KR20090021169A

KR20090021169A - Ｒ(+) 및 ｓ(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20090021169A
Application number: KR1020087030672A
Authority: KR
Inventors: 마이클 이. 보지크; 토마스 주니어 펫징거; 발렌틴 그립코프
Original assignee: 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드
Priority date: 2006-05-16
Filing date: 2007-05-16
Publication date: 2009-02-27
Also published as: JP2009537565A; CN102160865A; ATE537826T1; CN101448498A; AU2007253899A1; US8017598B2; WO2007137071A2; US20110293718A1; IL195256A0; CA2652251A1; US20080014259A1; US20130230569A1; US8445474B2; DK2026803T3; CN101448498B; EP2026803B1; ES2379117T3; WO2007137071A3; EP2026803A2; PL2026803T3

Abstract

소정량의 R(+) 프라미펙솔 및 S(-) 프라미펙솔로 이루어진 조성물 및 이의 사용 방법, 예를 들면, 파킨슨병의 치료 및 예방에 사용하는 방법 등이 제공된다.

프라미펙솔, 파킨슨병

Description

Ｒ(+) 및 Ｓ(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 {Compositions of R(+) and S(-) pramipexole and methods of using the same}

[관련 출원에 대한 참조 설명]

본 출원은 2006년 5월 16일에 출원되고 발명의 명칭이 "테트라하이드로벤조티아졸 및 이의 용도"인 미국 가특허원 60/747,320; 2006년 12월 14일에 출원되고 발명의 명칭이 "R(+) 프라미펙솔을 사용하는 조성물 및 방법"인 미국 가특허원 제60/870,009호; 2007년 3월 14일에 출원되고 발명의 명칭이 "R(+) 프라미펙솔의 변형 방출형 제형 및 사용 방법"인 미국 가특허원 제60/894,799호; 2007년 3월 14일에 출원되고 발명의 명칭이 "R(+) 및 S(-) 프라미펙솔의 합성방법 및 정제방법"인 미국 가특허원 60/894,829; 및 2007년 3월 14일에 출원되고 발명의 명칭이 "R(+) 프라미펙솔을 사용하는 조성물 및 방법"인 미국 가특허원 제60/894,835호[각 특허문헌은 본 발명에 전문이 참고인용되었다]를 우선권으로 주장한다. 또한, 본 출원은 2007년 4월 10일에 출원되고 발명의 명칭이 "R(+) 프라미펙솔을 사용하는 조성물 및 방법"인 미국 특허출원 번호 제11/773,642호(전문이 참고로 인용되었다)도 우선권으로 주장한다.

[발명의 개요]

본 발명의 한 가지 양태는 R(+) 프라미펙솔을 포함하는 제1 성분, 및 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 제2 성분을 포함하는 다성분 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 다성분 약제학적 조성물은 속방형 제형, 서방형 제형 또는 이의 조합형을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 당해 다성분 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 포함한다. 추가의 양태에서, 각각의 성분은 각각의 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 더욱 바람직하게는 100%일 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 S(-) 프라미펙솔 및 R(+) 프라미펙솔을 서방형 매트릭스 내에 포함하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특정 양태에서, R(+) 프라미펙솔은 제1 서방형 매트릭스에 존재할 수 있고 S(-) 프라미펙솔은 제2 서방형 매트릭스에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 당해 서방형 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 포함한다. 추가의 양태에서, 각각의 에난티오머의 키랄 순도는 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 더욱 바람직하게는 100%일 수 있다.

추가의 양태는, 예를 들면, 다성분 약제학적 조성물 및 서방형 약제학적 조성물 등을 포함하는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 S(-) 프라미펙솔의 양을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, S(-) 프라미펙솔의 양은 바람직하게는 치료학적 유효량이다. 특정 양태에서, S(-) 프라미펙솔의 양은 바람직하게는 관찰 가능한 부작용이 없는 양이다.

추가의 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔, 바람직하게는 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 더욱 바람직하게는 100%인 R(+) 프라미펙솔을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조성물과 방법을 설명하기에 앞서, 본 발명은 기술된 특정 방법, 조성물 또는 방법론에만 제한되지 않고 변화될 수 있는 것임을 이해하고 있어야 한다. 또한, 본원에 사용된 기술용어는 특정 변형이나 양태를 설명하기 위한 목적으로만 사용된 것으로서, 후속 청구의 범위에 의해 유일하게 제한되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 없음을 이해하고 있어야 한다. 본 명세서에서 언급된 모든 공보는 전문이 참고 인용되었다.

본 명세서 및 후속 청구의 범위에 사용된 바와 같은 단수형 용어들은 분명한 언급이 없는 한 복수형 표현을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 즉, "염"은 당업자에게 공지된 1종 또는 그 이상의 유기 용매 및 이의 등가물 등을 의미한다.

본원에 사용된 "약"은 이것이 사용된 수의 수치값의 ±10%를 의미한다. 따라서, 약 50%는 45 내지 55%의 범위를 의미한다. 다른 언급이 없는 한, 본원에 사용된 모든 기술용어와 과학용어는 당업자가 일반적으로 이해하고 있는 바와 동일한 의미이다.

본원에 사용된, 화합물의 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료 대상 개체에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에 따른 사용 범위에서 프라미펙솔은 경구, 경피, 경막내 투여, 흡입 또는 비경구 투여 등으로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 "에난티오머", "입체이성체" 및 "광학 이성체"는 상호교환하여 사용할 수 있는 것으로, 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하고 서로 거울상인 분자들을 의미한다. 또한, "에난티오머", "입체이성체" 또는 "광학 이성체"는 소정의 배열에서 자신의 거울상에 중첩될 수 없는 분자를 의미한다. 본원에 사용된 "광학적으로 순수한" 또는 "에난티오머적으로 순수한"은 당해 화합물이 단일 광학적 이성체를 99.5% 이상 포함하고 있음을 나타낸다. "에난티오머적으로 풍부한"은 물질의 51% 이상이 단일 광학 이성체 또는 에난티오머인 것을 나타낸다. 본원에 사용된 "에난티오머 풍부"는 하나의 에난티오머의 양이 다른 에난티오머에 비해 증가됨을 의미한다. "라세미" 혼합물은 키랄 분자의 R(+) 및 S(-) 에난티오머의 동량 혼합물이다. 본 발명을 통해, "프라미펙솔(pramipexole)"은 프라미펙솔의 R(+) 및 S(-) 에난티오머를 모두 의미한다.

"약제학적 조성물"은 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미해야 하여, 포유동물(비제한적인 예를 들면, 사람)에서 특정 유효 결과를 검사 받을 수 있다. 당업자라면, 당업자의 필요에 따라서 활성 성분이 원하는 유효 결과를 나타내는지를 측정하기에 적당한 기술을 알고 이해하고 있을 것이다.

본원에 사용된 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조사 중인 조직, 계, 동물, 개체 또는 사람 중에서, 다음 중 하나 이상의 반응을 포함하는 생물학적 또는 의약 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다: (1) 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나 그 질환의 병리학 또는 종합적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체의 질환, 상태 또는 장애의 예방 등의 질환 예방; (2) 질환, 상태 또는 장애의 병리학 또는 종합적 증상을 경험 또는 나타내고 있는 개체의 상기 질환, 상태 또는 장애의 억제(즉, 상기 병리학 및/또는 종합적 증상의 추가 발전의 정지) 등과 같은 질환의 억제; 및 (3) 질환, 상태 또는 장애의 병리학 또는 종합적 증상을 경험 또는 나타내고 있는 개체의 상기 질환, 상태 또는 증상의 경감(즉, 상기 병리학 및/또는 종합적 증상의 반전)등과 같은 질환의 경감.

본원에 사용된 "단위 용량"은 활성 화합물을 소정의 함량으로 포함하는 치료 조성물의 분리된 양을 나타내는 것이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 1일 1회 투여되거나 1일 수회 투여되기도 하는 활성 성분의 투약량과 동일하다(예를 들면, 단위 용량은 원하는 1일 용량의 분할량이다). 또한, 단위 용량은 1일 1회 투여되거나 이 용량의 편리한 분할량으로서 투여되기도 하는 총 1일 용량을 나타내기도 한다(예를 들면, 단위 용량은 투약량의 1/2 또는 1/3과 같이 분할 증액으로 제공할 수 있는 총 1일 용량이다).

본원에 사용된 "관찰되지 않는 부작용 수준(NOAEL: no observable adverse effect level)"의 용량은 노출된 집단과 이의 적당한 대조군 사이에 부작용의 빈도 또는 중증도에 어떠한 통계적 또는 생물학적으로 유의적인 증가를 나타내지 않는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하며; 약간의 부작용이 이 수준으로 나타나기도 하나, 이 부작용은 부작용 또는 부작용의 전조로 간주되지 않는다. 노출된 집단은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 치료 중인 계, 동물, 개체 또는 사람일 수 있다. S(-) 프라미펙솔과 관련된, 부작용의 예로는 현기증, 환각, 구역, 저혈압, 졸림, 변비, 두통, 떨림, 요통, 체위성 저혈압, 과다근육긴장증, 우울, 복통, 불안, 소화불량, 고착, 설사, 발진, 운동불능, 입안마름증, 추체외로 증후군, 다리 경련, 단일 수축, 인두염, 부비동염, 발한, 비염, 요로 감염, 혈관확장, 플루 증후군, 타액분비증가, 투스 질환, 호흡곤란, 기침 증가, 보행 이상, 빈뇨, 구토, 알러지 반응, 고혈압, 가려움증, 운동감소증, 신경과민증, 꿈 이상, 흉통, 경부통, 감각이상, 빈맥, 현기증, 음성 변질, 결막염, 마비, 이명, 눈물흘림, 동공확대 및 복시가 있다.

예를 들면, 1.5mg 용량의 S(-) 프라미펙솔은 사람 개체에 졸림을 유발하는 것으로 밝혀졌다[참조: Public Statement on Mirapex®, Sudden Onset of Sleep from the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; Boehringer Ingelheim product insert for Mirapex®which indicates that the drug is administered as three doses per day]. 또한, 개에서 수행된 연구(본 명세서에 제시된 바와 같이, 예를 들면, 실시예 및 표 4의 결과 참조)는 NOAEL 용량이 0.0007mg/kg 또는 70kg의 사람 개체에게는 0.05mg 용량에 해당하는, 0.00125mg/kg만큼 낮은 용량일 수 있음을 시사한다. 즉, S(-) 프라미펙솔과 관련하여 NOAEL 용량은 1.5mg 이하, 0.50mg 이하 또는 더욱 바람직하게는 0.05mg 이하의 양일 수 있다.

본원에 사용된 "최대 허용 용량(MTD: maximum tolerated dose)"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 치료를 받고 있는 조직, 계, 동물, 개체 또는 사람에서 유의적인 독성을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 경구 투여후 S(-) 프라미펙솔의 단일 용량 독성은 설치류, 개, 원숭이 및 사람에서 연구된 바 있다. 설치류에서, 사망은 70 내지 105mg/kg 및 그 이상의 용량에서 나타났다[참조: Initial Scientific Discussion for the Approval of Mirapex from the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products]. 이것은 7 내지 12mg/kg의 사람 용량, 또는 70kg의 개체에게는 약 500 내지 850mg에 해당한다. 또한, 베링거 인겔하임 제품인 Mirapex®의 삽입지에는 사람에 대한 최대 허용 용량이 4.5mg/day로 정해져 있다. 사람 개체의 경우, 최초 단일 용량으로서 0.20mg 초과량은 허용되지 않는다. 개의 경우, 0.0007mg/kg 이상은 구토를 일으켰고, 원숭이는 3.5mg/kg에서 위험한 흥분을 보였다. 모든 종은 S(-) 프라미펙솔에 대해 약동학적 반응의 확대와 관련된 독성의 징후를 보였다. 예를 들면, 과다행동을 비롯한 행동 변화는 일반적이었고 많은 2차적 징후, 예를 들면, 체중 감소 및 여타 스트레스에 의한 증후군을 유도했다. 미니피그와 원숭이에서, S(-) 프라미펙솔은 심혈관 매개변수에 중간 정도의 영향을 미쳤다. 래트의 경우, 프라미펙솔의 강력한 프로락틴 억제 효과는 생식 기관에 영향을 미치고(예를 들면, 황체 확장, 자궁내축농), 장기간 노출 동안 용량과 관련된 망막 변성을 보였다[참조: Initial Scientific Discussion for the Approval of Mirapex from the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products].

본 명세서에 개시된 개에서의 연구(실시예 및 표 3의 결과 참조)는 MTD가 0.0075mg/kg 만큼 낮고, 이는 0.0042mg/kg의 사람 용량 또는 70kg 개체의 경우 0.30mg에 해당한다는 것을 시사한다. 즉, S(-) 프라미펙솔과 관련하여, 사람 개체의 MTD 양은 4.5mg/day 이하, 바람직하게는 1.5mg/day 이하일 수 있다. 또한, 사람 개체의 MTD 양은 본 명세서에 개시된 연구 결과를 근거로 0.3mg/용량 이하(표 3 참조), 바람직하게는 0.2mg/용량 이하일 수 있다.

"치료하는"은 특정 장애, 질환 또는 상태의 예방, 특정 장애, 질환 또는 상태와 관련 있는 증후군의 경감 및/또는 특정 장애, 질환 또는 상태와 관련 있는 증후군의 예방을 의미하는 것일 수 있다.

"환자" 및 "개체"는 혼용할 수 있으며, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 임의의 살아있는 유기체를 의미한다. "환자" 및 "개체" 자체는 사람을 제외한 임의의 포유동물, 영장류 또는 사람을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동일한 어떠한 방법 및 재료도 본 발명의 양태를 시험하거나 실시하는데 사용될 수 있지만, 이제부터는 바람직한 방법, 기구 및 재료에 대해 설명하겠다.

화합물 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸은 합성 아미노벤조티아졸 유도체이다. S(-) 에난티오머는 보통 간단하게 프라미펙솔로 알려져 있고, 주로 D₃ 수용체 아형에 대해 친화성을 보유하는, D2계 도파민 수용체에서 강력한 작용제(agonist)이다. 도파민 작용제로서, S(-) 프라미펙솔은 도파민 수용체를 활성화하여, 신경전달물질인 도파민의 효과를 모방한다. Mirapex®로 시판되는 S(-) 프라미펙솔 자체는 파킨슨병 및 하지불안증후군 치료용으로 표시되어 있다.

S(-) 프라미펙솔 입체이성체는 도파민의 강력한 작용제로서, 소량의 1일 용량만이 환자에게 필요하다. 구체적으로, S(-) 프라미펙솔은 높은 상대적 시험관내 특이성, 및 D2 또는 D4 수용체 아형보다 D3 아형에 대한 친화성이 더 높은 결합력, D2 아계 도파민 수용체에서 완전한 고유 활성을 보유하는 비맥각 도파민 작용제이다. 이 활성은 예를 들면, 파킨슨병의 징후 및 증후군(예를 들면, 근육 강직, 떨림, 운동감소증 및 다른 운동근육 증상)의 치료를 초래한다. 한편, R(+) 프라미펙솔 입체이성체는 동일한 유효 도파민 모방성을 나타내지 않으며, 더 높은 용량도 허용되기도 한다. 앞서 제시한 두 에난티오머는 뇌세포, 척수 및 미토콘드리아에 축적하여, 지질 과산화 억제, 미토콘드리아 기능의 정상화 및/또는 산소 라디칼의 해독을 통해 이루어질 것으로 추정되는 도파민 작용제 활성과 무관한 신경학적 기능에 양성 효과를 발휘하는 능력에 의하여 신경보호 효과를 부여할 수 있다. 이들 화합물은 그 자체가 신경변성 질환에서 관찰되는 세포 생육성 상실 및 세포사 캐스캐이드의 억제제로서 유용성이 있을 수 있다. 하지만, 미토콘드리아를 표적으로 한 산화방지제로서 S(-) 프라미펙솔의 임상 용도는, 이 신경보호 또는 항산화성/미토콘드리아 정상화 작용에 요구되는 높은 용량을 과도한 도파민성 작용성과 관련된 부작용으로 인해 달성하기 곤란한 바, 성공하기가 쉽지 않을 것이다. 이에 반해, R(+) 프라미펙솔은 도파민 수용체에 대한 친화성이 낮음으로 인해서 임상적으로 유용한 신경보호제일 것으로 추정될 수 있다. 부작용을 유발함이 없이 환자에게 허용될 수 있는 더 높은 용량의 R(+) 프라미펙솔은 뇌, 척수 및 미토콘드리아에 더 높은 농도로 존재할 수 있게 하여, 산화 스트레스 및/또는 미토콘드리아 기능이상이 경감될 수 있는 정도를 증가시킬 것이다.

환자에게 투여될 수 있는 R(+) 프라미펙솔의 고 용량은 R(+) 에난티오머의 매우 순수한 제제들을 필요로 할 것이다. 현재 사용되는 프라미펙솔(Mirapex®)의 임상 치료 용량은 부작용의 빈도를 감소시키기 위한, 0.125 내지 4.5mg/day이다. 따라서, 개체에게 투여되는 R(+) 프라미펙솔 조성물 자체는 이러한 S(-) 에난티오머 투여의 상한 범위를 감안할 필요가 있다.

프라미펙솔은 신경 세포에서 미토콘드리아의 기능을 증가시키는 것으로 보인다. 예를 들면, 프라미펙솔은 시험관내 및 생체내 모두에서 ETC 복합체 I 억제제 메틸피리디늄(MPP+) 및 파킨슨 신경독소에 의해 생산된 자유 라디칼의 수준을 감소시키는 것으로 밝혀져 있고, MPP+ 및 다른 자극에 의해 유도된 미토콘드리아 전이 포어(MTP)의 개방을 차단하는 것으로 보고되어 있다. 더욱이, 프라미펙솔의 두 에난티오머는 MPP+에 의해 치료된 SH-SY5Y 세포에서 칼세인 흡수를 복구시켰다.

신경 세포 및 가족성 근위축측삭경화증(ALS)의 생체내 모델에서, 프라미펙솔과 이의 R(+) 에난티오머는 미토콘드리아에 축적하여 미토콘드리아 손상을 예방하고 기능을 복구시키는 것으로 밝혀졌다.

R(+) 프라미펙솔은 세포막을 투과하여 미토콘드리아에 농축되는 것으로 밝혀진 친지성 양이온이다. 친지성 양이온은 이의 전하가 넓은 표면적에 걸쳐 분산되어 있고 잠재적인 구배가 미토콘드리아 매트릭스로의 축적을 유도하기 때문에 지질 이중층을 통해 쉽게 통과할 수 있다. R(+) 프라미펙솔은 프라미펙솔과 일반적으로 동일 역가의 항산화 활성을 보유하지만, 약리학적 도파민유사 활성은 결여되어 있다. 따라서, R(+) 프라미펙솔은 유의적인 도파민 작용제 활성을 피하면서 항산화 효과를 달성하기 위해 프라미펙솔보다 높은 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 양태는 일반적으로, 각 에난티오머 또는 동일한 비율의 에난티오머의 혼합물로부터 이용할 수 없었던, 신경보호 효과를 비롯한 첨가 이익을 제공하는, 활성의 고유한 차이를 이용하기 위해 소정량의 R(+) 프라미펙솔과 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 양태는 R(+) 프라미펙솔 및/또는 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 조성물을 포함한다. 한 가지 양태에서, 프라피펙솔은 R(+) 프라미펙솔 및/또는 S(-) 프라미펙솔의 염일 수 있다. 다른 양태에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 제1 성분과 제2 성분을 포함하는 다성분 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 제1 성분은 R(+) 프라미펙솔을 포함하고 상기 제2 성분은 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물이다. 상기 제1 성분 및 제2 성분은 속방형 제형, 서방형 제형 또는 이의 조합형일 수 있다. 예를 들면, R(+) 프라미펙솔을 포함하는 제1 성분은 속방형 제형일 수 있고 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 제2 성분은 속방형 제형일 수 있으며; R(+) 프라미펙솔을 포함하는 제1 성분은 속방형 제형일 수 있고 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 제2 성분은 서방형 제형일 수 있으며; 또는 R(+) 프라미펙솔을 포함하는 제1 성분은 서방형 제형일 수 있고 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 제2 성분은 속방형 제형일 수 있으며; 또는 R(+) 프라미펙솔을 포함하는 제1 성분 및 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 제2 성분은 둘 다 서방형 제형일 수 있다. 바람직한 양태에서, R(+) 프라미펙솔을 포함하는 제1 성분과 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 제2 성분은 둘 다 서방형 제형이다.

이러한 다성분 약제학적 조성물은 장관내 투여 또는 비경구 투여에 적합할 수 있다. 장관내 투여의 예에는 경구, 직장 및 비내 투여가 있으나, 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여의 예에는 혈관내 투여, 경피 주사 및 근육내 투여가 있으나, 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 투여 형태는 이하에 더 상세하게 설명될 것이다.

바람직한 양태에서, 다성분 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 것으로서, 정제, 캡슐제 또는 액제, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제로 제형화될 수 있다. 한 가지 양태에서, 다성분 약제학적 조성물은 다층 정제, 예를 들면, 2중층 정제일 수 있다. 다른 양태에서, 다성분 약제학적 조성물은 다성분 캡슐제, 예를 들면, 분할 캡슐제 또는 다른 캡슐제에 내장된 캡슐제일 수 있다.

추가의 양태에서, 다성분 약제학적 조성물은 제1 성분과 제2 성분의 방출 속도를 변화시킬 수도 있다. 예를 들면, R(+) 프라미펙솔을 포함하는 제1 성분은 제1 속도로 방출될 수 있고, S(-) 프라미펙솔을 포함하는 제2 성분은 제2 속도로 방출될 수 있다. 제1 속도는 제2 속도보다 더 빠르거나 느릴 수도 있다.

본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔을 함유하는 제1 성분 및 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 제2 성분을 포함하는 다성분 약제학적 조성물을 제공한다. R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 100 내지 약 3,000mg, 약 300 내지 약 1,500mg 또는 약 500 내지 약 1,000mg 범위일 수 있다. S(-) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 1일 약 0.0625 내지 약 6mg, 더욱 바람직하게는 약 0.375 내지 약 4.5mg, 더욱 바람직하게는 약 0.125 내지 약 1.5mg위, 특히 바람직하게는 약 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg 및 1.5mg일 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에서, 다성분 약제학적 조성물은 제1 성분에 존재하는 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 바람직하게는 99.95% 이상, 더욱 바람직하게는 99.99% 이상인 것일 수 있다. 더욱 바람직한 양태에서, 조성물의 제1 성분에 존재하는 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도는 100%일 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에서, 다성분 약제학적 조성물은 제2 성분에 존재하는 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 바람직하게는 99.95% 이상, 더욱 바람직하게는 99.99% 이상인 것일 수 있다. 더욱 바람직한 양태에서, 조성물의 제2 성분에 존재하는 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도는 100%일 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에서, S(-) 프라미펙솔 및 R(+) 프라미펙솔을 서방형 매트릭스 내에 포함하는 서방형 약제학적 조성물을 제공한다. R(+) 프라미펙솔은 제1 서방형 매트릭스에 존재할 수 있고 S(-) 프라미펙솔은 제2 서방형 매트릭스에 존재할 수 있다.

서방형 약제학적 조성물은 장관내 투여, 예를 들면, 경구, 직장 및 비내 투여에 적합할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 예시적 제형은 정제, 캡슐제 및 액제와 같은 경구 투여에 적합한 것이다. 다른 양태에서, 서방형 약제학적 조성물은 2중층 정제 또는 변형 캡슐제일 수 있다. 서방형 약제학적 조성물은 또한 비경구 투여에도 적합하여, 혈관내 투여, 경피 주사, 근육내 투여할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

특정 양태에서, 서방형 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔을 함유한다. 예시적 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 100 내지 약 3,000mg 범위, 약 300 내지 약 1,500mg 범위 및 약 500 내지 약 1,000mg 범위일 수 있다. 특정 양태에서, 서방형 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 함유한다. 예시적 양태에서, S(-) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 1일 약 0.0625 내지 약 6mg 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.375 내지 약 4.5mg 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.125 내지 약 1.5mg 범위, 특히 바람직하게는 약 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg 및 1.5mg일 수 있다.

또 다른 양태에서, 서방형 약제학적 조성물은 2가지 다른 서방형 매트릭스를 포함할 수 있다. 이러한 매트릭스는 다른 방출 속도의 R(+) 및 S(-) 프라미펙솔을 제공할 수 있다. 예를 들면, 제1 속도가 제2 속도보다 빠르거나 느릴 수 있다.

또 다른 양태에서, 서방형 약제학적 조성물은 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 99.95% 이상, 99.99% 이상, 또는 100%인 것일 수 있다. 또 다른 양태에서, 서방형 약제학적 조성물은 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 99.95% 이상, 99.99% 이상, 또는 100%일 수 있다.

본 발명의 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물이다. 치료학적 유효량은 파킨슨병, 이의 진행 또는 이의 증후군의 치료 또는 예방을 비롯한 신경보호 효과를 제공하기에 효과적인 양이 바람직하다. 한 가지 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 50 내지 약 5,000mg 범위, 약 100 내지 약 3,000mg 범위, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,500mg 범위, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,000mg 범위이다. 바람직한양태에서, S(-)의 치료학적 유효량은 약 0.0625 내지 약 6mg, 바람직하게는 약 0.0375 내지 약 4.5mg, 더욱 바람직하게는 약 0.125 내지 약 1.5mg, 예를 들면, 바람직하게는 약 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg 및 1.5mg이다.

본 발명의 추가의 양태는 이중 방출형 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 이 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 방출한다. 바람직한 양태에서, 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔은 NOAEL 용량과 동일한 양이며, 즉 1.5mg 이하, 0.50mg 이하, 더욱 바람직하게는 0.05mg 이하의 양일 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 R(+) 프라미펙솔과 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물로서, 치료 개시 시에 S(-) 프라미펙솔의 용량을 적정하는 필요량을 감안하는 방식으로 제형화되는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 적정 투약량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물로서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 50mg 내지 약 5,000mg, 약 100 내지 약 3,000mg, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,500mg, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,000mg 범위일 수 있고, 적정 투약량의 S(-) 프라미펙솔은 약 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 0.75mg, 1.0mg, 1.25mg 및 1.5mg일 수 있다.

추가의 양태는 파킨슨병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 이러한 적정량의 약제학적 조성물을 일정 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 7주 동안 투여하는 것을 포함하는 방법, 및 이러한 약제학적 조성물과 이에 따른 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 예를 들면, 한 가지 양태에서, 본 방법은 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 0.125mg의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 단일의 약제학적 조성물을 1일 약 3회씩 약 1주 동안 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 본 방법은 추가로 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 0.25mg의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 단일의 약제학적 조성물을 첫 주 후 다음 약 1주 동안 1일 약 3회씩 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 추가로 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 0.5mg의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 단일의 약제학적 조성물을 둘째 주 후 약 1주 동안 1일 약 3회씩 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 추가로 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 0.75mg의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 단일의 약제학적 조성물을 셋째 주 후 다음 약 1주 동안 1일 약 3회씩 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 추가로 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 1.0mg의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 단일의 약제학적 조성물을 넷째 주 후 다음 약 1주 동안 1일 약 3회씩 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 추가로 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 1.25mg의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 단일의 약제학적 조성물을 다섯째 주 후 다음 약 1주 동안 1일 약 3회씩 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 추가로 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 1.5mg의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 단일의 약제학적 조성물을 여섯째 주 후 다음 약 1주 동안 1일 약 3회씩 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 추가로 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 1.5mg의 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 단일의 약제학적 조성물을 유지 요법으로서 1일 약 3회씩 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔은 약 50mg 내지 약 5,000mg 범위, 약 100 내지 약 3,000mg 범위, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,500mg 범위, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,000mg 범위일 수 있다. 또 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔은 치료 기간 동안 일정하거나 변화할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 2중층 정제 또는 캐플릿을 제공한다. 이러한 조성물은 먼저 정제 또는 캐플릿의 반쪽을 가압한 뒤, 그 위에 정제 또는 캐플릿의 나머지 반쪽을 가압하여 제조한 2중층 정제 또는 캐플릿일 수 있다. 또한, 다른 분리 정제도 본 발명의 양태에 따라 제조될 수 있다. 정제(압축 코어 정제) 내의 정제를 제조할 수도 있다. 이 정제의 각 부는 R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있고, 각 부는 속방형 제형 또는 변형 방출형 제형일 수 있으며, 또한 동일하거나 다른 속도로 방출하는 것일 수 있다. 어느 층이든지 제1 정제로서 압축될 수 있고, 이의 외부에 외각 정제 층으로서 다른 층이 압축될 수 있다. 더욱이, 활성 성분 중 하나(R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔, 또는 이의 혼합물)는 다른 활성 성분을 담고 있는 코어 정제 또는 캐플릿 위에 분무될 수 있는 코팅 용액에 포함될 수 있다. 즉, R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 또는 이의 혼합물 중 어느 하나는 코팅에 사용될 수 있고, 다른 것은 코어에 존재할 수 있다. 마지막으로, 입자형 R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 또는 이의 혼합물은 적당한 차단재로 코팅된 다음 정제 또는 캡슐제로 제조될 수도 있다. 이러한 2중층 정제 또는 캐플릿에 대해서는 전문이 본 발명에 참고 인용된 문헌[참조: 2002년 1월 17일에 출원된 미국 특허공개 제20020177626호, "Treatment of Sleep Disturbances"]에 더욱 상세하게 설명되어 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 비드, 펠릿, 정제 및 과립 중 하나 이상의 다중 집단이 캡슐제 내에 제공되어 있는 경구용 약제학적 조성물로서, 제1 속도로 방출할 수 있는 R(+) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 활성제의 제1 집단; 염기성 물질 집단; 및 제2 속도로 방출할 수 있는 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 활성제의 제2 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 제1 방출 속도와 제2 방출 속도는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 다른 관점에 따르면, 비드, 펠릿, 정제 및 과립 중 1 이상의 다중 집단이 캡슐제 내에 제공되어 있는 경구용 약제학적 조성물로서, R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 약제학적 활성제의 제1 집단; 염기성 물질 집단; R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 장용 코팅된 약제학적 활성제의 집단; 및 장용 코팅된 염기성 물질의 집단을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 비드, 펠릿, 정제 및 과립 중의 1 이상의 다중 집단이 캡슐제 내에 제공되어 있는 경구용 약제학적 조성물로서, R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 및 이의 혼합물의 집단; 염기성 물질 집단; 장용 코팅된 R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 및 이의 혼합물의 집단; 및 장용 코팅된 염기성 물질의 집단을 포함하고, 여기서 R(+) 프라미펙솔 및/또는 S(-) 프라미펙솔 또는 염기성 물질을 장용 코팅과 분리하기 위해 분리 층이 한쪽 또는 양쪽에 제공되어 있는 조성물이 제공된다. 일 관점에서, 1 이상의 집단에는 추가로 1 이상의 오버코팅 층이 구비되어 있을 수 있다. 이러한 조성물에 대해서는 전문이 본 발명에 참고 인용된 특허문헌[참조: 2004년 6월 4일에 출원된 미국 특허공개 제20040265370호, "Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors"]에 더욱 상세하게 설명되어 있다.

본 발명의 다른 양태로, (a) 속방형 코팅으로 도포되어 있는 R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 또는 이의 혼합물, 및 (b) 장용 방출형 코팅으로 도포되어 있는 R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 또는 이의 혼합물을 포함하되, (1) 장용 방출형 코팅은 한정된 최소 두께를 보유하고(하거나) (2) 상기 R(+) 프라미펙솔 및/또는 S(-) 프라미펙솔과 장용 방출형 코팅 사이에는 보호층이 존재하고(하거나) (3) 장용 방출형 코팅 위에 보호층이 존재하는, 1종 이상의 약제학적 활성 프라미펙솔 제제를 전달하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 한 가지 양태에서, 조성물의 속방형 부와 장용 방출형 부는 동일한 코어에 존재한다. 다른 양태에서, 속방형 및 장용 방출형 부재는 다른 코어에 존재한다. 이러한 조성물에 대해서는 전문이 본 발명에 참고 인용된 특허문헌[참조: 2004년 1월 16일에 출원된 미국 특허공개 제20040219213호, "Oral pulsed dose drug delivery system"]에 더욱 상세하게 설명되어 있다.

다른 양태로, R(+) 프라미펙솔, S(-) 프라미펙솔 또는 이의 혼합물은 다른 약물(젤 캡, 코팅된 환제 또는 캡슐제)의 분리된 내부 용기를 구비하는 전달 기구로부터 전달될 수 있고, 상기 복수의 분리된 용기 자체는 생체에 삽입 가능하거나 소화가능한 외부 용기에 담겨 있고, 이 외부 용기는 복용 후 또는 생체에 삽입한 후에 생체분해가능한 재료로 제조되어 있고, 각각의 분리된 내부 용기는 서로 함께 밀착하도록 설계된 특별한 표준 형태 및 크기로 구성되어, 각 내부 용기에 공극 공간의 최소량, 불활성 성분의 최소량 및 약제 활성 성분의 최대량이 담길 수 있고, 표준화된 외부 용기 형태, 크기 및 외관을 갖출 수 있다. 외부 용기는 일반적으로 2성분으로 구성된 캡슐형 기구이며, 상기 외부 용기 캡슐형 또는 원기둥형 기구의 내부 구획의 길이는 내부에 담긴 다중 약제의 다양한 용량을 수용하기 위해 가변성일 수 있다. 각 내부 용기에 담긴 활성 성분은 외부 용기 내에 함께 구비되어 있는 임의의 다른 약제의 활성 성분과 실제 물리적 접촉된 것은 아니다. 이러한 전달 기구에 대해서는 전문이 참고인용된 특허문헌[참조: 2004년 2월 24일에 출원된 미국 특허공개 제20050053649호, "Medication Delivery Device". 전문이 참고로 인용됨]에 더욱 상세하게 설명되어 있다.

또 다른 양태로서, R(+) 프라미펙솔과 S(-) 프라미펙솔은 1) 2중층 또는 다중층 정제 코어 중 적어도 하나의 층이 1 이상의 약제학적 활성 성분을 포함하고 적어도 하나의 층이 1종 이상의 속도 조절성 중합체를 포함하고 있는 코어; 2) 이 정제 코어 위에 전개되어 정제 표면의 대부분을 도포하고 있지만 정제 코어의 1층의 일부는 노출되게 방치하는(노출 층) 실질적으로 불용성인 케이싱을 포함하는, 방출 속도가 가변성인 제어 방출형 투약 형태일 수 있으며, 상기 케이싱은 용융성 입자를 함유하는 분말을 정제 코어 위에 정전기적 침착시킨 후 입자를 용융시켜 박막을 형성시킴으로써 제조한다. 이러한 투약 형태에 대해서는 전문이 참고 인용된 특허 문헌[참조: 2002년 7월 18일에 출원된 미국 특허공개 제20060099257호, "Controlled Drug Delivery Systems Providing Variable Release Rates"]에 더욱 상세하게 설명되어 있다.

다른 적당한 2중층 정제에 대해서는 각각 전문이 참고 인용되어 있는, 미국 특허공개 제20050265379호, 제20050089575호, 제20050220877호, 제20060110450호 및 제20060141037호에 설명되어 있다. 다른 적당한 변형 방출형 제형도 전문이 참고 인용되어 있는 미국 특허공개 제20030049318호에 설명되어 있다.

본 발명의 또 다른 조성물은 전문이 참고 인용된 미국 가특허원 제60/894,799["Modified Release Formulations and Methods of Use of R(+) Pramipexole", 2007년 3월 14일 출원]에도 설명되어 있다. 구체적으로, R(+) 프라미펙솔을 단독으로 또는 S(-) 프라미펙솔과 함께 포함하는 조성물은 변형 방출형 제형으로 제형화되어, 치료학적 유효량의 약물을 장기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 8시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 12시간 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 24시간 동안에 걸쳐 방출할 수 있다. 지연 방출형, 지속 방출형, 제어 방출형, 서방형 및 맥동성 방출형 투약량 형태 및 이의 복합형은 변형 방출형 투약 형태의 종류들이다.

본 발명의 추가의 양태는 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 바람직하게는 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 더욱 바람직하게는 99.95% 이상, 더욱 바람직하게는 99.99% 이상인 프라미펙솔을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 더욱 바람직한 양태에서, 조성물 중에 프라미펙솔의 R(+) 프라미펙솔의 키랄 순도는 100%일 수 있다.

본 발명의 양태는 일반적으로 파킨슨병 및 이와 관련된 증후군의 치료 또는 예방을 위해 함께 사용되는 프라미펙솔의 에난티오머의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태는, 각 에난티오머 또는 동일한 비율의 에난티오머의 혼합물로부터 얻을 수 없는, 신경보호 효과를 비롯한 부가 이익을 제공하는, 고유 활성 차이를 이용하기 위해 소정량의 R(+) 프라미펙솔과 S(-) 프라미펙솔을 보유하는 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 양태는 소정량의 R(+) 프라미펙솔과 소정량의 S(-) 프라미펙솔을 피킨슨병 또는 이의 증후군의 치료 또는 예방을 위해 투여하는 방법이다. 각 에난티오머의 소정량은 각 에난티오머의 치료학적 유효량인 것이 바람직하다. 또 다른 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 소정량 및 S(-) 프라미펙솔의 소정량은 약제학적 조성물 중에서 제공된다.

본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 예시적 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 100 내지 약 3,000mg, 약 300 내지 약 1,500mg, 및 약 500 내지 약 1,000mg 범위일 수 있다. 또 다른 양태에서, S(-) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 0.0625mg 내지 약 6mg, 바람직하게는 약 0.0375 내지 약 4.5mg, 더욱 바람직하게는 약 0.125mg 내지 약 1.5mg 범위, 예를 들면, 바람직하게는 약 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg 및 1.5mg이다. 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 S(-) 프라미펙솔은 예를 들면, 1일 1 내지 5회, 더욱 바람직하게는 1일 3회, 더욱 더 바람직하게는 1일 2회 또는 1일 1회 투여될 수 있다. 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 S(-) 프라미펙솔은 단일 약제학적 조성물로 투여되어도 양호하다. 이러한 약제학적 조성물은 속방형 조성물이거나, 더욱 바람직하게는 서방형 조성물이어도 좋다.

상기 방법의 다른 양태로서, R(+) 프라미펙솔은 R(+) 에난티오머인 프라미펙솔의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 바람직하게는 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 더욱 바람직하게는 99.95% 이상, 더욱 바람직하게는 99.99% 이상인 것일 수 있다. 더욱 바람직한 양태에서, 조성물 중에 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도는 100%일 수 있다. 상기 방법의 또 다른 양태에서, S(-) 프라미펙솔은 S(-) 에난티오머인 프라미펙솔의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 바람직하게는 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 더욱 바람직하게는 99.95% 이상, 더욱 바람직하게는 99.99% 이상인 것일 수 있다. 더욱 바람직한 양태에서, 조성물 중에 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도는 100%일 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 파킨슨병 및 파킨슨병과 관련된 증후군의 치료 및/또는 예방을 위해 R(+) 프라미펙솔을 사용 또는 투여하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 이 방법은 R(+) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물, 더욱 바람직하게는 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 바람직하게는 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 더욱 바람직하게는 99.95% 이상, 더욱 바람직하게는 99.99% 이상 또는 더욱 바람직하게는 100%인 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 투여하는 것을 포함하여 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. R(+) 프라미펙솔과 S(-) 프라미펙솔은 단일 조성물로 투여되는 것이 바람직하나, 분리된 조성물로 투여되어도 좋다. 치료학적 유효량은 신경보호 효과, 예를 들면, 파킨슨병, 이의 진행 또는 이의 증상의 치료 또는 예방을 제공하기에 효과적인 것이 바람직하다. 한 가지 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 0.1mg/kg/day 내지 약 1,000mg/kg/day, 약 1 내지 약 100mg/kg/day, 바람직하게는 약 3 내지 약 70mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 약 40mg/kg/day 범위이다. 바람직한 양태에서, S(-)의 치료학적 유효량은 약 0.0625 내지 약 6mg, 더욱 바람직하게는 약 0.375 내지 약 4.5mg/day, 더욱 바람직하게는 약 0.125 내지 약 1.5mg, 예를 들면, 바람직하게는 약 0.375mg/day, 0.75mg/day, 약 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg 및 1.5mg, 2.25mg/day, 3.0mg/day, 3.75mg/day, 4.5mg/day 및 6mg/day이다.

한 가지 양태에서, R(+) 프라미펙솔을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. R(+) 프라미펙솔은 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔을 포함하는 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는 본 방법은 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 99.95% 이상, 99.99% 이상, 또는 100%인 R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 50 내지 약 5,000mg, 약 100 내지 약 3,000mg, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,500mg, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,000mg 범위이다. 이러한 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합할 수 있다. 다른 양태에서, 이 약제학적 조성물은 관찰 가능한 부작용 수준의 S(-) 프라미펙솔 또는 비효과적인 용량의 S(-) 프라미펙솔을 전혀 함유하지 않는 것이 좋다. 다른 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 본질적으로 R(+) 프라미펙솔로 구성된다.

본 발명의 양태는 바람직하게는 고체 경구 용량, 더욱 바람직하게는 캡슐제 또는 정제일 수 있는 고체 경구 용량으로서 경구 투여될 수 있는 조성물을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 정제로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 양태에는 R(+) 프라미펙솔 및 관찰되지 않는 부작용 수준(NOAEL) 용량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다. 이러한 양태의 약제학적 조성물은 산화적 스트레스의 억제제로서, 지질 과산화의 억제제로서, 산소 라디칼의 해독에, 그리고 신경보호제로서 효과적일 수 있다. 이러한 양태에서, NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔은 1.50mg을 초과하지 않는 함량일 수 있다. 다른 양태에서, NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔은 0.5mg, 더욱 바람직하게는 0.05mg을 초과하지 않는 함량일 수 있다.

본 발명의 다른 양태로, 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

전술한 바람직한 양태들은 각각 R(+) 및/또는 S(-) 에난티오머가 키랄 순수성이 있는 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도를 이용할 수 있다. 이 조성물은 0.1 내지 1,000mg/kg/day 범위의 용량으로 개체에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 약 50mg 내지 약 5,000mg 범위, 약 100 내지 약 3,000mg 범위, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,500mg 범위, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,000mg 범위의 R(+) 프라미펙솔의 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 용량의 프라미펙솔은 화학적 순도가 97% 이상이고 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 99.95% 이상, 더욱 바람직하게는 99.99% 이상인 제제인 것이 바람직하다. 바람직한 양태에서, 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 100%인 것일 수 있다. 당해 조성물은 추가로 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 투여될 수 있고, 바람직하게는 고체 경구 용량으로서, 더욱 바람직하게는 캡슐제 또는 정제일 수 있는 고체 경구 용량으로서 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 정제로서 제형화될 수 있다.

이와 같이 R(+) 및 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 높은 프라미펙솔 조성물의 필요성은 본 명세서에 개시된 실험 데이터(실시예 및 표 3 및 표 4 참조)로부터 확인된다. 문헌에 개시된 종래의 데이터에서는 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머가 S(-) 에난티오머보다 도파민 수용체 작용제로서 활성이 10 내지 200배 낮은 것으로 보고되어 있다. 이례적으로, 이와 같이 보고된 비는 프라미펙솔의 R(+) 및 S(-) 에난티오머가 도파민 수용체에 대해 나타내는 상이한 친화성(실시예 참조)를 지나치게 과소평가하고, 이로써 R(+) 프라미펙솔을 치료 조성물로서 실제 사용하거나 적합하게 하는데 필요한 키랄 순도의 정도를 인식하지 못한 것이다. 사실, 표 3에 제시된 바와 같이, R(+) 에난티오머는 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머보다 도파민 작용제로서 활성이 5,000배 이상 떨어질 수 있다(표 3). 더욱이, 동물 연구에 따르면, R(+) 에난티오머의 NOAEL 용량은 S(-) 에난티오머보다 20,000배 더 많다(표 4). 따라서, R(+) 에난티오머가 키랄 순수한 프라미펙솔 조성물은 S(-) 에난티오머가 소량(극소량 백분율) 혼입되어도 관찰 가능하고 예측가능한 반대 결과를 나타낼 수 있다.

이러한 데이터(실시예 및 표 3 및 표 4 참조)는 다수의 흥미로운 가능성을 제시하지만, 이러한 이론으로 한정하려는 것은 아니다. 먼저, 당해 데이터는 R(+) 에난티오머에 대하여 프라미펙솔 조성물의 높은(절대값에 가까운) 키랄 순도를 증명한다. R(+) 프라미펙솔은 본 명세서에 개시된 연구에서 높은 용량 수준(1,000mg 내지 3,000mg의 사람 용량에 해당; 실시예 참조)으로 투여되어, 최소량의 S(-) 프라미펙솔도 NOAEL 및 MTD의 관찰에 기여할 수 있다. 예를 들면, 개에서 수득한 데이터를 기초로 한 사람의 해당 용량과 관련하여, R(+) 에난티오머의 MTD는 70kg 사람 개체인 경우 약 3,000mg에 해당하는 것으로 밝혀진 반면, S(-) 에난티오머의 해당 MTD는 동일 개체에 대해 겨우 0.30mg에 해당했다. 즉, 10,000배의 차이였다. 앞에서 언급한 바와 같이, R(+) 에난티오머의 NOAEL 용량은 S(-) 에난티오머보다 20,000배 이상이다(표 4). 따라서, 본 연구에 사용된 R(+) 프라미펙솔 조성물의 순도는, 관찰되는 부작용의 기원이 오로지 S(-) 에난티오머에 의한 혼입인 것으로 추정된다면, 적어도 99.99%의 순도여야 한다. 한편, 이러한 데이터는 R(+) 에난티오머의 프라미펙솔이 높은 용량 수준으로 안전하게 투여될 수 있음을 증명한다. 이러한 데이터가 강조하는 것은 본 발명의 다양한 관점에서 사용될 수 있는 R(+) 에난티오머 프라미펙솔의 높은 키랄 순도의 중요성이다.

본 발명의 S(-) 프라미펙솔 및 R(+) 프라미펙솔은 전문이 본 발명에 참고 인용된, 공계류중인 미국 가특허원 제60/894,829호["Methods of Synthesizing and Purifying R(+) and S(-) pramipexole", 2007년 3월 14일 출원], 및 미국 가특허원 제60/894,814호["Methods of Enantiomerically Purifying Chiral Compounds", 2007년 3월 14일 출원]에 개시된 방법에 의해 합성 및/또는 정제될 수 있다. 구체적으로, 키랄 순수성이 있는 R(+) 또는 S(-) 에난티오머의 프라미펙솔 제제들은 2분자 친핵치환(S_N2) 반응에 의해 생산될 수 있다. 당해 방법은 화합물명이 2,6-디아민-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸인 디아민을 유기 용매에 용해하는 단계, 이 디아민을 프라미펙솔 염의 생성 및 침전에 충분한 조건 하에서 프로필 설포네이트 또는 프로필 할라이드와 반응시키는 단계, 및 프라미펙솔 염을 회수하는 단계를 포함한다. 한 가지 양태에서, 프로필 설포네이트는 프로필 토실레이트일 수 있다. 프라미펙솔 염의 생성 및 침전에 충분한 조건은 유기 용매로서 디메틸포름아마이드를 사용하고, 용해된 디아민을 승온에서 가열하는 것을 포함한다. 가열된 디아민에 교반하에 수 시간의 기간 동안에 걸쳐, 바람직하게는 약 10 용량의 디메틸포름아마이드에 용해된 프로필 설포네이트 또는 프로필 할라이드, 바람직하게는 약 1.25 몰당량과 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 약 1.25 몰당량의 혼합물을 첨가한다. 또는, 디아민과의 반응에 디이소프로필에틸아민을 첨가할 수 있고, 디메틸포름아마이드에 프로필 설포네이트 또는 프로필 할라이드를 용해하여 혼합물을 제조한 뒤, 이것을 상기 반응물에 수 시간에 걸쳐 교반하에 첨가할 수 있다. 상승된 반응의 온도는 약 65℃ 또는 그 이하일 수 있다. 이 반응에 필요한 시간은 반응체의 종류, 용매 시스템, 및 선택 온도에 따라 달라질 수 있고, 당업자라면 이해할 수 있을 것이다.

본 방법의 양태들은 추가로 반응을 대략 실온으로 냉각하는 단계 및 이 반응물을 수 시간 동안 교반하는 단계를 포함한다. 이 방법은 반응물을 여과하여 고체 침전물을 분리하고, 이 침전물을 알콜로 세척한 뒤, 침전물을 진공하에 건조하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법의 프라미펙솔 염 반응 생성물은 높은 화학적 순도 및 반응체보다 증가된 광학적 순도를 나타낸다. 광학적 순도의 증가는 반응 혼합물의 극성 용매 중에 용해되는 프라미펙솔 염 반응 생성물의 용해도가 제한적이기 때문일 수 있으나, 이러한 이론에만 한정되는 것을 원하지는 않는다. 따라서, 반응 혼합물로부터 최종 프라미펙솔 반응 생성물의 정제는 침전된 프라미펙솔 염을 알콜이나 헵탄과 같은 휘발성 용매에 간단히 분쇄 및 세척한 뒤, 진공 건조하는 단계를 수반한다.

R(+) 또는 S(-) 프라미펙솔 제제들의 화학적 순도 및 키랄 순도는 적어도 HPLC, ¹³C-NMR, ¹H-NMR 및 FTIR에 의해 확인될 수 있다. 바람직한 양태에서, R(+) 프라미펙솔은 전술한 방법에 의해 합성되어 에난티오머적으로 순수한 물질을 생산할 수 있다. 또는, R(+) 또는 S(-) 프라미펙솔은 전문이 본 발명에 참고 인용된 특허문헌[미국 가특허원 제60/894,829호, "Methods of Synthesizing and Purifying R(+) and S(-) pramipexole", 2007년 3월 14일 출원, 및 미국 가특허원 제60/894,814호, "Methods of Enantiomerically Purifying Chiral Compounds", 2007년 3월 14일 출원]에 개시된 정제 계획을 사용하여 R(+) 및 S(-) 프라미펙솔의 혼합물로부터 정제할 수 있다. 키랄 순수성이 있는 R(+) 또는 S(-) 에난티오머의 프라미펙솔은 최종 비키랄 시약에서의 에난티오머 염의 불용성에 근거한 에난티오머적으로 풍부한 프라미펙솔 산 첨가 용액으로부터 분쇄될 수 있다. 본 방법의 양태들은 R(+) 또는 S(-) 에난티오머가 에난티오머적으로 풍부한 프라미펙솔을 승온에서 유기 용매에 용해하는 단계, 선택한 산을 약 1.0 몰당량 내지 약 2.0 몰당량 첨가하는 단계, 이 반응을 실온으로 냉각하는 단계, 냉각된 반응을 실온에서 연장 시간 동안 교반하는 단계 및 에난티오머적으로 순수한 R(+) 또는 S(-) 프라미펙솔을 회수하는 단계를 포함한다.

상기 방법 중 어느 한 방법에 의해 제조된, 키랄 순수성이 있는 R(+) 또는 S(-) 프라미펙솔은 R(+) 또는 S(-) 프라미펙솔의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 이염산염은 높은 수용해성으로 인해 바람직한 약제학적 염이다. 이러한 이염산염은 프라미펙솔의 에난티오머 또는 이의 염을 알콜과 같은 유기 용매 중에서 농염산과 감온하에 반응시키는 단계를 포함하는 1 단계 방법으로 프라미펙솔의 다른 염으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 감온은 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도이다. 메틸 3급-부틸 에테르와 같은 유기 용매를 첨가할 수 있고, 이 반응물을 추가 1시간 동안 교반할 수 있다. 프라미펙솔 이염산염 산물은 여과, 알콜로의 세척 및 진공 건조에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다.

S(-) 프라미펙솔 및 R(+) 프라미펙솔, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 및 정제를 위한 본 명세서에 개시된 각각의 방법은 산업적 규모의 양과 수율을 제공하기 위해 규모를 조정하여 화학적 순도는 물론 키랄 순도가 높은 산물을 공급한다. 이러한 것으로서, 바람직한 양태에서 에난티오머적으로 순수한 R(+) 또는 S(-) 프라미펙솔은 대규모 약제용의 요구를 충족시키는데 필요할 수 있는 대규모 배취 양으로 제조될 수 있다.

본원에 사용된 프라미펙솔, R(+) 및 S(-) 프라미펙솔의 높은 키랄 순도는 개별 및 1일 용량 범위가 다양할 수 있는 치료 조성물을 가능케 한다. 한 가지 양태에서, R(+) 및 S(-) 프라미펙솔로 이루어진 조성물은 신경변성 질환이나, 또는 미토콘드리아 기능이상 또는 산화적 스트레스 증가와 관련된 다른 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 열거되지 않은 다른 장애의 치료에도 유용할 수 있으며, 본 발명에 제시된 임의의 목록은 단지 예시적인 것이지, 제한하기 위한 것이 아니다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물의 신경보호 효과는 적어도 부분적으로, 3가지 기전 중 적어도 한가지 기전에 의해 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머가 신경 세포사를 방지하는 능력으로부터 유도될 수 있다. 첫째, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머는 미토콘드리아 에너지 생성이 손상된 세포에서 반응성 산소 종의 형성을 감소시킬 수 있다. 두 번째, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머는 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 근위축측삭경화증과 상관성이 있는 감소된 미토콘드리아 막 전위를 부분적으로 복원시킬 수 있다. 세 번째, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머는 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화증 및 미토콘드리아 손상의 약리학적 모델에 의해 나타나는 세포사 경로를 차단할 수 있다.

그러한 것으로, 본 발명의 양태는 R(+) 프라미펙솔을 단독으로 또는 S(-) 프라미펙솔, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 혼합물로 포함하는 조성물이다. 이 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔을 단독으로 또는 S(-) 프라미펙솔, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 혼합물로 포함하는 조성물이다. 이 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 관찰되지 않는 부작용 수준(NOAEL) 양의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물이다. 이 치료 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 바람직하게는 고체 경구 용량으로, 더욱 바람직하게는 캡슐제가나 정제일 수 있는 고체 경구 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 정제로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 신경보호제로서 유용한 조성물이다. 이 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이 조성물은 신경보호제의 작용에 의해 경감될 수 있는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 신경보호제로서 사용하기에 적합한 치료 조성물이다. 이 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 치료 조성물은 신경세포 변성 또는 신경세포사와 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.

활성제로서 R(+) 프라미펙솔을 단독으로 또는 S(-) 프라미펙솔과 함께 포함하는 여러 양태의 조성물은 산화적 스트레스의 억제제로서, 지질 과산화 억제제로서, 산소 라디칼의 해독 및 미토콘드리아 기능의 정상화에 효과적일 수 있다. 더욱이, 본 조성물은 운동 기능 장애, 및 심근과 횡문근 및 망막 조직에 영향을 미칠 수 있는 변성 질환의 치료에 효과적일 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔을 단독으로 또는 S(-) 프라미펙솔과 함께 투여하여 신경변성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 양태에서, R(+) 프라미펙솔은 단독으로 또는 S(-) 프라미펙솔과 함께 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 약제학적 조성물 또는 치료 조성물로서 제형화될 수 있다. 구체적인 예로는 경구 투여될 수 있는 약제학적 또는 치료학적 조성물, 바람직하게는 고체 경구 용량으로, 더욱 바람직하게는 캡슐제 또는 정제일 수 있는 고체 경구 용량으로 투여될 수 있는 약제학적 또는 치료학적 조성물이 포함된다. 바람직한 양태에서, 약제학적 또는 치료학적 조성물은 경구 투여 경로로 사용되는 정제 또는 캡슐제 형태로 제형화된다. 이러한 지형에서 비활성 성분의 조성 및 양은 활성 성분의 양, 정제 또는 캡슐제의 크기와 형태에 따라 달라질 수 있다. 이러한 매개변수는 당업자라면 쉽게 알고 이해할 수 있는 것이다.

약제학적 또는 치료학적 조성물은 원액, 1회 단위 용량 또는 다회 단위 용량으로 제조, 포장 및 시판될 수 있다.

본 발명의 목적 상, 본원에 사용된 S(-) 프라미펙솔 및/또는 R(+) 프라미펙솔의 "염"은 임의의 산 부가염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들면, 할로겐산염, 구체적으로 브롬화수소산염, 염산염, 플루오르화수소산염, 및 요오드화수소산염; 무기산염, 예를 들면, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염; 유기산염, 예를 들면, 설폰산염(메탄설폰산염, 트리프루오로메탄설폰산, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염 또는 p-톨루엔설폰산염), 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 석신산염, 구연산염, 벤조산염, 글루콘산염, 락트산염, 만델산염, 뮤신산염, 판토텐산염, 옥살산염, 및 말레산염; 및 아미노산염, 예를 들면, 아스파르트산염 또는 글루탐산염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 산 부가염은 일산 부가염 또는 이산 부가염, 예를 들면, 이할로겐화수소산염, 이황산염, 이인산염 또는 이유기산염일 수 있다. 모든 경우에, 산 부가염은 본 발명의 산물 중 특정 광학 이성체의 침전 또는 상호작용에 있어서 임의의 예상되거나 또는 공지된 선호성을 근거로 하여 선택되는 것이 아닌 비키랄 시약으로서 사용된다(예를 들면, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머를 주로 침전시킬 수 있는, 종래 기술에 공지된 D(+) 타르타르산의 특정 사용과는 대조적이다).

"약제학적으로 허용되는 염"은 충분한 의학적 판단의 범위 내에서, 지나친 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 적당한 유익/유해비로 알맞은 염을 나타내는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Berge et al.(1977) J. Pharm. Sciences, Vol. 6., 1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 설명되어 있다.

조성물은 경구, 안과적, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 경막내, 심실내, 경피, 피하, 복강내, 소포내, 비내, 장, 국소, 설하 또는 직장으로 투여될 수 있게 제조할 수 있다. 예시적 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 1,000mg/kg/day 또는 약 1 내지 약 100mg/kg/day 범위일 수 있다. 바람직한 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 3 내지 약 70mg/kg/day 범위일 수 있다. 더욱 바람직한 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 3 내지 약 70mg/kg/day 범위일 수 있다. 더욱 바람직한 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 7 내지 약 40mg/kg/day 범위일 수 있다. 예시적 양태에서, R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 50 내지 약 5,000mg, 약 100 내지 약 3,000mg, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,500mg, 또는 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,000mg 범위일 수 있다.

본 발명의 예시적 양태에서, S(-) 프라미펙솔의 NOAEL 용량은 1.5mg을 초과하지 않는, 0.5mg을 초과하지 않는, 또는 더욱 바람직하게는 0.05mg을 초과하지 않는 양이다. 다른 바람직한 양태에서, S(-) 프라미펙솔의 NOAEL 용량은 0.0007mg/kg/단위 용량을 초과하지 않는 양이다.

프라미펙솔의 조성물은 특정 에난티오머의 키랄 순도가 99.5% 이상, 바람직하게는 99.6% 이상, 바람직하게는 99.7% 이상, 바람직하게는 99.8% 이상, 바람직하게는 99.9% 이상, 바람직하게는 99.95% 이상, 더욱 바람직하게는 99.99% 이상일 수 있다. 바람직한 양태에서, 프라미펙솔의 에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 키랄 순도는 100%일 수 있다. 예시적 양태에서, 이 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.

본 발명의 양태는 경구 투여될 수 있는, 바람직하게는 고체 경구 용량으로서, 더욱 바람직하게는 캡슐제가나 정제일 수 있는 고체 경구 용량으로서 경구 투여될 수 있는 조성물을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 정제로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔로 본질적으로 구성된 조성물이다. 본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔로 구성된 조성물이다. 이러한 조성물은 치료 또는 약제학적 조성물인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태는 단위 용량 형태로 투여되는, 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물이다. 단위 용량 형태는 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 캡슐제, 정제 등을 포함하나, 이에 국한되지 않는 형태를 포함한다. 표 1은 다양한 예시적 구체예를 보여준다. 표 1의 각 종렬에는 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머에 대한 조성물의 키랄 순도의 함수로서, 함께 NOAEL 용량으로 공동투여될 수 있는 S(-) 프라미펙솔의 양이 제시된다. R(+) 프라미펙솔의 치료학적 유효량은 약 50 내지 약 5,000mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 3,000mg, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,500mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 3,000mg, 바람직하게는 약 300 내지 약 1,500mg, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 1,000mg 범위일 수 있다. 이 용량은 1회 1일 용량으로 투여되거나 또는 1일 동안 수회 용량으로 분할 투여되어, 예를 들면, 1일 1 내지 5회 용량으로 투여될 수 있다. NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔은 바람직하게는 1.5mg 이하, 바람직하게는 0.5mg 이하, 더욱 바람직하게는 0.05mg 이하일 수 있다. 즉, 비제한적 예로서, 본 발명의 양태는 S(-) 프라미펙솔의 무부작용 용량이 0.50mg/용량 이하를 유지할 수 있도록 R(+) 에난티오머 프라미펙솔의 키랄 순도가 약 99.967% 이상인 1회 단위 용량으로 환자에게 투여된 1,500mg/day의 용량일 수 있다. 또는, 500mg씩 3회 개별 용량으로 환자에게 투여되는 1,500mg/day의 용량은, S(-) 프라미펙솔의 무부작용 용량이 0.50mg/day 이하 또는 1.5mg/day 이하를 유지할 수 있도록 R(+) 프라미펙솔의 키랄 순도가 적어도 약 99.90% 이상인 것일 수 있다. 표 1과 관련하여, 키랄 순도 및 단위 용량의 조합은 본 명세서에 언급한 바와 같은 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔과 치료학적 유효량이지만 무부작용 용량인 S(-) 프라미펙솔의 바람직한 조합을 허용하는 한, 임의의 조합이 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 50mg 초과의 R(+) 프라미펙솔 양과 0.05mg 미만의 NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는, 바람직하게는 100mg 초과의 R(+) 프라미펙솔 양과 0.05mg 미만의 NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔, 더욱 바람직하게는 250mg 초과의 R(+) 프라미펙솔과 0.05mg 미만의 NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 경구 투여에 적합한 정제로서 제형화된 약제학적 조성물이다. 다른 바람직한 양태는 500mg 초과의 R(+) 프라미펙솔 양과 0.05mg 미만의 NOAEL 용량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 경구 투여에 적합한 정제로서 제형화된 약제학적 조성물이다.

본 발명의 화합물은 활성인 임의의 경로를 통해 통상의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 전신,국소 또는 경구 투여일 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 경구, 협측 또는 안구 경로이거나, 또는 질내, 소포내, 흡입, 데포(depot) 주사 또는 임플란트에 의한 투여일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 즉, 본 발명의 화합물(단독물 또는 다른 약제와의 혼합물)의 투여 방식은 설하, 주사제(예를 들면, 경피 또는 근육내 주사된 속효성, 데포, 임플란트 및 펠릿형 등), 또는 질 크림, 좌약, 페사리, 질 링, 직장 좌약, 자궁내 기구, 및 패치와 크림 같은 경피 형태일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

필요로 하는 환자에게 투여될 수 있는 R(+) 프라미펙솔의 용량은 약 0.1mg/kg/day 내지 약 1,000mg/kg/day 사이의 범위일 수 있다. 이러한 용량은 1회 1일 용량으로서 투여되거나, 또는 1일 동안 1회 내지 5회 용량 등으로 투여되는 수회 분할 용량으로서 투여되어도 좋다. 투여 경로는 경구, 설하, 경피, 직장 또는 임의의 접근가능한 비경구 경로를 포함한다. 당업자라면, 필요로 하는 환자에게 투여되는 투약량 및 이 투약량의 시기를 이해하고 통찰하고 있을 것이다. 용량 및 치료 기간은 다양하여, 신경 조직 및 비신경 조직의 개선을 모니터 및 계측하는 것을 기반으로 한 당업자의 평가에 따라 결정될 수 있다. 이러한 평가는 근육 조절의 증가와 같은 개선의 외향적 신체 징후, 또는 내부 생리적 징후나 표식인자에 기초하여 이루어질 수 있다. 또한, 용량은 치료 받는 상태 또는 질환, 치료 받는 상태 또는 질환의 정도, 및 환자의 연령과 체중에 따라 달라질 수 있다.

구체적인 투여 방식은 징후에 따라 달라질 것이다. 특정 투여 경로 및 용량 섭생의 선택은 임상의에게 공지된 방법에 따라 임상의에 의해 조정되거나 적정되어, 최적의 임상 반응을 수득할 수 있다. 투여되는 화합물의 양은 치료학적으로 효과적인 양일 수 있다. 투여되는 투약량은 치료 받는 개체의 특징, 예를 들면, 치료받는 특정 동물 또는 사람 개체, 연량, 체중, 건강, 병행 치료의 종류(존재하는 경우), 및 치료 빈도에 따라 결정될 수 있고, 당업자라면(예를 들면, 임상의) 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명의 조성물의 바람직한 투여 경로는 경구 경로, 더욱 바람직한 경로는 정제, 캡슐제, 로젠지 등일 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 정제로서 제형화될 수 있다. 정제는 선택적으로 1종 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말, 과립과 같은 자유 유동형의 활성 성분을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활성 제제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 적당한 기계로 압축시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 가습된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계로 성형하여 제조할 수 있다.

정제는 무코팅 정제이거나, 또는 공지의 기술로 코팅하여, 선택적으로 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간 동안 지속 작용하는 정제일 수 있다. 코팅은 활성 화합물을 소정의 패턴으로 방출하도록 개조(예를 들면, 제어 방출 제형을 달성하도록)되거나, 또는 위장을 통과하기까지 활성 화합물을 방출하지 않도록 개조될 수 있다(장용 코팅). 코팅은 당코팅, 제막코팅(예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 기초로 하여), 또는 장용 코팅(예를 들면, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀락 및/또는 에틸셀룰로스를 기초로 하여)일 수 있다. 또한, 시간 지연제, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등이 이용되어도 좋다. 고체 정제 조성물은 바람직하지 않은 화학적 변화(예를 들면, 활성 약물의 방출 전에 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하도록 개조된 코팅을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물과 적당한 담체를 함유하는 약제학적 제형은, 본 발명의 중합체 또는 공중합체의 유효량을 포함하는, 임의의 수의 고체 투약량 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 카세제, 펠릿, 분말 및 과립(이에 국한되지 않는다); 국소 투약량 형태, 예를 들면, 용액, 분말, 유체 에멀젼, 유체 분산제, 반고형제, 연고, 페이스트, 크림, 젤 및 젤리, 및 포말제(이에 국한되지 않는다); 및 비경구 투약량 형태, 예를 들면, 용액, 현탁제, 유탁제 및 무수 분말(이에 국한되지 않는다)일 수 있다. 또한, 활성 성분은 이러한 제형에 약제학적으로 허용되는 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 매개제, 수용성 매개제, 유화제, 완충제, 보습제, 가습제, 용해제, 보존제 등과 함께 함유될 수 있다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 투여 수단 및 방법은 당업계에 공지되어 있고, 당업자라면 다양한 약리적 안내 참고서를 참고할 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Modern Pharmaceuticals, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc.(1979); 및 Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Editions, MacMillan Publishing Co., New York(1980)]을 참고할 수 있다.

본 발명의 화합물은 일시 주사 또는 연속 주입 등에 의한 주사에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 화합물은 약 15분 내지 약 24시간 동안 연속 주입에 의해 투여될 수도 있다. 주사용 제제는 단위 투약량 형태, 예를 들면, 앰플 또는 다회용량 용기에, 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 매개제 중의 현탁제, 용액제 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.

경구 투여시, 화합물은 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 상기 화합물을 혼합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체, 액체 충전제, 희석제, 캡슐화제, 임의의 종류의 제형 보조제, 또는 간단하게 멸균 수성 매질, 예를 들면, 식염수를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 유도체; 분말화된 트라가칸트; 맥아, 젤라틴, 탈크; 코코아버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르, 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원제거된 물; 등장성 식염수, 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액, 및 약제에 사용되는 다른 비독성 융화성 물질이 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화되어, 치료 받는 환자가 경구 섭취할 수 있게 한다. 경구용 약제학적 제제는 고체 부형제를 첨가하고, 선택적으로 최종 혼합물을 연마하고, 필요하다면 적당한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적당한 부형제에는 충전제, 예를 들면, 락토스, 슈크로스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당(이에 국한되지 않는다); 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)(이에 국한되지 않는다) 등이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 필요한 경우에는, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨 등이 첨가될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

당의정 코어는 적당한 코팅을 구비할 수 있다. 이를 위해, 당 농축 용액이 사용될 수 있고, 경우에 따라 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 라커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 여러 조합을 식별하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 약제는 젤라틴으로 만든 밀어맞춤식 캡슐제, 뿐만 아니라 젤라틴과 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질 봉인 캡슐제가 있으나, 이에 한정되지 않는다. 밀어맞춤식 캡슐제는 락토스 등과 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 경우에 따라 안정제와 함께 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐제에서는, 활성 화합물은 적당한 액체, 예를 들면, 지방산 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적당한 투약량으로 존재해야 한다.

경구용 제형은 또한 활성 성분이 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 제공될 수도 있다.

수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아검이고; 분산제 또는 습윤화제는 자연 발생의 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌옥사이드와 지방산의 축합 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 산물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨과 지방산 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 또는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물과 지방산 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물이 있다. 수성 현탁제는 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예를 들면, 슈크로스 또는 사카린을 포함할 수도 있다.

유성 현탁제는 활성 성분을 식물유, 예를 들면, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시켜 제조할 수 있다. 유성 현탁제는 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 점증제를 포함할 수 있다. 전술한 바와 같은 감미제 및 향미제는 맛좋은 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁제를 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤화제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제의 예는 이미 앞에서 언급한 바와 같다. 또한, 다른 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제도 제공될 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 자연 발생의 검, 에컨대 아카시아검, 트라가칸트검, 자연 발생의 포스파타이드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 및 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물과 지방산 유래의 부분 에스테르 또는 에스테르, 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 산물일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 추가로 점활제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 포함할 수 있다.

협측 또는 설하 투여용의 조성물은 통상적인 임의의 방식으로 제형화된 정제, 급속 용융물 또는 로젠지의 형태일 수 있다.

흡입에 의한 투여시, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스와 같은 적당한 추진제가 사용되는 분무기 또는 압축 팩으로부터 에어로졸 스프레이 제형의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 구비하여 측정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 등의 캡슐제 및 카트리지는 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제와 화합물의 분말 혼합물을 첨가하여 제형화할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 코코아버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌약용 기제 등을 함유하는 좌약 또는 정제관장제 등의 직장 조성물로 제형화할 수도 있다.

전술한 제형 외에도, 본 발명의 화합물은 데포 제제로 제형화될 수도 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사로 투여할 수 있다.

데포 주사제는 약 1 내지 약 6개월 또는 그 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 즉, 예를 들면, 화합물은 적당한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온교환수지를 이용하여 제형화하거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

경피 투여시, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 플라스터에 적용되거나, 또는 최종적으로 유기체로 공급되는 경피, 치료 시스템에 의해 적용될 수 있다.

또한, 본 화합물의 약제학적 또는 치료학적 조성물은 적당한 고체 또는 젤 상의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 보강제, 프로테아제 억제제와 같은 다른 활성 성분, 또는 배합 시 본 명세서에 기술된 방법의 바람직한 효과를 달성하는데 바람직하거나 유리한 것으로 관찰되는 다른 융화성 약물 또는 화합물과 함께 투여될 수도 있다.

본 발명의 다양한 관점은 다음과 같은 비제한적 예를 참고로 예시될 것이다.

실시예 1

프라미펙솔의 R(+) 및 S(-) 에난티오머들에 대한 도파민 수용체 친화성의 측정

프라미펙솔의 S(-) 에난티오머는 종래 D₂(S 및 L 이성체 모두), D₃ 및 D₄ 수용체에서 높은 친화성 도파민 수용체 리간드로 특성규명되어 있고, 특히 D₃ 수용체 아형에 대해 가장 높은 친화성이 관찰된다. 여러 임상 실험과 논문 공보에 개시된 S(-) 프라미펙솔의 도파민 수용체 리간드 친화성은 표로 정리했다(데이터는 표 2에 전재한다). 각 연구 또는 실험이 수행된 조건은 약간 상이하고, 다른 방사선 리간드가 사용되었지만, 데이터는 다양한 도파민 수용체마다 유사한 친화성을 나타낸다. 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머가 도파민 수용체 친화성에 미치는 연구 결과도 표 2에 제시했다. 이 데이터는 뜻밖에도 프라미펙솔의 두 에난티오머가 모든 도파민 수용체에 대한 친화성이 큰 차이가 있음을 입증하는 것으로, R(+) 에난티오머는 S(-) 에난티오머보다 D₃ 수용체 아형에 대해 약 5,000배 낮은 친화성을 보이며, D_2L 및 D_2S 수용체 아형에 대해 >10,000배 낮은 친화성을 보인다.

R(+) 프라미펙솔은 제조업체 AMRI에 의하여 계약 연구업체 Cerep으로 무수 분말로서 공급되었다. R(+) 프라미펙솔의 용액은 DMSO 중의 스톡 용액을 가지고 준비했다. 8개의 농도가 검사되었다: 50nM, 100nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM, 50μM, 100μM. 이 농도를 사람 클로닝된 도파민 수용체(D₁, D_2S, D_2L, D₃, D₄, D₅)를 발현하는 CHO(중국 햄스터 난소) 또는 HEK 293(사람 배아 신장) 세포주에서 검사했다. 각 검사에서 방사선 리간드로는 [³H] 스피퍼론 길항물질 또는 [³H] SCH23390(고전적 D₁ 도파민 수용체 길항물질 R-(+)-7-클로로-8-하이드록시-3-메틸-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 염산염) 길항물질을 0.3nM 농도로 사용했다. 60분 동안 항온배양하고, 데이터는 섬광 계수기를 이용하여 2회 반복값으로 수집했다. 각 수용체와 R(+) 프라미펙솔의 상호작용에 대한 그룹 결과는 표 2에 IC₅₀과 K_i로서 나타냈다.

이러한 데이터는 상기 수용체들에 대한 프라미펙솔의 K_i 값이 종래 문헌에 보고된 S(-) 에난티오머의 값과 비교했을 때 R(+) 에난티오머가 1000배 이상 더 크다는 것을 시사한다. 또한, 상기 데이터는 도파민 수용체 친화성이 S(-) 에난티오머의 제한 허용 용량에 기여하는 주요 인자라면 R(+) 에난티오머의 순수 제제들의 최대 허용 용량(MTD) 및/또는 관찰되지 않는 부작용 수준 용량(NOAEL)은 S(-) 에난티오머의 MTD 및/또는 NOAEL보다 1000 이상 더 크다는 것을 암시한다. 따라서, 본 발명의 R(+) 프라미펙솔 조성물은 S(-) 에난티오머의 0.5% 이하의 낮은 소량 혼입 수준에 의해서도, 관찰되는 MTD 및 NOAEL에 영향을 미칠 수 있다.

실시예 2

프라미펙솔의 R(+) 및 S(-) 에난티오머의 100% 순수 제제들, 및 혼합물(R 99.5%/S 0.5%)에 대한, 개에서의 MTD 및 NOAEL 을 측정하는 생체내 연구

프라미펙솔의 R(+) 및 S(-) 에난티오머가 수용체 결합 친화성에 있어서 나타내는 큰 차이가 두 에난티오머의 관찰된 최대 허용 용량(MTD)및/또는 관찰되지 않는 부작용 수준(NOAEL)의 관찰되는 큰 차이로 연계될 것이라는 가정을 검사하기 위해 비글 개에서 다음과 같은 생체내 연구를 수행했다. 개에게 고도 정제된 화합물(100% 순수 제제들(분석 검출능의 범위 이내))로 제조된 각 에난티오머의 제제들, 또는 0.5%의 S(-) 에난티오머 프라미펙솔이 혼입된 R(+) 에난티오머의 제제들을 투여했다.

본 연구에는 각각 실험 경험 있는 수컷 비글 개 4마리로 이루어진 3 그룹을 사용했다. 각 그룹에게, 고도 정제된 화합물로 제조된 R(+) 또는 S(-) 거울이성체, 또는 S(-) 에난티오머 프라미펙솔이 0.5% 혼입된 R(+) 에난티오머 제제들의 다양한 용량을 투여했다. 용량은 위관영양법으로 경구 투여했고, 용량 투여 후 임상 관찰을 지속적으로 수행했다: 처음 4시간 동안은 매시간, 그 다음 용량투여 간 또는 용량투여 후 간격의 기간 동안에는 매일 2회씩 케이지측(cage-side) 관찰. 관찰은 임상 징후, 사망률, 손상 및 음식과 물의 유용성으로 이루어졌다. 용량 투여 전에 동물은 24시간 동안 금식시켰다. 각 그룹의 개에게 1가지 약물만을 노출시키거나, 혼합물을 노출시켰고; 각 용량은 1회만 투여했고, 후속 용량은 4일의 회복 기간 후에 투여했다. 데이터는 표 3에 정리했다.

NOAEL은 R(+) 에난티오머의 경우, 실험 경험이 있는 개에게 투여했을 때 25mg/kg 용량 수준이었고, 실험 경험 있는 개에서 MTD는 75mg/kg 용량 수준으로 간주되었다. S(-) 에난티오머의 경우에는 0.00125mg/kg의 NOAEL과 0.0075mg/kg의 MTD가 관찰되었다. 두 에난티오머의 혼합물(99.5% R(+) 프라미펙솔과 0.5% S(-) 프라미펙솔)을 함유하는 조성물의 경우, NOAEL은 S(-) 에난티오머의 0.00125mg/kg 용량에 해당하는 0.25mg/kg인 한편, MTD는 S(-) 에난티오머의 0.0075mg/kg 용량에 해당하는 1.5mg/kg인 것으로 관찰되었다. 이러한 데이터는 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 NOAEL이 실험 경험이 있는 개에서 S(-) 에난티오머의 NOAEL보다 약 20,000배 더 높고, MTD는 약 10,000배 더 높다는 것을 보여주었다.

표 3에 제시된 데이터는 확인된 수용체 친화성(표 3 참조)이 프라미펙솔의 R(+) 및 S(-) 에난티오머가 나타내는 MTD 및 NOAEL 용량의 관찰된 차이와 직접적인 방식으로 기여한다는 것을 시사한다. 또한, 상기 데이터는 본 발명의 조성물의 양태에서 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 최종 총 용량을 기준으로, 99.9%를 초과해야만, S(-) 프라미펙솔의 치료학적 유효량을 달성하면서도 S(-) 프라미펙솔의 부작용을 피할 수 있다는 것을 시사한다.

또한, 표 3의 데이터는 혼합 조성물(99.5% R(+) 프라미펙솔과 0.5% S(-) 프라미펙솔)의 NOAEL 및 MTD가 조성물 중의 S(-) 에난티오머의 용량에 의해 직접 결정될 수 있음을 입증한다. 즉, R(+) 프라미펙솔 조성물에 S(-) 에난티오머의 소량(극소량 백분율) 혼입도 조성물의 MTD 및 NOEL을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 이 실험에서 프라미펙솔의 MTD는 R(+) 에난티오머 75mg/kg으로부터 혼합 조성물의 총 용량 1.5mg/kg로 감소했고(50배율), NOAEL은 각각 25mg/kg에서 0.25mg/kg으로 감소(100배율)했다. MTD 및 NOAEL의 이동은 혼합물 중의 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 용량에 의해 예측될 수 있는 바, 임의의 미지의 혼합물의 이동은 S(-) 프라미펙솔의 MTD 및 NOAEL에 상대적인, R(+) 프라미펙솔에 혼입된 S(-) 에난티오머의 혼입율에 기초하여 계산할 수 있다. 이것은, R(+) 프라미펙솔 용량투여 용액에 S(-) 프라미펙솔의 임의의 혼입이 상기 용량 허용되는 지표인자에서 측정가능한 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

실시예 3

본 실시예는 R(+) 프라미펙솔과 S(-) 프라미펙솔을 함유하는 예시적인 다성분 캡슐제의 용해에 미치는 정성적 연구이다.

재료

약물 제형. 약물 제형은 두 캡슐제, 즉 R(+) 프라미펙솔 100mg이 충전된 외측 캡슐제과 마이크로결정형 셀룰로스와 2mg의 S(-) 프라미펙솔이 충전된 작은 내측 캡슐제로 구성된 것이다. 놉(Knopp)은 AMRI에 용해 검사를 위한 조사용 조합 캡슐제(100mg R(+) 프라미펙솔과 50mg S(-) 프라미펙솔), 파열 시점을 검사하기 위한 대조용 내측 및 외측 캡슐제, 및 내측 캡슐제를 충전하는데 사용했던 S(-) 프라미펙솔 수용액 100mg/ml을 제공했다. 모의 위액(SGF) 중의 R(+) 프라미펙솔과 S(-) 프라미펙솔의 방출을 모니터하기 위해 정상상 키랄 HPLC를 사용했다.

내부 용액의 농도. 100mg/ml S(-) 프라미펙솔 수용액(로트 # 084-126D)의 농도는 공지의 S(-) 프라미펙솔 시료(AMRI 로트 # 06MRR122A)의 HPLC 면적에 대한 S(-) 프라미펙솔 피크의 HPLC 면적 반응을 비교하여 확인했다. 084-126D의 S(-) 프라미펙솔 농도는 99.03mg/ml(표지된 농도의 99%)으로 계산되었다.

용해 연구. SGF(pH = 1.2)는 염화나트륨 1g과 농염산 7ml를 HPLC 등급의 물로 1L가 되게 희석하여 제형화했다. 용해 실험은 다음과 같이 수행했다: 조사용 조합 캡슐제에 SGF 10ml를 담고, 600RPM하에 60분 동안 주위 조건하에 진탕시켰다. 100㎕의 분취량을 다양한 시점에서 동일한 샘플 용기로부터 채취했다. SGF 용액 100㎕ 샘플을 질소 방출과 열을 이용하여 증발시키고, 잔류물을 HPLC 희석제에 용해하고 0.45㎛ 주사기 필터를 통해 여과했다. 동일 용기 중에 R(+) 프라미펙솔과 S(-) 프라미펙솔 에난티오머의 농도는 각 에난티오머의 HPLC 면적 반응을 공지의 표준물의 면적과 비교하여 계산했다. 이 실험은 2반복(실험 번호 SGF(1)(표 4 참조) 및 SFG(2)(표 5 참조))으로 수행하고, 결과는 평균값(표 6 참조)으로 제공했다. 이 실험의 결과는 이하 표와 도면에 정리했다.

고찰. 상기 두 실험은 조사용 조합 캡슐제로부터 R(+) 프라미펙솔의 방출과 S(-) 프라미펙솔의 방출 사이에 시간차가 있음을 보여주었다. R(+) 프라미펙솔의 방출은 처음에는 지연되었으나, 6분 후 빠르게 증가했다. R(+) 프라미펙솔의 농도는 11분 후 일정해졌다. S(-) 프라미펙솔의 방출은 느리고 점차 상승했지만, 1시간 후에도 최종 농도에 이르지 못했다. 이로써 에난티오머의 비가 >100:1로 관찰되었다. 마지막 100㎕ 샘플을 약 72시간째(4320분) 각 용기에서 채취했다. 두 샘플은 R(+) 프라미펙솔 농도의 감소 및 S(-) 프라미펙솔 농도의 약간의 증가를 보였다. R(+) 프라미펙솔 농도의 감소는 샘플을 실수로 투명 바이엘에 담아 벤치탑에 보관했는 바, 광분해 때문인 것으로 사료되었다.

이상, 본 발명은 특정 바람직한 양태를 참고로 하여 상세하게 설명했지만, 다른 변형도 가능하다. 따라서, 후속되는 청구의 범위의 취지와 영역은 본 명세서에 포함된 바람직한 구체예와 설명에 의해 제한되지 않아야 한다.

Claims

R(+) 프라미펙솔을 포함하는 제1 성분, 및 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 제2 성분을 포함하는, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, R(+) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제1 성분이 속방형 제형이고 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제2 성분이 속방형 제형인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, R(+) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제1 성분이 속방형 제형이고 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제2 성분이 서방형 제형인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, R(+) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제1 성분이 서방형 제형이고 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제2 성분이 속방형 제형인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, R(+) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제1 성분이 서방형 제형이고 S(-) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제2 성분이 서방형 제형인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 장관내 투여에 적합한 다성분 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 장관내 투여가 경구, 직장 또는 비내 투여로부터 선택되는, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여에 적합한 다성분 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 정제, 캡슐제 및 액제로부터 선택되는, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 2중층 정제인 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 캡슐제인 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 국소 투여에 적합한 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 다성분 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 비경구 투여가 혈관내 투여, 피하 주사 및 근육내 투 여로부터 선택되는, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔을 포함하고 상기 제2 성분이 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는, 다성분 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 100 내지 약 3,000mg 범위인, 다성분 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 300 내지 약 1,500mg 범위인, 다성분 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 500 내지 약 1,000mg 범위인, 다성분 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔이 약 0.375 내지 약 4.5mg/day 범위인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, R(+) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제1 성분이 제1 속도로 방출되고, S(-) 프라미펙솔을 포함하는 상기 제2 성분이 제2 속도로 방출되는, 다 성분 약제학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 제1 속도가 상기 제2 속도보다 빠른, 다성분 약제학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 제1 속도가 상기 제2 속도보다 느린, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 90% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 95% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 99% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 100% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 90% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 95% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 99% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1 성분이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 100% 이상인, 다성분 약제학적 조성물.
S(-) 프라미펙솔과 R(+) 프라미펙솔을 서방형 매트릭스 내에 포함하는, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 R(+) 프라미펙솔이 제1 서방형 매트릭스에 존재하고 상기 S(-) 프라미펙솔이 제2 서방형 매트릭스에 존재하는, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 장관내 투여에 적합한 서방형 약제학적 조성물.
제35항에 있어서, 상기 장관내 투여가 경구, 직장 또는 비내 투여로부터 선택되는, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 경구 투여에 적합한 서방형 약제학적 조성물.
제37항에 있어서, 정제, 캡슐제 및 액제로부터 선택되는, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 2중층 정제인 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 캡슐제인 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 서방형 약제학적 조성물.
제41항에 있어서, 상기 비경구 투여가 혈관내 투여, 피하 주사 및 근육내 투여로부터 선택되는, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔을 포함하는, 서방형 약제학적 조성물.
제43항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 100 내지 약 3,000mg 범위인, 서방형 약제학적 조성물.
제43항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 300 내지 약 1,500mg 범위인, 서방형 약제학적 조성물.
제43항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 500 내지 약 1,000mg 범위인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔을 포함하는, 서방형 약제학적 조성물.
제47항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔이 약 0.375 내지 약 4.5mg/day 범위인, 서방형 약제학적 조성물.
제34항에 있어서, 상기 제1 서방형 매트릭스가 상기 제2 서방형 매트릭스와 상이한, 서방형 약제학적 조성물.
제34항에 있어서, 상기 R(+) 프라미펙솔이 제1 속도로 방출되고 상기 S(-) 프라미펙솔이 제2 속도로 방출되는, 서방형 약제학적 조성물.
제50항에 있어서, 상기 제1 속도가 상기 제2 속도보다 빠른, 서방형 약제학적 조성물.
제50항에 있어서, 상기 제1 속도가 상기 제2 속도보다 느린, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 R(+) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 R(+) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 90% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 R(+) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 95% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 R(+) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 99% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 R(+) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 R(+) 에난티오머의 키랄 순도가 100% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 S(-) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 80% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 S(-) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 90% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 S(-) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 95% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 S(-) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 99% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
제33항에 있어서, 상기 S(-) 프라미펙솔이, 프라미펙솔의 S(-) 에난티오머의 키랄 순도가 100% 이상인, 서방형 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 특정량의 S(-) 프라미펙솔을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 100 내지 약 3,000mg 범위인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 300 내지 약 1,500mg 범위인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔이 약 500 내지 약 1,000mg 범위인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 S(-) 프라미펙솔의 양이 치료학적 유효량인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제67항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 S(-) 프라미펙솔이 약 0.375 내지 약 4.5mg/day 범위인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 상기한 양의 S(-) 프라미펙솔이 1일 1 내지 5회 투여되는, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 상기한 양의 S(-) 프라미펙솔이 1일 3회 투여되는, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 치료학적 유효량의 R(+) 프라미펙솔 및 상기한 양의 S(-) 프라미펙솔이 단일의 약제학적 조성물로 투여되는, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제71항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, R(+) 에난티오머인 프라미펙솔의 키랄 순도가 80% 이상인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제71항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, R(+) 에난티오머인 프라미펙솔의 키랄 순도가 90% 이상인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제71항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, R(+) 에난티오머인 프라미펙솔의 키랄 순도가 95% 이상인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제71항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, R(+) 에난티오머인 프라미펙솔의 키랄 순도가 99% 이상인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제63항에 있어서, 상기한 양의 S(-) 프라미펙솔의 양이 관찰되지 않는 부작용 수준의 S(-) 프라미펙솔 양인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.
제76항에 있어서, 상기 관찰되지 않는 부작용 수준의 S(-) 프라미펙솔 양이 1.5mg 이하인, 파킨슨병 또는 이의 증후군을 치료 또는 예방하는 방법.