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KR20120027192A - 오토탁신 저해제로서의 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

오토탁신 저해제로서의 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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KR20120027192A
KR20120027192A KR1020117025897A KR20117025897A KR20120027192A KR 20120027192 A KR20120027192 A KR 20120027192A KR 1020117025897 A KR1020117025897 A KR 1020117025897A KR 20117025897 A KR20117025897 A KR 20117025897A KR 20120027192 A KR20120027192 A KR 20120027192A
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KR
South Korea
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compound
formula
compounds
meal
stereoisomers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020117025897A
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English (en)
Inventor
볼프강 슈텔레
카이 쉬만
멜라니 슐츠
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
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Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기식 I 의 화합물에 관한 것이며, 이때 하기 화합물은 오토탁신 저해제이고, 종양을 치료하는데 사용될 수 있다:
Figure pct00084

[식 중, Het, R, X, Y, R1 및 p 는 청구항 제 1 항에 제시된 의미를 갖음].

Description

오토탁신 저해제로서의 헤테로시클릭 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS AUTOTAXIN INHIBITORS}
본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 것이다.
본 발명은 화합물 및 리소포스파티드산 수준의 증가에 의해 동반되는 질환의 치료를 위한 화합물의 용도, 또한 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상세하게는, 본 발명은 바람직하게는 리소포스파티드산 (또는 줄여서 LPA) 을 조절 및/또는 조정하는 하나 이상의 효소를 저해하는 식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 질환 및 통증 호소, 예컨대 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 전이, 동맥경화, 안구 질환, 맥락막 신혈관생성 및 당뇨망막병증, 염증성 질환, 관절염, 신경변성, 재협착, 상처 치유 또는 이식 거부의 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 암 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
오토탁신 (ATX) 은 복수 및 혈장에서의 리소포스파티드산의 증가의 원인이 되는 효소이다 (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, page 1223 및 Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol-309:, page 933). ATX 는 리소파티딜콜린 (LPC) 을 리소포스파티드산으로 전환시킨다 (Tokumura et al. 2002 J. Biol. Chem., Vol 277, page 39436 및 Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, page 227). LPA 는, 예를 들어 민무늬근 수축, 혈소판 응집 및 세포자멸사와 같은 다수의 생물학적 및 생화학적 과정에 영향을 미치는 세포간 지질 매개체이다 (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42 page. 498 및 Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, page 582 및 Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64, page 33). 게다가, 초기 및 말기 난소암 환자의 혈장 및 복수액에서 LPA 의 농도가 증가되는 것으로 밝혀져 있다. LPA 는 종양 세포 증식 및 이웃 조직으로의 그 침투에서 역할을 수행하며, 전이 형성을 야기시킬 수 있다 (Xu et al. 1995 Clinical Cancer Research Vol. 1, page 1223 및 Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol-309, page 933). 이러한 생물학적 및 병리생물학적 과정은 G-단백질과 커플링 (coupling) 된 수용체의 LPA 에 의한 활성화에 의해 스위칭 (switching) 된다 (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol 58, page 1188).
이러한 이유로, 종양 환자를 치료하기 위해 LPA 수준을 낮추는 것이 바람직하다. 이는, 예를 들어 오토탁신과 같은 LPA 생합성과 관련된 효소를 저해시키는 것을 통해 달성될 수 있다 (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, page 21197 및 Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277, page 48737). 오토탁신은 뉴클레오티드 피로포스파타아제 및 포스포디에스테라아제의 효소 패밀리에 속하고 (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, page 11), 항종양 요법을 위한 중요한 출발점을 제시하는데 (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, page 582 및 Goto et al. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, page 1115), 그 이유는 오토탁신이 종양에서 증가된 정도로 발현되어 종양 세포 증식 및 이웃 조직으로의 침투에 영향을 주며, 이것이 전이의 형성을 야기할 수 있기 때문이다 (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 page 241). 게다가, 혈관신생 과정에서, 오토탁신은 다른 항-혈관신생 인자와 함께 혈관 형성을 일으킨다 (Nam et al. 2001, Cancer Res. Vol. 61 page. 6938). 혈관신생은, 종양에 영양분을 공급하게 하는 종양 성장시 중요한 과정이다. 이러한 이유로, 종양이 특정 정도로 결핍되게 함으로써의 혈관신생의 저해는 암 및 종양 요법의 중요한 출발점이다 (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, page 273-286).
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 뉴클레오티드 피로포스파타아제 및 포스포디에스테라아제의 효소 패밀리, 구체적으로는 오토탁신의 특정 저해를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 기재된 시험에서, 예를 들어 본원에서 용이하게 검출될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 이러한 유형의 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 값에 의해 통상 기재되는 저해 효과를 나타내고 유도한다.
일반적으로, 예를 들어 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두, 난소, 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종과 같은 모든 고형 및 비-고형 종양은 식 I 의 화합물로 치료될 수 있다. 추가적인 예로는 전립선, 췌장 및 유방 암종을 포함한다.
본원에 논의된 바로서, 본 발명에 따른 화합물의 영향은 각종 질환과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 뉴클레오티드 피로포스파타아제 및/또는 포스포디에스테라아제, 구체적으로는 오토탁신의 저해에 영향받는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 또한 투여를 필요로 하는 환자에 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 이종이식 종양 모델에서 유리한 작용을 지닌다는 것이 제시될 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 테스트로 측정할 수 있다. 전형적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포이동을 저해, 또는 혈관신생-촉진 물질의 세포 분비를 막기에 충분한 기간, 통상 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 본 발명에 따른 화합물과 다양한 농도로 하여 세포 배양액을 조합시킨다. 시험관내 테스트에서는, 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.
투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 전형적으로 치료 투여량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어 약 50% 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
선행 기술
오토탁신을 저해할 수 있는 화합물은 [Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, page 1634-1640)] 에 기재되어 있다. 상기에 기재된 화합물은, 본 발명에 따른 화합물과 공통적으로 어떠한 구조적 특성을 갖고 있지 않는 지질 상동체이다.
발명의 개요
본 발명은 하기식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 H, A, Hal, OR3, N(R3)2, N=CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, -[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]pN(R3)2, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NHCON(R3)2, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 또는 COA 를 나타내고,
R3 은 H 또는 A 를 나타내고,
X 는 O, NH 또는 CH2 를 나타내고,
Y 는 CH2, CH2O 를 나타내거나 또는 부재이고,
R 은 하기를 나타내고:
Figure pct00002
R4 는 H, A 또는 페닐을 나타내고,
Het 는 하기를 나타내고:
Figure pct00003
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-7 개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고/있거나
1 또는 2 개의 CH2 기는 O, NH 및/또는 S 에 의해 대체될 수 있거나,
또는
3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타냄].
식 I 의 화합물은 또한 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 호변이성질체, 다형체, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물을 의미한다. 용어 화합물의 용매화물은, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상에의 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 모노- 또는 디수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 형성하는 식 I 의 화합물을 의미한다.
이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은, 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 나타낸다:
질환, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 통증의 호소 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 표현은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 부분입체이성질체를, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은 식 I 의 화합물 및 그 염, 및 하기를 특징으로 하는 특허 청구항에 따른 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
a) R 이
Figure pct00004
를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
하기식 II 의 화합물
Figure pct00005
[식 중,
Het 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 Cl 또는 Br 을 나타냄]
을 하기식 III 의 화합물과 반응시킴,
Figure pct00006
[식 중,
X, Y, R1 및 p 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
또는
b) R 이
Figure pct00007
를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
하기식 IV 의 화합물
Figure pct00008
[식 중,
Het 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 Cl 또는 Br 을 나타냄]
을 하기식 V 의 화합물과 반응시킴,
Figure pct00009
[식 중,
X, Y, R1 및 p 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
또는
c) R 이
Figure pct00010
를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
하기식 VI 의 화합물
Figure pct00011
[식 중,
Het 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응적 기능 개질된 OH 기를 나타냄]
을 식 V 의 화합물과 반응시킴,
또는
d) R 이
Figure pct00012
를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
하기식 VII 의 화합물
Figure pct00013
[식 중,
Het 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
을 하기식 VIII 의 화합물
Figure pct00014
[식 중,
R1 및 p 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
및 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 군으로부터 선택된 화합물과 반응시킴,
또는
e) R 이
Figure pct00015
를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
하기식 IX 의 화합물
Figure pct00016
[식 중,
Het 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
을 식 V 의 화합물 및 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 군으로부터 선택된 화합물과 반응시킴,
또는
f) R 이
Figure pct00017
를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
하기식 X 의 화합물
Figure pct00018
[식 중,
Het 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
을 하기식 XI 의 화합물과 반응시킴,
Figure pct00019
[식 중,
X, Y, R1, p 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응적 기능 개질된 OH 기를 나타냄]
및/또는 식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
A 는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 나아가 바람직하게는, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
알킬은 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다. 알킬은 또한 시클로알킬을 나타낸다.
시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 뿐만 아니라 I, 특히 바람직하게는 Br 또는 Cl 을 나타낸다.
R1 은 바람직하게는 Hal 을 나타낸다.
R3 은 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타낸다.
X 는 바람직하게는 O 또는 CH2 를 나타낸다.
Y 는 바람직하게는 CH2 또는 CH2O 를 나타낸다.
p 는 바람직하게는 1, 2 또는 3, 또한 4 또는 5 를 나타낸다.
n 은 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
본 발명을 통틀어서, 예를 들어 R 과 같은, 1 회 초과 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다.
식 I 의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 하나 이상은 상기에 지시된 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다.
화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은, 식 I 에 따르는, 하기 하위 식 Ia 내지 Ie 로 표현할 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 식 I 에 지시된 의미를 지니나,
Ia 에서 R1 은 Hal 을 나타내고;
Ib 에서 X 는 O 또는 CH2 를 나타내고;
Ic 에서 Y 는 CH2 또는 CH2O 를 나타내고;
Id 에서 p 는 1, 2 또는 3 을 나타내고;
Ie 에서 R1 은 Hal 을 나타내고,
X 는 O 또는 CH2 를 나타내고,
Y 는 CH2 또는 CH2O 를 나타내고,
R 은 하기를 나타내고:
Figure pct00020
Het 는 하기를 나타내고:
Figure pct00021
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
p 는 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
식 I 의 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 엄밀히 말하면 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 여기서 또한 사용될 수 있다.
출발 물질은 또한 경우에 따라, 반응 혼합물로부터 단리하는 대신에 식 I 의 화합물로 추가로 즉시 전환시킴으로써 제자리 형성될 수 있다.
식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI 의 출발 화합물이 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질은 또한 일반적으로 시판된다.
식 II, IV, VI, XI 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기, 예를 들어 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는, 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6-10 개의 C 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
반응은 일반적으로 산결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 존재하에 불활성 용매 중에서 수행된다. 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 첨가가 또한 바람직할 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 일반적으로는 -10 ℃ 내지 90 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃, 매우 특히 바람직하게는 15 내지 35 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 것은 피리딘, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이다.
또한, 식 I 의 화합물은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 조건하에 식 IV 의 화합물을 식 V 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
반응은 바람직하게는 100 ℃ 에서 NaHCO3 의 첨가로 아세토니트릴 중에서 수행된다.
또한, 식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 VI 의 화합물을 식 V 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 식 VI 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 OH 를 나타낸다. 이러한 이유로, 카르복실기는 바람직하게는 활성 에스테르로 전환된다.
전형적인 아실화 반응에서의 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼이 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재되어 있다.
활성화 에스테르는 유리하게는, 예를 들어 HOBt 또는 N-히드록시숙신이미드의 첨가에 의해 제자리 형성된다.
반응은 바람직하게는, 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 ("DCCI"), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸-카르보디이미드 ("DAPECI") 와 같은 탈수제, 또한 프로판포스폰산 무수물 (Angew. Chem. 92, 129 (1980) 참조), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린의 존재하에 진행된다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행된다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -15 ℃ 내지 150 ℃, 일반적으로는 -5 ℃ 내지 90 ℃, 특히 바람직하게는 20 ℃ 내지 60 ℃ 이다. 반응은 바람직하게는 실온에서 DMF 중에 및 바람직하게는 N-메틸모르폴린의 첨가로 수행된다.
나아가 바람직하게는, 식 I 의 화합물은 식 VII 의 화합물을 식 VIII 의 화합물 및 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 군으로부터 선택된 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
반응은 불활성 용매 중에 및 상기 기재된 바와 같은 조건하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 DMF 중에 및 카르보닐 성분, 예컨대 CDI 의 첨가로 수행된다.
나아가 바람직하게는, 식 I 의 화합물은 식 IX 의 화합물을 식 V 의 화합물 및 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 군으로부터 선택된 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
반응은 불활성 용매 중에 및 상기 기재된 바와 같은 조건하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 DMF 중에 및 CDI 와 같은 카르보닐 성분 및 트리에틸아민과 같은 염기의 첨가로 수행된다.
나아가 바람직하게는, 식 I 의 화합물은 식 VX 의 화합물을 식 XI 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
반응은 바람직하게는 식 VI 의 화합물의 식 V 의 화합물과의 반응과 같은 조건하에 수행된다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 당업계에서 공지된 절차로 유도될 수 있다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 식 I 의 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4 차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 화합물 모두를 상기 염을 사용해 제조할 수 있다.
바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은, 식 I 의 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균질한 형상의 덩어리를 생성하고, 이를 부수어 과립을 형성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁물은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일, 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
식 I 의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 예를 들어 결장 또는 유방 암종과 같은 종양 성장의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 더 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물, 또는 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.
하기 표 1 로부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 식 I 의 화합물과 조합된다. 식 I 및 표 1 로부터의 약제의 조합이 또한 식 VI 의 화합물과 조합될 수 있다.
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식 I 의 화합물은 바람직하게는 공지된 항암제와 조합된다:
이들 공지된 항암제는 하기를 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식성제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, 역전사효소 저해제 및 기타 혈관신생 저해제. 본 화합물은 방사선치료와 동일한 시점에서 투여하는 것이 특히 적합하다. 방사선치료와 병용하여 VEGF 를 저해하는 상승 효과는 당업계에 공지되어 있다 (WO 00/61186 참조).
"에스트로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예에는 피나스테라이드 및 다른 5 α-환원효소 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 바이칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
"레티노이드 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 상관없이, 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예에는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드가 포함된다.
"세포독성제" 는 주로 세포 기능에 직접 작용하여 세포사를 야기하거나 또는 세포 축동을 방해 또는 저해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 저해제 및 국소이성화효소 저해제를 지칭한다.
세포독성제의 예에는 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판-토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐-클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)백금(Ⅱ)]-테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 비소 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데스아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참조) 이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
마이크로튜블린 저해제의 예에는 파클리탁셀, 빈데신-술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린-이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이 포함된다.
국소이성화효소 저해제의 일부 예는 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드-포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
"항증식성제" 에는 안티센스-RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈-옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자-테트라시클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시안-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드-티오세미카르바존이 포함된다. "항증식성제" 는 또한 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 저해제" 하에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 및 재조합 바이러스-중재된 유전자 전이를 통해 전달될 수 있는 종양 억제유전자, 예컨대 p53 이 포함된다.
종양 질환의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
종양은 바람직하게는 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양의 군으로부터 선택된다.
나아가 바람직하게는, 종양은 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 난소 암종, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.
또한, 혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택된 종양의 치료를 위한 용도가 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항증식성제와 조합된 식 (I) 의 화합물을 투여함으로써 종양, 예컨대 암을 앓는 환자의 치료를 포함한다. 적합한 항증식성제는 표 1 에 제시된 것들을 포함한다.
상기 및 하기에, 모든 온도는 ℃ 로 지시된다. 하기 실시예에서, "종래의 워크-업 (work-up)" 은 하기를 의미한다: 필요에 따라 물을 첨가하고, 필요에 따라 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조 및 증발시키고, 그 생성물을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제함. Rf 수치는 언급된 용리액을 사용하는 HPLC 로 측정된다.
질량 분석법 (MS): EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격법) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)+.
(A) HPLC 방법 (비-극성)
용매 A: 물 + 0.1% 의 TFA
용매 B: 아세토니트릴 + 0.08% 의 TFA
유속: 1.5 ml/분
구배: 0.0 분 20% 의 B
5.0 분 100% 의 B
5.5 분 100% 의 B
6.0 분 20% 의 B
6.5 분 20% 의 B
컬럼: Chromolith Performance RP18e 100-3
(B) HPLC / MS 방법 (극성)
용매 A: 물 + 0.05% 의 포름산
용매 B: 아세토니트릴 + 0.04% 의 포름산
유속: 2.4 ml/분, 파장: 220 nm
구배: 0.0 분 4% 의 B
2.8 분 100% 의 B
3.3 분 100% 의 B
3.4 분 4% 의 B
컬럼: Chromolith？ Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm
(C) HPLC 방법
컬럼: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 (오더 번호 1.51450.0001) Merck 로부터
구배: 5.0 분, 시간 = 0 분: A:B = 95:5, 시간 = 4.4 분: A:B = 25:75, 시간 = 4.5 분에서 시간 = 5.0 분: A:B = 0:100
유속: 3.00 ml/분
용리액 A: 물 + 0.01% 의 HCOOH (포름산)
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.01% 의 HCOOH
파장: 220 nm
실시예 1
3,5-디클로로벤질 4-{2-[(1H-벤조트리아졸-5-카르보닐)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트 (5) 의 제조
Figure pct00036
1.1 0.14 g (0.61 mmol) 의 1, 0.12 g (0.74 mmol) 의 2 및 0.2 ml 의 4-메틸모르폴린을 6 ml 의 DMF 중에 용해시킨다. 이후, 0.14 g (0.73 mmol) 의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 x HCl (DAPECI) 및 0.1 g (0.74 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 물 (100 ml) 로 희석하고, EA 로 2 회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과해내고, 증발건조시킴으로써 갈색 결정으로서 0.21 g (92.3%) 의 3 을 수득한다.
1.2 0.21 g (0.56 mmol) 의 3 을 20 ml 의 5 N HCl/이소프로판올 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 생성물을 완전히 침전시키기 위하여, 20 ml 의 에테르를 배치 (batch) 에 첨가한다. 생성물을 흡입으로 여과해내고, 45 ℃ 의 진공 건조 캐비넷에서 건조시킴으로써 157 mg (80%) 의 갈색 결정을 수득한다.
1.3 50 mg (0.28 mmol) 의 3,5-디클로로벤질 알코올 및 60 mg (0.37 mmol) 의 1,1'- 카르보닐디이미다졸 (CDI) 을 2 ml 의 DMF 중에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이후, 0.1 g (0.32 mmol) 의 4 를 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물로 세정한다. 이후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과해내고, 용매를 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 분취 HPLC 로 정제함으로써 엷은-갈색 결정으로서 62 mg (46%) 의 5 를 수득한다.
실시예 2
3,5-디클로로벤질 4-{[(2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-일카르바모일)메틸]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (11) 의 제조
Figure pct00037
2.1 우선, 169.0 g (1.13 mol) 의 9 및 470 ml 의 트리에틸아민 (3.39 mol) 을 2 l 의 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 중에 도입시킨다. 1 l 의 CH2Cl2 중의 128 g (1.13 mol) 의 클로로아세틸 클로라이드의 용액을, 내부 온도가 8 ℃ 를 초과하지 않는 속도로 빙냉하에 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 환류하에 20 시간 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 이를 3 l 의 물로 교반시 침전이 형성된다. 그 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물 및 소량의 메탄올로 세정함으로써 무정형 고체 물질로서 183 g (71.7%) 의 10 을 수득한다.
2.3 1.0 g (2.48 mmol) 의 7 을 100 ml 의 5 N HCl/이소프로판올 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 생성물을 완전히 침전시키기 위하여, 200 ml 의 에테르를 배치에 첨가한다. 생성물을 흡입으로 여과해내고, 45 ℃ 의 진공 건조 캐비넷에서 건조시킴으로써 0.81 g (96%) 의 백색 결정 8 을 수득한다.
2.4 우선, 0.92 g (2.44 mmol) 의 8 및 0.54 ml (3.9 mmol) 의 NEt3 을 10 ml 의 DMF 중에 도입시킨 후, 0.56 g (2.44 mmol) 의 10 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 30 ml 의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전시킨 결정을 흡입으로 여과해냈다. CH2Cl2/MeOH 를 사용한 컬럼 크로마토그래피로의 분리를 통해 갈색 결정으로서 0.26 g (21%) 의 11 을 수득한다;
체류시간 [분] 3.68 (방법 A).
실시예 3
3,5-디클로로벤질 4-[3-히드록시-3-(2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (13) 의 제조
Figure pct00038
0.1 g 의 12 (0.21 mmol) 를 5 ml 의 에탄올 중에 용해시킨 후, 30.0 mg (0.79 mmol) 의 나트륨 보로히드라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 이후, 용매를 진공에서 증발시키고, 그 잔류물을 분취 HPLC 로 정제함으로써 황색 고체 물질로서 66 mg (65%) 의 13 을 수득한다; 체류시간 [분] 3.57 (방법 A).
실시예 4
4-클로로벤질 4-[(Z)-3-클로로-3-(2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-일)알릴]피페라진-1-카르복실레이트 (15) 의 제조
Figure pct00039
0.1 g 의 14 (0.23 mmol) 를 0.3 g (1.2 mmol) 의 1,2-페닐렌디옥시트리클로로포스포란과 혼합하고, 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 5 ml 의 메탄올을 진-갈색 용융물에 첨가하고, 상기 혼합물을 초음파 배쓰 (bath) 에서 20 분 동안 처리시 엷은-황색 고체 물질이 침전해 나온다. 상기를 흡입으로 여과해내고, 45 ℃ 의 건조 캐비넷에서 건조시킨 후, 분취 HPLC 로 정제함으로써 황색 고체 물질로서 5.8 mg (6%) 의 15 를 수득한다; 체류시간 [분] 3.57 (방법 A).
실시예 5
4-클로로벤질 4-[3,3-디플루오로-3-(2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (17) 의 제조
Figure pct00040
5.1 3.1 g (7.0 mmol) 의 14 를 2 ml 의 빙초산 및 30 ml 의 DCM 중에 용해시킨다. 공기를 배제시키면서 1.3 ml (15 mmol) 의 에탄디티올을 첨가한 후, 0.98 ml (7 mmol) 의 보론 트리플루오라이드/아세트산 착물을 공기를 배제시키면서 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 후, 50 ml 의 NaHCO3 용액을 첨가한다. 침전시킨 결정을 흡입으로 여과해낸다. 상기는 출발 물질이다. 유기상을 분리해내고, MgSO4 를 사용하여 건조시킨다. 유기상을 분리해내고, MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 무정형 고체 물질로서 0.1 g (3%) 의 16 을 수득한다.
5.2 우선, 57 mg (0.2 mmol) 의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 3 ml 의 디클로로메탄 중에 도입시킨다. 0.23 ml (4 mmol) 의 피리딘/수소 플루오라이드를 공기를 배제시키면서 -78 ℃ 에서 첨가한다. 이후, 5 ml 의 디클로로메탄 중에 현탁시킨 100 mg (0.19 mmol) 의 16 을 첨가한다. 교반을 20 분 동안 지속한다. 이후, 냉각물을 제거하고, 15 ml 의 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기상을 분리해내고, MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 분취 HPLC 로 정제함으로써 고체 물질로서 15 mg (17%) 의 17 을 수득한다; 체류시간 [분] 2.96 (방법 C).
실시예 6
3,5-디클로로벤질 4-{2-[3-(2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸-6-일)-4,5-디히드로피라졸-1-일]에틸}피페라진-1-카르복실레이트 (21) 의 제조
Figure pct00041
6.1 10.0 g (44 mmol) 의 18 을 100 ml 의 에탄올 중에 용해시킨다. 이후, 4.0 g (52 mmol) 의 히드록시에틸히드라진 및 이어서 7.0 ml (53 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 수득한 황색 침전물을 흡입으로 여과해내고, 45 ℃ 의 진공 건조 캐비넷에서 건조시킴으로써 황색 결정으로서 4.1 g (37.4%) 의 19 를 수득한다.
6.2 0.5 g (2.0 mmol) 의 19 를 10 ml 의 DMF 중에 용해시킨다. 이후, 0.5 ml (6.9 mmol) 의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 10 ml 의 아세토니트릴로 분쇄하고, 결정을 흡입으로 여과해내고, 공기 중에 건조시킴으로써 녹색 결정으로서 0.32 g (60%) 의 20 을 수득한다.
6.3 0.12 g (0.4 mmol) 의 20, 0.13 g (0.4 mmol) 의 3,5-디클로로벤질 피페라진-1-카르복실레이트 및 0.1 g (1.2 mmol) 의 NaHCO3 을 3 ml 의 아세토니트릴 중에 100 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 냉각한 후, 20 ml 의 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, CH2Cl2 로 2 회 추출한다. 유기상을 NaSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트/메탄올을 사용한 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 황-갈색 결정으로서 21 mg (10%) 의 21 을 수득한다; 체류시간 [분] 2.80 (방법 A).
실시예 7
4-클로로벤질 4-(2-1H-벤조트리아졸-5-일아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (24) 의 제조
Figure pct00042
7.1 5.0 g (26 mmol) 의 에틸 3,4-디아미노페닐아세테이트를 40 ml 의 50% 아세트산 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각한다. 20 ml 의 수중의 2.7 g (39 mmol) 의 아질산나트륨을, 온도가 10 ℃ 미만이 되는 속도로 적가한다. 상기 혼합물을 10 ℃ - 20 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 이후, 배치를 200 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정한다. 유기상을 NaSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킴으로써 갈색 오일로서 5.7 g (108%) 의 22 를 수득한다 (또한 소량의 용매 함유).
7.2 5.7 g (28 mmol) 의 22 를 25 ml 의 물 및 10 ml 의 EtOH 중에 용해시키고, 75 ml 의 5% NaOH 수용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열한다. 냉각한 후, 상기 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 100 ml 의 수중에 용해시키고, 프로판올 중의 5-6 N HCl 을 사용하여 pH 4 로 조정한다. 침전시킨 결정을 흡입으로 여과해냄으로써 갈색 결정으로서 3.3 g (56%) 의 23 을 수득한다.
7.3 220 mg (1.24 mmol) 의 23, 362 mg (1.24 mmol) 의 4-클로로벤질 피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드, 168 mg (1.24 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 143 mg (1.24 mmol) 의 N-메틸모르폴린 및 238 mg (1.24 mmol) 의 3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 히드로클로라이드 (DAPECI) 를 10 ml 의 DMF 중에 실온에서 48 시간 동안 교반한다.
이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 분취 HPLC 로 정제함으로써 무색 고체 물질로서 16 mg (3%) 의 24 를 수득한다; 체류시간 [분] 3.73 (방법 A);
Figure pct00043
실시예 8
6-(2-{4-[3-(4-클로로페녹시)프로피오닐]피페라진-1-일}아세틸)-3H-벤족사졸-2-온 (27) 의 제조
Figure pct00044
8.1 우선, 500 mg (2.5 mmol) 의 3-(4-클로로페녹시)프로피온산, 464 mg (2.5 mmol) 의 Boc-피페라진 및 253 mg (2.5 mmol) 의 4-메틸모르폴린을 3 ml 의 DMF 중에 도입시킨다. 이후, 478 mg (2.5 mmol) 의 DAPECI 및 337 mg (2.5 mmol) 의 HOBt 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득한 침전물을 흡입으로 여과해내고, 건조시킴으로써 894 mg (97%) 의 25 를 수득한다.
8.2 894 mg (2.4 mmol) 의 25 를 프로판올 중의 10 ml 의 5-6 N HCl 에 도입시키고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반한다. 수득한 침전물을 흡입으로 여과해내고, 건조시킴으로써 661 mg (89%) 의 26 을 수득한다.
8.3 우선, 104 mg (0.49 mmol) 의 6-(2-클로로아세틸)-3H-벤족사졸론 (독일 특허 사무소에서 파일 레퍼렌스 102007047737.8 하에 기재된 합성) 을 3 ml 의 아세토니트릴 중에 도입시킨다. 이후, 150 mg (1.5 mmol) 의 트리에틸아민 및 150 mg (0.49 mmol) 의 26 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 및 80 ℃ 에서 추가적인 16 시간 동안 교반한다. 수득한 침전물을 여과해내고, 그 여과물을 진공에서 증발시킨다. EA 를 사용한 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 6 mg (3%) 의 27 을 수득한다; 체류시간 [분] 3.04 (방법 A);
Figure pct00045
실시예 9
4-클로로벤질 4-[2-(1H-벤조트리아졸-5-일카르바모일)에틸카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (32) 의 제조
Figure pct00046
9.1 2.7 g (20 mmol) 의 5-아미노벤조트리아졸, 3.8 g (20 mmol) 의 3-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산, 3.5 g 의 HOBt (26 mmol) 및 4.2 g (22 mmol) 의 DAPECI 를 30 ml 의 DMF 중에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 200 ml 의 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 물로 2 회 쉐이킹 (shaking) 함으로써 세정한다. 유기상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5.7 g (93%) 의 28 을 수득한다.
9.2 5.7 g (19 mmol) 의 28 을 이소프로판올 중의 60 ml 의 6 N HCl 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 흡입으로 여과해냄으로써 엷은-갈색 무정형 고체 물질로서 4.1 g (91%) 의 29 를 수득한다.
9.3 0.97 g (4.0 mmol) 의 29, 0.92 g (4.0 mmol) 의 1-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산, 0.54 g 의 HOBt (4.0 mmol) 및 0.77 g (4.0 mmol) 의 DAPECI, 및 0.55 ml 의 트리에틸아민 (4.0 mmol) 을 10 ml 의 DMF 중에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 100 ml 의 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 물로 2 회 쉐이킹함으로써 세정한다. 유기상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1.4 g (84%) 의 30 을 수득한다.
9.4 1.4 g (3.4 mmol) 의 30 을 이소프로판올 중의 20 ml 의 6 N HCl 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시킴으로써 갈색 무정형 고체 물질로서 1.1 g (93%) 의 31 을 수득한다.
9.5 81 mg (0.5 mmol) 의 CDI 및 78 mg (0.5 mmol) 의 4-클로로벤질 알코올을 3 ml 의 DMF 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이후, 176 mg (0.5 mmol) 의 31 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 20 ml 의 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 물로 2 회 쉐이킹함으로써 세정한다. 유기상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 에탄올을 사용하여 결정화함으로써 엷은-갈색 결정으로서 77 mg (32%) 의 32 를 수득한다; 체류시간 [분] 3.36 (방법 C).
실시예 10
4-클로로벤질 4-[2-(1H-벤조트리아졸-5-일카르바모일)에틸카르바모일]피페라진-1-카르복실레이트 (33) 의 제조
Figure pct00047
우선, 121 mg (0.5 mmol) 의 29 를 0.035 ml 의 트리에틸아민을 포함하는 3 ml 의 DMF 중에 도입시키고, 81 mg (0.5 mmol) 의 CDI 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 146 mg (0.5 mmol) 의 4-클로로벤질 피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 추가적인 0.035 ml 의 트리에틸아민을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 20 ml 의 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 물로 2 회 쉐이킹함으로써 세정한다. 유기상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 에탄올로부터 재결정화함으로써 엷은-갈색 결정으로서 81 mg (33%) 의 33 을 수득한다; 체류시간 [분] 3.25 (방법 C).
실시예 11
4-클로로벤질 4-[2-(1H-벤조트리아졸-5-일카르바모일)아세틸아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (39) 의 제조
Figure pct00048
11.1 우선, 5.23 g (27.5 mmol) 의 34 및 3.8 ml (27.5 mmol) 의 트리에틸아민을 50 ml 의 메틸렌 클로라이드 중에 도입시킨다. 4.14 g (27.5 mmol) 의 에틸 말로네이트 클로라이드를 빙냉하에 적가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 추가적인 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 추출한 후, 유기상을 분리해내고, NaSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 무색 결정으로서 2.85 (34%) 의 35 를 수득한다.
11.2 2.0 g (6.6 mmol) 의 35 를 20 ml 의 THF 및 20 ml 의 빙초산 중에 용해시키고, 2 g 의 5% Pd/C 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소화한다. 촉매를 여과해낸다. 6 N HCl 을 첨가한 후, 용매를 진공에서 증발시킴으로써 고체 물질로서 1.6 g (97%) 의 36 을 수득한다.
11.3 1.5 g (10.5 mmol) 의 4-클로로벤질 알코올, 1.7 g (10.5 mmol) 의 CDI 를 10 ml 의 DMF 중에 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이후, 1.04 ml (7.5 mmol) 의 트리에틸아민 및 1.6 g (7.5 mmol) 의 36 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 물에 첨가한다. 수득한 침전물을 흡입으로 여과해내고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1) 를 사용한 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 엷은-황색 결정으로서 1.46 g (51%) 의 37 을 수득한다.
11.4 1.46 g (3.8 mmol) 의 37 을 10 ml 의 에탄올 중에 용해시키고, 3.0 ml 의 수성 2 N NaOH 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 용액을 1 N HCl 을 사용하여 산성화하고, 회전식 증발기에서 증발시킨다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 취하고, 물로 세정한다. 유기상을 NaSO4 를 사용하여 건조시키고, 회전식 증발기에서 증발시킴으로써 무정형 고체 물질로서 0.47 g (35%) 의 38 을 수득한다.
11.5 0.47 g (1.32 mmol) 의 38, 0.178 g (1.32 mmol) 의 5-아미노벤조트리아졸, 0.28 g (1.46 mmol) 의 DAPECI 및 0.20 g (1.46 mmol) 의 HOBt 를 5 ml 의 DMF 중에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 그 잔류물을 20 ml 의 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 물로 2 회 쉐이킹함으로써 세정한다. 유기상을 MgSO4 를 사용하여 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. 백색 침전물을 상기 과정에서 침전시키고, 흡입으로 여과해내고, 건조시킴으로써 무색 고체 물질로서 0.14 g (22%) 의 39 를 수득한다; 체류시간 [분] 3.33 (방법 C).
하기 화합물을 상기 실시예와 유사하게 수득한다.
하기 화합물
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
약리학적 데이타
오토탁신 저해 (효소 시험)
표 1
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 A: 오토탁신 시험 (효소 시험)
시험 설명
오토탁신 활성을 Amplex Red 시약을 사용하여 간접적으로 측정한다. 여기서는, Amplex Red 를 형성된 H2O2 에 대한 형광발생 지시약으로서 측정한다. 상세하게는, 오토탁신은 기질인 리소포스파티딜콜린 (LPC) 을 포스포콜린 및 리소포스파티딜산 (LPA) 으로 전환시킨다. 상기 반응 후, 포스포콜린을 알칼리 포스파타아제와 반응시켜 무기 포스페이트 및 콜린을 수득한다. 다음 단계에서, 콜린을 콜린 옥시다아제로 산화시켜 베타인을 수득하며, 이에 의해 H2O2 가 생성된다. H2O2 를 퍼록시다아제 (양고추냉이 퍼록시다아제) 의 존재하에서 Amplex Red 시약과 1 : 1 화학양론적으로 반응시키고, 고도의 형광 레조루핀 (resorufin) 을 형성시킨다. 반응에 포함되지 않은 가능한 다른 형광 화합물로부터의 형광 신호를 보정할 수 있도록, 형광을 반응-의존적 운동 모드로 측정한다.
시험 절차
최고 7.7% 의 DMSO 와 함께 20 mM Hepes pH 7.2 에서 개별 농도로 용해시킨 1.5 μl 의 표준 용액 또는 시험 물질 (명칭 A(n) 을 갖는 물질) 을 22 ℃ 에서 30 분 동안, 384 웰을 갖는 블랙 마이크로티터 플레이트에서, 고도로 정제된 재조합 오토탁신 10 μl (16 ng) 와 함께 예비-인큐베이션한다. 이후, 5 μl 의 L-α-리소포스파티딜콜린 (LPC) 의 첨가에 의해 반응을 개시하며, 여기서 LPC 의 최종 농도는 75μM 이 된다. 상기 혼합물을 37 ℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, Amplex Red 시약, 퍼록시다아제 (양고추냉이 퍼록시다아제) 및 콜린 옥시다아제를 첨가하고, 형광을 "Tecan Ultra multimode" 판독기로 485 nm 의 여기를 갖는 612 nm 에서 즉시 측정한다. 형성된 H2O2 의 검출량을 통해 오토탁신의 활성을 간접적으로 산출한다.
물질:
마이크로티터 플레이트: PS-microplate, 384 웰, 소용량, 블랙 코닝 (black Corning), Cat#3677
단백질: 재조합 오토탁신 (배큘로바이러스 Hi5 발현)
기질: L-α-리소포스파티딜콜린 (계란)); Avanti Polar Lipids # 830071P
표준: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat# 857120P
검출 시약: Amplex Red 시약; Invitrogen # A12222; 1.923 ml 의 DMSO 퍼록시다아제 유형 VI-A (양고추냉이) 중 용해, Sigma # P6782; 7.45 ml 의 시험 완충액 중 용해, 콜린 옥시다아제; Sigma # C5896; 2.47 ml 의 시험 완충액 중 용해
검출 시약 믹스 (mix): 시험 완충액 중 Amplex Red 시약 1:100 희석
시험 완충액: 200 mM Tris-HCl, Merck, Cat # 1.08219, pH 7.9, 0.1% 의 BSA, 지질 제거, Roche Cat#775835
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 l 중의 식 I 의 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉한다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각시킨다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜, 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 식 I 의 활성 성분을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로, 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건하에 동결건조하고 멸균 조건하에 밀봉한다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims (16)

  1. 하기식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00057

    [식 중,
    R1 은 H, A, Hal, OR3, N(R3)2, N=CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, -[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]pN(R3)2, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NHCON(R3)2, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 또는 COA 를 나타내고,
    R3 은 H 또는 A 를 나타내고,
    X 는 O, NH 또는 CH2 를 나타내고,
    Y 는 CH2, CH2O 를 나타내거나 또는 부재이고,
    R 은 하기를 나타내고:
    Figure pct00058

    R4 는 H, A 또는 페닐을 나타내고,
    Het 는 하기를 나타내고:
    Figure pct00059

    A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-7 개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 O, NH 및/또는 S 에 의해 대체될 수 있거나,
    또는
    3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    p 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 Hal 을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 O 또는 CH2 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 한 항 이상에 있어서, Y 가 CH2 또는 CH2O 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항 이상에 있어서, A 가 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 한 항 이상에 있어서, p 가 1, 2 또는 3 을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R1 이 Hal 을 나타내고,
    X 가 O 또는 CH2 를 나타내고,
    Y 가 CH2 또는 CH2O 를 나타내고,
    R 이 하기를 나타내고:
    Figure pct00060

    Het 가 하기를 나타내고:
    Figure pct00061

    A 가 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
    Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    p 가 1, 2 또는 3 을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067
  9. 하기를 특징으로 하는, 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) R 이
    Figure pct00068
    를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
    하기식 II 의 화합물
    Figure pct00069

    [식 중,
    Het 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 Cl 또는 Br 을 나타냄]
    을 하기식 III 의 화합물과 반응시킴,
    Figure pct00070

    [식 중,
    X, Y, R1 및 p 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
    또는
    b) R 이
    Figure pct00071
    를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
    하기식 IV 의 화합물
    Figure pct00072

    [식 중,
    Het 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 Cl 또는 Br 을 나타냄]
    을 하기식 V 의 화합물과 반응시킴,
    Figure pct00073

    [식 중,
    X, Y, R1 및 p 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
    또는
    c) R 이
    Figure pct00074
    를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
    하기식 VI 의 화합물
    Figure pct00075

    [식 중,
    Het 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응적 기능 개질된 OH 기를 나타냄]
    을 식 V 의 화합물과 반응시킴,
    또는
    d) R 이
    Figure pct00076
    를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
    하기식 VII 의 화합물
    Figure pct00077

    [식 중,
    Het 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
    을 하기식 VIII 의 화합물
    Figure pct00078

    [식 중,
    R1 및 p 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
    및 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 군으로부터 선택된 화합물과 반응시킴,
    또는
    e) R 이
    Figure pct00079
    를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
    하기식 IX 의 화합물
    Figure pct00080

    [식 중,
    Het 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
    을 식 V 의 화합물 및 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 군으로부터 선택된 화합물과 반응시킴,
    또는
    f) R 이
    Figure pct00081
    를 나타내는, 식 I 의 화합물의 제조를 위하여,
    하기식 X 의 화합물
    Figure pct00082

    [식 중,
    Het 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
    을 하기식 XI 의 화합물과 반응시킴,
    Figure pct00083

    [식 중,
    X, Y, R1, p 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응적 기능 개질된 OH 기를 나타냄]
    및/또는 식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 식 I 의 하나 이상의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  11. 암 질환의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 암 질환이 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양의 군으로부터의 종양과 관련 있는 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 난소 암종, 아교모세포종 및 유방 암종, 및 결장 암종의 군에서 유래하는 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 치료될 질환이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 유래하는 용도.
  16. 치료적 유효량의 식 I 의 화합물이 방사선치료, 및 1) 에스트로겐 수용체 조절제, 2) 안드로겐 수용체 조절제, 3) 레티노이드 수용체 조절제, 4) 세포독성제, 5) 항증식성제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 저해제, 7) HMG-CoA 환원효소 저해제, 8) HIV 단백질분해효소 저해제, 9) 역전사효소 저해제 및 10) 기타 혈관신생 저해제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는, 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항에 따른 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도.
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Patent event code: PA01051R01D

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