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CN114615979A - 用于治疗孤独症谱系障碍的伐菲德司他 - Google Patents

用于治疗孤独症谱系障碍的伐菲德司他 Download PDF

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CN114615979A
CN114615979A CN202080076641.9A CN202080076641A CN114615979A CN 114615979 A CN114615979 A CN 114615979A CN 202080076641 A CN202080076641 A CN 202080076641A CN 114615979 A CN114615979 A CN 114615979A
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CN
China
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asd
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pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
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Pending
Application number
CN202080076641.9A
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English (en)
Inventor
C·M·布埃萨阿尔乔尔
R·A·布洛克
J·A·拉莫斯基罗加
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Oryzon Genomics SA
Original Assignee
Oryzon Genomics SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Oryzon Genomics SA filed Critical Oryzon Genomics SA
Publication of CN114615979A publication Critical patent/CN114615979A/zh
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Abstract

本文提供了用于治疗孤独症谱系障碍的方法中的伐菲德司他。

Description

用于治疗孤独症谱系障碍的伐菲德司他
领域
本发明涉及治疗孤独症谱系障碍的方法。
背景技术
孤独症谱系障碍(ASD)是影响沟通和行为的发育障碍。尽管孤独症可能在任何年龄诊断，但是其被称为“发育障碍”，因为症状通常出现在生命的头两年。患有ASD的人难以与其他人交流和交互，限制了兴趣和重复行为，并具有损害人在学校、工作和其他生活领域正常工作的能力的症状。
没有被FDA批准的针对ASD核心特征的治疗。目前批准的用于ASD患者的疗法被指定用于治疗与ASD相关的易怒，并表现出副作用，包括镇静和体重增加。
因此，对于新的和/或改进的治疗ASD的药物，特别是通过新的作用机制起作用并治疗ASD的核心特征的药物，和/或具有比现有疗法更有利的副作用特征的药物，存在强烈的和未满足的医学需要。本发明解决了这些和其它需要。
发明概述
本发明提供了通过使用伐菲德司他(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)治疗孤独症谱系障碍的新方法。
因此，本发明提供了用于治疗孤独症谱系障碍的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了用于治疗患者(优选人)的孤独症谱系障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的用途。
本发明还提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗孤独症谱系障碍中的用途。
附图简述
图1显示了用伐菲德司他(如本文和实施例1中所定义)治疗ASD患者攻击行为的效果，如实施例2中更详细描述的，其通过从访视1(基线，预处理)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的神经精神症状问卷(NPI)的4项激越/攻击(NPI A/A)子量表中统计学显著降低所示。数据表示为平均值±平均值标准误差(SEM)；p＝0.0098。
图2显示了用伐菲德司他(如本文和实施例1中所定义)治疗ASD患者攻击行为的效果，如实施例2中更详细描述的，如从访视1(基线，预处理)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的临床总体印象量表改善部分(CGI-I)评分的统计学显著降低所示。数据表示为平均值±平均值标准误差(SEM)；p＝0.0019。
图3显示了用伐菲德司他(如本文和实施例1中所定义)治疗ASD患者攻击行为的效果，如实施例2中更详细描述的，如通过从访视1(基线，预处理)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的临床总体印象量表严重性部分(CGI-S)评分降低所示。数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
图4显示了伐菲德司他治疗ASD的功效，如实施例2中更详细描述的，如从访视1(基线，治疗前)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的总NPI(12项)评分降低所示。数据表示为平均值±SEM；p＝0.0019。
图5显示了伐菲德司他治疗ASD的功效，如实施例2中更详细描述的，从访视1(基线，治疗前)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的NPI非攻击性相关项目(8项)组合评分降低所示。数据表示为平均值±SEM；p＝0.0142。
图6显示了对于包括一个另外患者的ASD患者同期群组，在从访视1(基线，治疗前)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的临床总体印象量表严重性部分(CGI-S)评分中用伐菲德司他治疗的效果，如实施例2.4中更详细描述的。数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
发明详述
本发明基于伐菲德司他可用于、并且特别适合用作治疗ASD的治疗剂的意外发现。已经报道伐菲德司他可用于降低攻击性，例如与疾病相关的攻击性，而没有镇静作用。伐菲德司他目前正处于IIa期临床试验中，该试验评价伐菲德司他在治疗患有ASD、注意缺陷多动症(ADHD)和边缘型人格障碍(BPD)的患者的攻击行为中的功效(REIMAGINE试验)。该临床试验的结果出乎意料地证明伐菲德司他不仅对治疗ASD患者的攻击行为有效，而且对ASD表现出另外的治疗效果，如下文和实施例中详述。伐菲德司他可用作治疗ASD，包括成人ASD。
因此，本发明提供了用于治疗ASD的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了治疗患者(优选人)的ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了伐菲德司他或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗ASD的药物中的用途。
本发明还提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗ASD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征来治疗患者(优选人)的ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一个或多个核心特征来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征来治疗ASD的用途。
根据本发明，“ASD的核心特征”是指根据美国精神病协会出版的Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第五版(DSM-5)的ASD的基本特征，其包括社会沟通和社交互动损伤以及行为或兴趣的局限的、重复的模式。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状来治疗ASD的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状来治疗ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状来治疗ASD的用途。
根据本发明，“非攻击性”例如在ASD症状的上下文中使用的“非攻击性”，是指ASD的所述症状不直接与攻击或攻击行为相关，或者不与攻击或攻击行为相关。本文所用的“攻击”、“攻击性”和相关术语是指任何种类的异常的、病理的或不适当的攻击性或暴力行为、敌意或激越(agitation)，例如身体上的或言语上的，包括人际攻击性(即对其他个体)和/或本人攻击性(即自我攻击性)。
ASD的非攻击性症状的实例包括：社会-情感互惠的缺陷(例如异常的社交接近和正常的来回对话的失败，兴趣、情感或感动的分享减少，以及不能发起或响应社会互动)；用于社会互动的非言语交流行为的缺陷(例如，言语和非言语交流的结合度差、眼神接触和肢体语言的异常、姿势的理解和使用的缺陷、或者面部表情和非言语交流的缺乏)；发展、维护和理解关系的缺陷(例如，难以调整行为以适应各种社交环境、分享想象力的游戏或交友的困难、或对同伴缺乏兴趣)；刻板的或重复的运动动作、物体应用或言语(例如，简单的运动定型、排列玩具或翻动物体、模仿言语或特殊措辞)；坚持相同、不灵活地固执惯例、或言语或非言语行为的仪式化模式(例如，小变化时极度痛苦、过渡困难、僵硬的思维模式、问候仪式、每天需要采取相同的路线或吃相同的食物)；强度或焦点异常的高度局限的固定兴趣(例如，对异常对象的强依恋或偏见，过度局限或固执的兴趣)；以及对感觉输入的反应性过高或反应性低下，或者对环境的感觉方面的不寻常兴趣(例如，对疼痛/温度的明显不关心、对特定声音或纹理/质地的不利响应、对物体的过度嗅闻或触摸、对光或运动的视觉迷恋)。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)攻击来于治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一个或多个核心特征和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一个或多个核心特征和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一个或多个核心特征和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征来治疗ASD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征来治疗ASD患者的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状来治疗ASD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状来治疗ASD患者的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD患者的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于通过治疗(例如减轻或改善)ASD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如减少)激越和攻击来治疗ASD患者的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗ASD的一种或多种核心特征。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中治疗ASD的一种或多种核心特征的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗ASD的一种或多种核心特征。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗ASD的一种或多种核心特征的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗ASD的一种或多种非攻击性症状。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中治疗ASD的一种或多种非攻击性症状的方法，所述方法包括治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗ASD的一种或多种非攻击性症状。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗ASD的一种或多种非攻击性症状的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗ASD的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中治疗ASD的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗ASD的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗ASD的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗ASD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中治疗ASD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗ASD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗ASD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的用途。
本文还提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗(例如减少)ASD中的激越。同样，本文提供伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗(例如减少)ASD患者的激越。本文还提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减少)激越来治疗ASD患者。本文还提供了治疗(例如减少)ASD患者(优选人)的激越的方法，所述方法包括治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。同样，本文提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗(例如减少)ASD中的激越的药物中的用途。本文还提供伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗(例如减少)ASD中的激越中的用途。
此外，本文还提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗(例如减少)ASD中的攻击。同样，本文提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗(例如减少)ASD患者的攻击。本文还提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于通过治疗(例如减少)攻击来治疗ASD患者。本文还提供了治疗(例如降低)ASD患者(优选人)的攻击的方法，所述方法包括治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。同样，本文提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在药物中的用途，所述药物用于治疗(例如减少)ASD中的攻击。本文还提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗(例如减少)ASD中的攻击中的用途。
伐菲德司他是化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，也称为(41R,42S)-6-氧杂-3-氮杂-1(2)-[1,3,4]oxadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-cyclopropanaoctaphan-15-胺或ORY-2001。名称“伐菲德司他”、“5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺”、“(41R,42S)-6-氧杂-3-氮杂-1(2)-[1,3,4]oxadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-cyclopropanaoctaphan-15-胺”或“ORY-2001”在本文中可互换使用。
在一些实施方案中，ASD是成人ASD。
优选地，伐菲德司他(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)口服施用。可以通过口服施用的示例性制剂将在下面进一步详细描述。
如上所述，本发明提供了用于治疗ASD的化合物伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。因此，本发明涉及作为游离碱(非盐形式)的化合物伐菲德司他，其用于治疗ASD，此外，本发明还涉及伐菲德司他的药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗ASD。然而，优选化合物是伐菲德司他(非盐形式)。
在一些实施方案中，将伐菲德司他以1.2mg/天的剂量以5天施用/2天停药的方案口服施用。
如实施例中所述，在本发明上下文中意外地发现伐菲德司他可用于治疗ASD，例如成人ASD。作为评估伐菲德司他作为对具有一系列CNS病症的人类患者的攻击性的治疗的IIa期临床试验的一部分，已经显示伐菲德司他对ASD患者的攻击行为产生显著改善。如实施例2和图1、2和3中所示，用伐菲德司他治疗8周后在ASD患者中引起评价攻击性的几种常用量表中的改善，特别是NPI A/A(图1)、CGI-I(图2)和CGI-S(图3)。神经精神症状问卷激越/攻击(NPI A/A)子量表基于NPI量表，并且由NPI中与攻击/激越相关的4个项目组成，即：激越/攻击、解除抑制、易怒和异常运动障碍。临床总体印象量表改善部分(CGI-I)和临床总体印象量表严重性部分(CGI-S)值反映了医生对患者攻击性改善(CGI-I)和患者攻击严重性(CGI-S)的评级。如实施例2中更详细解释和图4和5中所示，已经令人惊奇地发现伐菲德司他治疗还对ASD产生治疗效果，该效果独立于其对攻击性的作用或超出了其对攻击性的作用。将伐菲德司他治疗8周后的总NPI评分(第7次访视时的评分)与伐菲德司他治疗开始前的基线时的评分(第1次访视时的评分)相比较，伐菲德司他对总NPI评分产生了统计学显著的改善，如图4所示。总NPI评分由涉及多种神经精神病学领域的12个项目组成，可用于测量患者的总体功能。除了总NPI评分降低之外，将用伐菲德司他治疗8周后的NPI非攻击性相关组合评分(第7次访视时的评分)与用伐菲德司他开始治疗之前的基线时的评分(第1次访视时的评分)进行比较，伐菲德司他还产生NPI非攻击性相关组合评分的统计学显著改善，参见图5。NPI非攻击性相关组合评分是NPI中与攻击或激越无关的所有其它项目(8个项目)的NPI组合评分。在ASD患者中使用总NPI量表和非攻击性相关NPI子量表获得的结果显示伐菲德司他在ASD中具有广泛的治疗效果，治疗ASD的治疗效果超出了治疗攻击性。已经发现伐菲德司他特别适合治疗ASD，包括治疗本文定义的ASD的核心特征。
重要的是，伐菲德司他(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)在治疗ASD中的治疗效果能够获得而不产生镇静作用或体重增加。
药物制剂
尽管伐菲德司他可以直接原样施用用于治疗是可能的，但通常以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含作为活性药物成分的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在本说明书中，对伐菲德司他的任何提及包括提及该化合物本身，即非盐形式(例如，作为游离碱)或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物形式的化合物，以及提及包含所述化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
伐菲德司他可以通过实现预期目的的任何方法施用。实例包括通过口服，胃肠外(包括，例如，静脉内，皮下或脑内)或局部途径。
对于口服递送，可将化合物掺入制剂中，所述制剂包括药学上可接受的载体，如粘合剂(例如，明胶、纤维素、黄蓍胶、赋形剂(如淀粉、乳糖)，润滑剂(如硬脂酸镁、二氧化硅)，崩解剂(如藻酸盐、原胶、玉米淀粉)，甜味剂或调味剂(如葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯、薄荷)。该制剂可以口服递送，例如以封闭的明胶胶囊或压制片剂的形式。胶囊和片剂可以通过任何常规技术制备。胶囊和片剂也可以用本领域已知的各种包衣进行包衣，以改变胶囊和片剂的风味、味道、颜色和形状。此外，液体载体如脂肪油也可包括在胶囊中。
合适的口服制剂还可以是混悬剂、糖浆剂、口香糖、糯米纸囊剂、酏剂等形式。如果需要，还可以包括用于改变特殊形式的风味、味道、颜色和形状的常规试剂。另外，为了便于不能吞咽的患者通过肠饲管施用，活性化合物可以溶解在可接受的亲脂性植物油载体中，如橄榄油、玉米油和红花油中。
化合物也可以溶液或混悬液的形式胃肠外施用，或在使用前以能够转化为溶液或混悬液形式的冻干形式施用。在这样的制剂中，可以使用稀释剂或药学上可接受的载体，例如无菌水和生理盐水缓冲液。也可包括其它常规溶剂，pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂和抗氧化剂。例如，有用的组分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液、甘油、葡萄糖、不挥发油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。肠胃外制剂可以储存在任何常规的容器中，例如小瓶和安瓿。
对于局部施用，化合物可配制成洗剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、粉剂、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气雾剂。因此，在制剂中可以包括一种或多种增稠剂、湿润剂和稳定剂。这些试剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨醇、黄原胶、凡士林、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部施用的一种特殊形式是通过透皮贴剂施用。公开了制备透皮贴剂的方法，例如(1986)Ann.in Brown等人(1988)Ann.Rev.Med.39:221-229，其以引用的方式并入本文中。
持续释放化合物的皮下植入也可以是合适的施用途径。这需要将任何合适制剂中的活性化合物植入皮下空间、例如前腹壁下的外科手术。参见，例如Wilson等人.(1984)J.Clin.Psych.45:242-247。水凝胶可用作活性化合物持续释放的载体。水凝胶在本领域中通常是已知的。它们通常通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网络来制备，所述网络在水中膨胀以形成凝胶状材料。优选地，水凝胶是可生物降解的或可生物吸收的。为了本发明的目的，由聚乙二醇制成的水凝胶，胶原蛋白或聚(糖-co-L-乳酸)可能是有用的。参见，例如Phillips等人.(1984)J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720。
该化合物也可与水溶性非免疫原性非肽高分子量聚合物缀合以形成聚合物缀合物。例如，该化合物可以与聚乙二醇共价连接以形成缀合物。典型地，这种缀合物表现出改进的溶解度、稳定性和降低的毒性和免疫原性。因此，当给予患者时，缀合物中的化合物在体内具有更长的半衰期，并显示出更好的功效。一般参见Burnham(1994)Am.J.Hosp.Pharm.15:210-218。PEG化的蛋白质目前用于蛋白质置换治疗和其它治疗用途。例如，聚乙二醇化干扰素(PEG-INTRON
Figure BDA0003624292680000121
)临床上用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇修饰的腺苷脱氨酶
Figure BDA0003624292680000122
用于治疗重症联合免疫缺陷病(SCIDS)。聚乙二醇化的L-天冬酰胺酶
Figure BDA0003624292680000123
用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。优选聚合物与活性化合物和/或聚合物本身之间的共价键在生理条件下是可水解降解的。这种称作“前药”的缀合物可以容易地在体内释放活性化合物。活性化合物的控制释放也可以通过将活性成分掺入本领域公知的微胶囊、纳米胶囊或水凝胶中来实现。该化合物的其它药学上可接受的前药包括但不限于，酯、碳酸盐、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
脂质体也可用作活性化合物的载体。脂质体是由各种脂质如胆固醇、磷脂、脂肪酸及其衍生物制成的胶束。也可以使用各种改性脂质。脂质体可以降低活性化合物的毒性，并增加其稳定性。制备其中含有活性成分的脂质体混悬液的方法是本领域公知的。参见，例如，美国专利4,522,811；Prescott编撰,Methods in Cell Biology,第XIV卷,AcademicPress,New York,N.Y.(1976)。
所述药物组合物，如口服和胃肠外组合物，可以配制成单位剂型，以便于施用和剂量的均匀性。如本文所用，“单位剂型”是指适于作为单元剂量施用于受试者的物理上离散的单位，每个单位包含经计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性成分，以及一种或多种合适的药物载体。
在治疗应用中，药物组合物以适合于待治疗疾病的方式施用，如本领域技术人员所确定的。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将由诸如患者的状况、疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、施用方法等因素来确定。通常，适当的剂量和施用方案提供的药物组合物的量足以提供治疗益处，例如改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总生存期，或症状严重程度的减轻，或临床医师注意到的任何其它可明显鉴定的改善。有效剂量通常可以使用实验模型如从体外或动物模型测试系统或从临床试验得到的剂量-反应曲线来评价或外推。
本发明的药物组合物可与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。
如实施例2中所述，已经发现伐菲德司他口服有效，并且当口服施用时在ASD的治疗中有效。因此，优选通过口服途径施用伐菲德司他以治疗ASD。
本发明还包括伐菲德司他的用途，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素取代。例如，本发明包括伐菲德司他的用途，其中一个或多个氢原子(或，例如，所有氢原子)被氘原子(即2H；也称为“D”)替代。因此，本发明还包括富含氘的伐菲德司他。天然存在的氢是包含约99.98mol-％氢-1(1H)和约0.0156mol-％氘(2H或D)的同位素混合物。使用本领域已知的氘化技术可以增加伐菲德司他中一个或多个氢位置中氘的含量。例如，伐菲德司他或用于合成伐菲德司他的反应物或前体可以使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。其它合适的氘代技术描述于:Atzrodt J等人.,Bioorg Med Chem,20(18),5658-5667,2012；William JS等人.,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,2010；Modvig A等人.,J Org Chem,79,5861-5868,2014中。氘的含量可以例如使用质谱法或NMR光谱法来测定。除非另有特别说明，优选根据本发明使用的伐菲德司他不富含氘。因此，优选伐菲德司他中存在天然存在的氢原子或1H氢原子。通常，优选根据本发明使用的伐菲德司他中没有原子被特定的同位素取代。
定义
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
除非另有特别说明，以下定义适用于本说明书和权利要求书。
用于本发明目的“患者”或“受试者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物。因此，本发明的方法和用途可应用于人类治疗和兽医用途。在优选的方面，受试者或患者是哺乳动物，在最优选的方面，受试者或患者是人(例如男性或女性)。
本文所用的术语“治疗”等通常是指获得所需的药理学和/或生理学效果。该作用就完全或部分预防疾病(本文中称为ASD)或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈或改善疾病(即ASD)和/或由疾病引起的症状或副作用而言，或者就部分或完全停止疾病的进展和/或由疾病引起的症状或副作用而言，可以是治疗性的。本文所用的术语“治疗”涵盖患者中疾病(即ASD)的任何治疗，并且包括但不限于以下任何一种或多种：(a)预防可能倾向于/有风险患ASD的患者中的ASD；(b)延迟ASD的发作；(c)抑制ASD，即阻止、延迟或减缓其发展/进展；或(d)缓解ASD，即引起ASD的(完全或部分)消退、校正或缓解。本发明具体地和清楚地涉及这些治疗形式中的每一种。
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以在受试者中产生所需生物效应(例如，治疗效果)的量。因此，化合物的治疗有效量可以是当施用给患有或易患该疾病的受试者时足以治疗该疾病(即ASD)和/或延迟该疾病的发作或进展和/或减轻该疾病的一种或多种症状的量。
如本文所用，缩写“ASD”是指孤独症谱系障碍。
本文所用的“药学上可接受的盐”是指保留特定化合物的游离酸和/或碱的生物有效性、并且不是生物学上或其它方面不希望的盐。化合物可具有足够酸性，足够碱性或这两种官能团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物例如伐菲德司他与无机酸或有机酸反应制备的那些盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐或水杨酸盐。当化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和由合适的有机配体如氨、烷基胺、羟烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等形成的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。
如本文所用，“药学上可接受的溶剂化物”是指由溶质和药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的可变化学计量的复合物。与水的复合物被称作水合物。应当理解，本发明包括伐菲德司他的非盐形式的和其药学上可接受的盐形式的药学上可接受的溶剂化物。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”指非API(API指活性药物成分)物质，例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填料和润滑剂。根据已确立的政府标准，包括由美国食品和药品管理委员会和/或欧洲药品管理局发布的那些标准，对人施用它们通常是安全的。药学上可接受的载体或赋形剂是本领域技术人员公知的。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，术语“包括”(或“包含”、“含”或“含有”)具有“含有，尤其是”的含义，即“除其它任选成分外，尤其包含…”。除此之外，该术语还包括“基本上由……组成”和“由……组成”的更窄含义。例如，术语“A包括B和C”具有“A尤其包含B和C”的含义，其中A可包含其它任选的成分(例如“A包含B、C和D”也将涵盖在内)，但该术语也包括“A基本上由B和C组成”的含义和“A由B和C组成”的含义(即，A中不包括B和C以外的其它成分)。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则单数形式的术语、“所述”和“该”与“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。
实施例
以下实施例说明本发明的各个方面。当然，这些实施例应该被理解为仅仅是本发明某些实施方案的说明，而不是对本发明范围的限制。结果也在附图和图例中呈现和描述。
实施例1:伐菲德司他
伐菲德司他(推荐的国际非专利名称)是化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，也称为(-)5-((((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺,(41R,42S)-6-氧杂-3-氮杂-1(2)-[1,3,4]oxadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-cyclopropanaoctaphan-15-胺或ORY-2001，并且其化学结构如下所示。
Figure BDA0003624292680000151
该化合物可如WO2012/013728中所公开的那样获得。
伐菲德司他是KDM1A抑制剂，平均IC50值为101±40nM，在下文所述的KDM1A测定中获得。
体外KDM1A抑制试验:使用人重组KDM1A蛋白(GenBank登录号NM_015013，氨基酸158-结束，具有N-末端GST标记，MW:103kDa)。将系列3倍稀释的30μM至1nM的试验化合物在冰上在测定缓冲液(50mM磷酸钠pH 7.4)中与人重组KDM1A酶(BPS Bioscience，参考文献50100)预孵育15分钟。抑制剂的每种浓度一式两份地进行测试。酶促反应通过在KDM1A的appKM加入二甲基H3K4肽底物(Anaspec，参考63677)引发。在37℃孵育30分钟后，按照供应商(Invitrogen)提供的建议，加入Amplex Red试剂和辣根过氧化物酶(HRP)溶液以检测在酶促反应中形成的H2O2。将混合物在室温和黑暗中孵育5分钟，使用Infinite F200TeCAN荧光微孔板阅读器(λ激发＝540nm，λ发射＝590nm)分析Amplex Red试剂向高荧光试卤灵(resorufin)的转化。在没有抑制剂的情况下获得KDM1A的最大脱甲基酶活性，并且在没有KDM1A的情况下校正背景荧光。用GraphPad Prisms软件从最少两个独立的实验中计算测试化合物的IC50值。
实施例2:伐菲德司他治疗人ASD的作用的评价
作为IIa期临床试验(REIMAGINE试验，EudraCT号2018-002140-88)的一部分，评价伐菲德司他治疗不同CNS障碍患者中的成年人群的攻击的安全性、耐受性和有效性，招募ASD患者同期群组并用伐菲德司他治疗8周。下面提供了该临床试验方案和ASD同期群组中获得的结果的总结
2.1临床试验设计
Reigmaine是一种用于评价伐菲德司他在患有ASD、ADHD和BPD的成人群体的攻击中的有效性、安全性和耐受性的单中心的、开放标签的、1臂、8周的临床研究。
试验的主要目标：为了评价伐菲德司他在患有ASD、ADHD和BPD的成人群体中的安全性和耐受性。
试验的次要目标：为了研究伐菲德司他在患有ASD、ADHD和BPD的成人群体的攻击中的有效性。
主要纳入标准:
-年龄18-85
-根据DSM-5标准的ASD、ADHD和BPD的当前诊断
-在筛选访视之前以每周至少3天显著或持续的激越或攻击(其破坏患者的日常生活，或使患者处于危险状况)达至少4周
治疗:所有患者均接受伐菲德司他(作为游离碱)，剂量为1.2mg/天，以单一胶囊口服施用，在8周内以5天施用/2天停药的方案施用。
2.2 ASD同期群组
招募了六名ASD患者，但有一个退出，因此本文所述的结果对应于5个适于分析的ASD受试者。在该ASD同期群组中所招募的患者的总结(基线时的人口统计数据)可见于表1中。
表1:
Figure BDA0003624292680000161
2.3在ASD同期群组中的功效评价
使用NPI A/A以及CGI-I和CGI-S量表，进行伐菲德司他处理对攻击性作用的评价。NPI A/A子量表基于NPI，并且由NPI中与攻击/激越有关的4个项目组成，即：激越/攻击、解除抑制、易怒和异常运动障碍。NPI A/A量表中4个项目中的每一项的严重性被分为1至3级(1＝轻度，2＝中度，3＝重度)，并且NPI A/A评分被计算为所有4个项目评分的总和。CGI值反映临床医生对患者攻击严重性(CGI-S量表)的评级和从治疗开始(基线)攻击的改善(CGI-I量表)。在CGI-I量表中，使用七点量表对从治疗开始的变化进行评级，其中1＝自治疗开始以来改善非常多，7＝自治疗开始以来恶化非常多，4＝自基线无变化。在CGI-S量表中，疾病/病症严重性使用七分量表来评级，评分越高，疾病/病症越严重，其中1＝正常，根本不患病，且7＝在最严重患病的患者中。
除了评估其对攻击性的作用外，还使用总NPI量表和NPI非攻击性相关组合评分来评价伐菲德司他治疗对ASD患者的作用。总NPI量表由涉及多项神经精神病学领域(即妄想、幻觉、激越/攻击行为、抑郁、焦虑、欣快/情感高涨、情感淡漠/淡漠、抑制解除、易怒、异常运动障碍、夜间行为和食欲/进食障碍)的12个项目组成，并用于测量ASD患者的整体功能。NPI中每个项目的严重性被分为1至3级(1＝轻度，2＝中度，3＝重度)，并且总NPI评分被计算为所有12个项目的评分之和。NPI非攻击性相关的组合评分是NPI中所有其他与攻击或激越无关的项目(8项；即：妄想、幻觉、抑郁、焦虑、欣快/情感高涨、情感淡漠/冷淡、夜间行为和食欲/进食障碍)的NPI组合评分。NPI非攻击相关量表中的每个项目的严重性被分为1至3级(1＝轻度，2＝中度，3＝重度)，并且NPI非攻击相关组合分数被计算为所有8个项目的分数的总和。
通过评估从基线(第1次访视)到第8周(第7次访视)的各个评分变化进行所有功效评价。在图中，数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
使用配对单尾t检验分析进行统计学分析以比较第1次访视与第7次访视的值。相应的p值在图中和下面的结果部分中示出。在CGI-S的情况下，由于所有数据对具有相同的差异，因此没有配对检验可以被计算。
2.4结果
在ASD患者中用伐菲德司他治疗是安全的和良好耐受的，没有明显的不良事件。一个患者经历了与血液学改变相关的短暂事件，尽管没有观察到所测试的血液学和生物化学参数的临床相关改变。报告没有镇静作用。
伐菲德司他对ASD患者治疗8周产生攻击性的显著改善，如从访视1至访视7的NPIA/A和CGI-I值统计学上显著降低所示，如图1(NPI A/A，p＝0.0098)和2(CGI-I，p＝0.0019)中所示。还观察到从访视1至访视7的CGI-S值降低(参见图3)。在REIMAGINE试验中对参加本研究的另外一位ASD患者获得另外的数据，并且总CGI-S数据(即n＝6)示于图6中，显示从访视1至访视7(p＝0.0006)CGI-S评分的统计学显著降低。
出乎意料的是，除了产生攻击性的改善之外，在用伐菲德司他治疗2个月后总NPI评分和NPI非攻击性相关组合评分也显示统计学显著降低，如图4(总NPI，p＝0.0019)和图5(非攻击性相关的NPI，p＝0.0142)所示。这些结果表明伐菲德司他在ASD患者中产生了治疗效果，其超出了对攻击性的治疗效果。
总之，实施例2中提供的数据和结果支持了伐菲德司他用于治疗ASD的用途，包括治疗与攻击无关的ASD核心特征或ASD症状。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请由此全部引入本文作为参考。
本说明书中提到的出版物、专利和专利申请仅是为了它们在本申请提交日期之前的公开而提供的。这里的任何内容都不能解释为是对本申请的现有技术的认可。
虽然已经结合本发明的特定实施例对本发明进行了描述，可以理解，它能够进一步修改，并且本申请旨在涵盖通常遵循本发明的原理进行的本发明的任何变化、用途或修改，并包括那些在本发明所属领域内的已知或惯例实践中对本公开内容的偏离，以及那些可应用于上文中和所附权利要求中的基本特征的对本公开内容的偏离。

Claims (21)

1.伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗孤独症谱系障碍。
2.用于治疗孤独症谱系障碍的药物组合物，其中所述药物组合物包含伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
3.根据权利要求1使用的化合物或根据权利要求2使用的药物组合物，其中待治疗的患者是人。
4.根据权利要求1或3中任一项使用的化合物或根据权利要求2或3中任一项使用的药物组合物，其中所述化合物或所述药物组合物口服施用。
5.根据权利要求1、3或4中任一项所述使用的化合物或根据权利要求2至4中任一项所述使用的药物组合物，其中所述孤独症谱系障碍是成人孤独症谱系障碍。
6.根据权利要求1或3至5中任一项使用的化合物或根据权利要求2至5中任一项使用的药物组合物，其中所述化合物或所述药物组合物中的化合物为伐菲德司他。
7.用于在患者中治疗孤独症谱系障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.根据权利要求7的方法，其中待治疗的患者是人。
9.根据权利要求7或8的方法，其中所述方法包括口服施用伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.根据权利要求7至9中任一项的方法，其中所述孤独症谱系障碍是成人孤独症谱系障碍。
11.根据权利要求7至10中任一项的方法，其中所述方法包括施用伐菲德司他。
12.伐菲德司他或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗孤独症谱系障碍的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述药物用于治疗人类患者。
14.根据权利要求12或13的用途，其中所述药物用于口服施用。
15.根据权利要求12至14中任一项的用途，其中所述孤独症谱系障碍是成人孤独症谱系障碍。
16.根据权利要求12至15中任一项的用途，其中伐菲德司他用于制备所述药物。
17.伐菲德司他或其药学可接受的盐或溶剂化物在治疗孤独症谱系障碍中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中待治疗的患者是人。
19.根据权利要求17或18的用途，其中伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物口服施用。
20.根据权利要求17至19中任一项的用途，其中所述孤独症谱系障碍是成人孤独症谱系障碍。
21.根据权利要求17至20任一项的用途，其中施用伐菲德司他。
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