, rt에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 확인된 반응의 종료 후에, 반응 혼합물은 얼음물 (200 mL)에 부어졌고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물을 얼음물 (2 x 150 mL), 식염수 (150 mL)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 증발시켜 녹색 액체의 (트랜스)-에틸 2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate) (4 g, 75.9 %)를 얻었다. 조생성물(crude)은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용된다.
중간체 J: (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르복시 산(cyclopropanecarboxylic acid)
Figure pct00020

NaOH 4N (20 mL)을 (트랜스)-에틸 2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate) (중간체 Ⅰ,4 g, 0.0149 mol)가 녹아있는 메탄올 용액 (40 mL)에 첨가하고 rt 에서 2h 동안 교반하였다. TLC로 확인된 반응 완료 후, 용제는 증발되었고 잔류물을 물 (50 mL)에 희석하였으며, HCl 4 N 용액으로 산성화하였고, 형성된 고체를 여과 및 건조하여 흰색 고체의 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르복시 산(cyclopropanecarboxylic acid) (2.59 g, 72 %)를 얻었다
중간체 K: (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide)
Figure pct00021

에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) (1.9 mL)를 -20 ℃에서 (트랜스)-2-(4-브로모페닐) 사이클로프로판카르복시 산(cyclopropanecarboxylic acid) (중간체 J,4 g, 0.0165 mol) 및 Et3N (2.51 mL, 0.0199 mol)가 녹아있는 아세톤 용액 (60 mL)에 첨가하였으며, 동일한 온도에서 1 h 동안 교반한 뒤, 물에 NaN3 (1.3 g, 0.0199 mol)가 녹아있는 용액 (5 mL)을 추가하고 30분 동안 rt에서 교반하였다. TLC로 확인된 반응의 종료 후에, 용제는 증발되고 조 잔여물은 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해되었으며, 물 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였으며, 여과 및 증발하여 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide) (4 g)를 얻었다. 조 잔여물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
중간체 L: tert-부틸 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필카바메이트(cyclopropylcarbamate)
Figure pct00022
(트랜스)-2-(4-브로모페닐) 사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide) (중간체 K,4 g)가 녹아있는 tert-부탄올(Butanol) 용액 (40 mL)은 90 ℃에서 16 h 동안 가열되었다. TLC로 확인된 반응 완료 후에, 용제는 증발되었고 잔류물을 물 (50 mL)에 부었으며, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발되었다. 조 잔여물은 EtOAc: 페트롤륨 에테르(Pethroleum ether) (2: 98)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) (SiO2)로 정제되어 백색 고체의 tert-부틸 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필카바메이트(cyclopropylcarbamate) (2.5 g, 48 %, 총 2 단계)가 되었다. 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ (ppm): 1.07-1.19 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); 2.05-1.94 (m, 1H); 2.72-2.62 (m, 1H); 4.85 (br, 1H); 7.09-6.96 (m, 2H); 7.44-7.33 (m, 2H).
중간체 M: 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl))아미노)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazole)-2-카르복실레이트(carboxylate)
Figure pct00023

소듐 하이드라이드(Sodium hydride) (280 mg, 0.007 mol)가 녹아있는 DMF (10 mL)를 에틸 5-amino-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazole)-2-카르복실레이트(carboxylate) (1 g, 0.006 mol)가 녹아있는 DMF 현탁액 (2 mL)에 0 ℃에서 첨가하였으며, 10분 동안 교반한 뒤, Di tert-부틸 디카르보네이트(butyl dicarbonate) (1.65 g, 0.0076 mol)를 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물은 얼음물 (25 mL)에 부어졌고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출되었다. 결합된 추출물을 차가운 물 (2 x 25 mL), 식염수 (25 mL)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 조 잔여물은 EtOAc: 페트롤륨 에테르(Petroleum ether) (1:3)을 용리액(eluent)으로 이용한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제되어 백색 고체의 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl))아미노)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazole)-2-카르복실레이트(carboxylate) (900 mg, 56.2 %)가 되었다.
중간체 N: Tert-부틸 (5-(하이드옥시메틸(hydroxymethyl))-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)카바메이트(carbamate)
Figure pct00024

NaBH4 (330 mg, 0.0087 mol)을 0 ℃에서 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl))아미노)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazole)-2-카르복실레이트(carboxylate) (중간체 M, 900 mg, 0.0035 mol)가 녹아있는 THF 용액 (18 mL)에 첨가하였으며 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용제를 증발시켰으며 잔류물은 물 (15 mL)에 녹였고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물 (20 mL), 식염수 (20 mL)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 잔여물은 EtOAc: 페트롤륨 에테르(Petroleum ether) (8: 2)를 용리액으로 이용한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제되어 백색 고체의 tert-부틸 (5-(하이드옥시메틸(hydroxymethyl))-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일) 카바메이트 (450 mg, 54.2 %)가 되었다.
중간체 O: Tert-부틸(butyl) (5-포르밀(formyl)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)카바메이트(carbamate)
Figure pct00025

MnO2 (500 mg)를 tert-부틸(butyl) (5-(하이드옥시메틸(hydroxymethyl))-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일) 카바메이트 (중간체 N, 450 mg, 0.0021 mol)가 녹아있는 THF 용액 (9 mL)에 첨가하고 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물은 셀라이트(celite) 패드(pad)를 통과하여 여과되었고 여과물은 증발되어 조생성물 tert-부틸(butyl) (5-포르밀(formyl)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)카바메이트(carbamate) (250 mg)가 되었다. 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
중간체 P: 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(benzaldehyde)
Figure pct00026

벤질 브로마이드의 첨가에 뒤이어 포타슘 카보네이트(Potassium Carbonate) (678 g, 4.91 mol)를 0 ℃에서 4-하이드록시벤즈알데하이드(hydroxybenzaldehyde) (200 g, 1.63 mol)가 녹아있는 DMF 용액 (2 L)에 첨가하였으며 RT에서 18 h 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물은 얼음물 (3 L)에 부어졌으며, 고체를 여과하고 건조하여 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(benzaldehyde) (230 g, 66 %)를 얻었다.
중간체 Q: (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)페닐)아크릴레이트(acrylate)
Figure pct00027

트리에틸 포스포노아세테이트(Triethyl phosphonoacetate) (259 mL, 1.3 mol)을 -5℃에서 포타슘(Potassium)-tert-부톡사이드(butoxide) (145 g, 1.29 mol)가 녹아있는 무수 THF 용액 (2 L)에 천천히 점적(drop wise)하여 추가하였으며 30-45 분 동안 교반하였다. 그 후, 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(benzaldehyde) (중간체 P, 230 g, 1.08 mol)이 녹아있는 무수 THF 용액 (1.5 L)을 -10 ℃에서 15분에 걸쳐 천천히 점적하여 추가하였으며 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물은 얼음물 (1 L)로 부어졌으며 EtOAc (2 x 1.5 L)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (1 L), 물 (1 L), 식염수 (1 L)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조 (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시)페닐)아크릴레이트(acrylate) (290 g, 95 %)를 얻었다. 상기 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
중간체 R: (트랜스)-에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate)
Figure pct00028

트리메틸 설폭소늄 아이오다이드(Trimethyl sulfoxonium iodide) (224 g, 1.02 mol)를 RT에서 20분에 걸쳐 NaH (40.8 g, 1.02 mol)가 녹아있는 무수 DMSO 현탁액 (2 L)에 일부씩 첨가하였으며 투명한 용액이 형성될 때까지 1 h 동안 교반하였다. (E)-에틸 3-(4-(벤질옥시) 페닐) 아크릴레이트(acrylate)(중간체 Q, 240 g, 0.85 mol)가 녹아있는 무수 DMSO 용액 (2 L)을 점적으로 첨가하였으며 RT에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물은 얼음물 (2 L)에 부어지고 EtOAc (2 x 1 L)로추출되었다. 결합된 유기 추출물을 얼음물 (1 L), 식염수 (1 L)로 세철하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜서 백색 고체의 (트랜스)-에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate) (142 g, 58.6 %)를 얻었다. 조생성물은 추가 여과 없이 다음 단계에서 사용되었다.
중간체 S: (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카르복시 산(cyclopropanecarboxylic acid)

4N NaOH 용액 (4 L)을 0 ℃에서 (트랜스)-에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(cyclopropanecarboxylate) (중간체 R, 250 g, 0.844 mol)가 녹아있는 메탄올 용액 (1.2 L)에 첨가하였으며 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 완료 후에, 용제는 증발되었으며, 잔류물은 물 (1 L)로 희석하고, 4 N HCl 용액으로 산성화시켰으며, EtOAc (2 x 2 L)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (1 L), 식염수 (1 L)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발하여 백색 고체의 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카르복시 산(cyclopropanecarboxylic acid)(190 g, 84 %)을 얻었다. 조생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
중간체 T: (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide)
Figure pct00030

에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) (143 mL, 1.48 mol)을 -20 ℃에서(트랜스)-2-(4-(벤질옥시) 페닐) 사이클로프로판카르복시 산(cyclopropanecarboxylic acid) (중간체 S, 190 g, 0.70 mol), 트리에틸아민(Triethyl amine) (229 mL, 1.63 mol)이 녹아있는 아세톤 용액 (2.8 L)에 첨가하였으며 1 h 동안 교반한 후, NaN3 (138 g, 2.1 mol)가 물에 녹아있는 용액 (200 mL)을 첨가하였으며 RT에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 용제가 증발되었으며, 잔류물을 EtOAc (2 L)에 용해시키고, 물 (2 L), 식염수 (1 L)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 여과 및 증발시켜 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide) (178 g, 85.9 %)를 얻었다.
중간체 U: Tert-부틸(butyl) ((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)cyclopropyl)카바메이트(carbamate)
Figure pct00031

(트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판카르보닐 아자이드(cyclopropanecarbonyl azide) (중간체 T, 178 g, 0.64 mol)가 녹아있는 tert-부탄올 용액 (2.6 L)을 90 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 완료 후에, 용제는 증발되었고 조 잔류물은 (SiO2)과 EtOAc: Pet 에테르 (4: 96)를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 백색 고체의 tert-부틸(butyl) ((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)cyclopropyl)카바메이트(carbamate) (78 g, 37.8 %)가 되었다.
중간체 V: (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드
Figure pct00032

HCl이 녹아있는 다이옥산(Dioxane) (390 ml)을 0 ℃에서 tert-부틸(butyl) ((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)카바메이트(carbamate) (중간체 U, 78 g, 0.23 mol)가 녹아있는 1,4-다이옥산 용액 (780 mL)에 첨가하였으며 RT에서 12 h 동안 교반하였다. 완료 후에, 용제는 증발되었으며 잔류물은 디에틸 에테르 (1 L)로, 뒤이어 헥세인(hexane) (1 L)으로 분쇄되어 회-백색의 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (55 g, 87 %)가 되었다.
중간체 W: 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트(thioxoacetate)
Figure pct00033

P2S5 (28.5 g, 128 mmol)를 30분에 걸쳐 에틸 2-아미노-2-옥소아세테이트(oxoacetate) (30 g, 25.6 mmol)가 녹아있는 피리딘 용액 (300 mL)에 조금씩 첨가하였고, 90 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료 후에, 용제는 증발되었고, 잔류물은 물 (300 mL)에 희석되었으며 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출되었다. 결합된 추출물을 물 (2 x 200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하였으며 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 (1:9) EtOAc:헥세인으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 백색 고체의 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트(thioxoacetate)(18 g, 52.9 %)을 얻었다.
중간체 X: 2-(에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl))티아졸-5-카르복시 산
Figure pct00034

브로모피루브 산(Bromopyruvic acid) (22.7 g, 135.33 mmol)가 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트(thioxoacetate) (중간체 W, 18 g, 135.3 mmol)가 녹아있는 다이옥산 용액 (200 mL)에 첨가되어 5 h 동안 환류되었다. 완료 후에 반응 혼합물은 물 (200 mL)에 부어졌으며, 잔류물은 포화 NaHCO3로 염기화되었으며 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출되었다. 수용층은 2N HCl로 산성화되었으며 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출되었다. 결합된 추출물을 물 (250 mL), 식염수 (250 mL)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 2-(에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl))티아졸-5-카르복시 산 (조생성물 13 g)를 얻었다. 조생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
중간체 Y: 에틸 5-(azidocarbonyl)티아졸-2-카르복실레이트(carboxylate)
Figure pct00035

에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate) (9.8 g, 83.6 mmol)를 -20 ℃에서 2-(에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl))티아졸-5-카르복시 산 (중간체 X, 13 g, 64.67 mmol), TEA (9.79 g, 97.01 mmol)가 녹아있는 아세톤 용액 (130 mL)에 첨가하였으며, 1 h 동안 교반한 뒤, NaN3 (5.4 g, 83.6 mmol)가 물에 녹아있는 용액 (15 mL)을 첨가하고 RT에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에, 용제를 증발시키고, 조 잔류물을 물 (150 mL)에 희석시켰으며 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물 (100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조되었으며, 여과 및 증발시켜 갈색 액체의 에틸 5-(azidocarbonyl)티아졸-2-카르복실레이트(carboxylate)(조생성물 11 g)를 얻었다. 조생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
중간체 Z: 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl))아미노)티아졸-2-카르복실레이트(carboxylate)
Figure pct00036

에틸 5-(azidocarbonyl)티아졸-2-카르복실레이트(carboxylate)(중간체 Y, 11 g, 48.6 mmol)이 녹아있는 tert-부탄올 용액 (150 mL)이 90 ℃에서 16 h 동안 환류되었다. 완료 후에, 용제는 증발되었다. 조 잔류물을 SiO2를 이용하고, EtOAc: 페트롤륨 에테르(Petroleum ether) (2:98)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl))아미노)티아졸-2-카르복실레이트(carboxylate) (4 g, 30.23 %)를 얻었다.
중간체 AA: Tert-부틸(butyl) (2-(하이드옥시메틸(hydroxymethyl))티아졸-5-일)카바메이트(carbamate)
Figure pct00037

NaBH4 (1.1 g, 29.2 mmol)를 0 ℃에서 에틸5-(tert-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl) amino)티아졸-2-카르복실레이트(carboxylate) (중간체 Z, 4 g, 14.6 mmol)가 녹아있는 MeOH 용액 (40 mL)에 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였으며 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 완료 후에, 용제는 증발되었고, 고체 잔류물은 얼음물 (50 mL)에 용해되었으며 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 결합된 추출물을 물 (50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조되었으며, 여과 및 증발되었다. 조 잔류물을 SiO2를 이용하고, EtOAc: 페트롤륨 에테르(Petroleum ether) (2:8)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 Tert-부틸(butyl) (2-(하이드옥시메틸(hydroxymethyl))티아졸-5-일)카바메이트(carbamate) (2.9 g, 84.8 %)를 얻었다.
중간체 AB: Tert-부틸(butyl) (2-포르밀티아졸(formylthiazol)-5-일)카바메이트(carbamate)
Figure pct00038

MnO2 (1.5 g, 18.2 mmol)를 Tert-부틸(butyl) (2-(하이드옥시메틸(hydroxymethyl))티아졸-5-일)카바메이트(carbamate)(중간체 AA, 700 mg, 3.04 mmol)가 녹아있는 DCM 용액 (15 mL)에 첨가하고 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 완료 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였으며, 셀라이트로 여과하였다. 여과물은 진공하에 농축되어 Tert-부틸(butyl) (2-포르밀티아졸(formylthiazol)-5-일)카바메이트(carbamate) (조생성물 500 mg)가 되었다. 조생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 실시예 1-24에 기재된 화합물들은 트랜스 라세미체(racemate)에 상응하는 거울상이성질체의 50:50 혼합물인 즉, 라세미 혼합물이다.
실시예 1: 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)피리미딘(pyrimidin)-2-아민
Figure pct00039

소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(Sodium triacetoxy borohydride) (883 mg, 4.166 mmol)는 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판아민 (중간체 B, 500 mg, 2.083 mmol) 및 2-amino피리미딘(pyrimidin)e-5-carbaldehyde (256 mg, 2.083 mmol)가 녹아있는 DCE 용액 (10 mL)에 0 ℃에서 천천히 첨가되고 20 h에서 교반되었다. 완료 후에, 용제는 증발되었다. 잔류물을 메탄올 (15 mL)에 용해시켰으며, NaBH4 (237 mg, 6.249 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고 3 h 동안 교반하였다. 완료 후에, 용제는 증발되었고, 잔류물은 얼음물 (20 mL)에 용해되었으며 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수 (20 mL)로 세척하였고 무수 Na2SO4로 건조되었으며, 여과 및 증발되었다. 조 잔여물은 분취 HPLC(prep HPLC)로 정제되어 백색 고체의 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)피리미딘(pyrimidin)-2-아민 (180 mg, 25 %)이 되었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.85 (q, 1H), 0.90 (quin, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.75 (brs, 1H), 3.53 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 8.11 (s, 2H). Mass (M+H): 347.3
하기의 실시예는 실시예 1에 기재된 과정 및 해당하는 출발 물질을 이용하여 합성되었다.
실시예 2: 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)티아졸-2-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00040

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.22 (q, 1H), 1.48 (quin, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.80 (br, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 8.98 (br, 1H), 9.90 (br, 2H). Mass (M+H): 351.9
하기의 화합물들은 도식 1 및 2에 기재된 방법론 또는 통상의 기술자에게 자명한 다른 합성 과정에 따라 합성될 수 있다.
실시예 3: 5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)피리미딘(pyrimidin)-2-아민
Figure pct00041

실시예 4: 5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)티아졸-2-아민
Figure pct00042

실시예 5: 3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀(phenol)
Figure pct00043

실시예 6: 3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸(aminothiazol)-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀(phenol)
Figure pct00044

실시예 7: 4'-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)바이페닐(biphenyl)-3-올(ol)
Figure pct00045

실시예 8: 4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸(aminothiazol)-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)바이페닐(biphenyl)-3-올(ol)
Figure pct00046

실시예 9: 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-3-아민
Figure pct00047

실시예 10: 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00048

본 화합물은 도식 1 또는 도식 3, 또는 통상의 기술자에게 자명한 다른 합성 경로에 따라서 합성될 수 있다.
도식 1 과정
단계 1:
Tert-부틸(butyl) (5-포르밀(formyl)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)카바메이트(carbamate) (중간체 O, 220 mg, 1.041 mmol) 및 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (441 mg, 2.08 mmol)를 트랜스-2-[4-(벤질옥시)페닐]사이클로프로판아민 (중간체 B, 250 mg, 1.041 mmol)가 녹아있는 무수 디클로로 에탄(Dichloro ethane) 용액 (2.5 mL)에 0 ℃에서 첨가하고RT에서 24 h 동안 교반하였으며, 그 후 용제가 증발되었다. 잔류물은 MeOH (2.5 mL)에 녹여졌고 0 ℃에서 NaBH4 (116 mg, 3.138 mmol)를 첨가하였으며 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 완료 후, 용제는 증발되었으며, 잔류물을 물 (10 mL)에 녹이고 EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물은 물 (10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되었으며, 여과 및 증발되었다. 잔류물은 MeOH:CHCl3 (1:99)을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제되어 담록색 액체의 tert-부틸(butyl) (5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)카바메이트(carbamate) (70 mg, 15.3 %) 가 되었다.
단계 2:
HCl가 녹아있는 1, 4 다이옥산 (1 mL)을 tert-부틸(butyl) (5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)카바메이트(carbamate) (100 mg)가 녹아있는 1, 4 다이옥산 용액 (1 mL)에 0 ℃에서 첨가하고 18 h 동안 교반하였다. 완료 후에, 용제는 증발되었으며 잔류물은 물 (10 mL)에 용해되고, Na2CO3 용액으로 염기성화되었으며, EtOAc (3 X 5 mL)로 추출되었다. 결합된 추출물은 물 (5 mL), 식염수 (5 mL)로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었으며, 여과 및 증발되었다. 조 잔류물을 MeOH: CHCl3 (5:95)를 용리액으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민(40 mg, 52 %)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.85 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 6H), 7.4 (m, 5H); Mass (M+H): 337.1
도식 3 과정
본 화합물은 단계 1의 중간체 V 대신에 중간체 B가 사용된 것을 제외하고, 도식 1 과정에 기재된 것과 같은 방법에 따라 합성될 수 있다.
하기의 화합물들은 도식 3 과정 및 해당하는 상용 알킬 할라이드를 이용한 실시예 10에 기재된 방법 및 에 따라 합성되어 적합한(suitable) 중간체 P 파생물들이 될 수 있다.
실시예 11: 5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질(fluorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00049

1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 0.84 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.85-7.00 (m, 6H), 7.2 (t, 2H), 7.46 (t, 2H); Mass (M-H):353.3
실시예 12: 5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질(fluorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00050

1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm):0.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.85-7.00 (m, 6H), 7.14 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.41 (m, 1H); Mass (M-H):353.3
실시예 13: 5-((((트랜스)-2-(4-((3,5-디플루오로벤질(difluorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00051

1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm):0.87 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.20(m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.80-7.05 (m, 6H), 7.16 (m, 3H); Mass (M+H): 373.0
실시예 14: 5-((((트랜스)-2-(4-((4-클로로벤질(chlorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00052

1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm):0.86 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 6H), 7.44 (m, 4H); Mass (M-H):369.0
실시예 15: 5-((((트랜스)-2-(4-((3-클로로벤질(chlorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00053

1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm):0.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.84-7.02 (m, 6H), 7.39-7.54 (m, 4H); Mass (M+H):371.0
하기의 화합물들은 도식 1, 2 및 3에 기재된 방법론에 따라 합성될 수 있다. 또는, 통상의 기술자에게 자명한 반응 (즉, 헤테로고리 형성(heterocycle formation) 또는 고리화(cyclization))에 의해, 하기의 화합물들 또한 화학식 (3) 및 (24)의 (트랜스)-사이클로프로판아민 파생물 각각으로부터 얻어질 수 있다.
실시예 16: 5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질(fluorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00054

실시예 17: 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00055

실시예 18: N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)아세트아마이드(acetamide)
Figure pct00056

실시예 19: 4'-((트랜스)-2-(((5-아미노-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)메틸)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-바이페닐(biphenyl)]-3-올(ol)
Figure pct00057

실시예 20: 5-((((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00058

실시예 21: 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아졸-2-아민
Figure pct00059

실시예 22 : 2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-5-아민
Figure pct00060

실시예 23: 4-((((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐(biphenyl)]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-2-아민
Figure pct00061

실시예 24: 2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)옥사졸(oxazol)-5-아민
Figure pct00062

실시예 25: 3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)이속사졸-5-아민
Figure pct00063
실시예 26: 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N,N-디메틸-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00064

실시예 27: 3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-아민
Figure pct00065

실시예 28: 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-티아졸-3-아민
Figure pct00066

실시예 29: 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00067

실시예 30: 6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리다진(pyridazin)-3-아민
Figure pct00068

실시예 31: 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피라진(pyrazin)-2-아민
Figure pct00069

실시예 32: 2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘(pyrimidin)-5-아민
Figure pct00070

실시예 33: 6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진(triazin)-3-아민
Figure pct00071

실시예 34: 3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4- 트리아진-6-아민
Figure pct00072

실시예 35: 거울상이성질체적으로 강화되거나 광학 활성을 가진 화합물들의 제조
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민은 실시예 10에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다. 또는, 거울상이성질체적으로 강화된 중간체 또는 순수한 중간체가 제조될 수 있으며 그 뒤에 해당하는 (-) 또는 (+) 거울상이성질체, 예를 들어, 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민을 제조하기 위해 그 다음 반응에 사용될 수 있다.
단계 1
R-(-)-만델산(Mandelic acid) (22.2 g, 0.14 mol)이 (트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판아민 하이드로클로라이드 (중간체 V) (35 g, 0.14 mol)가 THF 및 H2O (6:4) 혼합물에 녹아있는 용액 (650 mL)에 첨가되었고 1 h 동안 환류되었다. 투명한 용액이 형성된 후에, 반응 혼합물은 RT에서 식혀졌다. 침전되어 형성된 고체를 여과하고 포화 NaHCO3(sat. NaHCO3) 용액으로 염기성화시켰으며, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (500 mL), 식염수 (500 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조하였으며, 진공하에 여과 및 농축하여 회백색 고체의 트랜스 2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판아민 (거울상이성질체-(-)) (14 g, 46.6 %)를 얻었다.
단계 2
Tert-부틸(butyl) (5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)카바메이트(carbamate) (141 mg, 0.606 mmol)를 2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로판아민 (거울상이성질체 (-)) (145 mg, 0.606 mmol) 및 K2CO3 (166 mg, 1.213 mmol)가 녹아있는 무수 DMF 용액 (1.5 mL)에 첨가하고 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 얼음물 (10 mL)에 부었으며 EtOAc (4 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 (3 x 10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였으며, 진공하에 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 MeOH:CHCl3 (1:99)를 용리액으로 이용한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 담록색 액체의 tert-부틸(butyl) (5-(((2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)카바메이트(carbamate)(거울상이성질체-(-)) (100 mg, 37.7 %)를 얻었다.
단계 3
(-) tert-부틸(butyl) 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일 카바메이트 (100 mg, 0.229 mmol)가 녹아있는 1, 4 다이옥산 용액 (1 mL)에 HCl가 녹아있는 1, 4 다이옥산 (1 mL)이 0 ℃에서 첨가되고 18 h 동안 교반되었다. 완료 후에, 용제는 증발되었고 잔류물은 물 (10 mL)에 용해되었으며, Na2CO3 용액으로 염기성화되고, EtOAc (3 X 5 mL)로 추출되었다. 결합된 추출물은 물 (5 mL), 식염수 (5 mL)로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었으며, 여과 및 증발되었다. 조 잔류물은 MeOH: CHCl3 (5: 95)를 용리액으로 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체의 (-) 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민 (40 mg, 52%)가 되었다.
1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H)
질량(Mass) (M+H): 337.1
HPLC 순도: 96.02 %
키랄 HPLC 순도: 95.12 %
특정 광회전도(optical rotation) [α]D 27.2 (c=0.5 % in DMSO): - 37.76°
해당하는 거울상이성질체-(+)는 단계 1에서 S-(+)-만델산을 이용하는 것을 제외하고 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H);
질량 (M+H): 337.1
HPLC 순도: 98.16 %
키랄 HPLC 순도: 98.34 %
특정 광회전도 [α]D 26.9 (C=0.5 % in DMSO): + 37.76°
키랄 재결정 염(Salts for chiral recrystallization)은 S (+) 만델산을 포함하며,
D (-) 타르타르 산(tartaric acid),
L (-) di-p-톨루오일(toluoyl) 타르타르 산, 또는
R (-) 만델산.
하기의 화합물들은 본 발명의 합성 기술(synthetic description) 및 당업계의 기술에 따라서 제조될 수 있으며, 상기에서 절대 배치(absolute configuration)는 하기 구조에서 지정된 바와 같다:
5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질(fluorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00073
5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질(fluorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00074

5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질(fluorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00075

5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질(fluorobenzyl))옥시(oxy))페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00076

5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00077

5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00078

N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)아세트아마이드(acetamide)
Figure pct00079

N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-일)아세트아마이드(acetamide)
Figure pct00080

5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘(pyrimidin)-2-아민
Figure pct00081
5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)
피리미딘(pyrimidin)-2-아민
Figure pct00082

5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아졸-2-아민
Figure pct00083

5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아졸-2-아민
Figure pct00084

5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N,N-디메틸-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00085

5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N,N-디메틸-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민
Figure pct00086

실시예 36: (트랜스) 라세미 N-치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민화합물의 단일 거울상이성질체 분리
키랄 HPLC: 본 발명의 화합물 또는 중간체의 키랄 분리를 수행하기 위한 조건은 하기와 유사하다:
키랄 분취용 HPLC에 의한 분리: 모든 주입은, 예를 들어, EtOH, n-펜탄(pentane) 및 HFIPA (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로(Hexafluoro)-2-프로판올(propanol)) 혼합물에 용해된 약 15 mg의 N-치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민 화합물로부터 제조된다. 광학 활성 N-치환된 아릴- 또는 헤테로아릴- 트랜스-사이클로프로필아민 화합물 (예를 들어, (-) 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민)이, 예를 들어, 주위 온도(ambient temperature)에서 0.1% DEA이 녹아있는 70/30 헥세인/EtOH로 용리되어 5 μm ChiralPak- IA (250 X 20 mm ID)에서 18 mL/min으로 분리될 수 있다. 키랄 분리 용액이 진공하에 농축되어 (15 psi, 35 °C) 분리된(resolved) 이성질체가 될 수 있다.
이성질체 초과량 분석법 (ee): 주위 온도에서 0.1 % DEA가 녹아있는 80/20 헥세인/EtOH 1 mL/min으로, 230 nm에서 UV 분석에 의해, 5μm, ChiralPak IA 250 x 4.6 mm ID. 이성질체들은 11.35 및 16.51 분에 각각 > 90%의 이성질체 초과량으로 용리되었다.
순도 분석: 주위 온도에서 0.025 % TFA가 녹아있는 농도구배 H2O:ACN (T/%B, 0/30, 4/80, 6/80, 6.1/30) 0.4 mL/min으로, 229 nm에서 UV 분석에 의해, 1.7μm, Acquity UPLC BEH C18 100 x 2.1 mm ID. 1.64 min에서 각각 > 95.0%의 순도로 용리. 가설에 제한되지 않고, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 해당하는 혼합물, 예를 들어, 라세미체가 각각의 거울상이성질체 또는 다른 거울상이성질체를 포함하지 않는 거울상이성질체에서 분리될 수 있다. 따라서, 당업계의 통상의 기술자는 본 발명에 기재된 내용을 고려하여 거울상이성질체들을 분리하기 위한 표준 유기 화학 기술들을 이용하는 본 발명의 내용에 비추어 거울상이성질체를 라세미체 또는 거울상이성질체의 혼합물로부터 분리 또는 정제할 수 있다
거울상이성질체 1, 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 (-) 광학 입체이성질체(optical stereoisomer)는 하기와 같이 특징지어진다: 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H); Mass (M+H): 337.1; HPLC 순도: 96.02 %; Chiral HPLC 순도: 95.18 %; 특정 광학 회전 [α]D 27.2 (c=0.5 % in DMSO): - 37.76°.
거울상이성질체 2, 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 (+) 광학 입체이성질체는 하기와 같이 특징지어진다: 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ: 7.46 (t, 2H), 7.2 (t, 2H), 6.98 (q, 6H), 5.0 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.1 (brs, 1H), 2.2 (brs, 1H), 1.79 (brs, 1H), 0.92 (m, 2H); Mass (M+H): 337.1; HPLC 순도: 98.16 %; Chiral HPLC 순도: 98.34 %; 특정 광학 회전 [α]D 26.9 (c=0.5% in DMSO): + 37.76°.
광학 활성 측정 실험이 약 26.9 및 27.2 온도에서 Jasco-P-1030 편광계(Polarimeter) 및 화합물 농도 (0.5%) 및 선택된 용제, 예를 들어, (DMSO)와 함께 수행되었다.
실시예 37: 본 발명의 광학 활성 화합물에 대한 동역학 변수(Kinetic Parameter)의 측정
퍼옥시다아제-결합 반응(peroxidase-coupled reaction) 방법을 이용하여 LSD1 디메틸라아제(demethylase) 억제의 동역학 변수를 얻었다. 본 분석에서, LSD1 단백질 (31 nM 또는 10 nM 둘 다) (BPS), 31.25 μM H3-K4me2 펩타이드 (Millipore), 증가된 동도의 시험 화합물 (예를 들어, 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 광학 활성 입체이성질체 또는 광학 활성 N-치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-사이클로프로필아민 화합물) 및 50 μM Amplex® Red 및 0,1U/ml 홀스레디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase, HPR) (Invitrogen)가 녹아있는 50 mM 소듐 포스페이트 버퍼 pH=7.4를 포함하는 버퍼를 동시에 혼합하여 디메틸라아제 반응이 개시되었다. 최종 DMSO 농도는 0.7%이었으며 모든 분석 웰에서 변함없었다.
H2O2 생성에 의한 Amplex® Red 시약의 레조루핀(resorufin)으로의 전환이 마이크로플레이트 리더(microplate reader) (Infinite 200, Tecan)를 이용한 형광 발광(fluorescence) (540 nm에서 여기(excitation), 590 nm에서 방출(emission))에 의해 지속적으로 관찰되었다. 1 μM H2O2 용액이 형광 발광 신호를 보정(calibrate)하기 위해 사용되었으며 온도는 계속 25 ℃로 유지되었다.
동역학 변수들이 Szewczuk et al ((2007) Biochemistry, 46, 6892-6902)에 기재된 하기의 방법에 의해 얻어졌다.
간단하게, 시험 화합물에서 얻어진 경과 곡선(progress curves)이 하기 등식에 기초한 kobs (k)를 얻기에 적합하였다:
Figure pct00087

그 뒤kobs 값은 하기의 등식을 이용하여 동역학 상수(kinetic constant)를 얻기 위해 사용되었다 (Kitz and Wilson analysis):
Figure pct00088

Figure pct00089
Km = 24 μM.
MAO에 대한 동역학 억제 상수를 LSD1에 대한 프로토콜과 같은 프로토콜을 하기와 같이 변형하여 측정하였다:
MAO-A에 대하여, 단백질은 1.8 ng/ul로 보관되었으며 (Sigma M7316) 64 uM의 키누라민(kynuramine) (Sigma)이 기질로 사용되었다. 이 경우에 Km는 64 uM이었다.
MAO-B에 대하여, 단백질은 1.8 및 3.6 ng/ul 사이로 보관되었고 (Sigma M7441) 50 uM의 키누라민 (Sigma)이 기질로 사용되었다. 이 경우에 Km은 32 uM이었다.
MAO 분석 둘 다에 대하여, 최종 DMSO 농도는 0.54%였다.
셀레긴 하이드로클로라이드(Selegine hydrochloride) 및 라사길린 메실레이트(rasagiline mesylate)를 각각 Sigma-Aldrich 및 Carbone Scientific Co. Ltd로부터 얻었다.
본 연구는 표 1에서 구한 값들을 산출하는데 이용되었다.
5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 거울상이성질체에 대해 구한 촉매 효율(Catalytic Efficiency), kinact/KI.

k inact/K I (M-1s-1)
거울상이성질체 -1
(-) 광학적이성질체(optical antipode) 		거울상이성질체 -2
(+) 광학적이성질체 		셀레길린(Selegiline) 라사길린(Rasagiline)
LSD1 15,516 767 불활성 불활성
MAO-A 17 182 <100 62
MAO-B 38,298 34,940 32,500 7,463
본 발명의 결과는 -(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 (-) 입체이성질체가 LSD1 및 MAOB의 강력하고, 매우 선택적인 억제제임을 보여준다. 선택성 지수인 kinact/KI로 판단된 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 (-) 입체이성질체의 LSD1, MAO-A, 및 MAO-B에 대한 선택성(selectivity)은 화합물이 LSD1 및 MAO-B 둘 다에 대해 매우 선택적임을 나타낸다. 특히, 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 (-) 입체이성질체의 MAO-B/MAO-A에 대한 선택성 지수는 약 2253이므로 라사길린 및 셀레길린에 대해 각각 상응하는 값 120 및 < 325 보다 더욱 유용하다. 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 (+) 입체이성질체의 MAO-B/MAO-A에 대한 선택성 지수는 약 192이다. 또한, 상기 분석들에서 라사길린 및 셀리길린과 같은 다른 비가역적 모노아민 산화효소(monoamine oxidase) 억제제들은 LSD1에 대해 불활성이다. 특히, 5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))메틸)-1,3,4-옥사디아졸(oxadiazol)-2-아민의 (-) 입체이성질체가 (+) 입체이성질체에 비해 LSD1/MAO-A에 대한 kinact/KI 의 비율이 100-배 이상 더 컸다. 따라서, 본 발명자들은 뜻밖에 화학식 (II) 또는 (III)뿐만 아니라, 사이클로프로필 모이어티에 있는 치환기가 트랜스 방향인 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, N-치환된 아릴- 또는 헤테로아릴- 트랜스-사이클로프로필아민 화합물들이 LSD1 억제, 및 LSD1 및 MAO-B 억제에 대해 예상 외의 선택성을 가지는 것을 발견했다.
실시예 38: 생물학적 검정
본 발명의 화합물들은 LSD1를 억제시키는 그들의 능력에 대해 시험할 수 있다. LSD1를 억제시키는 본 발명의 화합물들의 능력은 다음과 같이 시험할 수 있다. 인간 재조합 LSD1 단백질을 BPS 바이오사이언스 인코포레이티드(BPS Bioscience Inc.)로부터 구입하였다. 해당 억제제(들)에 의한 LSD1 효소적 활성 및/또는 그의 억제율을 모니터링하기 위해, 디메틸화된 H3-K4 펩타이드(Millipore)를 기질로서 선택하였다. 디메틸라아제 활성을 유산소 조건 하에서 암플렉스(Amplex)(등록상표) 레드 과산화물/퍼옥시다아제-커플링된 검정 키트(인비트로젠(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 사용하는 촉매 과정 동안 생성된 H2O2의 방출을 측정함으로써 예측하였다.
요약하면, 고정량의 LSD1을 다양한 농도의 억제제(예컨대, 억제제 강도에 따라 0 내지 75 μM)의 부재 및/또는 존재 하에서 15 분 동안 얼음 위에서 항온처리하였다. 트래닐시프로민(Tranylcypromine)(바이오몰 인터내셔널(Biomol International))을 억제를 위한 대조군으로서 사용하였다. 실험 동안, 각 농도의 억제제를 2회 시험하였다. 효소를 억제제와 상호작용시킨 후, 12.5 μM의 디메틸화된 H3-K4 펩타이드를 각 반응에 첨가하고, 실험을 암실에서 37 ℃에서 30분 동안 (또는, 예를 들어 1 시간) 방치하였다. 효소적 반응들을 50 mM 소듐 포스페이트, pH 7.4 완충액 주에 설정하였다. 항온처리의 말단부에서, 암플렉스(등록상표) 레드 시약 및 홀스레디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase) (HPR) 용액을 공급업자 (invitrogen)에 의해 제시된 권고에 따라 반응에 첨가하고, 추가 5분 동안 (또는, 예를 들어, 30분 동안) 암실 실온에서 잘 섞어주었다. 1 μM H2O2 용액을 키트 효율의 대조군으로서 사용하였다. 검정에서 H2O2의 존재로 인한 암플렉스(등록상표) 레드 시약의 레조루핀(resorufin)으로의 전환은 마이크로플레이트 판독기를 사용하는 형광법 (540 nm에서 여기, 590 nm에서 방출)에 의해 모니터링하였다 (Infinite 200, Tecan). 억제제의 부재 및/또는 존재 하에서 생성된 H2O2의 수준을 측정하는데 임의의 단위(Arbitrary unit)를 사용하였다.
LSD1의 최대 디메틸라아제 활성을 억제제의 부재 하에서 수득하고, LSD1의 부재 하에서 배경 형광에 대해 수정하였다. 각 억제제의 Ki (IC50)를 최대 활성의 반값에서 예측하였다.
하기 표 2에 제시된 결과들은 다수의 실시예 화합물에 대한 LSD1 억제 연구들의 결과를 제시한다. 파네이트(2-트랜스 페닐사이클로프로필아민)는 효소 조제물에 따라 약 15 내지 35 마이크로몰의 Ki (IC50)를 갖는 것으로 밝혀졌다. 연구들에서 본 발명의 화합물들이 예기치않게도 강한 LSD1 억제를 가지는 것으로 나타났다.
실시예 39: 생물학적 검정 - LSD1에 대한 본 발명의 화합물들의 선택성을 측정하기 위한 모노아민 옥시다아제 검정
인간 재조합 모노아민 옥시다아제 단백질 MAO-A 및 MAO-B를 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입하였다. MAO는 1차, 2차 및 3차 아민의 산화적 디아민화(deamination)를 촉진시킨다. 해당 억제제(들)에 의한 MAO 효소적 활성 및/또는 그의 억제율을 모니터링하기 위해, 형광계(억제제)-스크리닝 검정을 설정하였다. 3-(2-아미노페닐)-3-옥소프로판아민(키누라민디하이드로브로마이드, Sigma Aldrich), 비형광성 화합물을 기질로서 선택하였다. 키누라민은 MAO 활성들을 위한 비특이적 기질이다. MAO 활성에 의해 산화적 디아민화를 겪으면서, 키누라민은 4-하이드록시퀴놀린(4-HQ), 생성된 형광 생성물로 전환된다.
모노아민 옥시다아제 활성은 키누라민의 4-하이드록시 퀴놀린으로의 전환을 측정함으로써 예측하였다. 최종 100 μL 부피에서 투명한 기저부를 갖는 96-웰 블랙 플레이트 (Corning)에서 검정을 실시하였다. 검정 완충액은 100 mM HEPES, pH 7.5이었다. 각각의 실험을 동일한 실험으로 3회 실시하였다.
요약하면, 고정량의 MAO를 다양한 농도의 억제제(예컨대, 억제제 강도에 따라 0 내지 50 μM의 부재 및/또는 존재 하에서 반응 완충액에서 15분 동안 얼음 위에서 항온처리하였다. 트래닐시프로민(Tranylcypromine) (바이오몰 인터내셔널)을 억제를 위한 대조군으로서 사용하였다.
효소(들)를 억제제와 상호작용시킨 후, 60 내지 90 μM의 키누라민을 각 MAO-B 및 MAO-A 검정을 위한 반응에 첨가하고, 반응을 암실에서 37 ℃에서 1시간 동안 방치하였다. 50 μM(v/v)의 NaOH 2N을 첨가함으로써 기질의 산화적 디아민화를 중단시켰다. 키누라민의 4-하이드록시 퀴놀린으로의 전환은 마이크로플레이트 판독기를 사용하는 형광법 (320 nm에서 여기, 360 nm에서 방출)에 의해 모니터링하였다 (Infinite 200, Tecan). 억제제의 부재 및/또는 존재 하에서 생성된 형광의 수준을 측정하는 데 임의의 단위(Arbitrary unit)를 사용하였다.
최대 디아민화 활성을 억제제의 부재 하에서 키누라민으로부터 형성된 4-하이드록시 퀴놀린의 양을 측정함으로써 수득하고, MAO 효소의 부재 하에서 배경 형광에 대해 수정하였다. 각 억제제의 Ki를 Vmax/2에서 측정하였다.
MAO-A, MAO-B, 및 LSD1 억제 연구 데이터 요약.
실시예 번호 MAO-A (Ki) MAO-B (Ki) LSD1 (Ki)
1 Ⅰ Ⅱ Ⅲ
2 Ⅰ Ⅰ Ⅲ
10 Ⅰ Ⅱ Ⅱ-Ⅲ
11 Ⅰ Ⅱ Ⅱ
12 Ⅰ Ⅱ Ⅱ
13 Ⅰ Ⅱ Ⅱ
14 Ⅰ Ⅱ Ⅱ
15 Ⅰ Ⅱ Ⅱ-Ⅲ
표 2에 기재된 Ki 값에 대한 범위는 MAO-A, MAO-B 및 LSD1 - Ⅰ= 1 μM 내지 40 μM; Ⅱ = 0.1 μM 내지 1 μM; Ⅲ 0.001 μM 내지 0.1 μM이다.
일반적으로 실시예의 화합물들이 LSD1 Ki 값보다 MAOA 및 MAO-B에 대해 더 큰 Ki (IC50) 값들을 가지는 것으로 확인되었으며, 상기에서 LSD1 Ki 값은 0.6 μM보다 낮았다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 예상외의 강력한 LSD1 억제제들이며, 예상외로 MAO-A 및 MAO-B에 비해 LSD1에 대해 선택적이거나, 상기 화합물들은 LSD1 및 MAO-B의 이중 억제제이다.
실시예의 몇몇 화합물들이 항증식(antiproliferative)/세포독성(cytotoxic) 활성에 대해 시험되었으며 마이크로몰(micromolar)에서 저농도의 마이크로몰(low micromolar)의 범위에서 HCT-116를 포함하는 암세포주에 대해 활성을 가짐을 밝혔다.
LSD1의 종래 보고들에서는 이것이 세포 증식 및 성장에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 일부 연구에서는 암에 대한 치료 표적으로 LSD1이 연루되었음이 시사되었다. 후앙(Huang) 등의 문헌 [(2007) PNAS 104:8023-8028]에서는 LSD1의 폴리아민 억제제가 암 세포, 특히 결장 암에서 이상하게 침묵하고 있는 유전자들의 재발현을 다소곳이 유발시키는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Huang et al. Clin Cancer Res.(2009) Dec 1;15(23):7217-28. Epub 2009 Nov 24. PMID: 19934284]). 스쿠만(Scoumanne) 등은 문헌 [(2007) J Biol Chem. May 25;282(21):15471-5]에서 LSD1이 LSD1의 결핍이 G2/M에서 부분적인 세포 사이클 정지를 초래하며 세포를 DNA 손상에 의해 유도된 성장 억제에 대해 민감화시킨다고 밝혀냈다. 칼(Kahl) 등의 문헌 [(2006) Cancer Res. 66(23):11341-7]에서는 LSD1 발현이 전립선 암 침습성과 연관되어 있음이 밝혀졌다. 메츠거(Metzger) 등은 siRNA 및 파르길린에 의한 LSD1 조정이 안드로젠 수용체(AR)를 조절하며, AR이 일정 역할을 담당하는 암, 예컨대 전립선암, 고환암 및 뇌암에서 치료적 잠재성을 가질 수 있음을 보고하였다. 리(Lee) 등은 문헌 [(2006) Chem. Biol. 13:563-567]에서 트래닐시프로민이 일부 암 라인에서 Egr1 유전자 발현을 활성화시킬 수 있다고 보고하고 있다. 여러 문헌에서 Egr-1이 종양 억제 유전자인 다수의 증거들이 축적되고 있다(예컨대, 참고로 칼로게로(Calogero) 등의 문헌 [(2004) Cancer Cell International 4:1]에서는 Egr-1의 외인성 발현은 성장 저지를 초래하며, 결국에는 주요 암 세포주에서 세포 사망을 초래한다고 보고하고; 루세르나(Lucerna) 등의 문헌 [(2006) Cancer Research 66, 6708-6713]에서는 Egr-1의 지속된 발현이 일부 모델에서 혈관형성억제 효과를 초래하고 종양 성장을 억제한다고 제시하고; 페라로(Ferraro) 등의 문헌 [(2005) J Clin Oncol. Mar 20;23(9):1921-6]에서는 재발 위험성이 더욱 높은 폐암 환자들에게서 Egr-1이 다운조절되며, 치료에 더 저항적일 수 있다고 보고하고 있음).
따라서, LSD1의 억제를 통한 Egr-1 발현의 증가는 일부 암에 대한 치료적 접근이다. 최근 연구들에서도 또한 뇌암에서 LSD1이 연루되어 있음이 시사되었다(문헌 [Schulte et al. (2009) Cancer Res. Mar 1;69(5):2065-71]). 다른 연구들에서, 유방암에서 LSD1이 연루되어 있음이 시사되었다(문헌 [Lims et al. Carcinogenesis. 2009 Dec 30. [Epub ahead of print] PMID: 20042638]).
따라서, LSD1이 암에 대한 치료 표적임을 시사하는 여러 증거가 다수의 암에서 LSD1이 연루되어 있음을 보여주었다. 본 발명자들은 LSD1이 암과 같은 치료 표적으로서 연루되어 있음이 시사되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 LSD1 억제제의 부류를 발견하였다. 따라서, 본 발명의 페닐사이클로프로필아민 화합물은 그런 질병의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 최근 연구는 바이러스 감염 및 재활성에 LSD1가 연루되었음을 보여주었다. 특히, 파네이트(parnate) 및 LSD1의 siRNA 낙다운과 같은 LSD1의 약학적 억제제들이 감소된 바이러스 감염성 및 감소된 잠복 후 재활성화를 야기하는 것을 밝혔다 (Liang et al. (2009) Nat. Med. 15:1312-1317). 따라서, 본 발명의 화합물이 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 이용될 수 있음이 자명하다. 또한, 본 발명의 화합물이 바이러스의 잠복 후 재활성화를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있음이 자명하다.
따라서, 가설에 제한없이, 본 발명자들은 종양학(oncology) 및 다른 질병에서 생물학적으로 관련된 표적인 LSD1 및/또는 LSD1/MAO-B에 대한 예상 밖의 효능 및 선택성을 가지는 LSD1 억제제를 포함하는 새로운 사이클로프로판아민 파생물들을 확인하였다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌 및 특허출원은 이 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자의 수준을 나타내는 것이다. 모든 공개문헌 및 특허출원은 본원에서 각각의 개별 공개문헌 또는 특허출원이 참고로 특별하게 개별적으로 인용되는 것으로 지적되는 것과 동일한 정도로 참고로 인용되고 있다. 상기 공개문헌 및 특허출원의 단순한 언급은 필연적으로 이들이 본 출원에 대한 종래 기술임을 허용하는 것으로 간주되는 것은 아니다.
비록 상기 발명이 이해를 분명하게 하고자 예시 및 실시예를 통해 상세하게 기재되었지만, 첨부된 특허청구범위 내에서 변화 및 변경될 수 있음은 분명할 것이다.

Claims (78)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트:
    Figure pct00090

    상기에서,
    (A) 는 n 개 치환기 (R3)를 가지는 사이클릴기이고;
    (B)는 사이클릴기 또는 (L1)-사이클릴기이고, 상기 사이클릴기 또는 상기 (L1)-사이클릴기에 포함되는 사이클릴 모이어티는 n개 치환기 (R2)를 가지고;
    (L1)은 O-, -NH-, -N(알킬), 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고;
    (D)는 헤테로아릴기 또는 (L2)-헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기 또는 상기 (L2)-헤테로아릴기에 포함되는 헤테로아릴 모이어티는 하나의 치환기 (R1)을 가지고, 또한 상기 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지와 공유결합을 하거나, 또는 상기 (L2)-헤테로아릴기에 포함되는 헤테로아릴 모이어티는 고리 탄소 원자를 통해 (L2) 모이어티와 공유결합을 하고;
    (L2)는 O-, -NH-, -N(알킬), 알킬렌 또는 헤케로알킬렌이고;
    (R1)은 수소결합기이고;
    각각의 (R2)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 술포닐, 술포아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 (R3)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 아미노, 아미도, C-아미도, 알킬아미노, 히드록실, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (A)는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 n개 치환기 (R3)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 (A)는 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피롤릴, 푸라닐 또는 티아졸릴이고 또한 상기 (A)는 n개 치환기 (R3)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (A)는 페닐 또는 피리딜이고 또한 상기 페닐 또는 상기 피리딜은 n개 치환기 (R3)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (A)는 0개 치환기 (R3)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (B)는 O-CH2-페닐 또는 페닐이고 또한 상기 페닐 또는 상기 O-CH2-페닐에 포함되는 페닐 모이어티는 n개 치환기 (R2)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (B)는 n개 치환기 (R2)를 가지는 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (B)는 O-CH2-페닐 이고 또한 상기 O-CH2-페닐에 포함되는 페닐 모이어티는 n개 치환기 (R2)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (B)는 0, 1 또는 2개의 치환기 (R2)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (B)는 0 또는 1개의 치환기 (R2)를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (D)는 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 그리고 또한 상기 티아졸릴, 상기 옥사디아졸릴, 상기 옥사졸릴, 상기 이속사졸릴, 상기 티아디아졸릴, 상기 트리아지닐, 상기 피리다지닐, 상기 피라지닐, 상기 피리디닐 또는 상기 피리미디닐은 1개의 치환기 (R1)을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (D)는 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐이고 또한 상기 티아졸릴, 상기 옥사디아졸릴 또는 상기 피리미디닐은 1개의 치환기 (R1)을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (D)는 옥사디아졸릴이고 상기 옥사디아졸릴은 1개의 치환기(R1)을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (R1)은 OH, -O(알킬), -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), 아미도, -SO-NH2, SO-NH(알킬), -SO-N(알킬)(알킬),-S(O)2NH2 , S(O)2NH(알킬), -S(O)2N(알킬)(알킬),-C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)(알킬), -알킬렌-C(=O)NH2, -알킬렌-C(=O)NH(알킬), -알킬렌C(=O)N(알킬)(알킬), -NHC(=O)-알킬, -N(알킬)-C(=O)-알킬, -알킬렌NH2, -알킬렌-NH(알킬), 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (R1)은 -OH, -NH2, 아미도, -S(O)2NH2 , -C(=O)NH2, -CH2-C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 또는 CH2-NH2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (R1)은 -NH2 또는 -NHCH3 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (R1)은 -NH2 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  18. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (R3)는 알킬, 사이클릴, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 히드록실, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 술폰아미드, 알콕시, 아실, 카르복실, 카바메이트 또는 우레아로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (R2)는 히드록실, 할로 또는 할로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (R2)는 할로인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (R2)는 -F인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기는 트랜스-배열인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트:
    5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
    5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
    5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
    5-(((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아미노)메틸)티아졸-2-아민;
    3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
    3-(5-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)피리딘-2-일)페놀;
    4'-((트랜스)-2-((2-아미노피리미딘-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
    4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
    5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
    5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((3,5-디플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
    4'-((트랜스)-2-(((5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아미노)사이클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-올;
    5-((((트랜스)-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-5-아민;
    4-((((트랜스)-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)사이클로프로필)아미노)메틸)티아졸-2-아민;
    2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)옥사졸-5-아민;
    3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)이속사졸-5-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민;
    3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-티아디아졸-3-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리딘-2-아민;
    6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리다진-3-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피라진-2-아민;
    2-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-5-아민;
    6-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-3-아민;
    3-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,2,4-트리아진-6-아민.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트:
    4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
    5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸l-3-아민;
    5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸l-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸l-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸l-2-아민.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 광학 활성 입체이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 (-) 입체이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  27. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 (+) 입체이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트 .
  28. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트:
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    (-) N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 가지는 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트:
    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097
    .
  30. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 가지는 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트:
    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104
    .
  31. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 90 몰-% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 10 몰-% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  32. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 95 몰-% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 5 몰-% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  33. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 99 몰-% 또는 그 이상의 (-) 입체이성질체 및 1 몰-% 또는 그 이하의 (+) 입체이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  34. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 (-) 입체이성질체는 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  35. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 (-) 입체이성질체는 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  36. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 (-) 입체이성질체는 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉(enantiomeric excess)으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  37. 제22항 내지 제25항에 있어서,
    상기 화합물은 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기에 대해 90 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 10 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  38. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기에 대해 95 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 5 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  39. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기에 대해 99 몰-% 이상의 (1R, 2S) 거울상 이성질체 및 1 몰-% 이하의 (1S,2R) 거울상 이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  40. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기에 대해 90 몰-% 이상의 (1S, 2R) 거울상 이성질체 및 10 몰-% 이하의 (1R,2S) 거울상 이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  41. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기에 대해 95 몰-% 이상의 (1S, 2R) 거울상 이성질체 및 5 몰-% 이하의 (1R, 2S) 거울상 이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  42. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기에 대해 99 몰-% 이상의 (1S, 2R) 거울상 이성질체 및 1 몰-% 이하의 (1R, 2S) 거울상 이성질체인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  43. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 입체이성질체는, 상기 화합물의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)-배열을 가지고 상기 화합물의 (A)기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)-배열을 가지며, 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  44. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 입체이성질체는, 상기 화합물의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)-배열을 가지고 상기 화합물의 (A)기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)-배열을 가지며, 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  45. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 입체이성질체는, 상기 화합물의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)-배열을 가지고 상기 화합물의 (A)기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)-배열을 가지며, 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  46. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 입체이성질체는, 상기 화합물의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)-배열을 가지고 상기 화합물의 (A)기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)-배열을 가지며, 90% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  47. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 입체이성질체는, 상기 화합물의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)-배열을 가지고 상기 화합물의 (A)기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)-배열을 가지며, 95% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  48. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 입체이성질체는, 상기 화합물의 아미노기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (R)-배열을 가지고 상기 화합물의 (A)기에 결합된 사이클로프로필 고리 탄소 원자가 (S)-배열을 가지며, 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질 과잉으로 존재하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  50. 약제로 이용하기 위한 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제49항의 약학적 조성물.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제49항의 약학적 조성물을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 질병, 장애 또는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  52. 신경질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제49항의 약학적 조성물.
  53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제49항의 약학적 조성물을 신경질환 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 신경질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서,
    상기 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물이 포함된 화합물은 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법:
    4'-((트랜스)-2-((2-아미노티아졸-5-일)메틸아미노)사이클로프로필)비페닐-3-올;
    5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,2,4-옥사디아졸l-3-아민;
    5-(((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸l-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸l-2-아민;
    5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸l-2-아민.
  55. 제52항 또는 제53항에 있어서,
    상기 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물이 포함된 화합물은 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 솔베이트인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법:
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
    (-) N-(5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)피리미딘-2-아민;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
    (-) 5-((((트랜스)-2-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민.
  56. 제52항 또는 제53항 또는 제54항 또는 제55항에 있어서,
    상기 신경질환 또는 장애는 우울증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 이마관자엽치매(Frontotemporal Dementia) 또는 레비소체치매(Dementia with Lewy Bodies )로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법.
  57. 암 치료 또는 예방에 이용하기 위한 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제49항의 약학적 조성물.
  58. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제49항의 약학적 조성물을 암의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 직장암(colorectal cancer), 뇌암, 피부암, 혈액암, 백혈병, 림프종 또는 골수종으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 백혈병은 AML(acute myelogenous leukemia), CML(chronic myelogenous leukemia), CNL(chronic neutrophilic leukemia), CEL(chronic eosinophilic leukemia), CLL (chronic lymphocytic leukemia), ALL(acute lymphoblastic leukemia), 또는 HEL(hairy cell leukemia)로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법.
  61. 바이러스 감염 치료 또는 예방에 이용하기 위한 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제49항의 약학적 조성물.
  62. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제49항의 약학적 조성물을 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서,
    상기 바이러스 감염은 헤르페스바이러스 감염인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 헤르페스바이러스 감염은 HSV-1, HSV-2, 및 엡스타인-바바이러스(Epstein-Barr virus)로부터 선택된 헤르페스 바이러스에 의해 야기되거나 및/또는 헤르페스 바이러스와 연관된 것인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법.
  65. 제61항 또는 제62항에 있어서,
    상기 바이러스 감염은 HIV에 의해 야기되거나 및/또는 HIV와 연관된 것인 화합물, 약학적 조성물 또는 방법.
  66. 잠복기 이후의 바이러스 재활성의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제49항의 약학적 조성물.
  67. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제49항의 약학적 조성물을 잠복기 이후의 바이러스 재활성의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 잠복기 이후의 바이러스 재활성의 치료 또는 예방 방법.
  68. 제66항에 있어서,
    상기 재활성되는 바이러스는 헤르페스 바이러스인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 헤르페스바이러는 HSV-1, HSV-2, 또는 엡스타인-바바이러스(Epstein-Barr virus)인 화합물 또는 약학적 조성물 또는 방법.
  70. 히스톤-3 라이신-4 디메틸레이션(histone-3 lysine-4 demethylation) 억제에 이용하기 위한 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제49항의 약학적 조성물.
  71. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제49항의 약학적 조성물을 히스톤-3 라이신-4 디메틸레이션 억제가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 히스톤-3 라이신-4 디메틸레이션 억제 방법.
  72. 히스톤-3 라이신-9 디메틸레이션(histone-3 lysine-9 demethylation) 억제에 이용하기 위한 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제49항의 약학적 조성물.
  73. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제49항의 약학적 조성물을 히스톤-3 라이신-9 디메틸레이션 억제가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 히스톤-3 라이신-9 디메틸레이션 억제 방법.
  74. 제51항, 제53항 내지 56항, 제58항 내지 제60항, 제62항 내지 65항, 제67항 내지 69항, 제71항 또는 제73항에 있어서, 상기 개체는 인간인 방법.
  75. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물을 용매에서 키랄 재결정화제(chiral recrystallization agent)와 접촉시키고; 그리고 상기 키랄 재결정화제와 상기 화합물의 결정화된 결과물을 분리하는 것을 포함하고,
    상기 화합물에 포함되는 사이클로프로필 모이어티 상의 치환기가 인 트랜스 배열인, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물의 거울상 이성질체를 농축시키는 방법.
  76. 제75항에 있어서,
    상기 키랄 재결정화제는 (S)-(+)-만델릭 액시드, D-(-)-타르타릭 액시드, L-(-)-di-p-톨루오일 타르타릭 액시드, 또는 R(-)-만델릭 액시드로 부터 선택되는 것인 방법.
  77. 제75항 또는 제76항에 있어서,
    상기 키랄 재결정화제는 R-(-)-만델릭 액시드인 방법.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 THF 및 H2O인 방법.
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KR20160138000A (ko) * 2014-02-13 2016-12-02 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
CA2812683C (en) 2009-09-25 2017-10-10 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
BR112013002164B1 (pt) 2010-07-29 2021-11-09 Oryzon Genomics S.A. Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
WO2012135113A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP2741741A2 (en) 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
RS58475B1 (sr) 2011-10-20 2019-04-30 Oryzon Genomics Sa Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori
US9751885B2 (en) 2012-10-12 2017-09-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
EP2740474A1 (en) 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
WO2014194280A2 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 The Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of the University of Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells
AU2014306149B2 (en) 2013-08-06 2019-09-19 Imago Biosciences Inc. KDM1A inhibitors for the treatment of disease
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123465A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3129369A1 (en) 2014-04-11 2017-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanamine compound and use thereof
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
JP2017528452A (ja) 2014-08-25 2017-09-28 ユニバーシティ・オブ・キャンベラＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｎｂｅｒｒａ がん幹細胞を調節するための組成物およびその使用
EA039196B1 (ru) * 2014-10-08 2021-12-16 Инсайт Корпорейшн Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
JP6636031B2 (ja) * 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
RS66458B1 (sr) 2015-02-12 2025-02-28 Imago Biosciences Inc Kdm1a inhibitor i njegova primena u terapiji
UA122688C2 (uk) 2015-04-03 2020-12-28 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як інгібітори lsd1
EP3090998A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms
KR20180011331A (ko) * 2015-06-12 2018-01-31 오리존 지노믹스 에스.에이. Lsd1 억제제와 관련된 바이오마커 및 그의 용도
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
PH12018500317B1 (en) 2015-08-12 2023-01-11 Incyte Holdings Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US10059668B2 (en) 2015-11-05 2018-08-28 Mirati Therapeutics, Inc. LSD1 inhibitors
US10723742B2 (en) 2015-11-27 2020-07-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Biphenyl compound or salt thereof
WO2017109061A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Spirocyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
EP3397616B1 (en) 2015-12-29 2020-06-10 Mirati Therapeutics, Inc. Lsd1 inhibitors
CN107176927B (zh) * 2016-03-12 2020-02-18 福建金乐医药科技有限公司 组蛋白去甲基化酶lsd1抑制剂
CA3017411C (en) 2016-03-15 2024-06-25 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
CA3017408A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
US11034991B2 (en) 2016-03-16 2021-06-15 Oryzon Genomics S.A. Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor
CN107200706A (zh) * 2016-03-16 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
TWI833686B (zh) 2016-04-22 2024-03-01 美商英塞特公司 Lsd1 抑制劑之調配物
PL3307267T3 (pl) 2016-06-10 2019-10-31 Oryzon Genomics Sa Leczenie stwardnienia rozsianego
US11390590B2 (en) 2016-08-16 2022-07-19 Imago Biosciences, Inc. Methods and processes for the preparation of KDM1A inhibitors
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
WO2018091691A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 Cytoo Lsd1 inhibitors as skeletal muscle hypertrophy inducers
MA51507A (fr) 2016-12-09 2020-11-11 Constellation Pharmaceuticals Inc Marqueurs pour un traitement personnalisé du cancer avec des inhibiteurs de lsd1
EP3575285A4 (en) * 2017-01-24 2020-08-12 Medshine Discovery Inc. LSD1 INHIBITOR AND MANUFACTURING METHOD AND APPLICATION OF IT
KR102365342B1 (ko) 2017-05-26 2022-02-23 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 신규 비페닐 화합물을 사용한 항종양 효과 증강제
US11479563B2 (en) 2017-05-26 2022-10-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Biphenyl compound or salt thereof
KR102291852B1 (ko) * 2017-05-31 2021-08-23 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 Insm1의 발현에 기초하는 lsd1 저해제의 치료 효과의 예측 방법
JP2020152641A (ja) * 2017-07-07 2020-09-24 国立研究開発法人理化学研究所 リジン特異的脱メチル化酵素１阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途
ES3001085T3 (es) * 2017-08-03 2025-03-04 Oryzon Genomics Sa Métodos de tratar alteraciones del comportamiento
WO2019068326A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Université D'aix-Marseille INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES
CA3103392A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Imago Biosciences, Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
JP7358466B2 (ja) * 2018-07-20 2023-10-10 石薬集団中奇制薬技術（石家荘）有限公司 Ｌｓｄ１阻害剤の塩及びその結晶型
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
CN112672994B (zh) * 2018-09-13 2022-09-13 南昌弘益药业有限公司 作为lsd1抑制剂的杂螺环类化合物及其应用
KR20210141933A (ko) 2019-03-20 2021-11-23 오리존 지노믹스 에스.에이. 경계성 인격 장애의 치료 방법
MX2021011254A (es) 2019-03-20 2021-10-01 Oryzon Genomics Sa Metodos de tratamiento del trastorno por deficit de atencion e hiperactividad.
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
CN114615979A (zh) 2019-09-03 2022-06-10 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗孤独症谱系障碍的伐菲德司他
WO2021228146A1 (zh) * 2020-05-12 2021-11-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种lsd1抑制剂的用途
EP3964204A1 (en) 2020-09-08 2022-03-09 Université d'Aix-Marseille Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues
MX2023011779A (es) 2021-04-08 2023-11-22 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de lsd1 para el tratamiento de canceres mieloides.
CN113582906B (zh) * 2021-08-24 2023-05-16 郑州大学 二氟苯环丙胺类化合物及其制备方法和应用
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
JP2025516648A (ja) 2022-05-09 2025-05-30 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｌｓｄ１阻害薬を用いるｎｆ１変異腫瘍の治療法
AU2023385514A1 (en) 2022-11-24 2025-07-10 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050154056A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-14 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of HCV NS5B polymerase
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US20100324147A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-23 Mccafferty Dewey G Arylcyclopropylamines and methods of use
WO2011035941A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106578A (en) 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3365458A (en) 1964-06-23 1968-01-23 Aldrich Chem Co Inc N-aryl-n'-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
US3532749A (en) 1965-05-11 1970-10-06 Aldrich Chem Co Inc N'-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof
US3471522A (en) 1967-09-29 1969-10-07 Aldrich Chem Co Inc N-cyclopropyl-n'-furfuryl-n'-methyl ethylene diamines
US3532712A (en) 1967-09-29 1970-10-06 Aldrich Chem Co Inc N'-cyclopropyl ethylenediamine derivatives
US3654306A (en) 1970-01-26 1972-04-04 Robins Co Inc A H 5-azaspiro(2.4)heptane-4 6-diones
US3758684A (en) 1971-09-07 1973-09-11 Burroughs Wellcome Co Treating dna virus infections with amino purine derivatives
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US4409243A (en) 1981-11-09 1983-10-11 Julian Lieb Treatment of auto-immune and inflammatory diseases
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
CA2202879C (en) 1994-10-21 2005-08-30 Bradford C. Van Wagenen Calcium receptor-active compounds
US5652258A (en) 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
US20040132820A1 (en) 1996-02-15 2004-07-08 Jean Gosselin Agents with leukotriene B4-like antiviral (DNA) and anti-neoplastic activities
GB9615730D0 (en) 1996-07-26 1996-09-04 Medical Res Council Anti-viral agent 1
US5961987A (en) 1996-10-31 1999-10-05 University Of Iowa Research Foundation Ocular protein stimulants
DE19647615A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminen
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
AU1631699A (en) 1997-12-18 1999-07-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyclohexylamine arthropodicides and fungicides
US6809120B1 (en) 1998-01-13 2004-10-26 University Of Saskatchewan Technologies Inc. Composition containing propargylamine for enhancing cancer therapy
TW470645B (en) * 1998-01-16 2002-01-01 Medivir Ab Compound for inhibiting or preventing HIV infection, its preparation and pharmaceutical composition comprising same
AU761587B2 (en) 1998-04-21 2003-06-05 Amgen Research (Munich) Gmbh CD19xCD3 specific polypeptides and uses thereof
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
GB2344337A (en) 1998-12-02 2000-06-07 Fcp Carton having a rim
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
CN100384847C (zh) 2000-05-26 2008-04-30 先灵公司 腺苷A2a受体拮抗剂
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
JP2001354563A (ja) 2000-06-09 2001-12-25 Sankyo Co Ltd 置換ベンジルアミン類を含有する医薬
US8519005B2 (en) 2000-07-27 2013-08-27 Thomas N. Thomas Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
MXPA03005609A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
PL364580A1 (en) 2001-03-29 2004-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
RU2332415C2 (ru) 2001-04-27 2008-08-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
US20030008844A1 (en) 2001-05-17 2003-01-09 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Use of sulodexide for the treatment of inflammatory bowel disease
US7544675B2 (en) 2002-04-18 2009-06-09 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
JP4901102B2 (ja) 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1505966A4 (en) 2002-05-10 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLOALKYL DERIVATIVES AS FACTOR XA HEMMER
US7456222B2 (en) 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US6951961B2 (en) 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7611704B2 (en) 2002-07-15 2009-11-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections using antibodies and immunoconjugates to aminophospholipids
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004055010A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
KR101145252B1 (ko) 2003-01-08 2012-05-24 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0303439D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Pfizer Ltd Antiparasitic terpene alkaloids
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2004096135A2 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2005009941A1 (en) 2003-07-03 2005-02-03 Eli Lilly And Company Indane derivates as muscarinic receptor agonists
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
CA2534312A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20070213338A1 (en) 2003-10-21 2007-09-13 Lebsack Alec D Triazolo-Pyridazine Compounds and Derivatives Thereof Useful in the Treatment of Neuropathic Pain
RU2006125441A (ru) 2003-12-15 2008-01-27 Джапан Тобакко Инк. (Jp) Производные циклопропана и их фармацевтическое применение
US20080058356A1 (en) 2003-12-15 2008-03-06 Neurocrine Biosciences, Inc. 2,6 Bisheteroaryl-4-Aminopyrimidines as Adenosine Receptor Antagonists
ZA200605247B (en) 2003-12-15 2007-10-31 Japan Tobacco Inc N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
US7399825B2 (en) 2003-12-24 2008-07-15 Lipps Binie V Synthetic peptide, inhibitor to DNA viruses
BRPI0510319A (pt) 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
US20090275099A1 (en) 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
CN1950325A (zh) * 2004-06-28 2007-04-18 特瓦药物精化学品股份有限公司 Atomoxetine氢氯化物的制备方法
DE102004057594A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
AU2005322312B2 (en) 2004-12-16 2011-05-26 President And Fellows Of Harvard College Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1
DE602005022826D1 (de) 2005-02-18 2010-09-23 Universitaetsklinikum Freiburg Kontrolle der Androgen Rezeptor-abhängigen Gen Expression durch Hemmung der Aminoxidase Aktivität der Lysin spezifischen Demethylase (LSD1)
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
US7273882B2 (en) 2005-06-21 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as β-secretase inhibitors
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
SG166791A1 (en) 2005-07-25 2010-12-29 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CN101410367A (zh) 2005-08-10 2009-04-15 约翰·霍普金斯大学 多胺用在抗寄生虫与抗癌治疗学以及作为赖氨酸-特异性脱甲基酶抑制剂
WO2007025144A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
GB0517740D0 (en) 2005-08-31 2005-10-12 Novartis Ag Organic compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0712027B1 (pt) 2006-05-18 2015-12-15 Syngenta Ltd compostos microbiocidas, método e composição para controle e proteção contra microorganismos fitopatogênicos
US8198301B2 (en) 2006-07-05 2012-06-12 Hesheng Zhang Quinazoline and quinoline derivatives as irreversibe protein tyrosine kinase inhibitors
US7628993B2 (en) 2006-07-20 2009-12-08 Vical Incorporated Compositions and methods for vaccinating against HSV-2
US20080161324A1 (en) 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008127734A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 The Johns Hopkins University Lysine-specific demethylase inhibitors
US7906513B2 (en) 2007-04-26 2011-03-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide-containing hepatitis C serine protease inhibitors
RS53682B1 (en) 2007-06-27 2015-04-30 Astrazeneca Ab PIRAZINONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF LUNG DISEASE
EA201000201A1 (ru) 2007-08-10 2010-12-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Азотсодержащие бициклические химические вещества для лечения вирусных инфекций
ES2592961T3 (es) 2007-09-17 2016-12-02 Abbvie Bahamas Ltd. Pirimidinas antiinfecciosas y usos de las mismas
US20100016262A1 (en) 2007-10-18 2010-01-21 Yale University Compositions and methods for reducing hepatotoxicity associated with drug administration and treating non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and associated cirrhosis
JP5497650B2 (ja) 2007-10-19 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１０アンタゴニスト
BRPI0821947A2 (pt) 2007-12-26 2015-09-22 Shionogi & Co derivados de antibiótico de glicopetídeo glicosilatado
WO2009109991A2 (en) 2008-01-23 2009-09-11 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Novel hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
CA2713998A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of.beta.-secretase (bace)
KR101922949B1 (ko) 2008-03-19 2018-11-28 오림드 파마, 인코포레이티드 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물
EP2502907B1 (de) 2008-03-27 2018-08-29 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexan-Derivate
MY155639A (en) 2008-04-16 2015-11-13 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
WO2009153197A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors
EP2317992A2 (en) 2008-07-24 2011-05-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Preventing or treating viral infection using an inhibitor of the lsd1 protein, a mao inhibitor or an inhibitor of lsd1 and a mao inhibitor
US8796291B2 (en) 2008-08-01 2014-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists
US8048887B2 (en) 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8299100B2 (en) 2009-01-23 2012-10-30 Northwestern University Potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors with improved membrane permeability
SG174146A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
CN102803217B (zh) 2009-05-15 2015-06-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
EP2258865A1 (en) 2009-06-05 2010-12-08 Universitätsklinikum Freiburg Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer
JPWO2010143582A1 (ja) 2009-06-11 2012-11-22 公立大学法人名古屋市立大学 フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びｌｓｄ１阻害剤
EP2467359A4 (en) 2009-08-18 2013-01-09 Univ Johns Hopkins (BIS-) UREA- AND (BIS-) THIOMINE COMPOUNDS AS EPIGENE MODULATORS OF THE LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLASE 1 AND METHODS OF DISEASE TREATMENT THEREWITH
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011057262A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Evolva Inc. Treatment of infections with tp receptor antagonists
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
WO2011113005A2 (en) 2010-03-12 2011-09-15 The Johns Hopkins University Compositions and methods for combinations of oligoamines with 2-difluoromethylornithine (dfmo)
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
WO2011131576A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CA2803354A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
BR112013002164B1 (pt) 2010-07-29 2021-11-09 Oryzon Genomics S.A. Inibidores de desmetilase à base de arilciclopropilamina de lsd1, seus usos, e composição farmacêutica
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012034116A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 The Johns Hopkins University Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders
US20130303545A1 (en) 2010-09-30 2013-11-14 Tamara Maes Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
US20140163041A1 (en) 2011-02-08 2014-06-12 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
WO2012135113A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Glaxosmithkline Llc Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP2741741A2 (en) 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
RS58475B1 (sr) 2011-10-20 2019-04-30 Oryzon Genomics Sa Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050154056A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-14 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of HCV NS5B polymerase
WO2010043721A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010084160A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US20100324147A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-23 Mccafferty Dewey G Arylcyclopropylamines and methods of use
WO2011035941A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160138000A (ko) * 2014-02-13 2016-12-02 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민

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Publication number Publication date
CN104892525A (zh) 2015-09-09
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