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CN102369188A - 作为kcnq2/3调节剂的取代烟酰胺 - Google Patents

作为kcnq2/3调节剂的取代烟酰胺 Download PDF

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CN102369188A CN2010800112219A CN201080011221A CN102369188A CN 102369188 A CN102369188 A CN 102369188A CN 2010800112219 A CN2010800112219 A CN 2010800112219A CN 201080011221 A CN201080011221 A CN 201080011221A CN 102369188 A CN102369188 A CN 102369188A
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Abstract

本发明涉及的通式（1）的取代烟酰胺，其中A1代表CR10R11或S；A2代表CR12R13、C(=O)、O、S、S(=O)或S(=O)2；R1代表饱和或不饱和，支化或直链，未取代的、单取代的或多取代的C1-10-烷基-或C2-10-杂烷基；饱和或不饱和，未取代的、单取代的或多取代的C3-10-环烷基或杂环基；未取代的、单取代的或多取代的芳基或杂芳基；饱和或不饱和，未取代的、单取代的或多取代的由C1-8-烷基或C2-8-杂烷基桥连的C3-10-环烷基或杂环基，其中烷基链或杂烷基链可以是支化或直链的，饱和或不饱和，未取代的、单取代的或多取代的；或未取代、单取代的或多取代的由C1-8-烷基或C2-8-杂烷基桥连的芳基或杂芳基，其中烷基链或杂烷基链可以是支化或直链的，饱和或不饱和，未取代、单取代的或多取代的；R9代表饱和或不饱和的，未取代的、单取代的或多取代的C3-10-环烷基或杂环基；未取代的、单取代的或多取代的芳基或杂芳基，或CRcRd。本发明还涉及用于生产其的方法，涉及包含所述化合物的药剂，和涉及所述化合物用于制备药剂的用途。

Description

作为KCNQ2/3调节剂的取代烟酰胺
本发明涉及取代烟酰胺、它们的制备方法、包含这些化合物的药剂和这些化合物用于制备药剂的用途。
疼痛，特别是神经性疼痛的治疗在药学中非常重要。全世界需要有效的疼痛疗法。在施用镇痛药和对伤害感受的基础研究领域中近期出版的大量科学著作中也记录了对适合患者的慢性和非慢性疼痛病状的靶向疗法的迫切需要，这被理解为是对该患者而言成功和令人满意的疼痛疗法。
慢性疼痛的病理生理学特征是神经元的过度兴奋。K+通道的活性决定性影响神经元兴奋性，因为这些决定性地决定细胞的静止膜电位和因此兴奋阈。在中枢（海马体、扁桃核（amygdala））和外周（脊神经节）神经系统的各种区域的神经元中表达分子亚型KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3)的异侧K+通道并调节其兴奋性。KCNQ2/3 K+通道的活化造成细胞膜的超极化，伴随这一点，造成这些神经元的电兴奋性的降低。脊神经节的表达KCNQ2/3的神经元参与伤害性刺激从外周传送至脊髓（Passmore等人, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36）。
因此可以在KCNQ2/3激动剂瑞替加滨的临床前神经性和炎性疼痛模型中检出止痛活性（Blackburn-Munro和Jensen, Eur J Pharmacol. 2003；460(2-3)；109-16；Dost等人, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004；369(4): 382-390）。
KCNQ2/3 K+通道因此代表治疗疼痛；特别是选自慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛的疼痛（Nielsen等人, Eur J Pharmacol. 2004；487(1-3): 93-103），特别是神经性和炎性疼痛的合适起点。
此外，KCNQ2/3 K+通道是治疗大量其它疾病，例如偏头痛 (US2002/0128277)、认知疾病 (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003；7(6): 737-748)、焦虑 (Korsgaard等人, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92)、癫痫 (Wickenden等人, Expert Opin Ther Pat 2004；14(4): 457-469；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81；Miceli等人, Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74)、尿失禁 (Streng等人, J Urol 2004；172: 2054-2058)、成瘾症 (Hansen等人, Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88)、躁狂症/双相性精神障碍 (Dencker等人, Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53)、张力障碍相关性运动障碍 (Richter等人, Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53)的合适靶。
需要不仅在对KCNQ2/3的亲合力方面具有相当或更好的性质（药效、效力）的其它化合物。
例如，改善该化合物的代谢稳定性、在水性介质中的溶解度或渗透性是有利的。这些因素对口服生物利用率具有积极作用或可改变PK/PD（药物动力学/药效学）模式，这可例如导致更有利的作用期。
弱的或不存在的与药剂摄取和排泄中涉及的转运子分子的相互作用也可被归类为改进的生物利用率和低的药剂相互作用的指征。此外，与药剂的降解和排泄中涉及的酶的相互作用也应尽可能低，因为这种试验结果同样表明预期的药剂相互作用低或完全没有。
该化合物表现出对KCNQ族的其它受体（特异性），例如对KCNQ1、KCNQ3/5或KCNQ4的高选择性也是有利的。高选择性对副作用状况具有积极作用。例如已知的是，（也）结合到KCNQ1上的化合物涉及心脏副作用的高风险，因此对KCNQ1的高选择性是合意的。但是，对其它受体的高选择性也是有利的。对hERG离子通道或对L-型钙离子通道（苯基烷基胺、苯并硫氮杂卓、二氢吡啶结合位点）的低亲合力是有利的，因为这些受体与心脏副作用的发生相关联。总体而言，在结合到其它内源性蛋白质（即例如受体或酶）方面改进的选择性可导致副作用状况改善和因此导致改善的耐受性。
本发明的一个目的因此是提供具有优于现有技术化合物的优点的新型化合物。该化合物应特别适合作为药剂中，尤其是至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的失调症或疾病的治疗药剂中的药理学活性成分。
通过专利权利要求的主题实现该目的。
适合作为EP4受体的拮抗剂的取代芳基-或杂芳基-酰胺是现有技术中已知的（WO 2005/105733）。适合作为DPP-IV酶（WO 2007/015767）和11-β-HSD1酶（WO 2008/012532）的抑制剂的化合物也是已知的。
已经令人惊讶地发现，下列通式（1）的取代烟酰胺适合治疗疼痛。还令人惊讶地发现，下列通式（1）的取代烟酰胺也对KCNQ2/3 K+通道具有优异亲合力并因此适合治疗至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的失调症或疾病。该取代烟酰胺由此充当KCNQ2/3 K+通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂。
本发明提供游离化合物或生理学可接受的酸或碱的盐形式的通式（1）的取代烟酰胺
Figure 512448DEST_PATH_IMAGE001
其中
A1代表CR10R11或S；
A2代表CR12R13、C(=O)、O、S、S(=O)或S(=O)2；
R1代表C1-10-烷基或C2-10-杂烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代；C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或单-或多-取代；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支化或非支化、饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代的；或C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或单-或多-取代，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支化或非支化、饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代的；
R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；CH2-O-甲基；CH2-OH；C2-6-烷基、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的C3-7-环烷基；NRaRb，其中Ra和Rb各自彼此独立地代表H或饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的C1-4-烷基，或Ra和Rb与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的杂环基；
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；C1-10-烷基、C2-10-杂烷基、O-C1-10-烷基或S-C1-10-烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的C3-10-环烷基；
条件是当R5、R6、R7和R8各自是指H且A1代表S时，A2不是指S、S(=O)或S(=O)2；
或R5和R6或R7和R8或R10和R11或R12和R13或R5和R11或R5和R7或R5和R13或R7和R13或R7和R11或R11和R13与连接它们的碳原子一起形成具有3至8个环成员的C3-8-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代；其中剩余取代基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13在每种情况下具有上文给出的含义；
R9代表C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或单-或多-取代；或代表CRcRd，其中Rc和Rd各自彼此独立地指在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的C1-4-烷基；
条件是当A2代表O或S且R9代表饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代的杂环基；或未取代或单-或多-取代的杂芳基时，该杂芳基或杂环基的结合经由该杂芳基或杂环基的碳原子进行；
其中“烷基取代”、“杂烷基取代”、“杂环基取代”和“环烷基取代”是指一个或多个氢原子在每种情况下彼此独立地被F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；=O；C1-8-烷基；C2-8-杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10-环烷基；杂环基；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基、杂芳基、C3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8-烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8-烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8-烷基；C(=O)N(C1-8-烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8-烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8-烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8-烷基；OCF3；O-(C1-8-烷基)-OH；O-(C1-8-烷基)-O-C1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2；NH-C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)2；NH-C(=O)C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)-C(=O)C1-8-烷基；N(C(=O)C1-8-烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8-烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8-烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8-烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8-烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8-杂芳基取代；
其中“芳基取代”和“杂芳基取代”是指一个或多个氢原子在每种情况下彼此独立地被F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8-烷基；C2-8-杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10-环烷基；杂环基；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基、杂芳基、C3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8-烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8-烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8-烷基；C(=O)N(C1-8-烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8-烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8-烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8-烷基；OCF3；O-(C1-8-烷基)-OH；O-(C1-8-烷基)-O-C1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2；NH-C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)2；NH-C(=O)C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)-C(=O)C1-8-烷基；N(C(=O)C1-8-烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8-烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8-烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8-烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8-烷基；S(=O)2-NH-芳基；S(=O)2-NH-C1-8-杂芳基取代。
在本发明的范围内，术语“烷基”或“C1-10烷基”、“C1-8烷基”、“C1-6-烷基”、“C1-4烷基”、“C1-2-烷基”和“C2-6-烷基”包括无环饱和或不饱和脂族烃基团，其可以是支化或非支化的以及未取代或单-或多-取代的，具有1至10或1至8或1至6或1至4或1至2或2至6个C原子，即C1-10-烷基、C2-10-烯基和C2-10-炔基或C1-8-烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基或C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基或C1-4-烷基、C2-4-烯基和C2-4-炔基或C1-2-烷基、C2-烯基和C2-炔基或C2-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基。烯基含有至少一个C-C双键且炔基含有至少一个C-C三键。烷基优选选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基（-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3）、丙炔基（-CH-C≡CH、-C≡C-CH3）、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基和己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基、壬烯基、壬炔基、癸烯基和癸炔基。
在本发明的范围内，术语“杂烷基”或“C2-10-杂烷基”和“C2-8-杂烷基”包括无环脂族饱和或不饱和烃基团，其具有2至10个碳原子，即C2-10杂烷基、C2-10杂烯基和C2-10杂炔基，或具有2至8个碳原子，即C2-8杂烷基、C2-8杂烯基和C2-8杂炔基，它们在每种情况下可以是支化或非支化的以及未取代或单-或多取代的且其中至少一个碳原子，以及任选两个或三个碳原子被在每种情况下彼此独立地选自O、N、NH和N(C1-8烷基)，优选N(CH3)的杂原子或杂原子基团替代，其中C2-10杂烷基或C2-8杂烷基的初始碳原子——该C2-10杂烷基或C2-8杂烷基经其结合到各自的更高阶一般结构上——不能被杂原子或杂原子基团替代且相邻碳原子不能同时被杂原子或杂原子基团替代。该杂烷基的杂原子基团NH和N(C1-8烷基)可任选被单-或多取代。C2-10杂烯基和C2-8杂烯基含有至少一个C-C或C-N双键且C2-10杂炔基和C2-8杂炔基含有至少一个C-C三键。杂烷基优选选自-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-O-CH2-CH3、=CH-O-CH3、=CH-O-CH2-CH3、=CH-CH2-O-CH2-CH3、=CH-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH2-CH3、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH3、-CH=CH-NH-CH3、-CH=CH-NH-CH2-CH3、-CH=CH-N(CH3)-CH2-CH3、=CH-NH-CH3、=CH-NH-CH2-CH3、=CH-CH2-NH-CH2-CH3、=CH-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3、CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH3、CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O-CH3、CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、CH2-NH-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-NH-CH3、CH2-N(CH3)-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-N(CH3)-CH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、=CH-N(CH3)-CH3、=CH-N(CH3)-CH2-CH3、=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH3、=CH-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2=N(CH3)和-CH2=N(CH3)。
对本发明而言，术语“环烷基”或“C3-10环烷基”、“C3-7-环烷基”和“C3-8-环烷基”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子或具有3、4、5、6或7个碳原子或具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环族烃，其中该烃可以是饱和或不饱和（但非芳族）、未取代或单-或多取代的。环烷基可经由该环烷基的任何所需和可能的环成员结合到更高阶一般结构上。该环烷基也可以与其它饱和、（部分）不饱和、（杂）环、芳族或杂芳族环体系稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们本身可以是未取代或单-或多取代的。该环烷基可以进一步桥连一次或多次，例如金刚烷基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基的情况那样。环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环­庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、
环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
术语“杂环基”或“杂环烷基”包括具有3至10个，即3、4、5、6、7、8、9或10个环成员的脂族饱和或不饱和（但非芳族）环烷基，其中至少一个碳原子，以及任选两个或三个碳原子被在每种情况下彼此独立地选自O、S、N、NH和N(C1-8烷基)，优选N(CH3)的杂原子或杂原子基团替代，其中环成员可以是未取代或单-或多取代的。杂环基可经由该杂环基的任何所需和可能的环成员结合到更高阶一般结构上。该杂环基也可以与其它饱和、（部分）不饱和、（杂）环或芳族或杂芳族环体系稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们本身可以是未取代或单-或多取代的。杂环基优选选自氮杂环丁烷基、氮丙啶基、氮杂环戊烷基（azepanyl）、氮杂环辛烷基（azocanyl）、二氮杂环戊烷基（diazepanyl）、二硫戊环基、二氢喹啉基、二氢吡咯基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氢茚基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢二氢吲哚基（dihydroindolinyl）、二氢异吲哚基、咪唑烷基、异
Figure 209325DEST_PATH_IMAGE003
唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、环氧丙烷烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢­吡咯基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢­二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢­吡啶并吲哚基、四氢萘基、四氢咔啉基、四氢异
Figure 542217DEST_PATH_IMAGE003
唑并吡啶基、噻唑烷基和硫代吗啉基。
在本发明的范围内，术语“芳基”是指具有最多14个环成员的芳烃，尤其是苯基和萘基。各芳基可以是未取代或单-或多取代的，芳基取代基可以相同或不同并且可以在该芳基的任何所需和可能的位置。芳基可经由该芳基的任何所需和可能的环成员结合到更高阶一般结构上。芳基也可以与其它饱和、（部分）不饱和、（杂）环、芳族或杂芳族环体系稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们本身可以是未取代或单-或多取代的。稠合芳基的实例是苯并二氧戊环基和苯并二氧杂环己烷基。芳基优选选自苯基、1-萘基和2-萘基，它们各自可以是未取代或单-或多取代的。特别优选的芳基是未取代或单-或多取代的苯基。
术语“杂芳基”是指含有至少1个杂原子，以及任选2、3、4或5个杂原子的5-或6-元环状芳基，其中杂原子在每种情况下彼此独立地选自S、N和O且杂芳基可以是未取代或单-或多取代的；在杂芳基上取代的情况下，取代基可以相同或不同并可以在该杂芳基的任何所需和可能的位置。可经由该杂芳基的任何所需和可能的环成员结合到更高阶一般结构上。杂芳基还可以是具有最多14个环成员的双环或多环体系的一部分，其中可以与其它饱和、（部分）不饱和、（杂）环或芳族或杂芳族环，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基（它们本身可以是未取代或单-或多取代的）形成环体系。杂芳基优选选自苯并­呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并­三唑基、苯并
Figure 356590DEST_PATH_IMAGE003
唑基、苯并
Figure 116735DEST_PATH_IMAGE003
二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、异噻唑基、吲哚基、萘啶基、
Figure 520352DEST_PATH_IMAGE003
唑基、
Figure 189231DEST_PATH_IMAGE003
二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、吡唑基、吡啶基（2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基（thiophenyl）、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基。呋喃基、吡啶基和噻吩基特别优选。
在本发明的范围内，术语“C1-4烷基-或C1-8烷基-桥连的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基”是指C1-4烷基或C1-8烷基和芳基或杂芳基或杂环基或环烷基具有上文定义的含义且芳基或杂芳基或杂环基或环烷基经由C1-4烷基或C1-8烷基结合到更高阶一般结构上。烷基链在所有情况下可以是饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多取代的。C1-4-烷基或C1-8-烷基优选选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)3-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-CH2-、-C(CH2CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2-(CH2)4-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)=CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-C(CH3)=C(CH3)-、-C(CH2CH3)=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH2-CH2-CH2-、-CH=CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH2-CH-CH=CH2-、-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-CH(CH3)-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-CH2-和–C≡C-CH2-C≡C-。
在本发明的范围内，术语“C2-8-杂烷基-桥连的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基”是指C2-8-杂烷基和芳基或杂芳基或杂环基或环烷基具有上文定义的含义且芳基或杂芳基或杂环基或环烷基经由C2-8杂烷基结合到更高阶一般结构上。杂烷基链在所有情况下可以是饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多取代的。如果C2-8杂烷基的末端碳原子被杂原子或杂原子基团替代，随之杂芳基或杂环基始终经由该杂芳基或杂环基的碳原子结合到C2-8杂烷基的杂原子或杂原子基团上。末端碳原子被理解为是C2-8杂烷基内的在该链中离更高阶一般结构最远的碳原子。如果C2-8杂烷基的末端碳原子被例如N(CH3)基团替代，该基团在C2-8杂烷基内离更高阶一般结构最远并结合到芳基或杂芳基或杂环基或环烷基上。C2-8-杂烷基优选选自-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH2-O-、-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-N(CH3)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH=CH-O-CH2-、-CH=CH-O-CH2-CH2-、=CH-O-CH2-、=CH-O-CH2-CH2-、=CH-CH2-O-CH2-CH2-、=CH-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2、-CH=CH-NH-CH2­-、-CH=CH-NH-CH2-CH2-、-CH=CH-N(CH3)-CH2-CH2-、=CH-NH-CH2-、=CH-NH-CH2-CH2-、=CH-CH2-NH-CH2-CH2-、=CH-CH2-NH-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-、CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH2-、CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O-CH2-、CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、CH2-NH-CH2-O-CH2-、CH2-O-CH2-NH-CH2-、CH2-N(CH3)-CH2-O-CH2-、CH2-O-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH=CH-N(CH3)-CH2-、=CH-N(CH3)-CH2-、=CH-N(CH3)-CH2-CH2-、=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-和=CH-CH2-N(CH3)-CH2-。
关于“烷基”、“杂烷基”、“杂环基”和“环烷基”，术语“单-或多取代”在本发明的范围内被理解为是指一个或多个氢原子在每种情况下彼此独立地被选自F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；=O；C1-8-烷基；C2-8-杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10-环烷基；杂环基；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基、杂芳基、C3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8-烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8-烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8-烷基；C(=O)N(C1-8-烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8-烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8-烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8-烷基；OCF3；O-(C1-8-烷基)-OH；O-(C1-8-烷基)-O-C1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)2；NH-C(=O)C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)-C(=O)C1-8-烷基；N(C(=O)C1-8-烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8-烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8-烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8-烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8-烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8-杂芳基的取代基取代一次或多次，例如两次、三次或四次；其中多取代的基团被理解为是在不同原子上或在相同原子上被取代数次，例如两次、三次或四次的基团，例如如CF3或CH2CF3的情况那样在相同碳原子上被取代三次，或如CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况那样在不同位置处被取代。取代基本身可任选是单-或多取代的。可以用相同或不同的取代基进行多取代。
优选的“烷基”、“杂烷基”、“杂环基”和“环烷基”取代基选自F；Cl；Br；I；NO2；CH2CF3；CF3；CN；C1-8-烷基；C2-8-杂烷基；苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；C3-10-环烷基；杂环基；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8-烷基；CO2H；C(=O)O-C1-8-烷基；CONH2；C(=O)NH-C1-8-烷基；C(=O)N(C1-8-烷基)2；OH；=O；O-C1-8-烷基；OCF3；O-(C1-8-烷基)-OH；O-(C1-8-烷基)-O-C1-8-烷基；O-苄基；O-苯基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；NH2；NH-C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)2；NH-C(=O)C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)-C(=O)C1-8-烷基；N(C(=O)C1-8-烷基)2；SH；S-C1-8-烷基；SCF3；S-苄基；S-苯基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8-烷基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8-烷基；S(=O)2-NH-C1-8-烷基。
关于“芳基”和“杂芳基”，“单-或多取代”在本发明的范围内被理解为是指在一个原子上或任选在不同原子上，环体系的一个或多个氢原子每种情况下彼此独立地被选自F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8-烷基；C2-8-杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10-环烷基；杂环基；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基、杂芳基、C3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8-烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8-烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8-烷基；C(=O)N(C1-8-烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8-烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8-烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8-烷基；OCF3；O-(C1-8-烷基)-OH；O-(C1-8-烷基)-O-C1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)2；NH-C(=O)C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)-C(=O)C1-8-烷基；N(C(=O)C1-8-烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8-烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8-烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8-烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8-烷基；S(=O)2-NH-芳基；S(=O)2-NH-C1-8-杂芳基的取代基取代一次或多次，例如两次、三次或四次，其中取代基本身可任选是单-或多取代的。用相同或不同的取代基进行多取代。
优选的“芳基”和“杂芳基”取代基是F；Cl；Br；I；NO2；CH2CF3；CF3；CN；C1-8-烷基；C2-8-杂烷基；苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；C3-10-环烷基；杂环基；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8-烷基；CO2H；C(=O)O-C1-8-烷基；CONH2；C(=O)NH-C1-8-烷基；C(=O)N(C1-8-烷基)2；OH；O-C1-8-烷基；OCF3；O-(C1-8-烷基)-OH；O-(C1-8-烷基)-O-C1-8-烷基；O-苄基；O-苯基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；NH2 ；NH-C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)2；NH-C(=O)C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)-C(=O)C1-8-烷基；N(C(=O)C1-8-烷基)2；SH；S-C1-8-烷基；SCF3；S-苄基；S-苯基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8-烷基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8-烷基；S(=O)2-NH-C1-8-烷基。
本发明的化合物通过取代基，例如R1、R2和R3（第1代取代基）规定，取代基本身任选被取代（第2代取代基）。根据定义，该取代基的这些取代基本身又可以被取代（第3代取代基）。例如，如果R1 =芳基（第1代取代基），则芳基可本身例如被C1-8-烷基（第2代取代基）取代。这产生官能团芳基-C1-8-烷基。C1-8-烷基可随后本身又被取代，例如被Cl（第3代取代基）取代。总体而言，这随后产生官能团芳基-C1-8-烷基-Cl。
但是，在一个优选实施方案中，第3代取代基本身不能被取代，即没有第4代取代基。
在另一优选实施方案中，第2代取代基本身不能被取代，即没有任何第3代取代基。换言之，在这种实施方案中，例如在通式（1）的情况下，R1至R13的官能团在每种情况下任选被取代，但取代基在每种情况下本身不能被取代。
在一些情况下，通过作为或带有在每种情况下未取代或单-或多取代的芳基或杂芳基或与作为环成员连接它们的碳原子或杂原子一起形成在每种情况下未取代或单-或多取代的环，例如芳基或杂芳基的取代基规定本发明的化合物。这些芳基或杂芳基和由此形成的芳环体系都可任选与在每种情况下饱和或不饱和的C3-10环烷基或杂环基稠合，即与C3-10环烷基，如环戊基稠合或与杂环基，如吗啉基稠合，由此稠合的C3-10环烷基或杂环基可以是未取代或单-或多取代的。
在一些情况下，通过作为或带有在每种情况下未取代或单-或多取代的C3-10环烷基或杂环基或与作为环成员连接它们的碳原子或杂原子一起形成在每种情况下未取代或单-或多取代的环，例如C3-10环烷基或杂环基的取代基规定本发明的化合物。这些C3-10环烷基或杂环基和形成的脂族环体系都可任选与芳基或杂芳基稠合，即与芳基，如苯基或与杂芳基，如吡啶基稠合，由此稠合的芳基或杂芳基可以是未取代或单-或多取代的。
在本发明的范围内，式中所用的符号
是指相应基团连接到更高阶一般结构上。
在本发明的范围内，术语“与生理学可接受的酸形成的盐”被理解为是指所述活性成分与生理学上可接受的——特别是用于人和/或哺乳动物时——无机或有机酸的盐。盐酸盐特别优选。生理学可接受的酸的实例是：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖精酸、单甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸和/或天冬氨酸。柠檬酸和盐酸特别优选。
含阳离子或碱的生理学可接受的盐是阴离子形式的所述化合物与至少一个，优选无机，阳离子的盐，其在生理学上可接受——特别是用于人和/或哺乳动物时。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐，以及铵盐，但特别是(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙盐。
在本发明的通式（1）的化合物的优选实施方案中
A1代表S且
A2代表CR12R13、O、S或S(=O)2，优选CR12R13、S或S(=O)2，特别优选CR12R13。
本发明的通式（1）的化合物的另一些优选实施方案具有通式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)或(1f)：
Figure 874607DEST_PATH_IMAGE005
Figure 549302DEST_PATH_IMAGE006
。
通式(1a)、(1b)和(1c)的化合物最特别优选。
通式(1a)的化合物尤其优选。
在进一步优选的实施方案中，基团R1代表
C1-10-烷基或C2-10-杂烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)-OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1-8-烷基、O-C1-8-烷基、S-C1-8-烷基、NH-C1-8-烷基、N(C1-8-烷基)2、C3-10-环烷基和杂环基的取代基单-或多-取代，其中上述烷基在每种情况下可以是饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、O-C1-8-烷基、OH和OCF3的取代基单-或多-取代，且其中C3-10-环烷基或杂环基在每种情况下可以是饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-8-烷基、OH、=O、O-C1-8-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-8-烷基和N(C1-8-烷基)2的取代基单-或多-取代；
C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基、吡啶基、噻吩基在每种情况下可以未取代或被一个或多个彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代；
芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基、吡啶基、噻吩基在每种情况下可以未取代或被一个或多个彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代，
C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基、吡啶基、噻吩基在每种情况下可以未取代或被一个或多个彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代；
其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支化或非支化、饱和或不饱和的、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)-OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1-8-烷基、O-C1-8-烷基、S-C1-8-烷基、NH-C1-8-烷基、N(C1-8-烷基)2、C3-10-环烷基和杂环基的取代基单-或多-取代，其中上述烷基在每种情况下可以饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、O-C1-8-烷基、OH和OCF3的取代基单-或多-取代，且其中C3-10-环烷基或杂环基在每种情况下可以饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-8-烷基、OH、=O、O-C1-8-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-8-烷基和N(C1-8-烷基)2的取代基单-或多-取代；
或C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基、吡啶基、噻吩基在每种情况下可以未取代或被一个或多个彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代；
其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支化或非支化、饱和或不饱和的、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)-OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1-8-烷基、O-C1-8-烷基、S-C1-8-烷基、NH-C1-8-烷基、N(C1-8-烷基)2、C3-10-环烷基和杂环基的取代基单-或多-取代，其中上述烷基在每种情况下可以饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、O-C1-8-烷基、OH和OCF3的取代基单-或多-取代，且其中C3-10-环烷基或杂环基在每种情况下可以饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-8-烷基、OH、=O、O-C1-8-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-8-烷基和N(C1-8-烷基)2的取代基单-或多-取代。
在进一步优选的实施方案中，取代基R1代表下列分结构（T1）
Figure 72687DEST_PATH_IMAGE007
其中
R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；NH2；C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、O-C1-4-烷基、OH和OCF3的取代基单-或多-取代；C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、OH、=O、O-C1-4-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-4-烷基和N(C1-4-烷基)2的取代基单-或多-取代；
m代表0、1、2或3；
Y代表O或NR15，
其中R15代表H；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-4-烷基和N(C1-4-烷基)2的取代基单-或多-取代的C1-4-烷基；或代表饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-4-烷基和N(C1-4-烷基)2的取代基单-或多-取代的C3-10-环烷基；
n代表0或1，
B代表饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O-C1-4-烷基、OCF3、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SH、S-C1-4-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代的C1-8-烷基；C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基、吡啶基、噻吩基在每种情况下可以未取代或被一个或多个彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基、吡啶基、噻吩基在每种情况下可以未取代或被一个或多个彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8-烷基、OCF3、C1-8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8-烷基)、N(C1-8-烷基)2、SH、S-C1-8-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代。
优选地，
R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CH2CF3；CN；OH；OCF3、NH2；在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代的C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基-OH、O-C1-4-烷基-OCH3、NH-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2；饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代的C3-10-环烷基；
m代表0、1、2或3；
Y代表O或NR15；
其中R15代表H；饱和或不饱和的未取代C1-4-烷基；或代表饱和或不饱和的未取代C3-10-环烷基；
n代表0或1；
B代表饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SCF3的取代基单-或多-取代的C1-8-烷基；C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SCF3的取代基单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SH、S-C1-4-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基和吡啶基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基或吡啶基在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SH、S-C1-4-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代。
特别优选地，R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；甲基；乙基；正丙基；异丙基；环丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；CH2CF3；OH；O-甲基；O-乙基；O-(CH2)2-O-CH3；O-(CH2)2-OH；OCF3；NH2；NH-甲基；N(甲基)2；NH-乙基；N(乙基)2；或N(甲基)(乙基)；
m代表0、1或2；
n代表0；且
B代表饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4烷基、OCF3和CF3的取代基单-或多-取代的C1-4烷基；饱和的未取代C3-10环烷基；苯基、萘基、吡啶基、噻吩基，在每种情况下未取代或被一个、两个或三个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SH、S-C1-4-烷基、SCF3、S(=O)2OH的取代基单-或二-或三-取代。
最特别优选地、R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；OH；O-甲基；O-乙基；O-(CH2)2-O-CH3；或O-(CH2)2-OH；
m代表0、1或2；
n代表0；且
B代表甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环­庚基；金刚烷基；双环[2.2.1]庚基；双环[2.2.2]辛基；苯基、吡啶基、噻吩基，在每种情况下未取代或被一个、两个或三个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SH、S-C1-4-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-、二-或三-取代。
在n = 0的情况下，R1的分结构（T-1）产生分结构（T1-1）：
Figure 440215DEST_PATH_IMAGE008
。
在一个优选实施方案中，在n = 0的情况下，R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；OH；O-甲基；O-乙基；O-(CH2)2-O-CH3；或O-(CH2)2-OH。
在一个优选实施方案中，在m = 0的情况下，B代表被一个、两个或三个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SH、S-C1-4-烷基、SCF3、S(=O)2OH的取代基单-或二-或三-取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
在一个优选实施方案中，在m = 1或2的情况下，B代表环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环­庚基；金刚烷基；双环[2.2.1]庚基；双环[2.2.2]辛基。
在一个优选实施方案中，在m = 0、1或2的情况下，B代表甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基或叔丁基。
本发明的通式（1）的化合物的另一特别优选的实施方案具有通式（2）：
。
在进一步优选的实施方案中，基团R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；CH2-O-甲基；CH2-OH；C2-6-烷基、O-C1-6-烷基或S-C1-6-烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、=O和O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代；饱和或不饱和、支化或非支化的未取代C3-7-环烷基；NRaRb，其中Ra和Rb各自彼此独立地代表H或饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自OH、=O和O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代的C1-4-烷基，或Ra和Rb与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和、未取代或被C1-4-烷基单-或多-取代的杂环基。
优选地，基团R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；乙基；正丙基；异丙基；丁基；仲丁基；叔丁基；CH2CF3；O-甲基；O-乙基；O-正丙基；O-异丙基；O-丁基；O-仲丁基；O-叔丁基；O-(CH2)2-O-甲基；O-(CH2)2-OH；O-(C=O)-甲基；O-(C=O)-乙基；S-甲基；S-乙基；环丙基；环丁基；NRaRb，其中Ra和Rb各自彼此独立地选自H、甲基、乙基、(CH2)2-O-甲基、(CH2)2-OH、(C=O)-甲基、(C=O)-乙基，或Ra和Rb与连接它们的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4-甲基­哌嗪基或吗啉基。
特别优选地，基团R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基、异丙基；环丙基；CN；CF3；O-甲基；OCF3；S-甲基；SCF3、吡咯烷基、N(甲基)2。
最特别优选地，基团R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；甲基；乙基；O-甲基；CF3；特别是H。
在进一步优选的实施方案中，基团R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；C1-6-烷基；O-C1-6-烷基或S-C1-6-烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH和O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、=O和O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代的C3-7-环烷基；
或R5和R6或R7和R8或R10和R11或R12和R13或R5和R11或R5和R7或R5和R13或R7和R13或R7和R11或R11和R13与连接它们的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、=O和O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代；其中剩余取代基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13在每种情况下具有上文给出的含义。
优选地，基团R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；O-甲基；O-乙基；O-(CH2)2-O-CH3；O-(CH2)2-OH；S-甲基；S-乙基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；
或R5和R6或R7和R8或R10和R11或R12和R13或R5和R11或R5和R7或R5和R13或R7和R13或R7和R11或R11和R13与连接它们的碳原子一起形成在每种情况下未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基；其中剩余取代基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13在每种情况下具有上文给出的含义。
特别优选地，基团R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；CN；CF3；OCF3；SCF3；甲基；乙基；正丙基、异丙基；环丙基；O-甲基；S-甲基；或
R5和R7形成按需要被H、F、Cl、Me、Et、OMe取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，优选未取代环戊基或环己基环。
最特别优选地，基团R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表F；Cl；H；甲基；乙基；正丙基、异丙基；环丙基；特别是F；H；甲基；或乙基。
特别地，基团R12和R13各自彼此独立地代表H、F或甲基。
在进一步优选的实施方案中，基团R9代表C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、CF3、SH、S-C1-4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SH、S-C1-4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代；或代表CRcRd，其中Rc和Rd各自彼此独立地指饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、CF3、OCF3和SCF3的取代基单-或多-取代的C1-4-烷基。
优选地，R9代表饱和或不饱和的C3-7-环烷基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、吗啉基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、CF3、SH、S-C1-4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代；苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、CF3、SH、S-C1-4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代；或代表CRcRd，其中Rc和Rd各自彼此独立地指饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH和O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代的C1-4-烷基。
特别优选地，基团R9选自苯基、吡啶基或噻吩基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、CF3、SH、S-C1-4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代。
最特别优选地，R9代表苯基、吡啶基和噻吩基，未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、O-甲基、O-乙基、O-正丙基、O-异丙基、O-丁基、O-仲丁基、O-叔丁基、OH、OCF3、CF3、SH、S-C1-4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代。
特别地，R9代表未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、O-甲基、O-乙基、OCF3、CF3和SCF3的取代基单-或多-取代的苯基。
在另一特别优选的实施方案中，
A1代表S；
A2代表CR12R13；
R1代表分结构（T1-1）
Figure 956964DEST_PATH_IMAGE010
其中
R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；OH；O-甲基；O-乙基；O-(CH2)2-O-CH3；或O-(CH2)2-OH；
m代表0、1或2；
B代表甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环­庚基；金刚烷基；双环[2.2.1]庚基；双环[2.2.2]辛基；苯基、吡啶基、噻吩基，在每种情况下未取代或被一个、两个或三个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、C1-4-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、SH、S-C1-4-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-、二-或三-取代；
R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基、异丙基；环丙基；CN；CF3；O-甲基；OCF3；S-甲基；SCF3；
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；CN；CF3；OCF3；SCF3；甲基；乙基；正丙基、异丙基；环丙基；O-甲基；S-甲基；且
R9代表环戊基或环己基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、O-甲基、OCF3、甲基、乙基和CF3的取代基单-或多-取代；未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、O-甲基、O-乙基、O-正丙基、O-异丙基、O-丁基、O-仲丁基、O-叔丁基、OH、OCF3、CF3、SH、S-C1-4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代的苯基；或代表甲基、乙基、正丙基、异丙基。
特别优选是选自下列的化合物：
1 2-(3-苯基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
2 2-(3-环己基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
3 2-[(3-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
4 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
5 2-(4-甲基-戊基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
7 2-(4-苯基-丁基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
8 2-[3-(苯磺酰基)-丙基]-N-(环己基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
9 N-(环己基-甲基)-2-(4-苯基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
10 2-[3-(苯磺酰基)-丙基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
12 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
13 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
16 2-(2-苯基硫基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
17 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
18 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
19 2-[2-[(4-氟苯基)硫基]-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
20 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
21 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
22 2-[4-(4-氟苯基)-丁基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
23 2-(3-苯基硫基-丙基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
24 2-[(1-甲基-2-苯基硫基-乙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
25 N-(环庚基-甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺
26 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺
27 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
28 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(4-甲基-戊基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
29 N-(环庚基-甲基)-2-[3-[(4-氟苯基)硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
30 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[(4-氟苯基)硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
31 N-(环庚基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
32 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
33 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(3-苯基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
34 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
35 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氯苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
36 N-[(3,5-二氟-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
37 N-[(5-氯-噻吩-2-基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
38 N-[(2,2-二甲基-环丙基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
39 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
40 N-(环己基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
41 N-(环庚基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
43 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
44 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[(3-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
45 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(己基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
46 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(2-苯氧基-乙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
47 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
48 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3,3,3-三氟-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
49 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
52 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(3-萘-1-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
53 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-氟-4-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
54 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[4-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
55 N-(环辛基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
56 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
57 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
59 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
60 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3,4-二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
61 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3,5-二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
62 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(2,4-二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
63 N-[(2-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
64 N-[(3-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
65 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
66 N-苄基-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
67 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[(1-甲基-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
68 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3,4,5-三氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
69 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
70 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3-甲氧基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
71 N-[(3,4-二氟-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
72 N-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
73 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3-羟基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
74 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
75 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
76 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(2-甲氧基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
77 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
78 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-苯乙基-吡啶-3-甲酸酰胺
79 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[4-(三氟甲氧基)-苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
80 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[4-(三氟甲基)-苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
81 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
82 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
83 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(2-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
84 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
85 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[2-(间-甲苯基)-乙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
86 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[2-(邻-甲苯基)-乙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
87 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
88 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(4-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
89 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
90 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[2-(对-甲苯基)-乙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
91 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丁基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
92 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(2,4,5-三氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
93 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
94 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
95 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
96 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-丙基-吡啶-3-甲酸酰胺
97 N-丁基-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
98 2-(3-吡啶-3-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
99 2-[3-(对-甲苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
100 2-(4-苯基-丁基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
101 2-(3-吡啶-4-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
102 2-(3-萘-2-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
103 2-[3-(间-甲苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
104 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-(3-噻吩-2-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
105 2-[(1-甲基-3-苯基-丙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
106 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-(3-噻吩-3-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
107 2-[[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
108 2-[(2-苄基-环己基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
109 2-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
110 2-[4-(3,4-二氟-苯基)-丁基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
111 2-(3-吡啶-2-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
113 2-[3-[4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
114 2-[(3-苯基-环己基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
116 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
117 N-(环庚基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
118 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
119 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(1,2,3,4-四氢-萘-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
120 N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
121 N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
122 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-苯基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
123 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-甲基-环己基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
124 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
125 N-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
127 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-3-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
128 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-4-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
129 3-[[[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-苯甲酸甲酯
130 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(2-甲氧基苯基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
132 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
133 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
134 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(四氢-吡喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
135 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(1H-吡唑-1-基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
136 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(萘-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
137 N-(2,3-二氢-[1,4]苯并二氧杂环己烯-6-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
138 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吗啉-4-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
139 N-(2,3-二氢-苯并呋喃-6-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
140 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[3-(1H-吡唑-1-基)-苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
141 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(1H-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
142 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
144 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻唑-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
145 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻唑-5-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
146 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(唑-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
148 N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-4-甲基-吡啶-3-甲酸酰胺
149 N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
150 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(喹啉-7-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
151 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吡啶-2-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
152 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吡啶-3-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
153 N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[[(1R)-1-甲基-3-苯基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
154 N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[[(1S)-1-甲基-3-苯基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
155 2-[(2-苄基-环戊基)硫基]-N-(3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
156 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
157 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(1H-[1,2,4]三唑-1-基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
158 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-([1,3,4]
Figure 873284DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
159 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吡啶-4-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
160 N-[[4-(环丙基-甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并
Figure 602206DEST_PATH_IMAGE003
嗪-6-基]-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
161 N-[(4-乙基-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并
Figure 618703DEST_PATH_IMAGE003
嗪-6-基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
162 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并
Figure 116681DEST_PATH_IMAGE003
嗪-6-基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
163 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-甲基-3-苯基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
164 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
165 2-[[3,3-二氟-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N-[(4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
166 2-[[3,3-二氟-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N-(3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
168 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(3-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
170 N-丁基-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
171 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
172 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
173 N-[(4-氟-2-羟基-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
174 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
175 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
176 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
177 2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
178 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
179 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
180 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
181 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(四氢-呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
182 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-甲氧基-3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
183 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(间-甲苯基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
184 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(3,5-二甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
185 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-丙基-吡啶-3-甲酸酰胺
186 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-己基-吡啶-3-甲酸酰胺
187 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
188 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃-3-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
189 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
190 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
191 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
192 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-戊基-吡啶-3-甲酸酰胺
193 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(3-甲氧基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
194 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-甲氧基-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
195 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-甲氧基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
196 3-[[2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-丙酸甲酯
197 3-[[2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-丙酸
198 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
199 2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-[(4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
200 2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
201 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[[3-(3-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
202 2-[[3-(3-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
203 N-(3-甲基-丁基)-2-[[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
204 2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-3,3-二氟-丙基]硫基]-N-[(4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
205 N-(1-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
206 N-(1-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
207 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
208 N-(3-甲基-丁基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
209 2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-3,3-二氟-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
210 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-3,3-二氟-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
211 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-羟基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
224 N-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
或它们的生理学可接受的盐。
本发明的取代烟酰胺和在每种情况下相应的酸、碱、盐和溶剂化物适合作为药剂中的药物活性成分。
本发明因此还提供包含至少一种本发明的通式（1）的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质的药剂，其中基团R1至R13具有上文给出的含义。
除至少一种本发明的化合物外，本发明的药剂还任选包含合适的添加剂和/或辅助物质，即载体、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，并可以作为注射液、滴剂或汁液（juices）形式的液体剂型、作为颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、膏药/喷浆（spray plaster）或气雾剂形式的半固体剂型给药。辅助物质等及其使用量的选择取决于该药剂要通过口服、经口、肠道外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、面颊、直肠还是局部给药于例如皮肤、粘膜或眼内。片剂、锭剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、汁液和糖浆形式的制剂适合口服给药，溶液、悬浮液、易重构干制剂和喷雾剂适合肠道外、局部和吸入给药。长效制剂中、溶解形式或膏药中的本发明的化合物（任选添加促进透皮渗透的试剂）是合适的经皮给药形式。口服或经皮给药的制剂形式可以以缓释方式释放本发明的化合物。本发明的化合物也可以以肠道外长期长效剂形式，如植入物或植入泵给药。原则上，本领域技术人员已知的其它附加活性成分可添加到本发明的药剂中。
本发明的药剂适合影响KCNQ2/3通道和发挥激动或拮抗，特别是激动作用。
本发明的药剂优选适合治疗至少部分由KCNQ2/3通道介导的失调症或疾病。
本发明的药剂优选适合治疗一种或多种选自疼痛，尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、张力障碍相关性运动障碍和/或尿失禁的疾病。
本发明的药剂特别优选适合治疗疼痛，最特别优选慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛。
本发明的药剂还特别优选适合治疗癫痫。
本发明还提供至少一种本发明的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质用于制备至少部分由KCNQ2/3通道介导的失调症或疾病的治疗药剂的用途。
优选使用至少一种本发明的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质制备疼痛，尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、张力障碍相关性运动障碍和/或尿失禁的治疗药剂。
特别优选使用至少一种本发明的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质制备疼痛，最特别优选慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛的治疗药剂。
还特别优选使用至少一种本发明的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质制备癫痫治疗药剂。
本发明还提供用于治疗至少部分由KCNQ2/3通道介导的失调症或疾病的至少一种本发明的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质。
本发明还提供用于治疗疼痛，尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、张力障碍相关性运动障碍和/或尿失禁的至少一种本发明的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质。
特别优选的是用于治疗疼痛，最特别优选慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛的至少一种本发明的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质。
特别优选的还是用于治疗癫痫的至少一种本发明的取代烟酰胺和任选一种或多种可药用辅助物质。
例如在Bennett或Chung模型（Bennett, G.J.和Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107；Kim, S.H.和Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363）中显示了对疼痛的效力。例如在DBA/2小鼠模型中证实了对癫痫的效力（De Sarro等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336）。
本发明的取代烟酰胺优选具有不大于5 μM或不大于3 μM，更优选不大于2 μM或不大于1 μM，再更优选不大于0.9 μM或不大于0.6 μM，最优选不大于0.5 μM或不大于0.3 μM，尤其是不大于0.2 μM或不大于0.1 μM的EC50值。测定EC50值的方法是本领域技术人员已知的。优选通过荧光测定法，特别优选通过"药理学实验"中描述的方法测定EC50值。
本发明还提供制备本发明的取代烟酰胺的方法。
下述反应中所用的化学品和反应组分可购得或在每种情况下可通过本领域技术人员已知的常规方法制备。
一般反应图式
图式 1 ：
在阶段1中，在优选选自醚、THF、MeCN、MeOH、EtOH、DMF和DCM的反应介质中，任选在至少一种优选选自BOP、DCC、EDC、HATU、HBTU和HOAt的偶联剂存在下，任选在至少一种优选选自碳酸钾和碳酸铯的无机碱或优选选自NEt3、吡啶、DMAP和DIPEA的有机碱存在下，优选在-70℃至100℃的温度下，任选在微波辐射存在下使通式S-I的酸与通式RX-I的胺反应以产生通式S-II的酰胺。
或者，根据阶段1，首先在优选选自甲苯、DMF、DCM和吡啶的反应介质中，在-70℃至100℃的温度下，任选在微波辐射存在下使用例如选自(COCl)2、PCl3、POCl3和SOCl2的试剂将通式S-I的酸转化成相应的酰基氯，随后在优选选自醚、THF、MeCN、MeOH、EtOH、DMF和DCM的反应介质中，在添加或不添加至少一种有机或无机碱，例如NEt3、DMAP、吡啶或DIPEA的情况下，任选在至少一种优选选自NEt3、DMAP、吡啶和DIPEA的有机碱或无机碱存在下，在优选-70℃至100℃的温度下，任选在微波辐射存在下与通式RX-I的胺反应以产生通式S-II的酰胺。
在阶段2中，在优选选自丙酮、乙醇、醚、甲醇、THF、MeCN、甲苯和DMF的反应介质中，任选在至少一种优选选自碳酸钾、丁基锂、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾的无机碱或优选选自NEt3、吡啶、DMAP和DIPEA的有机碱存在下，优选在-70℃至100℃的温度下，任选在微波辐射存在下使通式S-II的化合物与通式RX-II的化合物反应，其中LG代表离去基，优选氯、溴或碘，以产生通式（1）的化合物。
在阶段3中，根据阶段2中描述的方法使通式S-I的酸与通式RX-II的化合物反应，其中LG代表离去基，优选氯、溴或碘，以产生通式S-III的化合物。
在阶段4中，根据阶段1中描述的方法使通式S-III的酸与通式RX-I的胺反应以产生通式（1）的化合物。
图式 2 （仅对 A1 = S 或 O 而言）：
在阶段5中，根据阶段1中描述的方法使通式S-IV的酸——其中LG代表离去基，优选卤化物或甲磺酸根，特别优选氯——与通式RX-I的胺反应，以产生通式S-V的化合物。
在阶段6中，在反应介质，优选醚、THF、MeCN、甲苯或DMF中，任选在至少一种优选选自碳酸钾、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾的无机碱存在下，在-70℃至100℃的温度下，任选在微波辐射存在下，使通式S-V的化合物与通式RX-III的化合物反应，其中A1代表O或S，以产生通式（1）的化合物。
在阶段7中，根据阶段6中描述的方法，使通式S-VI的化合物——其中LG代表离去基，优选卤化物或甲磺酸根，特别优选氯且PG代表保护基，优选甲基或乙基——与通式RX-III的化合物——其中A1代表S或O——反应以产生式S-VII的化合物。
在阶段8中，在优选选自乙醇、甲醇、MeCN、THF和水或它们的任意混合物的反应介质中，任选在添加无机碱，优选氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的情况下，在0℃至120℃的温度下裂解通式S-VII的酯，其中PG代表保护基，优选甲基或乙基，以产生通式S-III的酸。
阶段9的反应相当于图式1中的阶段1。
合成描述
缩写
AcOH 乙酸
aq. 水性
d 天
BOP 1-苯并三唑氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻
盐水 饱和NaCl水溶液
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲基氨基-吡啶
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺
EA 乙酸乙酯
醚 二乙基醚
EtOH 乙醇
sat. 饱和
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
sol. 溶液
LG 离去基
m/z 质荷比
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱法
N/A 不可得
NEt3 三乙胺
RG 瑞替加滨
RT 室温23 ± 7℃
CC 在硅胶上的柱色谱法
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
THF 四氢呋喃
vv 体积比。
没有明确描述的所有原材料可购得（供应商可见于例如MDL, San Ramon, US的Symyx® Available Chemicals数据库）或它们的合成已确切描述在专家文献中（实验程序可见于例如Elsevier, Amsterdam, NL的Reaxys®数据库）或可通过本领域技术人员已知的方法制备。
使用硅胶60（0.040 - 0.063 mm）作为柱色谱法（CC）的固定相。
借助1H-NMR能谱法进行所有中间体和示例性化合物的分析表征。另外通过质谱法（MS，对[M+H]+规定的m/z）进行所有示例性化合物和所选中间体的研究。
中间体的合成
中间体VB006：2-(4-(4-氟苯基)丁基)-烟酸的合成
将4.4毫升（11.0毫摩尔，2.5M在己烷中）BuLi溶液在-10℃下逐滴添加到1.54毫升（11.0毫摩尔）二异丙基胺在THF（10毫升）中的溶液中。随后在-10℃下再进行搅拌30分钟。这种溶液在-75℃下逐滴添加到685毫克（5.0毫摩尔）2-甲基-烟酸在THF（2毫升）中的溶液中。搅拌随后在-75℃下进行30分钟和在0℃下进行60分钟，接着冷却至-55℃。在此温度下，添加1.62克（7.5毫摩尔）1-(3-溴丙基)-4-氟苯并将反应溶液在–55℃下搅拌1小时。在升温至RT和在RT下进一步搅拌16小时后，添加水（30毫升）和浓盐酸（3毫升）。随后用EA（2 x 30毫升）萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物借助CC（EA）提纯，产生1.28克（4.7毫摩尔，93%）2-(4-(4-氟苯基)丁基)-烟酸。
中间体VB007：2-(4-苯基丁基)烟酸的合成
以2.1克（15.0毫摩尔）2-甲基-烟酸和5.5克（22.5毫摩尔）1-碘-3-苯基-丙烷开始，根据前体VB006中描述的方法获得2.9克（11.3毫摩尔，75%）2-(4-苯基丁基)烟酸。
中间体VB008：2-(3-(苯基磺酰基)丙基)-烟酸的合成
以2.1克（15.0毫摩尔）2-甲基-烟酸和4.6克（22.5毫摩尔）(2-氯乙基)-苯基砜开始，根据前体VB006中描述的方法获得0.7克（2.4毫摩尔，16%）2-(3-(苯基磺酰基)丙基)-烟酸。
中间体VC001：(2-氯-丙烷-1-基)-(苯基)硫烷/(1-氯丙烷-2-基)(苯基)硫烷（5:4混合物）的合成
a) 1-(苯基硫基)丙-2-酮的合成
将13.8克（100.0毫摩尔）K2CO3添加到5.1毫升（50.0毫摩尔）苯硫酚和4.22毫升（52.5毫摩尔）氯丙酮在DMF（30毫升）中的溶液，并将该混合物在RT下搅拌2小时。随后进行真空浓缩。残留物借助CC（EA/hex 15:85）提纯，产生7.7克（46.3毫摩尔，93%）1-(苯基硫基)丙-2-酮。
b) 1-(苯基硫基)丙-2-醇的合成
在冷却（冰浴）的同时将732毫克（19.2毫摩尔）NaBH4分份添加到2.46克（14.8毫摩尔）1-(苯基硫基)丙-2-酮在甲醇（18毫升）中的溶液中。随后在冷却（冰浴）的同时再进行搅拌2小时。该混合物随后用AcOH（17毫升）猝灭并随后真空浓缩。将残留物溶解在醚/水混合物中并用NaHCO3中和。分离相，有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物借助CC（EA/hex 15:85）提纯，产生1.3克（7.7毫摩尔，52%）1-(苯基硫基)丙-2-醇。
c) (2-氯-丙烷-1-基)-(苯基)硫烷/(1-氯丙烷-2-基)(苯基)硫烷5:4混合物的合成
在冷却（冰浴）的同时将1.7毫升（23.0毫摩尔）亚硫酰氯在甲苯（20毫升）中的溶液逐滴添加到1.29克（7.7毫摩尔）1-(苯基­硫基)丙-2-醇和92毫升（1.2毫摩尔）吡啶在甲苯（30毫升）中的溶液中。该混合物随后在回流下加热3小时。在冷却至RT后，用冰/水混合物猝灭。分离相，水性相再用甲苯萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物借助CC（EA/hex 1:9）提纯，产生1.13克（6.1毫摩尔，79%）(2-氯-丙烷-1-基)-(苯基)硫烷/(1-氯丙烷-2-基)(苯基)硫烷(5:4)混合物。这种混合物不经进一步提纯即用于后继反应。
中间体VC005：1-(3-溴-1,1-二氟丙基)-4-氟­苯的合成
a) 2-(2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基)乙酸乙酯的合成
将1.79克（19.0摩尔）乙烷-1,2-二硫醇和680毫克（4.76毫摩尔）三氟化硼醚合物在0℃下相继添加到2.0克（9.5毫摩尔）乙酸3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酯在DCM（40毫升）中的溶液中。随后将该混合物在RT下搅拌16小时，随后用10M NaOH水溶液中和。随后用DCM（3 x 100毫升）萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 24:1）产生1.8克（6.3毫摩尔，66%）2-(2-(4-氟-苯基)-1,3-二硫戊环-2-基)乙酸乙酯。
b) 乙酸3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙酯的合成
在塑料反应容器中将30% HF-吡啶溶液（7毫升）和500毫克（1.75毫摩尔）2-(2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基)乙酸乙酯在DCM（2毫升）中的溶液在-78℃下相继添加到2.0克（7.0毫摩尔）1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲在DCM（4毫升）中的溶液中。在2小时过程中在搅拌下将该混合物升温至0℃，随后用饱和NaHCO3水溶液中和。随后用DCM（3 x 60毫升）萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。作为残留物获得250毫克（1.08毫摩尔，62%）乙酸3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙酯，其不经额外提纯即进一步反应。
c) 3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇的合成
将35% NaOH水溶液（6毫升）添加到1.9克（8.2毫摩尔）乙酸3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙酯在EtOH（25毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌2小时。随后进行真空浓缩并将残留物溶解在水（80毫升）中。该溶液用EA（3 x 80毫升）萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 9:1）产生1.1克（5.8毫摩尔，71%）3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇。
d) 1-(3-溴-1,1-二氟丙基)-4-氟苯的合成
将3.1克（9.5毫摩尔）四溴甲烷添加到1.0克（5.3毫摩尔）3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙-1-醇在DCM（20毫升）中的溶液中并冷却至0℃。在此温度下，分份添加2.48克（9.5毫摩尔）三苯膦。搅拌随后在RT下进行3小时。该混合物随后用水（50毫升）稀释并用EA（3 x 60毫升）萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 24:1）产生1.25克（5.0毫摩尔，94%）1-(3-溴-1,1-二氟丙基)-4-氟苯。
中间体VC006：1-(3-溴丁基)-3-(三氟甲基)苯的合成
a) 4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇的合成
将590毫克（15.4毫摩尔）LiAlH4在0℃下分份添加到2.2克（10.3毫摩尔）4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮在THF（20毫升）中的溶液中，随后在RT下进行搅拌1小时。该混合物随后在0℃下用饱和Na2SO4水溶液猝灭并经硅藻土过滤反应溶液。滤液用EA（3 x 60毫升）萃取，合并的有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。作为残留物获得2.0克（9.2毫摩尔，89%）4-(3-(三氟甲基)­苯基)­丁-2-醇，其不经额外提纯即进一步反应。
b) 1-(3-溴丁基)-3-(三氟甲基)苯的合成
将750毫克（11.0毫摩尔）咪唑和2.88克（11.0毫摩尔）三苯膦添加到2.0克（9.2毫摩尔）4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇在DCM（10毫升）中的溶液中。在0℃下逐滴加入570微升（11.0毫摩尔）溴，并在RT下进行搅拌1小时。该混合物随后真空浓缩。残留物的CC（己烷）产生2.0克（7.1毫摩尔，78%）1-(3-溴丁基)-3-(三氟甲基)苯。
其它中间体的合成
根据已描述的方法进行其它中间体的合成。表1显示通过哪种方法制备哪种化合物。在每种情况下使用哪些原材料和试剂是本领域技术人员清楚的。
表1：
Figure 659154DEST_PATH_IMAGE013
示例性化合物的合成
示例性化合物1：2-(3-苯基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 11638DEST_PATH_IMAGE014
将227毫克（1.65毫摩尔）K2CO3添加到375毫克（1.5毫摩尔）2-巯基-N-(噻吩-2-基甲基)烟酰胺在DMF（3.5毫升）中的溶液中，并在RT下进行搅拌30分钟。随后添加369毫克（1.5毫摩尔）1-碘-3-苯基丙烷并在RT下再进行搅拌3天。该混合物随后真空浓缩并将残留物溶解在EA/水混合物中。分离出有机相，水性相再用EA萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物借助CC（EA/hex 1:1）提纯，产生382毫克（1.0毫摩尔，69%）2-(3-苯基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 369.1 [M+H]+。
示例性化合物3：2-[(3-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 880151DEST_PATH_IMAGE015
将227毫克（1.65毫摩尔）K2CO3添加到375毫克（1.5毫摩尔）2-巯基-N-(噻吩-2-基甲基)烟酰胺在DMF（3.5毫升）中的溶液中，并在RT下进行搅拌30分钟。随后添加252毫克（1.5毫摩尔）3-氯-1-苯基丙-1-酮并在RT下再进行搅拌2天。该混合物随后真空浓缩并将残留物溶解在EA和1N NaHCO3水溶液的混合物中。分离出有机相，水性相再用EA萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物借助CC（EA/hex 1:1）提纯，随后结晶（EA/己烷）产生73毫克（0.2毫摩尔，13%）2-[(3-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 383.1 [M+H]+。
示例性化合物13：N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 318085DEST_PATH_IMAGE016
将91毫克（0.6毫摩尔）CDI添加到240毫克（0.7毫摩尔）2-(3-(3-(三氟甲基)苯基硫基)丙基)烟酸（VB004）在DCM（7毫升）中的溶液中，并在RT下进行搅拌30分钟。随后添加79毫克（0.7毫摩尔）2-(氨基甲基)噻吩并在RT下再进行搅拌5天。该混合物随后用4M NH4Cl水溶液（2 x 10毫升）和1M NaHCO3溶液（2 x 10毫升）洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物借助CC（EA）提纯，产生134毫克（0.3毫摩尔，44%）。MS：m/z 437.1 [M+H]+。
示例性化合物16：2-(2-苯基硫基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 738703DEST_PATH_IMAGE017
将1.51克（11.0毫摩尔）K2CO3添加到1.25克（5.0毫摩尔）2-巯基-N-(噻吩-2-基甲基)烟酰胺在DMF（12毫升）中的溶液中并在RT下进行搅拌1小时。随后添加930毫克（5.0毫摩尔）(2-氯-丙烷-1-基)­(苯基)­硫烷/(1-氯丙烷-2-基)(苯基)硫烷5:4混合物（VC001）并在RT下再进行搅拌18小时。该混合物随后真空浓缩。将该残留物溶解在EA/水混合物中并分离相。水性相再用EA萃取，合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。借助CC（EA/hex 3:7 → 1:1），回收400毫克（2.1毫摩尔，43%）(2-氯-丙烷-1-基)-(苯基)硫烷/(1-氯丙烷-2-基)(苯基)­硫烷5:13混合物（VC004）和含有2-(2-苯基硫基­丙基­硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的混合馏分。从后者中通过结晶（EA）分离255毫克（0.6毫摩尔，13%）2-(2-苯基硫基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 401.1 [M+H]+。
示例性化合物17：2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 148955DEST_PATH_IMAGE018
将227毫克（1.65毫摩尔）K2CO3添加到375毫克（1.5毫摩尔）2-巯基-N-(噻吩-2-基甲基)烟酰胺在DMF（6毫升）中的溶液中并在RT下进行搅拌1小时。随后添加325毫克（1.5毫摩尔）1-(3-溴丙基)-4-氟苯并在RT下再进行搅拌16小时。该混合物随后真空浓缩并将残留物溶解在EA/水混合物中。分离出有机相，水性相再用EA萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物借助CC（EA/hex 1:2）提纯，产生428毫克（1.1毫摩尔，74%）2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 3871 [M+H]+。
示例性化合物21：N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 262405DEST_PATH_IMAGE019
将NEt3添加到323毫克（1.0毫摩尔）2-(4-(3-三氟甲基-苯基)丁基)烟酸（VB005）、113毫克（1.0毫摩尔）2-(氨基甲基)-噻吩和381毫克（1.0毫摩尔）HATU在THF（8毫升）中的溶液中并在RT下进行搅拌4天。该混合物随后真空浓缩。将残留物溶解在EA中并用1M NH4Cl水溶液和1M NaHCO3水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物借助CC（EA/hex 3:1）提纯，产生221毫克（0.5毫摩尔，53%）。MS：m/z 419.1 [M+H]+。
示例性化合物42：N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
a) 2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)烟酸的合成
将4.9克（35.8毫摩尔）K2CO3添加到2.5克（16.3毫摩尔）2-巯基-烟酸在DMF（40毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌30分钟。随后添加3.5克（16.3毫摩尔）1-(3-溴丙基)-4-氟苯并在RT下再进行搅拌72小时。该混合物随后用水和EA稀释并用5M乙酸调节至pH 5-6。分离出有机相，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（EA/己烷1:2 → 5:1）产生2.2克（7.6毫摩尔，47%）2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)烟酸。
b) N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
将274毫克（0.72毫摩尔）HATU和100毫升（0.72毫摩尔）NEt3添加到200毫克（0.69毫摩尔）2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)烟酸和92毫升（0.69毫摩尔）3,3-二甲基-丁基胺在THF（11毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌16小时。随后用EA稀释。分离出有机相，用1M Na2CO3水溶液和4M NH4Cl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 2:1）产生173毫克（0.46毫摩尔，67%）N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 375.2 [M+H]+。
示例性化合物50：N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-3-羟基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 349627DEST_PATH_IMAGE021
将400毫克（0.97毫摩尔）N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺（示例性化合物43）在MeOH（10毫升）中的溶液冷却至0℃，并分份加入18毫克（0.49毫摩尔）NaBH4。搅拌随后在0℃下进行2小时和在RT下进行1小时。随后将反应溶液倒到冰-水上并用DCM进行萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 2:1 → 1:1）产生180毫克（0.43毫摩尔，45%）N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-3-羟基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 415.2 [M+H]+。
示例性化合物51：N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 411123DEST_PATH_IMAGE022
a) N-(双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2-巯基-烟酰胺的合成
将5.0克（40.0毫摩尔）双环[2.2.1]庚烷-2-基甲胺、16.0克（42.0毫摩尔）HATU和5.8毫升（42.0毫摩尔）NEt3相继添加到6.2克（40.0毫摩尔）2-巯基-烟酸在THF（320毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌4天。随后用EA稀释。分离出有机相，用1M Na2CO3水溶液和4M NH4Cl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用残留物进行CC（己烷/EA 7:3 → 1:1 ® 3:7）。将所得提纯产物溶解在1N NaOH水溶液（100毫升）中并用醚洗涤该溶液。水性相用2M盐酸调节至pH ~2。滤出所得沉淀物，随后用戊烷洗涤并真空干燥。获得5.3克（20.2毫摩尔，50%）N-(双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2-巯基-烟酰胺。
b) N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基-硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
将178毫克（1.29毫摩尔）K2CO3添加到308毫克（1.18毫摩尔）N-(双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2-巯基-烟酰胺在DMF（5毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌60分钟。随后添加255毫克（1.18毫摩尔）1-(3-溴丙基)-4-氟苯并将该混合物在RT下进一步搅拌16小时。随后用水稀释和用EA萃取。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 2:1）产生333毫克（0.83毫摩尔，71%）N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基-硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 399.2 [M+H]+。
示例性化合物58：N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-羟基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 695474DEST_PATH_IMAGE023
将483毫克（1.18毫摩尔）N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺（示例性化合物56）在DCM（50毫升）中的溶液冷却至-60℃；在此温度下添加11.8毫升（11.8毫摩尔，1M在DCM中）三溴化硼并在-60℃下进行搅拌90分钟。在升温至RT后，该混合物用1M NaHCO3水溶液猝灭并分离相。水性相用EA萃取，合并有机相，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的结晶（己烷/EA 2:1）产生393毫克（0.99毫摩尔，84%）N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-羟基-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 397.2 [M+H]+。
示例性化合物112：2-(3-苯基-丙基硫基)-6-吡咯烷-1-基-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
将153毫克K2CO3和71毫克（1.0毫摩尔）吡咯烷添加到387毫克（1.0毫摩尔）6-氟-2-(3-苯基丙基硫基)-N-(噻吩-2-基甲基)­吡啶-3-甲酸酰胺（示例性化合物225）在DMF（10毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌2小时。随后用水稀释和用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 7:3）产生308毫克（0.7毫摩尔，71%）2-(3-苯基-丙基硫基)-6-吡咯烷-1-基-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 438.2 [M+H]+。
示例性化合物115：N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
a) N-(双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2-巯基-烟酰胺的合成
将4.82克（15.0毫摩尔）TBTU和3.54克（35毫摩尔）N-甲基-吗啉添加到1.55克（10.0毫摩尔）2-巯基-烟酸在DMF（30毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌30分钟。随后添加1.25克（10.0毫摩尔）双环[2.2.1]庚烷-2-基甲胺，并在RT下进行搅拌16小时。该混合物随后用EA稀释并用NH4Cl水溶液、1N NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（DCM/MeOH 99:1）产生308毫克1.39克（5.3毫摩尔，53%）N-(双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2-巯基-烟酰胺。
b) N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸的合成
将553毫克（4毫摩尔）K2CO3和268毫克（1.0毫摩尔）3,3-二氟-3-(4-氟苯基)­丙基甲磺酸酯相继添加到262毫克（1.0毫摩尔）N-(双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2-巯基-烟酰胺在DMF（3毫升）中的溶液中，并将该混合物在60℃下加热3小时。随后用水稀释和用EA萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 7:3）产生229毫克（0.5毫摩尔，53%）N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟-苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 435.2 [M+H]+。
示例性化合物126：2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-羟基-3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
将70毫克（1.8毫摩尔）NaBH4在0℃下分份添加到350毫克（0.9毫摩尔）N-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺（示例性化合物125）在EtOH（7毫升）中的溶液中。随后在RT下进行搅拌2小时。随后将该混合物冷却至0°，用NH4Cl饱和水溶液（20毫升）猝灭并真空浓缩。将残留物溶解在EA中，该溶液用1M NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 3:2）产生320毫克（0.82毫摩尔，91%）2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-羟基-3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 391.2 [M+H]+。
示例性化合物131：3-[[[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-苯甲酸的合成
Figure 382622DEST_PATH_IMAGE027
将120毫克（2.92毫摩尔）一水合氢氧化锂在水（4毫升）中的溶液添加到320毫克（0.73毫摩尔）3-[[[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-苯甲酸甲酯（示例性化合物129）在MeOH/THF混合物（2:1 vv，9毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌16小时。随后进行真空浓缩。将残留物溶解在水中并用EA洗涤。水性相随后用0℃的2M盐酸调节至pH ~2。滤出所得沉淀物，溶解在甲苯中并真空浓缩。残留物用醚/戊烷混合物（1:4 vv）洗涤，产生170毫克（0.4毫摩尔，55%）3-[[[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-苯甲酸。MS：m/z 425.1 [M+H]+。
示例性化合物143：2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 282445DEST_PATH_IMAGE028
a) 2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)烟酸的合成
根据示例性化合物169第a)节中描述的方法制备2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)烟酸。
b) 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
将520毫克（2.74毫摩尔）EDC盐酸盐、250毫克（1.64毫摩尔）HOBT、0.9毫升（5.48毫摩尔）DIPEA和180毫克（1.64毫摩尔）吡啶-2-基-甲胺相继添加到400毫克（1.37毫摩尔）2-(3-(4-氟苯基)­丙基硫基)烟酸在DCM（6毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌4小时。随后用水（40毫升）稀释和用DCM（3 x 50毫升）萃取。合并的有机相用饱和NH4Cl溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 22:3）产生240毫克（0.63毫摩尔，46%）2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 382.1 [M+H]+。
示例性化合物147：2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-4-甲基-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
a) 2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)-4-甲基烟碱腈的合成
将4.14克（30毫摩尔）K2CO3和5.2克（30毫摩尔）1-(3-氯丙基)-4-氟­苯添加到3.0克（20毫摩尔）2-巯基-4-甲基­烟碱腈在丙酮（60毫升）中的溶液中，随后将该混合物在60℃下加热16小时。随后经硅藻土过滤，滤液用水（50毫升）稀释。随后用EA（200毫升）洗涤。水性相用6M盐酸（50毫升）酸化，随后用EA（3 x 100毫升）萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 9:1）产生3.5克（12毫摩尔，61%）2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)-4-甲基烟碱腈。
b) 2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)-4-甲基烟酸的合成
将50%硫酸（8毫升）添加到500毫克（1.74毫摩尔）2-(3-(4-氟苯基)­丙基硫基)-4-甲基烟碱腈中，将反应溶液在140℃下加热6天。随后将该混合物倒到冰-水上并用EA（3 x 100毫升）萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。作为残留物获得400毫克（1.31毫摩尔，75%）2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)-4-甲基烟酸，其不经额外提纯即进一步反应。
c) 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-4-甲基-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
由200毫克（0.66毫摩尔）2-(3-(4-氟苯基)丙基硫基)-4-甲基烟酸和80微升（0.79毫摩尔）噻吩-2-基-甲胺，根据对示例性化合物169第b)节所述的方法制备120毫克（0.30毫摩尔，45%）2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-4-甲基-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 401.1 [M+H]+。
示例性化合物167：N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[(2-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 87907DEST_PATH_IMAGE030
a) N-(3,3-二甲基丁基)-2-巯基-烟酰胺的合成
将5.84毫升（33.8毫摩尔）DIPEA和4.66克（14.5毫摩尔）TBTU在0℃下添加到1.50克（9.7毫摩尔）2-巯基-烟酸在DMF（30毫升）中的溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，加入1.6毫升（11.6毫摩尔）3,3-二甲基丁-1-胺，随后将该混合物在RT下搅拌16小时。随后用水（100毫升）稀释和用EA（2 x 100毫升）萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/丙酮1:1）产生1.4克（5.9毫摩尔，61%）N-(3,3-二甲基丁基)-2-巯基-烟酰胺。
b) N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[(2-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸的合成
将840毫克（6.1毫摩尔）K2CO3和340毫克（2.0毫摩尔）1-氯-3-苯基丙-2-酮添加到450毫克（2.0毫摩尔）N-(3,3-二甲基丁基)-2-巯基-烟酰胺在丙酮（10毫升）中的溶液中，随后将该混合物在50℃下加热1小时。随后用水（20毫升）稀释和用EA（2 x 30毫升）萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 4:1）产生420毫克（1.1毫摩尔，56%）N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[(2-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 371.2 [M+H]+。
示例性化合物169：2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
Figure 448481DEST_PATH_IMAGE031
a) 2-(3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙基硫基)烟酸的合成
将1.02克（4.0毫摩尔）1-(3-溴-1,1-二氟丙基)-4-氟苯（前体VC005）和1.67克（12.0毫摩尔）K2CO3添加到620毫克（4.0毫摩尔）2-巯基-烟酸在DMF（10毫升）中的溶液中，并将该混合物在90℃下加热2小时。随后用水（20毫升）稀释并用6M盐酸将pH调节至~2。随后用EA（3 x 40毫升）萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 1:4）产生400毫克（1.2毫摩尔，31%）2-(3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙基硫基)­烟酸。
b) 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺的合成
将320微升（1.83毫摩尔）DIPEA和350毫克（0.91毫摩尔）HATU在0℃下添加到150毫克（0.46毫摩尔）2-(3,3-二氟-3-(4-氟苯基)丙基硫基)-烟酸在DCM（10毫升）中的溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，加入63微升（0.55毫摩尔）3-甲基丁-1-胺，随后将该混合物在RT下搅拌16小时。随后用水（20毫升）稀释和用DCM（2 x 20毫升）萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（EA/己烷7:3）产生100毫克（0.25毫摩尔，55%）2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]­硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 397.1 [M+H]+。
示例性化合物225：6-氟-2-(3-苯基丙基硫基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-甲酸酰胺的合成
a) 2,6-二氟-N-(噻吩-2-基甲基)烟酰胺的合成
将795毫克（5.0毫摩尔）2,6-二氟-烟酸溶解在亚硫酰氯（15毫升）中并将该溶液在80℃下加热2小时。随后进行真空浓缩并将残留物溶解在二氧杂环己烷（15毫升）中。随后添加566毫克（5.0毫摩尔）噻吩-2-基-甲胺并将该混合物在RT下搅拌1小时。随后进行真空浓缩并将残留物溶解在EA中，用水、饱和Na2CO3水溶液、再水、和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 7:3）产生605毫克（2.4毫摩尔，48%）2,6-二氟-N-(噻吩-2-基甲基)烟酰胺。
b) 6-氟-2-(3-苯基丙基硫基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-甲酸酰胺的合成
将919毫克（6.0毫摩尔）K2CO3和305毫克（2.0毫摩尔）3-苯基丙烷-1-硫醇添加到509毫克（2.0毫摩尔）2,6-二氟-N-(噻吩-2-基甲基)­烟酰胺在DMF（10毫升）中的溶液中，并将该混合物在RT下搅拌1小时。随后用水稀释和用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物的CC（己烷/EA 4:1）产生336毫克（0.9毫摩尔，43%）6-氟-2-(3-苯基丙基硫基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡啶-3-甲酸酰胺。MS：m/z 387.1 [M+H]+。
其它示例性化合物的合成
根据已描述的方法进行其它示例性化合物的合成。表2显示通过哪种方法制备哪种化合物。在每种情况下使用那些原材料和试剂是本领域技术人员清楚的。
表2：
Figure 143084DEST_PATH_IMAGE033
Figure 33680DEST_PATH_IMAGE034
Figure 768418DEST_PATH_IMAGE035
Figure 377254DEST_PATH_IMAGE036
Figure 488429DEST_PATH_IMAGE037
Figure 499110DEST_PATH_IMAGE038
Figure 404750DEST_PATH_IMAGE039
Figure 500881DEST_PATH_IMAGE040
Figure 212486DEST_PATH_IMAGE041
药理学实验
使用电压敏感染料的荧光分析
在细胞培养瓶（例如80平方厘米TC烧瓶，Nunc）中在37℃、5% CO2和95%湿度下用包括10% FCS（PAN BiotecH，例如3302-P270521）或MEM Alpha培养基（1x，液体，Invitrogen, #22571）、10%胎牛血清（FCS）（Invitrogen, #10270-106, 热灭活）和必要选择抗生素的DMEM-高葡萄糖（Sigma AldricH，D7777）粘着培养表达KCNQ2/3通道的人CHO-K1细胞。
在结晶析出（seed out）以供测量之前，用无Ca2+/Mg2+的1 x DPBS缓冲液（例如Invitrogen, #14190-094）洗涤细胞并借助Accutase（PAA Laboratories, #L11-007）（用Accutase在37℃下培养 15分钟）从培养容器底部分离。使用CASYTM细胞计数器（TCC型号，Schärfe System）测定随后存在的细胞计数以随后根据各细胞系的密度优化将20,000至30,000个细胞/孔/100微升所述营养培养基施加到CorningTM CellBINDTM类型的96孔测量板（平透明底黑色聚苯乙烯微量培养板#3340）中。随后在室温下进行培养1小时，无放气或调节湿度，接着在37℃、5% CO2和95%湿度下培养24小时。
通过将容器Membrane Potential Assay Kit Red Component A的内容物溶解在200毫升细胞外缓冲液（ES缓冲液，120 mM NaCl、1 mM KCl、10 mM HEPES、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2、10 mM葡萄糖；pH 7.4）中，制备来自Membrane Potential Assay Kit (RedTM Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical TechnologiesTM)的电压敏感性荧光染料。在除去营养培养基后，用200微升ES缓冲液洗涤细胞，随后用100微升如上制成的染料溶液层覆盖，并在室温下避光培养45分钟。
用BMG Labtech FLUOstarTM、BMG Labtech NOVOstarTM或BMG Labtech POLARstarTM仪器（525 nm激发，560 nm发射，底读数模式）进行荧光测量。在染料培养后，将50微升所需浓度的受试物质或50微升用于对照用途的ES缓冲液引入测量板的单独空腔中并在室温下在遮光的同时培养30分钟。随后测量染料的荧光强度5分钟并由此在给定的固定时间测定各孔的荧光值F1。随后将15微升100 mM KCl溶液（最终浓度92 mM）添加到各孔中。随后测量荧光变化直至获得所有相关测量值（主要5-30分钟）。在施加KCl后的给定时间，在这种情况下在荧光峰的时间测定荧光值F2。
为了计算，将荧光强度F2与荧光强度F1比较，并由此确定靶化合物（target compound）对钾通道的激动活性。如下计算F2和F1：
。
为了测定物质是否具有激动活性，可以例如将
Figure 154214DEST_PATH_IMAGE043
与对照细胞的
Figure 737642DEST_PATH_IMAGE044
比较。通过在反应批料中仅加入缓冲液而非受试物质、测定荧光强度值F1K、如上所述添加钾离子并测量荧光强度值F2K，测定。随后如下计算F2K和F1K：
Figure 910314DEST_PATH_IMAGE046
。
如果
Figure 220073DEST_PATH_IMAGE047
大于
Figure 228480DEST_PATH_IMAGE048
，物质对钾通道具有激动活性：
Figure 281887DEST_PATH_IMAGE049
。
独立于与
Figure 602327DEST_PATH_IMAGE051
的比较，还可以推断，如果在靶化合物剂量提高时观察到
Figure 832451DEST_PATH_IMAGE052
提高，靶化合物具有激动活性。
借助Prism v4.0软件（GraphPad SoftwareTM）进行EC50值的计算。
大鼠低强度甩尾试验
在大鼠聚焦光线（甩尾）试验中根据D'Amour和Smith的方法 (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))研究受试物质对急性noxious热刺激物的抗感受伤害效力。使用体重200至250克的雄性Sprague-Dawley大鼠（饲者：Janvier, Le Genest St. Isle, France）。将动物单独置于专用试验隔室中并使尾底端暴露在来自测痛仪（型号2011，Rhema Labortechnik, Hofheim, Germany）的聚焦光线下。每组使用10个动物。在施加本发明的物质之前，以5分钟间隔测定缩尾潜伏期（从接通聚焦光线到突然缩尾的时间）两次，并将平均值定义为对照潜伏时间。选择聚焦光线强度以使对照潜伏时间为7至9 秒。随后在物质的经口给药后10、20、30和60分钟重复缩尾潜伏期的测量。根据下列公式作为缩尾潜伏时间增加测定受试物质的抗感受伤害作用：
MPE [%] = [(T1 – T0)/(T2 – T0)] x 100
其中T0 = 物质给药前的对照潜伏时间，T1 = 物质给药后的潜伏时间，T2 = 聚焦光线最大暴露时间（30秒），MPE = 最大可能效应。
使用方差分析（重复测量ANOVA）测试物质组和赋形剂组之间的统计显著差异。显著性水平设定为≤ 0.05。
药理学数据
上述药理学模型的结果概括在表3中。
表3：
Figure 689548DEST_PATH_IMAGE053
Figure 383835DEST_PATH_IMAGE054
Figure 973079DEST_PATH_IMAGE055
Figure 18396DEST_PATH_IMAGE056
Figure 413605DEST_PATH_IMAGE057

Claims (14)

1. 游离化合物或生理学可接受的酸或碱的盐形式的通式（1）的取代烟酰胺
其中
A1代表CR10R11或S；
A2代表CR12R13、C(=O)、O、S、S(=O)或S(=O)2；
R1代表C1-10-烷基或C2-10-杂烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代；C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或单-或多-取代；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支化或非支化、饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代的；或C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或单-或多-取代，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支化或非支化、饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代的；
R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；CH2-O-甲基；CH2-OH；C2-6-烷基、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的C3-7-环烷基；NRaRb，其中Ra和Rb各自彼此独立地代表H或饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的C1-4-烷基，或Ra和Rb与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的杂环基；
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；C1-10-烷基、C2-10-杂烷基、O-C1-10-烷基或S-C1-10-烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的C3-10-环烷基；
条件是当R5、R6、R7和R8各自是指H且A1代表S时，A2不是指S、S(=O)或S(=O)2；
或R5和R6或R7和R8或R10和R11或R12和R13或R5和R11或R5和R7或R5和R13或R7和R13或R7和R11或R11和R13与连接它们的碳原子一起形成具有3至8个环成员的C3-8-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代；其中剩余取代基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13在每种情况下具有上文给出的含义；
R9代表C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或单-或多-取代；或代表CRcRd，其中Rc和Rd各自彼此独立地指饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单-或多-取代的C1-4-烷基；
条件是当A2代表O或S且R9代表饱和或不饱和、未取代或单-或多-取代的杂环基；或未取代或单-或多-取代的杂芳基时，该杂芳基或杂环基的结合经由该杂芳基或杂环基的碳原子进行；
其中“烷基取代”、“杂烷基取代”、“杂环基取代”和“环烷基取代”是指一个或多个氢原子在每种情况下彼此独立地被F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；=O；C1-8-烷基；C2-8-杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10-环烷基；杂环基；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基、杂芳基、C3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8-烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8-烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8-烷基；C(=O)N(C1-8-烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8-烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8-烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8-烷基；OCF3；O-(C1-8-烷基)-OH；O-(C1-8-烷基)-O-C1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2；NH-C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)2；NH-C(=O)C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)-C(=O)C1-8-烷基；N(C(=O)C1-8-烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8-烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8-烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8-烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8-烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8-杂芳基取代；
其中“芳基取代”和“杂芳基取代”是指一个或多个氢原子在每种情况下彼此独立地被F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8-烷基；C2-8-杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10-环烷基；杂环基；C1-8-烷基-或C2-8-杂烷基-桥连的芳基、杂芳基、C3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8-烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8-烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8-烷基；C(=O)N(C1-8-烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8-烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8-烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8-烷基；OCF3；O-(C1-8-烷基)-OH；O-(C1-8-烷基)-O-C1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2；NH-C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)2；NH-C(=O)C1-8-烷基；N(C1-8-烷基)-C(=O)C1-8-烷基；N(C(=O)C1-8-烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8-烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8-烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8-烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8-烷基；S(=O)2-NH-芳基；S(=O)2-NH-C1-8-杂芳基取代。
2. 根据权利要求1的取代烟酰胺，其特征在于
A1代表S；且
A2代表CR12R13、O、S或S(=O)2。
3. 根据权利要求1或2的取代烟酰胺，其特征在于
R1代表分结构（T1）
Figure 2010800112219100001DEST_PATH_IMAGE004
其中
R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；NH2；C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、O-C1-4-烷基、OH和OCF3的取代基单-或多-取代；C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、OH、=O、O-C1-4-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-4-烷基和N(C1-4-烷基)2的取代基单-或多-取代；
m代表0、1、2或3；
Y代表O或NR15，
其中R15代表H；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-4-烷基和N(C1-4-烷基)2的取代基单-或多-取代的C1-4-烷基；或代表饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、NH2、NH-C1-4-烷基和N(C1-4-烷基)2的取代基单-或多-取代的C3-10-环烷基；
n代表0或1，
B代表饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O-C1- 4-烷基、OCF3、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1- 4-烷基)、N(C1- 4-烷基)2、SH、S-C1- 4-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代的C1-8-烷基；C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1- 8-烷基、OCF3、C1- 8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1- 8-烷基)、N(C1- 8-烷基)2、SH、S-C1- 8-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基、吡啶基、噻吩基在每种情况下可以未取代或被一个或多个彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1- 8-烷基、OCF3、C1- 8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1- 8-烷基)、N(C1- 8-烷基)2、SH、S-C1- 8-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1- 8-烷基、OCF3、C1- 8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1- 8-烷基)、N(C1- 8-烷基)2、SH、S-C1- 8-烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基单-或多-取代，其中苄基、苯基、吡啶基、噻吩基在每种情况下可以未取代或被一个或多个彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1- 8-烷基、OCF3、C1- 8-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1- 8-烷基)、N(C1- 8-烷基)2、SH、S-C1- 8-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-或多-取代。
4. 根据权利要求3的取代烟酰胺，其特征在于
R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；甲基；乙基；正丙基；异丙基；环丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；CH2CF3；OH；O-甲基；O-乙基；O-(CH2)2-O-CH3；O-(CH2)2-OH；OCF3；NH2；NH-甲基；N(甲基)2；NH-乙基；N(乙基)2；或N(甲基)(乙基)；
m代表0、1或2；
n代表0；且
B代表饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、O-C1- 4-烷基、OCF3和CF3的取代基单-或多-取代的C1-4-烷基；饱和的未取代C3-10-环烷基；苯基、萘基、吡啶基、噻吩基，在每种情况下未取代或被一个、两个或三个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1- 4-烷基、OCF3、C1- 4-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1- 4-烷基)、N(C1- 4-烷基)2、SH、S-C1- 4-烷基、SCF3、S(=O)2OH的取代基单-或二-或三-取代。
5. 根据权利要求1至4任一项的取代烟酰胺，其特征在于
R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；CH2-O-甲基；CH2-OH；C2-6-烷基、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基，在每种情况下饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、=O和O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代；饱和或不饱和、支化或非支化、未取代的C3-7-环烷基；NRaRb，其中Ra和Rb各自彼此独立地代表H或饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自OH、=O和O-C1-4-烷基的取代基单-或多-取代的C1-4-烷基，或Ra和Rb与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和、未取代或被C1-4-烷基单-或多-取代的杂环基。
6. 根据权利要求5的取代烟酰胺，其特征在于
R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基、异丙基；环丙基；CN；CF3；O-甲基；OCF3；S-甲基；SCF3。
7. 根据权利要求1至6任一项的取代烟酰胺，其特征在于
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；O-甲基；O-乙基；O-(CH2)2-O-CH3；O-(CH2)2-OH；S-甲基；S-乙基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；
或R5和R6或R7和R8或R10和R11或R12和R13或R5和R11或R5和R7或R5和R13或R7和R13或R7和R11或R11和R13与连接它们的碳原子一起形成在每种情况下未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基；其中剩余取代基R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13在每种情况下具有上文给出的含义。
8. 根据权利要求1至7任一项的取代烟酰胺，其特征在于
R9代表C3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下饱和或不饱和、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O-C1- 4-烷基、OCF3、C1- 4-烷基、CF3、SH、S-C1- 4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代；芳基或杂芳基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1- 4-烷基、OCF3、C1- 4-烷基、CF3、NH2、NH(C1- 4-烷基)、N(C1- 4-烷基)2、SH、S-C1- 4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代；或代表CRcRd，其中Rc和Rd各自彼此独立地指饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、OH、O-C1- 4-烷基、CF3、OCF3和SCF3的取代基单-或多-取代的C1-4-烷基。
9. 根据权利要求1至8任一项的取代烟酰胺，其特征在于
R9代表苯基、吡啶基或噻吩基，在每种情况下未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、O-C1- 4-烷基、OCF3、C1- 4-烷基、CF3、SH、S-C1- 4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代。
10. 根据权利要求1至9任一项的取代烟酰胺，其特征在于
A1代表S且
A2代表CR12R13；
R1代表分结构（T1-1）
Figure 2010800112219100001DEST_PATH_IMAGE006
其中
R14a和R14b各自彼此独立地代表H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；OH；O-甲基；O-乙基；O-(CH2)2-O-CH3；或O-(CH2)2-OH；
m代表0、1或2；
B代表甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环­庚基；金刚烷基；双环[2.2.1]庚基；双环[2.2.2]辛基；苯基、吡啶基、噻吩基，在每种情况下未取代或被一个、两个或三个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1- 4-烷基、OCF3、C1- 4-烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1- 4-烷基)、N(C1- 4-烷基)2、SH、S-C1- 4-烷基、SCF3和S(=O)2OH的取代基单-、二-或三-取代；
R2、R3和R4各自彼此独立地代表H；F；Cl；甲基；乙基；CF3或O-甲基；
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12和R13各自彼此独立地代表H；F；Cl；甲基；乙基；正丙基、异丙基；环丙基；
R9代表苯基、吡啶基或噻吩基，未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、O-甲基、O-乙基、O-正丙基、O-异丙基、O-丁基、O-仲丁基、O-叔丁基、OH、OCF3、CF3、SH、S-C1- 4-烷基和SCF3的取代基单-或多-取代。
11. 根据权利要求1至10任一项的取代烟酰胺，选自
1 2-(3-苯基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
2 2-(3-环己基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
3 2-[(3-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
4 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
5 2-(4-甲基-戊基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
7 2-(4-苯基-丁基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
8 2-[3-(苯磺酰基)-丙基]-N-(环己基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
9 N-(环己基-甲基)-2-(4-苯基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
10 2-[3-(苯磺酰基)-丙基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
12 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
13 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
16 2-(2-苯基硫基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
17 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
18 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
19 2-[2-[(4-氟苯基)硫基]-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
20 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
21 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺；
22 2-[4-(4-氟苯基)-丁基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
23 2-(3-苯基硫基-丙基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
24 2-[(1-甲基-2-苯基硫基-乙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺；
25 N-(环庚基-甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺
26 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-丁基]-吡啶-3-甲酸酰胺
27 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
28 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(4-甲基-戊基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
29 N-(环庚基-甲基)-2-[3-[(4-氟苯基)硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
30 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[(4-氟苯基)硫基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
31 N-(环庚基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
32 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
33 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(3-苯基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
34 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
35 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氯苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
36 N-[(3,5-二氟-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
37 N-[(5-氯-噻吩-2-基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
38 N-[(2,2-二甲基-环丙基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
39 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
40 N-(环己基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
41 N-(环庚基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
43 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
44 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[(3-氧代-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
45 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(己基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
46 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(2-苯氧基-乙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
47 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
48 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3,3,3-三氟-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
49 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
52 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-(3-萘-1-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
53 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-氟-4-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
54 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[4-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
55 N-(环辛基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
56 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
57 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
59 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
60 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3,4-二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
61 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3,5-二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
62 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(2,4-二氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
63 N-[(2-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
64 N-[(3-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
65 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
66 N-苄基-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
67 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[(1-甲基-3-苯基-丙基)硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
68 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3,4,5-三氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
69 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
70 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3-甲氧基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
71 N-[(3,4-二氟-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
72 N-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
73 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(3-羟基苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
74 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
75 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
76 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(2-甲氧基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
77 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
78 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-苯乙基-吡啶-3-甲酸酰胺
79 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[4-(三氟甲氧基)-苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
80 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[4-(三氟甲基)-苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
81 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
82 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
83 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(2-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
84 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
85 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[2-(间-甲苯基)-乙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
86 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[2-(邻-甲苯基)-乙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
87 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
88 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(4-羟基苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
89 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
90 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[2-(对-甲苯基)-乙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
91 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丁基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
92 N-(5-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(2,4,5-三氟-苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
93 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
94 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
95 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
96 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-丙基-吡啶-3-甲酸酰胺
97 N-丁基-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
98 2-(3-吡啶-3-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
99 2-[3-(对-甲苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
100 2-(4-苯基-丁基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
101 2-(3-吡啶-4-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
102 2-(3-萘-2-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
103 2-[3-(间-甲苯基)-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
104 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-(3-噻吩-2-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
105 2-[(1-甲基-3-苯基-丙基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
106 N-(噻吩-2-基-甲基)-2-(3-噻吩-3-基-丙基硫基)-吡啶-3-甲酸酰胺
107 2-[[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
108 2-[(2-苄基-环己基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
109 2-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
110 2-[4-(3,4-二氟-苯基)-丁基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
111 2-(3-吡啶-2-基-丙基硫基)-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
113 2-[3-[4-甲基-3-(三氟甲基)-苯基]-丙基硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
114 2-[(3-苯基-环己基)硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
116 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
117 N-(环庚基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
118 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(噻吩-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
119 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(1,2,3,4-四氢-萘-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
120 N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
121 N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
122 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-苯基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
123 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-甲基-环己基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
124 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
125 N-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
127 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-3-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
128 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(吡啶-4-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
129 3-[[[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-苯甲酸甲酯
130 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(2-甲氧基苯基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
132 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
133 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
134 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(四氢-吡喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
135 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(1H-吡唑-1-基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
136 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(萘-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
137 N-(2,3-二氢-[1,4]苯并二氧杂环己烯-6-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
138 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吗啉-4-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
139 N-(2,3-二氢-苯并呋喃-6-基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
140 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[[3-(1H-吡唑-1-基)-苯基]-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
141 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(1H-[1,2,3]三唑-1-基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
142 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
144 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻唑-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
145 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(噻唑-5-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
146 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(
Figure 2010800112219100001DEST_PATH_IMAGE008
唑-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
148 N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-4-甲基-吡啶-3-甲酸酰胺
149 N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
150 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(喹啉-7-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
151 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吡啶-2-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
152 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吡啶-3-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
153 N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[[(1R)-1-甲基-3-苯基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
154 N-(3,3-二甲基-丁基)-2-[[(1S)-1-甲基-3-苯基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
155 2-[(2-苄基-环戊基)硫基]-N-(3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
156 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
157 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[3-(1H-[1,2,4]三唑-1-基)-丙基]-吡啶-3-甲酸酰胺
158 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-([1,3,4]
Figure DEST_PATH_IMAGE008A
二唑-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
159 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(3-吡啶-4-基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
160 N-[[4-(环丙基-甲基)-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并嗪-6-基]-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
161 N-[(4-乙基-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并
Figure DEST_PATH_IMAGE008AAA
嗪-6-基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
162 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并
Figure DEST_PATH_IMAGE008AAAA
嗪-6-基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
163 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(3-甲基-3-苯基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
164 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
165 2-[[3,3-二氟-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N-[(4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
166 2-[[3,3-二氟-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-N-(3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
168 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(3-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
170 N-丁基-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
171 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
172 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
173 N-[(4-氟-2-羟基-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
174 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
175 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
176 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
177 2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
178 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(4-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
179 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
180 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
181 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(四氢-呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
182 2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-N-(2-甲氧基-3,3-二甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
183 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(间-甲苯基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
184 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(3,5-二甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
185 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-丙基-吡啶-3-甲酸酰胺
186 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-己基-吡啶-3-甲酸酰胺
187 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
188 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃-3-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
189 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(四氢-吡喃-4-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
190 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(呋喃-2-基-甲基)-吡啶-3-甲酸酰胺
191 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
192 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-戊基-吡啶-3-甲酸酰胺
193 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(3-甲氧基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
194 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-甲氧基-丙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
195 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-甲氧基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
196 3-[[2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-丙酸甲酯
197 3-[[2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-羰基]氨基]-丙酸
198 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
199 2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-[(4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
200 2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
201 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[[3-(3-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
202 2-[[3-(3-氟苯基)-1-甲基-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
203 N-(3-甲基-丁基)-2-[[1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
204 2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-3,3-二氟-丙基]硫基]-N-[(4-氟苯基)-甲基]-吡啶-3-甲酸酰胺
205 N-(1-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
206 N-(1-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
207 N-[(4-氟苯基)-甲基]-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
208 N-(3-甲基-丁基)-2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
209 2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-3,3-二氟-丙基]硫基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺
210 N-(7-双环[2.2.1]庚烷基-甲基)-2-[[3-(3,4-二氟-苯基)-3,3-二氟-丙基]硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
211 2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫基]-N-(2-羟基-乙基)-吡啶-3-甲酸酰胺
224 N-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲基]-2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-甲酸酰胺
或它们的生理学可接受的盐。
12. 包含在每种情况下为游离化合物和/或其生理学可接受的盐的独立立体异构体或其混合物形式的至少一种根据权利要求1至11任一项的取代烟酰胺以及任选合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选其它活性成分的药剂。
13. 在每种情况下为游离化合物和/或其生理学可接受的盐的独立立体异构体或其混合物形式的至少一种根据权利要求1至11任一项的取代烟酰胺用于制备疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、张力障碍相关性运动障碍和/或尿失禁的治疗药剂的用途。
14. 用于治疗疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、张力障碍相关性运动障碍和/或尿失禁的在每种情况下为游离化合物和/或其生理学可接受的盐的独立立体异构体或其混合物形式的根据权利要求1至11任一项的取代烟酰胺。
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