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KR20110132592A - Ｋｃｎｑ2/3 조절제로서의 치환된 니코틴아미드 - Google Patents

Ｋｃｎｑ2/3 조절제로서의 치환된 니코틴아미드 Download PDF

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KR20110132592A
KR20110132592A KR1020117023798A KR20117023798A KR20110132592A KR 20110132592 A KR20110132592 A KR 20110132592A KR 1020117023798 A KR1020117023798 A KR 1020117023798A KR 20117023798 A KR20117023798 A KR 20117023798A KR 20110132592 A KR20110132592 A KR 20110132592A
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KR
South Korea
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methyl
pyridine
carboxylic acid
acid amide
alkyl
Prior art date
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Abandoned
Application number
KR1020117023798A
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English (en)
Inventor
스펜 퀴네르트
베아트릭스 메를라
그레고르 바렌베르크
볼프강 슈뢰더
Original Assignee
그뤼넨탈 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40933299&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20110132592(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 그뤼넨탈 게엠베하 filed Critical 그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 치환된 니코틴 아미드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00071

위의 화학식 1에서,
A1은 CR10R11 또는 S를 나타내고;
A2는 CR12R13, C(=O), O, S, S(=O) 또는 S(=O)2를 나타내고;
R1은 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10-알킬 또는 C2-10-헤테로알킬; 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; C1-8-알킬 또는 C2-8-헤테로알킬에 의해 브릿징된 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 쇄 또는 헤테로알킬 쇄는 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 C1-8-알킬 또는 C2-8-헤테로알킬에 의해 브릿징된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄 또는 헤테로알킬 쇄는 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
R9는 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 CRcRd를 나타낸다.

Description

ＫＣＮＱ2/3 조절제로서의 치환된 니코틴아미드 {Substituted nicotinamides as KCNQ2/3 modulators}
본 발명은 치환된 니코틴아미드, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 약제를 제조하는데 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
통증, 특히 신경병증성 통증의 치료는 의학에서 매우 중요하다. 효과적인 통증 치료법이 전세계적으로 필요하다. 환자에게 적합한 통증의 만성 및 비-만성 상태의 표적-지향성 치료 조치에 대한 긴급한 요구에 의해 환자를 위한 성공적이고 만족스러운 통증 치료가, 또한 적용되는 진통제 및 통각에 대한 기초 연구 분야에서 최근에 발행된 다수의 과학 저술에 기록되어 있는 것으로 이해된다.
만성 통증의 병태생리학적 특징은 뉴런의 과흥분성이다. 뉴런의 흥분성은 K+ 채널의 활성에 의해 결정적으로 영향을 받는데, 이는 이들이 세포의 막 휴지 전위 및, 이에 따라 흥분성 역치를 명확히 결정하기 때문이다. 분자 아형 KCNQ2/3(Kv7.2/7.3)의 이종(heteromeric) K+ 채널은 중추(해마, 편도체) 및 말초(후근절) 신경계의 다양한 영역의 뉴론에서 발현되고, 이의 흥분성을 조절한다. KCNQ2/3 K+ 채널의 활성화는 세포 막의 과분극을 야기하고, 이에 수반하여, 이들 뉴론의 전기적 흥분성을 감소시킨다. 후근절의 KCNQ2/3-발현 뉴론은 말초로부터 척수로의 통각 자극의 전달에 관여한다[참조: Passmore et al., J. Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36].
따라서, KCNQ2/3 효능제 레티가빈에 대한 전임상성 신경병증성 및 염증성 통증 모델에서 진통 활성을 검지할 수 있다[참조: Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390].
따라서, KCNQ2/3 K+ 채널은 통증, 특히 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 근육 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증[참조: Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103], 특히 신경병증성 및 염증성 통증의 치료에 적합한 출발점을 나타낸다.
게다가, KCNQ2/3 K+ 채널은 다수의 추가 질환, 예를 들면, 편두통(제US 2002/0128277호), 인지 장애[참조: Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748], 불안증[참조: Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92], 간질[침조: Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74], 요실금[참조: Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058], 의존증[참조: Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88], 조증/양극성 장애[참조: Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53], 긴장이상-관련 운동이상증[참조: Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53]의 치료법에 적합한 표적이다.
KCNQ2/3 자체에 대한 친화성에 대해서 뿐만 아니라 필적하거나 보다 양호한 특성(효력, 효능)을 갖는 추가의 화합물이 요구되고 있다.
예를 들면, 대사 안정성, 수성 매질에서의 용해도 또는 화합물의 투과성을 개선시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 요인들은 경구 생체이용률에 긍정적인 효과를 가질 수 있거나, PK/PD(약동학적/악력학적) 프로파일을 변경시킬 수 있으며, 이것은, 예를 들면, 보다 유리한 작용 지속기간을 야기할 수 있다.
약제의 흡수 및 배설에 관여하는 수송체 분자와의 약한 상호작용 또는 상호작용의 부재가 또한 개선된 생체이용률 및 낮은 약제 상호작용의 징후로서 분류될 수 있다. 더욱이, 약제의 분해 및 배설에 관여하는 효소와의 상호작용은 또한 가능한 한 낮아야 하는데, 그 이유는 이러한 시험 결과가 또한 약제 상호작용이 낮거나 전혀 없는 것이 예상됨을 나타내기 때문이다.
화합물이 KCNQ 부류의 다른 수용체에 대해, 예를 들면, KCNQ1, KCNQ3/5 또는 KCNQ4에 대해 높은 선택성(특이성)을 나타내는 것이 또한 유리할 수 있다. 높은 선택성은 부작용 프로파일에 대해 긍정적인 효과를 가질 수 있다. 예를 들면, KCNQ1에 (또한) 결합하는 화합물이 심장 부작용의 높은 위험성을 수반하는 것으로 공지되어 있으며, 이러한 이유로 KCNQ1에 대한 높은 선택성이 바람직할 수 있다. 그러나, 다른 수용체에 대한 높은 선택성이 또한 유리할 수 있다. hERG 이온 채널 또는 L형 칼슘 이온 채널(페닐알킬아민, 벤조티아제핀, 디하이드로피리딘 결합 부위)에 대한 낮은 친화도가 유리할 수 있는데, 그 이유는 이들 수용체가 심장 부작용의 발생과 관련되기 때문이다. 전반적으로, 다른 내인성 단백질(즉, 예를 들면, 수용체 또는 효소)로의 결합에 대한 개선된 선택도가 부작용 프로파일에 있어서의 개선 및 이에 따라 개선된 허용성(tolerability)을 야기할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 화합물을 능가하는 이점을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 당해 화합물은 약제에서, 특히 KCNQ2/3 K+ 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료용 약제에서 약리학적 활성 성분으로서 특히 적합해야 한다.
이러한 목적은 특허청구범위의 주제들에 의해 달성된다.
EP4 수용체의 길항제로서 적합한 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-아미드가 선행 기술로부터 공지되어 있다(국제 공개공보 제WO 2005/105733호). 또한, DPP-IV 효소(국제 공개공보 제WO 2007/015767호) 및 11-β-HSD1 효소(국제 공개공보 제WO 2008/012532호)의 억제제로서 적합한 화합물이 공지되어 있다.
놀랍게도, 하기 화학식 1의 치환된 니코틴아미드가 통증 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도, 하기 화학식 1의 치환된 니코틴아미드가 또한 KCNQ2/3 K+ 채널에 대해 탁월한 친화도를 가지며, 따라서 KCNQ2/3 K+ 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 이에 의해, 치환된 니코틴아미드는 KCNQ2/3 K+ 채널의 조절제, 즉 효능제 또는 길항제로서 작용한다.
본 발명은 유리 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 형태의 화학식 1의 치환된 니코틴아미드를 제공한다.
화학식 1
Figure pct00001
위의 화학식 1에서,
A1은 CR10R11 또는 S를 나타내고;
A2는 CR12R13, C(=O), O, S, S(=O) 또는 S(=O)2를 나타내고;
R1은, 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10-알킬 또는 C2-10-헤테로알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 메틸; CH2-O-메틸; CH2-OH; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C2-6-알킬, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-7-사이클로알킬; NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 서로 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타내거나, Ra와 Rb는, 이들을 결합하는 질소원자와 함께, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클릴을 형성한다)를 나타내고;
R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10-알킬, C2-10-헤테로알킬, O-C1-10-알킬 또는 S-C1-10-알킬; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬을 나타내고;
단, R5, R6, R7 및 R8이 각각 H를 나타내고, A1이 S를 나타내는 경우, A2는 S, S(=O) 또는 S(=O)2가 아닐 수 있거나;
R5와 R6 또는 R7과 R8 또는 R10과 R11 또는 R12와 R13 또는 R5와 R11 또는 R5와 R7 또는 R5와 R13 또는 R7과 R13 또는 R7과 R11 또는 R11과 R13은, 이들을 결합시키는 탄소원자(들)과 함께, 각각의 경우 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 3개 내지 8개의 환 구성원을 갖는 C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서, 나머지 치환체 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각의 경우 상기 제공된 의미를 가지며;
R9는, 각각의 경우 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 CRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 서로 독립적으로 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타낸다)를 나타내고;
단, A2가 O 또는 S를 나타내고, R9가 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 결합은 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 탄소원자를 통해 이루어지며;
여기서, "알킬 치환된", "헤테로알킬 치환된", "헤테로사이클릴 치환된" 및 "사이클로알킬 치환된"은 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1-8-알킬; C2-8-헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3-10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8-알킬; OCF3; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)-C(=O)C1-8-알킬; N(C(=O)C1-8-알킬)2; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1-8-헤테로아릴로 치환됨을 나타내고;
"아릴 치환된" 및 "헤테로아릴 치환된"은 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C1-8-알킬; C2-8-헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3-10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8-알킬; OCF3; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)-C(=O)C1-8-알킬; N(C(=O)C1-8-알킬)2; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1-8-헤테로아릴로 치환됨을 나타낸다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "알킬" 또는 "C1-10-알킬", "C1-8-알킬", "C1-6-알킬", "C1-4-알킬", "C1-2-알킬" 및 "C2-6-알킬"은 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 1 내지 10개 또는 1 내지 8개 또는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개 또는 1 내지 2개 또는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 비환식 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼, 즉 C1-10-알카닐, C2-10-알케닐 및 C2-10-알키닐 또는 C1-8-알카닐, C2-8-알케닐 및 C2-8-알키닐 또는 C1-6-알카닐, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐 또는 C1-4-알카닐, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐 또는 C1-2-알카닐, C2-알케닐 및 C2-알키닐 또는 C2-6-알카닐, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐을 포함한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 에테닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐 및 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐, 옥티닐, 노네닐, 노니닐, 데세닐 및 데시닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "헤테로알킬" 또는 "C2-10 헤테로알킬" 및 "C2-8 헤테로알킬"은 탄소수 2 내지 10의 비환식 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C2-10-헤테로알카닐, C2-10-헤테로알케닐 및 C2-10-헤테로알키닐 또는 탄소수 2 내지 8의 비환식 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C2-8-헤테로알카닐, C2-8-헤테로알케닐 및 C2-8-헤테로알키닐을 포함하며, 이들은 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 뿐만 아니라 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 탄소원자, 임의로 또한 2개 또는 3개의 탄소원자는 O, N, NH 및 N(C1-8-알킬), 바람직하게는 N(CH3)으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되고, 여기서, C2-10-헤테로알킬 또는 C2-8-헤테로알킬의 초기 탄소원자(이를 통해 상기 C2-10-헤테로알킬 또는 C2-8-헤테로알킬이 각각의 고차 구조(the general structure of higher order)에 결합된다)는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체될 수 없으며, 인접 탄소원자들은 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 동시에 대체될 수 없다. 헤테로알킬의 헤테로원자 그룹 NH 및 N(C1-8-알킬)은 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. C2-10-헤테로알케닐 및 C2-8-헤테로알케닐은 하나 이상의 C-C 또는 C-N 이중 결합을 갖고, C2-10-헤테로알키닐 및 C2-8-헤테로알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 헤테로알킬은 바람직하게는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-O-CH2-CH3, =CH-O-CH3, =CH-O-CH2-CH3, =CH-CH2-O-CH2-CH3, =CH-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH3, -CH=CH-NH-CH3, -CH=CH-NH-CH2-CH3, -CH=CH-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-NH-CH3, =CH-NH-CH2-CH3, =CH-CH2-NH-CH2-CH3, =CH-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH3, CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, CH2-NH-CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-NH-CH3, CH2-N(CH3)-CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-N(CH3)-CH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, =CH-N(CH3)-CH3, =CH-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2=N(CH3) 및 -CH2=N(CH3)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-10-사이클로알킬", "C3-7-사이클로알킬" 및 "C3-8-사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자 또는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소원자 또는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 지방족 탄화수소를 나타내고, 여기서, 탄화수소는 포화되거나 불포화될 수 있고(그러나 방향족은 아님), 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 고차 구조에 대한 사이클로알킬의 결합은 사이클로알킬 라디칼의 바람직한 및 가능한 환 구성원을 통해 이루어질 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화된, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있으며, 이것은 자체로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.2.2]옥틸의 경우에서와 같이, 추가로 1회 이상 브릿징될 수 있다. 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 아다만틸,
Figure pct00002
사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 환 구성원을 갖는 지방족의 포화되거나 불포화된(그러나 방향족은 아님) 사이클로알킬을 포함하며, 여기서, 적어도 1개의 탄소원자, 임의로 또한 2개 또는 3개의 탄소원자는 O, S, N, NH 및 N(C1-8-알킬), 바람직하게는 N(CH3)으로 이루어진 그룹으로부터 각각의 경우 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되며, 여기서, 환 구성원은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 고차 구조에 대한 헤테로사이클릴의 결합은 헤테로사이클릴 라디칼의 바람직한 및 가능한 환 구성원을 통해 이루어질 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화된, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있으며, 이것은 자체로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 바람직하게는 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디하이드로인데닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로인돌리닐, 디하이드로이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리도인돌릴, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로카르볼리닐, 테트라하이드로이속사졸로피리디닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "아릴"은 14개 이하의 환 구성원을 갖는 방향족 탄화수소, 그 중에서도 특히 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 각각의 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 아릴 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 아릴의 바람직한 및 가능한 위치에 존재할 수 있다. 아릴은 아릴 라디칼의 바람직한 및 가능한 환 구성원을 통해 고차 구조에 결합될 수 있다. 아릴 라디칼은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화된, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있으며, 이것은 자체로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 융합된 아릴 라디칼의 예는 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥사닐이다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 특히 바람직한 아릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자, 임의로 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 여기서, 헤테로원자는 각각의 경우 그룹 S, N 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택될 수 있으며, 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고; 헤테로아릴 상의 치환의 경우, 치환체는, 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로아릴의 바람직한 및 가능한 위치에 존재할 수 있다. 고차 구조에 대한 결합은 헤테로아릴 라디칼의 바람직한 및 가능한 환 구성원을 통해 이루어질 수 있다. 헤테로아릴은 또한 14개 이하의 환 구성원을 갖는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있으며, 여기서, 환 시스템은 추가로 포화, (부분) 불포화된, (헤테로)사이클릭 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴과 함께 형성될 수 있으며, 이것은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게는 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 푸릴(푸라닐), 이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸리닐, 페나지닐, 티에닐(티오페닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 푸릴, 피리딜 및 티에닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C1-4-알킬- 또는 C1-8-알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬"은, C1-4-알킬 또는 C1-8-알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이 위에 정의된 의미를 갖고 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 라디칼이 C1-4-알킬 또는 C1-8-알킬 그룹을 통해 고차 구조에 결합됨을 의미한다. 알킬 쇄는 모든 경우에 포화되거나 불포화될 수 있고, 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. C1-4-알킬 또는 C1-8-알킬은 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C≡C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2- 및 -C≡C-CH2-C≡C-를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬"은, C2-8-헤테로알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이 위에 정의된 의미를 갖고 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 라디칼이 C2-8-헤테로알킬 그룹에 의해 고차 구조에 결합됨을 의미한다. 헤테로알킬 쇄는 모든 경우에 포화되거나 불포화될 수 있고, 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. C2-8-헤테로알킬 그룹의 말단 탄소원자가 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되는 경우, C2-8 헤테로알킬의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹에 대한 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 결합은 항상 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 탄소원자를 통해 이루어진다. 말단 탄소원자는 쇄 내에서 고차 구조로부터 가장 멀리 떨어져 있는 C2-8-헤테로알킬 내의 탄소원자를 의미하는 것으로 이해된다. C2-8-헤테로알킬의 말단 탄소원자가, 예를 들면, N(CH3) 그룹으로 대체되는 경우, 당해 그룹은 C2-8-헤테로알킬 내에서 고차 구조로부터 가장 멀리 떨어진 것이며 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 라디칼에 결합된다. C2-8-헤테로알킬은 바람직하게는 -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-O-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-, -CH=CH-O-CH2-, -CH=CH-O-CH2-CH2-, =CH-O-CH2-, =CH-O-CH2-CH2-, =CH-CH2-O-CH2-CH2-, =CH-CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2, -CH=CH-NH-CH2--, -CH=CH-NH-CH2-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-NH-CH2-, =CH-NH-CH2-CH2-, =CH-CH2-NH-CH2-CH2-, =CH-CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-NH-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-CH2-, =CH-N(CH3)-CH2-, =CH-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- 및 =CH-CH2-N(CH3)-CH2-를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
"알킬", "헤테로알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬"과 관련하여, 표현 "일치환 또는 다치환된"은, 본 발명의 범위 내에서, 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1-8-알킬; C2-8-헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3-10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8-알킬; OCF3; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)-C(=O)C1-8-알킬; N(C(=O)C1-8-알킬)2; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1-8-헤테로아릴을 포함하는 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상, 즉, 2, 3 또는 4회 치환됨을 의미하는 것으로 이해되며; 여기서, 다치환된 라디칼은 상이한 원자 또는 동일한 원자에서 수회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 치환된 라디칼, 예를 들면, 동일한 탄소원자에서 3회 치환된 라디칼(CF3 또는 CH2CF3의 경우) 또는 상이한 위치에서 3회 치환된 라디칼(CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우)인 것으로 이해된다. 치환체는 자체로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체로 이루어질 수 있다.
바람직한 "알킬", "헤테로알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CH2CF3; CF3; CN; C1-8-알킬; C2-8-헤테로알킬; 페닐; 나프틸; 피리딜; 티에닐; 푸릴; C3-10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; OH; =O; O-C1-8-알킬; OCF3; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-페닐; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)-C(=O)C1-8-알킬; N(C(=O)C1-8-알킬)2; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-페닐; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-C1-8-알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, "일치환 또는 다치환된"은, 본 발명의 범위 내에서, 환 시스템의 하나 이상의 수소원자들이 하나의 원자 또는 임의로 상이한 원자에서 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C1-8-알킬; C2-8-헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3-10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; 0-C1-8-알킬; OCF3; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)-C(=O)C1-8-알킬; N(C(=O)C1-8-알킬)2; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-아릴; S(=O)2-NH-C1-8-헤테로아릴을 포함하는 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 치환됨을 의미하는 것으로 이해되며; 여기서, 치환체는 자체로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체로 수행될 수 있다.
바람직한 "아릴" 및 "헤테로아릴" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CH2CF3; CF3; CN; C1-8-알킬; C2-8-헤테로알킬; 페닐; 나프틸; 피리딜; 티에닐; 푸릴; C3-10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; OH; O-C1-8-알킬; OCF3; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-페닐; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)-C(=O)C1-8-알킬; N(C(=O)C1-8-알킬)2; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-페닐; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-C1-8-알킬이다.
본 발명에 따르는 화합물은 치환체, 예를 들면, R1, R2 및 R3(1세대 치환체)에 의해 정의되며, 이것은 자체로 임의로 치환된다(2세대 치환체). 정의에 따르면, 치환체의 이러한 치환체는 자체로 다시 치환될 수 있다(3세대 치환체). 예를 들면, R1 = 아릴(1세대 치환체)인 경우, 아릴은 자체로, 예를 들면, C1-8-알킬(2세대 치환체)로 치환될 수 있다. 이것은 관능 그룹 아릴-C1-8-알킬을 제공한다. 이때 C1-8-알킬은 자체로, 예를 들면, Cl(3세대 치환체)로 다시 치환될 수 있다. 전체적으로, 이것은 관능 그룹 아릴-C1-8-알킬-Cl을 제공한다.
그러나, 바람직한 양태에서, 3세대 치환체는 자체로 치환될 수 없으며, 즉, 4세대 치환체는 존재하지 않는다.
또다른 바람직한 양태에서, 2세대 치환체는 자체로 치환될 수 없으며, 즉, 3세대 치환체는 존재하지 않는다. 다시 말하면, 이러한 양태에서, 예를 들면, 화학식 1의 경우에, R1 내지 R13에 대한 관능 그룹은 각각의 경우 임의로 치환될 수 있지만, 치환체는 각각의 경우 자체로 치환될 수 없다.
몇몇 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 치환체에 의해 정의되는데, 상기 치환체는, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나 이들 라디칼을 갖거나, 환 구성원(들)로서 이들을 결합시키는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께 환, 예를 들면, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. 이들 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 및 이렇게 하여 형성된 방향족 환 시스템 둘 다는 각각의 경우 포화되거나 불포화된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴, 즉, C3-10-사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로펜틸 또는 헤테로사이클릴, 예를 들면, 모르폴리닐과 임의로 융합될 수 있으며, 이렇게 하여 융합된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다.
몇몇 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 치환체에 의해 정의되는데, 상기 치환체는, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 라디칼이거나 이들 라디칼을 갖거나, 환 구성원(들)로서 이들을 결합시키는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께 환, 예를 들면, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 이러한 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 라디칼 및 형성된 지방족 환 시스템 둘 다는 아릴 또는 헤테로아릴, 즉, 아릴, 예를 들면, 페닐 또는 헤테로아릴, 예를 들면, 피리딜과 임의로 융합될 수 있으며, 이렇게 하여 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식에서 사용되는 기호
Figure pct00003
는 고차 구조에 대한 상응하는 라디칼의 결합을 나타낸다.
표현 "생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염"은 본 발명의 범위 내에서 - 특히 사람 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우 - 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 해당 활성 성분과의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카린산, 모노메틸 세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다.
양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염은 - 특히 사람 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우 - 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의 바람직하게는 무기 양이온과 음이온 형태의 해당 화합물과의 염이다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염, 또한 암모늄 염, 특히 (모노) 또는 (디)나트륨, (모노) 또는 (디)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 바람직한 양태에서,
A1은 S를 나타내고,
A2는 CR12R13, O, S 또는 S(=O)2, 바람직하게는 CR12R13, S 또는 S(=O)2, 특히 바람직하게는 CR12R13을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 화학식 1a, 1b, 1c, 1d, 1e 또는 1f를 갖는다:
화학식 1a
Figure pct00004
화학식 1b
Figure pct00005
화학식 1c
Figure pct00006
화학식 1d
Figure pct00007
화학식 1e
Figure pct00008
화학식 1f
Figure pct00009
화학식 1a, 1b 및 1c의 화합물이 가장 특히 바람직하다.
화학식 1a의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 바람직한 양태에서, 라디칼 R1은
각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =O, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, C1-8-알킬, O-C1-8-알킬, S-C1-8-알킬, NH-C1-8-알킬, N(C1-8-알킬)2, C3-10-사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-10-알킬 또는 C2-10-헤테로알킬(여기서, 상기 알킬 라디칼은, 각각의 경우 포화되거나 불포화될 수 있고, 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, O-C1-8-알킬, OH 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 각각의 경우 포화되거나 불포화될 수 있고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-8-알킬, OH, =O, O-C1-8-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-8-알킬 및 N(C1-8-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다);
각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다);
각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다),
각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =O, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, C1-8-알킬, 0-C1-8-알킬, S-C1-8-알킬, NH-C1-8-알킬, N(C1-8-알킬)2, C3-10-사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 상기 알킬 라디칼은, 각각의 경우 포화되거나 불포화될 수 있고, 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, O-C1-8-알킬, OH 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 각각의 경우 포화되거나 불포화될 수 있고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-8-알킬, OH, =O, O-C1-8-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-8-알킬 및 N(C1-8-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다);
또는 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =O, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, C1-8-알킬, 0-C1-8-알킬, S-C1-8-알킬, NH-C1-8-알킬, N(C1-8-알킬)2, C3-10-사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 상기 알킬 라디칼은, 각각의 경우 포화되거나 불포화될 수 있고, 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, O-C1-8-알킬, OH 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 각각의 경우 포화되거나 불포화될 수 있고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-8-알킬, OH, =O, O-C1-8-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-8-알킬 및 N(C1-8-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R1은 다음의 화학식 T1의 부분 구조를 나타낸다.
화학식 T1
Figure pct00010
위의 화학식 T1에서,
R14a 및 R14b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, O-C1-4-알킬, OH 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, OH, =O, O-C1-4-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-4-알킬 및 N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
Y는 O 또는 NR15를 나타내고,
여기서, R15는 H; 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-4-알킬 및 N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬; 또는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-4-알킬 및 N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고,
B는 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4-알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각의 경우 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)를 나타낸다.
바람직하게는,
R14a 및 R14b은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CH2CF3; CN; OH; OCF3, NH2; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬-OH, O-C1-4-알킬-OCH3, NH-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2; 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, OH, O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬을 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
Y는 O 또는 NR15를 나타내고,
여기서, R15는 H; 포화되거나 불포화되고 치환되지 않은 C1-4-알킬; 또는 포화되거나 불포화되고 치환되지 않은 C3-10-사이클로알킬을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
B는 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 벤질, 페닐 또는 피리딜은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)을 나타낸다.
특히 바람직하게는, R14a 및 R14b은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; 사이클로프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; CH2CF3; OH; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-메틸; N(메틸)2; NH-에틸; N(에틸)2; 또는 N(메틸)(에틸)을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
n은 0을 나타내고;
B는 포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, OCF3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬; 포화된 치환되지 않은 C3-10-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3, S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐을 나타낸다.
가장 특히 바람직하게는, R14a 및 R14b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; OH; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; 또는 O-(CH2)2-OH를 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
n은 0을 나타내고;
B는 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로헵틸; 아다만틸; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 바이사이클로[2.2.2]옥틸; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 피리딜, 티에닐을 나타낸다.
n = 0의 경우, R1에 대한 부분 구조 T-1은 다음 화학식 T1-1의 부분 구조를 제공한다:
화학식 T1-1
Figure pct00011
n = 0인 경우 바람직한 양태에서, R14a 및 R14b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; OH; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; 또는 O-(CH2)2-OH를 나타낸다.
m = 0인 경우 바람직한 양태에서, B는 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3, S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐을 나타낸다.
m = 1 또는 2인 경우 바람직한 양태에서, B는 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로헵틸; 아다만틸; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 나타낸다.
m = 0, 1 또는 2인 경우 바람직한 양태에서, B는 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; n-부틸; 2급-부틸 또는 3급-부틸을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 추가의 특히 바람직한 양태는 화학식 2를 갖는다:
화학식 2
Figure pct00012
추가의 바람직한 양태에서, 라디칼 R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 메틸; CH2-O-메틸; CH2-OH; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C2-6-알킬, O-C1-6-알킬 또는 S-C1-6-알킬; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C3-7-사이클로알킬; NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 서로 독립적으로 H, 또는 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 OH, =O 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타내거나, Ra와 Rb는, 이들을 결합하는 질소원자와 함께, 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 C1-4-알킬로 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클릴을 형성한다)를 나타낸다.
바람직하게는, 라디칼 R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; 부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; CH2CF3; O-메틸; O-에틸; O-n-프로필; O-이소-프로필; O-부틸; O-2급-부틸; O-3급-부틸; O-(CH2)2-O-메틸; O-(CH2)2-OH; O-(C=O)-메틸; O-(C=O)-에틸; S-메틸; S-에틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, (CH2)2-O-메틸, (CH2)2-OH, (C=O)-메틸, (C=O)-에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Ra와 Rb는, 이들을 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성한다)를 나타낸다.
특히 바람직하게는, 라디칼 R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; 사이클로프로필; CN; CF3; O-메틸; OCF3; S-메틸; SCF3, 피롤리디닐, N(메틸)2를 나타낸다.
가장 특히 바람직하게는, 라디칼 R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; 메틸; 에틸; O-메틸; CF3; 특히 H를 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, 라디칼 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬 또는 S-C1-6-알킬; 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-7-사이클로알킬을 나타내거나;
R5와 R6 또는 R7과 R8 또는 R10과 R11 또는 R12와 R13 또는 R5와 R11 또는 R5와 R7 또는 R5와 R13 또는 R7과 R13 또는 R7과 R11 또는 R11과 R13은, 이들을 결합시키는 탄소원자(들)과 함께, 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고; 여기서, 나머지 치환체 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각의 경우 상기 제공된 의미를 갖는다.
바람직하게는, 라디칼 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; S-메틸; S-에틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실을 나타내거나;
R5와 R6 또는 R7과 R8 또는 R10과 R11 또는 R12와 R13 또는 R5와 R11 또는 R5와 R7 또는 R5와 R13 또는 R7과 R13 또는 R7과 R11 또는 R11과 R13은, 이들을 결합시키는 탄소원자(들)과 함께, 각각의 경우 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; 여기서, 나머지 치환체 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각의 경우 상기 제공된 의미를 갖는다.
특히 바람직하게는, 라디칼 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; 메틸; 에틸; n-프로필, 이소-프로필; 사이클로프로필; O-메틸; S-메틸이거나;
R5 및 R7은 H, F, Cl, Me, Et, OMe로 경우에 따라 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환, 바람직하게는 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.
가장 특히 바람직하게는, 라디칼 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 F; Cl; H; 메틸; 에틸; n-프로필, 이소-프로필; 사이클로프로필; 특히 F; H; 메틸; 또는 에틸을 나타낸다.
특히, 라디칼 R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 메틸을 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, 라디칼 R9는, 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 CRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 서로 독립적으로 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, CF3, OCF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타낸다)를 나타낸다.
바람직하게는, R9는 포화되거나 불포화된 C3-7-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 티에닐; 또는 CRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 서로 독립적으로 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타낸다)를 나타낸다.
특히 바람직하게는, 라디칼 R9는, 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
가장 특히 바람직하게는, R9는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, O-메틸, O-에틸, O-n-프로필, O-이소-프로필, O-부틸, O-2급-부틸, O-3급-부틸, OH, OCF3, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 피리딜 및 티에닐을 나나탠다.
특히, R9는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, O-메틸, O-에틸, OCF3, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐을 나타낸다.
추가의 특히 바람직한 양태에서,
A1은 S를 나타내고;
A2는 CR12R13을 나타내고;
R1은 화학식 T1-1의 부분 구조를 나타내고:
화학식 T1-1
Figure pct00013
여기서,
R14a 및 R14b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; OH; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; 또는 O-(CH2)2-OH를 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
B는 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로헵틸; 아다만틸; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 바이사이클로[2.2.2]옥틸; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 피리딜, 티에닐을 나타내고;
R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필, 이소-프로필; 사이클로프로필; CN; CF3; O-메틸; OCF3; S-메틸; SCF3을 나타내고;
R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; 메틸; 에틸; n-프로필, 이소-프로필; 사이클로프로필; O-메틸; S-메틸을 나타내고;
R9는, 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-메틸, OCF3, 메틸, 에틸 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실; 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, O-메틸, O-에틸, O-n-프로필, O-이소-프로필, O-부틸, O-2급-부틸, O-3급-부틸, OH, OCF3, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐을 나타내거나; 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필을 나타낸다.
다음을 포함하는 그룹으로부터의 화합물들이 제공되는 것이 특히 바람직하다:
1 2-(3-페닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
2 2-(3-사이클로헥실-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
3 2-[(3-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
4 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]-에틸설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드;
5 2-(4-메틸-펜틸설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
7 2-(4-페닐-부틸)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
8 2-[3-(벤젠설포닐)-프로필]-N-(사이클로헥실-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
9 N-(사이클로헥실-메틸)-2-(4-페닐-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
10 2-[3-(벤젠설포닐)-프로필]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
12 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드;
13 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드;
16 2-(2-페닐설파닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
17 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
18 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드;
19 2-[2-[(4-플루오로페닐)설파닐]-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
20 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드;
21 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-부틸]-피리딘-3-카복실산 아미드;
22 2-[4-(4-플루오로페닐)-부틸]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
23 2-(3-페닐설파닐-프로필)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
24 2-[(1-메틸-2-페닐설파닐-에틸)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
25 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-부틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
26 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-부틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
27 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
28 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(4-메틸-펜틸설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
29 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[3-[(4-플루오로페닐)설파닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
30 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[(4-플루오로페닐)설파닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
31 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
32 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
33 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(3-페닐-프로필설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
34 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
35 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-클로로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
36 N-[(3,5-디플루오로-페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
37 N-[(5-클로로-티오펜-2-일)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
38 N-[(2,2-디메틸-사이클로프로필)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
39 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
40 N-(사이클로헥실-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
41 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
43 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
44 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[(3-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
45 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(헥실설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
46 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
47 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]-에틸설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
48 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
49 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
52 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(3-나프탈렌-1-일-프로필설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
53 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
54 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
55 N-(사이클로옥틸-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
56 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-메톡시페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
57 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(4-메톡시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
59 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
60 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
61 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
62 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
63 N-[(2-플루오로페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
64 N-[(3-플루오로페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
65 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
66 N-벤질-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
67 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[(1-메틸-3-페닐-프로필)설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
68 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
69 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
70 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3-메톡시페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
71 N-[(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
72 N-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
73 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3-하이드록시페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
74 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
75 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
76 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(2-메톡시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
77 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-메톡시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
78 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-펜에틸-피리딘-3-카복실산 아미드
79 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
80 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
81 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
82 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
83 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(2-하이드록시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
84 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-하이드록시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
85 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[2-(m-톨릴)-에틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
86 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[2-(o-톨릴)-에틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
87 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[3-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
88 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(4-하이드록시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
89 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
90 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[2-(p-톨릴)-에틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
91 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-부틸설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
92 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
93 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-피리딘-2-일-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
94 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-피리딘-3-일-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
95 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-피리딘-4-일-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
96 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-프로필-피리딘-3-카복실산 아미드
97 N-부틸-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
98 2-(3-피리딘-3-일-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
99 2-[3-(p-톨릴)-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
100 2-(4-페닐-부틸설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
101 2-(3-피리딘-4-일-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
102 2-(3-나프탈렌-2-일-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
103 2-[3-(m-톨릴)-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
104 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-(3-티오펜-2-일-프로필설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
105 2-[(1-메틸-3-페닐-프로필)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
106 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-(3-티오펜-3-일-프로필설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
107 2-[[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
108 2-[(2-벤질-사이클로헥실)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
109 2-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
110 2-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-부틸설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
111 2-(3-피리딘-2-일-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
113 2-[3-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
114 2-[(3-페닐-사이클로헥실)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
116 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
117 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
118 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
119 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
120 N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
121 N-(1,3-벤조디옥솔-5-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
122 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-페닐-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
123 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-메틸-사이클로헥실)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
124 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
125 N-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
127 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(피리딘-3-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
128 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(피리딘-4-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
129 3-[[[2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-메틸]-벤조산 메틸 에스테르
130 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[3-(2-메톡시페닐)-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
132 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
133 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
134 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(테트라하이드로-피란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
135 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[3-(1H-피라졸-1-일)-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
136 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(나프탈렌-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
137 N-(2,3-디하이드로-[1,4]벤조디옥신-6-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
138 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-모르폴린-4-일-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
139 N-(2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
140 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[3-(1H-피라졸-1-일)-페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
141 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[3-(1H-[1,2,3]트리아졸-1-일)-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
142 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
144 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(티아졸-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
145 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(티아졸-5-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
146 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(옥사졸-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
148 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-4-메틸-피리딘-3-카복실산 아미드
149 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
150 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(퀴놀린-7-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
151 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-피리딘-2-일-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
152 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-피리딘-3-일-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
153 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[[(1R)-1-메틸-3-페닐-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
154 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[[(1S)-1-메틸-3-페닐-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
155 2-[(2-벤질-사이클로펜틸)설파닐]-N-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
156 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
157 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
158 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-([1,3,4]옥사디아졸-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
159 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-피리딘-4-일-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
160 N-[[4-(사이클로프로필-메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-6-일]-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
161 N-[(4-에틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-6-일)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
162 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-6-일)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
163 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-메틸-3-페닐-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
164 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
165 2-[[3,3-디플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
166 2-[[3,3-디플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-N-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
168 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-[(3-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
170 N-부틸-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
171 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
172 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
173 N-[(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
174 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(푸란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
175 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(5-메틸-푸란-2-일)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
176 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
177 2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
178 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
179 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-푸란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
180 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-피란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
181 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(테트라하이드로-푸란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
182 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-메톡시-3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
183 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(m-톨릴-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
184 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-[(3,5-디메틸-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
185 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-프로필-피리딘-3-카복실산 아미드
186 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-헥실-피리딘-3-카복실산 아미드
187 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
188 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-피란-3-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
189 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-피란-4-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
190 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(푸란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
191 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-[(5-메틸-푸란-2-일)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
192 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-펜틸-피리딘-3-카복실산 아미드
193 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(3-메톡시-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
194 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-메톡시-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
195 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-메톡시-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
196 3-[[2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
197 3-[[2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-프로피온산
198 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-디메틸아미노에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
199 2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
200 2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
201 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
202 2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
203 N-(3-메틸-부틸)-2-[[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
204 2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로필]설파닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
205 N-(1-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
206 N-(1-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
207 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
208 N-(3-메틸-부틸)-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
209 2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
210 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
211 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
224 N-[(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염들.
본 발명에 따르는 치환된 니코틴아미드 및 각각의 경우 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물은 약제에서 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 치환된 니코틴아미드(여기서, 라디칼 R1 내지 R13은 상기 제공된 의미를 갖는다) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따르는 약제는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 이외에, 첨가제 및/또는 보조 물질, 즉 담체, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 임의로 포함하며, 주사액, 드롭 또는 쥬스 형태의 액체 약제 형태로서, 입제, 정제, 펠렛, 패치, 캡슐, 플라스터/스프레이-온 플라스터 또는 에어로졸 형태의 반고체 약제 형태로서 투여할 수 있다. 보조 물질 등의 선택 및 이의 사용량은 약제가 경우(orally, perorally), 비경구, 정맥내, 복막내, 진피내, 근육내, 비강내, 구강, 직장 또는 국소로, 예를 들면, 피부, 점막 또는 눈에 투여되는지 여부에 따라 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐제, 입제, 드롭제, 쥬스 및 시럽 형태의 제제는 경구 투여에 적합하고; 용액, 현탁액, 용이하게 재구성 가능한 건조 제제 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입식 투여에 적합하다. 임의로 피부를 통한 침투를 촉진시키는 제제를 첨가한, 데포(depot), 용해된 형태 또는 플라스터로의 본 발명에 따르는 화합물이 적합한 경피 투여에 제제이다. 경구 또는 경피 투여를 위한 제제 형태는 본 발명에 따르는 화합물을 지연 방식으로 방출할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 또한, 예를 들면, 임플란트 또는 이식된 펌프와 같은 비경구 장기 데포 형태로 투여될 수 있다. 원칙적으로, 당업계의 숙련가들에게 공지된 다른 추가의 활성 성분이 본 발명에 따르는 약제에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제는 KCNQ2/3 채널에 영향을 미치는데 적합하고 효능 또는 길항 작용, 특히 효능 작용을 발휘한다.
본 발명에 따르는 약제는 바람직하게는 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는 바람직하게는 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는 특히 바람직하게는 통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 근육 통증의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는 또한 특히 바람직하게는 간질의 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환 치료용 약제의 제조에서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질의 용도를 제공한다.
통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금 치료용 약제의 제조에서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질의 용도가 제공되는 것이 바람직하다.
통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 근육 통증 치료용 약제의 제조에서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질의 용도가 제공되는 것이 특히 바람직하다.
또한, 간질 치료용 약제의 제조에서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질의 용도가 제공되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 제공한다.
본 발명은 또한 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금의 치료를 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 제공한다.
통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 근육 통증의 치료를 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질이 제공되는 것이 특히 바람직하다.
또한, 간질의 치료를 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질이 제공되는 것이 특히 바람직하다.
통증에 대한 효능은, 예를 들면, 베넷(Bennett) 또는 청(Chung) 모델에서 보여질 수 있다(참조: Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363). 간질에 대한 효능은, 예를 들면, DBA/2 마우스 모델에서 입증될 수 있다(참조: De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
본 발명에 따르는 치환된 니코틴아미드는 바람직하게는 5μM 이하 또는 3μM, 보다 바람직하게는 2μM 이하 또는 1μM 이하, 보다 더 바람직하게는 0.9μM 이하 또는 0.6μM 이하, 가장 바람직하게는 0.5μM 이하 또는 0.3μM 이하, 특히 0.2μM 이하 또는 0.1μM 이하의 EC50 값을 갖는다. EC50 값을 측정하는 방법은 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다. EC50 값은 바람직하게는 형광측정법, 특히 바람직하게는 문헌[참조: "Pharmacological Experiments"] 하에 기재된 바와 같이 측정한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 치환된 니코틴아미드의 제조방법을 제공한다.
아래 기재된 반응에서 사용된 화학물질 및 반응 성분은 시판중이거나, 각각의 경우 당업계의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
일반적인 반응식
반응식 1:
Figure pct00014
단계 1에서, 화학식 S-I의 산을 에테르, THF, MeCN, MeOH, EtOH, DMF 및 DCM으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 반응 매질 속에서, 임의로 BOP, DCC, EDC, HATU, HBTU 및 HOAt로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 커플링제의 존재하에, 임의로 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 무기 염기 또는 NEt3, 피리딘, DMAP 및 DIPEA로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 마이크로파 조사의 존재하에 화학식 RX-I의 아민과 반응시켜 화학식 S-II의 아미드를 수득한다.
또는, 단계 1에 따라, 화학식 S-I의 산을 먼저, 예를 들면, 그룹 (COCl)2, PCl3, POCl3 또는 SOCl2로부터 선택된 시약을 사용하여, 톨루엔, DMF, DCM 또는 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 반응 매질 속에서, -70℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 마이크로파 조사의 존재하에 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 에테르, THF, MeCN, MeOH, EtOH, DMF 및 DCM으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 반응 매질 속에서, 하나 이상의 유기 또는 무기 염기, 예를 들면, NEt3, DMAP, 피리딘 또는 DIPEA를 첨가하거나 첨가하지 않고서, 임의로 NEt3, DMAP, 피리딘 및 DIPEA로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 유기 염기, 또는 무기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 마이크로파 조사의 존재하에 화학식 RX-I의 아민과 반응시켜 화학식 S-II의 아미드를 수득한다.
단계 2에서, 화학식 S-II의 화합물을 아세톤, 에탄올, 에테르, 메탄올, THF, MeCN, 톨루엔 및 DMF로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 반응 매질 속에서, 임의로 탄산칼륨, 부틸리튬, 수소화나트륨, 나트륨 메틸레이트 또는 칼륨 3급-부틸레이트로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 무기 염기 또는 NEt3, 피리딘, DMAP 및 DIPEA로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 마이크로파 조사의 존재하에 화학식 RX-II의 화합물(여기서, LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.
단계 3에서, 화학식 S-I의 산을 단계 2에 기재된 공정에 따라 화학식 RX-II의 화합물(여기서, LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시켜 화학식 S-III의 화합물을 수득한다.
단계 4에서, 화학식 S-III의 산을 단계 1에 기재된 공정에 따라 화학식 RX-I의 아민과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.
반응식 2: (단지 A 1 = S 또는 O인 경우):
Figure pct00015
단계 5에서, 화학식 S-IV의 산(여기서, LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 할라이드 또는 메탄설포네이트, 특히 바람직하게는 염소이다)을 단계 1에 기재된 공정에 따라 화학식 RX-I의 아민과 반응시켜 화학식 S-V의 화합물을 수득한다.
단계 6에서, 화학식 S-V의 화합물을 반응 매질, 바람직하게는 에테르, THF, MeCN, 톨루엔 또는 DMF 속에서, 임의로 탄산칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 메틸레이트 또는 칼륨 3급-부틸레이트로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 무기 염기의 존재하에, -70℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 마이크로파 조사의 존재하에 화학식 RX-III의 화합물(여기서, A1은 O 또는 S를 나타낸다)과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.
단계 7에서, 화학식 S-VI의 화합물(여기서, LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 할라이드 또는 메탄설포네이트, 특히 바람직하게는 염소를 나타내고, PG는 보호 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다)을 단계 6에 기재된 공정에 따라 화학식 RX-III의 화합물(여기서, A1은 S 또는 O를 나타낸다)과 반응시켜 화학식 S- VII의 화합물을 수득한다.
단계 8에서, 화학식 S-VII의 에스테르(여기서, PG는 보호 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다)를 에탄올, 메탄올, MeCN, THF 또는 물 또는 이의 임의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 반응 매질 속에서, 임의로 무기 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 첨가하여, 0℃ 내지 120℃의 온도에서 분해하여 화학식 S-III의 산을 수득한다.
단계 9에서의 반응은 반응식 1의 단계 1에 상응한다.
합성의 설명
약어
AcOH 아세트산
aq. 수성
d 일수
BOP 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
염수 포화 염화나트륨 용액
DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMAP 4-디메틸아미노-피리딘
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드
EA 에틸 아세테이트
ether 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
sat. 포화
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
sol. 용액
LG 이탈 그룹
m/z 질량-대-전하 비(mass-to-charge ratio)
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광법
N/A 이용 불가
NEt3 트리에틸아민
RG 레티가빈
RT 실온 23±7℃
CC 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라하이드로푸란
vv 용적비(ratio by volume)
명백히 기재되지 않은 모든 출발 물질은 시판 중이거나(공급처는, 예를 들면, 미국 산 라몬의 MDL로부터의 Symyx® 이용 가능한 화학 데이타베이스에서 찾아볼 수 있다), 이의 합성이 이미 전문 문헌에 정확하게 기재되어 있거나(실험 과정은, 예를 들면, 네덜란드 암스테르담에 소재하는 엘시비어(Elsevier)로부터의 Reaxys® 데이타베이스에서 찾아볼 수 있다), 당업계의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
실리카겔 60(0.040-0.063mm)이 칼럼 크로마토그래피용 고정 상(CC)으로서 사용되었다.
모든 중간체 및 실시예 화합물의 분석적 확인은 1H-NMR 분광법으로 수행하였다. 질량 분광법에 의한 연구(MS, m/z는 [M+H]+에 대해 나타내었다)를 또한 모든 실시예 화합물 및 선택된 중합체에 대해 수행하였다.
중간체의 합성
중간체 VB006: 2-(4-(4-플루오로페닐)부틸)-니코틴산의 합성
BuLi 용액 4.4ml(11.0mmol, 헥산 중의 2.5M)를 THF(10ml) 중의 디이소프로필아민 1.54ml(11.0mmol)의 용액에 -10℃에서 적가하였다. 이어서, -10℃에서 추가로 30분 동안 교반을 수행하였다. 이 용액을 -75℃에서 THF(2ml) 중의 2-메틸-니코틴산 685mg(5.0mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, -75℃에서 30분 동안 교반하고 0℃에서 60분 동안 교반한 다음 -55℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 1-(3-브로모프로필)-4-플루오로벤젠 1.62g(7.5mmol)을 가하고, 반응 용액을 -55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온시키고, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반한 후, 물(30ml) 및 진한 염산(3ml)를 가하였다. 이어서, EA(2 x 30ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA)에 의해 정제하여 2-(4-(4-플루오로페닐)부틸)-니코틴산 1.28g(4.7mmol, 93%)을 수득하였다.
중간체 VB007: 2-(4-페닐부틸)니코틴산의 합성
2-메틸-니코틴산 2.1g(15.0mmol) 및 1-요오도-3-페닐-프로판 5.5g(22.5mmol)으로부터 출발하여, 전구체 VB006에 기재된 공정에 따라 2-(4-페닐부틸)니코틴산 2.9g(11.3mmol, 75%)을 수득하였다.
중간체 VB008: 2-(3-(페닐설포닐)프로필)-니코틴산의 합성
2-메틸-니코틴산 2.1g(15.0mmol) 및 (2-클로로에틸)-페닐설폰 4.6g(22.5mmol)으로부터 출발하여, 전구체 VB006에 기재된 공정에 따라 2-(3-(페닐설포닐)프로필)-니코틴산 0.7g(2.4mmol, 16%)을 수득하였다.
중간체 VC001: (2-클로로-프로판-1-일)-(페닐)설판/(1-클로로프로판-2-일)(페닐)설판 (5:4 혼합물)의 합성
a) 1-(페닐티오)프로판-2-온의 합성
K2CO3 13.8g(100.0mmol)을 DMF(30ml) 중의 티오페놀 5.1ml(50.0mmol) 및 클로로아세톤 4.22ml(52.5mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA/Hex 15:85)에 의해 정제하여 1-(페닐티오)프로판-2-온 7.7g(46.3mmol, 93%)을 수득하였다.
b) 1-(페닐티오)프로판-2-올의 합성
NaBH4 732mg(19.2mmol)을 냉각(빙욕)시키면서 메탄올(18ml) 중의 1-(페닐티오)프로판-2-온 2.46g(14.8mmol)의 용액에 분획으로 가하였다. 이어서, 냉각(빙욕)시키면서 추가로 2시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 AcOH(17ml)로 켄칭시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르/물 혼합물에 흡수시키고, NaHCO3로 중화시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA/Hex 15:85)에 의해 정제하여 1-(페닐티오)프로판-2-올 1.3g(7.7mmol, 52%)을 수득하였다.
c) (2-클로로-프로판-1-일)-(페닐)설판/(1-클로로프로판-2-일)(페닐)설판 5:4 혼합물의 합성
톨루엔(20ml) 중의 티오닐 클로라이드 1.7ml(23.0mmol)의 용액을 냉각(빙욕)시키면서 톨루엔(30ml) 중의 1-(페닐티오)프로판-2-올 1.29g(7.7mmol) 및 피리딘 92㎕(1.2mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음/물 혼합물로 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔으로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA/Hex 1:9)에 의해 정제하여 (2-클로로-프로판-1-일)-(페닐)설판/(1-클로로프로판-2-일)(페닐)설판 (5:4) 혼합물 1.13g(6.1mmol, 79%)을 수득하였다. 당해 혼합물을 추가로 정제하지 않고서 후속 반응에 사용하였다.
중간체 VC005: 1-(3-브로모-1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로벤젠의 합성
a) 2-(2-(4-플루오로페닐)-1,3-디티올란-2-일)에틸 아세테이트의 합성
에탄-1,2-디티올 1.79g(19.0mol) 및 삼불화붕소 에테레이트 680mg(4.76mmol)을 DCM(40ml) 중의 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필 아세테이트 2.0g(9.5mmol)의 용액에 0℃에서 연속해서 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 1OM NaOH 수용액으로 중화시켰다. 이어서, DCM(3 x 100ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 24:1)에 의해 2-(2-(4-플루오로-페닐)-1,3-디티올란-2-일)에틸 아세테이트 1.8g(6.3mmol, 66%)을 수득하였다.
b) 3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 합성
30% HF-피리딘 용액(7ml) 및 DCM(2ml) 중의 2-(2-(4-플루오로페닐)-1,3-디티올란-2-일)에틸 아세테이트 500mg(1.75mmol)의 용액을 플라스틱 반응 용기 속에서 DCM(4ml) 중의 1,3-디브로모-5.5-디메틸하이단토인 2.0g(7.0mmol)의 용액에 -78℃에서 연속해서 가하였다. 혼합물을 교반하면서 2시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 다음 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. DCM(3 x 60ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트 250mg(1.08mmol, 62%)을 잔류물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 추가로 반응시켰다.
c) 3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올의 합성
35% NaOH 수용액(6ml)을 EtOH(25ml) 중의 3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트 1.9g(8.2mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물(80ml)에 흡수시켰다. 용액을 EA(3 x 80ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 9:1)에 의해 3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 1.1g(5.8mmol, 71%)을 수득하였다.
d) 1-(3-브로모-1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로벤젠의 합성
테트라브로모메탄 3.1g(9.5mmol)을 DCM(20ml) 중의 3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 1.0g(5.3mmol)의 용액에 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 트리페닐포스핀 2.48g(9.5mmol)을 분획으로 가하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50ml)로 희석시키고, EA(3 x 60ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 24:1)에 의해 1-(3-브로모-1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로벤젠 1.25g(5.0mmol, 94%)을 수득하였다.
중간체 VC006: 1-(3-브로모부틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
a) 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-2-올의 합성
LiAIH4 590mg(15.4mmol)을 THF(20ml) 중의 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부트-3-엔-2-온 2.2g(10.3mmol)의 용액에 0℃에서 분획으로 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 포화 Na2SO4 수용액으로 켄칭시키고, 반응 용액을 규조토로 여과하였다. 여액을 EA(3 x 60ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-2-올 2.0g(9.2mmol, 89%)을 잔류물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 추가로 반응시켰다.
b) 1-(3-브로모부틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
이미다졸 750mg(11.0mmol) 및 트리페닐포스핀 2.88g(11.0mml)을 DCM(10ml) 중의 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-2-올 2.0g(9.2mmol)의 용액에 가하였다. 브롬 570㎕(11.0mmol)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산)에 의해 1-(3-브로모부틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 2.0g(7.1mmol, 78%)을 수득하였다.
추가의 중간체의 합성
추가의 중간체의 합성은 이미 기재된 공정에 따라 수행하였다. 표 1은 화합물이 어떠한 방법으로 제조되었는지를 보여준다. 각각의 경우에 어떠한 출발 물질 및 시약이 사용되었는지는 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다.
Figure pct00016
실시예 화합물의 합성
실시예 화합물 1: 2-(3-페닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00017
K2CO3 227mg(1.65mmol)을 DMF(3.5ml) 중의 2-머캅토-N-(티오펜-2-일메틸)니코틴아미드 375mg(1.5mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-요오도-3-페닐프로판 369mg(1.5mmol)을 가하고, 실온에서 추가로 3일간 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EA/물 혼합물에 흡수시켰다. 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 EA로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA/Hex 1:1)로 정제하여 2-(3-페닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 382mg(1.0mmol, 69%)을 수득하였다. MS: m/z 369.1 [M+H]+.
실시예 화합물 3: 2-[(3-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00018
K2CO3 227mg(1.65mmol)을 DMF(3.5ml) 중의 2-머캅토-N-(티오펜-2-일메틸)니코틴아미드 375mg(1.5mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 3-클로로-1-페닐프로판-1-온 252mg(1.5mmol)을 가하고, 실온에서 추가로 2일간 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EA와 1N NaHCO3 수용액의 혼합물에 흡수시켰다. 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 EA로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA/Hex 1:1)에 의해 정제한 다음 결정화(EA/헥산)하여 2-[(3-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 73mg(0.2mmol, 13%)을 수득하였다. MS: m/z 383.1 [M+H]+.
실시예 화합물 13: N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00019
CDI 91mg(0.6mmol)을 DCM(7ml) 중의 2-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐티오)-프로필)니코틴산(VB004) 240mg(0.7mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 2-(아미노메틸)-티오펜 79mg(0.7mmol)을 가하고, 실온에서 추가로 5일간 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 4M NH4Cl 수용액(2 x 10ml) 및 1M NaHCO3 용액(2 x 10ml)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA)에 의해 정제하여 134mg(0.3mmol, 44%)을 수득하였다. MS: m/z 437.1 [M+H]+.
실시예 화합물 16: 2-(2-페닐설파닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00020
K2CO3 1.51g(11.0mmol)을 DMF(12ml) 중의 2-머캅토-N-(티오펜-2-일메틸)니코틴아미드 1.25g(5.0mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, (2-클로로-프로판-1-일)-(페닐)설판/(1-클로로프로판-2-일)(페닐)설판 5:4 혼합물(VC001) 930mg(5.0mmol)을 가하고, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA/물 혼합물에 흡수시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EA로 다시 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. CC(EA/Hex 3:7 → 1:1)에 의해, 400mg(2.1mmol, 43%)의 (2-클로로-프로판-1-일)-(페닐)설판/(1-클로로프로판-2-일)(페닐)설판 5:13 혼합물(VC004) 및 2-(2-페닐설파닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드를 함유하는 혼합 분획을 수득하였다. 후자로부터, 결정화(EA)에 의해 2-(2-페닐설파닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 255mg(0.6mmol, 13%)을 분리하였다. MS: m/z 401.1 [M+H]+.
실시예 화합물 17: 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00021
K2CO3 227mg(1.65mmol)을 DMF(6ml) 중의 2-머캅토-N-(티오펜-2-일메틸)니코틴아미드 375mg(1.5mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 1-(3-브로모프로필)-4-플루오로벤젠 325mg(1.5mmol)을 가하고, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EA/물 혼합물에 흡수시켰다. 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 EA로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA/Hex 1:2)로 정제하여 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 428mg(1.1mmol, 74%)을 수득하였다. MS: m/z 3871 [M+H]+.
실시예 화합물 21: N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-부틸]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00022
NEt3을 THF(8ml) 중의 2-(4-(3-트리플루오로메틸-페닐)부틸)니코틴산(VB005) 323mg(1.0mmol), 2-(아미노메틸)-티오펜 113mg(1.0mmol) 및 HATU 381mg(1.0mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 4일간 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA에 흡수시키고, 1M NH4Cl 수용액 및 1M NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(EA/Hex 3:1)에 의해 정제하여 221mg(0.5mmol, 53%)을 수득하였다. MS: m/z 419.1 [M+H]+.
실시예 화합물 42: N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00023
a) 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)니코틴산의 합성
K2CO3 4.9g(35.8mmol)을 DMF(40ml) 중의 2-머캅토-니코틴산 2.5g(16.3mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(3-브로모프로필)-4-플루오로벤젠 3.5g(16.3mmol)을 가하고, 실온에서 추가로 72시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 EA로 희석시키고, 5M 아세트산을 사용하여 pH 5-6으로 되도록 조절하였다. 유기 상을 분리 제거하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(EA/헥산 1:2 → 5:1)에 의해 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)니코틴산 2.2g(7.6mmol, 47%)을 수득하였다.
b) N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
HATU 274mg(0.72mmol) 및 NEt3 100㎕(0.72mmol)를 THF(11ml) 중의 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)니코틴산 200mg(0.69mmol) 및 3,3-디메틸-부틸아민 92㎕(0.69mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, EA로 희석시켰다. 유기 상을 분리 제거하고, 1M Na2CO3 수용액 및 4M NH4Cl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 2:1)에 의해 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드 173mg(0.46mmol, 67%)을 수득하였다. MS: m/z 375.2 [M+H]+.
실시예 화합물 50: N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00024
MeOH(10ml) 중의 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드(실시예 화합물 43) 400mg(0.97mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 18mg(0.49mmol)을 분획으로 가하였다. 이어서, 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 반응 용액을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 2:1 → 1:1)에 의해 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드 180mg(0.43mmol, 45%)을 수득하였다. MS: m/z 415.2 [M+H]+.
실시예 화합물 51: N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00025
a) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2-머캅토-니코틴아미드의 합성
바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메탄아민 5.0g(40.0mmol), HATU 16.0g(42.0mmol) 및 NEt3 5.8ml(42.0mmol)를 THF(320ml) 중의 2-머캅토-니코틴산 6.2g(40.0mmol)의 용액에 연속해서 가하고, 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 이어서, EA로 희석시켰다. 유기 상을 분리 제거하고, 1M Na2CO3 수용액 및 4M NH4Cl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 CC(헥산/EA 7:3 → 1:1 → 3:7)를 수행하였다. 수득된 예비정제된 생성물을 1N 수성 NaOH(100ml)에 용해시키고, 용액을 에테르로 세척하였다. 수성 상을 2M 염산을 사용하여 pH ~2로 되도록 조절하였다. 생성된 침전물을 여과 제거한 다음 펜탄으로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2-머캅토-니코틴아미드 5.3g(20.2mmol, 50%)을 수득하였다.
b) N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필-설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
K2CO3 178mg(1.29mmol)을 DMF(5ml) 중의 N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2-머캅토-니코틴아미드 308mg(1.18mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(3-브로모프로필)-4-플루오로벤젠 255mg(1.18mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 2:1)에 의해 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필-설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드 333mg(0.83mmol, 71%)을 수득하였다. MS: m/z 399.2 [M+H]+.
실시예 화합물 58: N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-하이드록시페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00026
DCM(50ml) 중의 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-메톡시페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드(실시예 화합물 56) 483mg(1.18mmol)의 용액을 -60℃로 냉각시키고; 삼브롬화붕소 11.8ml(11.8mmol, DCM 중의 1M)를 이 온도에서 가하고, -60℃에서 90분 동안 교반을 수행하였다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 1M NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EA로 추출하고, 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 결정화(헥산/EA 2:1)하여 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-하이드록시-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드 393mg(0.99mmol, 84%)을 수득하였다. MS: m/z 397.2 [M+H]+.
실시예 화합물 112: 2-(3-페닐-프로필설파닐)-6-피롤리딘-1-일-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00027
K2CO3 153mg 및 피롤리딘 71mg(1.0mmol)을 DMF(10ml) 중의 6-플루오로-2-(3-페닐프로필티오)-N-(티오펜-2-일메틸)피리딘-3-카복실산 아미드(실시예 화합물 225) 387mg(1.0mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 7:3)에 의해 2-(3-페닐-프로필설파닐)-6-피롤리딘-1-일-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 308mg(0.7mmol, 71%)을 수득하였다. MS: m/z 438.2 [M+H]+.
실시예 화합물 115: N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00028
a) N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2-머캅토-니코틴아미드의 합성
TBTU 4.82g(15.0mmol) 및 N-메틸-모르폴린 3.54g(35mmol)을 DMF(30ml) 중의 2-머캅토-니코틴산 1.55g(10.0mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메탄아민 1.25g(10.0mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 EA로 희석시키고, 포화 NH4Cl 수용액, 1N NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(DCM/MeOH 99:1)에 의해 N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2-머캅토-니코틴아미드 308mg 1.39g(5.3mmol, 53%)을 수득하였다.
b) N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산의 합성
K2CO3 553mg(4mmol) 및 3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로필 메탄설포네이트 268mg(1.0mmol)을 DMF(3ml) 중의 N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2-머캅토-니코틴아미드 262mg(1.0mmol)의 용액에 연속해서 가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 7:3)에 의해 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로-페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드 229mg(0.5mmol, 53%)을 수득하였다. MS: m/z 435.2 [M+H]+.
실시예 화합물 126: 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00029
NaBH4 70mg(1.8mmol)을 EtOH(7ml) 중의 N-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드(실시예 화합물 125) 350mg(0.9mmol)의 용액에 O℃에서 분획으로 가하였다. 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반을 수행하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액(20ml)으로 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EA에 흡수시키고, 용액을 1M NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 3:2)에 의해 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-하이드록시-3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 320mg(0.82mmol, 91%)을 수득하였다. MS: m/z 391.2 [M+H]+.
실시예 화합물 131: 3-[[[2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-메틸]-벤조산의 합성
Figure pct00030
물(4ml) 중의 수산화리튬 일수화물 120mg(2.92mmol)의 용액을 MeOH/THF 혼합물(2:1 vv, 9ml) 중의 3-[[[2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-메틸]-벤조산 메틸 에스테르(실시예 화합물 129) 320mg(0.73mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고, EA로 세척하였다. 이어서, 수상 상을 0℃에서 2M 염산을 사용하여 pH ~2로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 톨루엔에 흡수시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르/펜탄 혼합물(1:4 vv)로 세척하여, 3-[[[2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-메틸]-벤조산 170mg(0.4mmol, 55%)을 수득하였다. MS: m/z 425.1 [M+H]+.
실시예 화합물 143: 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(피리딘-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00031
a) 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)니코틴산의 합성
2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)니코틴산은 실시예 화합물 169 부분 a)에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
b) 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(피리딘-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
EDC 하이드로클로라이드 520mg(2.74mmol), HOBT 250mg(1.64mmol), DIPEA 0.9ml(5.48mmol) 및 피리딘-2-일-메탄아민 180mg(1.64mmol)을 DCM(6ml) 중의 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)니코틴산 400mg(1.37mmol)의 용액에 연속해서 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(40ml)로 희석시키고, DCM(3 x 50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NH4Cl 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 22:3)에 의해 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(피리딘-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 240mg(0.63mmol, 46%)을 수득하였다. MS: m/z 382.1 [M+H]+.
실시예 화합물 147: 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-4-메틸-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00032
a) 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)-4-메틸니코틴니트릴의 합성
K2CO3 4.14g(30mmol) 및 1-(3-클로로프로필)-4-플루오로벤젠 5.2g(30mmol)을 아세톤(60ml) 중의 2-머캅토-4-메틸니코틴니트릴 3.0g(20mmol)의 용액에 가한 다음 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 규조토로 여과하고, 여액을 물(50ml)로 희석시켰다. 이어서, EA(200ml)로 세척하였다. 수성 상을 6M 염산(50ml)을 사용하여 산성화시킨 다음 EA(3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 9:1)에 의해 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)-4-메틸니코틴니트릴 3.5g(12mmol, 61%)을 수득하였다.
b) 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)-4-메틸니코틴산의 합성
50% 황산(8ml)을 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)-4-메틸니코틴니트릴 500mg(1.74mmol)에 가하고, 반응 용액을 140℃에서 6일간 가열하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, EA(3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)-4-메틸니코틴산 400mg(1.31mmol, 75%)을 잔류물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 추가로 반응시켰다.
c) 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-4-메틸-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
2-(3-(4-플루오로페닐)프로필티오)-4-메틸니코틴산 200mg(0.66mmol) 및 티오펜-2-일-메탄아민 80㎕(0.79mmol)로부터, 실시예 화합물 169 부분 b)에 대해 기재된 공정에 따라 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-4-메틸-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 120mg(0.30mmol, 45%)을 수득하였다. MS: m/z 401.1 [M+H]+.
실시예 화합물 167: N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[(2-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00033
a) N-(3,3-디메틸부틸)-2-머캅토-니코틴아미드의 합성
DIPEA 5.84ml(33.8mmol) 및 TBTU 4.66g(14.5mmol)을 DMF(30ml) 중의 2-머캅토-니코틴산 1.50g(9.7mmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3,3-디메틸부탄-1-아민 1.6ml(11.6mmol)를 가한 다음 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(100ml)로 희석시키고, EA(2 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/아세톤 1:1)에 의해 N-(3,3-디메틸부틸)-2-머캅토-니코틴아미드 1.4g(5.9mmol, 61%)을 수득하였다.
b) N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[(2-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-피리딘-3-카복실산의 합성
K2CO3 840mg(6.1mmol) 및 1-클로로-3-페닐프로판-2-온 340mg(2.0mmol)을 아세톤(10ml) 중의 N-(3,3-디메틸부틸)-2-머캅토-니코틴아미드 450mg(2.0mmol)의 용액에 가한 다음 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물(20ml)로 희석시키고, EA(2 x 30ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 4:1)에 의해 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[(2-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드 420mg(1.1mmol, 56%)을 수득하였다. MS: m/z 371.2 [M+H]+.
실시예 화합물 169: 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00034
a) 2-(3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로필티오)니코틴산의 합성
1-(3-브로모-1,1-디플루오로프로필)-4-플루오로벤젠(전구체 VC005) 1.02g(4.0mmol) 및 K2CO3 1.67g(12.0mmol)을 DMF(10ml) 중의 2-머캅토-니코틴산 620mg(4.0mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 물(20ml)로 희석시키고, 6M 염산을 사용하여 pH를 ~2로 조절하였다. 이어서, EA(3 x 40ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 1:4)에 의해 2-(3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로필티오)니코틴산 400mg(1.2mmol, 31%)을 수득하였다.
b) 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
DIPEA 320㎕(1.83mmol) 및 HATU 350mg(0.91mmol)을 DCM(10ml) 중의 2-(3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)프로필티오)-니코틴산 150mg(0.46mmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-메틸부탄-1-아민 63㎕(0.55mmol)를 가한 다음 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(20ml)로 희석시키고, DCM(2 x 20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(EA/헥산 7:3)에 의해 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드 100mg(0.25mmol, 55%)을 수득하였다. MS: m/z 397.1 [M+H]+.
실시예 화합물 225: 6-플루오로-2-(3-페닐프로필티오)-N-(티오펜-2-일메틸)피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00035
a) 2,6-디플루오로-N-(티오펜-2-일메틸)니코틴아미드의 합성
2,6-디플루오로-니코틴산 795mg(5.0mmol)을 티오닐 클로라이드(15ml)에 용해시키고, 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디옥산(15ml)에 흡수시켰다. 이어서, 티오펜-2-일-메탄아민 566mg(5.0mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EA에 흡수시키고, 물, 포화 Na2CO3 수용액, 다시 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 7:3)에 의해 2,6-디플루오로-N-(티오펜-2-일메틸)니코틴아미드 605mg(2.4mmol, 48%)을 수득하였다.
b) 6-플루오로-2-(3-페닐프로필티오)-N-(티오펜-2-일메틸)피리딘-3-카복실산 아미드의 합성
K2CO3 919mg(6.0mmol) 및 3-페닐프로판-1-티올 305mg(2.0mmol)을 DMF(10ml) 중의 2,6-디플루오로-N-(티오펜-2-일메틸)니코틴아미드 509mg(2.0mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 CC(헥산/EA 4:1)에 의해 6-플루오로-2-(3-페닐프로필티오)-N-(티오펜-2-일메틸)피리딘-3-카복실산 아미드 336mg(0.9mmol, 43%)을 수득하였다. MS: m/z 387.1 [M+H]+.
추가의 실시예 화합물의 합성
추가의 실시예 화합물의 합성은 이미 기재된 방법으로 수행하였다. 표 2는 화합물이 어떠한 방법으로 제조되었는지를 보여준다. 각각의 경우에 어떠한 출발 물질 및 시약이 사용되었는지는 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049

약리학적 실험
전압-민감성 염료를 사용한 형광 검정
KCNQ2/3 채널을 발현하는 사람 CHO-K1 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 10% FCS(PAN Biotech, 예를 들면, 3302-P270521)를 포함하는 DMEM-고 글루코스(Sigma Aldrich, D7777) 또는 대안적으로 MEM 알파 배지(MEM Alpha Medium)(1x, 액체, Invitrogen, #22571), 10% 소 태아 혈청(FCS)(Invitrogen, #10270-106, 열-불활성화됨) 및 필수 선택 항생제를 함유하는 세포 배양 병(예를 들면, 80cm2 TC 플라스크, Nunc)에서 착생하면서(adherently) 배양한다.
측정을 위하여 시딩하기 전에, 세포를 Ca2+/Mg2+ 없는 1×DPBS 완충액(예: Invitrogen, #14190-094)으로 세척하고, 악큐타제(Accutase)(PAA Laboratories, #L11-007)에 의해 배양 용기의 기저로부터 떼어낸다(37℃에서 15분 동안 악큐타제로 배양). 이어서, 각각의 세포주에 대한 밀도 최적화에 따라, 20,000개 내지 30,000개 세포/웰/100㎕의 기재된 영양 배지를 코닝(Corning)TM 셀바인드(CellBIND)TM 타입 96-웰 측정 플레이트(Flat Clear-Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340)에 후속적으로 적용하기 위하여, CASYTM 세포 계수기(TCC 모델, Scharfe System)를 사용하여 존재하는 세포 계수를 측정한다. 이어서, 가스 처리 또는 습도 조절 없이 실온에서 1시간 동안 배양을 수행한 다음 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 24시간 동안 배양한다.
막 전위 검정 키트 레드 컴포넌트 에이(Membrane Potential Assay Kit Red Component A)의 용기의 내용물을 세포외 완충액(ES 완충액, 120mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 10mM 글루코스; pH 7.4) 200㎖에 용해시켜, 막 전위 검정 키트(FLIPR에 대한 Red™ Bulk format part R8123, MDS Analytical TechnologiesTM)로부터의 전압-민감성 형광 염료를 제조한다. 영양 배지를 제거한 후, 세포를 ES 완충액 200㎕로 세척한 다음 위에서 제조한 염료 용액 100㎕의 층으로 덮고, 광을 배제시키고 실온에서 45분 동안 배양한다.
BMG 랩테크 플루오스타(Labtech FLUOstar)TM, BMG 랩테크 노보스타(Labtech NOVOstar)TM 또는 BMG 랩테크 폴라스타(POLARstar)™ 기기(525nm 여기, 560nm 방출, 기저-판독 방식)로 형광 측정을 수행한다. 염료의 배양 후, 목적하는 농도의 시험 물질 50㎕ 또는 대조용 ES 완충액 50㎕를 측정 플레이트의 개별 공동에 도입하고, 광으로부터 차단시키면서 실온에서 30분 동안 배양한다. 이어서, 염료의 형광 강도를 5분 동안 측정하고, 이에 따라, 각각의 웰의 형광 값 F1을 제시된 일정한 시간에 측정한다. 이어서, 100mM KCl 용액(최종 농도 92mM) 15㎕를 각각의 웰에 가한다. 후속적으로 모든 관련 측정치가 수득될 때까지(주로 5 내지 30분) 형광 변화를 측정한다. KCl 적용 후 제시된 시간에, 형광 값 F2를 이 경우 형광 피크의 시간에서 측정한다.
계산을 위하여, 형광 강도 F2를 형광 강도 F1과 비교하고, 칼륨 채널에서의 표적 화합물의 효능 활성을 이로부터 측정한다. F2 및 F1은 다음과 같이 계산한다:
Figure pct00050
물질이 효능 활성을 갖는지의 여부를 결정하기 위해, 예를 들면,
Figure pct00051
를 대조 세포의
Figure pct00052
와 비교할 수 있다.
Figure pct00053
는 시험 물질 대신에 완충 용액만을 반응 배치에 가하고, 형광 강도의 F1K 값을 측정하고, 위에서 기재한 바와 같이 칼륨 이온을 가하고, 형광 강도의 F2K 값을 측정함으로써 구한다. 이어서, F2K 및 F1K는 다음과 같이 계산한다:
Figure pct00054
물질은
Figure pct00055
가
Figure pct00056
보다 큰 경우 칼륨 채널에 대해 효능 활성을 갖는다:
Figure pct00057
Figure pct00058
와
Figure pct00059
의 비교와 관계없이, 표적 화합물의 용량이 증가함에 따라
Figure pct00060
의 증가가 관찰되는 경우, 표적 화합물이 효능 활성을 갖는다고 결론내릴 수도 있다.
EC50 값의 계산은 '프리즘(Prism) v4.0' 소프트웨어(GraphPad SoftwareTM)의 도움으로 수행한다.
랫트에서의 저-강도 꼬리 치기(low-intensity tail flick)
급성 유해 열 자극(noxic thermal stimulus)에 대한 시험 물질의 항통각 효능(antinociceptive effectiveness)을 다무르 및 스미스(D'Amour and Smith)(참조: J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))에 기재된 방법을 사용하여 랫트에서 초점 광선(꼬리 치기) 시험으로 실험하였다. 체중이 200 내지 250g인 수컷 스프라그-돌리 랫트(Sprague-Dawley rat)를 이러한 목적을 위해 사용하였다(사육자: Janvier, Le Genest St. Isle, France). 동물을 특수 시험 구획에 각각 수용하고, 꼬리의 아랫 부분을 진통 계기(analgesia meter)(model 2011, Rhema Labortechnik, Hofheim, Germany)의 초점 광선에 노출시켰다. 1그룹당 10마리의 동물을 사용하였다. 본 발명에 따르는 물질을 투여하기 전에, 철수 잠복기(withdrawal latency)(초점 광선을 켜서부터 꼬리를 갑자기 빼낼 때까지의 시간)를 5분 간격으로 2회 측정하고, 평균 값을 대조 잠복 시간(control latency time)으로서 정의하였다. 초점 광선의 강도는 대조 잠복 시간이 7초 내지 9초로 되도록 선택하였다. 이어서, 철수 잠복기의 측정을, 물질을 경구 투여한지 10분, 20분, 30분 및 60분 후에 반복하였다. 시험 물질의 항통각 작용을 다음의 식에 따라 철수 잠복 시간의 증가로서 구하였다:
MPE [%] = [(T1 - T0)/(T2 - T0)] x 100
여기서, T0 = 물질을 투여하기 전의 대조 잠복 시간, T1 = 물질을 투여한 후의 잠복 시간, T2 = 초점 광선에 대한 최대 노출 시간(30초), MPE = 최대 가능 효과.
분산분석(ANOVA 반복 측정)을 사용하여 물질 그룹과 비히클 그룹 간의 통계학적으로 유의한 차이에 대해 시험하였다. 유의 수준은 ≤ 0.05로 설정하였다.
약리학적 데이타
상기한 약리학적 모델로부터의 결과가 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067

Claims (14)

  1. 유리 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 형태의 화학식 1의 치환된 니코틴아미드.
    화학식 1
    Figure pct00068

    위의 화학식 1에서,
    A1은 CR10R11 또는 S를 나타내고;
    A2는 CR12R13, C(=O), O, S, S(=O) 또는 S(=O)2를 나타내고;
    R1은, 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10-알킬 또는 C2-10-헤테로알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
    R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 메틸; CH2-O-메틸; CH2-OH; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C2-6-알킬, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-7-사이클로알킬; NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 서로 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타내거나, Ra와 Rb는, 이들을 결합하는 질소원자와 함께, 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클릴을 형성한다)를 나타내고;
    R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10-알킬, C2-10-헤테로알킬, O-C1-10-알킬 또는 S-C1-10-알킬; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬을 나타내고;
    단, R5, R6, R7 및 R8이 각각 H를 나타내고, A1이 S를 나타내는 경우, A2는 S, S(=O) 또는 S(=O)2가 아닐 수 있거나;
    R5와 R6 또는 R7과 R8 또는 R10과 R11 또는 R12와 R13 또는 R5와 R11 또는 R5와 R7 또는 R5와 R13 또는 R7과 R13 또는 R7과 R11 또는 R11과 R13은, 이들을 결합시키는 탄소원자(들)과 함께, 각각의 경우 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 3개 내지 8개의 환 구성원을 갖는 C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서, 나머지 치환체 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13은 각각의 경우 상기 제공된 의미를 가지며;
    R9는, 각각의 경우 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 CRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 서로 독립적으로 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타낸다)를 나타내고;
    단, A2가 O 또는 S를 나타내고, R9가 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 헤테로아릴을 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 결합은 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 탄소원자를 통해 이루어지며;
    여기서, "알킬 치환된", "헤테로알킬 치환된", "헤테로사이클릴 치환된" 및 "사이클로알킬 치환된"은 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1-8-알킬; C2-8-헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3-10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8-알킬; OCF3; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)-C(=O)C1-8-알킬; N(C(=O)C1-8-알킬)2; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1-8-헤테로아릴로 치환됨을 나타내고;
    "아릴 치환된" 및 "헤테로아릴 치환된"은 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C1-8-알킬; C2-8-헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3-10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8-알킬; OCF3; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)-C(=O)C1-8-알킬; N(C(=O)C1-8-알킬)2; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1-8-헤테로아릴로 치환됨을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Al이 S를 나타내고,
    A2가 CR12R13, O, S 또는 S(=O)2를 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하기 화학식 T1의 부분 구조를 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
    화학식 T1
    Figure pct00069

    위의 화학식 T1에서,
    R14a 및 R14b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, O-C1-4-알킬, OH 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, NH-C1-4-알킬, N(C1-4-알킬)2; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, OH, =O, O-C1-4-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-4-알킬 및 N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    Y는 O 또는 NR15를 나타내고,
    여기서, R15는 H; 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-4-알킬 및 N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬; 또는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, NH2, NH-C1-4-알킬 및 N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬을 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타내고,
    B는 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4-알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-8-알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각의 경우 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-알킬, OCF3, C1-8-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-알킬), N(C1-8-알킬)2, SH, S-C1-8-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서,
    R14a 및 R14b가 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 사이클로프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; CH2CF3; OH; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-메틸; N(메틸)2; NH-에틸; N(에틸)2; 또는 N(메틸)(에틸)을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    n은 0을 나타내고;
    B는 포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, OCF3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬; 포화된 치환되지 않은 C3-10-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3, S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4가 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 메틸; CH2-O-메틸; CH2-OH; 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C2-6-알킬, O-C1-6-알킬 또는 S-C1-6-알킬; 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C3-7-사이클로알킬; NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 서로 독립적으로 H, 또는 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 OH, =O 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타내거나, Ra와 Rb는, 이들을 결합하는 질소원자와 함께, 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 C1-4-알킬로 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클릴을 형성한다)를 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
  6. 제5항에 있어서, R2, R3 및 R4가 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 사이클로프로필; CN; CF3; O-메틸; OCF3; S-메틸; SCF3을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13이 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; S-메틸; S-에틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실을 나타내거나;
    R5와 R6 또는 R7과 R8 또는 R10과 R11 또는 R12와 R13 또는 R5와 R11 또는 R5와 R7 또는 R5와 R13 또는 R7과 R13 또는 R7과 R11 또는 R11과 R13이, 이들을 결합시키는 탄소원자(들)과 함께, 각각의 경우 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고; 여기서, 나머지 치환체 R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13이 각각의 경우 상기 제공된 의미를 가짐을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R9가, 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 CRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 각각 서로 독립적으로 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-알킬, CF3, OCF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 C1-4-알킬을 나타낸다)를 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R9가, 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A1이 S를 나타내고;
    A2가 CR12R13을 나타내고;
    R1이 하기 화학식 T1-1의 부분 구조를 나타내고:
    화학식 T1-1
    Figure pct00070

    여기서,
    R14a 및 R14b가 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; OH; O-메틸; O-에틸; O-(CH2)2-O-CH3; 또는 O-(CH2)2-OH를 나타내고;
    m이 0, 1 또는 2를 나타내고;
    B가 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 사이클로헵틸; 아다만틸; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 바이사이클로[2.2.2]옥틸; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-알킬, OCF3, C1-4-알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-알킬), N(C1-4-알킬)2, SH, S-C1-4-알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 피리딜, 티에닐을 나타내고;
    R2, R3 및 R4가 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; 메틸; 에틸; CF3 또는 O-메틸을 나타내고;
    R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 및 R13이 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; 메틸; 에틸; n-프로필, 이소프로필; 사이클로프로필을 나타내고;
    R9가 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, O-메틸, O-에틸, O-n-프로필, O-이소프로필, O-부틸, O-2급-부틸, O-3급-부틸, OH, OCF3, CF3, SH, S-C1-4-알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 니코틴아미드.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1 2-(3-페닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    2 2-(3-사이클로헥실-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    3 2-[(3-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    4 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]-에틸설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드;
    5 2-(4-메틸-펜틸설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    7 2-(4-페닐-부틸)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    8 2-[3-(벤젠설포닐)-프로필]-N-(사이클로헥실-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    9 N-(사이클로헥실-메틸)-2-(4-페닐-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    10 2-[3-(벤젠설포닐)-프로필]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    12 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드;
    13 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드;
    16 2-(2-페닐설파닐-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    17 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    18 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드;
    19 2-[2-[(4-플루오로페닐)설파닐]-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    20 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설파닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드;
    21 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-[4-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-부틸]-피리딘-3-카복실산 아미드;
    22 2-[4-(4-플루오로페닐)-부틸]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    23 2-(3-페닐설파닐-프로필)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    24 2-[(1-메틸-2-페닐설파닐-에틸)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드;
    25 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-부틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    26 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-부틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    27 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    28 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(4-메틸-펜틸설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
    29 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[3-[(4-플루오로페닐)설파닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
    30 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[(4-플루오로페닐)설파닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
    31 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
    32 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
    33 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(3-페닐-프로필설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
    34 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    35 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-클로로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    36 N-[(3,5-디플루오로-페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    37 N-[(5-클로로-티오펜-2-일)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    38 N-[(2,2-디메틸-사이클로프로필)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    39 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    40 N-(사이클로헥실-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    41 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    43 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    44 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[(3-옥소-3-페닐-프로필)설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    45 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(헥실설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
    46 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
    47 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-페녹시]-에틸설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    48 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
    49 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    52 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-(3-나프탈렌-1-일-프로필설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
    53 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    54 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    55 N-(사이클로옥틸-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    56 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-메톡시페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    57 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(4-메톡시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    59 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    60 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    61 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    62 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    63 N-[(2-플루오로페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    64 N-[(3-플루오로페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    65 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    66 N-벤질-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    67 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[(1-메틸-3-페닐-프로필)설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    68 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    69 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    70 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3-메톡시페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    71 N-[(3,4-디플루오로-페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    72 N-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    73 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(3-하이드록시페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    74 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    75 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    76 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(2-메톡시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    77 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-메톡시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    78 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-펜에틸-피리딘-3-카복실산 아미드
    79 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[4-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    80 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    81 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    82 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    83 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(2-하이드록시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    84 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-하이드록시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    85 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[2-(m-톨릴)-에틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    86 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[2-(o-톨릴)-에틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    87 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[3-(트리플루오로메틸옥시)-페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    88 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(4-하이드록시페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    89 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    90 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[2-(p-톨릴)-에틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    91 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-부틸설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    92 N-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    93 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-피리딘-2-일-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
    94 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-피리딘-3-일-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
    95 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-피리딘-4-일-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
    96 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-프로필-피리딘-3-카복실산 아미드
    97 N-부틸-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    98 2-(3-피리딘-3-일-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    99 2-[3-(p-톨릴)-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    100 2-(4-페닐-부틸설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    101 2-(3-피리딘-4-일-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    102 2-(3-나프탈렌-2-일-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    103 2-[3-(m-톨릴)-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    104 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-(3-티오펜-2-일-프로필설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
    105 2-[(1-메틸-3-페닐-프로필)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    106 N-(티오펜-2-일-메틸)-2-(3-티오펜-3-일-프로필설파닐)-피리딘-3-카복실산 아미드
    107 2-[[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    108 2-[(2-벤질-사이클로헥실)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    109 2-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    110 2-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-부틸설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    111 2-(3-피리딘-2-일-프로필설파닐)-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    113 2-[3-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로필설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    114 2-[(3-페닐-사이클로헥실)설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    116 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    117 N-(사이클로헵틸-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    118 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(티오펜-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    119 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    120 N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    121 N-(1,3-벤조디옥솔-5-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    122 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-페닐-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    123 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-메틸-사이클로헥실)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    124 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    125 N-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    127 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(피리딘-3-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    128 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(피리딘-4-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    129 3-[[[2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-메틸]-벤조산 메틸 에스테르
    130 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[3-(2-메톡시페닐)-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
    132 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    133 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    134 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(테트라하이드로-피란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    135 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[3-(1H-피라졸-1-일)-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
    136 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(나프탈렌-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    137 N-(2,3-디하이드로-[1,4]벤조디옥신-6-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    138 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-모르폴린-4-일-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    139 N-(2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    140 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[[3-(1H-피라졸-1-일)-페닐]-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    141 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[3-(1H-[1,2,3]트리아졸-1-일)-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
    142 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    144 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(티아졸-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    145 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(티아졸-5-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    146 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(옥사졸-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    148 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-4-메틸-피리딘-3-카복실산 아미드
    149 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    150 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(퀴놀린-7-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    151 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-피리딘-2-일-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    152 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-피리딘-3-일-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    153 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[[(1R)-1-메틸-3-페닐-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    154 N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[[(1S)-1-메틸-3-페닐-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    155 2-[(2-벤질-사이클로펜틸)설파닐]-N-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    156 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    157 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필]-피리딘-3-카복실산 아미드
    158 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-([1,3,4]옥사디아졸-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    159 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(3-피리딘-4-일-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    160 N-[[4-(사이클로프로필-메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-6-일]-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    161 N-[(4-에틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-6-일)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    162 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진-6-일)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    163 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(3-메틸-3-페닐-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    164 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    165 2-[[3,3-디플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    166 2-[[3,3-디플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-N-(3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    168 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-[(3-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    170 N-부틸-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    171 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    172 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    173 N-[(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    174 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(푸란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    175 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-[(5-메틸-푸란-2-일)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    176 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    177 2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    178 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    179 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-푸란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    180 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-피란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    181 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(테트라하이드로-푸란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    182 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-N-(2-메톡시-3,3-디메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    183 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(m-톨릴-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    184 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-[(3,5-디메틸-페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    185 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-프로필-피리딘-3-카복실산 아미드
    186 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-헥실-피리딘-3-카복실산 아미드
    187 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-푸란-3-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    188 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-피란-3-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    189 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(테트라하이드로-피란-4-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    190 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(푸란-2-일-메틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    191 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-[(5-메틸-푸란-2-일)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    192 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-펜틸-피리딘-3-카복실산 아미드
    193 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(3-메톡시-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    194 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-메톡시-프로필)-피리딘-3-카복실산 아미드
    195 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-메톡시-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    196 3-[[2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
    197 3-[[2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카보닐]아미노]-프로피온산
    198 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-디메틸아미노에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    199 2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    200 2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    201 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    202 2-[[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    203 N-(3-메틸-부틸)-2-[[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    204 2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로필]설파닐]-N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-피리딘-3-카복실산 아미드
    205 N-(1-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    206 N-(1-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    207 N-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    208 N-(3-메틸-부틸)-2-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    209 2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로필]설파닐]-N-(3-메틸-부틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    210 N-(7-바이사이클로[2.2.1]헵타닐-메틸)-2-[[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3,3-디플루오로-프로필]설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    211 2-[[3,3-디플루오로-3-(4-플루오로페닐)-프로필]설파닐]-N-(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-카복실산 아미드
    224 N-[(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메틸]-2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필설파닐]-피리딘-3-카복실산 아미드
    또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 치환된 니코틴아미드.
  12. 각각의 경우 개별 입체이성체 또는 이의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태들인 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드 및 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 성분들을 포함하는 약제.
  13. 통증, 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금 치료용 약제의 제조에서, 각각의 경우 개별 입체이성체 또는 이의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태들인 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 치환된 니코틴아미드의 용도.
  14. 통증, 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금의 치료를 위한, 각각의 경우 개별 입체이성체 또는 이의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태들인 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는, 치환된 니코틴아미드.
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